BR112019014825A2 - Composição farmacêutica compreendendo um derivado de oxazina e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo um derivado de oxazina e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de bace-1 derivado de oxazina, um processo para a preparação do mesmo e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM DERIVADO DE OXAZINA E SEU USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA DOENÇA DE ALZHEIMER.
Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação imediata oral compreendendo uma oxazina, um processo para a preparação da mesma e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
Antecedentes da Invenção [0002] A doença de Alzheimer (DA) é um dos distúrbios neurológicos mais prevalentes globalmente e a afeção relacionada com a idade mais comum e debilitante, causando amnésia progressiva, demência e em última instância insuficiência cognitiva global e morte. Correntemente, as únicas terapias farmacológicas disponíveis são fármacos sintomáticos tais como inibidores de colinesterase ou outros fármacos usados para controlar os sintomas comportamentais secundários da DA. Os tratamentos investigacionais visando a cascata patogênica da DA incluem aqueles destinados a interferirem com a produção, acúmulo ou sequelas tóxicas de espécies de β-amiloide (βΑ) (Kramp VP, Herrling P, 2011). As estratégias que visam a diminuição de βΑ por: (1) aumento da eliminação de amiloide com uma imunoterapia ativa ou passiva contra βΑ; (2) diminuição da produção através da inibição da enzima de divagem da APP no sítio Beta 1 (BACE-1, do inglês Beta-site-APP cleaving enzyme-1, uma enzima envolvida no processamento da proteína precursora de amiloide (APP)), têm potencial valor terapêutico.
[0003] O composto A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6-dimetil-6(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3cloro-5-(trifluorometil)picolinamida, chamado no presente documento do
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Composto 1, é um inibidor de BACE oralmente ativo, previamente descrito em WO 2012/095469 A1, com uma seletividade de cerca de 3 vezes para BACE-1 em relação a BACE-2 e sem ligação ou atividade fora do alvo relevante. Em termos de suas propriedades físicas, é nãohigroscópico, tem baixa molhabilidade e é pouco solúvel em água. A substância de fármaco pura tem baixa densidade aparente e fluxo pobre.
[0004] De modo a ser eficaz como um agente farmacêutico oral, uma substância de fármaco deve alcançar a circulação sistêmica, preferencialmente através do trato gastrointestinal, e atingir seu alvo terapêutico. Da ingestão oral até alcançar a corrente sanguínea, as formas de dosagem oral, especificamente as formas de dosagem oral sólidas (por exemplo, cápsulas) precisam passar por etapas complexas de desintegração, dispersão e dissolução de modo a atingir absorção através do trato gastrointestinal. Uma vez absorvida, uma substância de fármaco precisa ainda passar pela parede intestinal e por metabolismo hepático antes de alcançar a circulação sistêmica. É bem conhecido que compostos farmacêuticos pouco solúveis apresentam desafios significativos para cientistas farmacêuticos que estão tentando desenvolver formas de dosagem oral apropriadas. Como o Composto 1 tem baixa molhabilidade e é pouco solúvel em água e tampões aquosos no pH intestinal, espera-se que tenha um perfil de dissolução relativamente ruim, afetando de forma adversa sua biodisponibilidade. Além disso, a baixa solubilidade pode também resultar em alta variabilidade na absorção in vivo do composto (Amidon GL et at. 1995). Quando testado em um ensaio de permeabilidade in vitro (PAMPA), o Composto 1 apresentou alta permeabilidade. Espera-se que compostos farmacêuticos, tais como o Composto 1, que apresentam baixa solubilidade e alta permeabilidade tenham, em geral, sua absorção in vivo afetada pela administração de alimento (Heimbach T et ai. 2013).
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Tais mudanças na absorção in vivo devido à ingestão de alimento necessitam de instruções de dosagem especiais (por exemplo, administração antes ou após alimento), dando origem, assim, a problemas de adesão do paciente. Portanto, é um objeto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 que assegura biodisponibilidade suficiente e consistente in vivo do Composto 1. Um objeto adicional da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 que assegura biodisponibilidade suficiente e consistente in vivo do Composto 1 enquanto minimiza potenciais mudanças na absorção mediadas por alimento.
[0005] A micronização de substância de fármaco pura, de modo a aumentar a área superficial da substância de fármaco e assim melhorar sua taxa de dissolução e biodisponibilidade, foi observada como sendo extremamente problemática sob condições operacionais relevantes devido a fluxo pobre e a tendência da substância de fármaco de aderir ao moinho. Um objetivo adicional da presente invenção é, portanto, proporcionar um método de moagem aprimorado para o Composto 1. [0006] Uma formulação experimental (FE) do Composto 1 apresentou biodisponibilidade relativamente baixa. A dissolução de um fármaco que tem baixa molhabilidade e, portanto, sua biodisponibilidade, podem ser melhoradas, por exemplo, por coformulação com um tensoativo. Todavia, os níveis de tensoativo no produto de fármaco farmacêutico resultante devem ser bem controlados e monitorados ao longo de sua vida útil pois os tensoativos são considerados excipientes funcionais. É, portanto, um objeto adicional da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que melhora a dissolução e biodisponibilidade do Composto 1 sem o uso de tensoativo.
[0007] É também importante que um agente farmacêutico seja
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4/91 quimicamente estável quando formulado como uma composição farmacêutica. De preferência, o agente farmacêutico é suficientemente estável de modo que não seja necessária refrigeração da composição farmacêutica, para facilitar o transporte global do produto medicinal e melhorar a adesão do paciente. Este aspecto é particularmente importante no contexto do regime de dosagem crônica antecipado para o tratamento e prevenção da doença de Alzheimer. É, portanto, um objetivo adicional da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1, em que o Composto 1 é suficientemente estável, preferencialmente num grau que evite refrigeração da composição farmacêutica durante armazenamento a longo prazo em diferentes regiões climáticas, por exemplo, como retratado na recomendação Q1A da ICH.
Sumário da Invenção [0008] Durante o desenvolvimento experimental da formulação do Composto 1, foi surpreendentemente descoberto que o problema de biodisponibilidade relativamente baixa podia ser resolvido por manipulação dos excipientes e da porosidade da mistura compreendida na composição farmacêutica.
[0009] Em um primeiro aspecto da invenção, é, portanto, proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que subsequentemente à administração oral de uma dose única a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática da substância de fármaco medida em ng/ml é uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 2,4, dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7, quando a composição farmacêutica compreende mais do que ou igual a 10 mg de substância de fármaco ou menos do que ou igual a 50 mg de substância de fármaco.
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5/91 [0010] Em um segundo aspecto da invenção, é, portanto, proporcionada uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem um perfil de dissolução em que se observa pelo menos 40% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos de teste de dissolução usando o método de aparelho de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > e os seguintes parâmetros de teste:
Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5;
Aparelho 1:100 rpm;
Tempo Total de Medição: 60 minutos; e Temperatura: 37 ± 0,5°C.
[0011] Em um terceiro aspecto da invenção, é, portanto, proporcionada uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com:
(i) um diâmetro mediano de poros de pelo menos 1 pm, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm;
(ii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 200 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm; ou (iii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 600 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0012] Durante desenvolvimento experimental adicional da formulação do Composto 1, foi surpreendentemente descoberto que o problema de proporcionar uma composição farmacêutica suficientemente estável compreendendo o Composto 1 podia ser resolvido por formulação do Composto 1 como descrito no presente documento.
[0013] Em um quarto aspecto da invenção, é, portanto,
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6/91 proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p [0014] Em um quinto aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1;
(i) um álcool de açúcar;
(ii) amido ou celulose; e (iii) hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.
[0015] Em um sexto aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, para uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0016] Em um sétimo aspecto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer, em que o método compreende administrar a um paciente a composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.
[0017] Em um oitavo aspecto da invenção, é proporcionado o uso de uma composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0018] Em um nono aspecto da invenção, é proporcionado o uso da substância de fármaco Composto 1 para a fabricação de uma composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0019] Durante o desenvolvimento experimental do processo de moagem, foi surpreendentemente descoberto que fluxo pobre e
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7/91 aderência da substância de fármaco ao moinho podiam ser superados por comoagem com um álcool de açúcar, tal como manitol.
[0020] Em um décimo aspecto da invenção, é, portanto, proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a substância de fármaco é comoída com um álcool de açúcar. Descrição da Invenção
Lista de Figuras [0021 ] A Figura 1 mostra o padrão de difração de raios X de pó para o Composto 1 cristalino (Forma A) quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0022] A Figura 2 mostra o termograma de DSC para o Composto 1 cristalino (Forma A).
[0023] A Figura 3 mostra o perfil de dissolução da Formulação Experimental do Composto 1 de força de cápsula de 25 mg em vários meios.
[0024] A Figura 4 mostra o perfil de dissolução da Formulação A do Composto 1 de força de cápsula de 25 mg em vários meios.
[0025] A Figura 5 mostra o perfil de dissolução da Formulação B do Composto 1 de força de cápsula de 25 mg em vários meios.
[0026] A Figura 6 mostra os perfis de dissolução para cápsulas da Formulação B de força de dose do Composto 1 de 15, 25 e 50 mg (em tampão de acetato de pH 4,5).
[0027] A Figura 7 mostra os perfis de dissolução (em tampão de acetato de pH 4,5) de cápsulas da Formulação B de força de dose de 25 mg produzidas com misturas de diferentes diâmetros medianos de poros e volumes cumulativos de poros.
[0028] A Figura 8 mostra o projeto de um estudo in vivo humano para avaliar a biodisponibilidade relativa de formulações compreendendo o Composto 1.
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8/91 [0029] A Figura 9 mostra a biodisponibilidade relativa de três composições farmacêuticas diferentes compreendendo o Composto 1 no estudo in vivo humano descrito na Figura 7.
[0030] A Figura 10 mostra o projeto de um estudo de sequência fixa, com dois períodos, de rótulo aberto, de duas partes em sujeitos saudáveis para se avaliar a FC do Composto 1 quando dado sozinho e em combinação com o inibidor forte de CYP3A4 itraconazol ou o indutor forte de CYP3A4 rifampicina.
Modalidades do Primeiro Aspecto da Invenção [0031] Modalidade A1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que subsequentemente à administração oral de dose única a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática da substância de fármaco medida em ng/ml é uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 2,4, dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7, quando a composição farmacêutica compreende mais do que ou igual a 10 mg de substância de fármaco ou menos do que ou igual a 50 mg de substância de fármaco.
[0032] Modalidade A2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade A1, em que a faixa +/- é definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 ou 0,1.
Modalidades do Segundo Aspecto da Invenção [0033] Modalidade B1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1 que tem um perfil de dissolução em que se observa pelo menos 40% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos em teste de dissolução usando o método de aparelho de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > e os seguintes parâmetros de teste:
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Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5;
Aparelho 1: agitação a 100 rpm;
Tempo Total de Medição: 60 minutos; e Temperatura: 37 ± 0,5°C.
[0034] Modalidade B2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 ou 70% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0035] Modalidade B3: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 60% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0036] Modalidade B4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 70% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0037] Modalidade B5: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 75% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0038] Modalidade B6: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 80% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0039] Modalidade B7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 85% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0040] Modalidade B8: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades B1 a B7, em que se observa no máximo 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0041] Modalidade B9: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades B1 a B7, em que se observa no máximo
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96% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0042] Modalidade B10: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades B1 a B7, em que se observa no máximo 98% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0043] Modalidade B11: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0044] Modalidade B12: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 15% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0045] Modalidade B13: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 10% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0046] Modalidade B14: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0047] Modalidade B15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 13% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0048] Modalidade B16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 9% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0049] Modalidade B17: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 88% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0050] Modalidade B18: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 79% +/- 5% da liberação de
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11/91 substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0051] Modalidade B19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 7% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0052] Modalidade B20: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 90% +/-10% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0053] Modalidade B21: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 90% +/- 8% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0054] Modalidade B22: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0055] Modalidade B23: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 2,5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0056] Modalidade B24: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 95% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0057] Modalidade B25: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 95% +/- 2,5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
Modalidades do Terceiro Aspecto da Invenção [0058] Modalidade C1: Uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um diâmetro mediano de poros de pelo menos 1 pm, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0059] Modalidade C2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é pelo menos
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1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4 ou 2,5 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0060] Modalidade C3: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é pelo menos
1,4 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0061] Modalidade C4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é pelo menos 1,8 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0062] Modalidade C5: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C1 a C4, em que o diâmetro mediano de poros é inferior a 5, 4,5, 4, 3,5 ou 3 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0063] Modalidade C6: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C1 a C4, em que o diâmetro mediano de poros é inferior a 3 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0064] Modalidade C7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é 2 pm (+/- 0,2 pm) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0065] Modalidade C8: Uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros de pelo menos 200 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0066] Modalidade C9: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C8, compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270 ou 275 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0067] Modalidade C10: A composição farmacêutica, de acordo
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13/91 com a Modalidade C8, compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 250 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0068] Modalidade C11: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C8 a C10, que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros inferior a 500, 450, 400, 350, 325 ou 300 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0069] Modalidade C12: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C8 a C10, compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que o volume cumulativo de poros é inferior a 325 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0070] Modalidade C13: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C8, que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros de 200 mm3/g (+/- 25 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0071] Modalidade C14: Uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros de pelo menos 600 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0072] Modalidade C15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760 ou 780 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0073] Modalidade C16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 700 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
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14/91 [0074] Modalidade C17: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C14 a C16, em que o volume cumulativo de poros é inferior a 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000 ou 975 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0075] Modalidade C18: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C14 a C16, em que o volume cumulativo de poros é inferior a 1000 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0076] Modalidade C19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 800 mm3/g (+/-150 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0077] Modalidade C20: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 750 mm3/g (+/-100 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0078] Modalidade C21: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 750 mm3/g (+/- 75 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0079] Modalidade C22: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 750 mm3/g (+/- 50 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
Modalidades do Quarto Aspecto da Invenção [0080] Modalidade D1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p.
[0081] Modalidade D2: A composição farmacêutica, de acordo com
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15/91 a Modalidade D1, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1 ou 8,2% em p/p.
[0082] Modalidade D3: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7,5% em p/p.
[0083] Modalidade D4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 8% em p/p.
[0084] Modalidade D5: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades D1 a D4, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 35% em p/p.
[0085] Modalidade D6: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 17% em p/p.
[0086] Modalidade D7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1 ou 8,2% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 17,2,17,4,17,6,17,8,18,0,
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18,2, 18,4, 18,6, 18,8, 19,0, 19,2, 19,4, 19,6, 19,8, 20,0, 20,2, 20,4, 20,6 ou 20,7% em p/p.
[0087] Modalidade D8: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D6 ou D7, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 ou 35% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34 ou 35% em p/p.
[0088] Modalidade D9: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D6 ou D7, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 35% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 35% em p/p.
[0089] Modalidade D10: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre 7 e 35% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre 17 e 35% em p/p.
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17/91 [0090] Modalidade D11: A composição farmacêutica da Modalidade D1 compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 8,3% em p/p +/- 1%; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 20,8% em p/p +/- 1%.
[0091 ] Modalidade D12: A composição farmacêutica da Modalidade
D1 compreendendo:
(iii) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 8,3% em p/p +/- 0,5%; ou (iv) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 20,8% em p/p +/- 0,5%.
Modalidades dos Primeiro, Segundo, Terceiro, Quarto e Quinto Aspectos da Invenção [0092] Modalidade E1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende:
(i) talco; e (ii) estearil fumarato de sódio.
[0093] Modalidade E2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E1, que compreende:
(i) entre 0,1 e 1% em p/p de talco; e (ii) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0094] Modalidade E3: Uma composição farmacêutica
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18/91 compreendendo a substância de fármaco Composto 1, a composição farmacêutica de acordo com as Modalidades E1 ou E2, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende:
(i) amido ou celulose; e (ii) hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.
[0095] Modalidade E4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) amido; e (ii) hidroxipropilcelulose.
[0096] Modalidade E5: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E4, que compreende:
(i) entre 5 e 25% em p/p de amido; e (ii) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilcelulose.
[0097] Modalidade E6: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E4, que compreende:
(i) entre 10 e 20% em p/p de amido; e (ii) entre 2 e 5% em p/p de hidroxipropilcelulose.
[0098] Modalidade E7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 25% em p/p de amido;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilcelulose;
(v) entre 0,1 e 1 % em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0099] Modalidade E8: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
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19/91 (i) entre 40 e 65% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 10 e 20% em p/p de amido;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0100] Modalidade E9: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E3 a E8, em que o amido é um amido de milho parcialmente pré-gelatinizado.
[0101] Modalidade E10: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E3 a E8, em que a hidroxipropilcelulose é hidroxipropilcelulose de alta viscosidade.
[0102] Modalidade E11: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) celulose; e (ii) hidroxipropilmetilcelulose.
[0103] Modalidade E12: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E11, que compreende:
(i) entre 10 e 60% em p/p de celulose; e (ii) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose.
[0104] Modalidade E13: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E11, que compreende:
(i) entre 20 e 50% em p/p de celulose; e (ii) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose.
[0105] Modalidade E14: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 25 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 10 e 60% em p/p de celulose;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco
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20/91 substituída;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,1 e 1 % em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0106] Modalidade E15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 30 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 20 e 50% em p/p de celulose;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 1,5 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0107] Modalidade E16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 35 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 30 e 45% em p/p de celulose;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0108] Modalidade E17: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 40 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 36 e 43% em p/p de celulose;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e
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21/91 (vi) entre 1 e 2% em p/p de estearil fumarate de sódio. [0109] Modalidade E18: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) 43% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 39% (+/-1%) p/p de celulose;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de talco; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de estearil fumarato de sódio.
[0110] Modalidade E19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 35 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 25 e 35% em p/p de celulose;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0111] Modalidade E20: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 37,5 e 42,5% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 27,5 e 32,5% em p/p de celulose;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 1 e 2% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0112] Modalidade E21: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
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22/91 (i) 39% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 30% (+/-1%) p/p de celulose;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de talco; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de estearil fumarato de sódio.
[0113] Modalidade E22: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E11 a E21, em que a celulose é celulose microcristalina.
[0114] Modalidade E23: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E11 a E21, em que a hidroxipropilmetilcelulose é hidroxipropilmetilcelulose de grau 603.
[0115] Modalidade E24: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E6 ou E11 a E13, que compreende adicionalmente um álcool de açúcar.
[0116] Modalidade E25: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E24, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos 10, 15, 20, 25 ou 30% em p/p de álcool de açúcar.
[0117] Modalidade E26: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E24, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos 30% em p/p de álcool de açúcar.
[0118] Modalidade E27: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E25 ou E26, em que a composição farmacêutica compreende menos de 45, 50, 55, 60, 65, 70 ou 75% em p/p de álcool de açúcar.
[0119] Modalidade E28: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E27, em que a composição farmacêutica
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23/91 compreende menos de 50% em p/p de álcool de açúcar.
[0120] Modalidade E29: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E7, E8, E14 a E21, ou E24 a E28, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)4CH2OH. [0121] Modalidade E30: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E7, E8, E14 a E21, ou E24 a E28, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0122] Modalidade E31: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E30, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0123] Modalidade E32: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 100 mg de substância de fármaco.
[0124] Modalidade E33: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 75 mg de substância de fármaco.
[0125] Modalidade E34: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 1, 10, 15, 25, 50 ou 75 mg de substância de fármaco.
[0126] Modalidade E35: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 15 mg de substância de fármaco.
[0127] Modalidade E36: A composição farmacêutica, de acordo
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24/91 com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 50 mg de substância de fármaco.
[0128] Modalidade E37: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E36, em que a composição farmacêutica compreende uma cápsula de gelatina.
[0129] Modalidade E38: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E37, em que a substância de fármaco Composto 1 está na forma livre.
[0130] Modalidade E39: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E38, em que a substância de fármaco Composto 1 está na Forma A cristalina.
[0131] Modalidade E40: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E39, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°.
[0132] Modalidade E41: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E39, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0133] Modalidade E42: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E1 a E41, em que a composição farmacêutica não compreende um tensoativo.
[0134] Modalidade E43: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição
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25/91 farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente um álcool de açúcar.
[0135] Modalidade E44: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos um excipiente adicional selecionado de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0136] Modalidade E45: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos dois excipientes adicionais selecionados de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0137] Modalidade E46: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos três excipientes adicionais selecionados de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0138] Modalidade E47: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo,
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26/91 terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos quatro excipientes adicionais selecionados de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0139] Modalidade E48: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar;
(ii) uma carga;
(iii) um desintegrante;
(iv) um aglutinante;
(v) um deslizante; e (vi) um lubrificante.
[0140] Modalidade E49: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 60% em p/p de carga;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,1 e 1% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de lubrificante.
[0141] Modalidade E50: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 25% em p/p de carga;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de aglutinante;
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27/91 (v) entre 0,1 e 1% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de lubrificante.
[0142] Modalidade E51: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 25% em p/p de carga;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0143] Modalidade E52: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48 a E51, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é entre 3,0 e 3,5.
[0144] Modalidade E53: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 25 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 10 e 60% em p/p de carga;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,1 e 1% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de lubrificante.
[0145] Modalidade E54: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 20 e 50% em p/p de carga;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1,5 e 5% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0146] Modalidade E55: A composição farmacêutica, de acordo
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28/91 com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 35 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 30 e 45% em p/p de carga;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0147] Modalidade E56: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 40 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 36 e 43% em p/p de carga;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 1 e 2% em p/p de lubrificante.
[0148] Modalidade E57: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) 43% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 39% (+/-1%) p/p de carga;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de desintegrante;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de aglutinante;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de deslizante; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de lubrificante.
[0149] Modalidade E58: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 35 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 25 e 35% em p/p de carga;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e
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29/91 (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0150] Modalidade E59: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 37,5 e 42,5% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 27,5 e 32,5% em p/p de carga;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 1 e 2% em p/p de lubrificante.
[0151] Modalidade E60: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) 39% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 30% (+/-1%) p/p de carga;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de desintegrante;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de aglutinante;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de deslizante; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de lubrificante.
[0152] Modalidade E61: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é inferior a 3,0.
[0153] Modalidade E62: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é entre 1,0 e 3,0.
[0154] Modalidade E63: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é entre 1,0 e 1,5.
[0155] Modalidade E64: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é 1,1 ou 1,3.
[0156] Modalidade E65: A composição farmacêutica, de acordo
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30/91 com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 2, 3 ou 4.
[0157] Modalidade E66: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 3 ou 4.
[0158] Modalidade E67: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral ΗΟΟΗ2(ΟΗΟΗ)4ΟΗ2ΟΗ.
[0159] Modalidade E68: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar é selecionado de eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol.
[0160] Modalidade E69: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0161] Modalidade E70: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0162] Modalidade E71: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E44 a E70, em que o desintegrante é hidroxipropilcelulose pouco substituída.
[0163] Modalidade E72: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E44 a E71, em que o deslizante é talco.
[0164] Modalidade E73: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E44 a E72, em que o lubrificante é estearil fumarato de sódio.
[0165] Modalidade E74: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E50 a E52, em que a carga é amido.
[0166] Modalidade E75: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E53 a E64, em que a carga é celulose microcristalina.
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31/91 [0167] Modalidade E76: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E50 a E52, em que o aglutinante é hidroxipropilcelulose.
[0168] Modalidade E77: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E53 a E64, em que o aglutinante é hidroxipropilmetilcelulose.
[0169] Modalidade E78: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 100 mg de substância de fármaco.
[0170] Modalidade E79: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 75 mg de substância de fármaco.
[0171] Modalidade E80: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 1, 10, 15, 25, 50 ou 75 mg de substância de fármaco.
[0172] Modalidade E81: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 15 mg de substância de fármaco.
[0173] Modalidade E82: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 50 mg de substância de fármaco.
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32/91 [0174] Modalidade E83: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E82, em que a composição farmacêutica compreende uma cápsula de gelatina.
[0175] Modalidade E84: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E83, em que a substância de fármaco Composto 1 está na forma livre.
[0176] Modalidade E85: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E84, em que a substância de fármaco Composto 1 está na Forma A cristalina.
[0177] Modalidade E86: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E85, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°.
[0178] Modalidade E87: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E85, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0179] Modalidade E88: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E43 a E87, em que a composição farmacêutica não compreende um tensoativo.
[0180] No quinto aspecto da invenção, como descrito acima no presente documento, o termo compreendendo ou compreende pode ser substituído por consistindo essencialmente em, consiste essencialmente em, consistindo em ou consiste em.
Modalidades do Sexto Aspecto da Invenção [0181] Modalidade F1: Uma composição farmacêutica, de acordo
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33/91 com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, para uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0182] Modalidade F2: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0183] Modalidade F3: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0184] Modalidade F4: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0185] Modalidade F5: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 15 mg por dia.
[0186] Modalidade F6: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 50 mg por dia.
Modalidades do Sétimo Aspecto da Invenção [0187] Modalidade G1: Um método para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer, em que o método compreende administrar a um paciente que necessita da mesma a composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da substância de fármaco Composto 1.
[0188] Modalidade G2: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0189] Modalidade G3: O método, de acordo com a Modalidade G1,
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34/91 em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0190] Modalidade G4: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0191] Modalidade G5: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 15 mg por dia.
[0192] Modalidade G6: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 50 mg por dia.
Modalidades do Oitavo Aspecto da Invenção [0193] Modalidade H1: Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0194] Modalidade H2: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0195] Modalidade H3: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0196] Modalidade H4: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0197] Modalidade H5: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 15 mg por dia.
[0198] Modalidade H6: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de
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35/91 mg por dia.
Modalidades do Nono Aspecto da Invenção [0199] Modalidade 11: Uso da substância de fármaco Composto 1 para a fabricação de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0200] Modalidade I2: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0201] Modalidade I3: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0202] Modalidade I4: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0203] Modalidade I5: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de 15 mg por dia.
[0204] Modalidade I6: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de 50 mg por dia. Modalidades do Décimo Aspecto da Invenção [0205] Modalidade J1: Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a substância de fármaco é comoída com um álcool de açúcar.
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36/91 [0206] Modalidade J2:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 2, 3 ou 4.
[0207] Modalidade J3:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 3 ou 4.
[0208] Modalidade J4:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)4CH2OH. [0209] Modalidade J5:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar é selecionado de eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol.
[0210] Modalidade J6:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0211] Modalidade J7:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0212] Modalidade J8: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J7, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 20, 25, 30, 35, 40 ou 45% em p/p de álcool de açúcar.
[0213] Modalidade J9: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J7, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 30% em p/p de álcool de açúcar.
[0214] Modalidade J10:0 processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J9, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55, 60, 65, 70 ou 80% em p/p de álcool de açúcar. [0215] Modalidade J11: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J9, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55% em p/p de álcool de açúcar.
[0216] Modalidade J12: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J7, em que 50% em p/p da substância de fármaco
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Composto 1 é comoída com 50% em p/p de álcool de açúcar.
[0217] Modalidade J13: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, em que, durante a preparação da mesma, a substância de fármaco Composto 1 é comoída com um álcool de açúcar.
[0218] Modalidade J14: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 2, 3 ou 4.
[0219] Modalidade J15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 3 ou 4.Modalidade J16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)4CH2OH.
[0220] Modalidade J17: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar é selecionado de eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol.
[0221 ] Modalidade J18: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0222] Modalidade J19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0223] Modalidade J20: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J19, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 20, 25, 30, 35, 40 ou 45% em p/p de álcool de açúcar.
[0224] Modalidade J21: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J19, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 30% em p/p de álcool de açúcar.
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38/91 [0225] Modalidade J22: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J21, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55, 60, 65, 70 ou 80% em p/p de álcool de açúcar.
[0226] Modalidade J23: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J21, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55% em p/p de álcool de açúcar.
[0227] Modalidade J24: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J19, em que 50% em p/p da substância de fármaco Composto 1 é comoída com 50% em p/p de álcool de açúcar.
Definições [0228] Como usados no presente documento, os termos Composto 1, Comp. 1 ou a substância de fármaco Composto 1 referem-se a A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6-dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e tendo a seguinte fórmula estrutural:
nh2 [0229] No Exemplo 1, usando um formato alternativo de nomeação química, o Composto 1 é também chamado de [6-((3fí,6fí)-5-amino-
3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il]-amida do ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico.
[0230] Os termos Composto 1, Comp. 1, a substância de fármaco Composto 1 e seu nome químico completo correspondente são usados de forma intercambiável ao longo da descrição da invenção. Se pretende que o termo se refira ao composto na forma livre, forma de
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39/91 sal farmaceuticamente aceitável, forma cristalina ou forma de cocristal, a não ser que o contexto indique claramente que somente uma forma do composto é pretendida. O Composto 1 é descrito em WO 2012/095469 A1, Exemplo 34. WO 2012/095469 A1 é incorporada no presente documento por referência na sua totalidade, em particular a divulgação relacionada com a síntese do Exemplo 34.
[0231 ] Como usado no presente documento, o termo Cmáx referese à concentração plasmática máxima que a substância de fármaco atinge após administração de uma dose única. No primeiro aspecto da invenção, o valor de Cmáx da substância de fármaco medido em ng/ml é definido como uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 2,4; dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo 50 mg de substância de fármaco seria abrangida pelo escopo da invenção se, subsequentemente à administração a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática estivesse dentro da faixa de 85 a 155 ng/ml. Como exemplo adicional, uma composição farmacêutica compreendendo 15 mg de substância de fármaco seria abrangida pelo escopo da invenção se, subsequentemente à administração a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática estivesse dentro da faixa de 25,5 a 46,5 ng/ml.
[0232] Como usado no presente documento, o termo perfil de dissolução refere-se à taxa e grau de liberação da substância de fármaco quando uma composição farmacêutica da presente invenção é dissolvida em um meio/tampão de teste usando o método de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > Dissolução edição 39-NF 34 e os seguintes parâmetros de teste - Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5 (500 ml para forças de dosagem de até 15 mg; 900 ml para forças de dosagem superiores a 15 mg); Aparelho 1: 100 rpm; Tempo Total de Medição: 60 minutos; e Temperatura: 37 ±
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0,5°C. Os perfis de dissolução das composições farmacêuticas compreendendo o Composto 1 são mostrados nas Figuras 3 a 7 e uma descrição mais detalhada de como os perfis de dissolução são criados é fornecida no Exemplo 9 no presente documento.
[0233] Como usado no contexto do terceiro aspecto da invenção, o termo mistura refere-se ao conteúdo da composição farmacêutica em forma sólida de dose unitária. No contexto de uma composição farmacêutica que é uma cápsula, a mistura refere-se ao conteúdo de enchimento da referida cápsula.
[0234] Como usado no presente documento, o termo conforme determinado por porosimetria de mercúrio refere-se à metodologia descrita na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <267> Porosimetria por Intrusão de Mercúrio edição 39-NF 34. Mais detalhes são fornecidos no Exemplo 10 no presente documento.
[0235] Como usado no presente documento, o termo % em p/p refere-se à porcentagem de massa/massa. No quarto aspecto da invenção, a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p. Se pretende que o valor de % em p/p definido pelo quarto aspecto da invenção represente a porcentagem da massa da substância de fármaco/peso de enchimento da cápsula na ausência do peso do envoltório da cápsula vazia. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo 15 mg de substância de fármaco, 180 mg da combinação (ou mistura) de enchimento da cápsula e um envoltório de cápsula pesando 61 mg teria um valor de % em p/p de 15/180 = 8,3%. Como um exemplo adicional, uma composição farmacêutica compreendendo 50 mg de substância de fármaco, 240 mg da combinação (ou mistura) de enchimento da cápsula e um envoltório de cápsula pesando 61 mg teria um valor de % em p/p de 50/240 = 20,8%.
[0236] Como usado no presente documento, o termo Forma A
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41/91 refere-se a uma forma cristalina do Composto 1 de base livre que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu. A Forma A pode ser definida, portanto, como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5, 21,4, 21,7, 25,5, 29,9, 35,0 e 37,8° quando medidos usando radiação Ka de Cu, mais particularmente em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°. A Forma A pode ser também definida como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4o quando medidos usando radiação Ka de Cu, mais particularmente em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°. Além disso, a Forma A pode ser definida como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (0) selecionados de 10,7, 14,8 e 19,5° quando medidos usando radiação Ka de Cu, mais particularmente em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°. A Forma A pode ser também definida como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu. Além disso, a Forma A pode ser definida como uma forma cristalina do Composto 1 de base livre que tem um início de fusão a cerca de 171 °C ou um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 2. Para detalhes veja o Exemplo 4.
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42/91 [0237] O termo substancialmente igual, em referência às posições de pico de difração de raios X, significa que a posição de pico típica e a variabilidade de intensidade são levadas em conta. Por exemplo, um especialista na técnica verificará que as posições de pico (2Θ) mostrarão alguma variabilidade entre aparelhos, tipicamente tanto quanto 0,2°. Adicionalmente, um especialista na técnica verificará que intensidades de pico relativas mostrarão variabilidade entre aparelhos, assim como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos pelos especialistas na técnica, e devem ser tomadas apenas como uma medida qualitativa. Uma pessoa de habilidade comum na técnica também verificará que um padrão de difração de raios X pode ser obtido com um erro de medição que depende das condições de medição empregues. Em particular, sabe-se em geral que as intensidades em um padrão de difração de raios X podem variar dependendo das condições de medição empregues. Deve ser adicionalmente entendido que intensidades relativas podem também variar dependendo das condições experimentais e, assim, a ordem exata de intensidade não deve ser levada em conta. Além disso, um erro de medição do ângulo de difração para um padrão de difração de raios X convencional é tipicamente cerca de 5% ou menos, e tal grau de erro de medição deverá ser levado em conta como pertencendo aos ângulos de difração acima mencionados. Consequentemente, deverá ser entendido que a forma cristalina da presente invenção não é limitada à forma cristalina que fornece um padrão de difração de raios X completamente idêntico ao padrão de difração de raios X representado na Figura 1 acompanhante revelada no presente documento. Quaisquer formas cristalinas que fornecem padrões de difração de raios X substancialmente idênticos aos revelados na Figura 1 acompanhante
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43/91 são abrangidas pelo escopo da presente invenção. A capacidade de determinar identidades substanciais dos padrões de difração de raios X está dentro da competência de uma pessoa de habilidade comum na técnica. Uma expressão que se refere a uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura X pode ser usada de forma intercambiável com uma expressão que se refere a uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó caracterizado pelo padrão de difração de raios X de pó representativo mostrado na Figura X.
[0238] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer ou DA engloba a doença de Alzheimer tanto pré-clínica como clínica a não ser que o contexto torne claro que somente a doença de Alzheimer pré-clínica ou somente a doença de Alzheimer clínica é pretendida.Como usado no presente documento, o termo tratamento da doença de Alzheimer refere-se à administração do Composto 1 a um paciente de modo a melhorar pelo menos um dos sintomas da doença de Alzheimer.
[0239] Como usado no presente documento, o termo prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA; ou retardamento do início ou progressão da DA. Por exemplo, o início ou progressão da DA é retardado em pelo menos 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos. Em uma modalidade, prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA pré-clínica; ou retardamento do início ou progressão da DA pré-clínica. Em uma modalidade adicional, o início ou progressão da DA pré-clínica é retardado em pelo menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos. Em outra modalidade, prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA clínica; ou retardamento do início ou
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44/91 progressão da DA clínica. Em uma modalidade adicional, o início ou progressão da DA clínica é retardado em pelo menos 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos.
[0240] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer clínica ou DA clínica engloba tanto Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) devido à DA como demência devido à DA, a não ser que o contexto torne claro que somente CCL devido à DA ou demência devido à DA é pretendida. A Agência Européia dos Medicamentos (EMA) nas suas Draft guidelines on the clinical investigation of medicines for the treatment of AD and other dementias (EMA/Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)/539931/2014) resume os critérios do National Institute on Aging para o diagnóstico do CCL devido à DA e demência da DA como definido abaixo.
[0241] O diagnóstico do CCL devido à DA requer evidência de declínio intraindividual, manifestado por:
a) Uma mudança na cognição em relação a níveis previamente alcançados, como notado por autorrelatório, ou relatório do informante e/ou pela avaliação de um médico.
b) Cognição comprometida em pelo menos um domínio (mas não necessariamente memória episódica) em relação a valores normativos com correspondência de idade e educação; comprometimento em mais de um domínio cognitivo é permissível.
c) Independência conservada nas capacidades funcionais, embora os critérios aceitem também problemas ligeiros na realização de atividades instrumentais da vida diária (AIVD) mesmo quando isto é somente com assistência (isto é, ao invés do que insistir na independência, os critérios permitem dependência ligeira devido à perda funcional).
d) Sem demência, que é nominalmente uma função de c (acima).
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e) Uma apresentação clínica consistente com o fenótipo da DA na ausência de outros distúrbios que potencialmente causam demência. Maior confiança no diagnóstico pode ser sugerida por
1) Ideal: Um biomarcador de βΑ positivo e um biomarcador de degeneração positivo
2) Menos ideal:
i. Um biomarcador de βΑ positivo sem um biomarcador de degeneração ii. Um biomarcador de degeneração positivo sem teste quanto a biomarcadores de βΑ [0242] O diagnóstico da demência da DA requer:
a) A presença de demência, como determinada por declínio intraindividual na cognição e função.
b) Início insidioso e declínio cognitivo progressivo.
c) Comprometimento em dois ou mais domínios cognitivos; embora uma apresentação amnésica seja o mais comum, os critérios permitem diagnóstico com base em apresentações não amnésicas (por exemplo, deficiência na função executiva e capacidades visuoespaciais).
d) Ausência de características proeminentes associadas a outros distúrbios que causam demência.
[0243] Maior confiança no diagnóstico pode ser sugerida pelo algoritmo de biomarcador discutido na seção de CCL devido à DA acima.
[0244] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer pré-clínica ou DA pré-clínica refere-se à presença de biomarcadores moleculares in vivo da DA na ausência de sintomas clínicos. O National Institute on Aging e a Alzheimer's Association proporcionam um esquema, mostrado na Tabela 1 abaixo, que define os diferentes estágios da DA pré-clínica (Sperling etal., 2011).
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Tabela 1: Categorias dos estágios da DA pré-clínica
Estágio Descrição Αβ(PET ou CSF) Marcadores de lesões neuronais (tau, FDG, IRMe) Evidência de mudança cognitiva sutil
Estágio 1 Amiloidose cerebral assintomática Positivo Negativo Negativo
Estágio 2 Amiloidose assintomática + neurodegeneração posterior Positivo Positivo Negativo
Estágio 3 Amiloidose + lesão neuronal + declínio cognitivo/comportamental sutil Positivo Positivo Positivo
IRMe = imagiologia por ressonância magnética estrutural [0245] Como usado no presente documento, o termo paciente refere-se a um sujeito humano.
[0246] Como usado no presente documento, o termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a sais que retêm a eficácia biológica do Composto 1 e que não são tipicamente biologicamente ou de outro modo indesejáveis (Stahl H, Wermuth C, 2011).
[0247] Como usado no presente documento, uma composição farmacêutica compreende o Composto 1 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma forma sólida de dose unitária apropriada para administração oral (tipicamente uma cápsula, mais particularmente uma cápsula de gelatina dura). Uma lista de veículos farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences.
[0248] Como usado no presente documento, o termo hidroxipropilcelulose pouco substituída refere-se a um desintegrante com apenas um nivel baixo de grupos hidroxipropoxi na cadeia principal de celulose, por exemplo, que tem um número médio de grupos hidroxipropoxi por unidade de anel de glicose da cadeia principal de celulose de cerca de 0,2. A hidroxipropilcelulose pouco substituída não
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47/91 é igual à hidroxipropilcelulose que, por exemplo, tem um número médio de grupos hidroxipropoxi por unidade de anel de glicose da cadeia principal de celulose de cerca de 3,5.
[0249] Como usados no presente documento, os termos hidroxipropilmetilcelulose e hipromelose referem-se ao éter metil 2hidroxipropílico de celulose (CAS 9004-65-3), e são usados de forma intercambiável.
[0250] O termo uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade do Composto 1 que elicitará a inibição de BACE-1 em um paciente como evidenciado por uma redução nos níveis de βΑ 1-40 em LCR ou plasma em relação a um valor de linha de base inicial. Os níveis de βΑ 1-40 podem ser medidos usando técnicas de imunoensaio padrão, por exemplo, o ensaio ultrassensível de βΑ40 humano/de roedor (4G8) MULTI-ARRAY de 96 poços da Meso Scale Discovery (MSD) (n.Q K110FTE-3, Meso Scale Discovery, Gaithersburg, E.U.A.).
[0251] Como usado no presente documento, o termo álcool de açúcar refere-se a um composto que tem a seguinte fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 2, 3 ou 4; ou um composto da fórmula (I)
Figure BR112019014825A2_D0001
em que R representa um grupo penta-hidróxi-hexil que está ligado ao resto da molécula por uma ligação a qualquer um dos átomos de carbono dentro do grupo penta-hidróxi-hexil. Em uma modalidade, o termo álcool de açúcar refere-se a um composto derivado de açúcar que tem a seguinte fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 2, 3 ou 4. Em outra modalidade, o termo álcool de açúcar refere-se a um composto derivado de açúcar que tem a seguinte fórmula geral
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HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 3 ou 4. A expressão derivado de açúcar pretende significar que a estrutura química do álcool de açúcar é derivada de açúcar e não necessariamente que o material de álcool de açúcar em si seja derivado de açúcar. Exemplos de álcoois de açúcar incluem, mas não são limitados a, eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol. Em ainda outra modalidade, o álcool de açúcar é manitol.
[0252] Como usado no presente documento, o termo tensoativo refere-se a qualquer agente farmaceuticamente aceitável que seja absorvido em interfaces de fase e diminua efetivamente a tensão superficial entre o Composto 1 e fluidos aquosos (Sinko PJ, Martin AN, 2011).
[0253] Como usado no presente documento, o termo carga referese a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para aumentar o peso e/ou o tamanho da composição farmacêutica. Cargas farmaceuticamente aceitáveis são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionadas no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey etal, 2017. Em uma modalidade, a carga é amido (por exemplo, amido pré-gelatinizado) ou celulose (por exemplo, celulose microcristalina). Em outra modalidade, a carga é amido. Em ainda outra modalidade, a carga é celulose microcristalina.
[0254] Como usado no presente documento, o termo desintegrante refere-se a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para ajudá-la a se desfazer (desintegrar), por exemplo, após administração, e liberar o ingrediente ativo, tal como a substância de fármaco Composto 1. Desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey et al, 2017. Em uma modalidade, o desintegrante é hidroxipropilcelulose pouco substituída.
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49/91 [0255] Como usado no presente documento, o termo aglutinante refere-se a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para ajudar a literalmente ligar entre si os componentes individuais de uma composição farmacêutica. Aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey et al, 2017. Em uma modalidade, o aglutinante é hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose. Em outra modalidade, o aglutinante é hidroxipropilcelulose. Em ainda outra modalidade, o aglutinante é hidroxipropilmetilcelulose.
[0256] Como usado no presente documento, o termo deslizante refere-se a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para aumentar o fluxo de uma mistura, por exemplo, uma mistura granular, através de, por exemplo, redução da fricção entre partículas. Deslizantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey etal, 2017. Em uma modalidade, o deslizante é talco.
[0257] Como usado no presente documento, o termo lubrificante refere-se a uma substância adicionada a uma forma de dosagem para ajudar a reduzir a aderência de um grânulo ou pó às superfícies de equipamento. Lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey etal, 2017. Em uma modalidade, o lubrificante é estearil fumarato de sódio.
Lista de abreviações
Abreviação Descrição
ACN acetonitrila
APP proteína precursora de amiloide
Αβ peptídeo beta-amiloide
aS:____________ aquoso
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Abreviação Descrição
ASCúltima A área sob a curva de concentração plasmática-tempo a partir do tempo zero até ao tempo da última concentração quantificável, calculada usando a regra trapezoidal linear [massa χ tempo/volume]
ASCinf A área sob a curva de concentração plasmática-tempo a partir do tempo zero até à infinidade, calculada usando a regra trapezoidal linear calculada como ASCinf = ASCúltima + Cúltima/Lambda_z, onde Cúltima é a última concentração mensurável e Lambda_z é a constante da taxa de eliminação [massa χ tempo/volume]
Αβ40 BACE-1 peptídeo beta-amiloide 40 enzima de divagem da APP no sítio beta-1
BACE-2 enzima de divagem da APP no sítio beta-2
BACE enzima de divagem da APP no sítio beta
BOC2O dicarbonato de di-terc-butila
BuLi ou nBuLi n-butil-lítio
C concentração
IC intervalo de confiança
conc. concentrado
Comp. LCR composto líquido cefalorraquidiano
d dia
DCM diclorometano
IFF interação fármaco-fármaco
DEA dietilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF A/,A/-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
SF substância de fármaco
DSC calorimetria diferencial de varredura
EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
EDTA tetraetil acetato de etilenodiamina
FE formulação experimental
ESI ionização por eletropulverização
EtOAc acetato de etila
FA Formulação A
FB Formulação B
FaSSIF fluido intestinal simulado em estado de jejum
FeSSIF fluido intestinal simulado em estado alimentado
g h grama/aceleração gravitacional hora(s)
PEAD polietileno de alta densidade
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Abreviação Descrição
CGD cápsula de gelatina dura
HOAt 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol
HPLC, LC cromatografia líquida de alta eficiência, cromatografia líquida
Cho concentração inibitória 50
IPAc acetato de isopropila
K3EDTA ácido etilenodiaminotetra-acético tripotássico
kg LC-MS/MS quilograma espectrometria de massa em tandem
LIQ limite inferior de quantificação
MeOH metanol
m metro
min minuto(s)
ml mililitro
μΙ μΜ μιηοΙ MC microlitro micromolar micromols metilcelulose
min minuto
MRM monitoramento de reação múltipla
MS espectrometria de massa
MSD MesoScale Discovery (Fornecedor de kits de imunoensaios)
N Newton
NaCI cloreto de sódio
NEt3 trietilamina
nM nanomolar
nmol nanomols
RMN espectrometria de ressonância magnética nuclear
ns não significativo
NT não testado
PAMPA ensaio de permeabilidade em membrana artificial paralela
FD farmacodinâmica
Pd2(dba)s PET tris(dibenziiidenoacetona)dipaiádio(0) tomografia por emissão de positrons
pg IF picograma intermediário farmacêutico
FC farmacocinética
pmol picomols
_ per os
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Abreviação Descrição
q.d. ou QD quaque die
q.s. CQ quam satis controle de qualidade
Rei. relativo
Fr fator de retenção
UR umidade relativa
rpm Tr rotações por minuto tempo de retenção (min)
T.A., t.a. temperatura ambiente
EPM erro-padrão da média
DPe DU desvio padrão e dose única
T tempo
tl/2 meia-vida
TBME éter terc-butil metílico
TBS solução tris salina tamponada
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia em camada delgada
Tris substância tampão tris-hidroximetil(aminometano)
tBusP tri-terc-butilfosfina
TX-100 triton-X-100 (detergente, Ns CAS 9002-93-1)
LSQ limite superior de quantificação
UPLC cromatografia líquida de ultra eficiência
vs. versus
CO comprimento de onda de radiação Ka de cobre (Àcu = 1,5406 Â)
P XRPD razão em peso com base na quantidade de material de partida difração de raios X de pó
Exemplos [0258] Os seguintes Exemplos ilustram vários aspectos da invenção. Os Exemplos 1 e 2 mostram como o Composto 1 pode ser preparado e cristalizado. Os Exemplos 3, 4 e 5 descrevem as análises de XRPD, DSC e estabilidade do Composto 1 cristalino (Forma A). Os Exemplos 6 e 7 descrevem formulações compreendendo o Composto 1 e seu método de fabricação. O Exemplo 8 demonstra a estabilidade comparativa de duas formulações compreendendo o Composto 1. O
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Exemplo 9 descreve os perfis de dissolução de formulações compreendendo o Composto 1. O Exemplo 10 descreve os perfis de dissolução de formulações do Composto 1 que têm diferentes graus de porosidade da mistura. O Exemplo 11 demonstra as biodisponibilidades relativas da Formulação Experimental, Formulação A e Formulação B. O Exemplo 12 descreve o efeito da falta de alimento observado em um primeiro estudo clínico em seres humanos usando a Formulação A. O Exemplo 13 descreve um estudo em seres humanos para avaliar a FC do Composto 1 quando dado administrado em combinação com um inibidor ou indutor forte de CYP3A4.
Exemplo 1: Preparação do Composto 1 [0259] A preparação do Composto 1 é descrita em WO 2012/095469 A1 (Exemplo 34). O composto 1 pode ser também preparado como descrito abaixo.
Metodologia de RMN [0260] Os espectros de próton são registrados em um espectrômetro de 400 mHz ultrashield da Bruker a não ser que de outro modo notado. Os desvios químicos são registrados em ppm em relação a metanol (õ 3,31), sulfóxido de dimetila (õ 2,50) ou clorofórmio (õ 7,29). Uma quantidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (0,7 ml). A homogeneização do campo magnético é
Tipo de coluna de HPLC:
Eluente de HPLC:
Gradiente de HPLC:
automatizada e os espectros obtidos de acordo com procedimentos bem conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Informação de cromatoqrafia geral
Método de HPLC H1 (TrHi):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Zorbax SB-C18, 1,8 pm
A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
B a 30 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min
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Método de LCMS H2 (TrH2):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo de coluna de HPLC: Zorbax SB-C18, 1,8 gm
Eluente de HPLC: A) água + TFA a 0,05% em Vol., B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
Gradiente de HPLC: B a 10 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min
Método de UPLCMS H3 (TrH3):
Dimensões da coluna de HPLC: 2,1 x 50 mm
Tipo de coluna de HPLC: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 gm
Eluente de HPLC: A) água + ácido fórmico a 0,05% em Vol. + acetato de amônio a 3,75 mM B) ACN + ácido fórmico a 0,04% em Vol.
Gradiente de HPLC: B a 2 a 98% em 1,4 min, B a 98% 0,75 min, fluxo = 1,2 ml/min
Temperatura da coluna de HPLC: Método de LCMS H4 (TrH4): 50°C
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo de coluna de HPLC: Zorbax SB-C18, 1,8 gm
Eluente de HPLC: A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
Gradiente de HPLC: B a 70 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min
Método de LCMS H5 (TrH5):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo de coluna de HPLC: Zorbax SB-C18, 1,8 gm
Eluente de HPLC: A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
Gradiente de HPLC: B a 80 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min
Método de LCMS H6 (TrH6):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Tipo de coluna de HPLC: Zorbax SB-C18, 1,8 gm
Eluente de HPLC: A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
Gradiente de HPLC: B a 40 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min
a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridina [0261] Uma solução de di-isopropilamina (25,3 g, 250 mmols) em
370 ml de THF foi resfriada com um banho de gelo seco e acetona a
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75°C. BuLi (100 ml, 250 mmols, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de -50°C. Após a temperatura da mistura ter alcançado -75°C novamente, uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (36,7 g, 208 mmols) em 45 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante uma hora a -75°C. Trietilclorossilano (39,2 g, 260 mmols) foi adicionado rapidamente. A temperatura permaneceu abaixo de -50°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi permitida aquecer até -15°C, vertida em NH4CI aq. (10%). TBME foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCri.FW, filtrada e evaporada para dar um líquido marrom que foi destilado a 0,5 mm Hg para originar 0 composto do título como um líquido ligeiramente amarelo (p.f. 105 a 111 °C). HPLC: Ríh4 = 2,284 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)+, 1L];1H-RMN (400 MHz, CDCI3):8,14 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 1,00-0,82 (m, 15H).
b) 1 -(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanona [0262] Uma solução de di-isopropilamina (25,4 g, 250 mmols) em 500 ml de THF foi resfriada até -75°C. BuLi (100 ml, 250 mmols, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de -50°C. Após a temperatura da reação ter alcançado -75°C novamente, uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4trietilsilanil-piridina (56,04 g, 193 mmols) em 60 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo seco durante 70 minutos. N,N-dimetilacetamida (21,87 g, 250 mmols) foi adicionada rapidamente, a temperatura da reação aumentou até -57°C. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo seco durante 15 min e depois foi permitida aquecer até -40°C. Foi vertida em uma mistura de HCI aq. 2 M (250 ml, 500 mmols), 250 ml de água e 100 ml de salmoura. A mistura foi extraída com TBME, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4.H2O, filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo que foi purificado em uma
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56/91 coluna de silica gel por eluição com hexano/TBME a 0 a 5% para originar 58,5 g do composto do título como um líquido amarelo. TLC (Hex/TBME 99/1): Fr = 0,25; HPLC: RtH4= 1,921 min; ESIMS: 332, 334 [(M+H)+, 1 L]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,57 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,00-0,84 (m, 15H).
c) (S)-2-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilanilóxipropionitrila [0263] Em primeiro lugar, a solução catalisadora foi preparada por dissolução de água (54 mg, 3,00 mmols) em 100 ml de DCM anidro ( i 0,001% de água). Este DCM úmido (44 ml, 1,32 mmol de teor de água) foi adicionado a uma solução bem agitada de butóxido de titânio(IV) (500 mg, 1,47 mmol) em 20 ml de DCM anidro. A solução límpida resultante foi submetida a refluxo durante uma hora. Esta solução foi depois resfriada até à t.a. e 2,4-di-terc-butil-6-{[(E)-(S)-1 -hidroximetil-2metil-propilimino]-metil}-fenol [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1,47 mmol) foi adicionado. A solução amarela resultante foi agitada à t.a. durante uma hora. Esta solução catalisadora (0,023 M, 46,6 ml, 1,07 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin2-il)-etanona (35,53 g, 107 mmols) e cianeto de trimetilsilila (12,73 g, 128 mmols) em 223 ml de DCM anidro. A mistura foi agitada durante 2 dias e evaporada para dar 47 g do composto do título bruto como um óleo laranja. HPLC: RtH5 = 2,773 min; ESIMS: 431,433 [(M+H)+, 1L];1HRMN (400 MHz, CDCI3): 7,46 (d, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t, 9H), 1,030,87 (m, 15H), 0,20 (s, 9H).
d) Cloridrato de (fí)-1-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanilpiridin-2-il)-propan-2-ol [0264] Complexo de borano e sulfeto de dimetila (16,55 g, 218 mmols) foi adicionado a uma solução de (S)-2-(6-bromo-3-fluoro-4trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila bruta (47 g, 109 mmols) em 470 ml de THF. A mistura foi submetida a refluxo durante duas horas. O banho de aquecimento foi removido e a mistura reacional
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57/91 foi interrompida por adição cuidadosa e gota a gota de MeOH. Após a evolução de gás ter cessado, HCI aq. 6 M (23,6 ml, 142 mmols) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e evaporado (duas vezes) para originar 44,5 g de uma espuma amarela, pura o suficiente para reações adicionais. HPLC: Rtm = 2,617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)+, 1L]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,93 (s, I, 3H), 7,53 (d, 1H), 6,11 (s, I, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,99-0,81 (m, 15H).
e) (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)4-nitrobenzenossulfonamida [0265] A uma solução de cloridrato de (F?)-1-amino-2-(6-bromo-3fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol bruto (43,5 g, 109 mmols) em 335 ml de THF foi adicionada uma solução de NaHCOs (21,02 g, 250 mmols) em 500 ml de água. A mistura foi resfriada até 0 a 5°C e uma solução de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (26,5 g, 120 mmols) em 100 ml de THF foi adicionada gota a gota. A emulsão resultante foi agitada ao longo da noite enquanto se permitia que a temperatura alcançasse a t.a. A mistura foi extraída com TBME. A camada orgânica foi seca com MgSO4.H2O, filtrada e evaporada para dar uma resina laranja que foi purificada em uma coluna de silica gel por eluição com Hexanos/EtOAc a 10 a 20% para originar 37,56 g do composto do título como uma resina amarela. TLC (Hex/EtOAc 3/1): Fr = 0,34; HPLC: Ríh4 = 1,678 min; ESIMS: 548, 550 [(M+H)+, 1L]; 1H-RMN (400 MHz, DMSOde): 8,40 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,23 (d, 2H), 1,44 (s, 3H) 0,97-0,81 (m, 15H); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm):90%de ee.
f) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)aziridin-2-i l]-4-trieti Isi lani l-pi ridina [0266] Uma solução de trifenilfosfina (21,55 g, 82 mmols) e (fí)-N(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)-4
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58/91 nitrobenzenossulfonamida (37,56 g, 69 mmols) em 510 ml de THF foi resfriada até 4°C. Uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (40% em peso, 38,8 g, 89 mmols) foi adicionada gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de 10°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com cerca de 1000 ml de tolueno e THF foi removido por evaporação no rotavap. A solução de tolueno resultante de produto bruto foi pré-purificada em uma coluna de silica gel por eluição com hexanos/EtOAc a 5 a 17%. As frações mais puras foram combinadas, evaporadas e cristalizadas a partir de TBME/hexano para originar 29,2 g do composto do título como cristais brancos. HPLC: Ríh4 = 2,546 min; ESIMS: 530, 532 [(M+H)+, 1L]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,40 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,01 (s, 3H) 1,03 - 0,83 (m, 15H); a[D] -35,7° (c = 0,97, DCM).
g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)aziridin-2-il]-piridina [0267] Fluoreto de potássio (1,1 g, 18,85 mmols) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitrobenzenossulfonil)-aziridin-2-il]-4-trietilsilanil-piridina (5 g, 9,43 mmols) e AcOH (1,13 g, 9,43 mmols) em 25 ml de THF. DMF (35 ml) foi adicionada e a suspensão foi agitada durante uma hora à t.a. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de NaHCOs aq. sat. e TBME. As camadas foram separadas e lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4.H2O, filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo que foi cristalizado a partir de TBME/hexano para originar 3,45 g do composto do título como cristais brancos. HPLC: RtH6 = 2,612 min; ESIMS: 416, 418 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,41 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,04 (s, 3H);a[D] -35,7° (c = 0,89, DCM).
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h) Éster etílico do ácido (fí)-2-[(fí)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-
2- (4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropiònico [0268] Uma solução de éster etílico do ácido (F?)-3,3,3-trifluoro-2hidróxi-2-metil-propiônico (11,93 g, 64,1 mmols) em DMF (158 ml) foi evacuada/purgada com nitrogênio duas vezes. Uma solução de KOtBu (6,21 g, 55,5 mmols) em DMF (17 ml) foi adicionada gota a gota enquanto se manteve uma temperatura de reação de ca. 25°C usando resfriamento com um banho de água. Após 15 min, 6-bromo-3-fluoro-2[(S)-2-metil-1 -(4-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina sólida (17,78 g, 42,7 mmols) foi adicionada e a agitação foi continuada durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de HCI 1 M (56 ml), salmoura e TBME. As camadas foram separadas, lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4.H2O, filtradas e evaporadas. O produto de reação bruto foi purificado através de cromatografia em silica gel (hexanos/TBME a 25 a 33%) para originar 16,93 g do composto do título como uma resina amarela que estava contaminada com um produto secundário isomérico (razão 70:30 por 1H-RMN).
[0269] HPLC: RtH6 = 2,380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,32 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,39 - 4,30 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H) + produto secundário isomérico.
i) (fí)-2-[(fí)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitrobenzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida [0270] Uma solução de éster etílico do ácido (F?)-2-[(F?)-2-(6-bromo-
3- fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3trifluoro-2-metil-propiônico (16,93 g, 28,1 mmols) em uma NHs/MeOH (7 M, 482 ml) foi agitada a 50°C em um recipiente selado durante 26 horas. A mistura reacional foi evaporada e 0 resíduo foi cristalizado a partir de
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DCM para originar 9,11 g do composto do título como cristais incolores. [0271] HPLC: RtH6 = 2,422 min; ESIMS: 573, 575 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,33 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 7,17 (s, I, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, I, 1H), 4,15 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H).
j) N-[(fí)-1 -(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((fí)-1 -ciano-2,2,2trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-4-nitro-benzenossulfonamida [0272] Uma suspensão de (fl)-2-[(fl)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropionamida (8,43 g, 14,70 mmols) e trietilamina (5,12 ml, 36,8 mmols) em 85 ml de DCM foi resfriada até 0 a 5°C. Anidrido trifluoroacético (2,49 ml, 17,64 mmols) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min. Trietilamina adicional (1,54 ml, 11,07 mmols) e anidrido trifluoroacético (0,75 ml, 5,29 mmols) foram adicionados para completar a reação. A mistura reacional foi interrompida por adição de 14 ml de amônia aquosa (25%) e 14 ml de água. A emulsão foi agitada durante 15 min, mais água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgSCri H2O, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna em uma silica gel (hexanos/EtOAc a 10 a 25%) deu 8,09 g do composto do título como uma resina amarela.
[0273] HPLC: RtH6 = 3,120 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,35 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (d 1H), 4,22 (d, 1H), 1,68 (s, 6H).
k) (2/?,5fí)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina [0274] Uma solução de N-[(fí)-1 -(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((fí)-1 ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-4-nitro-benzenossulfonamida (9,18 g, 16,53 mmols) e N-acetilcisteína (5,40 g, 33,10 mmols) em 92 ml de etanol foi evacuada e purgada com nitrogênio. K2CO3 (4,57 g, 33,1 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 dias. A mistura reacional foi concentrada em vácuo até cerca de 1/4 do volume
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61/91 original e dividida entre água e TBME. A camada orgânica foi lavada com solução aq. de K2CO3 a 10%, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo. A cromatografia em coluna em silica (hexanos/(EtOAc:MeOH 95:5) a 14 a 50%) deu 4,55 g do composto do título como um sólido esbranquiçado.
[0275] HPLC: RtH2 = 2,741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,71 - 7,62 (m, 2H), 5,97 (s, I, 2H), 4,02 (d 1H), 3,70 (d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
l) (2/?,5fí)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina [0276] Uma autoclave de vidro/aço inoxidável foi purgada com nitrogênio, CU2O (0,464 g, 3,24 mmols), amônia (101 ml, 25%, aq., 648 mmols, 30 equivalentes) e (2fí,5fí)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (8 g, 21,6 mmols) em etilenoglicol (130 ml) foram adicionados. A autoclave foi fechada e a suspensão aquecida até 60°C e a solução foi agitada durante cerca de 48 horas (pressão máx. 0,7 bar, temperatura interna 59 a 60°C). A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e 4 vezes com amônia aq. a 12% e finalmente com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto (7 g, contendo algum etilenoglicol, rendimento quantitativo) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0277] HPLC: RtH3 = 0,60 min; ESIMS: 307 [(M+H)+],
m) Éster terc-butílico do ácido [(2/7, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-
2.5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico [0278] Uma solução de (2R, 5fl)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-
2.5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-iI amina (6,62 g, 21,6 mmols), BOC2O (4,72 g, 21,6 mmols) e base de Hünig (5,66 ml, 32,4 mmols) em diclorometano (185 ml) foi agitada à t.a. durante 18 horas. A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e salmoura. As
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62/91 camadas aquosas foram reextraídas com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar um sólido verde claro (14 g). O produto bruto foi cromatografado em silica gel (ciclo-hexano:acetato de etila 95:5 a 60:40) para originar 7,68 g do composto do título.
[0279] TLC (ciclo-hexano:acetatode etila 3:1): Fr= 0,21; HPLC: Ríhs = 1,14 min; ESIMS: 408 [(M+H)+]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 11,47 (s I, 1H), 7,23 (dd, J=10,42, 8,78 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=8,78, 2,64 Hz, 1H), 4,50 (sl,2H),4,32 (d, J=2,38 Hz, 1H), 4,10 (d, J=11,80 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H, CH3), 1,65 (s, 3H, CH3), 1,55 (s, 9H).
n) Éster terc-butílico do ácido ((2fí, 5fl)-5-{6-[(3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico [0280] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido [(2R, 5fí)-5-(6amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (3,3 g, 8,12 mmols), ácido 3-cloro-5trifluorometilpicolínico (2,2 g, 9,74 mmols), HOAt (1,99 g, 14,62 mmols) e cloridrato de EDC (2,33 g, 12,18 mmols) foi agitada em DMF (81 ml) à t.a. durante 48 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto (12 g) foi cromatografado em silica gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano:acetato de etila 1:1) para originar 5,2 g do composto do título.
[0281] TLC (silica, ciclo-hexano:acetato de etila 3:1): Fr=0,47; HPLC: RtH3= 1,40 min; ESIMS: 615, 616 [(M+H)+, 1CI]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 11,68 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,81 (dd, J=1,82, 0,69 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J=8,91,3,14 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=1,88, 0,63 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=9,79, 9,16
Hz, 1 H), 4,38 (d, J=2,13 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=11,80 Hz, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
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θ) [6-((3fí,6fí)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H[1,4]oxazin-3-i l)-5-f luoro-piridin-2-il]-amida do ácido 3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carboxílico [0282] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido ((2fí, 5fí)-5-{6-[3cloro-5-trifluorometil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (4,99 g, 8,13 mmols) e TFA (6,26 ml, 81 mmols) em diclorometano (81 ml) foi agitada à t.a. durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com um solvente orgânico adequado, tal como acetato de etila e amônia aq. Gelo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para originar 3,78 g do composto do título.
[0283] HPLC: RtH3= 0,87 min; ESIMS: 514, 516 [(M+H)+, 1CI]; 1HRMN (400 MHz, DMSO-c/6): δ 11,11 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 5,88 (s I, 2H), 4,12 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
Exemplo 2: Procedimento de cristalização para o Composto 1 [0284] 1 p do Composto 1 foi dissolvido em 5,11 p de IPAc a 70 a
80°C. A solução foi filtrada (filtro <2 pm) e depois 1,52 p de n-heptano foram adicionados. A solução foi resfriada a 55°C e semeada com 0,5% em p/p do Composto 1. A suspensão foi mantida a 55°C durante 30 a 60 mins e depois resfriada a 35°C ao longo de duas horas. A suspensão foi envelhecida durante uma hora e depois 8,2 p de n-heptano foram adicionados ao longo de 3 horas. A suspensão foi envelhecida durante uma hora e depois resfriada até 0 a 5°C ao longo de duas horas e envelhecida durante pelo menos duas horas. A suspensão foi filtrada sob vácuo e o bolo lavado com acetato de isopropila/n-heptano 10/90 p/p. O bolo foi seco sob vácuo a 40 a 45°C até seco.
Exemplo 3: Análise de XRPD do Composto 1 cristalino [0285] O Composto 1 cristalino foi analisado por XRPD e os dez picos
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64/91 mais característicos são mostrados na Tabela 1 (veja também a Figura 1).
Tabela 1
2-teta em graus valor de d em  intensidade relativa em %
10,68 8,28 67,4
14,84 5,96 100,0
18,66 4,75 23,5
19,52 4,54 46,6
21,38 4,15 71,4
21,68 4,10 19,9
25,52 3,49 5,4
29,86 2,99 6,8
35,04 2,56 6,0
37,83 2,38 4,5
[0286] A análise de difração de raios X de pó (XRPD, do inglês Xray powder diffraction) foi realizada usando um difratômetro de raios X Advance D8 da Bruker em geometria de reflexão. As medições foram obtidas em cerca de 30 kV e 40 mA sob as seguintes condições: Tabela 2
Taxa de varredura (varredura contínua): Tamanho de passo: Fenda Soller: Fendas (da esquerda para a direita): 3 s/passo 0,017° (2-teta) 2,5° V12 (variável)
[0287] O padrão de difração de raios X foi registrado entre 2o e 40° (2-teta) com radiação Ka de Cu para identificação do padrão inteiro.
Exemplo 4: Análise de DSC do Composto 1 cristalino [0288] O Composto 1 cristalino foi analisado por calorimetria
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65/91 diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) usando um calorímetro de difração de varredura Q1000 da TA instruments e observado como tendo início de fusão a cerca de 171 °C, veja a Figura 2.
Exemplo 5: Estabilidade química do Composto 1 cristalino quando exposto a alta temperatura/umidade durante uma semana [0289] A estabilidade do Composto 1 cristalino foi testada por exposição do material cristalino a alta temperatura e/ou umidade durante pelo menos três semanas. Após armazenamento a alta temperatura e/ou umidade, amostras de material cristalino bruto foram obtidas e dissolvidas em acetonitrila:água (80:20) e a pureza analisada em uma UPLC Acquity da Waters usando as seguintes condições: Tabela 3
Coluna de UPLC Acquity BEH Fenil da Waters
separação
Fase móvel A: 0,05% de TFA em 95% de água/5% > de
acetonitrila; B: 0,05% de TFA em 95% de
acetonitrila/5% de água
Taxa de fluxo 0,6 ml/min
Temperatura da 35°C
coluna0
Detecção 286 nm
Gradiente Tempo (min) % de A % de B
0,0 95 5
2,5 60 40
3,5 54 46
5,0 5 95
5,01 95 5
6,0 95 5
[0290] Os resultados deste teste são mostrados na Tabela 4 abaixo.
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Tabela 4
Condições de teste Temp/UR; Tempo de exposição Pureza/% Forma de estado sólido
T.A.; 0 97,3 Cristalina
80°C; 3 semanas 97,3 Cristalina
50°C; 4 semanas 97,3 Cristalina
50°C/75% de UR; 3 semanas 96,8 Cristalina
[0291] Esta forma cristalina Forma A é a mais estável das formas de base livre do Composto 1 descobertas.
Exemplo 6: Composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 - Formulação A [0292] O Composto 1 foi formulado como cápsulas de gelatina dura com força de dose de 1, 10, 25 e 75 mg (por exemplo, Capsugel, tamanho 3) compreendendo os ingredientes mostrados na Tabela 5 (Formulação A). Realizou-se fabricação em batelada como descrita abaixo e na Tabela 6.
Tabela 5: Composição das cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg, mg e 75 mg do Composto 1 (Formulação A)
Quantidade da Formulação A por cápsula (% em p/p)
1 mg 10 mg 25 mg 75 mg
Carga de fármaco 0,6% 5,9% 14,7% 44,1%
Ingrediente de enchimento da cápsula
Composto 1 0,6 5,9 14,7 44,1
Manitol 67,2 63,37 56,91 35,14
Amido pré-gelatinizado 21,77 20,29 17,94 10,29
Hidroxipropilcelulose pouco substituída 5,17 5,17 5,18 5,17
Hidroxipropilcelulose 3,39 3,39 3,39 3,39
Talco 0,47 0,47 0,47 0,47
Estearil fumarato de sódio 1,41 1,41 1,41 1,41
Peso da mistura de enchimento da cápsula (mg) 170,0 170,0 170,0 170,0
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Tabela 6: Fabricação de cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg, 25 mg e 75 mg do Composto 1 (Formulação A)
Quantidade por batelada (kg)
1 mg 10 mg 25 mg 75 mg3
Tamanho da batelada 7500 unidades 16.000 unidades 35.000 unidades 7.100 unidades
Carga de fármaco 0,6% 5,9% 14,7% 44,1%
Ingrediente de enchimento da cápsula
Composto 11 0,0075 0,1600 0,875 0,5325
Manitol 0,8568 1,7238 3,386 0,4242
Amido pré-gelatinizado 0,2775 0,5520 1,068 0,1243
Hidroxipropilcelulose pouco substituída 0,0660 0,1408 0,308 0,0625
Hidroxipropilcelulose 0,0432 0,0922 0,202 0,0409
Estearil fumarato de sódio 0,0180 0,0384 0,084 0,0170
Talco 0,0060 0,0128 0,028 0,0057
Água purificada2 3 q.s. q.s. q.s. q.s.
Peso da mistura de enchimento da cápsula 1,2750 2,7200 5,950 1,2071
Envoltório da cápsula vazia
Envoltório da cápsula, tamanho 3 (peso teórico) 0,3600 0,7680 1,680 0,3408
Peso total da batelada 1,6350 3,4880 7,630 1,5479
1 Correspondente a um teor de substância de fármaco corrigido (= tc) de 100%. É realizada uma compensação da substância de fármaco se o teor de substância de fármaco corrigido for < 99,5%. A diferença de peso é ajustada com Manitol.
2 Removida durante o processamento.
3 Durante a granulação da formulação de força de 75 mg, observou-se que o processo de granulação foi inadequado. Isto se deve provavelmente à
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68/91 carga de fármaco alta de 44% em p/p nesta composição. Portanto, para um processo de granulação confiável, deve-se manter um limite superior para a carga de fármaco de, por exemplo, 35%.
[0293] Outros tamanhos de batelada podem ser preparados dependendo das necessidades de abastecimento e/ou cadeia de equipamento disponível. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada.
Descrição do processo de fabricação da Formulação A do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 1 mg e 10 mg
1. Misturar a substância de fármaco Composto 1 e uma porção de manitol.
2. Peneirar a mistura da etapa 1.
3. Misturar a mistura da etapa 2.
4. Peneirar uma porção de manitol e adicionar à mistura da etapa 3.
5. Misturar a mistura da etapa 4.
6. Peneirar a porção restante de manitol, amido prégelatinizado, hidroxipropilcelulose pouco substituída e hidroxipropilcelulose. Adicionar os ingredientes peneirados à mistura da etapa 5.
7. Misturar a mistura da etapa 6.
8. Peneirar a mistura da etapa 7.
9. Misturar a mistura da etapa 8.
10. Dissolver hidroxipropilcelulose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 9 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette).
11. Realizar crivagem úmida da massa da etapa 10 se necessário.
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12. Secar os grânulos úmidos da etapa 11 em um secador de leito fluidizado (por exemplo Aeromatic).
13. Crivar os grânulos secos da etapa 12.
14. Peneirar manitol, hidroxipropilcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 13.
15. Misturar a mistura da etapa 14.
16. Peneirar estearil fumarato de sódio e adicionar à mistura da etapa 15.
17. Misturar a mistura da etapa 16 para obter a mistura final.
18. Encapsular a mistura final da etapa 17 usando uma máquina de enchimento de cápsulas (por exemplo, H&K).
Descrição do processo de fabricação da Formulação A do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 25 mg e 75 mg
1. Peneirar a substância de fármaco Composto 1, manitol, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilcelulose.
2. Misturar os materiais peneirados da etapa 1.
3. Peneirar a mistura da etapa 2.
4. Misturar a mistura da etapa 3.
5. Dissolver hidroxipropilcelulose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 4 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette).
6. Realizar crivagem úmida da massa da etapa 6 se necessário.
7. Secar os grânulos úmidos da etapa 6 em um secador de leito fluidizado (por exemplo Aeromatic).
8. Crivar os grânulos secos da etapa 7.
9. Peneirar manitol, hidroxipropilcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 8.
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10. Misturar a mistura da etapa 9.
11. Peneirar estearil fumarate de sódio e adicionar à etapa
10.
12. Misturar a mistura da etapa 11 para obter a mistura final.
13. Encapsular a mistura final da etapa 12.
[0294] Os processos descritos acima podem ser razoavelmente ajustados dependendo da cadeia de equipamento disponível e escala da batelada. Diferentes tamanhos de batelada podem ser preparados por adaptação do tamanho do equipamento. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada dentro da adaptação usual que pode ser necessária para permitir transferência e aumento de escala do processo como ilustrado, por exemplo, na recomendação da FDA sobre aumento de escala e mudanças após aprovação.
Exemplo 7: Composição farmacêutica adicional compreendendo o Composto 1 - Formulação B [0295] O Composto 1 foi adicionalmente formulado como uma cápsula de gelatina dura (por exemplo, Capsugel, tamanho 2 ou 3) compreendendo os ingredientes mostrados na Tabela 7 (Formulação B). Realizou-se a fabricação da Formulação B como descrita abaixo e na Tabela 8.
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Tabela 7: Composição unitária de cápsulas de gelatina dura de formulações de forca de dose de 10 mg, 15 mg, 25 mg e 50 mg do Composto 1 (Formulação B)
Quantidade da Formulação B por cápsula (% em p/p)
10 mg 15 mg 25 mg 50 mg
Carga de fármaco 8,3% 8,3% 20,8% 20,8%
Ingrediente de enchimento da cápsula
Composto 1 8,331 8,331 20,831 20,831
Manitol2 42,973 42,974 39,305 39,306
Celulose microcristalina 38,83 38,83 30,00 30,00
Hidroxipropil celulose pouco substituída 5,00 5,00 5,00 5,00
Hipromelose 2,87 2,87 2,87 2,87
Estearil fumarato de sódio 1,50 1,50 1,50 1,50
Talco 0,50 0,50 0,50 0,50
Água purificada7 — — — —
Peso de enchimento da cápsula (mg) 120,00 180,00 120,00 240,00
Envoltório da cápsula vazia (peso teórico em mg) 48,003 61,009 48,008 61,009
Peso total da cápsula (mg) 168,00 241,00 168,00 301,00
A Formulação B usa uma mistura comoída de 50% em p/p de substância de fármaco e 50% em p/p de manitol
Quantidade total de manitol na formulação incluindo manitol da mistura comoída (intermediário farmacêutico - IF) e manitol adicionado na mistura para g ran ul ação.
Inclui 10,000 mg (8,33% em p/p) da mistura comoída e 41,560 mg (34,63% em p/p) tomado na mistura para granulação
Inclui 15,000 mg (8,33% em p/p) da mistura comoída e 62,340 mg (34,63% em p/p) tomado na mistura para granulação
Inclui 25,000 mg (20,83% em p/p) da mistura comoída e 22,160 mg (18,47% em p/p) tomado na mistura para granulação
Inclui 50,000 mg (20,83% em p/p) da mistura comoída e 44,320 mg (18,47% em p/p) tomado na mistura para granulação
Removida durante o processamento
Forças de dosagem de 10 mg (8,33% em p/p) e 25 mg (20,83% em p/p) da Formulação B são preenchidas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 Força de dosagem de 15 (8,33% em p/p) e 50 mg (20,83% em p/p) da Formulação B é colocada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2
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72/91 [0296] Na Formulação B, a substância de fármaco Composto 1 e manitol são comoídos de modo a melhorar a robustez do processo de moagem. Observou-se que a moagem da substância de fármaco pura era problemática devido a fluxo pobre e tendência do material grudar. Exemplos de moinhos apropriados para o processo de comoagem incluem, mas sem limitação, moinhos da Hosokawa Alpine, por exemplo: os modelos de sistema AS, AFG e JS; ou moinhos da Fluid Energy Processing & Equipment Company, por exemplo: os modelos de sistema Roto-Jet. A mistura comoída é considerada como um intermediário farmacêutico (IF) que é adicionalmente processado para a fabricação do produto de fármaco. A mistura comoída utilizada na Formulação B contém 50% em p/p da substância de fármaco Composto 1 e 50% em p/p de manitol. Estudos de desenvolvimento de escala laboratorial e fabricação piloto em pequena escala de mistura comoída contendo a substância de fármaco Composto 1 em até 70% em p/p e manitol em até 30% em p/p (ou seja, 70:30 - substância de fármaco Composto 1: manitol) levou a um processo trabalhoso devido a propriedades materiais pobres da mistura e adesão à câmara de moagem. A comoagem da substância de fármaco Composto 1 com 15% em p/p de manitol falhou. A razão 50:50% em p/p (ou 1:1) entre a substância de fármaco Composto 1 e manitol foi subsequentemente utilizada com base na leitura positiva de um estudo de fabricação com essa razão.
[0297] As Formulações A e B são produzidas por tecnologia de granulação úmida. A granulação úmida foi selecionada para superar as propriedades físicas problemáticas da substância de fármaco, nomeadamente baixa densidade aparente, fluxo pobre e molhabilidade. Amido pré-gelatinizado e hidroxipropilcelulose usados como carga e aglutinante, respectivamente, na Formulação A foram substituídos por celulose microcristalina e hipromelose. Experimentos demonstraram
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73/91 que o uso de celulose microcristalina como carga, em vez de amido prégelatinizado, levou a um perfil de dissolução mais rápida e melhores propriedades de grânulo. Experimentos adicionais demonstraram que o uso de hipromelose como aglutinante, em vez de hidroxipropilcelulose, proporcionou melhores propriedades de grânulo e processo de granulação.
Tabela 8: Fórmula de fabricação para a Formulação B do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 10 mg, 15 mg, 25 mg e 50 mg
Ingrediente Quantidade por batelada (kg)
Força da dose de Formulação B e tamanho da batelada 10 mg, 40.000 cápsulas 15 mg, 255.650 cápsulas 25 mg, 40.000 cápsulas 50 mg, 219.000 cápsulas
Enchimento da cápsula
IF do Composto 11 0,800 7,670 2,000 21,900
Celulose microcristalina 1,864 17,870 1,440 15,768
Manitol 1,662 15,937 0,886 9,706
Hidroxipropil celulose pouco substituída 0,240 2,301 0,240 2,628
Hipromelose 0,138 1,319 0,138 1,507
Estearil fumarato de sódio 0,072 0,690 0,072 0,788
Talco 0,024 0,230 0,024 0,263
Água purificada2 q.s. q.s. q.s. q.s.
Peso da mistura de enchimento da cápsula 4,800 46,017 4,800 52,560
Envoltório da cápsula vazia Envoltório da cápsula3 (peso teórico) 1,920 15,595 1,920 13,359
Peso total da batelada 6,720 61,612 6,720 65,919
1 Se o teor do fármaco do IF for < 99,5% ou > 100,5%, o peso será ajustado e compensado com manitol 2 Removida durante o processamento 3 Misturas de força de dose de 10 e 25 mg foram colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 enquanto misturas de força de dose de 15 e 50 mg foram colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2
q.s. = quantum satis (a ser adicionada conforme necessário)
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74/91 [0298] A Tabela 8 fornece os ingredientes para tamanhos particulares de batelada. Outros tamanhos de batelada podem ser utilizados dependendo das necessidades clínicas e/ou equipamento disponível e/ou materiais de partida disponíveis. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada. Descrição do processo de fabricação [0299] O processo descrito abaixo pode ser razoavelmente ajustado, mantendo-se as mesmas etapas básicas de produção, para compensar diferentes tamanhos de batelada e/ou características de equipamento, e/ou com base na experiência da batelada de produção anterior.
Fabricação do IF
1. Misturar a substância de fármaco Composto 1 e manitol.
2. Peneirar a mistura da etapa 1.
3. Comoer o material peneirado da etapa 2.
4. Misturar o material comoído da etapa 3 para obter o IF do Composto 1
Formulação B do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 15 mg e 50 mg
1. Peneirar o IF do Composto 1, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropilcelulose pouco substituída.
2. Misturar os materiais peneirados da etapa 1.
3. Peneirar a mistura da etapa 2.
4. Misturar a mistura da etapa 3.
5. Dissolver hipromelose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 4 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette modelo GRAL). Adicionar água purificada adicional se necessário. Quantidade alvo de água total: cerca de 25%.
6. Realizar crivagem úmida com base em
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75/91 observação/avaliação visual de grânulos úmidos da etapa 5 (opcional).
7. Secar os grânulos úmidos da etapa 6 em um secador de leito fluidizado (por exemplo, Aeromatic).
8. Crivar os grânulos secos da etapa 7.
9. Peneirar hidroxipropilcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 8.
10. Misturar a mistura da etapa 9.
11. Peneirar estearil fumarato de sódio e adicionar à etapa 10.
12. Misturar a mistura da etapa 11 para obter a mistura final.
13. Encapsular a mistura final da etapa 12 em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo 8: Estabilidade comparativa do Composto 1 em cápsulas de gelatina dura das Formulações A e B [0300] Um primeiro conjunto de batelada da Formulação A do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg e 75 mg, armazenadas em um frasco de HDPE, foram observadas como sendo estáveis a 40°C/75% de UR por 1 mês no caso da força de dosagem de 1 mg e por até 6 meses no caso das forças de dosagem de 10 e 75 mg. Esses resultados de estabilidade corroboram uma vida útil de 24 meses com armazenamento a longo prazo envolvendo Armazenar a 2 a 8°C em um frasco de HDPE.
[0301] Os resultados de estabilidade adequada de 3 meses da Formulação B do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 15 mg e 50 mg a 25°C/60% de UR em um frasco aberto e sob condições aceleradas (40°C/75% de UR) corroboram uma vida útil de 12 meses com armazenamento a longo prazo envolvendo não armazenar acima de 25°C em frascos de HDPE, isto é, sem necessitar de refrigeração.
[0302] Os resultados do estudo de estabilidade comparativa do Composto 1 nas Formulações A e B armazenadas em frascos de
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76/91 polietileno de alta densidade (175 ml), em termos da porcentagem de produtos de degradação totais, são resumidos na Tabela 9 abaixo. Os produtos de degradação totais foram medidos por HPLC.
Tabela 9: Estabilidade comparativa do Composto 1 nas Formulações A e B
Tipo de formulação A B
Força da cápsula 1 mg 10 mg 25 mg 75 mg 10 mg 15 mg 25 mg 50 mg
Carga de fármaco % em p/p1 0,6 5,9 14,7 44,1 8,3 8,3 20,8 20,8
Condições de armazenamento Ponto temporal Produtos de degradação totais [%]
Inicial 0,3 0,3 <0,1 0,3 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
25°C/60% de UR 1 mês 0,3 0,2 <0,1 0,2 <0,1 NT <0,1 NT
6 semanas 0,6 0,4 NT 0,3 NT <0,1 NT <0,1
3 meses 0,4 0,3 <0,1 0,2 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
6 meses 0,9 0,4 <0,1 0,3 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
12 meses 1,2 0,4 <0,1 0,3 NT NT NT NT
40°C/75% de UR 1 mês 1,4 0,4 NT 0,3 NT NT NT NT
6 semanas NT NT NT NT NT <0,1 NT <0,1
3 meses 3,9 0,8 0,2 0,3 0,4 0,1 0,1 <0,1
6 meses 10,6 1,6 0,5 0,4 0,8 0,6 0,4 0,2
NT = Não Testado 1 Porcentagem da massa da substância de fármaco/peso de enchimento da cápsula na ausência do peso do envoltório da cápsula vazia [0303] Os dados na Tabela 10 demonstram que a Formulação B (força de dosagem de 10 a 50 mg) é mais estável do que a Formulação A (força de dosagem de 1 a 75 mg) e que a estabilidade do produto de fármaco é melhorada com carga de fármaco crescente.
Exemplo 9: Comparações de dissolução da Formulação Experimental e das Formulações A e B [0304] Uma formulação experimental (FE) baseada na abordagem de fármaco em cápsula foi desenvolvida para dar suporte ao modelo de correlação in-vitro in-vivo (CIVIV). Na preparação da FE, o Composto 1
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77/91 foi comoído com manitol de modo que 1 g do IF continha 700 mg do Composto 1, isto é, uma mistura comoída de 70% em p/p de substância de fármaco e 30% em p/p de manitol. A substância de fármaco Composto 1 comoída foi colocada em CGD para fornecer uma FE com força de dosagem de 25 mg (composição de 35,73 mg/unidade).
[0305] A quantidade de substância de fármaco dissolvida em um aparelho de dissolução (método de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > Dissolução), edição 39-NF 34, foi determinada por perfis de detecção por UV e dissolução criados para a Formulação Experimental (FE) e as Formulações 1 (FA) e 2 (FB) nos seguintes meios de teste: HCI 0,01 N; HCI 0,1 N; tampão de acetato pH 4,5; fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF; Klein S, 2010); e fluido intestinal simulado em estado alimentado (FeSSIF; Klein S, 2010). Um resumo do método é fornecido na Tabela 10 abaixo e os resultados mostrados nas Figuras 3, 4 e 5, para a FE, FA e FB respectivamente. Os perfis de dissolução das cápsulas da Formulação B de força de dose de 15, 25 e 50 mg em tampão de acetato pH 4,5 são mostrados na Figura 6. Esses resultados demonstram o melhor perfil de dissolução, em termos de taxa e grau de dissolução, da FA e FB em comparação à FE, particularmente no pH biologicamente relevante 4,5 (veja o Exemplo 11). Um perfil de dissolução ligeiramente mais lenta de 25 mg na Figura 6 em comparação a 15 mg e 50 mg nos pontos temporais iniciais é entendido como sendo devido a um atraso da dissolução da gelatina e abertura da cápsula.
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Tabela 10: Determinação da dissolução por UV
Principio Medição da quantidade de substância de fármaco dissolvida em um aparelho de dissolução 1 (cesta) de acordo com USP <711> Dissolução. Determinação por detecção de UV.
Reagentes
Metanol Grau gradiente, por exemplo Merck N° 1.06007
Água Desmineralizada (purificada), por exemplo da Millipore Q
Acetato de sódio tri-hidratado Grau ACS, por exemplo Merck 1.06235
Ácido acético a 100% Grau ACS, por exemplo Merck 1.00063
Condições de dissolução Método de cesta de acordo com USP <711>, Dissolução
Velocidade de rotação 100 ±2 rpm
Solução de ácido acético a 2 N Exemplo de preparação: Diluir 58 ml de ácido acético (100%) até 500 ml com água desionizada. Misturar bem.
Meio de teste1·2 Tampão de acetato pH 4,5. Exemplo de preparação: pesar de forma precisa 30,0 g de acetato de sódio tri-hidratado, adicionar 140 ml de solução de ácido acético a 2 N e completar até 101 com água desionizada. Agitar até dissolver, medir o pH, ajustar até pH 4,5 se necessário com solução de ácido acético a 2 N.
Volume do meio de teste 500 ml até a força de dosagem do Composto 1 de 15 mg 900 ml acima da força de dosagem do Composto 1 de 15 mg
Temperatura 37±0,5°C
Avaliação Determinar a absorbância das soluções de teste usando um espectrofotômetro apropriado, por exemplo espectrofotômetro Evolution 201 ou 220 UV-Visível (ThermoFisher Scientific)
Condições de parâmetro de UV
Célula (Quartzo) 1,0 cm
Branco/Referência Meio de teste
Comprimento(s) de onda UV283 nm
Cálculo, usando a A1% AR x V, x 10 χ 100 Al% =-----s-------- mR x CR x d Valor padrão para o Composto 1 = 248,9 (245,2 a 252,6)
Em que
n Número de pontos de amostragem
D un Dissolução do Composto 1, em porcentagem do teor declarado não corrigido em relação ao volume retirado.
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D un ] Cada uma das Dun individuais nos respectivos pontos temporais de amostragem, indexados por i
i Fator consecutivo para indexação dos pontos temporais de amostragem. Inicia com 1 para o primeiro ponto temporal de amostragem e termina com n para o último ponto de amostragem considerado.
A1% Absorbância específica de uma solução a 1% (m/v) a 283 nm normalizada para um caminho de célula de 1,0 cm
ATi Absorbância do Composto 1 na absorbância máxima de cerca de 283 nm na solução de teste no ponto temporal de amostragem i.
rriR Massa da substância de referência em mg
Vt Volume da solução de teste em ml
Cr Teor declarado da substância de referência em porcentagem
AR Absorbância do Composto 1 na absorbância máxima de cerca de 283 nm na solução de referência.
Vr Volume da solução de referência em ml
mo Teor de substância de fármaco declarado em mg por forma de dosagem
FS Fator de sal/base (1,000)
d Espessura da célula em cm
10 Fator de conversão de mg/ml para porcentagem
100 Fator de conversão para porcentagem
1 1 litro de meio FaSSIF é preparado por (Etapa 1, preparação de tampão de maleato) dissolução de: 1,39 g de NaOH (péletes); 2,23 g de ácido maleico; 4,01 g de NaCI; em 0,9 I de água purificada e ajuste do pH para 6,5 com NaOH a 1 N ou HCI a 1 N e completação do volume (1 I) com água purificada. (Etapa 2) adição de 1,79 g de pó de FaSSIF-V2 (biorelevant.com, Londres, Reino Unido) a cerca de 500 ml de tampão de maleato à temperatura ambiente, agitação até o pó se dissolver, completação do volume (1 I) com o tampão e manutenção do meio em repouso por uma hora.
21 litro de meio FeSSIF é preparado por (Etapa 1, preparação de tampão de maleato) dissolução de 3,27 g de NaOH (péletes); 6,39 g de ácido maleico; e 7,33 g de NaCI em 0,9 I de água purificada e ajuste do pH até 5,8 com NaOH 1 N ou HCI a 1 N e completação do volume (1 L) com água purificada. (Etapa 2) adição de 9,76 g de pó de FeSSIF-V2 (biorelevant.com, Londres, Reino Unido) a cerca de 500 ml à temperatura ambiente, agitação até o pó se dissolver, completação do volume (1 I) com o tampão e manutenção do meio em repouso por uma hora.
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Exemplo 10: Perfis de dissolução de formulações produzidas com misturas de diferentes diâmetros medianos de poros e volumes cumulativos de poros [0306] Seis bateladas separadas da Formulação B de força de dose do Composto 1 de 25 mg (bateladas 1 a 6 na Tabela 11 abaixo) foram preparadas como descrito previamente no Exemplo 7 usando um granulador de escala laboratorial (por exemplo, Collette Gral 10 I). A porcentagem de água usada durante a granulação úmida, a velocidade do impulsor e a duração da granulação úmida, foram variadas entre as bateladas como mostrado abaixo na Tabela 11. Além disso, uma batelada cada de 15 e 50 mg, as bateladas 7 e 8, respectivamente, foram produzidas usando um granulador de escala piloto (por exemplo, Collette Gral 75 I). Os parâmetros correspondentes são também mostrados na Tabela 11.
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Tabela 11: Parâmetros de granulação úmida das bateladas da
Formulação B
Parâmetros de granulação úmida
Força da dose Ne da batelada Quantidade total de água usada (% em p/p de materiais tomados para granulação) Duração da granulação adição de aglutinante + amassamento (minutos) Velocidade do impulsor (rpm) Velocidade do chopper (rpm)
25 1 34 10 500 2000
25 2 28 14 500 2000
25 3 28 14 300 1000
25 4 28 14 300 1000
25 5 22 18 200 0
25 6 22 6 200 2000
15 7 24 24 203 1500
50 8 24 26 203 1500
[0307] A taxa de dissolução de cada uma das bateladas da Formulação B foi então medida usando o método de cesta em tampão de acetato pH 4,5 como descrito no Exemplo 9. A porosidade das misturas das bateladas da Formulação B, em termos de diâmetro mediano de poros, volume cumulativo de poros ou volume cumulativo de poros, foi também medida usando a metodologia descrita na farmacopeia dos E.U.A. (USP 39-NF 34) Capítulo <267> Porosimetria por Intrusão de Mercúrio. Os resultados dessas medições são mostrados na Tabela 12 abaixo. Os perfis de dissolução relativa entre as seis bateladas diferentes da Formulação B de 25 mg são mostrados na Figura 7.
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Tabela 12: Dados de porosimetria da mistura colocada em diferentes forcas de cápsula da Formulação B e resultados de dissolução correspondentes
Faixa de pressão (X±10% a Y±10%) em MPa 397 - 0,01 49-0,2 49 - 0,2 49-0,01
Faixa de diâmetro de poros correspondente (pm)* 0,004- 130 0,03-9 0,03-9 0,03-130
Força da dose (mg) N° da batelada % de liberação cumulativa em 15 minutos Volume cumulativo de poros [mm!/g] Diâmetro mediano de poros [pm] Volume cumulativo de poros [mm!/g] Volume cumulativo de poros [mm3/g]
25 1 34 505 0,9 196 484
25 2 36 571 0,6 115 547
25 3 58 802 1,5 231 778
25 4 59 776 1,5 202 758
25 5 90 913 2,2 283 888
25 6 95 950 1,9 284 932
15 7 88 724 2,6 159 710
50 8 79 779 1,6 205 764
*0 diâmetro de poros é calculado usando a equação de Washburn com tensão superficial de 0,48 N/m e ângulo de contato de 140° na faixa de temperatura de 20 a 25°C.
[0308] Os dados demonstram que o uso de 34% de água durante a granulação úmida e uma velocidade de impulsor alta de 500 rpm resultam em granulação excessiva e, portanto, menor porosidade da mistura. Isso é refletido no perfil de dissolução relativamente pobre da Batelada 1 da Formulação B de força de dose de 25 mg. Similarmente, o uso de 28% de água durante a granulação úmida e uma velocidade de impulsor alta de 500 rpm, juntamente com um tempo de granulação de 14 minutos, resultam em granulação excessiva e menor porosidade da mistura. Isso é refletido no perfil de dissolução relativamente pobre
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83/91 da Batelada 2. Em contraste, o uso de 28% de água, uma velocidade de impulsor de 300 rpm e urn tempo de granulação de 14 minutos preveniu a granulação excessiva, melhorou o grau de porosidade da mistura e resultou em um perfil de dissolução muito melhor para as Bateladas 3 e 4. Além disso, o uso de 22% de água, uma velocidade de impulsor de 200 rpm e um tempo de granulação de 18 ou 6 minutos, resultaram em uma melhora adicional da porosidade da mistura e perfil de dissolução para as Bateladas 5 e 6.
[0309] Esses dados demonstram que o grau de porosidade da mistura é um fator crucial na determinação da taxa de dissolução da formulação do Composto 1.
Exemplo 11: Biodisponibilidade relativa da Formulação Experimental e das Formulações A e B [0310] A exposição in vivo de seres humanos à substância de fármaco foi testada em um estudo FC cruzado de dose única, randomizado de rótulo aberto em sujeitos masculinos adultos saudáveis para avaliar a biodisponibilidade relativa de três formulações diferentes do Composto 1.
Projeto de estudo [0311] Esse foi um estudo cruzado de dose única, de 3 períodos, randomizado de rótulo aberto para avaliar a biodisponibilidade relativa de 3 formulações diferentes do Composto 1 em sujeitos masculinos adultos saudáveis. Um total de 16 sujeitos foram randomizados em uma razão 1:1 em 2 sequências de tratamento: Coorte 1 (8 sujeitos) ou Coorte 2 (8 sujeitos). O rastreamento ocorreu do Dia -28 até o Dia -2. A Linha de base 1 ocorreu no Dia -1, a Linha de base 2 foi no Dia 21 e a Linha de base 3 foi no Dia 42. Os braços de tratamento são resumidos na Tabela 13 abaixo.
[0312] No Período de Tratamento 1, no Dia 1;
os sujeitos na Coorte 1 receberam a FB do Composto 1
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84/91 a 50 mg os sujeitos na Coorte 2 receberam a FA do Composto 1 a 50 mg, seguida por um período de eliminação de 3 semanas (Dias 2 a 21) e Linha de base 2 no Dia 21.
[0313] No Período de Tratamento 2, a ordem de tratamento foi revertida, isto é, no Dia 22 os sujeitos na Coorte 1 receberam a FA do Composto 1 a 50 mg os sujeitos na Coorte 2 receberam a FB do Composto 1 a 50 mg, seguida por um período de eliminação de 3 semanas (Dias 23 a 42) e Linha de base 3 no Dia 42.
[0314] Ao final do Período de Tratamento 2, uma análise intermediária foi realizada para os dados coletados nos Períodos de Tratamento 1 e 2 enquanto o Período de Tratamento 3 continuou.
[0315] No Período de Tratamento 3, a Coorte 1 e a Coorte 2 foram distribuídas em 2 subcoortes paralelas. No Dia 43, os sujeitos na Coorte 1 foram alocados para receberem a FB do Composto 1 a 10 mg (4 sujeitos) ou a FE do Composto 1 a 50 mg (4 sujeitos) os sujeitos na Coorte 2 foram alocados para receberem a FB do Composto 1 a 10 mg (4 sujeitos) ou a FE do Composto 1 a 50 mg (4 sujeitos), seguida por um período de avaliação de 3 semanas (Dias 44 a 63).
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Tabela 13: Braços de tratamento do estudo de biodisponibilidade relativa
Braço de tratamento Nível de dose
Formulação A (FA) 50 mg (CGD de 25 mg x2)
Formulação B (FB) 50 mg (CGD de 25 mg x2)
Formulação Experimental (FE) 50 mg (CGD de 25 mg x2)
Formulação B (FB) 10 mg (CGD de 10 mg x1) [0316] O projeto do estudo de biodisponibilidade relativa é mostrado na Figura 8.
Avaliações de FC
Medições da concentração de fármaco [0317] Todas as amostras sanguíneas (3 ml) foram coletadas por punção venosa direta ou um cateter permanente inserido em uma veia do antebraço. Em pontos temporais especificados, amostras sanguíneas foram coletadas em tubos com um anticoagulante específico K3EDTA. Imediatamente após cada tubo de sangue ser coletado, foi suavemente invertido várias vezes para assegurar a mistura do conteúdo do tubo. Os tubos foram armazenados em pé em uma estante para tubos de ensaio rodeados por gelo até a centrifugação. Dentro de 30 minutos da coleta, a amostra foi centrifugada entre 3°C e 5°C durante 10 minutos a cerca de 2000 g (ou as amostras eram centrifugadas à temperatura ambiente se os tubos eram colocados em gelo imediatamente após processamento). Imediatamente após centrifugação, 0 sobrenadante inteiro foi transferido para tubos de polipropileno de 1,8 ml individualmente rotulados. Os tubos foram imediatamente congelados sobre dióxido de carbono sólido (gelo seco), depois mantidos congelados a < -65°C até a análise.
[0318] As amostras plasmáticas congeladas foram descongeladas à temperatura ambiente e sonicadas antes de serem aliquotadas. Um
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86/91 volume de 25 μΙ das amostras plasmáticas (padrão, CQ, branco, amostra do estudo) foi transferido para uma placa de 96 poços quadrados de fundo em V de 1,00 ml. Um volume de 225 μΙ de acetonitrila contendo 0,025% de TFA e contendo [13C2Ü3] Composto 1 a 6,00 ng/ml ou 225 μΙ de acetonitrila contendo 0,025% de TFA para as amostras de branco foi adicionado a cada poço. A placa de poços foi misturada no agitador durante cerca de 5 min a 1000 a 1500 rpm e depois centrifugada a 5650 g durante 10 minutos a cerca de 10°C. A placa foi finalmente colocada no autoamostrador refrigerado e 3 μΙ do sobrenadante foram analisados por cromatografia líquida espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) em modo positivo de MRM usando ESI como a técnica de ionização. O Composto 1 foi quantificado na faixa de 1,00 ng/ml (LIQ) a 1000 ng/ml (LSQ) usando 0,025 ml de plasma humano.
Resultados de FC [0319] Os perfis FC plasmáticos das formulações testadas no estudo de biodisponibilidade relativa são mostrados na Figura 9 e na Tabela 14. As Formulações A e B eram comparáveis após administração oral única de 50 mg do Composto 1 em relação à biodisponibilidade como mostrado por valores de ASCinf e Cmáx similares. A FE apresentou Tmáx atrasado (5,0 horas versus 4,0 horas) enquanto a Cmáx e ASCinf médias do Composto 1 para a formulação FE foram significativamente mais baixas em comparação aos valores correspondentes para as Formulações A e B, ilustrando a biodisponibilidade relativamente baixa da FE. A Cmáx e ASCinf menores para a FE estão de acordo com o perfil de dissolução in vitro mais lento da FE a pH 4,5 observado em comparação às Formulações A e B (veja o Exemplo 9). Esses resultados demonstram a biodisponibilidade significativamente melhor das Formulações A e B e a biorrelevância da condição de dissolução de tampão de acetato de pH 4,5.
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Tabela 14: Parâmetros FC corrigidos pré-dose
Tratamento Estatísticas ASCinf** (ng*h/ml) ASCúltima (ng*h/ml) Cmáx (ng/ml) Tmáx (h) T1/2*** (h)
FB a 50 mg [N = 15] n* 15 15 15 15 15
Média (DP) 5750 (1710) 5550 (1660) 121 (33,2) 4,00 89,2 (20,1)
Média geométrica (CV%) 5550 (27,7) 5340 (28,0) 118 (25,8) [2,00; 6,00] 87,0 (23,7)
FA a 50 mg [N = 16] n* 15 15 16 16 15
Média (DP) 5500 (1280) 5290 (1260) 128 (34,9) 4,00 87,1 (25,1)
Média geométrica (CV%) 5370 (23,2) 5160 (23,7) 124 (26,2) [1,50; 4,00] 84,2 (27,0)
FB a 10 mg [N = 7] n* 6 7 7 7 6
Média (DP) 930 (263) 763 (320) 22,4 (7,39) 4,00 52,1 (20,4)
Média geométrica (CV%) 888 (37,6) 690 (56,2) 21,5 (31,0) [3,00; 10,0] 48,9 (39,7)
FE a 50 mg [N = 7] n* 6 7 7 7 6
Média (DP) 3960 (2060) 3610 (2000) 74,3 (44,1) 5,00 68,2 (16,1)
Média geométrica (CV%) 3540 (54,7) 3210 (55,0) 65,1 (58,8) [4,00; 12,0] 66,8 (22,8)
FA = Formulação A
FB = Formulação B
FE = Formulação Experimental
Exemplo 12: Primeiro estudo em seres humanos demonstrando o efeito da falta de alimento [0320] Este estudo foi um estudo de dose oral ascendente única e múltipla, controlado por placebo, duplo cego e randomizado para avaliar principalmente a segurança e tolerabilidade bem como a farmacocinética e farmacodinâmica do Composto 1 em sujeitos adultos e idosos saudáveis. O efeito de alimento foi estudado em 10 sujeitos após a administração de 75 mg da Formulação A em conjunto com uma refeição de elevado teor de gordura e sob condições de jejum. A taxa de absorção do Composto 1 não foi afetada quando tomado em conjunto com uma refeição de elevado teor de gordura em comparação à ingestão do Composto 1 em um estado de jejum, pois o Tmáx mediano
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88/91 foi de 4,04 e 3,50 h, respectivamente. A ingestão de alimento aumentou a Cmáx e a ASCO a 72 h ligeiramente, pois a média geométrica para a razão alimentado/em jejum foi de 1,11 e 1,10, respectivamente.
Exemplo 13: Estudo em seres humanos da farmacocinética do Composto 1 quando dado sozinho e em combinação com o inibidor forte de CYP3A4 itraconazol ou o indutor forte de CYP3A4 rifampicina [0321] Em um estudo de interação fármaco-fármaco (IFF) em voluntários saudáveis, o efeito de um inibidor forte de CYP3A4 (itraconazol) e um indutor forte de CYP3A4 (rifampicina) na FC do Composto 1 foi avaliado. O projeto do estudo IFF é delineado na Figura 10. Itraconazol, a uma dose de 200 mg q.d., aumentou a ASC média do Composto 1 2 a 3 vezes e a Cmáx média do Composto 1 em 25%, quando dado em conjunto com o Composto 1 em comparação com quando o Composto 1 foi dado sozinho (Tabela 15). Rifampicina, a uma dose de 600 mg q.d., diminuiu a ASC média do Composto 1 5 a 6 vezes e a Cmáx média do Composto 1 2,5 vezes, quando dada em conjunto com o Composto 1 em comparação com quando o Composto 1 foi dado sozinho (Tabela 16). Em conclusão, o efeito de um indutor forte de CYP3A4 e um inibidor forte de CYP3A4 na exposição ao Composto 1 em um estudo de Fase 1 mostrou que CYP3A4 é de grande importância para a eliminação do Composto 1 e que os efeitos de cotratamento com um forte inibidor ou indutor de CYP3A4 precisam ser levados em conta ao administrar uma formulação compreendendo o Composto 1.
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Tabela 15: Resultados farmacocinéticos - Análise estatística do efeito de itraconazol nos parâmetros FC plasmáticos do Composto 1: Composto 1 30 mg DU + itraconazol 200 mg QDvs. Composto 1 30 mg DU
Parâmetro [Unidade] Tratamento n* Média geométrica ajustada Razão média geométrica (Teste/Referência) IC de 90% para a razão
ASCinf (ng*h/ml) Comp. 1 30 mg DU 17 3560 3,05 [2,91, 3,20]
Comp. 1 30 mg DU + Itraconazol 200 mg QD 17 10900
ASCúltima (ng*h/ml) Comp. 1 30 mg DU 17 3150 2,20 [2,11, 2,30]
Comp. 1 30 mg DU + Itraconazol 200 mg QD 17 6930
Cmáx (ng/ml) Comp. 1 30 mg DU 17 74,1 1,23 [1,18, 1,29]
Comp. 1 30 mg DU + Itraconazol 200 mg QD 17 91,3
n* = número de sujeitos sem valores em falta.
[0322] Um modelo ANOVA com efeitos fixos para tratamento e sujeito foi ajustado a cada parâmetro FC transformado em log. Os resultados foram novamente transformados para se obter a média geométrica ajustada, razão de média geométrica e IC de 90%.
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Tabela 16: Resultados farmacocinéticos - análise estatística do efeito de rifampicina nos parâmetros FC plasmáticos do Composto 1: Composto 1 100 mg DU + rifampicina 600 mg QDvs. Composto 1 100 mg DU
Parâmetro [Unidade] Tratamento n* Média geométrica ajustada Razão média geométrica (Teste/Referência) IC de 90% para a razão
ASCinf (ng*h/ml) Comp. 1 100 mg DU 13 10200 0,172 [0,152, 0,194]
Comp. 1 100 mg DU + Rifampicina 600 mg QD 13 1750
ASCúltima (ng*h/ml) Comp. 1 100 mg DU 13 8560 0,196 [0,176, 0,219]
Comp. 1 100 mg DU + Rifampicina 600 mg QD 13 1680
Cmáx (ng/ml) Comp. 1 100 mg DU 13 222 0,414 [0,365, 0,470]
Comp. 1 100 mg DU + Rifampicina 600 mg QD 13 92,2
n* = número de sujeitos sem valores em falta.
[0323] Um modelo ANOVA com efeitos fixos para tratamento e sujeito foi ajustado a cada parâmetro FC transformado em log. Os resultados foram novamente transformados para se obter a média geométrica ajustada, razão de média geométrica e IC de 90%.
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[0324] Todas as referências, por exemplo, uma publicação científica ou publicação de pedido de patente, citadas no presente documento são incorporadas ao presente documento por referência na sua totalidade ou para todos os propósitos na mesma medida como se cada referência tivesse sido especificamente e individualmente indicada como estando incorporada por referência na sua totalidade para todos os propósitos.

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fl,6fl)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e que tem uma mistura com:
    (i) um diâmetro mediano de poros de pelo menos 1 pm, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm;
    (ii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 200 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm;
    (iii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 600 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
  2. 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fl,6fl)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida, em que subsequentemente à administração oral de dose única a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática da substância de fármaco medida em ng/ml é uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de
    2,4, dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7, quando a composição farmacêutica compreende mais do que ou igual a 10 mg de substância de fármaco ou menos do que ou igual a 50 mg de substância de fármaco.
  3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6-dimetil6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e que tem um perfil de dissolução em
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    2/5 que se observa pelo menos 40% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos em teste de dissolução usando o método de aparelho de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711> e os seguintes parâmetros de teste:
    Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5;
    Aparelho 1:100 rpm;
    Tempo Total de Medição: 60 minutos; e
    Temperatura: 37 ± 0,5°C.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p.
  5. 5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e um álcool de açúcar.
  6. 6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida;
    (i) um álcool de açúcar;
    (ii) amido ou celulose; e (iii) hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar é manitol.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diâmetro mediano de poros é pelo menos 1,4 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
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    3/5
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o volume cumulativo de poros é pelo menos 220 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o volume cumulativo de poros é pelo menos 700 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que se observa pelo menos 60% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 17% em p/p.
  13. 13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) manitol;
    (ii) celulose; e (iii) hidroxipropilmetilcelulose.
  14. 14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) entre 25 e 50% em p/p de manitol;
    (ii) entre 10 e 60% em p/p de celulose;
    (iii) entre 1 e 10% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
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    4/5 (iv) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
    (v) entre 0,1 e 1 % em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
  15. 15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 15 ou 50 mg de substância de fármaco.
  16. 16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a substância de fármaco Composto 1 está na Forma A cristalina e em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°.
  17. 17. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco A/-(6-((3F?,6F?)-
    5-amino-3,6-dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-7-1,4-oxazin-3-il)-5fluoropiridin-2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida, caracterizado pelo fato de que a substância de fármaco é comoída com um álcool de açúcar.
  18. 18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o álcool de açúcar é manitol.
  19. 19. Uso da substância de fármaco A/-(6-((3F?,6F?)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3cloro-5-(trifluorometil)picolinamida ou de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêuitica ou medicamento para o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer.
  20. 20. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de
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    5/5 reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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