BR112019014825A2 - Composição farmacêutica compreendendo um derivado de oxazina e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer - Google Patents
Composição farmacêutica compreendendo um derivado de oxazina e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer Download PDFInfo
- Publication number
- BR112019014825A2 BR112019014825A2 BR112019014825-6A BR112019014825A BR112019014825A2 BR 112019014825 A2 BR112019014825 A2 BR 112019014825A2 BR 112019014825 A BR112019014825 A BR 112019014825A BR 112019014825 A2 BR112019014825 A2 BR 112019014825A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- drug substance
- mode
- compound
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 284
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 212
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 211
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 209
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 203
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 84
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 75
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 45
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 44
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 44
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 44
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 44
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 31
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 30
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 30
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 22
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 13
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 claims description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 12
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940125759 BACE1 protease inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 44
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 44
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 27
- -1 Compound 1 Chemical class 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 16
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 8
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 8
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 8
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000130 Cytochrome P-450 CYP3A Inducers Diseases 0.000 description 6
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 4
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 4
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079302 itraconazole 200 mg Drugs 0.000 description 4
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 4
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 4
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 4
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 4
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 4
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- UCZGZFVXHVHRMY-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C1=CC(Br)=NC=C1F UCZGZFVXHVHRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZZVMUBFAPVRIE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-3-fluoro-4-triethylsilylpyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C1=CC(Br)=NC(C(C)=O)=C1F CZZVMUBFAPVRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYNSNBQBAFFIHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-fluoro-2-[2-methyl-1-(4-nitrophenyl)sulfonylaziridin-2-yl]pyridine Chemical compound N=1C(Br)=CC=C(F)C=1C1(C)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BYNSNBQBAFFIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- LHRDTKLNGVFVNN-QGZVFWFLSA-N (2s)-2-(6-bromo-3-fluoro-4-triethylsilylpyridin-2-yl)-2-trimethylsilyloxypropanenitrile Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C1=CC(Br)=NC([C@](C)(O[Si](C)(C)C)C#N)=C1F LHRDTKLNGVFVNN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=CC=1 SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- IPHLHNBHTMLMGP-HXUWFJFHSA-N n-[(2r)-2-(6-bromo-3-fluoro-4-triethylsilylpyridin-2-yl)-2-hydroxypropyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C1=CC(Br)=NC([C@](C)(O)CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1F IPHLHNBHTMLMGP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000013149 parallel artificial membrane permeability assay Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMWLBOPLZYJGPT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1C(F)(F)F DMWLBOPLZYJGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRMCZBDTDCCOP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HXRMCZBDTDCCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCYTOKKEWJAMY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=NSN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 MCCYTOKKEWJAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940126077 BACE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- VGMFKODNVXSMJE-LASGFXPTSA-N CC(C)[C@@H](CO)\N=C\C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O Chemical compound CC(C)[C@@H](CO)\N=C\C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O VGMFKODNVXSMJE-LASGFXPTSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040304 GDNF family receptor alpha-like Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038371 Homo sapiens GDNF family receptor alpha-like Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBOVLYZRHEDGA-UHFFFAOYSA-N [6-bromo-3-fluoro-2-[2-methyl-1-(4-nitrophenyl)sulfonylaziridin-2-yl]pyridin-4-yl]-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C1=CC(Br)=NC(C2(C)N(C2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1F QCBOVLYZRHEDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 125000004267 aziridin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;titanium Chemical compound [Ti].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- JJXOIFHXNBFRNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C.CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C JJXOIFHXNBFRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de bace-1 derivado de oxazina, um processo para a preparação do mesmo e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM DERIVADO DE OXAZINA E SEU USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA DOENÇA DE ALZHEIMER.
Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação imediata oral compreendendo uma oxazina, um processo para a preparação da mesma e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
Antecedentes da Invenção [0002] A doença de Alzheimer (DA) é um dos distúrbios neurológicos mais prevalentes globalmente e a afeção relacionada com a idade mais comum e debilitante, causando amnésia progressiva, demência e em última instância insuficiência cognitiva global e morte. Correntemente, as únicas terapias farmacológicas disponíveis são fármacos sintomáticos tais como inibidores de colinesterase ou outros fármacos usados para controlar os sintomas comportamentais secundários da DA. Os tratamentos investigacionais visando a cascata patogênica da DA incluem aqueles destinados a interferirem com a produção, acúmulo ou sequelas tóxicas de espécies de β-amiloide (βΑ) (Kramp VP, Herrling P, 2011). As estratégias que visam a diminuição de βΑ por: (1) aumento da eliminação de amiloide com uma imunoterapia ativa ou passiva contra βΑ; (2) diminuição da produção através da inibição da enzima de divagem da APP no sítio Beta 1 (BACE-1, do inglês Beta-site-APP cleaving enzyme-1, uma enzima envolvida no processamento da proteína precursora de amiloide (APP)), têm potencial valor terapêutico.
[0003] O composto A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6-dimetil-6(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3cloro-5-(trifluorometil)picolinamida, chamado no presente documento do
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 16/127
2/91
Composto 1, é um inibidor de BACE oralmente ativo, previamente descrito em WO 2012/095469 A1, com uma seletividade de cerca de 3 vezes para BACE-1 em relação a BACE-2 e sem ligação ou atividade fora do alvo relevante. Em termos de suas propriedades físicas, é nãohigroscópico, tem baixa molhabilidade e é pouco solúvel em água. A substância de fármaco pura tem baixa densidade aparente e fluxo pobre.
[0004] De modo a ser eficaz como um agente farmacêutico oral, uma substância de fármaco deve alcançar a circulação sistêmica, preferencialmente através do trato gastrointestinal, e atingir seu alvo terapêutico. Da ingestão oral até alcançar a corrente sanguínea, as formas de dosagem oral, especificamente as formas de dosagem oral sólidas (por exemplo, cápsulas) precisam passar por etapas complexas de desintegração, dispersão e dissolução de modo a atingir absorção através do trato gastrointestinal. Uma vez absorvida, uma substância de fármaco precisa ainda passar pela parede intestinal e por metabolismo hepático antes de alcançar a circulação sistêmica. É bem conhecido que compostos farmacêuticos pouco solúveis apresentam desafios significativos para cientistas farmacêuticos que estão tentando desenvolver formas de dosagem oral apropriadas. Como o Composto 1 tem baixa molhabilidade e é pouco solúvel em água e tampões aquosos no pH intestinal, espera-se que tenha um perfil de dissolução relativamente ruim, afetando de forma adversa sua biodisponibilidade. Além disso, a baixa solubilidade pode também resultar em alta variabilidade na absorção in vivo do composto (Amidon GL et at. 1995). Quando testado em um ensaio de permeabilidade in vitro (PAMPA), o Composto 1 apresentou alta permeabilidade. Espera-se que compostos farmacêuticos, tais como o Composto 1, que apresentam baixa solubilidade e alta permeabilidade tenham, em geral, sua absorção in vivo afetada pela administração de alimento (Heimbach T et ai. 2013).
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 17/127
3/91
Tais mudanças na absorção in vivo devido à ingestão de alimento necessitam de instruções de dosagem especiais (por exemplo, administração antes ou após alimento), dando origem, assim, a problemas de adesão do paciente. Portanto, é um objeto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 que assegura biodisponibilidade suficiente e consistente in vivo do Composto 1. Um objeto adicional da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 que assegura biodisponibilidade suficiente e consistente in vivo do Composto 1 enquanto minimiza potenciais mudanças na absorção mediadas por alimento.
[0005] A micronização de substância de fármaco pura, de modo a aumentar a área superficial da substância de fármaco e assim melhorar sua taxa de dissolução e biodisponibilidade, foi observada como sendo extremamente problemática sob condições operacionais relevantes devido a fluxo pobre e a tendência da substância de fármaco de aderir ao moinho. Um objetivo adicional da presente invenção é, portanto, proporcionar um método de moagem aprimorado para o Composto 1. [0006] Uma formulação experimental (FE) do Composto 1 apresentou biodisponibilidade relativamente baixa. A dissolução de um fármaco que tem baixa molhabilidade e, portanto, sua biodisponibilidade, podem ser melhoradas, por exemplo, por coformulação com um tensoativo. Todavia, os níveis de tensoativo no produto de fármaco farmacêutico resultante devem ser bem controlados e monitorados ao longo de sua vida útil pois os tensoativos são considerados excipientes funcionais. É, portanto, um objeto adicional da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que melhora a dissolução e biodisponibilidade do Composto 1 sem o uso de tensoativo.
[0007] É também importante que um agente farmacêutico seja
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 18/127
4/91 quimicamente estável quando formulado como uma composição farmacêutica. De preferência, o agente farmacêutico é suficientemente estável de modo que não seja necessária refrigeração da composição farmacêutica, para facilitar o transporte global do produto medicinal e melhorar a adesão do paciente. Este aspecto é particularmente importante no contexto do regime de dosagem crônica antecipado para o tratamento e prevenção da doença de Alzheimer. É, portanto, um objetivo adicional da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1, em que o Composto 1 é suficientemente estável, preferencialmente num grau que evite refrigeração da composição farmacêutica durante armazenamento a longo prazo em diferentes regiões climáticas, por exemplo, como retratado na recomendação Q1A da ICH.
Sumário da Invenção [0008] Durante o desenvolvimento experimental da formulação do Composto 1, foi surpreendentemente descoberto que o problema de biodisponibilidade relativamente baixa podia ser resolvido por manipulação dos excipientes e da porosidade da mistura compreendida na composição farmacêutica.
[0009] Em um primeiro aspecto da invenção, é, portanto, proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que subsequentemente à administração oral de uma dose única a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática da substância de fármaco medida em ng/ml é uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 2,4, dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7, quando a composição farmacêutica compreende mais do que ou igual a 10 mg de substância de fármaco ou menos do que ou igual a 50 mg de substância de fármaco.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 19/127
5/91 [0010] Em um segundo aspecto da invenção, é, portanto, proporcionada uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem um perfil de dissolução em que se observa pelo menos 40% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos de teste de dissolução usando o método de aparelho de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > e os seguintes parâmetros de teste:
Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5;
Aparelho 1:100 rpm;
Tempo Total de Medição: 60 minutos; e Temperatura: 37 ± 0,5°C.
[0011] Em um terceiro aspecto da invenção, é, portanto, proporcionada uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com:
(i) um diâmetro mediano de poros de pelo menos 1 pm, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm;
(ii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 200 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm; ou (iii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 600 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0012] Durante desenvolvimento experimental adicional da formulação do Composto 1, foi surpreendentemente descoberto que o problema de proporcionar uma composição farmacêutica suficientemente estável compreendendo o Composto 1 podia ser resolvido por formulação do Composto 1 como descrito no presente documento.
[0013] Em um quarto aspecto da invenção, é, portanto,
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 20/127
6/91 proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p [0014] Em um quinto aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1;
(i) um álcool de açúcar;
(ii) amido ou celulose; e (iii) hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.
[0015] Em um sexto aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, para uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0016] Em um sétimo aspecto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer, em que o método compreende administrar a um paciente a composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.
[0017] Em um oitavo aspecto da invenção, é proporcionado o uso de uma composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0018] Em um nono aspecto da invenção, é proporcionado o uso da substância de fármaco Composto 1 para a fabricação de uma composição farmacêutica, de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspecto da invenção, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0019] Durante o desenvolvimento experimental do processo de moagem, foi surpreendentemente descoberto que fluxo pobre e
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 21/127
7/91 aderência da substância de fármaco ao moinho podiam ser superados por comoagem com um álcool de açúcar, tal como manitol.
[0020] Em um décimo aspecto da invenção, é, portanto, proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a substância de fármaco é comoída com um álcool de açúcar. Descrição da Invenção
Lista de Figuras [0021 ] A Figura 1 mostra o padrão de difração de raios X de pó para o Composto 1 cristalino (Forma A) quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0022] A Figura 2 mostra o termograma de DSC para o Composto 1 cristalino (Forma A).
[0023] A Figura 3 mostra o perfil de dissolução da Formulação Experimental do Composto 1 de força de cápsula de 25 mg em vários meios.
[0024] A Figura 4 mostra o perfil de dissolução da Formulação A do Composto 1 de força de cápsula de 25 mg em vários meios.
[0025] A Figura 5 mostra o perfil de dissolução da Formulação B do Composto 1 de força de cápsula de 25 mg em vários meios.
[0026] A Figura 6 mostra os perfis de dissolução para cápsulas da Formulação B de força de dose do Composto 1 de 15, 25 e 50 mg (em tampão de acetato de pH 4,5).
[0027] A Figura 7 mostra os perfis de dissolução (em tampão de acetato de pH 4,5) de cápsulas da Formulação B de força de dose de 25 mg produzidas com misturas de diferentes diâmetros medianos de poros e volumes cumulativos de poros.
[0028] A Figura 8 mostra o projeto de um estudo in vivo humano para avaliar a biodisponibilidade relativa de formulações compreendendo o Composto 1.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 22/127
8/91 [0029] A Figura 9 mostra a biodisponibilidade relativa de três composições farmacêuticas diferentes compreendendo o Composto 1 no estudo in vivo humano descrito na Figura 7.
[0030] A Figura 10 mostra o projeto de um estudo de sequência fixa, com dois períodos, de rótulo aberto, de duas partes em sujeitos saudáveis para se avaliar a FC do Composto 1 quando dado sozinho e em combinação com o inibidor forte de CYP3A4 itraconazol ou o indutor forte de CYP3A4 rifampicina.
Modalidades do Primeiro Aspecto da Invenção [0031] Modalidade A1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que subsequentemente à administração oral de dose única a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática da substância de fármaco medida em ng/ml é uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 2,4, dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7, quando a composição farmacêutica compreende mais do que ou igual a 10 mg de substância de fármaco ou menos do que ou igual a 50 mg de substância de fármaco.
[0032] Modalidade A2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade A1, em que a faixa +/- é definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 ou 0,1.
Modalidades do Segundo Aspecto da Invenção [0033] Modalidade B1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1 que tem um perfil de dissolução em que se observa pelo menos 40% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos em teste de dissolução usando o método de aparelho de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > e os seguintes parâmetros de teste:
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 23/127
9/91
Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5;
Aparelho 1: agitação a 100 rpm;
Tempo Total de Medição: 60 minutos; e Temperatura: 37 ± 0,5°C.
[0034] Modalidade B2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 ou 70% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0035] Modalidade B3: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 60% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0036] Modalidade B4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 70% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0037] Modalidade B5: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 75% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0038] Modalidade B6: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 80% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0039] Modalidade B7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa pelo menos 85% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0040] Modalidade B8: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades B1 a B7, em que se observa no máximo 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0041] Modalidade B9: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades B1 a B7, em que se observa no máximo
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 24/127
10/91
96% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0042] Modalidade B10: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades B1 a B7, em que se observa no máximo 98% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0043] Modalidade B11: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0044] Modalidade B12: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 15% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0045] Modalidade B13: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 10% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0046] Modalidade B14: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 75% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 10 minutos.
[0047] Modalidade B15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 13% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0048] Modalidade B16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 9% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0049] Modalidade B17: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 88% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0050] Modalidade B18: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 79% +/- 5% da liberação de
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 25/127
11/91 substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0051] Modalidade B19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 7% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
[0052] Modalidade B20: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 90% +/-10% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0053] Modalidade B21: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 90% +/- 8% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0054] Modalidade B22: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0055] Modalidade B23: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 85% +/- 2,5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0056] Modalidade B24: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 95% +/- 5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
[0057] Modalidade B25: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade B1, em que se observa 95% +/- 2,5% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 30 minutos.
Modalidades do Terceiro Aspecto da Invenção [0058] Modalidade C1: Uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um diâmetro mediano de poros de pelo menos 1 pm, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0059] Modalidade C2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é pelo menos
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 26/127
12/91
1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4 ou 2,5 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0060] Modalidade C3: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é pelo menos
1,4 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0061] Modalidade C4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é pelo menos 1,8 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0062] Modalidade C5: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C1 a C4, em que o diâmetro mediano de poros é inferior a 5, 4,5, 4, 3,5 ou 3 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0063] Modalidade C6: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C1 a C4, em que o diâmetro mediano de poros é inferior a 3 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0064] Modalidade C7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C1, em que o diâmetro mediano de poros é 2 pm (+/- 0,2 pm) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0065] Modalidade C8: Uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros de pelo menos 200 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0066] Modalidade C9: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C8, compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270 ou 275 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0067] Modalidade C10: A composição farmacêutica, de acordo
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 27/127
13/91 com a Modalidade C8, compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 250 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0068] Modalidade C11: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C8 a C10, que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros inferior a 500, 450, 400, 350, 325 ou 300 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0069] Modalidade C12: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C8 a C10, compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que o volume cumulativo de poros é inferior a 325 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0070] Modalidade C13: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C8, que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros de 200 mm3/g (+/- 25 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
[0071] Modalidade C14: Uma composição farmacêutica que compreende a substância de fármaco Composto 1 e que tem uma mistura com um volume cumulativo de poros de pelo menos 600 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0072] Modalidade C15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760 ou 780 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0073] Modalidade C16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é pelo menos 700 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 28/127
14/91 [0074] Modalidade C17: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C14 a C16, em que o volume cumulativo de poros é inferior a 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000 ou 975 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0075] Modalidade C18: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades C14 a C16, em que o volume cumulativo de poros é inferior a 1000 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0076] Modalidade C19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 800 mm3/g (+/-150 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0077] Modalidade C20: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 750 mm3/g (+/-100 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0078] Modalidade C21: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 750 mm3/g (+/- 75 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
[0079] Modalidade C22: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade C14, em que o volume cumulativo de poros é 750 mm3/g (+/- 50 mm3/g) dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
Modalidades do Quarto Aspecto da Invenção [0080] Modalidade D1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p.
[0081] Modalidade D2: A composição farmacêutica, de acordo com
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 29/127
15/91 a Modalidade D1, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1 ou 8,2% em p/p.
[0082] Modalidade D3: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7,5% em p/p.
[0083] Modalidade D4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 8% em p/p.
[0084] Modalidade D5: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades D1 a D4, em que a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 35% em p/p.
[0085] Modalidade D6: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 17% em p/p.
[0086] Modalidade D7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1 ou 8,2% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 17,2,17,4,17,6,17,8,18,0,
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 30/127
16/91
18,2, 18,4, 18,6, 18,8, 19,0, 19,2, 19,4, 19,6, 19,8, 20,0, 20,2, 20,4, 20,6 ou 20,7% em p/p.
[0087] Modalidade D8: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D6 ou D7, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 ou 35% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34 ou 35% em p/p.
[0088] Modalidade D9: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D6 ou D7, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 35% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 35% em p/p.
[0089] Modalidade D10: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade D1, compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre 7 e 35% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre 17 e 35% em p/p.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 31/127
17/91 [0090] Modalidade D11: A composição farmacêutica da Modalidade D1 compreendendo:
(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 8,3% em p/p +/- 1%; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 20,8% em p/p +/- 1%.
[0091 ] Modalidade D12: A composição farmacêutica da Modalidade
D1 compreendendo:
(iii) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 8,3% em p/p +/- 0,5%; ou (iv) 25 a 50 mg da substância de fármaco Composto 1, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em 20,8% em p/p +/- 0,5%.
Modalidades dos Primeiro, Segundo, Terceiro, Quarto e Quinto Aspectos da Invenção [0092] Modalidade E1: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende:
(i) talco; e (ii) estearil fumarato de sódio.
[0093] Modalidade E2: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E1, que compreende:
(i) entre 0,1 e 1% em p/p de talco; e (ii) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0094] Modalidade E3: Uma composição farmacêutica
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 32/127
18/91 compreendendo a substância de fármaco Composto 1, a composição farmacêutica de acordo com as Modalidades E1 ou E2, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende:
(i) amido ou celulose; e (ii) hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.
[0095] Modalidade E4: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) amido; e (ii) hidroxipropilcelulose.
[0096] Modalidade E5: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E4, que compreende:
(i) entre 5 e 25% em p/p de amido; e (ii) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilcelulose.
[0097] Modalidade E6: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E4, que compreende:
(i) entre 10 e 20% em p/p de amido; e (ii) entre 2 e 5% em p/p de hidroxipropilcelulose.
[0098] Modalidade E7: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 25% em p/p de amido;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilcelulose;
(v) entre 0,1 e 1 % em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0099] Modalidade E8: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 33/127
19/91 (i) entre 40 e 65% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 10 e 20% em p/p de amido;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0100] Modalidade E9: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E3 a E8, em que o amido é um amido de milho parcialmente pré-gelatinizado.
[0101] Modalidade E10: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E3 a E8, em que a hidroxipropilcelulose é hidroxipropilcelulose de alta viscosidade.
[0102] Modalidade E11: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) celulose; e (ii) hidroxipropilmetilcelulose.
[0103] Modalidade E12: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E11, que compreende:
(i) entre 10 e 60% em p/p de celulose; e (ii) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose.
[0104] Modalidade E13: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E11, que compreende:
(i) entre 20 e 50% em p/p de celulose; e (ii) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose.
[0105] Modalidade E14: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 25 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 10 e 60% em p/p de celulose;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 34/127
20/91 substituída;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,1 e 1 % em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
[0106] Modalidade E15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 30 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 20 e 50% em p/p de celulose;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 1,5 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0107] Modalidade E16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 35 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 30 e 45% em p/p de celulose;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0108] Modalidade E17: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 40 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 36 e 43% em p/p de celulose;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 35/127
21/91 (vi) entre 1 e 2% em p/p de estearil fumarate de sódio. [0109] Modalidade E18: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) 43% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 39% (+/-1%) p/p de celulose;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de talco; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de estearil fumarato de sódio.
[0110] Modalidade E19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 35 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 25 e 35% em p/p de celulose;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0111] Modalidade E20: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
(i) entre 37,5 e 42,5% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 27,5 e 32,5% em p/p de celulose;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de talco; e (vi) entre 1 e 2% em p/p de estearil fumarato de sódio. [0112] Modalidade E21: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E3, que compreende:
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 36/127
22/91 (i) 39% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 30% (+/-1%) p/p de celulose;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de hidroxipropilmetilcelulose;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de talco; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de estearil fumarato de sódio.
[0113] Modalidade E22: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E11 a E21, em que a celulose é celulose microcristalina.
[0114] Modalidade E23: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E11 a E21, em que a hidroxipropilmetilcelulose é hidroxipropilmetilcelulose de grau 603.
[0115] Modalidade E24: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E6 ou E11 a E13, que compreende adicionalmente um álcool de açúcar.
[0116] Modalidade E25: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E24, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos 10, 15, 20, 25 ou 30% em p/p de álcool de açúcar.
[0117] Modalidade E26: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E24, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos 30% em p/p de álcool de açúcar.
[0118] Modalidade E27: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E25 ou E26, em que a composição farmacêutica compreende menos de 45, 50, 55, 60, 65, 70 ou 75% em p/p de álcool de açúcar.
[0119] Modalidade E28: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E27, em que a composição farmacêutica
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 37/127
23/91 compreende menos de 50% em p/p de álcool de açúcar.
[0120] Modalidade E29: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E7, E8, E14 a E21, ou E24 a E28, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)4CH2OH. [0121] Modalidade E30: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E7, E8, E14 a E21, ou E24 a E28, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0122] Modalidade E31: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E30, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0123] Modalidade E32: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 100 mg de substância de fármaco.
[0124] Modalidade E33: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 75 mg de substância de fármaco.
[0125] Modalidade E34: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 1, 10, 15, 25, 50 ou 75 mg de substância de fármaco.
[0126] Modalidade E35: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 15 mg de substância de fármaco.
[0127] Modalidade E36: A composição farmacêutica, de acordo
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 38/127
24/91 com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E31, em que a composição farmacêutica compreende 50 mg de substância de fármaco.
[0128] Modalidade E37: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E36, em que a composição farmacêutica compreende uma cápsula de gelatina.
[0129] Modalidade E38: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E1 a E37, em que a substância de fármaco Composto 1 está na forma livre.
[0130] Modalidade E39: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E38, em que a substância de fármaco Composto 1 está na Forma A cristalina.
[0131] Modalidade E40: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E39, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°.
[0132] Modalidade E41: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E39, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0133] Modalidade E42: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E1 a E41, em que a composição farmacêutica não compreende um tensoativo.
[0134] Modalidade E43: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 39/127
25/91 farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente um álcool de açúcar.
[0135] Modalidade E44: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos um excipiente adicional selecionado de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0136] Modalidade E45: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos dois excipientes adicionais selecionados de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0137] Modalidade E46: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos três excipientes adicionais selecionados de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0138] Modalidade E47: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo,
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 40/127
26/91 terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar; e (ii) pelo menos quatro excipientes adicionais selecionados de uma carga, desintegrante, aglutinante, deslizante e lubrificante.
[0139] Modalidade E48: Uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, que compreende adicionalmente:
(i) um álcool de açúcar;
(ii) uma carga;
(iii) um desintegrante;
(iv) um aglutinante;
(v) um deslizante; e (vi) um lubrificante.
[0140] Modalidade E49: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 60% em p/p de carga;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,1 e 1% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de lubrificante.
[0141] Modalidade E50: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 25% em p/p de carga;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de aglutinante;
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 41/127
27/91 (v) entre 0,1 e 1% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de lubrificante.
[0142] Modalidade E51: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 70% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 5 e 25% em p/p de carga;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0143] Modalidade E52: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48 a E51, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é entre 3,0 e 3,5.
[0144] Modalidade E53: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 25 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 10 e 60% em p/p de carga;
(iii) entre 1 e 10% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1 e 5% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,1 e 1% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de lubrificante.
[0145] Modalidade E54: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 30 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 20 e 50% em p/p de carga;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 1,5 e 5% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0146] Modalidade E55: A composição farmacêutica, de acordo
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 42/127
28/91 com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 35 e 50% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 30 e 45% em p/p de carga;
(iii) entre 2,5 e 7,5% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0147] Modalidade E56: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 40 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 36 e 43% em p/p de carga;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 1 e 2% em p/p de lubrificante.
[0148] Modalidade E57: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) 43% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 39% (+/-1%) p/p de carga;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de desintegrante;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de aglutinante;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de deslizante; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de lubrificante.
[0149] Modalidade E58: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 35 e 45% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 25 e 35% em p/p de carga;
(iii) entre 2 e 8% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 43/127
29/91 (vi) entre 0,5 e 2,5% em p/p de lubrificante.
[0150] Modalidade E59: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) entre 37,5 e 42,5% em p/p de álcool de açúcar;
(ii) entre 27,5 e 32,5% em p/p de carga;
(iii) entre 3 e 7% em p/p de desintegrante;
(iv) entre 2 e 4% em p/p de aglutinante;
(v) entre 0,25 e 0,75% em p/p de deslizante; e (vi) entre 1 e 2% em p/p de lubrificante.
[0151] Modalidade E60: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E48, que compreende:
(i) 39% (+/-1 %) p/p de álcool de açúcar;
(ii) 30% (+/-1%) p/p de carga;
(iii) 5% (+/-0,5%) p/p de desintegrante;
(iv) 3% (+/-0,5%) p/p de aglutinante;
(v) 0,5% (+/-0,2%) p/p de deslizante; e (vi) 1,5% (+/-0,25%) p/p de lubrificante.
[0152] Modalidade E61: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é inferior a 3,0.
[0153] Modalidade E62: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é entre 1,0 e 3,0.
[0154] Modalidade E63: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é entre 1,0 e 1,5.
[0155] Modalidade E64: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E48, E49 e E53 a E60, em que a razão entre a % em p/p de álcool de açúcar e a % em p/p de carga é 1,1 ou 1,3.
[0156] Modalidade E65: A composição farmacêutica, de acordo
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 44/127
30/91 com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 2, 3 ou 4.
[0157] Modalidade E66: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 3 ou 4.
[0158] Modalidade E67: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral ΗΟΟΗ2(ΟΗΟΗ)4ΟΗ2ΟΗ.
[0159] Modalidade E68: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar é selecionado de eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol.
[0160] Modalidade E69: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0161] Modalidade E70: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E43 a E64, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0162] Modalidade E71: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E44 a E70, em que o desintegrante é hidroxipropilcelulose pouco substituída.
[0163] Modalidade E72: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E44 a E71, em que o deslizante é talco.
[0164] Modalidade E73: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E44 a E72, em que o lubrificante é estearil fumarato de sódio.
[0165] Modalidade E74: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E50 a E52, em que a carga é amido.
[0166] Modalidade E75: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E53 a E64, em que a carga é celulose microcristalina.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 45/127
31/91 [0167] Modalidade E76: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E50 a E52, em que o aglutinante é hidroxipropilcelulose.
[0168] Modalidade E77: A composição farmacêutica, de acordo com as Modalidades E53 a E64, em que o aglutinante é hidroxipropilmetilcelulose.
[0169] Modalidade E78: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 100 mg de substância de fármaco.
[0170] Modalidade E79: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 1 a 75 mg de substância de fármaco.
[0171] Modalidade E80: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 1, 10, 15, 25, 50 ou 75 mg de substância de fármaco.
[0172] Modalidade E81: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 15 mg de substância de fármaco.
[0173] Modalidade E82: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E77, em que a composição farmacêutica compreende 50 mg de substância de fármaco.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 46/127
32/91 [0174] Modalidade E83: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E82, em que a composição farmacêutica compreende uma cápsula de gelatina.
[0175] Modalidade E84: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspectos da invenção e qualquer uma das Modalidades E43 a E83, em que a substância de fármaco Composto 1 está na forma livre.
[0176] Modalidade E85: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E84, em que a substância de fármaco Composto 1 está na Forma A cristalina.
[0177] Modalidade E86: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E85, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°.
[0178] Modalidade E87: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade E85, em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu.
[0179] Modalidade E88: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades E43 a E87, em que a composição farmacêutica não compreende um tensoativo.
[0180] No quinto aspecto da invenção, como descrito acima no presente documento, o termo compreendendo ou compreende pode ser substituído por consistindo essencialmente em, consiste essencialmente em, consistindo em ou consiste em.
Modalidades do Sexto Aspecto da Invenção [0181] Modalidade F1: Uma composição farmacêutica, de acordo
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 47/127
33/91 com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, para uso no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0182] Modalidade F2: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0183] Modalidade F3: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0184] Modalidade F4: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0185] Modalidade F5: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 15 mg por dia.
[0186] Modalidade F6: A composição farmacêutica para o uso de acordo com a Modalidade F1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 50 mg por dia.
Modalidades do Sétimo Aspecto da Invenção [0187] Modalidade G1: Um método para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer, em que o método compreende administrar a um paciente que necessita da mesma a composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da substância de fármaco Composto 1.
[0188] Modalidade G2: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0189] Modalidade G3: O método, de acordo com a Modalidade G1,
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 48/127
34/91 em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0190] Modalidade G4: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0191] Modalidade G5: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 15 mg por dia.
[0192] Modalidade G6: O método, de acordo com a Modalidade G1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 50 mg por dia.
Modalidades do Oitavo Aspecto da Invenção [0193] Modalidade H1: Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0194] Modalidade H2: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0195] Modalidade H3: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0196] Modalidade H4: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0197] Modalidade H5: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de 15 mg por dia.
[0198] Modalidade H6: O uso, de acordo com a Modalidade H1, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada a uma dose de
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 49/127
35/91 mg por dia.
Modalidades do Nono Aspecto da Invenção [0199] Modalidade 11: Uso da substância de fármaco Composto 1 para a fabricação de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0200] Modalidade I2: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de entre 10 e 30 mg por dia.
[0201] Modalidade I3: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de entre 30 e 100 mg por dia.
[0202] Modalidade I4: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de entre 30 e 50 mg por dia.
[0203] Modalidade I5: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de 15 mg por dia.
[0204] Modalidade I6: O uso, de acordo com a Modalidade 11, em que a substância de fármaco Composto 1 é usada para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer a uma dose de 50 mg por dia. Modalidades do Décimo Aspecto da Invenção [0205] Modalidade J1: Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco Composto 1, em que a substância de fármaco é comoída com um álcool de açúcar.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 50/127
36/91 [0206] Modalidade J2:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 2, 3 ou 4.
[0207] Modalidade J3:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH em que n é 3 ou 4.
[0208] Modalidade J4:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)4CH2OH. [0209] Modalidade J5:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar é selecionado de eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol.
[0210] Modalidade J6:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0211] Modalidade J7:0 processo, de acordo com a Modalidade J1, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0212] Modalidade J8: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J7, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 20, 25, 30, 35, 40 ou 45% em p/p de álcool de açúcar.
[0213] Modalidade J9: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J7, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 30% em p/p de álcool de açúcar.
[0214] Modalidade J10:0 processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J9, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55, 60, 65, 70 ou 80% em p/p de álcool de açúcar. [0215] Modalidade J11: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J9, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55% em p/p de álcool de açúcar.
[0216] Modalidade J12: O processo, de acordo com qualquer uma das Modalidades J1 a J7, em que 50% em p/p da substância de fármaco
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 51/127
37/91
Composto 1 é comoída com 50% em p/p de álcool de açúcar.
[0217] Modalidade J13: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos primeiro, segundo, terceiro, quarto ou quinto aspectos da invenção, ou quaisquer modalidades dos mesmos, em que, durante a preparação da mesma, a substância de fármaco Composto 1 é comoída com um álcool de açúcar.
[0218] Modalidade J14: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 2, 3 ou 4.
[0219] Modalidade J15: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 3 ou 4.Modalidade J16: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar tem a fórmula geral HOCH2(CHOH)4CH2OH.
[0220] Modalidade J17: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar é selecionado de eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol.
[0221 ] Modalidade J18: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar é selecionado de xilitol, manitol e sorbitol.
[0222] Modalidade J19: A composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade J13, em que o álcool de açúcar é manitol.
[0223] Modalidade J20: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J19, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 20, 25, 30, 35, 40 ou 45% em p/p de álcool de açúcar.
[0224] Modalidade J21: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J19, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com pelo menos 30% em p/p de álcool de açúcar.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 52/127
38/91 [0225] Modalidade J22: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J21, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55, 60, 65, 70 ou 80% em p/p de álcool de açúcar.
[0226] Modalidade J23: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J21, em que a substância de fármaco Composto 1 é comoída com menos de 55% em p/p de álcool de açúcar.
[0227] Modalidade J24: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Modalidades J13 a J19, em que 50% em p/p da substância de fármaco Composto 1 é comoída com 50% em p/p de álcool de açúcar.
Definições [0228] Como usados no presente documento, os termos Composto 1, Comp. 1 ou a substância de fármaco Composto 1 referem-se a A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6-dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e tendo a seguinte fórmula estrutural:
nh2 [0229] No Exemplo 1, usando um formato alternativo de nomeação química, o Composto 1 é também chamado de [6-((3fí,6fí)-5-amino-
3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il]-amida do ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico.
[0230] Os termos Composto 1, Comp. 1, a substância de fármaco Composto 1 e seu nome químico completo correspondente são usados de forma intercambiável ao longo da descrição da invenção. Se pretende que o termo se refira ao composto na forma livre, forma de
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 53/127
39/91 sal farmaceuticamente aceitável, forma cristalina ou forma de cocristal, a não ser que o contexto indique claramente que somente uma forma do composto é pretendida. O Composto 1 é descrito em WO 2012/095469 A1, Exemplo 34. WO 2012/095469 A1 é incorporada no presente documento por referência na sua totalidade, em particular a divulgação relacionada com a síntese do Exemplo 34.
[0231 ] Como usado no presente documento, o termo Cmáx referese à concentração plasmática máxima que a substância de fármaco atinge após administração de uma dose única. No primeiro aspecto da invenção, o valor de Cmáx da substância de fármaco medido em ng/ml é definido como uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 2,4; dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo 50 mg de substância de fármaco seria abrangida pelo escopo da invenção se, subsequentemente à administração a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática estivesse dentro da faixa de 85 a 155 ng/ml. Como exemplo adicional, uma composição farmacêutica compreendendo 15 mg de substância de fármaco seria abrangida pelo escopo da invenção se, subsequentemente à administração a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática estivesse dentro da faixa de 25,5 a 46,5 ng/ml.
[0232] Como usado no presente documento, o termo perfil de dissolução refere-se à taxa e grau de liberação da substância de fármaco quando uma composição farmacêutica da presente invenção é dissolvida em um meio/tampão de teste usando o método de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > Dissolução edição 39-NF 34 e os seguintes parâmetros de teste - Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5 (500 ml para forças de dosagem de até 15 mg; 900 ml para forças de dosagem superiores a 15 mg); Aparelho 1: 100 rpm; Tempo Total de Medição: 60 minutos; e Temperatura: 37 ±
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 54/127
40/91
0,5°C. Os perfis de dissolução das composições farmacêuticas compreendendo o Composto 1 são mostrados nas Figuras 3 a 7 e uma descrição mais detalhada de como os perfis de dissolução são criados é fornecida no Exemplo 9 no presente documento.
[0233] Como usado no contexto do terceiro aspecto da invenção, o termo mistura refere-se ao conteúdo da composição farmacêutica em forma sólida de dose unitária. No contexto de uma composição farmacêutica que é uma cápsula, a mistura refere-se ao conteúdo de enchimento da referida cápsula.
[0234] Como usado no presente documento, o termo conforme determinado por porosimetria de mercúrio refere-se à metodologia descrita na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <267> Porosimetria por Intrusão de Mercúrio edição 39-NF 34. Mais detalhes são fornecidos no Exemplo 10 no presente documento.
[0235] Como usado no presente documento, o termo % em p/p refere-se à porcentagem de massa/massa. No quarto aspecto da invenção, a substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p. Se pretende que o valor de % em p/p definido pelo quarto aspecto da invenção represente a porcentagem da massa da substância de fármaco/peso de enchimento da cápsula na ausência do peso do envoltório da cápsula vazia. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo 15 mg de substância de fármaco, 180 mg da combinação (ou mistura) de enchimento da cápsula e um envoltório de cápsula pesando 61 mg teria um valor de % em p/p de 15/180 = 8,3%. Como um exemplo adicional, uma composição farmacêutica compreendendo 50 mg de substância de fármaco, 240 mg da combinação (ou mistura) de enchimento da cápsula e um envoltório de cápsula pesando 61 mg teria um valor de % em p/p de 50/240 = 20,8%.
[0236] Como usado no presente documento, o termo Forma A
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 55/127
41/91 refere-se a uma forma cristalina do Composto 1 de base livre que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu. A Forma A pode ser definida, portanto, como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5, 21,4, 21,7, 25,5, 29,9, 35,0 e 37,8° quando medidos usando radiação Ka de Cu, mais particularmente em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°. A Forma A pode ser também definida como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4o quando medidos usando radiação Ka de Cu, mais particularmente em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°. Além disso, a Forma A pode ser definida como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um, dois ou três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (0) selecionados de 10,7, 14,8 e 19,5° quando medidos usando radiação Ka de Cu, mais particularmente em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°. A Forma A pode ser também definida como uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1 quando medido usando radiação Ka de Cu. Além disso, a Forma A pode ser definida como uma forma cristalina do Composto 1 de base livre que tem um início de fusão a cerca de 171 °C ou um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 2. Para detalhes veja o Exemplo 4.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 56/127
42/91 [0237] O termo substancialmente igual, em referência às posições de pico de difração de raios X, significa que a posição de pico típica e a variabilidade de intensidade são levadas em conta. Por exemplo, um especialista na técnica verificará que as posições de pico (2Θ) mostrarão alguma variabilidade entre aparelhos, tipicamente tanto quanto 0,2°. Adicionalmente, um especialista na técnica verificará que intensidades de pico relativas mostrarão variabilidade entre aparelhos, assim como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos pelos especialistas na técnica, e devem ser tomadas apenas como uma medida qualitativa. Uma pessoa de habilidade comum na técnica também verificará que um padrão de difração de raios X pode ser obtido com um erro de medição que depende das condições de medição empregues. Em particular, sabe-se em geral que as intensidades em um padrão de difração de raios X podem variar dependendo das condições de medição empregues. Deve ser adicionalmente entendido que intensidades relativas podem também variar dependendo das condições experimentais e, assim, a ordem exata de intensidade não deve ser levada em conta. Além disso, um erro de medição do ângulo de difração para um padrão de difração de raios X convencional é tipicamente cerca de 5% ou menos, e tal grau de erro de medição deverá ser levado em conta como pertencendo aos ângulos de difração acima mencionados. Consequentemente, deverá ser entendido que a forma cristalina da presente invenção não é limitada à forma cristalina que fornece um padrão de difração de raios X completamente idêntico ao padrão de difração de raios X representado na Figura 1 acompanhante revelada no presente documento. Quaisquer formas cristalinas que fornecem padrões de difração de raios X substancialmente idênticos aos revelados na Figura 1 acompanhante
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 57/127
43/91 são abrangidas pelo escopo da presente invenção. A capacidade de determinar identidades substanciais dos padrões de difração de raios X está dentro da competência de uma pessoa de habilidade comum na técnica. Uma expressão que se refere a uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura X pode ser usada de forma intercambiável com uma expressão que se refere a uma forma cristalina do Composto 1 que tem um padrão de difração de raios X de pó caracterizado pelo padrão de difração de raios X de pó representativo mostrado na Figura X.
[0238] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer ou DA engloba a doença de Alzheimer tanto pré-clínica como clínica a não ser que o contexto torne claro que somente a doença de Alzheimer pré-clínica ou somente a doença de Alzheimer clínica é pretendida.Como usado no presente documento, o termo tratamento da doença de Alzheimer refere-se à administração do Composto 1 a um paciente de modo a melhorar pelo menos um dos sintomas da doença de Alzheimer.
[0239] Como usado no presente documento, o termo prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA; ou retardamento do início ou progressão da DA. Por exemplo, o início ou progressão da DA é retardado em pelo menos 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos. Em uma modalidade, prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA pré-clínica; ou retardamento do início ou progressão da DA pré-clínica. Em uma modalidade adicional, o início ou progressão da DA pré-clínica é retardado em pelo menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos. Em outra modalidade, prevenção da doença de Alzheimer refere-se ao tratamento profilático da DA clínica; ou retardamento do início ou
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 58/127
44/91 progressão da DA clínica. Em uma modalidade adicional, o início ou progressão da DA clínica é retardado em pelo menos 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 anos.
[0240] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer clínica ou DA clínica engloba tanto Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) devido à DA como demência devido à DA, a não ser que o contexto torne claro que somente CCL devido à DA ou demência devido à DA é pretendida. A Agência Européia dos Medicamentos (EMA) nas suas Draft guidelines on the clinical investigation of medicines for the treatment of AD and other dementias (EMA/Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)/539931/2014) resume os critérios do National Institute on Aging para o diagnóstico do CCL devido à DA e demência da DA como definido abaixo.
[0241] O diagnóstico do CCL devido à DA requer evidência de declínio intraindividual, manifestado por:
a) Uma mudança na cognição em relação a níveis previamente alcançados, como notado por autorrelatório, ou relatório do informante e/ou pela avaliação de um médico.
b) Cognição comprometida em pelo menos um domínio (mas não necessariamente memória episódica) em relação a valores normativos com correspondência de idade e educação; comprometimento em mais de um domínio cognitivo é permissível.
c) Independência conservada nas capacidades funcionais, embora os critérios aceitem também problemas ligeiros na realização de atividades instrumentais da vida diária (AIVD) mesmo quando isto é somente com assistência (isto é, ao invés do que insistir na independência, os critérios permitem dependência ligeira devido à perda funcional).
d) Sem demência, que é nominalmente uma função de c (acima).
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 59/127
45/91
e) Uma apresentação clínica consistente com o fenótipo da DA na ausência de outros distúrbios que potencialmente causam demência. Maior confiança no diagnóstico pode ser sugerida por
1) Ideal: Um biomarcador de βΑ positivo e um biomarcador de degeneração positivo
2) Menos ideal:
i. Um biomarcador de βΑ positivo sem um biomarcador de degeneração ii. Um biomarcador de degeneração positivo sem teste quanto a biomarcadores de βΑ [0242] O diagnóstico da demência da DA requer:
a) A presença de demência, como determinada por declínio intraindividual na cognição e função.
b) Início insidioso e declínio cognitivo progressivo.
c) Comprometimento em dois ou mais domínios cognitivos; embora uma apresentação amnésica seja o mais comum, os critérios permitem diagnóstico com base em apresentações não amnésicas (por exemplo, deficiência na função executiva e capacidades visuoespaciais).
d) Ausência de características proeminentes associadas a outros distúrbios que causam demência.
[0243] Maior confiança no diagnóstico pode ser sugerida pelo algoritmo de biomarcador discutido na seção de CCL devido à DA acima.
[0244] Como usado no presente documento, o termo doença de Alzheimer pré-clínica ou DA pré-clínica refere-se à presença de biomarcadores moleculares in vivo da DA na ausência de sintomas clínicos. O National Institute on Aging e a Alzheimer's Association proporcionam um esquema, mostrado na Tabela 1 abaixo, que define os diferentes estágios da DA pré-clínica (Sperling etal., 2011).
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 60/127
46/91
Tabela 1: Categorias dos estágios da DA pré-clínica
Estágio | Descrição | Αβ(PET ou CSF) | Marcadores de lesões neuronais (tau, FDG, IRMe) | Evidência de mudança cognitiva sutil |
Estágio 1 | Amiloidose cerebral assintomática | Positivo | Negativo | Negativo |
Estágio 2 | Amiloidose assintomática + neurodegeneração posterior | Positivo | Positivo | Negativo |
Estágio 3 | Amiloidose + lesão neuronal + declínio cognitivo/comportamental sutil | Positivo | Positivo | Positivo |
IRMe = imagiologia por ressonância magnética estrutural [0245] Como usado no presente documento, o termo paciente refere-se a um sujeito humano.
[0246] Como usado no presente documento, o termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a sais que retêm a eficácia biológica do Composto 1 e que não são tipicamente biologicamente ou de outro modo indesejáveis (Stahl H, Wermuth C, 2011).
[0247] Como usado no presente documento, uma composição farmacêutica compreende o Composto 1 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma forma sólida de dose unitária apropriada para administração oral (tipicamente uma cápsula, mais particularmente uma cápsula de gelatina dura). Uma lista de veículos farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences.
[0248] Como usado no presente documento, o termo hidroxipropilcelulose pouco substituída refere-se a um desintegrante com apenas um nivel baixo de grupos hidroxipropoxi na cadeia principal de celulose, por exemplo, que tem um número médio de grupos hidroxipropoxi por unidade de anel de glicose da cadeia principal de celulose de cerca de 0,2. A hidroxipropilcelulose pouco substituída não
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 61/127
47/91 é igual à hidroxipropilcelulose que, por exemplo, tem um número médio de grupos hidroxipropoxi por unidade de anel de glicose da cadeia principal de celulose de cerca de 3,5.
[0249] Como usados no presente documento, os termos hidroxipropilmetilcelulose e hipromelose referem-se ao éter metil 2hidroxipropílico de celulose (CAS 9004-65-3), e são usados de forma intercambiável.
[0250] O termo uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade do Composto 1 que elicitará a inibição de BACE-1 em um paciente como evidenciado por uma redução nos níveis de βΑ 1-40 em LCR ou plasma em relação a um valor de linha de base inicial. Os níveis de βΑ 1-40 podem ser medidos usando técnicas de imunoensaio padrão, por exemplo, o ensaio ultrassensível de βΑ40 humano/de roedor (4G8) MULTI-ARRAY de 96 poços da Meso Scale Discovery (MSD) (n.Q K110FTE-3, Meso Scale Discovery, Gaithersburg, E.U.A.).
[0251] Como usado no presente documento, o termo álcool de açúcar refere-se a um composto que tem a seguinte fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 2, 3 ou 4; ou um composto da fórmula (I)
em que R representa um grupo penta-hidróxi-hexil que está ligado ao resto da molécula por uma ligação a qualquer um dos átomos de carbono dentro do grupo penta-hidróxi-hexil. Em uma modalidade, o termo álcool de açúcar refere-se a um composto derivado de açúcar que tem a seguinte fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 2, 3 ou 4. Em outra modalidade, o termo álcool de açúcar refere-se a um composto derivado de açúcar que tem a seguinte fórmula geral
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 62/127
48/91
HOCH2(CHOH)nCH2OH, em que n é 3 ou 4. A expressão derivado de açúcar pretende significar que a estrutura química do álcool de açúcar é derivada de açúcar e não necessariamente que o material de álcool de açúcar em si seja derivado de açúcar. Exemplos de álcoois de açúcar incluem, mas não são limitados a, eritritol, xilitol, manitol, sorbitol, isomalte, maltitol e lactitol. Em ainda outra modalidade, o álcool de açúcar é manitol.
[0252] Como usado no presente documento, o termo tensoativo refere-se a qualquer agente farmaceuticamente aceitável que seja absorvido em interfaces de fase e diminua efetivamente a tensão superficial entre o Composto 1 e fluidos aquosos (Sinko PJ, Martin AN, 2011).
[0253] Como usado no presente documento, o termo carga referese a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para aumentar o peso e/ou o tamanho da composição farmacêutica. Cargas farmaceuticamente aceitáveis são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionadas no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey etal, 2017. Em uma modalidade, a carga é amido (por exemplo, amido pré-gelatinizado) ou celulose (por exemplo, celulose microcristalina). Em outra modalidade, a carga é amido. Em ainda outra modalidade, a carga é celulose microcristalina.
[0254] Como usado no presente documento, o termo desintegrante refere-se a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para ajudá-la a se desfazer (desintegrar), por exemplo, após administração, e liberar o ingrediente ativo, tal como a substância de fármaco Composto 1. Desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey et al, 2017. Em uma modalidade, o desintegrante é hidroxipropilcelulose pouco substituída.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 63/127
49/91 [0255] Como usado no presente documento, o termo aglutinante refere-se a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para ajudar a literalmente ligar entre si os componentes individuais de uma composição farmacêutica. Aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey et al, 2017. Em uma modalidade, o aglutinante é hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose. Em outra modalidade, o aglutinante é hidroxipropilcelulose. Em ainda outra modalidade, o aglutinante é hidroxipropilmetilcelulose.
[0256] Como usado no presente documento, o termo deslizante refere-se a uma substância adicionada a uma composição farmacêutica para aumentar o fluxo de uma mistura, por exemplo, uma mistura granular, através de, por exemplo, redução da fricção entre partículas. Deslizantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey etal, 2017. Em uma modalidade, o deslizante é talco.
[0257] Como usado no presente documento, o termo lubrificante refere-se a uma substância adicionada a uma forma de dosagem para ajudar a reduzir a aderência de um grânulo ou pó às superfícies de equipamento. Lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences e mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey etal, 2017. Em uma modalidade, o lubrificante é estearil fumarato de sódio.
Lista de abreviações | |
Abreviação | Descrição |
ACN | acetonitrila |
APP | proteína precursora de amiloide |
Αβ | peptídeo beta-amiloide |
aS:____________ | aquoso |
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 64/127
50/91
Abreviação | Descrição |
ASCúltima | A área sob a curva de concentração plasmática-tempo a partir do tempo zero até ao tempo da última concentração quantificável, calculada usando a regra trapezoidal linear [massa χ tempo/volume] |
ASCinf | A área sob a curva de concentração plasmática-tempo a partir do tempo zero até à infinidade, calculada usando a regra trapezoidal linear calculada como ASCinf = ASCúltima + Cúltima/Lambda_z, onde Cúltima é a última concentração mensurável e Lambda_z é a constante da taxa de eliminação [massa χ tempo/volume] |
Αβ40 BACE-1 | peptídeo beta-amiloide 40 enzima de divagem da APP no sítio beta-1 |
BACE-2 | enzima de divagem da APP no sítio beta-2 |
BACE | enzima de divagem da APP no sítio beta |
BOC2O | dicarbonato de di-terc-butila |
BuLi ou nBuLi | n-butil-lítio |
C | concentração |
IC | intervalo de confiança |
conc. | concentrado |
Comp. LCR | composto líquido cefalorraquidiano |
d | dia |
DCM | diclorometano |
IFF | interação fármaco-fármaco |
DEA | dietilamina |
DMAP | 4-dimetilaminopiridina |
DMF | A/,A/-dimetilformamida |
DMSO | sulfóxido de dimetila |
SF | substância de fármaco |
DSC | calorimetria diferencial de varredura |
EDC | cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida |
EDTA | tetraetil acetato de etilenodiamina |
FE | formulação experimental |
ESI | ionização por eletropulverização |
EtOAc | acetato de etila |
FA | Formulação A |
FB | Formulação B |
FaSSIF | fluido intestinal simulado em estado de jejum |
FeSSIF | fluido intestinal simulado em estado alimentado |
g h | grama/aceleração gravitacional hora(s) |
PEAD | polietileno de alta densidade |
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 65/127
51/91
Abreviação | Descrição |
CGD | cápsula de gelatina dura |
HOAt | 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol |
HPLC, LC | cromatografia líquida de alta eficiência, cromatografia líquida |
Cho | concentração inibitória 50 |
IPAc | acetato de isopropila |
K3EDTA | ácido etilenodiaminotetra-acético tripotássico |
kg LC-MS/MS | quilograma espectrometria de massa em tandem |
LIQ | limite inferior de quantificação |
MeOH | metanol |
m | metro |
min | minuto(s) |
ml | mililitro |
μΙ μΜ μιηοΙ MC | microlitro micromolar micromols metilcelulose |
min | minuto |
MRM | monitoramento de reação múltipla |
MS | espectrometria de massa |
MSD | MesoScale Discovery (Fornecedor de kits de imunoensaios) |
N | Newton |
NaCI | cloreto de sódio |
NEt3 | trietilamina |
nM | nanomolar |
nmol | nanomols |
RMN | espectrometria de ressonância magnética nuclear |
ns | não significativo |
NT | não testado |
PAMPA | ensaio de permeabilidade em membrana artificial paralela |
FD | farmacodinâmica |
Pd2(dba)s PET | tris(dibenziiidenoacetona)dipaiádio(0) tomografia por emissão de positrons |
pg IF | picograma intermediário farmacêutico |
FC | farmacocinética |
pmol | picomols |
_ | per os |
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 66/127
52/91
Abreviação | Descrição |
q.d. ou QD | quaque die |
q.s. CQ | quam satis controle de qualidade |
Rei. | relativo |
Fr | fator de retenção |
UR | umidade relativa |
rpm Tr | rotações por minuto tempo de retenção (min) |
T.A., t.a. | temperatura ambiente |
EPM | erro-padrão da média |
DPe DU | desvio padrão e dose única |
T | tempo |
tl/2 | meia-vida |
TBME | éter terc-butil metílico |
TBS | solução tris salina tamponada |
TFA | ácido trifluoroacético |
THF | tetra-hidrofurano |
TLC | cromatografia em camada delgada |
Tris | substância tampão tris-hidroximetil(aminometano) |
tBusP | tri-terc-butilfosfina |
TX-100 | triton-X-100 (detergente, Ns CAS 9002-93-1) |
LSQ | limite superior de quantificação |
UPLC | cromatografia líquida de ultra eficiência |
vs. | versus |
CO | comprimento de onda de radiação Ka de cobre (Àcu = 1,5406 Â) |
P XRPD | razão em peso com base na quantidade de material de partida difração de raios X de pó |
Exemplos [0258] Os seguintes Exemplos ilustram vários aspectos da invenção. Os Exemplos 1 e 2 mostram como o Composto 1 pode ser preparado e cristalizado. Os Exemplos 3, 4 e 5 descrevem as análises de XRPD, DSC e estabilidade do Composto 1 cristalino (Forma A). Os Exemplos 6 e 7 descrevem formulações compreendendo o Composto 1 e seu método de fabricação. O Exemplo 8 demonstra a estabilidade comparativa de duas formulações compreendendo o Composto 1. O
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 67/127
53/91
Exemplo 9 descreve os perfis de dissolução de formulações compreendendo o Composto 1. O Exemplo 10 descreve os perfis de dissolução de formulações do Composto 1 que têm diferentes graus de porosidade da mistura. O Exemplo 11 demonstra as biodisponibilidades relativas da Formulação Experimental, Formulação A e Formulação B. O Exemplo 12 descreve o efeito da falta de alimento observado em um primeiro estudo clínico em seres humanos usando a Formulação A. O Exemplo 13 descreve um estudo em seres humanos para avaliar a FC do Composto 1 quando dado administrado em combinação com um inibidor ou indutor forte de CYP3A4.
Exemplo 1: Preparação do Composto 1 [0259] A preparação do Composto 1 é descrita em WO 2012/095469 A1 (Exemplo 34). O composto 1 pode ser também preparado como descrito abaixo.
Metodologia de RMN [0260] Os espectros de próton são registrados em um espectrômetro de 400 mHz ultrashield da Bruker a não ser que de outro modo notado. Os desvios químicos são registrados em ppm em relação a metanol (õ 3,31), sulfóxido de dimetila (õ 2,50) ou clorofórmio (õ 7,29). Uma quantidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (0,7 ml). A homogeneização do campo magnético é
Tipo de coluna de HPLC:
Eluente de HPLC:
Gradiente de HPLC:
automatizada e os espectros obtidos de acordo com procedimentos bem conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Informação de cromatoqrafia geral
Método de HPLC H1 (TrHi):
Dimensões da coluna de HPLC: 3,0 x 30 mm
Zorbax SB-C18, 1,8 pm
A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol.
B a 30 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 68/127
54/91
Método de LCMS H2 (TrH2):
Dimensões da coluna de HPLC: | 3,0 x 30 mm |
Tipo de coluna de HPLC: | Zorbax SB-C18, 1,8 gm |
Eluente de HPLC: | A) água + TFA a 0,05% em Vol., B) ACN + TFA a 0,05% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 10 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min |
Método de UPLCMS H3 (TrH3):
Dimensões da coluna de HPLC: | 2,1 x 50 mm |
Tipo de coluna de HPLC: | Acquity UPLC HSS T3, 1,8 gm |
Eluente de HPLC: | A) água + ácido fórmico a 0,05% em Vol. + acetato de amônio a 3,75 mM B) ACN + ácido fórmico a 0,04% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 2 a 98% em 1,4 min, B a 98% 0,75 min, fluxo = 1,2 ml/min |
Temperatura da coluna de HPLC: Método de LCMS H4 (TrH4): | 50°C |
Dimensões da coluna de HPLC: | 3,0 x 30 mm |
Tipo de coluna de HPLC: | Zorbax SB-C18, 1,8 gm |
Eluente de HPLC: | A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 70 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min |
Método de LCMS H5 (TrH5):
Dimensões da coluna de HPLC: | 3,0 x 30 mm |
Tipo de coluna de HPLC: | Zorbax SB-C18, 1,8 gm |
Eluente de HPLC: | A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 80 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min |
Método de LCMS H6 (TrH6):
Dimensões da coluna de HPLC: | 3,0 x 30 mm |
Tipo de coluna de HPLC: | Zorbax SB-C18, 1,8 gm |
Eluente de HPLC: | A) água + TFA a 0,05% em Vol.; B) ACN + TFA a 0,05% em Vol. |
Gradiente de HPLC: | B a 40 a 100% em 3,25 min, fluxo = 0,7 ml/min |
a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridina [0261] Uma solução de di-isopropilamina (25,3 g, 250 mmols) em
370 ml de THF foi resfriada com um banho de gelo seco e acetona a
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 69/127
55/91
75°C. BuLi (100 ml, 250 mmols, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de -50°C. Após a temperatura da mistura ter alcançado -75°C novamente, uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (36,7 g, 208 mmols) em 45 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante uma hora a -75°C. Trietilclorossilano (39,2 g, 260 mmols) foi adicionado rapidamente. A temperatura permaneceu abaixo de -50°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi permitida aquecer até -15°C, vertida em NH4CI aq. (10%). TBME foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCri.FW, filtrada e evaporada para dar um líquido marrom que foi destilado a 0,5 mm Hg para originar 0 composto do título como um líquido ligeiramente amarelo (p.f. 105 a 111 °C). HPLC: Ríh4 = 2,284 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)+, 1L];1H-RMN (400 MHz, CDCI3):8,14 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 1,00-0,82 (m, 15H).
b) 1 -(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanona [0262] Uma solução de di-isopropilamina (25,4 g, 250 mmols) em 500 ml de THF foi resfriada até -75°C. BuLi (100 ml, 250 mmols, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de -50°C. Após a temperatura da reação ter alcançado -75°C novamente, uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4trietilsilanil-piridina (56,04 g, 193 mmols) em 60 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo seco durante 70 minutos. N,N-dimetilacetamida (21,87 g, 250 mmols) foi adicionada rapidamente, a temperatura da reação aumentou até -57°C. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo seco durante 15 min e depois foi permitida aquecer até -40°C. Foi vertida em uma mistura de HCI aq. 2 M (250 ml, 500 mmols), 250 ml de água e 100 ml de salmoura. A mistura foi extraída com TBME, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4.H2O, filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo que foi purificado em uma
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 70/127
56/91 coluna de silica gel por eluição com hexano/TBME a 0 a 5% para originar 58,5 g do composto do título como um líquido amarelo. TLC (Hex/TBME 99/1): Fr = 0,25; HPLC: RtH4= 1,921 min; ESIMS: 332, 334 [(M+H)+, 1 L]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,57 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,00-0,84 (m, 15H).
c) (S)-2-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilanilóxipropionitrila [0263] Em primeiro lugar, a solução catalisadora foi preparada por dissolução de água (54 mg, 3,00 mmols) em 100 ml de DCM anidro ( i 0,001% de água). Este DCM úmido (44 ml, 1,32 mmol de teor de água) foi adicionado a uma solução bem agitada de butóxido de titânio(IV) (500 mg, 1,47 mmol) em 20 ml de DCM anidro. A solução límpida resultante foi submetida a refluxo durante uma hora. Esta solução foi depois resfriada até à t.a. e 2,4-di-terc-butil-6-{[(E)-(S)-1 -hidroximetil-2metil-propilimino]-metil}-fenol [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1,47 mmol) foi adicionado. A solução amarela resultante foi agitada à t.a. durante uma hora. Esta solução catalisadora (0,023 M, 46,6 ml, 1,07 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin2-il)-etanona (35,53 g, 107 mmols) e cianeto de trimetilsilila (12,73 g, 128 mmols) em 223 ml de DCM anidro. A mistura foi agitada durante 2 dias e evaporada para dar 47 g do composto do título bruto como um óleo laranja. HPLC: RtH5 = 2,773 min; ESIMS: 431,433 [(M+H)+, 1L];1HRMN (400 MHz, CDCI3): 7,46 (d, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t, 9H), 1,030,87 (m, 15H), 0,20 (s, 9H).
d) Cloridrato de (fí)-1-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanilpiridin-2-il)-propan-2-ol [0264] Complexo de borano e sulfeto de dimetila (16,55 g, 218 mmols) foi adicionado a uma solução de (S)-2-(6-bromo-3-fluoro-4trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilanilóxi-propionitrila bruta (47 g, 109 mmols) em 470 ml de THF. A mistura foi submetida a refluxo durante duas horas. O banho de aquecimento foi removido e a mistura reacional
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 71/127
57/91 foi interrompida por adição cuidadosa e gota a gota de MeOH. Após a evolução de gás ter cessado, HCI aq. 6 M (23,6 ml, 142 mmols) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e evaporado (duas vezes) para originar 44,5 g de uma espuma amarela, pura o suficiente para reações adicionais. HPLC: Rtm = 2,617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)+, 1L]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,93 (s, I, 3H), 7,53 (d, 1H), 6,11 (s, I, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,99-0,81 (m, 15H).
e) (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)4-nitrobenzenossulfonamida [0265] A uma solução de cloridrato de (F?)-1-amino-2-(6-bromo-3fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol bruto (43,5 g, 109 mmols) em 335 ml de THF foi adicionada uma solução de NaHCOs (21,02 g, 250 mmols) em 500 ml de água. A mistura foi resfriada até 0 a 5°C e uma solução de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (26,5 g, 120 mmols) em 100 ml de THF foi adicionada gota a gota. A emulsão resultante foi agitada ao longo da noite enquanto se permitia que a temperatura alcançasse a t.a. A mistura foi extraída com TBME. A camada orgânica foi seca com MgSO4.H2O, filtrada e evaporada para dar uma resina laranja que foi purificada em uma coluna de silica gel por eluição com Hexanos/EtOAc a 10 a 20% para originar 37,56 g do composto do título como uma resina amarela. TLC (Hex/EtOAc 3/1): Fr = 0,34; HPLC: Ríh4 = 1,678 min; ESIMS: 548, 550 [(M+H)+, 1L]; 1H-RMN (400 MHz, DMSOde): 8,40 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,23 (d, 2H), 1,44 (s, 3H) 0,97-0,81 (m, 15H); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm):90%de ee.
f) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)aziridin-2-i l]-4-trieti Isi lani l-pi ridina [0266] Uma solução de trifenilfosfina (21,55 g, 82 mmols) e (fí)-N(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)-4
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 72/127
58/91 nitrobenzenossulfonamida (37,56 g, 69 mmols) em 510 ml de THF foi resfriada até 4°C. Uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (40% em peso, 38,8 g, 89 mmols) foi adicionada gota a gota enquanto se manteve a temperatura abaixo de 10°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com cerca de 1000 ml de tolueno e THF foi removido por evaporação no rotavap. A solução de tolueno resultante de produto bruto foi pré-purificada em uma coluna de silica gel por eluição com hexanos/EtOAc a 5 a 17%. As frações mais puras foram combinadas, evaporadas e cristalizadas a partir de TBME/hexano para originar 29,2 g do composto do título como cristais brancos. HPLC: Ríh4 = 2,546 min; ESIMS: 530, 532 [(M+H)+, 1L]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,40 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,01 (s, 3H) 1,03 - 0,83 (m, 15H); a[D] -35,7° (c = 0,97, DCM).
g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfonil)aziridin-2-il]-piridina [0267] Fluoreto de potássio (1,1 g, 18,85 mmols) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitrobenzenossulfonil)-aziridin-2-il]-4-trietilsilanil-piridina (5 g, 9,43 mmols) e AcOH (1,13 g, 9,43 mmols) em 25 ml de THF. DMF (35 ml) foi adicionada e a suspensão foi agitada durante uma hora à t.a. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de NaHCOs aq. sat. e TBME. As camadas foram separadas e lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4.H2O, filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo que foi cristalizado a partir de TBME/hexano para originar 3,45 g do composto do título como cristais brancos. HPLC: RtH6 = 2,612 min; ESIMS: 416, 418 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,41 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,04 (s, 3H);a[D] -35,7° (c = 0,89, DCM).
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 73/127
59/91
h) Éster etílico do ácido (fí)-2-[(fí)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-
2- (4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropiònico [0268] Uma solução de éster etílico do ácido (F?)-3,3,3-trifluoro-2hidróxi-2-metil-propiônico (11,93 g, 64,1 mmols) em DMF (158 ml) foi evacuada/purgada com nitrogênio duas vezes. Uma solução de KOtBu (6,21 g, 55,5 mmols) em DMF (17 ml) foi adicionada gota a gota enquanto se manteve uma temperatura de reação de ca. 25°C usando resfriamento com um banho de água. Após 15 min, 6-bromo-3-fluoro-2[(S)-2-metil-1 -(4-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina sólida (17,78 g, 42,7 mmols) foi adicionada e a agitação foi continuada durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de HCI 1 M (56 ml), salmoura e TBME. As camadas foram separadas, lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4.H2O, filtradas e evaporadas. O produto de reação bruto foi purificado através de cromatografia em silica gel (hexanos/TBME a 25 a 33%) para originar 16,93 g do composto do título como uma resina amarela que estava contaminada com um produto secundário isomérico (razão 70:30 por 1H-RMN).
[0269] HPLC: RtH6 = 2,380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,32 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,39 - 4,30 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H) + produto secundário isomérico.
i) (fí)-2-[(fí)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitrobenzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida [0270] Uma solução de éster etílico do ácido (F?)-2-[(F?)-2-(6-bromo-
3- fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3trifluoro-2-metil-propiônico (16,93 g, 28,1 mmols) em uma NHs/MeOH (7 M, 482 ml) foi agitada a 50°C em um recipiente selado durante 26 horas. A mistura reacional foi evaporada e 0 resíduo foi cristalizado a partir de
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 74/127
60/91
DCM para originar 9,11 g do composto do título como cristais incolores. [0271] HPLC: RtH6 = 2,422 min; ESIMS: 573, 575 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,33 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 7,17 (s, I, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, I, 1H), 4,15 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H).
j) N-[(fí)-1 -(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((fí)-1 -ciano-2,2,2trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-4-nitro-benzenossulfonamida [0272] Uma suspensão de (fl)-2-[(fl)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropionamida (8,43 g, 14,70 mmols) e trietilamina (5,12 ml, 36,8 mmols) em 85 ml de DCM foi resfriada até 0 a 5°C. Anidrido trifluoroacético (2,49 ml, 17,64 mmols) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min. Trietilamina adicional (1,54 ml, 11,07 mmols) e anidrido trifluoroacético (0,75 ml, 5,29 mmols) foram adicionados para completar a reação. A mistura reacional foi interrompida por adição de 14 ml de amônia aquosa (25%) e 14 ml de água. A emulsão foi agitada durante 15 min, mais água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgSCri H2O, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna em uma silica gel (hexanos/EtOAc a 10 a 25%) deu 8,09 g do composto do título como uma resina amarela.
[0273] HPLC: RtH6 = 3,120 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 8,35 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (d 1H), 4,22 (d, 1H), 1,68 (s, 6H).
k) (2/?,5fí)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina [0274] Uma solução de N-[(fí)-1 -(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((fí)-1 ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metil-etil]-4-nitro-benzenossulfonamida (9,18 g, 16,53 mmols) e N-acetilcisteína (5,40 g, 33,10 mmols) em 92 ml de etanol foi evacuada e purgada com nitrogênio. K2CO3 (4,57 g, 33,1 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 dias. A mistura reacional foi concentrada em vácuo até cerca de 1/4 do volume
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 75/127
61/91 original e dividida entre água e TBME. A camada orgânica foi lavada com solução aq. de K2CO3 a 10%, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo. A cromatografia em coluna em silica (hexanos/(EtOAc:MeOH 95:5) a 14 a 50%) deu 4,55 g do composto do título como um sólido esbranquiçado.
[0275] HPLC: RtH2 = 2,741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+H)+, 1L]; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,71 - 7,62 (m, 2H), 5,97 (s, I, 2H), 4,02 (d 1H), 3,70 (d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
l) (2/?,5fí)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina [0276] Uma autoclave de vidro/aço inoxidável foi purgada com nitrogênio, CU2O (0,464 g, 3,24 mmols), amônia (101 ml, 25%, aq., 648 mmols, 30 equivalentes) e (2fí,5fí)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (8 g, 21,6 mmols) em etilenoglicol (130 ml) foram adicionados. A autoclave foi fechada e a suspensão aquecida até 60°C e a solução foi agitada durante cerca de 48 horas (pressão máx. 0,7 bar, temperatura interna 59 a 60°C). A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e 4 vezes com amônia aq. a 12% e finalmente com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto (7 g, contendo algum etilenoglicol, rendimento quantitativo) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0277] HPLC: RtH3 = 0,60 min; ESIMS: 307 [(M+H)+],
m) Éster terc-butílico do ácido [(2/7, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-
2.5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico [0278] Uma solução de (2R, 5fl)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-
2.5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-iI amina (6,62 g, 21,6 mmols), BOC2O (4,72 g, 21,6 mmols) e base de Hünig (5,66 ml, 32,4 mmols) em diclorometano (185 ml) foi agitada à t.a. durante 18 horas. A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e salmoura. As
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 76/127
62/91 camadas aquosas foram reextraídas com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar um sólido verde claro (14 g). O produto bruto foi cromatografado em silica gel (ciclo-hexano:acetato de etila 95:5 a 60:40) para originar 7,68 g do composto do título.
[0279] TLC (ciclo-hexano:acetatode etila 3:1): Fr= 0,21; HPLC: Ríhs = 1,14 min; ESIMS: 408 [(M+H)+]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 11,47 (s I, 1H), 7,23 (dd, J=10,42, 8,78 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=8,78, 2,64 Hz, 1H), 4,50 (sl,2H),4,32 (d, J=2,38 Hz, 1H), 4,10 (d, J=11,80 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H, CH3), 1,65 (s, 3H, CH3), 1,55 (s, 9H).
n) Éster terc-butílico do ácido ((2fí, 5fl)-5-{6-[(3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico [0280] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido [(2R, 5fí)-5-(6amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (3,3 g, 8,12 mmols), ácido 3-cloro-5trifluorometilpicolínico (2,2 g, 9,74 mmols), HOAt (1,99 g, 14,62 mmols) e cloridrato de EDC (2,33 g, 12,18 mmols) foi agitada em DMF (81 ml) à t.a. durante 48 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto (12 g) foi cromatografado em silica gel (ciclo-hexano a ciclo-hexano:acetato de etila 1:1) para originar 5,2 g do composto do título.
[0281] TLC (silica, ciclo-hexano:acetato de etila 3:1): Fr=0,47; HPLC: RtH3= 1,40 min; ESIMS: 615, 616 [(M+H)+, 1CI]; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 11,68 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,81 (dd, J=1,82, 0,69 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J=8,91,3,14 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=1,88, 0,63 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=9,79, 9,16
Hz, 1 H), 4,38 (d, J=2,13 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=11,80 Hz, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 77/127
63/91
θ) [6-((3fí,6fí)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-di-hidro-2H[1,4]oxazin-3-i l)-5-f luoro-piridin-2-il]-amida do ácido 3-cloro-5trifluorometil-piridina-2-carboxílico [0282] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido ((2fí, 5fí)-5-{6-[3cloro-5-trifluorometil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (4,99 g, 8,13 mmols) e TFA (6,26 ml, 81 mmols) em diclorometano (81 ml) foi agitada à t.a. durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com um solvente orgânico adequado, tal como acetato de etila e amônia aq. Gelo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para originar 3,78 g do composto do título.
[0283] HPLC: RtH3= 0,87 min; ESIMS: 514, 516 [(M+H)+, 1CI]; 1HRMN (400 MHz, DMSO-c/6): δ 11,11 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 5,88 (s I, 2H), 4,12 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
Exemplo 2: Procedimento de cristalização para o Composto 1 [0284] 1 p do Composto 1 foi dissolvido em 5,11 p de IPAc a 70 a
80°C. A solução foi filtrada (filtro <2 pm) e depois 1,52 p de n-heptano foram adicionados. A solução foi resfriada a 55°C e semeada com 0,5% em p/p do Composto 1. A suspensão foi mantida a 55°C durante 30 a 60 mins e depois resfriada a 35°C ao longo de duas horas. A suspensão foi envelhecida durante uma hora e depois 8,2 p de n-heptano foram adicionados ao longo de 3 horas. A suspensão foi envelhecida durante uma hora e depois resfriada até 0 a 5°C ao longo de duas horas e envelhecida durante pelo menos duas horas. A suspensão foi filtrada sob vácuo e o bolo lavado com acetato de isopropila/n-heptano 10/90 p/p. O bolo foi seco sob vácuo a 40 a 45°C até seco.
Exemplo 3: Análise de XRPD do Composto 1 cristalino [0285] O Composto 1 cristalino foi analisado por XRPD e os dez picos
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 78/127
64/91 mais característicos são mostrados na Tabela 1 (veja também a Figura 1).
Tabela 1
2-teta em graus | valor de d em  | intensidade relativa em % |
10,68 | 8,28 | 67,4 |
14,84 | 5,96 | 100,0 |
18,66 | 4,75 | 23,5 |
19,52 | 4,54 | 46,6 |
21,38 | 4,15 | 71,4 |
21,68 | 4,10 | 19,9 |
25,52 | 3,49 | 5,4 |
29,86 | 2,99 | 6,8 |
35,04 | 2,56 | 6,0 |
37,83 | 2,38 | 4,5 |
[0286] A análise de difração de raios X de pó (XRPD, do inglês Xray powder diffraction) foi realizada usando um difratômetro de raios X Advance D8 da Bruker em geometria de reflexão. As medições foram obtidas em cerca de 30 kV e 40 mA sob as seguintes condições: Tabela 2
Taxa de varredura (varredura contínua): Tamanho de passo: Fenda Soller: Fendas (da esquerda para a direita): | 3 s/passo 0,017° (2-teta) 2,5° V12 (variável) |
[0287] O padrão de difração de raios X foi registrado entre 2o e 40° (2-teta) com radiação Ka de Cu para identificação do padrão inteiro.
Exemplo 4: Análise de DSC do Composto 1 cristalino [0288] O Composto 1 cristalino foi analisado por calorimetria
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 79/127
65/91 diferencial de varredura (DSC, do inglês differential scanning calorimetry) usando um calorímetro de difração de varredura Q1000 da TA instruments e observado como tendo início de fusão a cerca de 171 °C, veja a Figura 2.
Exemplo 5: Estabilidade química do Composto 1 cristalino quando exposto a alta temperatura/umidade durante uma semana [0289] A estabilidade do Composto 1 cristalino foi testada por exposição do material cristalino a alta temperatura e/ou umidade durante pelo menos três semanas. Após armazenamento a alta temperatura e/ou umidade, amostras de material cristalino bruto foram obtidas e dissolvidas em acetonitrila:água (80:20) e a pureza analisada em uma UPLC Acquity da Waters usando as seguintes condições: Tabela 3
Coluna de | UPLC Acquity BEH Fenil da Waters | ||
separação | |||
Fase móvel | A: 0,05% de TFA em 95% de água/5% | > de | |
acetonitrila; B: | 0,05% de TFA em 95% | de | |
acetonitrila/5% | de água | ||
Taxa de fluxo | 0,6 ml/min | ||
Temperatura da | 35°C | ||
coluna0 | |||
Detecção | 286 nm | ||
Gradiente | Tempo (min) | % de A % | de B |
0,0 | 95 | 5 | |
2,5 | 60 | 40 | |
3,5 | 54 | 46 | |
5,0 | 5 | 95 | |
5,01 | 95 | 5 | |
6,0 | 95 | 5 |
[0290] Os resultados deste teste são mostrados na Tabela 4 abaixo.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 80/127
66/91
Tabela 4
Condições de teste Temp/UR; Tempo de exposição | Pureza/% | Forma de estado sólido |
T.A.; 0 | 97,3 | Cristalina |
80°C; 3 semanas | 97,3 | Cristalina |
50°C; 4 semanas | 97,3 | Cristalina |
50°C/75% de UR; 3 semanas | 96,8 | Cristalina |
[0291] Esta forma cristalina Forma A é a mais estável das formas de base livre do Composto 1 descobertas.
Exemplo 6: Composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 - Formulação A [0292] O Composto 1 foi formulado como cápsulas de gelatina dura com força de dose de 1, 10, 25 e 75 mg (por exemplo, Capsugel, tamanho 3) compreendendo os ingredientes mostrados na Tabela 5 (Formulação A). Realizou-se fabricação em batelada como descrita abaixo e na Tabela 6.
Tabela 5: Composição das cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg, mg e 75 mg do Composto 1 (Formulação A)
Quantidade da Formulação A por cápsula (% em p/p) | ||||
1 mg | 10 mg | 25 mg | 75 mg | |
Carga de fármaco | 0,6% | 5,9% | 14,7% | 44,1% |
Ingrediente de enchimento da cápsula | ||||
Composto 1 | 0,6 | 5,9 | 14,7 | 44,1 |
Manitol | 67,2 | 63,37 | 56,91 | 35,14 |
Amido pré-gelatinizado | 21,77 | 20,29 | 17,94 | 10,29 |
Hidroxipropilcelulose pouco substituída | 5,17 | 5,17 | 5,18 | 5,17 |
Hidroxipropilcelulose | 3,39 | 3,39 | 3,39 | 3,39 |
Talco | 0,47 | 0,47 | 0,47 | 0,47 |
Estearil fumarato de sódio | 1,41 | 1,41 | 1,41 | 1,41 |
Peso da mistura de enchimento da cápsula (mg) | 170,0 | 170,0 | 170,0 | 170,0 |
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 81/127
67/91
Tabela 6: Fabricação de cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg, 25 mg e 75 mg do Composto 1 (Formulação A)
Quantidade por batelada (kg) | ||||
1 mg | 10 mg | 25 mg | 75 mg3 | |
Tamanho da batelada | 7500 unidades | 16.000 unidades | 35.000 unidades | 7.100 unidades |
Carga de fármaco | 0,6% | 5,9% | 14,7% | 44,1% |
Ingrediente de enchimento da cápsula | ||||
Composto 11 | 0,0075 | 0,1600 | 0,875 | 0,5325 |
Manitol | 0,8568 | 1,7238 | 3,386 | 0,4242 |
Amido pré-gelatinizado | 0,2775 | 0,5520 | 1,068 | 0,1243 |
Hidroxipropilcelulose pouco substituída | 0,0660 | 0,1408 | 0,308 | 0,0625 |
Hidroxipropilcelulose | 0,0432 | 0,0922 | 0,202 | 0,0409 |
Estearil fumarato de sódio | 0,0180 | 0,0384 | 0,084 | 0,0170 |
Talco | 0,0060 | 0,0128 | 0,028 | 0,0057 |
Água purificada2 3 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
Peso da mistura de enchimento da cápsula | 1,2750 | 2,7200 | 5,950 | 1,2071 |
Envoltório da cápsula vazia | ||||
Envoltório da cápsula, tamanho 3 (peso teórico) | 0,3600 | 0,7680 | 1,680 | 0,3408 |
Peso total da batelada | 1,6350 | 3,4880 | 7,630 | 1,5479 |
1 Correspondente a um teor de substância de fármaco corrigido (= tc) de 100%. É realizada uma compensação da substância de fármaco se o teor de substância de fármaco corrigido for < 99,5%. A diferença de peso é ajustada com Manitol.
2 Removida durante o processamento.
3 Durante a granulação da formulação de força de 75 mg, observou-se que o processo de granulação foi inadequado. Isto se deve provavelmente à
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 82/127
68/91 carga de fármaco alta de 44% em p/p nesta composição. Portanto, para um processo de granulação confiável, deve-se manter um limite superior para a carga de fármaco de, por exemplo, 35%.
[0293] Outros tamanhos de batelada podem ser preparados dependendo das necessidades de abastecimento e/ou cadeia de equipamento disponível. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada.
Descrição do processo de fabricação da Formulação A do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 1 mg e 10 mg
1. Misturar a substância de fármaco Composto 1 e uma porção de manitol.
2. Peneirar a mistura da etapa 1.
3. Misturar a mistura da etapa 2.
4. Peneirar uma porção de manitol e adicionar à mistura da etapa 3.
5. Misturar a mistura da etapa 4.
6. Peneirar a porção restante de manitol, amido prégelatinizado, hidroxipropilcelulose pouco substituída e hidroxipropilcelulose. Adicionar os ingredientes peneirados à mistura da etapa 5.
7. Misturar a mistura da etapa 6.
8. Peneirar a mistura da etapa 7.
9. Misturar a mistura da etapa 8.
10. Dissolver hidroxipropilcelulose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 9 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette).
11. Realizar crivagem úmida da massa da etapa 10 se necessário.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 83/127
69/91
12. Secar os grânulos úmidos da etapa 11 em um secador de leito fluidizado (por exemplo Aeromatic).
13. Crivar os grânulos secos da etapa 12.
14. Peneirar manitol, hidroxipropilcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 13.
15. Misturar a mistura da etapa 14.
16. Peneirar estearil fumarato de sódio e adicionar à mistura da etapa 15.
17. Misturar a mistura da etapa 16 para obter a mistura final.
18. Encapsular a mistura final da etapa 17 usando uma máquina de enchimento de cápsulas (por exemplo, H&K).
Descrição do processo de fabricação da Formulação A do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 25 mg e 75 mg
1. Peneirar a substância de fármaco Composto 1, manitol, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilcelulose.
2. Misturar os materiais peneirados da etapa 1.
3. Peneirar a mistura da etapa 2.
4. Misturar a mistura da etapa 3.
5. Dissolver hidroxipropilcelulose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 4 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette).
6. Realizar crivagem úmida da massa da etapa 6 se necessário.
7. Secar os grânulos úmidos da etapa 6 em um secador de leito fluidizado (por exemplo Aeromatic).
8. Crivar os grânulos secos da etapa 7.
9. Peneirar manitol, hidroxipropilcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 8.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 84/127
70/91
10. Misturar a mistura da etapa 9.
11. Peneirar estearil fumarate de sódio e adicionar à etapa
10.
12. Misturar a mistura da etapa 11 para obter a mistura final.
13. Encapsular a mistura final da etapa 12.
[0294] Os processos descritos acima podem ser razoavelmente ajustados dependendo da cadeia de equipamento disponível e escala da batelada. Diferentes tamanhos de batelada podem ser preparados por adaptação do tamanho do equipamento. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada dentro da adaptação usual que pode ser necessária para permitir transferência e aumento de escala do processo como ilustrado, por exemplo, na recomendação da FDA sobre aumento de escala e mudanças após aprovação.
Exemplo 7: Composição farmacêutica adicional compreendendo o Composto 1 - Formulação B [0295] O Composto 1 foi adicionalmente formulado como uma cápsula de gelatina dura (por exemplo, Capsugel, tamanho 2 ou 3) compreendendo os ingredientes mostrados na Tabela 7 (Formulação B). Realizou-se a fabricação da Formulação B como descrita abaixo e na Tabela 8.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 85/127
71/91
Tabela 7: Composição unitária de cápsulas de gelatina dura de formulações de forca de dose de 10 mg, 15 mg, 25 mg e 50 mg do Composto 1 (Formulação B)
Quantidade da Formulação B por cápsula (% em p/p) | ||||
10 mg | 15 mg | 25 mg | 50 mg | |
Carga de fármaco | 8,3% | 8,3% | 20,8% | 20,8% |
Ingrediente de enchimento da cápsula | ||||
Composto 1 | 8,331 | 8,331 | 20,831 | 20,831 |
Manitol2 | 42,973 | 42,974 | 39,305 | 39,306 |
Celulose microcristalina | 38,83 | 38,83 | 30,00 | 30,00 |
Hidroxipropil celulose pouco substituída | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
Hipromelose | 2,87 | 2,87 | 2,87 | 2,87 |
Estearil fumarato de sódio | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
Talco | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Água purificada7 | — | — | — | — |
Peso de enchimento da cápsula (mg) | 120,00 | 180,00 | 120,00 | 240,00 |
Envoltório da cápsula vazia (peso teórico em mg) | 48,003 | 61,009 | 48,008 | 61,009 |
Peso total da cápsula (mg) | 168,00 | 241,00 | 168,00 | 301,00 |
A Formulação B usa uma mistura comoída de 50% em p/p de substância de fármaco e 50% em p/p de manitol
Quantidade total de manitol na formulação incluindo manitol da mistura comoída (intermediário farmacêutico - IF) e manitol adicionado na mistura para g ran ul ação.
Inclui 10,000 mg (8,33% em p/p) da mistura comoída e 41,560 mg (34,63% em p/p) tomado na mistura para granulação
Inclui 15,000 mg (8,33% em p/p) da mistura comoída e 62,340 mg (34,63% em p/p) tomado na mistura para granulação
Inclui 25,000 mg (20,83% em p/p) da mistura comoída e 22,160 mg (18,47% em p/p) tomado na mistura para granulação
Inclui 50,000 mg (20,83% em p/p) da mistura comoída e 44,320 mg (18,47% em p/p) tomado na mistura para granulação
Removida durante o processamento
Forças de dosagem de 10 mg (8,33% em p/p) e 25 mg (20,83% em p/p) da Formulação B são preenchidas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 Força de dosagem de 15 (8,33% em p/p) e 50 mg (20,83% em p/p) da Formulação B é colocada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 86/127
72/91 [0296] Na Formulação B, a substância de fármaco Composto 1 e manitol são comoídos de modo a melhorar a robustez do processo de moagem. Observou-se que a moagem da substância de fármaco pura era problemática devido a fluxo pobre e tendência do material grudar. Exemplos de moinhos apropriados para o processo de comoagem incluem, mas sem limitação, moinhos da Hosokawa Alpine, por exemplo: os modelos de sistema AS, AFG e JS; ou moinhos da Fluid Energy Processing & Equipment Company, por exemplo: os modelos de sistema Roto-Jet. A mistura comoída é considerada como um intermediário farmacêutico (IF) que é adicionalmente processado para a fabricação do produto de fármaco. A mistura comoída utilizada na Formulação B contém 50% em p/p da substância de fármaco Composto 1 e 50% em p/p de manitol. Estudos de desenvolvimento de escala laboratorial e fabricação piloto em pequena escala de mistura comoída contendo a substância de fármaco Composto 1 em até 70% em p/p e manitol em até 30% em p/p (ou seja, 70:30 - substância de fármaco Composto 1: manitol) levou a um processo trabalhoso devido a propriedades materiais pobres da mistura e adesão à câmara de moagem. A comoagem da substância de fármaco Composto 1 com 15% em p/p de manitol falhou. A razão 50:50% em p/p (ou 1:1) entre a substância de fármaco Composto 1 e manitol foi subsequentemente utilizada com base na leitura positiva de um estudo de fabricação com essa razão.
[0297] As Formulações A e B são produzidas por tecnologia de granulação úmida. A granulação úmida foi selecionada para superar as propriedades físicas problemáticas da substância de fármaco, nomeadamente baixa densidade aparente, fluxo pobre e molhabilidade. Amido pré-gelatinizado e hidroxipropilcelulose usados como carga e aglutinante, respectivamente, na Formulação A foram substituídos por celulose microcristalina e hipromelose. Experimentos demonstraram
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 87/127
73/91 que o uso de celulose microcristalina como carga, em vez de amido prégelatinizado, levou a um perfil de dissolução mais rápida e melhores propriedades de grânulo. Experimentos adicionais demonstraram que o uso de hipromelose como aglutinante, em vez de hidroxipropilcelulose, proporcionou melhores propriedades de grânulo e processo de granulação.
Tabela 8: Fórmula de fabricação para a Formulação B do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 10 mg, 15 mg, 25 mg e 50 mg
Ingrediente | Quantidade por batelada (kg) | |||
Força da dose de Formulação B e tamanho da batelada | 10 mg, 40.000 cápsulas | 15 mg, 255.650 cápsulas | 25 mg, 40.000 cápsulas | 50 mg, 219.000 cápsulas |
Enchimento da cápsula | ||||
IF do Composto 11 | 0,800 | 7,670 | 2,000 | 21,900 |
Celulose microcristalina | 1,864 | 17,870 | 1,440 | 15,768 |
Manitol | 1,662 | 15,937 | 0,886 | 9,706 |
Hidroxipropil celulose pouco substituída | 0,240 | 2,301 | 0,240 | 2,628 |
Hipromelose | 0,138 | 1,319 | 0,138 | 1,507 |
Estearil fumarato de sódio | 0,072 | 0,690 | 0,072 | 0,788 |
Talco | 0,024 | 0,230 | 0,024 | 0,263 |
Água purificada2 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
Peso da mistura de enchimento da cápsula | 4,800 | 46,017 | 4,800 | 52,560 |
Envoltório da cápsula vazia Envoltório da cápsula3 (peso teórico) | 1,920 | 15,595 | 1,920 | 13,359 |
Peso total da batelada | 6,720 | 61,612 | 6,720 | 65,919 |
1 Se o teor do fármaco do IF for < 99,5% ou > 100,5%, o peso será ajustado e compensado com manitol 2 Removida durante o processamento 3 Misturas de força de dose de 10 e 25 mg foram colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 enquanto misturas de força de dose de 15 e 50 mg foram colocadas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2
q.s. = quantum satis (a ser adicionada conforme necessário)
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 88/127
74/91 [0298] A Tabela 8 fornece os ingredientes para tamanhos particulares de batelada. Outros tamanhos de batelada podem ser utilizados dependendo das necessidades clínicas e/ou equipamento disponível e/ou materiais de partida disponíveis. Os pesos de componentes individuais para outros tamanhos de batelada correspondem proporcionalmente à composição mencionada. Descrição do processo de fabricação [0299] O processo descrito abaixo pode ser razoavelmente ajustado, mantendo-se as mesmas etapas básicas de produção, para compensar diferentes tamanhos de batelada e/ou características de equipamento, e/ou com base na experiência da batelada de produção anterior.
Fabricação do IF
1. Misturar a substância de fármaco Composto 1 e manitol.
2. Peneirar a mistura da etapa 1.
3. Comoer o material peneirado da etapa 2.
4. Misturar o material comoído da etapa 3 para obter o IF do Composto 1
Formulação B do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 15 mg e 50 mg
1. Peneirar o IF do Composto 1, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropilcelulose pouco substituída.
2. Misturar os materiais peneirados da etapa 1.
3. Peneirar a mistura da etapa 2.
4. Misturar a mistura da etapa 3.
5. Dissolver hipromelose em água purificada sob agitação para formar uma solução aglutinante. Adicionar a solução aglutinante à mistura da etapa 4 e granular a massa usando um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Collette modelo GRAL). Adicionar água purificada adicional se necessário. Quantidade alvo de água total: cerca de 25%.
6. Realizar crivagem úmida com base em
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 89/127
75/91 observação/avaliação visual de grânulos úmidos da etapa 5 (opcional).
7. Secar os grânulos úmidos da etapa 6 em um secador de leito fluidizado (por exemplo, Aeromatic).
8. Crivar os grânulos secos da etapa 7.
9. Peneirar hidroxipropilcelulose pouco substituída e talco e adicionar aos grânulos peneirados da etapa 8.
10. Misturar a mistura da etapa 9.
11. Peneirar estearil fumarato de sódio e adicionar à etapa 10.
12. Misturar a mistura da etapa 11 para obter a mistura final.
13. Encapsular a mistura final da etapa 12 em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo 8: Estabilidade comparativa do Composto 1 em cápsulas de gelatina dura das Formulações A e B [0300] Um primeiro conjunto de batelada da Formulação A do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 1 mg, 10 mg e 75 mg, armazenadas em um frasco de HDPE, foram observadas como sendo estáveis a 40°C/75% de UR por 1 mês no caso da força de dosagem de 1 mg e por até 6 meses no caso das forças de dosagem de 10 e 75 mg. Esses resultados de estabilidade corroboram uma vida útil de 24 meses com armazenamento a longo prazo envolvendo Armazenar a 2 a 8°C em um frasco de HDPE.
[0301] Os resultados de estabilidade adequada de 3 meses da Formulação B do Composto 1: cápsulas de gelatina dura de 15 mg e 50 mg a 25°C/60% de UR em um frasco aberto e sob condições aceleradas (40°C/75% de UR) corroboram uma vida útil de 12 meses com armazenamento a longo prazo envolvendo não armazenar acima de 25°C em frascos de HDPE, isto é, sem necessitar de refrigeração.
[0302] Os resultados do estudo de estabilidade comparativa do Composto 1 nas Formulações A e B armazenadas em frascos de
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 90/127
76/91 polietileno de alta densidade (175 ml), em termos da porcentagem de produtos de degradação totais, são resumidos na Tabela 9 abaixo. Os produtos de degradação totais foram medidos por HPLC.
Tabela 9: Estabilidade comparativa do Composto 1 nas Formulações A e B
Tipo de formulação | A B | ||||||||
Força da cápsula | 1 mg | 10 mg | 25 mg | 75 mg | 10 mg | 15 mg | 25 mg | 50 mg | |
Carga de fármaco % em p/p1 | 0,6 | 5,9 | 14,7 | 44,1 | 8,3 | 8,3 | 20,8 | 20,8 | |
Condições de armazenamento | Ponto temporal | Produtos de degradação totais [%] | |||||||
Inicial | 0,3 | 0,3 | <0,1 | 0,3 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | |
25°C/60% de UR | 1 mês | 0,3 | 0,2 | <0,1 | 0,2 | <0,1 | NT | <0,1 | NT |
6 semanas | 0,6 | 0,4 | NT | 0,3 | NT | <0,1 | NT | <0,1 | |
3 meses | 0,4 | 0,3 | <0,1 | 0,2 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | |
6 meses | 0,9 | 0,4 | <0,1 | 0,3 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | |
12 meses | 1,2 | 0,4 | <0,1 | 0,3 | NT | NT | NT | NT | |
40°C/75% de UR | 1 mês | 1,4 | 0,4 | NT | 0,3 | NT | NT | NT | NT |
6 semanas | NT | NT | NT | NT | NT | <0,1 | NT | <0,1 | |
3 meses | 3,9 | 0,8 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | <0,1 | |
6 meses | 10,6 | 1,6 | 0,5 | 0,4 | 0,8 | 0,6 | 0,4 | 0,2 |
NT = Não Testado 1 Porcentagem da massa da substância de fármaco/peso de enchimento da cápsula na ausência do peso do envoltório da cápsula vazia [0303] Os dados na Tabela 10 demonstram que a Formulação B (força de dosagem de 10 a 50 mg) é mais estável do que a Formulação A (força de dosagem de 1 a 75 mg) e que a estabilidade do produto de fármaco é melhorada com carga de fármaco crescente.
Exemplo 9: Comparações de dissolução da Formulação Experimental e das Formulações A e B [0304] Uma formulação experimental (FE) baseada na abordagem de fármaco em cápsula foi desenvolvida para dar suporte ao modelo de correlação in-vitro in-vivo (CIVIV). Na preparação da FE, o Composto 1
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 91/127
77/91 foi comoído com manitol de modo que 1 g do IF continha 700 mg do Composto 1, isto é, uma mistura comoída de 70% em p/p de substância de fármaco e 30% em p/p de manitol. A substância de fármaco Composto 1 comoída foi colocada em CGD para fornecer uma FE com força de dosagem de 25 mg (composição de 35,73 mg/unidade).
[0305] A quantidade de substância de fármaco dissolvida em um aparelho de dissolução (método de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711 > Dissolução), edição 39-NF 34, foi determinada por perfis de detecção por UV e dissolução criados para a Formulação Experimental (FE) e as Formulações 1 (FA) e 2 (FB) nos seguintes meios de teste: HCI 0,01 N; HCI 0,1 N; tampão de acetato pH 4,5; fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF; Klein S, 2010); e fluido intestinal simulado em estado alimentado (FeSSIF; Klein S, 2010). Um resumo do método é fornecido na Tabela 10 abaixo e os resultados mostrados nas Figuras 3, 4 e 5, para a FE, FA e FB respectivamente. Os perfis de dissolução das cápsulas da Formulação B de força de dose de 15, 25 e 50 mg em tampão de acetato pH 4,5 são mostrados na Figura 6. Esses resultados demonstram o melhor perfil de dissolução, em termos de taxa e grau de dissolução, da FA e FB em comparação à FE, particularmente no pH biologicamente relevante 4,5 (veja o Exemplo 11). Um perfil de dissolução ligeiramente mais lenta de 25 mg na Figura 6 em comparação a 15 mg e 50 mg nos pontos temporais iniciais é entendido como sendo devido a um atraso da dissolução da gelatina e abertura da cápsula.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 92/127
78/91
Tabela 10: Determinação da dissolução por UV
Principio | Medição da quantidade de substância de fármaco dissolvida em um aparelho de dissolução 1 (cesta) de acordo com USP <711> Dissolução. Determinação por detecção de UV. |
Reagentes | |
Metanol | Grau gradiente, por exemplo Merck N° 1.06007 |
Água | Desmineralizada (purificada), por exemplo da Millipore Q |
Acetato de sódio tri-hidratado | Grau ACS, por exemplo Merck 1.06235 |
Ácido acético a 100% | Grau ACS, por exemplo Merck 1.00063 |
Condições de dissolução | Método de cesta de acordo com USP <711>, Dissolução |
Velocidade de rotação | 100 ±2 rpm |
Solução de ácido acético a 2 N | Exemplo de preparação: Diluir 58 ml de ácido acético (100%) até 500 ml com água desionizada. Misturar bem. |
Meio de teste1·2 | Tampão de acetato pH 4,5. Exemplo de preparação: pesar de forma precisa 30,0 g de acetato de sódio tri-hidratado, adicionar 140 ml de solução de ácido acético a 2 N e completar até 101 com água desionizada. Agitar até dissolver, medir o pH, ajustar até pH 4,5 se necessário com solução de ácido acético a 2 N. |
Volume do meio de teste | 500 ml até a força de dosagem do Composto 1 de 15 mg 900 ml acima da força de dosagem do Composto 1 de 15 mg |
Temperatura | 37±0,5°C |
Avaliação | Determinar a absorbância das soluções de teste usando um espectrofotômetro apropriado, por exemplo espectrofotômetro Evolution 201 ou 220 UV-Visível (ThermoFisher Scientific) |
Condições de parâmetro de UV | |
Célula (Quartzo) | 1,0 cm |
Branco/Referência | Meio de teste |
Comprimento(s) de onda | UV283 nm |
Cálculo, usando a A1% | AR x V, x 10 χ 100 Al% =-----s-------- mR x CR x d Valor padrão para o Composto 1 = 248,9 (245,2 a 252,6) |
Em que | |
n | Número de pontos de amostragem |
D un | Dissolução do Composto 1, em porcentagem do teor declarado não corrigido em relação ao volume retirado. |
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 93/127
79/91
D un ] | Cada uma das Dun individuais nos respectivos pontos temporais de amostragem, indexados por i |
i | Fator consecutivo para indexação dos pontos temporais de amostragem. Inicia com 1 para o primeiro ponto temporal de amostragem e termina com n para o último ponto de amostragem considerado. |
A1% | Absorbância específica de uma solução a 1% (m/v) a 283 nm normalizada para um caminho de célula de 1,0 cm |
ATi | Absorbância do Composto 1 na absorbância máxima de cerca de 283 nm na solução de teste no ponto temporal de amostragem i. |
rriR | Massa da substância de referência em mg |
Vt | Volume da solução de teste em ml |
Cr | Teor declarado da substância de referência em porcentagem |
AR | Absorbância do Composto 1 na absorbância máxima de cerca de 283 nm na solução de referência. |
Vr | Volume da solução de referência em ml |
mo | Teor de substância de fármaco declarado em mg por forma de dosagem |
FS | Fator de sal/base (1,000) |
d | Espessura da célula em cm |
10 | Fator de conversão de mg/ml para porcentagem |
100 | Fator de conversão para porcentagem |
1 1 litro de meio FaSSIF é preparado por (Etapa 1, preparação de tampão de maleato) dissolução de: 1,39 g de NaOH (péletes); 2,23 g de ácido maleico; 4,01 g de NaCI; em 0,9 I de água purificada e ajuste do pH para 6,5 com NaOH a 1 N ou HCI a 1 N e completação do volume (1 I) com água purificada. (Etapa 2) adição de 1,79 g de pó de FaSSIF-V2 (biorelevant.com, Londres, Reino Unido) a cerca de 500 ml de tampão de maleato à temperatura ambiente, agitação até o pó se dissolver, completação do volume (1 I) com o tampão e manutenção do meio em repouso por uma hora.
21 litro de meio FeSSIF é preparado por (Etapa 1, preparação de tampão de maleato) dissolução de 3,27 g de NaOH (péletes); 6,39 g de ácido maleico; e 7,33 g de NaCI em 0,9 I de água purificada e ajuste do pH até 5,8 com NaOH 1 N ou HCI a 1 N e completação do volume (1 L) com água purificada. (Etapa 2) adição de 9,76 g de pó de FeSSIF-V2 (biorelevant.com, Londres, Reino Unido) a cerca de 500 ml à temperatura ambiente, agitação até o pó se dissolver, completação do volume (1 I) com o tampão e manutenção do meio em repouso por uma hora.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 94/127
80/91
Exemplo 10: Perfis de dissolução de formulações produzidas com misturas de diferentes diâmetros medianos de poros e volumes cumulativos de poros [0306] Seis bateladas separadas da Formulação B de força de dose do Composto 1 de 25 mg (bateladas 1 a 6 na Tabela 11 abaixo) foram preparadas como descrito previamente no Exemplo 7 usando um granulador de escala laboratorial (por exemplo, Collette Gral 10 I). A porcentagem de água usada durante a granulação úmida, a velocidade do impulsor e a duração da granulação úmida, foram variadas entre as bateladas como mostrado abaixo na Tabela 11. Além disso, uma batelada cada de 15 e 50 mg, as bateladas 7 e 8, respectivamente, foram produzidas usando um granulador de escala piloto (por exemplo, Collette Gral 75 I). Os parâmetros correspondentes são também mostrados na Tabela 11.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 95/127
81/91
Tabela 11: Parâmetros de granulação úmida das bateladas da
Formulação B
Parâmetros de granulação úmida | |||||
Força da dose | Ne da batelada | Quantidade total de água usada (% em p/p de materiais tomados para granulação) | Duração da granulação adição de aglutinante + amassamento (minutos) | Velocidade do impulsor (rpm) | Velocidade do chopper (rpm) |
25 | 1 | 34 | 10 | 500 | 2000 |
25 | 2 | 28 | 14 | 500 | 2000 |
25 | 3 | 28 | 14 | 300 | 1000 |
25 | 4 | 28 | 14 | 300 | 1000 |
25 | 5 | 22 | 18 | 200 | 0 |
25 | 6 | 22 | 6 | 200 | 2000 |
15 | 7 | 24 | 24 | 203 | 1500 |
50 | 8 | 24 | 26 | 203 | 1500 |
[0307] A taxa de dissolução de cada uma das bateladas da Formulação B foi então medida usando o método de cesta em tampão de acetato pH 4,5 como descrito no Exemplo 9. A porosidade das misturas das bateladas da Formulação B, em termos de diâmetro mediano de poros, volume cumulativo de poros ou volume cumulativo de poros, foi também medida usando a metodologia descrita na farmacopeia dos E.U.A. (USP 39-NF 34) Capítulo <267> Porosimetria por Intrusão de Mercúrio. Os resultados dessas medições são mostrados na Tabela 12 abaixo. Os perfis de dissolução relativa entre as seis bateladas diferentes da Formulação B de 25 mg são mostrados na Figura 7.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 96/127
82/91
Tabela 12: Dados de porosimetria da mistura colocada em diferentes forcas de cápsula da Formulação B e resultados de dissolução correspondentes
Faixa de pressão (X±10% a Y±10%) em MPa | 397 - 0,01 | 49-0,2 | 49 - 0,2 | 49-0,01 | ||
Faixa de diâmetro de poros correspondente (pm)* | 0,004- 130 | 0,03-9 | 0,03-9 | 0,03-130 | ||
Força da dose (mg) | N° da batelada | % de liberação cumulativa em 15 minutos | Volume cumulativo de poros [mm!/g] | Diâmetro mediano de poros [pm] | Volume cumulativo de poros [mm!/g] | Volume cumulativo de poros [mm3/g] |
25 | 1 | 34 | 505 | 0,9 | 196 | 484 |
25 | 2 | 36 | 571 | 0,6 | 115 | 547 |
25 | 3 | 58 | 802 | 1,5 | 231 | 778 |
25 | 4 | 59 | 776 | 1,5 | 202 | 758 |
25 | 5 | 90 | 913 | 2,2 | 283 | 888 |
25 | 6 | 95 | 950 | 1,9 | 284 | 932 |
15 | 7 | 88 | 724 | 2,6 | 159 | 710 |
50 | 8 | 79 | 779 | 1,6 | 205 | 764 |
*0 diâmetro de poros é calculado usando a equação de Washburn com tensão superficial de 0,48 N/m e ângulo de contato de 140° na faixa de temperatura de 20 a 25°C.
[0308] Os dados demonstram que o uso de 34% de água durante a granulação úmida e uma velocidade de impulsor alta de 500 rpm resultam em granulação excessiva e, portanto, menor porosidade da mistura. Isso é refletido no perfil de dissolução relativamente pobre da Batelada 1 da Formulação B de força de dose de 25 mg. Similarmente, o uso de 28% de água durante a granulação úmida e uma velocidade de impulsor alta de 500 rpm, juntamente com um tempo de granulação de 14 minutos, resultam em granulação excessiva e menor porosidade da mistura. Isso é refletido no perfil de dissolução relativamente pobre
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 97/127
83/91 da Batelada 2. Em contraste, o uso de 28% de água, uma velocidade de impulsor de 300 rpm e urn tempo de granulação de 14 minutos preveniu a granulação excessiva, melhorou o grau de porosidade da mistura e resultou em um perfil de dissolução muito melhor para as Bateladas 3 e 4. Além disso, o uso de 22% de água, uma velocidade de impulsor de 200 rpm e um tempo de granulação de 18 ou 6 minutos, resultaram em uma melhora adicional da porosidade da mistura e perfil de dissolução para as Bateladas 5 e 6.
[0309] Esses dados demonstram que o grau de porosidade da mistura é um fator crucial na determinação da taxa de dissolução da formulação do Composto 1.
Exemplo 11: Biodisponibilidade relativa da Formulação Experimental e das Formulações A e B [0310] A exposição in vivo de seres humanos à substância de fármaco foi testada em um estudo FC cruzado de dose única, randomizado de rótulo aberto em sujeitos masculinos adultos saudáveis para avaliar a biodisponibilidade relativa de três formulações diferentes do Composto 1.
Projeto de estudo [0311] Esse foi um estudo cruzado de dose única, de 3 períodos, randomizado de rótulo aberto para avaliar a biodisponibilidade relativa de 3 formulações diferentes do Composto 1 em sujeitos masculinos adultos saudáveis. Um total de 16 sujeitos foram randomizados em uma razão 1:1 em 2 sequências de tratamento: Coorte 1 (8 sujeitos) ou Coorte 2 (8 sujeitos). O rastreamento ocorreu do Dia -28 até o Dia -2. A Linha de base 1 ocorreu no Dia -1, a Linha de base 2 foi no Dia 21 e a Linha de base 3 foi no Dia 42. Os braços de tratamento são resumidos na Tabela 13 abaixo.
[0312] No Período de Tratamento 1, no Dia 1;
os sujeitos na Coorte 1 receberam a FB do Composto 1
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 98/127
84/91 a 50 mg os sujeitos na Coorte 2 receberam a FA do Composto 1 a 50 mg, seguida por um período de eliminação de 3 semanas (Dias 2 a 21) e Linha de base 2 no Dia 21.
[0313] No Período de Tratamento 2, a ordem de tratamento foi revertida, isto é, no Dia 22 os sujeitos na Coorte 1 receberam a FA do Composto 1 a 50 mg os sujeitos na Coorte 2 receberam a FB do Composto 1 a 50 mg, seguida por um período de eliminação de 3 semanas (Dias 23 a 42) e Linha de base 3 no Dia 42.
[0314] Ao final do Período de Tratamento 2, uma análise intermediária foi realizada para os dados coletados nos Períodos de Tratamento 1 e 2 enquanto o Período de Tratamento 3 continuou.
[0315] No Período de Tratamento 3, a Coorte 1 e a Coorte 2 foram distribuídas em 2 subcoortes paralelas. No Dia 43, os sujeitos na Coorte 1 foram alocados para receberem a FB do Composto 1 a 10 mg (4 sujeitos) ou a FE do Composto 1 a 50 mg (4 sujeitos) os sujeitos na Coorte 2 foram alocados para receberem a FB do Composto 1 a 10 mg (4 sujeitos) ou a FE do Composto 1 a 50 mg (4 sujeitos), seguida por um período de avaliação de 3 semanas (Dias 44 a 63).
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 99/127
85/91
Tabela 13: Braços de tratamento do estudo de biodisponibilidade relativa
Braço de tratamento Nível de dose
Formulação A (FA) 50 mg (CGD de 25 mg x2)
Formulação B (FB) 50 mg (CGD de 25 mg x2)
Formulação Experimental (FE) 50 mg (CGD de 25 mg x2)
Formulação B (FB) 10 mg (CGD de 10 mg x1) [0316] O projeto do estudo de biodisponibilidade relativa é mostrado na Figura 8.
Avaliações de FC
Medições da concentração de fármaco [0317] Todas as amostras sanguíneas (3 ml) foram coletadas por punção venosa direta ou um cateter permanente inserido em uma veia do antebraço. Em pontos temporais especificados, amostras sanguíneas foram coletadas em tubos com um anticoagulante específico K3EDTA. Imediatamente após cada tubo de sangue ser coletado, foi suavemente invertido várias vezes para assegurar a mistura do conteúdo do tubo. Os tubos foram armazenados em pé em uma estante para tubos de ensaio rodeados por gelo até a centrifugação. Dentro de 30 minutos da coleta, a amostra foi centrifugada entre 3°C e 5°C durante 10 minutos a cerca de 2000 g (ou as amostras eram centrifugadas à temperatura ambiente se os tubos eram colocados em gelo imediatamente após processamento). Imediatamente após centrifugação, 0 sobrenadante inteiro foi transferido para tubos de polipropileno de 1,8 ml individualmente rotulados. Os tubos foram imediatamente congelados sobre dióxido de carbono sólido (gelo seco), depois mantidos congelados a < -65°C até a análise.
[0318] As amostras plasmáticas congeladas foram descongeladas à temperatura ambiente e sonicadas antes de serem aliquotadas. Um
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 100/127
86/91 volume de 25 μΙ das amostras plasmáticas (padrão, CQ, branco, amostra do estudo) foi transferido para uma placa de 96 poços quadrados de fundo em V de 1,00 ml. Um volume de 225 μΙ de acetonitrila contendo 0,025% de TFA e contendo [13C2Ü3] Composto 1 a 6,00 ng/ml ou 225 μΙ de acetonitrila contendo 0,025% de TFA para as amostras de branco foi adicionado a cada poço. A placa de poços foi misturada no agitador durante cerca de 5 min a 1000 a 1500 rpm e depois centrifugada a 5650 g durante 10 minutos a cerca de 10°C. A placa foi finalmente colocada no autoamostrador refrigerado e 3 μΙ do sobrenadante foram analisados por cromatografia líquida espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) em modo positivo de MRM usando ESI como a técnica de ionização. O Composto 1 foi quantificado na faixa de 1,00 ng/ml (LIQ) a 1000 ng/ml (LSQ) usando 0,025 ml de plasma humano.
Resultados de FC [0319] Os perfis FC plasmáticos das formulações testadas no estudo de biodisponibilidade relativa são mostrados na Figura 9 e na Tabela 14. As Formulações A e B eram comparáveis após administração oral única de 50 mg do Composto 1 em relação à biodisponibilidade como mostrado por valores de ASCinf e Cmáx similares. A FE apresentou Tmáx atrasado (5,0 horas versus 4,0 horas) enquanto a Cmáx e ASCinf médias do Composto 1 para a formulação FE foram significativamente mais baixas em comparação aos valores correspondentes para as Formulações A e B, ilustrando a biodisponibilidade relativamente baixa da FE. A Cmáx e ASCinf menores para a FE estão de acordo com o perfil de dissolução in vitro mais lento da FE a pH 4,5 observado em comparação às Formulações A e B (veja o Exemplo 9). Esses resultados demonstram a biodisponibilidade significativamente melhor das Formulações A e B e a biorrelevância da condição de dissolução de tampão de acetato de pH 4,5.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 101/127
87/91
Tabela 14: Parâmetros FC corrigidos pré-dose
Tratamento | Estatísticas | ASCinf** (ng*h/ml) | ASCúltima (ng*h/ml) | Cmáx (ng/ml) | Tmáx (h) | T1/2*** (h) |
FB a 50 mg [N = 15] | n* | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Média (DP) | 5750 (1710) | 5550 (1660) | 121 (33,2) | 4,00 | 89,2 (20,1) | |
Média geométrica (CV%) | 5550 (27,7) | 5340 (28,0) | 118 (25,8) | [2,00; 6,00] | 87,0 (23,7) | |
FA a 50 mg [N = 16] | n* | 15 | 15 | 16 | 16 | 15 |
Média (DP) | 5500 (1280) | 5290 (1260) | 128 (34,9) | 4,00 | 87,1 (25,1) | |
Média geométrica (CV%) | 5370 (23,2) | 5160 (23,7) | 124 (26,2) | [1,50; 4,00] | 84,2 (27,0) | |
FB a 10 mg [N = 7] | n* | 6 | 7 | 7 | 7 | 6 |
Média (DP) | 930 (263) | 763 (320) | 22,4 (7,39) | 4,00 | 52,1 (20,4) | |
Média geométrica (CV%) | 888 (37,6) | 690 (56,2) | 21,5 (31,0) | [3,00; 10,0] | 48,9 (39,7) | |
FE a 50 mg [N = 7] | n* | 6 | 7 | 7 | 7 | 6 |
Média (DP) | 3960 (2060) | 3610 (2000) | 74,3 (44,1) | 5,00 | 68,2 (16,1) | |
Média geométrica (CV%) | 3540 (54,7) | 3210 (55,0) | 65,1 (58,8) | [4,00; 12,0] | 66,8 (22,8) |
FA = Formulação A
FB = Formulação B
FE = Formulação Experimental
Exemplo 12: Primeiro estudo em seres humanos demonstrando o efeito da falta de alimento [0320] Este estudo foi um estudo de dose oral ascendente única e múltipla, controlado por placebo, duplo cego e randomizado para avaliar principalmente a segurança e tolerabilidade bem como a farmacocinética e farmacodinâmica do Composto 1 em sujeitos adultos e idosos saudáveis. O efeito de alimento foi estudado em 10 sujeitos após a administração de 75 mg da Formulação A em conjunto com uma refeição de elevado teor de gordura e sob condições de jejum. A taxa de absorção do Composto 1 não foi afetada quando tomado em conjunto com uma refeição de elevado teor de gordura em comparação à ingestão do Composto 1 em um estado de jejum, pois o Tmáx mediano
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 102/127
88/91 foi de 4,04 e 3,50 h, respectivamente. A ingestão de alimento aumentou a Cmáx e a ASCO a 72 h ligeiramente, pois a média geométrica para a razão alimentado/em jejum foi de 1,11 e 1,10, respectivamente.
Exemplo 13: Estudo em seres humanos da farmacocinética do Composto 1 quando dado sozinho e em combinação com o inibidor forte de CYP3A4 itraconazol ou o indutor forte de CYP3A4 rifampicina [0321] Em um estudo de interação fármaco-fármaco (IFF) em voluntários saudáveis, o efeito de um inibidor forte de CYP3A4 (itraconazol) e um indutor forte de CYP3A4 (rifampicina) na FC do Composto 1 foi avaliado. O projeto do estudo IFF é delineado na Figura 10. Itraconazol, a uma dose de 200 mg q.d., aumentou a ASC média do Composto 1 2 a 3 vezes e a Cmáx média do Composto 1 em 25%, quando dado em conjunto com o Composto 1 em comparação com quando o Composto 1 foi dado sozinho (Tabela 15). Rifampicina, a uma dose de 600 mg q.d., diminuiu a ASC média do Composto 1 5 a 6 vezes e a Cmáx média do Composto 1 2,5 vezes, quando dada em conjunto com o Composto 1 em comparação com quando o Composto 1 foi dado sozinho (Tabela 16). Em conclusão, o efeito de um indutor forte de CYP3A4 e um inibidor forte de CYP3A4 na exposição ao Composto 1 em um estudo de Fase 1 mostrou que CYP3A4 é de grande importância para a eliminação do Composto 1 e que os efeitos de cotratamento com um forte inibidor ou indutor de CYP3A4 precisam ser levados em conta ao administrar uma formulação compreendendo o Composto 1.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 103/127
89/91
Tabela 15: Resultados farmacocinéticos - Análise estatística do efeito de itraconazol nos parâmetros FC plasmáticos do Composto 1: Composto 1 30 mg DU + itraconazol 200 mg QDvs. Composto 1 30 mg DU
Parâmetro [Unidade] | Tratamento | n* | Média geométrica ajustada | Razão média geométrica (Teste/Referência) | IC de 90% para a razão |
ASCinf (ng*h/ml) | Comp. 1 30 mg DU | 17 | 3560 | 3,05 | [2,91, 3,20] |
Comp. 1 30 mg DU + Itraconazol 200 mg QD | 17 | 10900 | |||
ASCúltima (ng*h/ml) | Comp. 1 30 mg DU | 17 | 3150 | 2,20 | [2,11, 2,30] |
Comp. 1 30 mg DU + Itraconazol 200 mg QD | 17 | 6930 | |||
Cmáx (ng/ml) | Comp. 1 30 mg DU | 17 | 74,1 | 1,23 | [1,18, 1,29] |
Comp. 1 30 mg DU + Itraconazol 200 mg QD | 17 | 91,3 |
n* = número de sujeitos sem valores em falta.
[0322] Um modelo ANOVA com efeitos fixos para tratamento e sujeito foi ajustado a cada parâmetro FC transformado em log. Os resultados foram novamente transformados para se obter a média geométrica ajustada, razão de média geométrica e IC de 90%.
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 104/127
90/91
Tabela 16: Resultados farmacocinéticos - análise estatística do efeito de rifampicina nos parâmetros FC plasmáticos do Composto 1: Composto 1 100 mg DU + rifampicina 600 mg QDvs. Composto 1 100 mg DU
Parâmetro [Unidade] | Tratamento | n* | Média geométrica ajustada | Razão média geométrica (Teste/Referência) | IC de 90% para a razão |
ASCinf (ng*h/ml) | Comp. 1 100 mg DU | 13 | 10200 | 0,172 | [0,152, 0,194] |
Comp. 1 100 mg DU + Rifampicina 600 mg QD | 13 | 1750 | |||
ASCúltima (ng*h/ml) | Comp. 1 100 mg DU | 13 | 8560 | 0,196 | [0,176, 0,219] |
Comp. 1 100 mg DU + Rifampicina 600 mg QD | 13 | 1680 | |||
Cmáx (ng/ml) | Comp. 1 100 mg DU | 13 | 222 | 0,414 | [0,365, 0,470] |
Comp. 1 100 mg DU + Rifampicina 600 mg QD | 13 | 92,2 |
n* = número de sujeitos sem valores em falta.
[0323] Um modelo ANOVA com efeitos fixos para tratamento e sujeito foi ajustado a cada parâmetro FC transformado em log. Os resultados foram novamente transformados para se obter a média geométrica ajustada, razão de média geométrica e IC de 90%.
Referências
International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A9R2); Etapa 4 versão com data de 6 de fevereiro de 2003 (a ICH Q1A Guidance). Amidon GL et al. (1995) A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res.; 12(3):413 a 420.
Heimbach T et al. (2013) Case Studies for Practical Food Effect
Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 105/127
91/91
Assessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico, In Vitro, and Preclinical In Vivo Data. AAPS J.; 15(1):143 a 158.
Klein S (2010) The Use of Biorelevant Dissolution Media to Forecast the In Vivo Performance of a Drug. AAPS J.; 12(3):397 a 406.
Kramp VP, Herrling P, (2011) List of drugs in development for neurodegenerative diseases: Atualização junho de 2010. Neurodegener. Dis.; 8(1-2):44 a 94.
Sheskey PJ et al. (2017) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8Edição Revisada.
Sinko PJ, Martin AN (2011) Martin's physical pharmacy and pharmaceutical sciences: Physical chemical and biopharmaceutical principles in the pharmaceutical sciences (6- Ed.). Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins.
Sperling RA et al. (2011) Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer's Association workgroup. Alzheimers Dement.; 7(3):1 a 13.
Stahl H, Wermuth C (2011) Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2- Edição revisada.
[0324] Todas as referências, por exemplo, uma publicação científica ou publicação de pedido de patente, citadas no presente documento são incorporadas ao presente documento por referência na sua totalidade ou para todos os propósitos na mesma medida como se cada referência tivesse sido especificamente e individualmente indicada como estando incorporada por referência na sua totalidade para todos os propósitos.
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fl,6fl)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e que tem uma mistura com:(i) um diâmetro mediano de poros de pelo menos 1 pm, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm;(ii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 200 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm;(iii) um volume cumulativo de poros de pelo menos 600 mm3/g, conforme determinado por porosimetria de mercúrio, dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
- 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fl,6fl)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida, em que subsequentemente à administração oral de dose única a um sujeito humano, o valor de Cmáx plasmática da substância de fármaco medida em ng/ml é uma função da dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de2,4, dentro de uma faixa +/- definida pela dose da substância de fármaco em mg multiplicada por um fator de 0,7, quando a composição farmacêutica compreende mais do que ou igual a 10 mg de substância de fármaco ou menos do que ou igual a 50 mg de substância de fármaco.
- 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6-dimetil6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e que tem um perfil de dissolução emPetição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 123/1272/5 que se observa pelo menos 40% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos em teste de dissolução usando o método de aparelho de cesta descrito na farmacopeia dos E.U.A. Capítulo <711> e os seguintes parâmetros de teste:Meio de dissolução: tampão de acetato pH 4,5;Aparelho 1:100 rpm;Tempo Total de Medição: 60 minutos; eTemperatura: 37 ± 0,5°C.
- 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p.
- 5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida e um álcool de açúcar.
- 6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a substância de fármaco A/-(6-((3fí,6fí)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida;(i) um álcool de açúcar;(ii) amido ou celulose; e (iii) hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.
- 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar é manitol.
- 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diâmetro mediano de poros é pelo menos 1,4 pm dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 124/1273/5
- 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o volume cumulativo de poros é pelo menos 220 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,03 a 9 pm.
- 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o volume cumulativo de poros é pelo menos 700 mm3/g dentro da faixa de diâmetro de poros de 0,004 a 130 pm.
- 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que se observa pelo menos 60% da liberação de substância de fármaco cumulativa após 15 minutos.
- 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende:(i) 1 a menos de 25 mg da substância de fármaco, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 7% em p/p; ou (ii) 25 a 50 mg da substância de fármaco, em que a referida substância de fármaco está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 17% em p/p.
- 13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende:(i) manitol;(ii) celulose; e (iii) hidroxipropilmetilcelulose.
- 14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende:(i) entre 25 e 50% em p/p de manitol;(ii) entre 10 e 60% em p/p de celulose;(iii) entre 1 e 10% em p/p de hidroxipropilcelulose pouco substituída;Petição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 125/1274/5 (iv) entre 1 e 5% em p/p de hidroxipropilmetilcelulose;(v) entre 0,1 e 1 % em p/p de talco; e (vi) entre 0,5 e 3% em p/p de estearil fumarato de sódio.
- 15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 15 ou 50 mg de substância de fármaco.
- 16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a substância de fármaco Composto 1 está na Forma A cristalina e em que a Forma A cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos três picos com valores de ângulo de refração 2 teta (Θ) selecionados de 10,7, 14,8, 18,7, 19,5 e 21,4° quando medidos usando radiação Ka de Cu, em que os referidos valores são 20 mais ou menos 0,2°.
- 17. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a substância de fármaco A/-(6-((3F?,6F?)-5-amino-3,6-dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-7-1,4-oxazin-3-il)-5fluoropiridin-2-il)-3-cloro-5-(trifluorometil)picolinamida, caracterizado pelo fato de que a substância de fármaco é comoída com um álcool de açúcar.
- 18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o álcool de açúcar é manitol.
- 19. Uso da substância de fármaco A/-(6-((3F?,6F?)-5-amino-3,6dimetil-6-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-2/-/-1,4-oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3cloro-5-(trifluorometil)picolinamida ou de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêuitica ou medicamento para o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer.
- 20. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo dePetição 870190068087, de 18/07/2019, pág. 126/1275/5 reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17152481 | 2017-01-20 | ||
EP17152481.2 | 2017-01-20 | ||
PCT/IB2018/050312 WO2018134760A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-01-18 | A pharmaceutical composition comprising an oxazine derivative and its use in the treatment or prevention of alzheimer's disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112019014825A2 true BR112019014825A2 (pt) | 2020-02-27 |
Family
ID=57890668
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112019014825-6A BR112019014825A2 (pt) | 2017-01-20 | 2018-01-18 | Composição farmacêutica compreendendo um derivado de oxazina e seu uso no tratamento ou prevenção da doença de alzheimer |
BR112019014234-7A BR112019014234A2 (pt) | 2017-01-20 | 2018-01-18 | Derivado de oxazina de base livre em forma cristalina |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112019014234-7A BR112019014234A2 (pt) | 2017-01-20 | 2018-01-18 | Derivado de oxazina de base livre em forma cristalina |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200048237A1 (pt) |
EP (2) | EP3571195A1 (pt) |
JP (2) | JP2020505363A (pt) |
KR (1) | KR20190126291A (pt) |
CN (1) | CN110167535A (pt) |
AR (1) | AR110758A1 (pt) |
AU (3) | AU2018209442A1 (pt) |
BR (2) | BR112019014825A2 (pt) |
CA (2) | CA3048346A1 (pt) |
CL (1) | CL2019002020A1 (pt) |
CO (2) | CO2019007671A2 (pt) |
CR (1) | CR20190333A (pt) |
IL (2) | IL267640A (pt) |
JO (2) | JOP20190178A1 (pt) |
MX (2) | MX2019008603A (pt) |
PE (2) | PE20191250A1 (pt) |
RU (1) | RU2019126022A (pt) |
SG (2) | SG11201905116PA (pt) |
TW (1) | TW201828943A (pt) |
UY (1) | UY37572A (pt) |
WO (2) | WO2018134760A1 (pt) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019142111A1 (en) * | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Novartis Ag | Salt forms of an oxazine derivative bace inhibitor |
CN112661667B (zh) * | 2020-12-28 | 2023-02-03 | 浦拉司科技(上海)有限责任公司 | 一种三氟乙脒的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP3807A (en) | 2011-01-13 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0178A patent/JOP20190178A1/ar unknown
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0180A patent/JOP20190180A1/ar unknown
-
2018
- 2018-01-18 CR CR20190333A patent/CR20190333A/es unknown
- 2018-01-18 EP EP18701600.1A patent/EP3571195A1/en not_active Withdrawn
- 2018-01-18 CA CA3048346A patent/CA3048346A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-18 WO PCT/IB2018/050312 patent/WO2018134760A1/en unknown
- 2018-01-18 US US16/478,736 patent/US20200048237A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-18 TW TW107101806A patent/TW201828943A/zh unknown
- 2018-01-18 SG SG11201905116PA patent/SG11201905116PA/en unknown
- 2018-01-18 JP JP2019539215A patent/JP2020505363A/ja active Pending
- 2018-01-18 KR KR1020197020514A patent/KR20190126291A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-01-18 AU AU2018209442A patent/AU2018209442A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-18 EP EP18701232.3A patent/EP3570820A1/en not_active Withdrawn
- 2018-01-18 AU AU2018208870A patent/AU2018208870A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-18 PE PE2019001437A patent/PE20191250A1/es unknown
- 2018-01-18 BR BR112019014825-6A patent/BR112019014825A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-01-18 JP JP2019539254A patent/JP2020505367A/ja active Pending
- 2018-01-18 CA CA3046304A patent/CA3046304A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-18 MX MX2019008603A patent/MX2019008603A/es unknown
- 2018-01-18 WO PCT/IB2018/050314 patent/WO2018134761A1/en unknown
- 2018-01-18 CN CN201880006121.3A patent/CN110167535A/zh active Pending
- 2018-01-18 MX MX2019008601A patent/MX2019008601A/es unknown
- 2018-01-18 RU RU2019126022A patent/RU2019126022A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-01-18 US US16/478,704 patent/US20190388428A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-18 SG SG11201905528XA patent/SG11201905528XA/en unknown
- 2018-01-18 BR BR112019014234-7A patent/BR112019014234A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-01-18 PE PE2019001432A patent/PE20191346A1/es unknown
- 2018-01-19 AR ARP180100124A patent/AR110758A1/es unknown
- 2018-01-19 UY UY0001037572A patent/UY37572A/es not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-06-25 IL IL267640A patent/IL267640A/en unknown
- 2019-07-17 CO CONC2019/0007671A patent/CO2019007671A2/es unknown
- 2019-07-17 IL IL268131A patent/IL268131A/en unknown
- 2019-07-17 CO CONC2019/0007670A patent/CO2019007670A2/es unknown
- 2019-07-18 CL CL2019002020A patent/CL2019002020A1/es unknown
-
2020
- 2020-12-15 AU AU2020289738A patent/AU2020289738A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI727949B (zh) | 調節蛋白質激酶之化合物的固態形式 | |
ES2788671T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones inflamatorias | |
JP6670841B2 (ja) | フェノール酸trpv1アゴニストのプロドラッグ | |
EP3122753A2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
JP2022511800A (ja) | 痛風または高尿酸血症を処置または予防するための化合物の結晶形態 | |
US20220002292A1 (en) | Crystalline forms of a substituted imidazopyridine compound and use thereof as p2x3 modulator | |
KR20200131251A (ko) | 퀴놀론 유사체 및 이의 염, 조성물, 및 이들의 사용 방법 | |
AU2020289738A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising an oxazine derivative and its use in the treatment or prevention of Alzheimer's Disease | |
BR112012013325B1 (pt) | Composição farmacêutica e uso | |
WO2014086098A1 (zh) | 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 | |
CN113166051A (zh) | 酚类trpv1激动剂的聚乙二醇化前药 | |
BR112019015487A2 (pt) | Formas cristalinas de tebipenem pivoxil, composições incluindo as mesmas, métodos de fabricação e métodos de uso | |
KR20210032431A (ko) | 루푸스 신염을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카복스아미드 | |
JP7397487B2 (ja) | 感覚有毛細胞死を予防または処置するための化合物の結晶形態 | |
BRPI0416006B1 (pt) | composições farmacêuticas com base em um sal de idazoxano,comprimidos,processo para fabricação dos mesmos e usos das referidas composições | |
US20240000769A1 (en) | Amorphous solid dispersions | |
RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
JP2023552908A (ja) | (5s)-シクロプロピル-5-[3-[(3s)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの固体形態 | |
Injety | Formulation of a nevirapine co-crystal as a liquid dosage form | |
JP2022544831A (ja) | デオキシシチジンの多形形態、それを含む組成物および使用 | |
WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021 |
|
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
B11B | Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements |