BRPI0416006B1

BRPI0416006B1 - composições farmacêuticas com base em um sal de idazoxano,comprimidos,processo para fabricação dos mesmos e usos das referidas composições

Info

Publication number: BRPI0416006B1
Application number: BRPI0416006A
Authority: BR
Inventors: Avan Jean-Louis; Bougaret Jöel; Segonds Roland
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2019-02-05
Also published as: EP1682124A1; CN1870993A; US7338970B2; WO2005041956A1; FR2861299A1; DE602004010837D1; JP2007509911A; US20080113022A1; CN1870993B; DE602004010837T2; PT1682124E; MXPA06004717A; AU2004285316B2; FR2861299B1; ATE381331T1; ES2297525T3; CN102349873A; CA2542752A1; DK1682124T3; AU2004285316A1

Abstract

"composições farmacêuticas com base em um sal de idazoxano ou um dos polimorfos do mesmo". uma composição farmacêutica que compreende idazoxano, um dos derivados do mesmo e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, os racematos do mesmo, os isômeros oticamente ativos do mesmo e os polimorfos do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COM BASE EM UM SAL DE IDAZOXANO, COMPRIMIDOS, PROCESSO PARA FABRICAÇÃO DOS MESMOS E USOS DAS REFERIDAS COMPOSIÇÕES.

A presente invenção refere-se a indústria farmacêutica e à formulação de dosagem farmacêutica de princípio ativo. De modo mais específico, a invenção refere-se a uma formulação estável, adequada para a produção industrial de comprimidos não revestidos de película de um sal do idazoxano que compreendem uma dose do princípio ativo de entre 5 e 100 mg e tendo uma liberação convencional. Esses comprimidos são providos em uma embalagem que é a prova de vazamento contra vapor de água. De preferência, o sal de idazoxano usado é um polimorfo de cloridrato de idazoxano.

O idazoxano é conhecido através de suas propriedades de antagonista com relação a receptores alfa2-adrenérgicos. Este composto é descrito na patente EP 033 655 através da sua estrutura química, seu processo de síntese, determinadas formulações farmacêuticas e as suas aplicações como medicamento antidepressivo. O idazoxano tem sido estudado na medicina clínica humana no tratamento da depressão em doses que variam entre 5 e 40 mg, três vezes ao dia durante quatro semanas e mostrou uma melhora significativa na escala de Hamilton contra placebo. (Drug of the Future, 10, No. 9, 782, 1985). Diversos estudos também tem sido realizados em macacos ou ratos para a avaliação dos efeitos dos diversos compostos sobre sintomas análogos aqueles da doença de Parkinson, tais como os sintomas induzidos por reserpina no rato (F. C. Colpaert, Neuropharmacologie, 26,1431, 1997) ou pela neurotoxina MPTF (F. C. Colpaert, et al., Brain, Res. Bul., 26, 627, 1991). Mais especificamente a patente FR 92 14694 relata o uso de idazoxano e dos seus derivados na preparação de um medicamento destinado para o tratamento da doença de Parkinson, sua progressão na sua forma idiopática e a sua evolução. O requerimento de Patente FR 96 03674 refere-se a produtos que compreendem Milnacipran e idazoxano como uma preparação farmacêutica combinada para a o uso simultâneo, separado ou em seqüência no tratamento da depressão e as suas diversas forPetição 870180039089, de 11/05/2018, pág. 7/20

mas e patologias nas quais os anti depressivos são usados.

Vários problemas devem ser solucionados antes de ser imaginado o uso industrial em grande escala do idazoxano. De modo especifico é necessário encontrar um excipiente compatível com esse principio ativo, lem 5 vando em conta de forma especifica o problema de capacidade higroscópica do idazoxano e a sua estabilidade. Alem do mais, o principio ativo deve exi-

bir propriedades físicas adequadas em termos de tamanho de partícula e de capacidade de formação d tablete, è por esse motivo necessário a escolha de uma embalagem a prova de vazamento que proteja o principio ativo con10 tra a umidade. Esses são os problemas, ainda não resolvidos, que a presente invenção pretende resolver.

A presente invenção se relaciona a uma composição farmacêutica que compreende de 5 até 25% de um sal ou de um hidrato de idazoxano ou dos derivados do mesmo, 10 a 40% de celulose micro cristalina, 0,1 a 5% de lubrificante, e a partir de 0,1 até 0,5% d sílica coloidal e a partir de 25 até 90% de íactose., com relação a massa total. De preferência, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende 5 até

20% de um sal ou de hidrato de idazoxano, 10 até 40% de celulose micro

cristalina, 1 até 5% de um lubrificante, 011 até 0,5% de sílica coloidal e a par20 tir de 29,5% até 84,8% de lactose, com relação a massa total.

Por “idazoxano e os derivados do mesmo” é significado o composto da fórmula geral I:

H na qual R representa um átomo de hidrogênio, um radical C1-C4 alquila linear ou ramificado e um radical CrC4 alcóxi linear ou ramificado e os sais tera25 peuticamente aceitáveis dos mesmos, os racematos dos mesmos, os isôme ros oticamente ativos dos mesmos e os polimorfos dos mesmos. De preferência R representa um átomo de hidrogênio, um radical metóxi ou um radical N-propila. Um aspecto da presente invenção dessa forma se relaciona a

uma formulação estável, como a definida acima, que compreende o idazoxano da fórmula II:

P cioridrato de idazoxano tem um próton no centro quiral C2, com 0 resultado de que existem dois enanciômeros potenciais R(-) e S(+). A 5 composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende, de preferência a mistura racêmica porem é possível imaginar 0 idazoxano da composição sendo enriquecido em um ou outro dos seus enanciômeros , por certo, mesmo compreendendo virtualmente e exclusivamente um ou outro dos enanciômeros, dado que é possível separar os dois estereoisômeros por * 10 meio, por exemplo de uma coluna quiral. Os dois enanciômeros tem características farmacocinéticas diferentes (ver o Exemplo 8), porem, mesmo se os a dois enanciômeros sejam separados, existe uma inter conversão a partir de uma forma para a outra ambos in vitro (sob condições fisiológicas, pH 7,4,

37°C; ver o Exemplo 8.1) e in vivo (ver o Exemplo 8.2), As formas polimórfi15 cas do idazoxano também estão incluídas na definição.

Em uma modalidade de preferência, 0 sal de idazoxano é 0 cloridrato de idazoxano e o lubrificante é o behenato de glicerila, o estearato de magnésio sendo incompatível com o principio ativo.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção 'especificamente adequada para a produção industrial e 'estável. Uma formulação é descrita como “capaz de ser produzida de forma industrial” ou “adequada para a produção industrial” quando a formulação torna possível serem obtidos lotes em um dispositivo de produção rotativo, satisfazendo ao mesmo tempo os testes principais da European Pharmacopoeia, com rela25 ção a tabletes. Por “estável” são significados tabletes embalados que geram menos do que 1,5% de impurezas de decomposição depois de um mês a 40° C, 75% RH (umidade relativa) e no máximo 2% de impurezas depois de

anos a 25°C, e 60% de umidade relativa.

Em uma modalidade de ainda maior p'referência, o sal de idazoxano é escolhido a partir de polimorfos das formas I, II, III, IV, V, e VI ou uma mistura de pelo menos dois, ou de pelo menos três, de pelo menos quatro, 5 cinco ou seis polimorfos de idazoxano. A composição farmacêutica não está destinada a ficar limitada aos polimorfos de idazoxano ou a misturas de polimorfos de idazoxano. Outros compostos com base em idazoxano adequados para serem usados nesta composição farmacêutica estão presentes nas Patentes dos Estados Unidos 2.979.511 e 4.818.764.

Os polimorfos são caracterizados pelos espectros de difração de raios-X apresentados respectivamente nas Figs 1, 2, 3, 4, 5 e 6 e também são caracterizados 1 através dos termogramas de análise térmica diferencial apresentados nas figuras 7 e 8, medidos com a utilização de um Mettler FF 800.0 espectro de difração de raios-X e o termograma da análise térmica diferencial medidos com a utilização de um Mettler FF 800, do cloridrato de idazoxano (forma III) estão apresentados nas Figuras 2 e 7, respectivamente. No que diz respeito a análise térmica diferencial, deve ser apontado que o uso de uma outra marca ou de um outro modelo de dispositivo de análise térmica diferencial (por exemplo, Perkin-Elmer) pode resultar em um termo-

grama diferente. A presente invenção é caracterizada pelos valores de termogramas apresentados nesta especificação que foram obtidos com a utilização de um Mettler FF 800, bem como pelos valores de um termograma equivalente obtido com outros tipos de dispositivos de análise térmica diferencial.

Também é um dos objetivos da presente invenção o de proteger essas seis formas I, II, III, IV, V e VI como tal.

O polimorfo da forma I é caracterizado por um espectro de difração de raios-X que compreende picos característicos a aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem no texto da pagina até 15,2400) 30 e 21,4000 graus θ. O polimorfo da forma I também é caracterizado através de um espectro de difração de raios-X que compreende picos característicos a aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem no texto da

pagina até 15,2400) e 21,4000 graus θ. O polimorfo da forma I também é caracterizado por um espectro de difração de raios -X que compreende picos característicos a aproximadamente (N. do T. Copiar os números que se seguem no texto até 15,2400) e 21,4000 graus θ e faltando pelo menos um 4 5 pico a aproximadamente 4,7400, 5,7200, 8,9200, 16,8600 ou 18,9000 graus

θ. O polimorfo da forma II também é caracterizado por um termograma de análise térmica diferencial que exibe um único valor máximo a aproximadamente 207,5 + 0,2.

O polimorfo da forma II é caracterizado por um espectro de di10 fração de raios-X que compreende picos característicos a aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem no texto da pagina até 16,8600) e 18,9000 graus θ. O polimorfo da forma II também é caracterizado por um termograma de análise térmica diferencial que exibe um único valor máximo a aproximadamente 203,9 ± 0,4.

O polimorfo da forma III é caracterizado por um espectro de difração de raios-X que compreende picos característicos a aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem no texto da pagina até 15,6200) e 16,8400 graus θ. O polimorfo da forma II também é caracterizado por um termograma de análise térmica diferencial que exibe um único valor máximo

a aproximadamente 203,8 + 0,5.

O polimorfo da forma IV é caracterizado através de um espectro de difração de raios-X que compreende picos característicos á aproximadamente (N, do T.: copiar os números que se seguem no texto até 14,9800) e 18,000 graus θ O polimorfo da forma IV, também é caracterizado através do 25 espectro de difração de raios-X que compreende picos característicos á aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem no texto até 14,9800) e 18,000 graus Θ, e faltando, pelo menos um pico a aproximadamente 6,6800, 13,5400, 15,6800, 16,8600 ou 18,9000 graus θ. O polimorfo da forma IV, também é caracterizado através de um termograma de análise térmica diferencial que exibe um único valor máximo a aproximadamente

205,3 + 0,5.

O polimorfo da forma V é um monoidrato de cloridrato de idazo-

xano que é caracterizado através de um espectro de difração de raios-X que compreende picos característicos á aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem no texto até 14,9800) e 18,000 graus θ O polimorfo da forma IV, também é caracterizado através do espectro de difração de rai5 os-X que compreende picos característicos á aproximadamente (N. do T.:

copiar os números que se seguem no texto até 15,2800) e 16,7400 graus Θ,

O polimorfo da forma V também é caracterizado através de um espectro de difração de raios-X que compreende picos característicos a aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem mo texto da pag. do doc. ori10 ginal até 16,2800) e 16,7400 graus Θ e faltando pelo menos um pico a aproximadamente 4,7400, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 11,5200, 14,3000, 15,6800 ou 88,9000 graus θ. O polimorfo de monoidrato de idazoxano da forma V, também é caracterizado através de um termograma de análise térmica diferencial que exibe um único valor máximo a aproximadamente 205,6 ± 0,4.

O polimorfo da forma VI é caracterizado por um espectro de di· fração de raios-X que compreende picos característicos a aproximadamente (N. do T.: copiar os números que se seguem no texto da pagina até 17,7550) e 17,8250 graus Θ.

A invenção proporciona um método para a síntese do polimorfo 20 de idazoxano da forma I e IV de acordo com um processo que compreende

as etapas que se seguem: (i) reação de catecol e 2-cloro acrilonitrila na presença de carbonato d potássio pulverizado e de brometo de tetrabutilamônio como catalisador, em uma mistura de tolueno e de dioxano, (ii) vaporação do tolueno e produção de uma mistura racêmica de 2-ciano-1,4-benzodioxano, 25 (iii) ciclização do 2-ciano-1,4-benzodioxano na presença de etilenodiamina e de ácido clorídrico, (iv) adição de ácido clorídrico para cristalizar e para a remoção do excesso de etilenodiamina e (v) recristalização do cloridrato de idazoxano em etanol, para ser obtido o polimorfo da forma I. O método para a síntese do polimorfo da forma VI inclui as etapas adicionais que se se30 guem: (vi) colocação da forma I em suspensão em etanol a 100° sob agitação constante e temperatura ambiente durante de 1 a 4 dias, (vii) filtragem sob vácuo, e (viii) secagem em uma estufa sob vácuo, ou (vi’) mantendo a • ( « • · * ·

forma 1 em suspensão em etanol a 100° sob agitação constante em alta temperatura, (vii’) destilação do etanol sob vácuo até a evaporação parcial do solvente para a indução da cristalização, (viii’) resfriando a solução para 0^o, e (ix’) filtragem e secagem em uma estufa.

A presente invenção também proporciona um método para a síntese dos polimorfos de idazoxano das formas III e IV de acordo com um processo que compreende as etapas que se seguem: i) reação de catecol e 2-cloro acrilonitrila na presença de carbonato de potássio pulverizado e de brometo de tetrabutilamônio como catalisador, em uma mistura de tolueno e

de dioxano, (ii) evaporação do tolueno e produção de uma mistura racêmica de 2-ciano-1,4-benzodioxano, (iii) ciclização do 2-ciano-1,4-benzodioxano na presença de etilenodiamina e de ácido clorídrico, (iv) adição de ácido clorídrico para cristalizar e para a remoção do excesso de etilenodiamina e (v) recristalização do cloridrato de idazoxano em etanol, e (vi) purificação do cloridrato de idazoxano cima referido por recristalização tanto com etanol para ser obtida a forma III, ou com 1-butanol para ser obtida a forma IV.

Desse modo é como são obtidos os polimorfos lll e IV.

A presente invenção também proporciona um método para a síntese de um monoidrato de cloridrato de idazoxano, indicado no presente documento como a forma V, de acordo com um processo que compreende

as etapas que se seguem: (i) reação de catecol e 2-cloro acrilonitrila na presença de carbonato d potássio pulverizado e de brometo de tetrabutilamônio como catalisador, em uma mistura de tolueno e de dioxano, (ii) evaporação do tolueno e produção de uma mistura racêmica de 2-ciano-1,425 benzodioxano, (iii) ciclização do 2-ciano-1,4-benzodioxano na presença de etilenodiamina e de ácido clorídrico, (iv) adição de ácido clorídrico para cristalizar e para a remoção do excesso de etilenodiamina, (v) recristalização do cloridrato de idazoxano em etanol, e (vi) re-suspendendo em cinco volumes de uma mistura de 80% d acetona e 20% de água. É dessa forma que o mo30 noidrato é obtido.

A invenção também engloba os hidratos de idazoxano e as composições farmacêuticas que compreendem esses hidratos. O termo “hi-

/ί /Ο d rato” cobre, porem sem implicar limitação os hemid ratos, mo no id ratos, dii· d ratos, triidratos e outras substâncias desse mesmo tipo.

A composição de acordo com a invenção é administrada por via

oral e é, por esse motivo, formulada em uma forma adequada para a admi5 nistração oral, de preferência na forma sólida. Entre as apresentações orais sólidas adequadas podem ser ditados: tabletes, cápsulas de gelatina rígida, grânulos e outras apresentações do mesmo tipo. As composições farmacêuticas adequados para a administração oral compreendem, alem dos compostos polimórficos da presente invenção, ou das misturas dos mesmos, os de10 rivados dos mesmos, os análogos dos mesmos e os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os hidratos dos mesmos, um veículo, um diluente ou um excipiente que também seja aceitável de forma farmacêutica. Qualquer excipiente inerte comumente usado como um veículo ou diluente pode ser usado nas composições da presente invenção, sejam eles, por exemplo, gomas, ami15 dos (por exemplo amido de milho, amido pré gelatinizados); açucares (por exemplo lactose, manitol sacarose ou dextrose), materiais de celulose (por exemplo, celulose micro cristalina), acrilatos (por exemplo (acrilato de poli) metil, carbonato de cálcio, óxido de magnésio, talco, ou as misturas dos mesmos. Um diluente de preferência é o monoidrato de lactose. Quando 20 elas são providas na forma de tabletes sólidos, as composições podem alem disso compreender um agente de desintegração (por exemplo celulose micro cristalina), um lubrificante (por exemplo o behenato de glicerila) e um agente de fluxo (por exemplo sílica coloidal).

Em uma modalidade de preferência a composição farmacêutica compreende o cloridrato de idazoxano, monoidrato d lactose, celulose micro cristalina, behenato de glicerila e sílica coloidal. De mais preferência, a composição farmacêutica compreende 10% por peso de cloridrato de idazoxano, 61,46% por peso de monoidrato de lactose, 26,34% por peso de celulose micro cristalina, 2% por peso de behenato de glicerila e 0,2% por peso de 30 sílica coloidal.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição é formulada na forma de tabletes que tem, de preferência, um peso entre 50 mg

e 1000 mg, de preferência entre 50 e 600 mg, de mais preferência de aproximadamente 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ou d aproximadamente 500

mg.

A presente invenção também engloba composições farmacêutí5 cas que compreendem qualquer forma física líquida ou sólida de qualquer um cós polimorfos de idazoxano, descritos nesta especificação. Por exemplo, os polimorfos de idazoxano podem ser providos na forma cristalina e podem ter qualquer tamanho de partícula. As partículas dos polimorfos de idazoxano podem ser micronizadas ou aglomeradas e podem ser providas 10 na forma de grânulos particulados, de pós ou qualquer outra forma física sólida, a modalidade de preferência correspondendo a uma forma sólida.

É especificamente vantajosa a formulação das composições orais na forma de unidade de dosagem para um administração mais fácil e uma dosagem uniforme. A forma de unidade de dosagem usada nesta in15 venção de refere a unidades fisicamente separadas adequadas para uma unidade de dosagem para o paciente a ser tratado; cada unidade compreendendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para

produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o vetor farmacêutico requerido. As especificações das formas de unidade de dosagem da 20 invenção são ditadas pelas características únicas do composto ativo e pelo efeito terapêutico específico que deve ser obtido, bem como pelas limitações inerentes na técnica da composição de um tal composto ativo para o tratamento de indivíduos, essas especificações também dependendo diretamente dos elementos antes mencionados.

As composições farmacêuticas podem estar contidas em uma embalagem, um recipiente, ou em um dispositivo de distribuição ao mesmo tempo com as instruções para uso.

De forma vantajosa, os referidos tabletes são providos em uma embalagem a prova de vazamento que pode ser composta de um frasco pa30 ra tabletes feitos de polipropileno ou de polietileno de alta densidade, um sache de alumínio, ou um pacote de bolhas (blister) “todo de alumínio”.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven çâo também podem ser providas em uma forma adequada para a administração parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, vaginal ou intra ocular; ou em uma forma adequada para o suprimento local através 5 de um cateter ou um stent.

Um aspecto adicional da presente invenção é dirigido a um processo para a fabricação das referidas composições através da formação direta de tabletes a partir de uma mistura de pós. Esse processo de fabricação é de preferência com relação a um processo que envolva uma etapa de gra10 nulação com um liquido de umidificação, como surpreendentemente, um ligante convencional, tal como a providona, é incompatível com este principio ativo. De forma alternativa, o processo para a fabricação direta de tabletes compreende uma etapa de granulação a seco, por exemplo, através de compactação, que precede a etapa da formação do tablete. No processo 15 para a fabricação pela formação de tabletes, o sal de idazoxano tem um tamanho de partícula, expresso pelo seu diâmetro médio, de entre 50 e 250 mícrons, de preferência de entre 75 e 150 mícrons e de modo mais especifico na região de 100 até 125 mícrons. Alem disso, o sal de hidrato de idazoxano tem uma densidade em volume de entre 0,4 e 0,8, de preferência entre 20 0,5 e 0,7, e de mais preferência ainda na região de 0,6.

A presente invenção também está direcionada ao uso das referidas composições na fabricação de um medicamento, de forma específica na fabricação de um medicamento destinado para o tratamento preventivo e/ou curativo de distúrbios do sistema nervoso central. De preferência, o medica25 mento na forma de um tablete é destinado para o tratamento de depressão, doença de Parkinson e/ou distúrbios psicóticos graves, tais como esquizofrenia e distúrbios ezquiso- afetivos.

De acordo, com uma outra modalidade de preferência. O medicamento é usado em combinação com um segundo medicamento, de prefe30 rência um neuroléptico atípico, de mais preferência um neuroléptico atípico que exiba uma maior afinidade de antagonista com relação ao receptor D₂da dopamina do que é a sua afinidade antagonista para o adrenoreceptor-

alfa-2, para o tratamento preventivo e/ou curativo fr distúrbios mentais psicóticos graves, de forma especifica a esquizofrenia e os distúrbios esquizoafetivos. Para uma definição dos neuroléptícos atípicos, ver a o Requerimento de Patente dos Estados Unidos 2004/0127489, e o Requerimento Interna5 cional WO 2004/011031 com base nos requerimentos U.S. 60/398.718 e

U.S. 60/398.719, depositados em 29 de junho de 2002. Entre os neurolépticos atípicos podem ser citados a olanzapina, quetiapina, risperidona, sertildola e ziprasidona. De amais preferência, o neuroléptico atípico é a olanzapina. A administração do primeiro medicamento e do segundo medicamento 10 acima mencionados é realizada de forma simultânea, separada ou em seqüência, em qualquer ordem.

Outras características e vantagens da invenção se tornarão aparentes na continuação da descrição com os exemplos representados abaixo. Nesses exemplos, serão feitas referencias as figuras que se seguem. Essas figuras e exemplos têm como finalidade ilustrar a presente invenção, e não podem sob nenhuma circunstância ser interpretados como sendo capazes de limitar o âmbito da mesma.

Figura 1: Diagrama de difração de raios-X para o polimorfo de cloridrato de idazoxano da forma I.

Figura 2: Diagrama de difração de raios-X para o polimorfo de cloridrato de idazoxano da forma II.

Figura 3: Diagrama de difração de raios-X para o polimorfo de cloridrato de idazoxano da forma III.

Figura 4: Diagrama de difração de raios-X para o polimorfo de 25 cloridrato de idazoxano da forma IV.

Figura 5: Diagrama de difração de raios-X para o monoidrato do cloridrato de idazoxano da forma V.

Figura 6: Diagrama de difração de raios-X para o monoidrato do cloridrato de idazoxano da forma VI.

Figura 7: Termograma da analise térmica diferencial para o polimorfo de cloridrato de idazoxano das formas I, II, lll, V.

Figura 8: Termograma da analise térmica diferencial para o po-

limorfo de cloridrato de idazoxano da forma IV.

Exemplo 1: Estudo de estabilidade de formulações compreendendo o cloridrato de idazoxano.

O cloridrato de idazoxano pertence a categoria dos antagonistas do alfa-2-adrenoreceptor. O nome químico desta molécula é cloridrato de 2(2-imidazolinil)-1,4-benzodioxano e a sua fórmula molecular é C11H12N2O2, HCI.

O idazoxano é provido na forma de um pó de branco a substancialmente branco ligeiramente higroscópico que é solúvel com facilidade em 10 água e em metanol e que é de solúvel a ligeiramente solúvel em etanol. Devido a sua ligeira capacidade higroscópica, ele tem que ser armazenado em uma embalagem a prova de vazamento, com a exclusão de umidade. Durante todos os testes executados, esta molécula exibiu as características que se

seguem:

- Teor de cloridrato de idazoxano de entre 99,6 e 101,0%

- Teor individual de impurezas conhecidas < 0,2%

- Teor individual de impurezas não conhecidas < 0,1%

- Teor total de impurezas < 1,0%

A impureza principal do cloridrato de idazoxano é conhecida co20 mo 791011: N-(2-amínoetil)-1,4-benzodioxano-2-carboxamida.

A estabilidade do ingrediente ativo foi estudada sob diversas condições de esforço:

- + 4°C em um frasco fechado (referencia)

- 50°C em um frasco aberto

- 40° C, 30% RH, frasco aberto

- 40° C, 75% RH, frasco aberto

Quaisquer que fossem as condições, o cloridrato de idazoxano são sofreu nenhuma mudança organoléptica e nenhuma instabilidade química significativa foi observada, mesmo com relação a altas umidades relativas 30 (percentagem de 791011 < 0,03% e ausência de impurezas não conhecidas).

Os estudos de compatibilidade foram executados a 40° C, 75%

de RH, durante um mês entre os cloridrato de idazoxano e diversos excipientes convencionais das formas secas.

Os resultados obtidos estão mostrados na Tabela 1 abaixo e expressam a diferença surpreendente em comportamento das misturas biná5 rias entre a monitoração imediatamente depois da fabricação e a monitoração depois de 1 mês sob condições estressantes, enquanto que o principio ativo de forma isolada é perfeitamente estável.

Tabela 1

Excipient	Active Principie/ Excipient Ratio	$791011	Function
Lactose monohydrate	1/4	0.1	Dilueiits
Anhydrous lactose	1/4	0.3
Mannitol	1/4	0.3
Sorbitol	1/4	40.8
Microcrystalline cellulose	1/2	3.7__	Diluent/Binder/Disintegrating agent
Calcium carboxymethyicellulose	1/2	4.4	Disintegrating agent
Povidone	4/1	8.5	Binder
Hydropropylmethylcellulose (HPMC)	4/1	1.5	Binder
Magnesium stearate	4/1	17.0	Lubricant
Tale	4/1	1.0	Glidant

Legenda da tabela:

1. Excipiente

2. Proporção de principio ativo/ excipiente

3. Função

4. monoidrato de lactose

5. lactose anidra

6. Manitol

7. Sorbitol

8. Celulose micro cristalina

9. carboximetil celulose de cálcio

10. Povidona

11. Hidroxipropilmetil celulose

12. Estearato de magnésio

13. Talco

14. Diluente

15. Diluente/ aglutinante/ agente de desintegração

16. Agente de desintegração

17. aglutinante

18. aglutinante

19. lubrificante

20. agente de fluxo

Os excipientes que são mais compatíveis com o cloridrato de idazoxano são a lactose, manitol, celulose micro cristalina e HPMC. Este estudo mostra a alta capacidade de reação do cloridrato de idazoxano na 10 presença de excipientes usados de forma convencional na formulação farmacêutica.

Uma forma de cápsula de gelatina com base em gelatina rígida foi desenvolvida na preparação das primeiras formulações desta molécula.

A lactose e o manitol foram usados como os diluentes devido

aos resultados das compatibilidades binárias. Esses diluentes foram usados em combinação com excipientes lubrificantes convencionais: talco e estearato de magnésio.

Essas formulações foram lubrificadas com talco e estearato de magnésio a despeito do resultado negativo obtido com o estearato de mag20 nésio, isto sendo feito com a finalidade de confirmar esta incompatibilidade no nível real do uso do estearato de magnésio.

s cápsulas de gelatina dura fabricadas foram embaladas em embalagens a prova de vazamento (frascos de polipropileno para os tabletes) devido a ligeira capacidade higroscópica do principio ativo e devido ao 25 risco de abertura de anel com a formação da impureza 791011 (produto ele próprio reativo).

As composições das formulações preparadas são apresentadas na Tabela 2 abaixo:

• ·

1S

Tabela 2

Component	Formulation 1	Formulation 2	Formulation 3	Function
Idazoxan hydrochloride	20 mg	20 mg	20 mg	Active principie
Anhydrous lactose	130.2 mg	0	0	Diluents
Lactose monohydrate	0	0	158 mg
Mannitol	0	130.2 mg
Microcrystalline cellulose	0	0	20 mg
Magnesium stearate	0.8 mg	0.8 mg	2 mg	Lubricant *
Tale	4.0 mg	4.0 mg	0
Hard gelatin capsules, size 3		•

Legenda da tabela:

1. Componente

2. Formulação 1

3. Formulação 2

4. Formulação 3

5. Função

6. cloridrato de idazoxano

7. lactose anidra

8. monoidrato de lactose

9. Manitol

10. Celulose micro cristalina

11. Estearato de magnésio

12. Talco

13. Cápsulas de gelatina dura, tamanho 3

14. Principio ativo

15. Diluente

16. Lubrificante.

Depois de um mês sob condições estáveis em um frasco para tabletes (ver a tabela 3 abaixo)

Tabela 3

	Formulation 1	Formulation 2	Formulation 3
)% of 791011	3.0%	2.0%	2.9%

Legenda da tabela:

1. Formulação 1

2. Formulação 2

3. Formulação 3.

Poe esse motivo é impossível a formulação do cloridrato de ida5 zoxano em uma formulação em cápsula de gelatina dura simples; a posteriori, foi demonstrado que este principio ativo é incompatível com a gelatina. Alem do mais, as formulações demonstraram a incompatibilidade do estearato de magnésio.

A formulação em tabletes prova ser necessária com a finalidade 10 de prover uma estabilidade satisfatória do principio ativo. Alem disso, uma alternativa para o estearato de magnésio foi identificada com o behenato de glicerila.

Com a finalidade de prover uma boa homogeneidade de distribuição do principio ativo, tanto quanto possível de forma independente das ca15 racterísticas físicas do principio ativo, e dos excipientes, a fabricação dos tabletes através de granulação úmida foi primeiro estudada.

A granulação úmida foi executada em um misturador/ granulador de alta velocidade com água. Os grânulos obtidos foram secados em um leito fluidificado de ar e em seguida classificados em uma tela de 0,4 mm.

Os procedimentos foram selecionados:

- Tanto a granulação de todos, o diluente, ligante/ agente de desintegração e principio ativo.

depois da granulação, secagem e peneiração é realizada a lubrificação através da misturarão das partículas com o lubrificante.

- Ou granulação de metade do diluente e de metade do ligante/ agente de desintegração com todo o principio ativo, depois da granulação, secagem e passagem por peneira, misturando as partículas com a outra metade do ligante/ agente de desintegração e do diluente, e em seguida a adição do ultimo lubrificante e misturação.

Ao tabletes foram em seguida embalados em pacotes de bolhas (blister) todo de alumínio ou em frascos para tabletes a prova de vazamento.

As formulações empregadas (em mg) e aos resultados técnicos

farmacêuticos estão descritos respectivamente nas Tabelas 4 e 5 abaixo.

Tabela 4

Raw material	Formulation 4	Formulation 5	Formulation 6 ‘	Formulation Ί
Idazoxan hydrochloride	20 (5%)	20 (10%>	30 {10%}	30 (20%)
Diluent; lactose	. 332	156	205	104
Lubricant: glyceryl behenate	8	4	5	4
Binder/dis inte grating agent: microcrystalline cellulose	40 (10%}	20 ¢10%)	60 (20%)	21 (15%)
TOTAL	400 g	200	300	140

Legenda da tabela:

1. Matéria prima

2. Formulação 4

3. Formulação 5

4. Formulação 6

5. Formulação 7

6. Cloridrato de idazoxano

7. Diluente: lactose

8. Lubrificante: behenato de glicerila

9. Ligante/ agente de desintegração: celulose micro cristalina

10. Total

A granulação foi realizada com 10% de liquido de umidificação com relação ao peso total do tablete.

Tabela 5.

Raw material	Formulation 4	Formulation 5	Formulation 6	Formulation 7
% 791011	4.54%	0.44%	5.2% .	'< 0.2%
Hardness	30 N	40 N	40 N	NulT
Splitting	-	-	-	+++

Legenda da tabela:

1. Matéria prima

2. Formulação 4

3. Formulação 5

4. Formulação 6

5. Formulação 7

6. Dureza

6. Divisão

8. Nulo

Estudos adicionais realizados com uma formulação quantitativamente equivalente a formulação 5 mostraram que um teor de 10 % de cloridrato de idazoxano de 10% com relação ao peso total do tablete, em combinação com um conteúdo de celulose micro cristalina de 10%, foi aquela que tornou possível ser obtido o melhor compromisso entre a dureza dos tabletes e da divisão dos tabletes durante a fabricação dos tabletes.

Os resultados obtidos com relação a praticabilidade )dureza e divisão) são satisfatórios na faixa a partir de 5 até 10% do cloridrato de idazoxano, em combinação com de 8 a 15% de ligante/ agente de desintegração do tipo de celulose micro cristalina. Desse modo, foram continuados os experimentos até que a formulação numero 5 fosse otimizada, com esse objetivo, duas quantidades de liquido umedecedor foram testadas: 5% e 20%.

Formulação 8: 5% de liquido umedecedor

Formulação 12: 20% de liquido umedecedor

Os resultados que se relacionam com essas formulações estão expressos na Tabela 6 abaixo. O nível de impurezas foi determinado depois de um mês a 40° C, 75% de umidade relativa.

Tabela 6

% of wetting liquid	Levei of 791011 irapurity	Hardness	Splitting	CV of content
5% (formulation 5a)	1,5%	20 N	+++	8%
20% (formulation 5b)	2.3%	20 N	-	7%

Legenda da tabela:

1. % de liquido umedecedor

2. Nível da impureza 701011

3. Dureza

4. Divisão

5. CV do conteúdo

6. 5% (formulação 5a)

7. 20% (formulação 5b)

O grau de diluição estudado para o principio ativo (10%) não tor-

nou possível conseguir homogeneidades satisfatórias em misturação (coeficiente de variação em conteúdo > 6%) a partir de 5% até 20% de água usada na umidificação durante a granulação.

Alem disso, os níveis de decomposição obtidos, embora ligeira5 mente mais baixos, permaneceram comparáveis com aqueles obtidos com as formulações testadas em cápsulas de gelatina dura (de entre 1,5% e 2,3% do produto 791011).

Com relação a fabricação de tabletes, o processo alternativo para a granulação úmida é a fabricação direta de tabletes. Em vista dos resul10 tados obtidos na granulação, é lógico, por essa razão, o estudo das possibilidades desse processo com relação ao cloridrato de idazoxano.

As características fármaco técnicas do principio ativo são como

baixo:

Tabela 7 se segue:

- Densidade em volume de entre 0,5 g/ml e 0,9 g;ml

- Diâmetro médio de entre 100 e 300 pm = Aptidão favorável para a fabricação de tabletes; em uma prensa de fabricação de tabletes, se uma força de 10.000 newtons for aplicada, a dureza dos tabletes obtidos com o principio ativo puro (volume = 1 cm³) está entre 10 N e 30 N com relação a um formato redondo com uma área de 1 cm².

As formulações empregadas são apresentadas ba Tabela 7 a-

Raw materiais	Fonmilation 8 (mg)	Fonnulation 9 (mg)	Fonnulation. 10 (mg)	Foimuhtion. 11 (mg)	Function
Idazoxan hydrochloride	20	20	20	. 20	Active principie «s.
Lactose monohydrate	158	152	0	122.92	Dfluent -—
M&nnitol	0	Ó	158	0
Mícrocrystallme cellulose	20	²⁰	20	52.68	Binder/dis integra tíng agent
Glyceiy] behcnate	0	8	0	4	Lubricant
Magnesium stearate	2	0 '	2	0	Lubricant
Anhydrous coUoidal silica	0	0	0	0.4	Flow agent —
TOTAL	* 200 mg

Legenda da tabela:

1. Matéria prima

2. Formulação 8 (mg)

3. Formulação 9 (mg)

4. Formulação 10 (mg)

5. Formulação 11 (mg)

6. Função

7. Cloridrato de idazoxano

8. monoidrato de lactose

9. Manitol

10. celulose micro cristalina

11. Behenato de glicerila

12. Estearato de magnésia

13. Sílica coloidal anidra

14. Total

15. Principio ativo

16. Diluente

17. ligante/ agente de desintegração

18. lubrificante

19. Agente de fluxo.

Os tabletes obtidos foram embalados em pacotes de blister (todo de alumínio).

Os resultados farmacotécnicos obtidos depois da fabricação estão descritos na Tabela 8 abaixo, em conjunto com a percentagem de impurezas encontrada depois de 1 mês a 40 ⁰ C, 75% de unidade relativa.

Tabela 8

Results	Formulatíon 8 *	Formulation 9	Formulation 10	Formulation 11
Hardness (format D8R10)	20 N	21 N	25 N	50 N
Splitting	44	44	. +4+	4
Sticking	4	44	444	4
CV in content	5.1%	8%	7.4%	4.1%
% 791011 impurity	1.78%	2.41%	1.12%	1.03%

Legenda da tabela:

1. Resultados

2. Formulação 8

3. Formulação 9

4. Formulação 10

5. Formulação 11

6. Dureza (formato D8R10)

7. Divisão

8. Pegajosidade

9. CV em conteúdo

10. Impureza 701011

A formulação 11 tem a melhor dureza e exibe o nível mais baixo de impurezas e por esse motivo foi selecionada.

As formulações 8, 9 e 20 tem durezas que são muito baixas para se torne possível imaginar a fabricação industrial em um a pensa rotativa. Alem do mais, a divisão e a pegajosidade observadas são totalmente inacei15 táveis. Essa formulação 11 obtida por formação direta de tabletes é, por esse motivo o melhor compromisso em ser alcançado uma possibilidade técnica da forma de fabricação direta de tabletes e uma estabilidade satisfatória do principio ativo.

A estabilidade também é satisfatória através da embalagem a

prova de vazamento do tipo de embalagem em blister, alumínio de 45 um, vedado com alumínio de 20 um (ver a Tabela 9 abaixo).

Tabela 9

Stability, ^?\24 months, F^rmulaítion lí^z Conditions: 35 °C, 60% Rjélatiye Humi^lity '
	0 months	1 month	& months	£ moifths	12 months	²⁴l months
Idazoxan hydrochloride content ímg/tablet)	19.51	19.66	20.00	19.88	18.84	19.16
% of decomposition product 79103.1	0.24	0.66	0.74	1.06	1.19	1.64

Legenda da tabela:

1.Estabilidade: 24 meses. Formulação 11

2. Condições: 25°C; 60% de umidade relativa

3. 0 meses

4. 1 mês

5. 3 meses

6. 6 meses

7. 12 meses

0. 24 meses

9. Cloridrato de idazoxano

10. % de decomposição produto 791011. Exemplo 2: Exemplos de formulações.

Formulação 1:

Cloridrato de idazoxano

Celulose micro cristalina

Behenato de glicerila

Sílica coloidal

Monoidrato de lactose

5%

10%

5%

0,1%

q. s. p/100%

Esta formulação toma possível a fabricação de tabletes contento entre 10 mg e 30 mg de Cloridrato de idazoxano embalado em pacotes de blister todo de alumínio.

Formulação 2:

Cloridrato de idazoxano 5%

Celulose micro cristalina 40%

Behenato de glicerila 1%

Sílica coloidal 0,1%

Monoidrato de lactose q. s. p/100%

Formulação 3:

Cloridrato de idazoxano 5%

Celulose micro cristalina 40%

Behenato de glicerila 5%

Sílica coloidal 0,5%

Monoidrato de lactose

q. s. p/100%

Esta formulação torna possível a fabricação de tabletes contento

entre 10 mg e 30 mg de Cloridrato de idazoxano embalado em pacotes de blister todo de alumínio,

Formulação 4:

Cloridrato de idazoxano

Celulose micro cristalina

Behenato de glicerila

Sílica coloidal

20%

10%

5%

0,1%

Monoidrato de lactose

q. s. p/100%

Esta formulação torna possível a fabricação de tabletes contento entre 10 mg e 30 mg de Cloridrato de idazoxano embalado em pacotes de

blister todo de alumínio.

Formulação 5:

Cloridrato de idazoxano 20%

Celulose micro cristalina 40%

Behenato de glicerila 2%

Sílica coloidal 0,1%

Monoidrato de lactose q. s. p/100%

Esta formulação torna possível a fabricação de tabletes contento entre 10 mg e 30 mg de Cloridrato de idazoxano embalado em pacotes de blister todo de alumínio.

Formulação 6:

Cloridrato de idazoxano

Celulose micro cristalina

Behenato de glicerila

Sílica coloidal

Monoidrato de lactose

20%

40%

5%

0,1%

q. s. p/100%

Formulação 7:

Cloridrato de idazoxano

10%

Celulose micro cristalina

26,34% • · · · · · • · · « · · ·· ······ ········ ········ • · · ·

Behenato de glicerila 2%

Sílica coloidal 0,2%

Monoidrato de lactose q. s. p/100%

Nota: Os resultados das analises físico químicas desses tabletes dados como exemplos (Formulações de ate 7), fabricados em uma prensa rotativa industrial, e depois colocados em uma embalagem a prova de va10 zamento, mostrou:

- um tempo de desintegração com relação aos tabletes de menos do que 15 minutos imediatamente depois da fabricação e durante o passar do tempo;

- uma percentagem de principio ativo dissolvido de mais do que

80% em 30 minutos depois da fabricação e com o passar do tempo;

- CV em valores de conteúdo de menos do que 6%;

- um teor médio de principio ativo nos tabletes para ± 5% da dosagem teórica.

- boa estabilidade com o decorrer do tempo, a soma das impure20 zas sendo de menos do que 2% depois de 24 meses a 25°C, 60% de umidade relativa;

- boa qualidade microbiológica depois da fabricação e com o passar do tempo.

Exemplo 3: Perfil de Estabilidade e de Decomposição.

Um estudo de foro estabilidade de acordo com os critérios ICH não mostraram decomposição. Alem disso, um estudo de condições de estabilidade aceleradas e a longo prazo foi realizado, e a estabilidade a longo prazo do polimorfo da forma I é mostrada na Tabela 10:

Tabela 10: Estabilidade a longo prazo (em meses)

Batch of the form I	25^oC/60% RH¹	30°C/70 %RH^!	40°C/75% RH
OP2	24	.24	9
500	24	24	6
501	24	24	6
503	9	6	6
504	9	6	6

Legenda da tabela:

1. Lote da forma I ¹ RH = umidade relativa

Exemplo 4: Análise da soiubilidade do polimorfo da forma I

A soiubilidade do polimorfo da forma l em diversos solventes é mostrada na Tabela 11.

Tabela 11

Batch of the form . I	Water	Ethanol	Ethyl acetate
OP2	Freely soluble	Soluble	Virtually insoluble
500	Freely soluble	Soluble	Virtually insoluble
501	Freely soluble	Soluble	Virtually insoluble
503 ,	Freely soluble	Soluble	Virtually insoluble
504	Freely soluble	Soluble	Virtually insoluble
507	Freely soluble j	ÍModerately soluble	Virtually insoluble .
508 *	Freely soluble	Soluble	Virtually insoluble

Legenda da tabela:

1. Lote da forma I

2. Água

3. Etanol

4. Acetato de etila

5. livremente solúvel

6. Solúvel

7. Moderadamente solúvel

8. virtualmente insolúvel.

Exemplo 5: Processos sintéticos.

5,1 - Processo para a síntese do clorídrato de idazoxano da téc20 nica anterior.

O clorídrato de idazoxano pode ser sintetizado de acordo com o

método publicado descrito abaixo:

Preparação do cloridrato de 2-[2-(1,4-benzodioxanil)]-2imidazolina. Uma solução de metóxido de sódio (1,45 g) em metanol (20 ml) é adicionada no espaço de um minuto a uma solução agitada de 2-ciano-1,45 benzodioxano (145 g) em metanol (870 ml) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 4 horas adicionais em temperatura ambiente, a solução é resfriada, e é adicionada etilenodiamina (64,7 g), gota a gota, em uma temperatura de 5°C. Uma solução de cloreto de hidrogênio em metanol (134 g de solução que compreende 34,8 g de cloreto de hidrogênio) é em 10 seguida adicionada a solução agitada no espaço de tempo de 2 horas e a uma temperatura de 5°C. Depois de outras 20 horas a de 0 a 10°C, o diídrocloreto de etilenodiamina precipitado é removido através de filtragem e o material filtrado e reduzido para 300 g sob vácuo a 40° C. O d iíd rocio reto de etilenodiamina é de novo removido e o material filtrado restante é submetido

a evaporação sob vácuo a 40° C até a secagem total. O resíduo sólido (225 g) é agitado com diclorometano (1,1 litros) e cloreto de hidrogênio seco é aspergido em a 5 a 10°C até que seja obtido um ligeiro excesso. O produto em bruto é em seguida removido por filtragem (127 g) e combinado com uma segunda colheita (24 g) obtida através da concentração do material fil20 trado sob vácuo a 40° C. A cristalização dessas duas colheitas a partir de etanol com filtragem a quente e concentração do filtrado sob vácuo até que sejam obtidas 384 g dá um produto cristalino branco indefinido (175,5 g, 81%), ponto de fusão 207 a 208° C. Se a etilenodiamina e o cloreto de hidrogênio foram adicionados em ordem reversa, um rendimento similar é ob25 tido

5.2 - Processos para a síntese de cloridrato de idazoxano com polimorfos.

O cloridrato de idazoxano compreendendo um polimorfo de qualquer uma das formas I pode ser sintetizado de acordo com o método descrito abaixo:

(a) Etapa I. A primeira etapa consiste em obter o 2-ciano-1,4benzodioxano a partir da reação com o catecol e a 2-cloroacrilonitrila na presença de carbonato de potássio pulverizado e de um catalisador de brometo • · · · · · · ·· ······ • · ····· · *··«···· __ · · ' · · «······· 27*’· .........

de tatrabutíl amônio, em uma mistura de tolueno e de dioxano. A reação é realizada em uma temperatura de entre 80 e 90° C. Depois de uma descoloração dupla, o tolueno é evaporado e o extrato oleoso de 2-ciano-1,4-benzodioxano na forma racêmica é obtido.

(b) Etapa 2. Na presença de metóxido de sódio, o 2-ciano-1,4benzo-dioxano da um imidato, não isolado, que é em seguida ciclizado para idazoxano na presença de etilenodiamina e de ácido clorídrico. O excesso de etilenodiamina é cristalizado através da adição de ácido clorídrico e em seguida removido através de filtragem. A recristalização do cloridrato de ida10 zoxano é realizada a partir de etanol. A substancia medicinal obtida corresponde a forma racêmica I.

Uma etapa de purificação adicional com a utilização de solventes diferentes torna possível serem obtidos polimorfos diferentes do cloridrato de idazoxano.

(c) Etapa 3. Purificação.

A purificação do composto final é possível quando nenhuma de seus aspectos característicos não satisfazem as especificações.

Com relação as impurezas como a cinza sulfatada, metais pesados e conteúdo de etilenodiamina, o tratamento consiste em retomar para a 20 forma de base, seguido pela lavagem com liquido/liquido antes de retornar para a forma de cloridrato. Em seguida é executada uma recristalização.

No caso da não conformidade com relação a transparência da solução, a coloração da solução, o pH da solução e o teor de 2-cloro acetonitrila e as substancias associadas (cromatografia liquida de alta pressão), o 25 re-tratamento consiste de uma recristalização.

No caso de não conformidade com relação ao teor de água e dos solventes residuais, é realizada uma secagem.

Essa etapa de purificação e recristalização pode ser executada com a utilização dos seguintes solventes: acetonitrila, n-propanol, metanol, 30 etanol, 1-butanol e n-butanol.

A forma III é obtida através da recristalização da forma I com etanol.

• · * • ♦ • * « ·

S forma IV é obtida através da recristalização da forma I com 1butanol.

Um monoidrato de cloridrato de idazoxano (forma V) é obtido pela re-suspensão da forma I em 5 volumes de uma mistura de acetona e 5 água.

A forma VI é obtida através da manutenção de uma suspensão de uma parte em peso seco da forma I em 7 volumes de etanol de 100° sob agitação constante e em temperatura ambiente durante de 1 a 4 dias, filtragem sob vácuo e secagem em uma estufa sob vácuo a 70° C durante uma 10 noite.

A forma VI também pode ser obtida através da manutenção de uma solução da forma I em etanol sob agitação constante e em temperatura elevada, destilando o etanol sob vácuo até a evaporação parcial do solvente de tal forma a induzir a cristalização, e em seguida resfriando a solução para 15 0^o durante um período de três horas, e filtrando e secando em uma estufa sob vácuo a 70°C durante uma noite.

Exemplo 6: Analise cristalográfica por difração de raios -X sobre pó nos polimorfos de idazoxano de I a VI.

A cristalografia por difração de raios-X sobre pó foi realizada nas 20 formas de I a VI do idazoxano, de acordo com o processo da presente invenção como descrito em detalhe na Tabela 12 abaixo:

Tabela 12: Amostras de polimorfo de idazoxano analisadas por cristalografia de difração de raios-X sobre pó.

Sample of polymorphs	Process
Forra I	Examples 5.1 and 5.2
Form II	Example 5.1
Form III	Example 5.2 (ethanol)
Form IV	Example 5.2 (1-butanol)
Form V	Example 5.2 (water/acetone)
Form VI	Example 5.2

Legenda da Tabela:

1. Amostra de polimorfo

2. Processo

3. Forma I - Exemplos 5.1 e 5.2

4. Forma II - Exemplo 5.1

5. Forma III - Exemplo 5.2 (etanol)

6. Forma IV - Exemplo 5.2 (1-butanol)

7. Forma V - Exemplo 5.2 (água/acetona)

8. Forma VI - Exemplo 5.2

As amostras foram analisadas com a utilização de um dispositivo Philips PW 1730 equipado com um goniômetro horizontal CGR do tipo C e com um anticatodo de Cu (λ = 1,54051 A) operando a 40 kV e 20 mA.

A amostra foi preparada de acordo com o procedimento de ope10 ração padrão, de acordo com as instruções do fabricante, com a utilização de um prendedor do prato de amostra sem efeitos espúrios. As amostras foram analisadas depois de uma trituração suave com a utilização de um almofariz para garantir uma boa homogeneidade.

Foi observado que o ponto de fusão e a decomposição térmica 15 do cloridrato de idazoxano não tornaram possível um estudo de análise térmica dos polimorfos dentro dessa faixa de temperatura. Somente a cristalografia por difração de raios-X pode tornar possível a descoberta de formas cristalinas diferentes.

A Figura 1 represente o diagrama de difração por raios-X para o 20 polimorfo de idazoxano da forma I fabricado de acordo com o processo da presente invenção (Exemplo 5.2); a Figura 2 represente o diagrama de difração por raios-X para o polimorfo de idazoxano da forma II fabricado de acordo com a técnica anterior (Exemplo 5.1); as Figuras 3 e 4 representam o diagrama de difração por raios-X para os polimorfos de idazoxano das formas 25 III e IV respectivamente (Exemplo 5.2); a Figura 5 represente o diagrama de difração por raios-X para o polimorfo de idazoxano da forma V (Exemplo 5.2); e a Figura 6 represente o diagrama de difração por raios-X para o polimorfo de idazoxano da forma VI. Os dados que correspondem aos diagramas de difração de raios-X estão apresentados nas tabelas de 13 a 18 abai30 xo.

Tabela 13: Polimorfo de idazoxano da forma I

Peak	Theta (degreesf	D (Á)	Peak	Theta (degrees)	D (Á)
1	4,0200	10.9872	10	12.1400	3.6626
2	6.6400	6.6613	11	12.3800	3.5927
3	6.9000	6.4115'	12	12.9800	3.4293
4	7.0800	6.2493	13	13.3000	3.3482
5	8.0800	5.4801	14	13.5200	3.2947
6	9.0000	4.9238	15	14.9000	2.9956
7	9.9600	4.4534	16	15.0600	2.9645
8	10.8400	4.0956	17	15.2400	2.9303
9	11.7200	. 3.7919	18	21.4000	2.1110

Legenda da tabela:

1. Pico

2, Teta (graus)

3. Pico

4. Teta (graus)

Tabela 14: Polimorfo de idazoxano da forma II

Peak	Theta (degrees)	D (Á)	Peak-	Theta (degrees)	D (Á)
1	4.7400	9.3213	8	12.3000	3.6157
2	5.7200	7.7283	9	12.9400	3-4 397
3	6.6800	6.6216	10	13.5400	3.2899
4	7.5000	. 5.9012	11	14,3000	3-1185
5	6.9200	4.9676	12	15.6800	2.8500 '
6	9.9600	4.4534	13	16.8600	2.6557
7	11.5200	3.8569	14	18.9000	2.3779

Legenda da tabela:

1. Pico

2, Teta (graus)

3. Pico

4. Teta (graus)

Tabela 15: Polimorfo de idazoxano da forma III

Peak	Theta / (degrees}	D (Á)	Peak	Thetj4 (degrees}	D (Á>
1	4.0400	10.9329	11	10.8200	4.1031
2	4.7000	9.4004	12	11.4600	3.8768
3	5.7400	7.7014	13	11.6400	3.8176
4	6.6200	6.6814	14	12.3200	3.6099
5	6.9200	6.3930	15	12.9400	3.4397
6	7.4600	5.9326	16	13.5400	3.2899
7 .	8.0400	5.5072	17	14.2400	3.1313
8	8.7800	Γ 5.0462	18	15.0600	2.9645
9	8.9800	Γ 4.9347	19	15.6200	2.8607
10	9.9800	4.4445	20	16.8400	2.6588

Legenda da tabela:

1. Pico

2. Teta (graus)

3. Pico

4. Teta (graus)

Tabela 16: Polimorfo de idazoxano da forma IV

Peak	Theta \| (degrees)	D (Á)	Peakí	Theta \| (degrees;	D (Á)
1	4.8000	9.2050	10	11.4000	3.8969
2	5.9000	7.4933	11	11.9000	3.7354
3	6.8400	6.4675	12	12.2200	3.6390
4	7.3200	6.0454	13	12.6800	3.5090
5	8.0800	5.4801	14 ·	13.8400	3.2200
6	8.6600	5.1156	15	14.4200	3.0930
7	9.4600	4.6864	16	14.9800	2.9799
8	9.6800	4.5809	17	1B.100O	2.4793
9	11.1600	3.9796

Legenda da tabela:

1. Pico

2, Teta (graus)

3. Pico

4. Teta (graus)

Tabela 17: Monoidrato de idazoxano da forma V

Peak	Theta í (degrees)	D (Á)	Peak/	Theta ! {degrees;	D (Â)
1	5.0400	8.7677	9	12.9200	3.4449
2-	5.84Õ0	,7.5700	10	13.7400	3-2430
3	7.9400	5.5761	11	13.9400	3.1973
4	9.2800	4.7765	12	14.5200	3.0722
5	9.4400	4.6963	13	14.8200	3.0114
6	10.1200	4.3837	14	15.2800	2.9228
7	12.0200	3.6986	15	16.2800	2.7477
8	12.5600	3.5420	16	16.7400	2.6742

Legenda da tabela:

1. Pico

2, Teta (graus)

3. Pico

4. Teta (graus)

♦ · * · • · * ·

Tabela 18: Monoidrato de idazoxano da forma VI

Peak	Theta / (degrees)	D (Á)	Peak	Theta / (degrees)	D (Á>
1	5.6150	7.8723	13	13.5150	3.2959
2	6.7350	6.5678	14	13.9950	3.1850
3	7.5350	5.8739	15	14.5250	3.0712
4	9.5250	4.6547	16	14.9350	2.9887
5	10.3450	4.2893	17	15.0450	2.9673
6	10.6050	4.1B53	18	15.1950	2.9387
7	11.0350	4.0241	19	16.3450	2.7370
8	11.2850	3.9361	20	17.0450	2.6278
9	11.5350	3.8519	21 ^:	17.2850	2,5924
10	12.1150	3.6701	22	17.5750	2.5509
11	12.3750	3.5941	21	17.8250	2.5163
12	12.9550	3.4358

Legenda da tabela:

1. Pico

2, Teta (graus)

3. Pico

4. Teta (graus)

Os graus diferentes de cristalinidade das formas diferentes examinadas resultaram em uma variação significativa nas intensidades, de forma específica com a intensidade substancialmente modificada dos raios-X a 10 4,02 graus Θ. Os diagramas de difração das formas II, III e IV são visivelmente diferentes um do outro. Por exemplo, o diagrama de difração da forma II tem três picos de difração a 5,52, 7,5 e 11,52 graus θ.. O pico a 4,04 graus Θ característico da forma III, não está presente no diagrama de difração da forma II. A forma III exibe um pico de difração a 4,70 graus Θ que não está 15 presente no diagrama de difração da forma IV. A forma IV exibe dois picos a 8,78 4 8,96 graus Θ que não estão presentes no diagrama de difração da forma III. O diagrama de difração da forma V também é único e fácil de ser distinguido dos outros.

Exemplo 7: Analise térmica diferencial sobre os polimorfos de I a V do idazo20 xano.

A analise térmica diferencial foi realizada nos polimorfos de idazoxano das formas de I a V, obtidas de acordo com o processo da presente invenção (Exemplo 5.2).

As amostras foram colocadas em recipientes de alumínio, fe-

chados e ondulados. Três amostras de 4 mg de cada uma das formas de I a V foram analisadas. Ass temperaturas para o inicio da fusão foram determinadas de acordo com as instruções da IUPAC através da medição da temperatura na intercessão da linha de base prolongada (parte linear da curva 5 de analise térmica diferencial) com a tangente da inclinação mais inclinada do lado frontal do pico. As temperaturas finais correspondem ao topo dos picos. O equipamento foi calibrado com a utilização e entalpia da fusão do índio (28.5 J/ g) como o valor de referencia. As amostras foram submetidas a duas análises a 10} C por minuto a partir de 30 até 240° Cea partir de 150 10 até 240°C.

O objetivo da segunda análise foi o de determinar com precisão as temperaturas do inicio e do final da fusão. Para essa finalidade foram executadas

quatro determinações para cada uma das amostras e a media desses valores, bem como o erro relativo, foram calculados com a utilização das tabelas 15 de Student-Fischer (t = 3,192 para P ~ 0,05).

Uma analise termogravimétrica foi executada em 9,888 mg de monoidrato de idazoxano da forma V a partir de 30 até 400° C, sob nitrogênio, a 10°C por minuto.

As Figuras 7 e 8 representam respectivamente os termogramas 20 das análises térmicas diferenciais (como medidas no dispositivo acima mencionado) para as formas de I a V do idazoxano que são fabricadas e acordo com os processos da presente invenção.

Não foi observada nenhuma transformação de sólido-sólido em qualquer uma das amostras durante o aumento na temperatura antes da 25 fusão.

Os resultados das amostras múltiplas são apresentados na Tabela 19:

Tabela 19: Analise térmica diferencial

Polymorph	Beginning temperature<(°C)	Teraperature peaks^fC)
Form I	199.3 ± 0.3	207.5 ± 0.2
Forra II	198.1 ± 0.5	203.9 ± 0.4
Form III	196.9 ± 0.3	203.8 ± 0.5
Form IV	200.4 ± 0.3	20S.3 ± 0.5
Fona V	201 ± 0.4	205.6 ± 0.4

Legenda da tabela:

1. Polimorfo

2. Temperatura inicial (°C)

3. Picos de temperatura (°C)

4. Forma I

5. Forma II

6. Forma III

7. Forma IV

8. Forma V.

Como é mostrado pelos dados apresentados nessa tabela, as formas de I a V do idazoxano exibem termogramas de análise térmica diferencial únicos.

O monoidrato de idazoxano da forma V exibe um pico endotérmico, indicando a perda de uma molécula de água, a 897,5 + 0,4° C com 15 uma entalpia de desidratação de 207,6 + 5,6 J/ g. Um segundo pico endotérmico se inicia a 21-1 + 0,4° C e finaliza a 205,6 + 0,4° C, que corresponde ao ponto de fusão da amostra e ocorre na faixa de decomposição da molécula. Esta decomposição é exibida através de um pico exotérmico depois da fusão situado nas na proximidade de 220°C.

Aa endotérmicas dos diferentes polimorfos do idazoxano analisados podem variar de acordo com a velocidade do aquecimento, a saber a taxa da varredura na qual a analise térmica diferencial é realizada, os padrões de calibração usados, a calibração do dispositivo, a umidade relativa e a pureza química. Para qualquer amostra dada, a endotérmica observada 25 também pode ser diferente de um dispositivo para um outro porem ela irá permanecer, em geral dentro das faixas definidas pelo presente documento, contanto que os dispositivos sejam calibrados de forma similar.

Exemplo 8:

8.1 - Racemização do idazoxano in vitro.

Ua simetria na posição C₂ da molécula do idazoxano dá lugar a dois enanciômeros, as formas R(-) e S(+). A instabilidade do próton nessa posição toma possível a interconversão espontânea entre as duas formas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende de 5 até 25% de um sal de idazoxano ou de hidrato de idazoxano, 10 até 40% de celulose microcristalina, 0,1 até 5% de lubrificante, 0,1 até 0,5% de sílica coloidal e a partir de 25% até 90% de lactose, com relação a massa total.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 5 até 20% de um sal de idazoxano ou de hidrato de idazoxano ou de derivados do mesmo, 10 a 40% de celulose microcristalina, 1 a 5% de lubrificante, 0,1 a 0,5% de sílica coloidal e a partir de 29,5% até 84,8% de lactose, com relação a massa total.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal é o cloridrato.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é o behenato de glicerila.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é provida em uma forma adequada para administração oral.
6. Comprimidos, caracterizados pelo fato de que compreendem uma composição farmacêutica como definida em quaisquer das reivindicações de 1 a 5.
7. Comprimidos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que eles têm uma massa de entre 50 e 1.000 mg, de preferência entre 100 e 600 mg.
8. Comprimidos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que eles são providos em uma embalagem a prova de vazamento.
9. Comprimidos de acordo com a reivindicação 8, caracterizados pelo fato de que a embalagem a prova de vazamentos contra vapor de água é composta de um frasco para comprimidos feito de polipropileno ou de polietileno de alta densidade, de um sachê de alumínio ou de preferência em uma embalagem tipo bolha somente de alumínio.
10. Processo para a fabricação de um comprimido como definido

Petição 870180124287, de 31/08/2018, pág. 6/15

2 na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa da formação direta de comprimidos a partir de uma mistura de pós.
11. Processo para a fabricação de um comprimido de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida formação de comprimidos é precedida por uma etapa de granulação a seco.
12. Processo para a fabricação de um comprimido de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sal ou o hidrato do idazoxano ou os derivados dos mesmos tem uma granulometria expressa pelo seu diâmetro médio de entre 50 e 250 mícrons.
13. Processo para a fabricação de um comprimido de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sal ou o hidrato do idazoxano ou os derivados dos mesmos tem uma granulometria média preferencial de entre 75 e 150 mícrons e mais particularmente de 100 a 125 mícrons.
14. Processo para a fabricação de um comprimido de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o sal ou o hidrato do idazoxano ou os derivados dos mesmos tem uma densidade em volume de entre 0,4 e 0,8, de preferência entre 0,5 e 0,7, ainda de mais preferência próxima a 0,6.
15. Uso de uma composição como definida em quaisquer das reivindicações de 1 a 5, ou de um comprimido como definido em quaisquer das reivindicações de 6 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento pretendido para o tratamento e/ou a prevenção de uma patologia selecionada entre o grupo que é composto por depressão, doença de Parkinson e distúrbios psicóticos graves selecionados entre o grupo que compreende esquizofrenia e os distúrbios esquizo-afetivos.
16. Uso de uma composição como definida em quaisquer das reivindicações de 1 a 5, ou de um comprimido como definido em quaisquer das reivindicações de 6 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento destinado para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios psicóticos graves, escolhidos entre o grupo que compreende esquizofrenia e distúrbios esquizo-afetivos, em associação com

Petição 870180124287, de 31/08/2018, pág. 7/15 um neuroléptico antipsicótico ativo, que tenha uma afinidade antagonística maior com relação ao receptor D2, do que com relação ao receptor alfa-2noradrenérgico, para uma administração simultânea, separada ou em sequência.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido neuroléptico atípico é escolhido entre olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindola e ziprasidona.
18. Composição farmacêutica para a administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende:

a. 10% em peso de cloridrato de idazoxano ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um hidrato do mesmo,

b. 61,46% em peso de monoidrato de lactose;

c. 26,34% em peso de celulose microcristalina;

d. 2% em peso de behenato de glicerila, e

e. 0,2% em peso de sílica coloidal.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de um comprimido.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de 10 mg.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de 20 mg.
22. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o cloridrato de idazoxano é um enanciômero único.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o enanciômero é o enanciômero S(+).
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o enanciômero é o enanciômero R (-).
25. Uso de uma composição como definida em quaisquer das reivindicações de 18 até 24, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento destinado para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença mental psicótica grave em combinação com um

Petição 870180124287, de 31/08/2018, pág. 8/15 antipsicótico atípico neuroléptico que exiba uma maior afinidade antagonista com relação ao receptor D2 do que com relação ao alfa-2-adrenoreceptor, em um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uma administração simultânea, separada ou em sequência.