JP2007509911A - イダゾキサン塩またはその多形体の1つをベースにした医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
図2:II型の塩酸イダゾキサン多形体のX線回折図
図3:III型の塩酸イダゾキサン多形体のX線回折図
図4:IV型の塩酸イダゾキサン多形体のX線回折図
図5:V型の塩酸イダゾキサン一水和物のX線回折図
図6:VI型の塩酸イダゾキサン一水和物のX線回折図
図7:I、II、III、V型の塩酸イダゾキサン多形体の示差熱分析サーモグラム
図8:IV型の塩酸イダゾキサン多形体の示差熱分析サーモグラム
塩酸イダゾキサンは、アルファ‐2‐アドレノレセプター拮抗剤のカテゴリーに属する。この分子の化学名は2‐(2‐イミダゾリニル)‐1,4‐ベンゾジオキサン塩酸塩であり、その分子式はC11H12N2O2・HClである。
‐99.0〜101.0%の塩酸イダゾキサン含有率
‐既知不純物の個別含有率≦0.2%
‐未知不純物の個別含有率≦0.1%
‐不純物の全含有率≦1.0%
‐密閉ボトル中+4℃(対照)
‐50℃、開放ボトル
‐40℃、30%RH、開放ボトル
‐40℃、75%RH、開放ボトル
‐希釈剤、結合剤/崩壊剤および活性成分すべての造粒。造粒、乾燥および篩分け後、該粒子を滑沢剤と混ぜることで滑沢化を行う。
‐または、希釈剤の半分および結合剤/崩壊剤の半分と全活性成分との造粒。造粒、乾燥および篩分け後、該粒子と残り半分の結合剤/崩壊剤および希釈剤との混合、次いで滑沢剤の添加および混合
‐処方8:5%の湿潤液
‐処方12:20%の湿潤液
‐0.5〜0.8g/mlの嵩密度
‐100〜300μmの平均径
‐打錠に向いた適性:交換式錠剤プレスで、10,000ニュートンの力が負荷されたとき、純粋活性成分で得られる錠剤(容積=1cm3)の硬度は面積1cm2の丸型フォーマットに対して10〜30Nである。
処方1:
塩酸イダゾキサン 5%
微結晶セルロース 10%
ベヘン酸グリセリル 5%
コロイドシリカ 0.1%
ラクトース一水和物 100%まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン10〜30mg含有の錠剤を製造することができる。
塩酸イダゾキサン 5%
微結晶セルロース 40%
ベヘン酸グリセリル 1%
コロイドシリカ 0.1%
ラクトース一水和物 100%まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン10〜30mg含有の錠剤を製造することができる。
塩酸イダゾキサン 5%
微結晶セルロース 40%
ベヘン酸グリセリル 5%
コロイドシリカ 0.5%
ラクトース一水和物 100%まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン10〜30mg含有の錠剤を製造することができる。
塩酸イダゾキサン 20%
微結晶セルロース 10%
ベヘン酸グリセリル 5%
コロイドシリカ 0.1%
ラクトース一水和物 100%まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン10〜30mg含有の錠剤を製造することができる。
塩酸イダゾキサン 20%
微結晶セルロース 40%
ベヘン酸グリセリル 2%
コロイドシリカ 0.1%
ラクトース一水和物 100%まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン10〜30mg含有の錠剤を製造することができる。
塩酸イダゾキサン 20%
微結晶セルロース 40%
ベヘン酸グリセリル 5%
コロイドシリカ 0.1%
ラクトース一水和物 100%まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン10〜30mg含有の錠剤を製造することができる。
塩酸イダゾキサン 10%
微結晶セルロース 26.34%
ベヘン酸グリセリル 2%
コロイドシリカ 0.2%
ラクトース一水和物 100%まで適量
この処方によれば、オールアルミニウムブリスターパックへ入れられる塩酸イダゾキサン10〜30mg含有の錠剤を製造することができる。
‐製造直後でおよび経時的に15分未満の錠剤の崩壊時間
‐製造後30分間でおよび経時的に80%以上の活性成分溶解率
‐6%未満の含有率値のCV
‐理論投薬量の±5%以内の錠剤中活性成分の平均含有率
‐経時的に良い安定性:25℃、60%RHで24月間後に2%未満の不純物の合計
‐製造後および経時的に良い微生物学的品質
5.1.従来技術の塩酸イダゾキサンの合成プロセス
塩酸イダゾキサンは下記公知法に従い合成しうる:
2‐〔2‐(1,4‐ベンゾジオキサニル)〕‐2‐イミダゾリン塩酸塩の製造。メタノール(20ml)中ナトリウムメトキシド(1.45g)の溶液をメタノール(870ml)中2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサン(145g)の攪拌溶液へ環境温度で1分間かけて加える。環境温度で更に4時間攪拌した後、溶液を冷却し、エチレンジアミン(64.7g)を5℃の温度で滴下する。次いでメタノール中塩化水素の溶液(塩化水素34.8g含有の溶液134g)を5℃の温度で2時間かけて攪拌溶液へ加える。0〜10℃で更に20時間後、沈殿したエチレンジアミン二塩酸塩を濾去し、濾液を真空下40℃で300gに減らす。エチレンジアミン二塩酸塩を再び除去し、残留濾液を真空下40℃で蒸発に付し、完全乾固させる。固体残渣(225g)をジクロロメタン(1.1L)と攪拌し、乾燥塩化水素をやや過剰になるまで5〜10℃で散布する。次いで粗生成物を濾取し(172g)、真空下40℃で濾液を濃縮して得られた第二産出物(24g)と合わせる。これら2産出物について、熱時濾過および384gが得られるまで真空下で濾液の濃縮、エタノールからの結晶化により、融点207‐208℃の灰白色結晶生成物(175.5g、81%)を得る。エチレンジアミンおよび塩化水素が逆の順序でメタノールへ加えられても、同収率が得られる。
I型のいずれかの多形体を有する塩酸イダゾキサンが、下記方法に従い合成しうる:
(a)段階1.第一段階は、トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で、カテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応から、2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンを得ることからなる。反応は80〜90℃の温度で行う。二重脱色後、トルエンを蒸発させ、2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの油状抽出物をラセミ形で得る。
最終化合物の精製は、その特徴点のうちいずれか1つが規格と合わない場合に可能である。
示差熱分析を本発明のプロセス(例5.2)に従い得られたI〜V型のイダゾキサン多形体で行った。
8.1.インビトロにおけるイダゾキサンのラセミ化
イダゾキサン分子のC2位における不斉は、2種のエナンチオマー、R(−)およびS(+)を生じさせる。この位置におけるプロトンの不安定性は、2つの型の間で自然相互変換を可能にしうる。生理化学、生化学および生物学に基づく方法を用いて、インビトロでイダゾキサンのラセミ化を調べた。
若い健康な男性被験者をランダムに割り当て、下記物質の各々の1回分を1回で投与した:イダゾキサンラセミ体(I型の多形体)20mg;R(−)エナンチオマー10mg;S(+)エナンチオマー10mg。各エナンチオマーの薬物動態パラメーターが下記表20および21で示されている。
精神分裂病または従来の神経弛緩剤での治療に抵抗性とみなされた分裂感情障害にかかった患者17例による二重盲検試験の対象にイダゾキサンを選び、コントロールとしてプラセボを用いた(R.E.Litman,W.W.Hong et al.,J.Clin.Psychopharmacol.,August,13(4),264-7(1993);R.E.Litman,T.P.Su et al.,Br.J.Psychiatry,May,168(5),571-9(1996))。
Claims (108)
- 全質量に対して、5〜25%のイダゾキサン塩またはイダゾキサン水和物、10〜40%の微結晶セルロース、0.1〜5%の滑沢剤、0.1〜0.5%のコロイドシリカおよび25〜90%のラクトースを含んでなる医薬組成物。
- 全質量に対して、5〜20%のイダゾキサン塩、イダゾキサン水和物またはそれらの誘導体、10〜40%の微結晶セルロース、1〜5%の滑沢剤、0.1〜0.5%のコロイドシリカおよび29.5〜84.8%のラクトースを含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 塩が塩酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、図1で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、I型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400および21.4000度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトルにより特徴付けられる、I型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400および21.4000度θで特徴的ピークを有し、約4.7400、5.7200、8.9200、16.8600または18.9000度θで少くとも1つのピークを欠くX線回折スペクトルにより特徴付けられる、I型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- I型の多形体が、約207.5±0.2で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400および21.4000度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトル、および約207.5±0.2で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、I型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、図2で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、II型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600および18.9000度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトルにより特徴付けられる、II型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- II型の多形体が、は、約203.9±0.4で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600および18.9000度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトル、および約203.9±0.4で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、II型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、図3で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、III型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.0400、4.700、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200および16.8400度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトルにより特徴付けられる、III型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- III型の多形体が、約203.8±0.5で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.0400、4.700、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200および16.8400度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトル、および約203.8±0.5で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、III型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、図4で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800および18.1000度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800および18.1000度θで特徴的ピークを有し、約6.6800、13.5400、15.6800、16.8600または18.9000度θで少くとも1つのピークを欠くX線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- IV型の多形体が、約205.3±0.5で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサンが、約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800および18.1000度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトル、および約205.3±0.5で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、IV型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサン一水和物が、図5で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、V型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサン一水和物が、約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800および16.7400度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトルにより特徴付けられる、V型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサン一水和物が、約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800および16.7400度θで特徴的ピークを有し、約4.7400、6.6800、7.5000、8.9200、11.5200、14.3000、15.6800または18.9000度θで少くとも1つのピークを欠くX線回折スペクトルにより特徴付けられる、V型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサン一水和物が、約205.6±0.4で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、V型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサン一水和物が、約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800および16.7400度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトル、および約205.6±0.4で単一の最大値を示す示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、V型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサン一水和物が、図6で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、VI型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダゾキサン一水和物が、約5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850および17.8250度θで特徴的ピークを有するX線回折スペクトルにより特徴付けられる、VI型の多形体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 滑沢剤がベヘン酸グリセリルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適した形態で提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜30のいずれかに記載された医薬組成物を含んでなる錠剤。
- 50〜1,000mg、好ましくは100〜600mgの質量を有する、請求項31に記載の錠剤。
- 防漏性パッケージで提供される、請求項31に記載の錠剤。
- 水蒸気に対して防漏性のパッケージが、ポリプロピレンまたは高密度ポリエチレン製の錠剤ボトル、アルミニウムサッシェまたは好ましくはオールアルミニウムブリスターパックからなる、請求項33に記載の錠剤。
- 粉末混合物の直接打錠の段階を含んでなる、請求項31に記載された錠剤の製造方法。
- 打錠が乾式造粒の段階により先行される、請求項35に記載の錠剤の製造方法。
- イダゾキサン塩もしくは水和物またはそれらの誘導体が、50〜250ミクロンのその平均径で表わされる粒度分析値を有する、請求項36に記載の錠剤の製造方法。
- イダゾキサン塩もしくは水和物またはそれらの誘導体が、好ましくは75〜150ミクロン、更に具体的には100〜125ミクロン付近の平均粒度分析値を有する、請求項36に記載の錠剤の製造方法。
- イダゾキサン塩もしくは水和物またはそれらの誘導体が、0.4〜0.8、好ましくは0.5〜0.7、更に好ましくは0.6付近の嵩密度を有する、請求項35に記載の錠剤の製造方法。
- うつ病、パーキンソン病と精神分裂病および分裂感情障害からなる群より選択される重度精神障害からなる群より選択される病状の治療および/または予防用の薬剤の製造に関する、請求項1〜30のいずれかに記載された組成物または請求項31〜34のいずれかに記載された錠剤の使用。
- 同時、別々または連続投与用に、アルファ‐2‐ノルアドレナリン作動性レセプターよりもD2レセプターに対して大きな拮抗親和性を有する非定型抗精神病神経弛緩剤と一緒の、精神分裂病および分裂感情障害からなる群より選択される重度精神障害の治療および/または予防用の薬剤の製造に関する、請求項1〜30のいずれかに記載された組成物または請求項31〜34のいずれかに記載された錠剤の使用。
- 非定型神経弛緩剤が、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンの中から選択される、請求項41に記載の使用。
- 図1で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、I型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400および21.4000度θで特定ピークを有する、I型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400および21.4000度θで特定ピークを有し、約4.7400、5.7200、8.9200、16.8600または18.9000度θで少くとも1つのピークを欠く、I型のイダゾキサン多形体。
- 示差熱分析サーモグラムが約207.5±0.2で単一の最大値を示す、I型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400および21.4000度θで特定ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約207.5±0.2で単一の最大値を示す、I型のイダゾキサン多形体。
- 図2で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、II型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600および18.9000度θで特徴的ピークを有する、II型のイダゾキサン多形体。
- 示差熱分析サーモグラムが約203.9±0.4で単一の最大値を示す、II型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600および18.9000度θで特徴的ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約203.9±0.4で単一の最大値を示す、II型のイダゾキサン多形体。
- 図3で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、III型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.0400、4.7000、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200および16.8400度θで特徴的ピークを有する、III型のイダゾキサン多形体。
- 示差熱分析サーモグラムが約203.8±0.5で単一の最大値を示す、III型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.0400、4.7000、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200および16.8400度θで特徴的ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約203.8±0.5で単一の最大値を示す、III型のイダゾキサン多形体。
- 図4で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、IV型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800および18.1000度θで特徴的ピークを有する、IV型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800および18.1000度θで特徴的ピークを有し、約6.6800、13.5400、15.6800、16.8600または18.9000度θで少くとも1つのピークを欠く、IV型のイダゾキサン多形体。
- 示差熱分析サーモグラムが約205.3±0.5で単一の最大値を示す、IV型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800および18.1000度θで特徴的ピークを有し、約6.6800、13.5400、15.6800、16.8600または18.9000度θで少くとも1つのピークを欠き、示差熱分析サーモグラムが約205.3±0.5で単一の最大値を示す、IV型のイダゾキサン多形体。
- 図5で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、V型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800および16.7400度θで特徴的ピークを有する、IV型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800および16.7400度θで特徴的ピークを有し、約4.7400、6.6800、7.5000、8.9200、11.5200、14.3000、15.6800または18.9000度θで少くとも1つのピークを欠く、V型のイダゾキサン多形体。
- 示差熱分析サーモグラムが約205.6±0.4で単一の最大値を示す、V型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800および16.7400度θで特徴的ピークを有し、示差熱分析サーモグラムが約205.6±0.4で単一の最大値を示す、V型のイダゾキサン多形体。
- 図6で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、VI型のイダゾキサン多形体。
- X線回折スペクトルが、約5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850、17.5750および17.8250度θで特徴的ピークを有する、VI型のイダゾキサン多形体。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、および(v)エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化からなるプロセスにより生産される、I型のイダゾキサン多形体。
- 図1で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項68に記載のI型のイダゾキサン多形体。
- 約207.5±0.2で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項68に記載のI型のイダゾキサン多形体。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、(v)エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)エタノールで再結晶化による塩酸イダゾキサンの精製からなるプロセスにより生産される、III型のイダゾキサン多形体。
- 図3で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項71に記載のIII型のイダゾキサン多形体。
- 約203.8±0.5で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項71に記載のIII型のイダゾキサン多形体。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、(v)エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)1‐ブタノールで再結晶化による塩酸イダゾキサンの精製からなるプロセスにより生産される、IV型のイダゾキサン多形体。
- 図4で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項74に記載のIV型のイダゾキサン多形体。
- 約205.3±0.5で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項74に記載のIV型のイダゾキサン多形体。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、(v)エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)5倍容量のアセトン80%および水20%の混合液で再スラリー化からなるプロセスにより生産される、V型のイダゾキサン多形体。
- 図5で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項77に記載のV型のイダゾキサン多形体。
- 約205.6±0.4で単一の最大値を有する示差熱分析サーモグラムにより特徴付けられる、請求項77に記載のV型のイダゾキサン多形体。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、(v)I型へのエタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、(vi)常時攪拌および環境温度下で1〜4日間にわたる100°エタノール中懸濁状態でI型の維持、(vii)真空下の濾過、および(viii)真空下オーブン中で乾燥、または(vi′)高温で常時攪拌下100°エタノール中懸濁状態でI型の維持、(vii′)結晶化を誘導するために溶媒の部分蒸発まで真空下でエタノールの蒸留、(viii′)0°への溶液の冷却、および(ix′)濾過およびオーブン中の乾燥からなるプロセスにより生産される、VI型のイダゾキサン多形体。
- 図6で示されたX線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項80に記載のVI型のイダゾキサン多形体。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、および(v)エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化からなる、I型の塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、(v)エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)溶媒で再結晶化による塩酸イダゾキサンの精製からなる、塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
- 溶媒がエタノールであり、得られる多形体がIII型の多形体である、請求項83に記載の方法。
- 溶媒が1‐ブタノールであり、得られる多形体がIV型の多形体である、請求項83に記載の方法。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、(v)エタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、および(vi)5倍容量のアセトン80%および水20%の混合液で再スラリー化からなる、V型の塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
- 次の段階:(i)トルエンおよびジオキサンの混合液中、微粉砕炭酸カリウムおよび触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下でカテコールおよび2‐クロロアクリロニトリルの反応、(ii)トルエンの蒸発および2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンのラセミ混合物の生産、(iii)エチレンジアミンおよび塩酸の存在下で2‐シアノ‐1,4‐ベンゾジオキサンの環化、(iv)結晶化させて過剰のエチレンジアミンを除去するために塩酸の添加、(v)I型へのエタノール中塩酸イダゾキサンの再結晶化、(vi)常時攪拌および環境温度下で1〜4日間にわたる100°エタノール中懸濁状態でI型の維持、(vii)真空下の濾過、および(viii)真空下オーブン中で乾燥、または(vi′)高温で常時攪拌下100°エタノール中懸濁状態でI型の維持、(vii′)結晶化を誘導するために溶媒の部分蒸発まで真空下でエタノールの蒸留、(viii′)0°への溶液の冷却、および(ix′)濾過およびオーブン中の乾燥からなる、VI型の塩酸イダゾキサン多形体の製造方法。
- 請求項43〜81のいずれかに記載された塩酸イダゾキサンおよび製薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 経口投与用に適した形態をとる、請求項88に記載の医薬組成物。
- 錠剤の形態をとる、請求項88に記載の医薬組成物。
- 非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、膣または眼内投与に適した形態、あるいはカテーテルまたはステントによる局所送達に適した形態をとる、請求項88に記載の医薬組成物。
- 塩酸イダゾキサン、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤を含んでなる、経口投与用の医薬組成物。
- 希釈剤がラクトース一水和物である、請求項92に記載の医薬組成物。
- 崩壊剤が微結晶セルロースである、請求項92に記載の医薬組成物。
- 滑沢剤がベヘン酸グリセリルである、請求項92に記載の医薬組成物。
- 流動促進剤がコロイドシリカである、請求項92に記載の医薬組成物。
- 組成物が錠剤の形態をとる、請求項92に記載の医薬組成物。
- 錠剤が10mg錠剤である、請求項97に記載の医薬組成物。
- 錠剤が20mg錠剤である、請求項97に記載の医薬組成物。
- 塩酸イダゾキサンが、請求項43〜81のいずれかに記載された塩酸イダゾキサンである、請求項97に記載の医薬組成物。
- a.10重量%の塩酸イダゾキサンまたはその製薬上許容される塩もしくはその水和物、
b.61.46重量%のラクトース一水和物、
c.26.34重量%の微結晶セルロース、
d.2重量%のベヘン酸グリセリル、および
e.0.2重量%のコロイドシリカ
を含んでなる、経口投与用の医薬組成物。 - 組成物が錠剤の形態をとる、請求項101に記載の医薬組成物。
- 錠剤が10mg錠剤である、請求項101に記載の医薬組成物。
- 錠剤が20mg錠剤である、請求項101に記載の医薬組成物。
- 塩酸イダゾキサンが単一エナンチオマーである、請求項92〜101のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- エナンチオマーがS(+)エナンチオマーである、請求項105に記載の医薬組成物。
- エナンチオマーがR(−)エナンチオマーである、請求項105に記載の医薬組成物。
- 同時、別々または連続投与用に、製薬上許容される賦形剤中、アルファ‐2‐アドレノレセプターよりもD2レセプターに対して大きな拮抗親和性を示す非定型抗精神病神経弛緩剤と一緒の、重度精神心的病気の治療および/または予防用の薬剤の製造に関する、請求項88〜107のいずれかに記載された組成物の使用。
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