JP2018009001A - Cddoメチルエステルの新規形態 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】粉末X線回折パターンが、Cu Kα放射線によるデータに基づいて、特定のピークを含む、図1に示される、、メチル2−シアノ−3,12−ジオキソレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オエート(CDDOメチルエステル)無水和物結晶。該化合物は、例えば飽和メタノール溶液から製造でき、非結晶質のガラス質固体形態及び非水和結晶質形態を有する。ガラス質形態は、非水和結晶質形態と比べ、高い生物学的利用能を示し、一般に炎症に関連した種々の疾患状態の治療に使用される優れた候補物質である。他の抗癌剤と組み合わせて癌患者に投与又は、iNOS又はCOX2の過剰発現を特徴とする炎症に関係した疾患又は障害の治療に用いる。
【選択図】図1
Description
溶媒及び他の試薬は、販売業者から購入し、HPLCグレード又はACSグレードであった。
i.近似溶解度−溶媒添加法(Approximate Solubility--Solvent Addition Method)
計量した試料を、室温にて試験溶媒のアリコートで処理した。試験材料が完全に溶解したことを、目視検査によって判定した。溶解度は、完全に溶解させるために使用された合計溶媒に基づいて推定した。実溶解度は、溶媒のアリコートの使用が多すぎた場合か、又は遅い溶解速度によって、計算値より高くなりうる。溶解度は、実験中に溶解が生じなかった場合に「より低い」として表わされる。ただ1つのアリコートを添加して完全に溶解した場合は、溶解度は「より高い」として表わされる。
熱力学的及び動力学的結晶化法を共に使用した。これらの方法を以下により詳しく記載する。結晶化により固体試料を得た時点で、それらの形態について顕微鏡下で検査するか、又は肉眼で観察した。あらゆる結晶形について留意したが、粒度が小さいため、形態を判別できない固形物もあった。次に、固体試料をXRPDによって分析し、パターンを相互に比較して、新しい結晶形又は非晶形を同定した。
種々の溶媒で温度を上昇させて溶液を調製した。次に、室温以下で0.2−μmのナイロン又はPTFEフィルターによりその溶液を濾過して、貧溶媒に添加した。その際、固形物が存在するか否かを確認した。固形物を確認できない場合、又は固形物の量がXRPD分析のために少なすぎると判断した場合は、そのバイアルを冷凍庫に入れた。得られた固形物を濾過によって分離し、分析前に乾燥させた。
種々の溶媒で溶液を調製し、溶解しやすくするため、アリコートの添加と添加の間に超音波処理した。目視検査で混合物が完全に溶解したと判断したら、0.2−μmナイロンフィルターでその溶液を濾過した。蓋をしていないバイアル中において、室温でその濾過した溶液を蒸発させた。生成した固形物を分離し、分析した。
1,4−ジオキサン溶液を調製し、0.2−μmナイロンフィルターで濾過し、ドライアイスで凍結させた。続いて、その凍結試料をFTSシステムFlexi−Dryを使用して凍結乾燥した。凍結乾燥温度は制御しなかった。
材料の微粉化は流体エネルギーミル(fluid energy mill)で行うことができ、粒度を1〜20ミクロンに減少させることができる。これらの過程の詳しい記載は、PERRY‘S CHEMICAL ENGINEERS’ HANDBOOK、第7版(McGraw Hill,1998)に見出すことができる。
ステンレス製ミルローターに固体試料を小金属球と共に投入した。試料に少量の水を添加した場合もあった(湿式粉砕)。次に、その試料をRetesh MM220型ミキサーミルで30Hzにおいて約20分間粉砕した。得られた固形物を分離し、分析した。
粉砕棒を有するステンレス製粉砕ジャーに固体試料を投入した。次に、その試料をSPEX Certiprep 6750型クライオミルで、15Hzにおいて、一定時間粉砕した。実験中、粉砕ジャーを液体窒素浴に浸した。その固形物を分離し、分析した。
顕微鏡スライドガラスに固体試料を載せ、平らにした。次に、固形物が溶融するまで、スライドガラスを設定温度でホットプレートに載せた。溶融後、ホットプレートからスライドガラスを取り除き、冷たいカウンタートップに載せて、急速に冷却した。得られた固形物を窒素下にて乾燥し、分析した。
種々の溶媒で溶液を調製し、0.2−μmナイロンフィルターで濾過した。試料をロータリーエバポレーターに載せ、乾燥したら取り除いた。得られた固形物を分離し、分析した。
種々の溶媒で溶液を調製し、溶解しやすくするため、アリコートの添加と添加の間に超音波処理した。目視検査で混合物が完全に溶解したことを確認し、溶液を0.2−μmナイロンフィルターで濾過した。濾過した溶液を、小さい穴をあけたアルミ箔で覆ったバイアル中で、室温又は窒素下で蒸発させた。このようにして生成した固形物を分離し、分析した。
約60℃にて種々の溶媒で飽和溶液を調製し、温かいうちに、0.2−μmナイロンフィルターで濾過して、開放バイアルに入れた。そのバイアルを覆い、室温へゆっくり冷却した。固形物が存在するか否かを確認し、確認できない場合、又は固形物の量がXRPD分析のために少なすぎると判断された場合、バイアルを冷蔵庫に入れた。再び、固形物の有無を確認し、確認できない場合は、バイアルを冷凍庫に入れた。生成した固形物を濾過によって分離し、分析前に乾燥させた。
過剰の固形物が存在するように充分な固形物を所定の溶媒に添加して溶液を調製した。次に、混合物を密閉バイアル中にて室温で撹拌した。7日又は10日後に、固形物を真空濾過によって分離し、分析した。
種々の温度及び/又は相対湿度(RH)環境下で、計測の間、固形物にストレスを加えた。飽和塩溶液を含有する密閉室又はESPEC温度及び湿度室に試料を入れることによって、特定のRH値を得た。塩溶液は、ASTM規格の手順に従い選択し調製した。試料をストレス環境から取り出して、直ちにXRPDによって分析した。
(i)試料調製
約60℃でメタノール中のCDDOメチルエステルの飽和溶液を調製し、温かいうちに、0.2−μmフィルターで濾過して開放バイアルに入れた。バイアルを覆い、室温へゆっくり冷却した。錐体状の小塊が1日後に観察された。
2辺が約0.01x0.01mmの寸法を有するCDDO−Me(C32H43NO4)の無色の小板を、ランダムの配向のグラスファイバー上にマウントした。グラファイト結晶の入射ビームモノクロメータを備えたNonius KappaCCD回折計によってMo Kα線(λ=0.71073Å)により予備実験及びデータ収集を行った。精密化は、SHELX97(Sheldrick,1997)を使用してLINUX PCで行った。
フレームはDENZO−SMN(Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307)で積分した。合計46742の反射を収集し、そのうち9168が固有であった。ローレンツ偏光補正をデータに適用した。線吸収係数はMo Kα線について0.074mm−1である。SCALEPACK(Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307)により実験的吸収補正を適用した。透過率は0.9995〜0.9999であった。等価な反射の強度を平均化した。平均化のためのアグリーメントファクター(agreement factor)は、強度に基づいて9.3%であった。
SHELXS97(Sheldrick, G. M. SHELX97, A PROGRAM FOR CRYSTAL STRUCTURE REFINEMENT, University of Gottingen, Germany(1997))による直接法によって構造を解析した。残っている原子を、次の差フーリエ合成で配置した。水素原子は精密化に含まれたが、水素原子が結合している原子上に拘束された。以下の関数を最小にすることによって、フルマトリックス最小二乗において構造を精密化した:
計算XRPDパターンは、PowderCell 2.3(Kraus, W., and G. Nolze, POWDERCELL FOR WINDOWS VERSION 2.3, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin(1999))、並びに単結晶データからの原子座標、空間群及び単位格子パラメータを使用して、Cu線について生成した。
ORTEP図は、ORTEP III(Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996)(OPTEP-3 for Windows V1.05 ,. Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565)を使用して作成した。原子は50%確率の異方性熱振動楕円体で表わされている。充填図は、CAMERON(Watkin, D. J.; Prout, C .K.; Pearce, L. J. Cameron, CHEMICAL CRYSTALLOGRAPHY LABORATORY, University of Oxford, Oxford, 1996)モデリングソフトウエアを使用して作成した。別の図及びBFDH形態予測は、Mercury1.4.1(Bruno, et al., Acta Crystallogr. 2002, B58, 389)を使用して生成した。
i.示差走査熱量測定(DSC)
TA示差走査熱量計2920又はQ1000で分析を行った。該熱量計は、インジウムを標準物質として使用して較正した。試料を、圧着蓋(crimped lid)形状を有する標準アルミニウムDSC皿に入れ、重量を正確に記録した。試料セルを25℃で平衡にし、窒素パージ下にて10℃/分の速度で最終温度250℃まで加熱した。
湿分収着/脱離データを、VTI SGA−100蒸気収着分析器で収集した。収着及び脱離データを、5%〜95%相対湿度(RH)の範囲で、10%RH間隔で窒素パージ下で収集した。試料は分析前に乾燥しなかった。分析に使用した平衡基準は、5分間で0.010%未満の重量変化であり、重量基準が満たされない場合は3時間の最大平衡時間であった。試料の初期湿分についてデータを補正しなかった。塩化ナトリウム及びポリビニルピロリジンを較正標準として使用した。
Mettler Toledo DL39カールフィッシャー滴定器を使用して、水分測定のための電量的カールフィッシャー(KF)分析を行った。Hydranal−Coulomat ADを含有するKF滴定容器に、約24〜32mgの試料を入れた。次に、電気化学的酸化によってヨウ素を生じる発生電極によって、試料を滴定した:
2I−⇒I2+2e。再現性を確実にするために3回反復実験を行った。
Leica DM LP顕微鏡に載せたLinkamホットステージ(FTIR 600型)を使用して、ホットステージ顕微鏡法を行った。交差偏光子(CP)及びラムダ(λ)補償子を有する20×対物レンズを使用して、試料を観測した。試料をカバーガラスに載せた。次に第二のカバーガラスを試料上に置いた。ステージが加熱されると共に、各試料を目視観測した。SPOT Software v.4.5.9.を有するSPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを使用して、画像を取り込んだ。USP融点標準品を使用して、ホットステージを較正した。
冷蔵冷却システム(RCS)を備えたTA Instruments示差走査熱量計によって、変調示差走査熱量測定データを得た。試料をアルミニウムDSC皿に入れ、重量を正確に記録した。皿を蓋で覆い、圧着した。変調振幅+/−0.8℃及び60秒周期を使用し、−25℃から250℃に2℃/分の平均昇温速度で、MDSCデータを得た。較正標準としてインジウム金属及びサファイアを使用して、それぞれ温度及び熱容量を較正した。記録されるガラス転移温度は、可逆熱流対温度曲線における階段状変化の変曲から得る。
溶液相1H NMRスペクトルはSpectra Data Services,Inc.によって収集された。取得パラメータは各スペクトルに記載されている。スペクトルはテトラメチルシランを0.0ppmにおける内部基準とした。
光学顕微鏡法による観測は、Wolfe偏光光学顕微鏡によって倍率4xで収集した。交差偏光子(CP)を使用して、試料における複屈折を観測した。
走査型電子顕微鏡法(SEM)は、FEI Quanta200走査型電子顕微鏡を使用して行った。高真空モード下に、固体状態後方散乱(Etd)検出器を使用した。ビーム電圧は5.0kVであった。Cressington 108auto Sputter Coaterを使用して、約20mA及び約0.13mbar(Ar)においてAu/Pdを用いて75秒間で、試料をスパッタコーティングした。アルミニウム試料台に固定した両面粘着テープ上に少量を載せることによって、分析のために試料を調製した。NIST標準品を使用して、倍率について器具を較正した。xTm(v.2.01)、ビルド番号1564を使用してデータを収集し、XT Docu(v.3.2)を使用して分析した。SEM画像について示されている倍率は、初期データ収集時に計算した。各画像の下部に示されているスケールバーは、画像のサイズ変更する上で正確であり、サイズ測定を行う際に使用すべきである。
TA Instruments2950熱重量分析器を使用して、分析を行った。較正標準品はニッケル及びAlumel(商標)であった。各試料をアルミニウム試料皿に入れ、TG炉に挿入した。25℃で試料を先ず平衡させ、次に、窒素気流下に10℃/分の加熱速度で、特に指定されないかぎり最終温度350℃に加熱した。
(i)Inel XRG−3000
120°の2θレンジを有する湾曲した位置感受性検出器を備えたInel XRG−3000回折計で、粉末X線回折分析も行った。0.03°2θの分解能でCu Kα線を使用して、実時間データを収集した。管電圧及びアンペア数を、それぞれ40kV及び30mAに設定した。パターンを直接比較しやすくするために2.5から40°2θのパターンを表示する。薄壁ガラスキャピラリーに試料を詰めることによって分析用の試料を調製した。データ収集中にキャピラリーを回転させるように動力化されたゴニオメータヘッドに、各キャピラリーを取り付けた。器具の較正は、ケイ素参照標準品を使用して毎日行った。
i.PDF
X線非晶質データのコンピュータ分析に使用される方法の1つは、対相関関数(PDF)である。名前が示すように、PDFは、材料内の全てのコヒーレントな原子−原子相互作用の線形和からなる。不完全な(無秩序な)材料は、結晶相と同じ原子−原子相互作用を示すが、それは短い長さスケールにおいてである。従って、そのような材料は、最初の数ナノメートルにおけるPDFのピークを調べることによって、親結晶材料と比較することができる。0Å〜約5Åの範囲のスペクトルの比較は、この領域のアーチファクトのため困難である。
種々の溶媒中において近似溶解度を室温で測定し、その結果を表2に示す。CDDOメチルエステルは、使用した有機溶媒の大半で高い溶解度を示している。水への溶解度は、0.1mg/mL未満であると考えられる。
約50個の多型の選別実験を行った。形態Aは約50%の試料から観測された。形態Aの形成は、特定の結晶化条件に限定されず、種々の実験及び溶媒において調製した。形態Bは、凍結乾燥、溶融/急冷、及びいくつかの蒸発実験から調製した。
形態Aは非溶媒和である(表6)。形態Aの単結晶構造を、前記の方法に基づいて決定した。CDDOメチルエステルの結晶を成長させ、単結晶構造を分析した。結晶構造を単結晶X線回折によって決定した。CDDOメチルエステルの提示された構造を図1に示す。
XRPDによって、微粉化した形態AのCDDOメチルエステルが、形態Aであることを確認した(図2、表1)。微粉化した材料は、当技術分野で周知の従来法、例えばエアジェットミリングによって製造できる。これらの知見は、微粉化がそのXRPDパターンを変えるような形態Aへの影響を及ぼさないことを示していると考えられる。
形態B材料は、表3に示すように、凍結乾燥、溶融/急冷、及び他のいくつかの蒸発実験から調製できる。
(i)精製した形態Bの試験
形態BのCDDOメチルエステルを、種々のストレス条件に付した。表15は、これらの試験のいくつかの結果を示している。溶媒として酢酸エチルを使用した、有用ではあるが好ましくない本発明の実施形態によって調製した形態BのCDDOメチルエステルは、かなりの安定性を示す。それにもかかわらず、酢酸エチルの存在下で調製した形態B試料の試験では、60℃及びそれ以上の温度で28日間保存した後に、形態Aが形成することが明らかとなった。これに対して、本発明の好ましい実施形態(下記の実施例11はその例である)によって調製した全ての試料は、特に厳しい条件下でのストレス試験後でも、非晶質特性を保持していた(表15参照)。これらの試験は、特に前記の好ましい実施形態によって製造された場合に、形態B材料の驚くべき安定性を示している。
噴霧乾燥によって調製した、形態Bの種々のポリマー固体分散物の性能を比較するために、試験を行った。試験した生成物の特性は、安定性及び薬剤溶解プロファイルを含んでいた。
メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー(1:1);
コポビドン(1−ビニル−2−ピロリドン−ビニルアセテートコポリマー(3:2));ヒプロメロースフタレート。
この試験の段階1において、純粋で微粉化した形態AのCDDO−Me又は純粋で微粉化したCDDO−Meの形態Bを含有する多数の硬質ゼラチンカプセルを、下記のように調製した:(i)適切に計量した薬剤物質の純粋形態を、サイズ1の硬質ゼラチンカプセルに添加し、(ii)カプセルを密閉した。別の賦形剤は使用しなかった。CDDOメチルエステルの形態B又は形態Aを、ゼラチンカプセルでカニクイザルに経口投与した(全ての場合で、投与量は4.1mg/kg)。
微粉化した形態A材料の試料から開始して、ナノ結晶質CDDO−Meの水性懸濁液を調製した。平均寸法2mmのジルコニアボールを含有するRetsch(登録商標)Planatory Ball Mill PM 400型に、25gmの微粉化したCDDO−Me(平均粒度分布6.1uM)、5gmのドキュセートナトリウム、1gmのTween80、及び68.3gmの水を装填した。約400RPMで粉砕を開始し、2時間継続した。レーザー光粒度計を使用した粒度分布(PSD)の測定によって、0.37μMの平均PSDが得られたことが示された。この濃厚懸濁液に、1gmの微結晶性セルロース及び0.2gmのキサンタンガムを添加し、短時間混合し、懸濁液を冷却保存した。
微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスポビドン(崩壊剤として機能する)及びラウリル硫酸ナトリウムを添加剤として使用して、実施例6に記載したCDDO−Me賦形剤分散物をさらに、通常の乾燥粉末ブレンド法によって処方した。各処方物の定量的組成を下記に示す。
段階2 投与前、投与後1、2、4、8、16、24、48及び72時間
段階3 投与前、投与後1、2、4、8、16、24、48及び72時間
収集後、どの試料も充分に混合し、約4℃で冷蔵する前にぬれた氷上に置いた。血液中のCDDOメチルエステル濃度は、HPLC−MS/MSによって分析した。
CDDOメチルエステル合成の最後の回収段階を繰り返す種々の実験を行った。Hondaら、2000を参照のこと。その目的は、ベンゼン/アセトン(10:1)の溶液混合物から結晶質材料を分離することであった。
CDDOメチルエステルジメタノール溶媒和物を、下記の手順に従い調製した。約500mgのCDDOメチルエステルを、20mLのメタノールに60℃で溶解させた。次に、その溶液を、20mLの冷メタノールに−10℃で撹拌しながらゆっくり添加した。白色固形物を真空濾過によって収集した後、冷凍庫に保存した。
臨床開発のために、微粉化形態Aを使用して処方したCDDO−Meを選択し、以前の治療に対して充分に反応しなかった進行癌を有する患者において、第I相安全性指向試験を先ず行った。この第I相用量増加試験において、種々の形態の進行(転移)癌を有する21人の成人患者に、CDDO−Meを投与した。患者にCDDO−Meカプセルの1日量を、5〜900mg/日(特に、5、10、20、40、80、150、300、600又は900mg/日)の用量で投与した。患者が容認できない毒性を経験するか、又は疾患進行の徴候を示すまで繰り返される「サイクル」で、CDDO−Meを投与した。この試験において、CDDO−Meの1サイクルは21日間の連続投与に続く7日間の休止期間から成り、その後に、患者は次のサイクルを開始することができた。
1kgの形態AのCDDO−Meを、60±5℃メタノールに溶解させて、完全な溶液を得た。−5℃〜−15℃の冷メタノールの入った容器に、得られたCDDO−Meの温溶液を添加し、添加の間中、撹拌及び−5℃〜−15℃の温度を維持した。得られたCDDO−Meの結晶質ジメタノール溶媒和物の懸濁液を濾過した。図26に示されているXRPDパターンと一致したパターン(TGIR分析前)を示す得られた固形物を、オーブンで70±5℃で乾燥させた。XRPDプロファイルが結晶質物質に特徴的な反射を示さなくなるまで、乾燥を続けた。得られたXRPD非晶質CDDO−Me固形物を篩にかけ、包装した。生成物回収率は65〜95%である。
形態Aを低温粉砕し、分析した。低温粉砕(2時間)によって得られた試料の測定X線データは、約13.5°2θにおけるピークの幾分かの広がりを示した。低温粉砕した形態AのPDF分析は、形態B分析と同様の結果を生じた。これらの結果は、低温粉砕した形態Aがガラス質材料であり、低温粉砕が形態Bを生成する代替法を与え得ることを示す。
Claims (9)
- 粉末X線回折パターンが、Cu Kα放射線を用いて回折計で得られるデータに基づいて8.78°2θ、12.94°2θ、13.35°2θ、14.18°2θ及び17.4°2θ±0.2°2θにおけるピークを含むことを特徴とする、メチル2−シアノ−3,12−ジオキソレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オエート(CDDOメチルエステル)無水和物結晶。
- 粉末X線回折パターンが図18で実質的に示されるパターンである、請求項1に記載のCDDOメチルエステル。
- 示差走査熱量測定曲線が約157℃でのベースラインシフト及び約224℃での最大吸熱を含むことをさらに特徴とする、請求項1に記載のCDDOメチルエステル。
- 示差走査熱量測定曲線が実質的に図3で示される曲線である、請求項3に記載のCDDOメチルエステル。
- 治療有効量の請求項1に記載のCDDOメチルエステル及び1以上の医薬的に許容される固体担体を含む医薬組成物。
- CDDOメチルエステルが微粉化され、医薬的に許容される固体担体が食用担体である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 慢性炎症に罹る患者の慢性炎症状態を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載のCDDOメチルエステルの使用。
- 粉末X線回折パターンが、Cu Kα放射線を用いて回折計で得られるデータに基づいて9.25°2θ、14.17°2θ、14.62°2θ、16.32°2θ及び17.11°2θ±0.2°2θにおけるピークを含むことを特徴とする、CDDOメチルエステルヘミベンゼネート結晶。
- 図23で実質的に示される示差走査熱量測定曲線を有することをさらに特徴とする、請求項8に記載のCDDOメチルエステルヘミベンゼネート結晶。
Applications Claiming Priority (2)
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