CN101820758B - Cddo甲基酯的形态 - Google Patents

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Abstract

三萜系化合物，甲基2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-双烯-28-酯(CDDO甲基酯)，其具有非晶体、玻璃态固体形态和例如从饱和甲醇溶液可制备的不含水的晶形。相对于所述不含水的晶形，所述玻璃态形态显示出增强的生物利用度。CDDO甲基酯的每种形态(典型地为固体剂型)是用于治疗各种疾病状态(一般是与炎症有关的疾病状态)较好的候选剂型。

Description

CDDO甲基酯的形态
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2007年8月15日提交的美国临时申请第60/955,939号的优先权，它的全部内容在此通过引用并入本文。 
背景技术
通过角鲨烯的环化反应在植物中生物合成了三萜系化合物。尽管三萜系化合物是候选的药用化合物，这些天然生成的分子表现出相对弱的生物活性。因此，化学家已尝试合成增强效力的类似化合物(Honda等人，1997&1998)。 
据报道，一些合成的类似化合物抑制在已由IFN-γ或LPS刺激的巨噬细胞中iNOS和COX-2的重新形成(Suh等人，1998；Honda等人，2002)。另一种合成的三萜系化合物2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-双烯-28-酯(CDDO)显示出抗炎症和抗增殖的活性(Honda等人，1998&2000)。 
通过研究CDDO的甲基酯(甲基2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-双烯-28-酯(CDDO甲基酯))，Bore等人(2002)确定了它的晶体结构。在含水的晶形中，水调整了引起特定晶体堆积和特定晶体结构的相互作用。 
发明内容
在本发明的一种实施方式中，提供一种CDDO甲基酯不含水的晶形。所述不含水的晶形优选地具有P43212空间群，所述空间群具有a＝14.2 
Figure GPA00001091719400011
b＝14.2 以及c＝81.6 
Figure GPA00001091719400013
的晶胞尺寸。本发明也拟用一种固体剂型的药物组合物，所述药物组合物包括(i)治疗有效量的CDDO甲基酯不含水的晶形和(ii)可食用的载体。 
此外，本发明提供一种CDDO甲基酯的玻璃态固体形态，该玻璃态固体形态具有如图2C所示的在2θ大约为13.5°处具有晕峰(halo peak)的x-射线粉末衍射图，并且具有玻璃化转变温度(Tg)。在特定的实施方式中，所述Tg的范围可为约120℃至约135℃。在其他一些实施方式中，所述Tg的范围为约125℃ 至约130℃。CDDO-甲基酯的玻璃态固体形态可具有PDF光谱，所述PDF光谱具有与图28类似的从约5 
Figure GPA00001091719400021
至约20 
Figure GPA00001091719400022
的峰。 
此外，本发明提供一种固体剂型的药物组合物，所述药物组合物包括(i)治疗有效量的CDDO甲基酯的玻璃态固体形态和(ii)可食用的载体。就此而言，本发明构思了治疗癌症患者的方法，所述方法包括将这种药物组合物给药于癌症患者。本发明还拟将CDDO甲基酯的玻璃态形态与另一种抗癌药物联合给药。例如，所述抗癌药物可以是吉西他滨(gemcitabine)并且所述癌症可以是胰腺癌。本发明还包括涉及急性或慢性氧化应激和炎症的疾病或失调的治疗方法，尤其是涉及部分地具有诱导型一氧化氮合酶(iNOS)或诱导型环加氧酶(COX-2)过表达的特征的疾病或失调的治疗方法。 
此外，本发明涉及CDDO甲基酯的二甲醇溶剂化物形态，它具有如表18所示的特征峰的x-射线粉末衍射图和如图24所示的DSC图谱。根据本发明，所述二甲醇溶剂化物形态可作为中间体用于生成CDDO甲基酯的玻璃态固体形态。CDDO甲基酯的玻璃态固体形态的生成方法(经过二甲醇溶剂化物形态)包括制备CDDO甲基酯的二甲醇溶剂化物形态以及干燥所述二甲醇溶剂化物形态。 
根据另一种实施方式，本发明涉及CDDO甲基酯二甲醇化物的晶体生长方法，所述方法包括制备纯化的CDDO甲基酯的温热无水甲醇溶液，将所述温热的溶液加入到含有冷甲醇的容器中，并且过滤所得晶体。 
根据另一种实施方式，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括(i)治疗有效量的CDDO甲基酯和(ii)赋形剂，所述赋形剂是玻璃形成体，这样所述组合物具有Tg。 
所述赋形剂可选自：例如，(A)碳水化合物、碳水化合物的衍生物或碳水化合物聚合物，(B)合成的有机聚合物，(C)有机酸盐，(D)蛋白质、多肽或肽，以及(E)高分子量多糖。合成的有机聚合物类赋形剂的例子是羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、聚[1-(2-氧-1-吡咯烷基)乙烯](poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene])或它的共聚物(例如PVP/VA)，以及甲基丙烯酸共聚物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1∶1))。 
这方面的赋形剂的另一个例子是共聚维酮(copovidone)，它是1-乙烯基 -2-吡咯烷酮-乙烯基醋酸酯共聚物(3∶2)。 
附图说明
图1描述了CDDO甲基酯的化学结构。 
图2表示A型(上部)和B型(底部)的XRPD图谱。从上部至底部：非微粉化A型；微粉化A型；以及B型。 
图3显示CDDO甲基酯(A型)的DSC曲线和TG曲线。 
图4显示A型(非微粉化)的热台(hot stage)分析。 
图5显示A型(非微粉化)的动态蒸气吸附等温线(dynamic vapor sorptionisotherm)。 
图6显示A型(非微粉化)的SEM图像。 
图7显示195℃下受力之前(上部)和之后(底部)的A型。 
图8显示A型(非微粉化)的NMR光谱。 
图9显示B型CDDO甲基酯的MDSC曲线。 
图10显示200℃/环境RH条件下热受力60分钟之前(上部)和之后(底部)的B型CDDO甲基酯。 
图11显示B型CDDO甲基酯的NMR光谱。 
图12显示具有标记的单一A型分子的ORTEP绘图。由50％概率的各向异性热椭圆体(thermal ellipsoid)代表原子。 
图13显示A型晶体的不对称单元内容的ORTEP绘图。由50％概率的各向异性热椭圆体代表原子。 
图14显示沿晶轴a俯视的A型晶体的堆积图。 
图15显示沿晶轴b俯视的A型晶体的堆积图。 
图16显示沿晶轴c俯视的A型晶体的堆积图。 
图17显示计算的A型的X-射线粉末图谱。 
图18显示A型的实验得到的XRPD。 
图19表示A型CDDO甲基酯的计算XRPD图谱和实验得到的XRPD图谱的比较。 
图20显示以4.1mg/kg口服给药于猕猴之后，根据A型和B型的曲线代表性的区域图示。每个数据点代表8个动物中CDDO甲基酯的平均血药浓度。误差 棒代表在抽样总体中的标准偏差。 
图21显示在动物#505M(上图)和动物#507M(下图)体内的CDDO甲基酯B型的血药浓度和A型的血药浓度的比较。 
图22表示在动物#508F(上图)和动物#502M(下图)体内的CDDO甲基酯B型的血药浓度和A型的血药浓度的比较。 
图23描述CDDO甲基酯单侧苯溶剂化物(hemibenzene solvate)的热分析图。 
图24显示CDDO甲基酯的二甲醇溶剂化物的热分析图。 
图25描述与CDDO甲基酯的二甲醇溶剂化物相关的TGIR数据。 
图26表示TGIR分析(高达140℃)之前(上部)和之后(底部)，CDDO甲基酯的二甲醇溶剂化物的XRPD图谱。 
图27是A型相对B型的PDF数据的重叠图。局部顺序从约5 至约20 
Figure GPA00001091719400042
之间类似。 
图28是B型的不同制剂的X射线无定形图的重叠图，图28显示了制剂之间基本一致。 
图29是空间群P43212(#96)的示意图。 
图30显示CDDO甲基酯胶囊单一口服给药于雄性猕猴之后(第2阶段和第3阶段)，CDDO甲基酯的平均血液浓度。 
具体实施方式
如前所述，三萜系化合物作为iNOS活性的抑制剂(尤其是抑制NO的生成)的研究已证明CDDO和CDDO甲基酯的高效力(IC50＜lnM水平)。参见Honda等人(2000)。这些研究关注溶解的CDDO甲基酯，几乎没有提供CDDO甲基酯固体的特性。Bore等人(2002)的工作阐明了CDDO甲基酯的单一溶剂化晶形的结构(首次公开了三萜系化合物)。 
为了实现CDDO甲基酯(如图1(化学结构)和图12(ORTEP制图)所描述)的治疗潜力，本发明人研究了具有诸如较高水溶性和化学稳定性之类特性的所述化合物的其他一些形态，所述特性有利于具有合适的药代动力学的药物产品的研制。从而，本发明人发现了CDDO甲基酯的两种形态，其不同于Bore等人(2002)阐明的晶形，所述CDDO甲基酯的两种形态具有上述性质， 因此它们本身就是药物研制的候选化合物。
本发明的CDDO甲基酯的“A型”是非溶剂化的(不含水的)并且以独特晶体结构和堆积结构为特征，如图29所示，所述晶体结构具有P43212空间群(no.96)，晶胞尺寸为a＝14.2 
Figure GPA00001091719400051
b＝14.2 
Figure GPA00001091719400052
以及c＝81.6 
Figure GPA00001091719400053
并且所述堆积结构如图14至图16所示，三个分子以沿晶轴b向下的螺旋方式堆积。下表10列举了A型的附加晶体数据和晶体学数据-采集参数。 
本发明的另一个“B型”是单一相但是缺少这样明确的晶体结构。更确切地，B型以不同于A型的x-射线粉末衍射光谱(XRPD)为特征(其中参见图2)。此外，B型表现出惊人的优于A型的生物利用度(bioavailability)(参见实施例7)。 
CDDO甲基酯的合成方法已被公开，参见美国专利第6,326,507号，Honda等人(1998)和Honda等人(2000)。本发明人已发现CDDO甲基酯的A型和B型均易于由化合物的各种溶液(由下文表3至表5中那些细节举例说明)制备而成。具体而言，可通过MTBE、THF、甲苯或乙基醋酸酯中的快速蒸发或缓慢蒸发来制备B型。同样道理，可通过CDDO甲基酯的乙醇或甲醇溶液的快速蒸发、缓慢蒸发或缓慢冷却来制备A型。溶于丙酮的CDDO甲基酯的制剂可生成A型(使用快速蒸发)或B型(使用缓慢蒸发)。包括所提供的表格在内的其他制备方法在下面描述。 
由于B型没有明确的晶体结构，B型同样也缺少独特的XRPD峰(例如那些代表A型的XRPD峰)，反而B型以普通的“晕(halo)”XRPD图谱为特征。具体而言，所述非晶态B型落入“x-射线无定形”固体的范畴，因为它的XRPD图谱表现出三个或更少的主要衍射晕(例如，参见图10)。在这个范畴内，B型是“玻璃态”材料：如PDF所示，最邻近的原子-原子相互作用与观察到的晶体A型的原子-原子相互作用匹配，但是平均晶胞的概念不适用，因为没有长程有序来证实。 
因此，不同于A型，B型样品显示无长程(即，大约20 
Figure GPA00001091719400054
以上)分子相互关系(参见图27)。然而，B型样品的热分析揭示了玻璃化转变温度(Tg)。相反，无序纳米晶体材料不表现出Tg，反而仅表现出熔化温度(Tm)，在熔化温度以上晶体结构成为液体。 
本发明说明书也表征了CDDO甲基酯的二甲醇溶剂化物形态，它可用于制 备B型(参见实施例9)。本发明说明书也表征了CDDO甲基酯单侧苯化物(hemibenzenate)形态(参见实施例8)。 
尽管已发现其他一些晶体材料的微粉化影响XRPD光谱，微粉化的A型的XRPD分析得出与非微粉化A型类似的光谱。参见图2的非微粉化A型CDDO甲基酯、微粉化A型CDDO甲基酯和B型CDDO甲基酯的并列比较。 
各种表征手段可一同使用以将A型CDDO甲基酯和B型CDDO甲基酯彼此区分以及将A型CDDO甲基酯和B型CDDO甲基酯与CDDO甲基酯的其他一些形态予以区分。适用于这个目的技术的例子是固态核磁共振(NMR)、X-射线粉末衍射、X-射线晶体学、差热扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸附/解吸附(DVS)、卡尔费休(Karl Fischer)分析(KF)、热台显微法(hot stagemicroscopy)、调制差热扫描量热法、FT-IR和拉曼光谱学。 
具体而言，XRPD和DSC的分析数据可将CDDO甲基酯A型、CDDO甲基酯B型和CDDO甲基酯的单侧苯化物形态予以区分。 
如上所述，本发明的CDDO甲基酯的两种形态的性质均是独特的并且有助于它们作为药物制剂的使用。例如，当猴子口服接受相等剂量的明胶胶囊中的所述两种形态时，A型CDDO甲基酯和B型CDDO甲基酯在猴子体内具有不同的生物利用度。参见实施例7。此外，新近鉴定的CDDO甲基酯的形态的稳定性对药物组合物的生产有用。 
以类似于将A型CDDO甲基酯和B型CDDO甲基酯彼此区分以及将A型CDDO甲基酯和B型CDDO甲基酯与CDDO甲基酯的其他一些形态予以区分的方法，可通过包括XRPD和DSC分析在内的各种技术将保持“x-射线无定形”特性的CDDO甲基酯分散体(如下更详细地描述)与含有晶体A型CDDO甲基酯的分散体予以区分。因此，含有A型晶体CDDO甲基酯的分散体典型地表现出纯的A型CDDO甲基酯的分立峰的特征，尤其是出现在大约13.35和8.78(°2θ)的分立峰(例如，参见下面表17)。 
本发明的CDDO甲基酯聚合物赋形剂分散体的性质均是独特的并且有助于它们作为药物制剂使用。例如，当猴子接受相等剂量的明胶胶囊中的所述分散体时，所选择的CDDO甲基酯的分散体(用附加的非活性添加剂配制)在猴子体内具有不同的生物利用度。参见下面实施例7，研究第2阶段和第3阶段。在一些例子中，含有CDDO甲基酯聚合物赋形剂分散体的剂型在生物利用度方 面产生惊人的进一步的提高(甚至相对于由纯B型CDDO甲基酯生成的剂型)。 
先前已描述了药物固体中包括多晶型物在内的多种形态的存在(例如，Cui(2007))。化合物的晶体形态和无定形形态可显示出不同的物理特性和化学特性。例如，无定形形态相对于晶体形态可具有较高的溶解度。就此而言，每个化合物是独一无二的，然而，无定形材料不同于晶体状态的程度必须逐个研究并且不能被先验地预言。此外，一些无定形材料易于重结晶。 
在目前情况下，数据采集的变化性可由无数的原因引起。因此，本说明书使用术语“约”或“大约”以说明用于描述CDDO甲基酯形态的数据变化。例如，熔化温度基于仪器或条件可变。关于测试的精确度，美国药典(USP)<891>阐述“在熔化情况下，“起始”温度和“峰”温度可被客观地和可重复地确定，该“起始”温度和“峰”温度通常精确至零点几度之内。实际经验表明美国药典的阐述对于测量材料的Tg是不对的。Tg依赖于很多因素：如何制备样品、样品的受热过程(驰豫过程(relaxation))、在Tg之前可挥发或不可挥发的残余溶剂、仪器、样品制剂(样品质量、粒度、包装、稀释剂)、测量Tg的参数(特别是扫描速率)、确定Tg位置的参数(起始温度、中点温度、拐点温度或偏移温度)、在Tg处是否存在驰豫吸热线以及其他一些因素。一些因素将会降低Tg(由于残留水/溶剂的增塑作用)，而其他一些因素将会增加Tg(较快的扫描速度、驰豫过程)并且可使Tg增加差不多10℃至15℃。在Tg温度下的热容量(ΔCp)的变化会是重要的，如Zhou等人所报道(J.Pharmaceutical Sciences 91：1863-72(2002))。 
本发明说明书涉及在它们的“特征”峰方面的不同图谱。这些峰的组合或这些峰组在误差范围内对于给定的多晶型物的形态是独一无二的，所述误差分别归因于单独的仪器和实验条件。 
对于每一个晶形而言，五个特征峰的组列于下面表17至表19。典型的变化范围可以是±0.1°(2θ)，但是在一些实验中，峰位置可在高达±0.2°(2θ)或者更大的范围内变化。 
表17-A型 
  峰位置(°2θ)
  13.35
  8.78
[0064] 
  17.4
  12.94
  14.18
表18-二甲醇化物
  峰位置(°2θ)
  8.87
  11.26
  16.63
  16.9
  13.72
表19-单侧苯化物
  峰位置(°2θ)
  14.17
  9.25
  16.32
  14.62
  17.11
玻璃态材料(B型)的XRPD图谱显示出在2θ大约为13.5°处的宽晕峰，该晕峰表现出是B型的特征。其他的晕则没有如此明确，并且这个图谱的形状/位置会随仪器和实验条件而改变。这个宽峰的位置的变化将大于各个晶形的特征峰位置的变化。具体而言，在某些仪器中可预期B型的宽峰的变化范围高达±0.1°(2θ)。 
所生成的作为CDDO甲基酯赋形剂分散体的玻璃态材料的XRPD图谱也显示出宽晕峰。典型地，宽晕峰中心位于2θ大约为13.5°处。这些材料通过调制差热扫描量热法(mDSC)同样表现出Tg。类似于纯的B型CDDO甲基酯样品，赋形剂分散体的XRPD图的形状和位置会随所使用的仪器、实验条件以及用于生成分散体的特殊赋形剂而改变。 
本发明进一步分别涉及CDDO甲基酯的A型、CDDO甲基酯的B型、CDDO甲基酯的玻璃态、CDDO甲基酯的XRPD-无定形赋形剂分散体在治疗与炎症有关的疾病方面的使用，所述与炎症有关的疾病包括癌症疾病和感染中枢神经系统的各种病理。根据本发明，这些疾病的治疗包括将受体所需的、有效量的、本申请列举的新型CDDO甲基酯的形态给药于受体。这些化合物对于改善或预防与癌症病原、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis ALS)、风湿性关节炎(RA)以及其他自身免疫疾病、肠炎和其他关于一氧化氮或前列腺素过量生成的病理学情况有关的炎症具有实用性。 
如前所述，许多疾病过程的发病机制(包括结肠中的致癌作用)涉及了环加氧酶-2(COX-2)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的异常表达或过量表达。已报道包括CDDO甲基酯在内的一些合成的三萜系化合物的类似物抑制iNOS的表达。相关研究已显示在已被IFN-γ或LPS刺激的巨噬细胞中三萜系化合物对iNOS和COX-2表达的抑制(Suh等人，1998；Honda等人，2002)。因此，期望通过CDDO甲基酯形态的给药治疗对iNOS和COX-2抑制发生作用。 
COX-2基因过表达是结肠癌变中早期和重要的迹象(Prescott和White，1996；Dubois等人，1996)。带有APC(腺瘤性结肠息肉病)基因缺陷的小鼠在早期产生了大量的肠息肉，并且已发现在这些息肉中COX-2酶水平显著升高。这些动物的研究结果与在许多人类原发性结肠癌和结肠癌细胞系中发现的COX-2mRNA和COX-2蛋白质水平升高相关(Prescott和White，1996)，并且人们相信，COX-2中的这种升高导致细胞凋亡的抑制，而细胞凋亡通常将会导致癌前期细胞死亡(Tsujii和DuBois，1996)。COX-2与肠肿瘤形成的功能相关性已由COX-2基因的敲除予以证明(Oshima等人，1996)。带有这种敲除的小鼠与生有息肉(polyp-forming)的小鼠(带有APC基因病灶)交配；所述COX-2敲除导致小鼠的后代中息肉数量显著减小。此外，已报道用选择性的COX-2抑制剂或非选择性的COX-1/COX-2抑制剂对实验动物的治疗是化学预防肠癌的有效方法(Marnett，1992；Oshima等人，1996；Boolbol等人，1996；Reddy等人，1996；Sheng等人，1997)。关于致癌作用中iNOS的作用，清楚的是，NO是有效的诱变剂(Tamir和Tannebaum，1996)，并且一氧化氮还可活化COX-2(Salvemini等人，1993，1994)。在由致癌物质、氧化偶氮 甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中iNOS也显著增加(Takahashi等人，1997)。类似地，已报道人肿瘤中iNOS的过表达作为阴性预后因素(例如，Ekemekcioglu等人，2006)。 
炎症信号通路和其他一些与疾病相关的信号通路(例如，由血管紧缩素II诱导)经常地刺激活性氧或活性氮类物质(RONS)的过量生成，所述活性氧或活性氮类物质包括过氧化物、过氧化氢、氧化氮和过氧化亚硝酸盐。CDDO甲基酯已显示出在多种不同的细胞类型中是有效的抗氧化活性诱导剂和有效的炎症过程抑制剂(Dinkova-Kostova等人，2005；Liby等人，2006；Ahmad等人，2006；Shishodia等人，2006)。由包括传染、外伤、烧伤和化学暴露的多种原因引起的严重的急性炎症可威胁生命并且可导致肝功能衰竭、肾功能衰竭、呼吸衰竭或心脏衰竭。慢性炎症和相关的氧化应激促成了包括自身免疫疾病(例如，类风湿关节炎、狼疮、牛皮癣和多种硬化症)、心血管疾病(例如，动脉硬化和心脏衰竭)、糖尿病(I型和II型)、呼吸道疾病(例如，慢性阻塞性肺疾病和哮喘)、慢性肾疾病、肾功能衰竭、肝功能衰竭和疼痛综合症(例如，神经性疼痛、纤维性肌痛和偏头痛)在内的许多重要疾病的病理。此外，三萜系化合物已显示出在巨噬细胞中抑制HIV-1的复制(Vazquez等人，2005)，因此它在过滤性病毒疾病的治疗方面会有用，尤其是那些由器官或组织炎症(例如，病毒性肝炎、流行性感冒、单纯疱疹)导致显著发病的过滤性病毒疾病。 
MS是已知的中枢神经系统的炎症疾病(Williams，Ulvestad和Hickey，1994；Merrill和Benevist，1996；Genain和Nauser，1997)。MS、AD、PD和ALS的发病机制包括炎症机理、氧化机理或免疫机理(Bagasra等人，1995；Griffin等人，1995；McGeer和McGeer，1995；Good等人，1996；Simonian和Coyle，1996；Kaltschmidt等人，1997)。NDD/NID的起因涉及反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞；小胶质细胞作为合成NO和前列腺素的细胞受到了特殊的重视，所述NO和前列腺素是酶、iNOS和COX-2各自的产物。由诸如干扰素-γ或白介素-1之类的炎症细胞因子驱动这些酶重新形成。NO的过量产生转而可导致在细胞和许多器官的组织(包括神经细胞和神经系统的少突胶质细胞)中的炎症级联反应和/或氧化损伤，并伴随后续临床表现为AD、MS以及可能的PD和ALS(Coyle和Puttfarcken，1993；Goodwin等人，1995；Beal， 1996；Good等人，1996；Merrill和Benvenist，1996；Simonian和Coyle，1996；Vodovotz等人，1996)。流行病学数据表明NSAID的长期使用(其阻止从花生四烯酸酯合成前列腺素)显著地降低了AD发生的危险(McGeer等人，1996；Stewart等人，1997)。因此，作为阻止NO和前列腺素形成的制剂的CDDO甲基酯的A型和B型应该是治疗或预防NDD的有用治疗方法。 
如上所述，多种临床前期的研究已表明CDDO-Me具有抑制COX-2和iNOS(与炎症和致癌作用均相关的酶)表达的能力。CDDO-Me也显示抑制核因子-κB(NF-κB)和信号传感器以及转录3活化剂(STAT3)的活化、与炎症有关的转录因子、肿瘤恶化(tumor progression)以及肿瘤抗治疗性。初步研究证明CDDO-Me抑制许多癌症细胞系的生长；在NCI-60肿瘤细胞系组中CDDO-Me的平均IC50值大约为35nM。体内研究证实CDDO-Me有效地抑制肿瘤的生长，所述肿瘤由移植在啮齿动物体内的人肿瘤细胞系或移植在啮齿动物体内的同源癌症细胞系形成(表16)。根据物种、品种和给药方法，在这些研究中使用的剂量范围为10mg/kg/天至100mg/kg/天。 
下面详细叙述的研究提供了反映CDDO-甲基酯对于遭受癌症疾病的患者的有益影响的人类数据。参见实施例10。 
根据上述内容，本发明包含了含有CDDO甲基酯形态的、稳定的控释剂型。本发明的剂型可用于每天一次给药、缓释给药或脉冲释放给药，从而通过与药效需求匹配的药代动力学表现来优化治疗。 
CDDO甲基酯的B型、CDDO甲基酯的A型以及CDDO甲基酯含有赋形剂分散体的剂型中的任何一种可口服给药。可将活性化合物包裹在材料中以保护所述化合物避免酸的作用和使所述化合物失活的其他一些自然条件的作用。给药的其他一些模式也是本发明的一部分，例如局部给药、皮下给药、静脉注射和腹腔内给药。 
为了给药治疗化合物，需要将所述化合物包裹在材料内或将所述化合物与材料联合给药以避免所述化合物失活。因此，无论B型或A型的CDDO甲基酯都可在合适的载体(例如脂质体)中或在稀释剂中给药于受体。药学上可接受的稀释剂包括生理盐溶液和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳液和传统的脂质体。参见，例如，Strejan等人，J.Neuroimmunol.7：27(1984)。 
所述治疗化合物可与惰性稀释剂、添加剂或可食用的载体一同形成药物 组合物口服给药。为此目的，本发明的治疗化合物和其他一些成分可被装入硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊中，压缩成药片或直接混合进入受体的饮食。对于口服给药治疗化合物而言，A型或B型可与赋形剂混合并且以可吸收的药片、口含片、片剂、胶囊、酏剂(elixir)、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。类似地，本发明的赋形剂分散体可以以各种剂型类型呈现，所述剂型类型包括本申请描述的A型或B型的那些剂型。组合物和制剂中所述治疗化合物的百分数可以根据传统实践改变以达到活性剂的合适剂量。 
此外，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的B型CDDO甲基酯或A型CDDO甲基酯，结合一种或一种以上无毒的、药学上可接受的载体和/或稀释剂以及其他一些活性成分(如果需要的话)。如上所述，从B型或A型任一种开始，可生成所述活性化合物作为均匀的赋形剂分散体。这种CDDO甲基酯赋形剂分散体是固体溶液并且在分子水平上可视为均匀分散。这种分散体可方便地与其他药学上可接受的添加剂一同配制以稳定活性化合物，并且在一些例子中，在生物利用度方面提供进一步的改善。 
在作为赋形剂分散体的CDDO甲基酯的配制方面，分散体的赋形剂的选择由下面两个标准来指导：赋形剂是好的“玻璃形成体”并且赋形剂是药学上可接受的。更一般地，所述赋形剂应形成稳定的、均匀的玻璃态基质，所述玻璃态基质通过具有高于通常的室温储存条件的Tg来稳定分散体。在这方面附加的标准是：分散体的赋形剂应是与例如粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂等其他一些添加剂化学共存的，所述其他一些添加剂可被用在最终的剂型中以赋予期望的功能性质。 
就满足这些标准而言，赋形剂根据本发明可选自以合适的高Tg值为特征的大量化合物，所述化合物例如(A)碳水化合物、碳水化合物的衍生物和碳水化合物聚合物，(B)合成的有机聚合物，(C)有机酸盐，(D)蛋白质、多肽和肽，以及(E)高分子量多糖，例如肝素，它是硫酸化的多糖，和透明质酸、黏多糖。 
(A)类的例子是：纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和乙基纤维素；多糖，例如棉子糖、麦芽三糖、水苏糖、糊精(尤其包括麦芽糖糊精和环糊精)、葡聚糖和可溶性淀粉；糖醇，例如甘露醇、木糖醇和山梨糖醇；以及二糖，例如乳糖、海藻糖、麦芽糖和蔗糖。 从这类中优选的赋形剂是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)。 
(B)类例如：聚[1-(2-氧-1-吡咯烷基)乙烯](poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene])，也称聚乙烯吡啶酮(povidone)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及相关的共聚物，例如不同分子量的PVP/VA。这个类别也包括甲基丙烯酸族共聚物，例如C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)。 
(C)类以盐为例，例如乳酸、抗坏血酸、马来酸、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、葡萄糖酸和谷氨酸各自的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。因此，这方面代表性的盐是柠檬酸钠、乳酸钠、马来酸钠、葡萄糖酸镁和抗坏血酸钠。 
典型的(D)类赋形剂是：人血清白蛋白；聚氨基酸，例如聚丙氨酸、聚精氨酸、聚甘氨酸和聚谷氨酸；酪蛋白；胶原蛋白；明胶和纯化的明胶蛋白质；以及某些药学上的活性化合物，例如胰岛素。 
如上所述，赋形剂可改变所述药物剂型的一些物理特征。例如，各种不同的聚合的赋形剂中的分散体可导致所述剂型的可观察到的Tg减小。通常，Tg是基于所包含的材料比例的加成性质。因此，当使用具有Tg值小于无定形B型的Tg值的聚合物时，可预期观察到分散体(混合物)的Tg减小。此外，通常存有的湿气或微量残留有机溶剂也造成Tg减小。 
为了生成固体CDDO-Me分散体，典型地必须凭经验确定赋形剂的最优选择。例如，使用诸如PEG6000的聚乙二醇族赋形剂生成玻璃态XRPD-无定形分散体的尝试生成了含有与A型CDDO甲基酯的存在有关的特征峰的混合物。使用维生素E-TPGS(用聚乙二醇1000酯化d-α-琥珀酸生育酚来生成的赋形剂)和使用诸如 
Figure GPA00001091719400131
的氧化乙烯-氧化丙烯共聚物得到类似的结果。如下面的例子所示，根据本发明用于与CDDO-Me一同形成分散体的特定的聚合的赋形剂相对于纯的B型药品在口服生物利用度方面表现出惊人的改善。 
制备均匀的、玻璃态、X-射线无定形的、具有药学上可接受的赋形剂的CDDO-Me分散体的方法可不同，并且这里介绍的例子使用喷雾干燥以生成这种分散体。可使用其他一些制造方法生成具有相同性质和实用性的本发明的分散体。参见Repka等人，2002，以及那里所引用的参考文献。所述其他一些方法包括但不限于溶剂蒸发和挤出，例如热熔化挤出。 
除了赋形剂之外，可包括其他一些添加剂以辅助活性成分的稳定、调节 pH(例如，缓冲剂)、改善分散性、辅助提供递送的均匀性以及达到所期望的药物剂型的其他一些特性。 
本发明的所述化合物或组合物的给药量根据患者和给药模式改变，所述给药量可以是任何有效量。 
通过标准的和常规的临床前测试和临床测试的方法可改善本发明组合物给药的给定治疗方案，所述治疗方案的具体细节由治疗的适应症和其他一些因素所决定。所述活性剂给药的量可在大范围内变化，从而以单位剂量的形式基于患者的体重/天提供药学上有效量以达到理想效果。理想的剂量也可随需被治疗的疾病而改变。例如，急性癌症的治疗可能需要的剂量显著高于诸如关节炎的炎症疾病的治疗。 
具体而言，本发明的组合物以单位剂量被提供，并且优选地每天服用1次至3次以达到理想的效果，最优选地每天服用一次以达到理想的效果。 
此外，本发明的组合物可每两天服用一次、每三天服用一次、每四天服用一次、每五天服用一次、每六天服用一次或一个星期服用一次。 
基于患者的具体需求，本发明的组合物也可单独给药或与其他一些药物联合给药。具体而言，本发明的组合物可与抗癌药剂一同作为治疗方案的一部分进行给药。例如，在诸如胰腺癌的癌症治疗过程中，CDDO-甲基酯可与吉西他滨或其他一些药剂一同给药。 
总体而言，本发明的药物组合物使用传统材料和例如混合、调和等等的传统技术来制备。此外，含有A型和B型的药剂也可含有其他一些成分，所述其他一些成分包括但不限于合适的佐剂、载体、赋形剂和稳定剂等等。本发明的治疗剂型优选为固体，但是原则上可以是液体，例如悬浮液或乳液。 
根据本发明，口服维持剂量典型地为约0.1mg至约1000mg，优选地每天给药一次。所述剂量随受体体重可改变，或者所述剂量适于受体体重。典型的剂量可为约0.01mg/kg至100mg/kg，并且优选的单位剂型包括片剂和胶囊。 
下面的实施例仅是示例性的并无意于限制本发明。下面概述在实施例中使用的材料和方法： 
a.材料 
溶剂和其他一些试剂购自商业供应商并且为HPLC级或ACS级。 
b.实验方法 
i.近似溶解度-溶剂添加法 
已称重的样品在室温下用等份的测试溶剂处理。通过目测检验确定测试材料完全溶解。基于用于提供完全溶解的总溶剂来估算溶解度。因为所使用溶剂的等份过多或溶解速度慢，实际的溶解度可能大于计算值。如果在实验过程中没有发生溶解，溶解度被表达为“小于”。如果由于仅添加一等份溶剂达到完全溶解，溶解度被表达为“大于”。 
ii.多晶型物筛选 
使用热力学和动力学结晶技术。这些技术将在下面更详细地描述。一旦从结晶试验中获得固体样品，便在显微镜下检查固体样品形态或肉眼观察固体样品形态。记录任何结晶的形状，但是有时固体由于粒度小表现出未知的形态。然后通过XRPD分析各种固体样品，并且互相比较图谱以鉴别新的晶形或非晶形。 
(i)低温沉淀(CP) 
高温条件下在各种溶剂中制备溶液。然后将所述溶液通过0.2μm的尼龙过滤器或PTFE过滤器过滤至低于室温的反溶剂中。观察有无固体存在。如果没有固体存在，或如果判断出固体的量对于XRPD分析而言太少，将小瓶放入冰箱中。通过过滤分离所得固体并在分析前干燥所得固体。 
(ii)快速蒸发(FE) 
在各种溶剂中制备溶液并在添加等份溶剂之间将所述溶液经声波处理以帮助溶解。由目测观察判断，一旦混合物达到完全溶解，通过0.2μm的尼龙过滤器过滤所述溶液。让已过滤的溶液在没有盖的小瓶中在室温下蒸发。分离并分析形成的固体。 
(iii)冷冻干燥(FD) 
制备1，4-二氧六环溶液，通过0.2μm的尼龙过滤器过滤所述溶液，并使用干冰冷冻所述溶液。使用FTS系统Flexi-Dry冷冻干燥冷冻样品。不控制冷冻干燥温度。 
(iv)微粉化 
在流能磨(fluid energy mill)中完成材料的微粉化，并且微粉化可使粒度减小为1微米至20微米。这些过程的进一步描述可在PERRY化学工程师手册(7thed.，McGraw Hill，1998)中发现。 
(v)研磨 
将固体样品放入带有小金属球的不锈钢磨筒中。一些样品含有添加的少量水(湿法研磨)。然后将所述样品在Retesh型MM220混合磨中以30Hz研磨大约20分钟。分离并分析所得固体。 
(vi)低温研磨 
将固体样品放入带有研磨棒的不锈钢研磨罐中。然后将样品在SPEXCertiprep 6750型冷冻研磨仪(cryomill)上以15Hz研磨设定的时间。在实验过程中，所述研磨罐浸没在液氮浴中。分离并分析固体。 
(vii)熔化/淬火 
将固体样品放置在玻璃显微镜载片上并弄平。然后将所述载片放置在设定温度下的热平板上直至固体熔化。熔化后，从热平板中移除所述载片并将所述载片放置在冷藏柜上部以快速冷却。在氮气下干燥所得固体并分析。 
(viii)旋转蒸发 
在各种溶剂中制备溶液并通过0.2μm的尼龙过滤器过滤溶液。将所述样品放置在旋转蒸发仪上并且当干燥时移除所述样品。分离并分析所得固体。 
(ix)缓慢蒸发(SE) 
在各种溶剂中制备溶液并在添加等份溶剂之间将所述溶液经声波处理以帮助溶解。由目测观察判断，一旦混合物达到完全溶解，通过0.2μm的尼龙过滤器过滤所述溶液。让过滤的所述溶液在室温下蒸发或在氮气条件下在覆盖了带有贯穿小孔的铝箔的小瓶中蒸发。分离并分析由此形成的固体。 
(x)缓慢冷却(SC) 
在大约60℃下在各种溶剂中制备饱和溶液，所述溶液在仍温热时通过0.2μm的尼龙过滤器过滤进入打开的小瓶中。覆盖所述小瓶并让所述小瓶缓慢冷却至室温。观察固体是否存在。如果没有固体存在，或如果判断固体的量对于XRPD分析而言太少，将所述小瓶放入冰箱。再次观察固体是否存在，如果没有固体，将所述小瓶放入冷冻箱。通过过滤分离所形成的固体并在分析前让所形成的固体干燥。 
(xi)泥浆实验(slurry experiment) 
在给定的溶剂中添加足够的固体来制备溶液，这样存在过量固体。然后在室温下在密封的小瓶中摇动混合物。7天或10天后，通过真空过滤分离所述 固体并分析所述固体。 
(xii)应力实验(stress experiment) 
在不同温度和/或相对湿度(RH)环境中固体受力一段测量时间。通过将固体放置在含有饱和盐溶液的密封小室内或ESPEC温度和湿度的小柜内以达到特定的RH值。根据ASTM标准程序选择和制备盐溶液。从应力环境中移除样品之后立即由XRPD分析样品。 
iii.单晶体结构测定 
(i)样品制备 
在大约60℃甲醇溶液中制备CDDO甲基酯的饱和溶液，将该饱和溶液在仍温热时通过0.2μm的过滤器过滤至打开的小瓶中。覆盖所述小瓶并让其缓慢冷却至室温。一天后观察到锥体片(pyramidal tablet)的存在。 
(ii)数据收集 
具有二维尺寸约为0.01mm×0.01mm的CDDO-Me的无色平板以随机取向安装在玻璃纤维上。在安装了石墨单晶入射光束单色仪的Nonius KappaCCD衍射仪上使用Mo Kα辐射(λ＝0.71073 
Figure GPA00001091719400171
)执行初步的检查和数据收集。在LINUX PC上使用SHELX97执行修正(Sheldrick，1997)[1]。 
使用2°＜θ＜22°范围内的46742个反射的设定角度，通过最小二乘法修正获取晶胞常数和取向矩阵的采集数据。DENZO/SCALEPACK[2]的修正马赛克性(mosaicity)为0.32°，它显示良好的晶体特性。由XPREP程序[3]确定空间群。根据系统存在的以下条件：h00h＝2n，00l l＝4n和后续的最小二乘法修正确定空间群为P43212(no.96)。 
温度为150±1K条件下，收集数据至最大2θ值，该最大2θ值为44.43°。 
(iii)数据压缩 
使用DENZO-SMN[2]使结构一体化。收集到总数为46742个反射，其中9168个反射是独一无二的。将洛伦兹效应(Lorentz)和极化作用校正应用于数据。Mo Kα辐射的线性吸收系数为0.074mm-1。应用经验吸收校正，该经验吸收校正使用SCALEPACK[2]。传输系数的范围为0.9995至0.9999。等量反射的强度被平均。基于强度，用于平均的偏离因子(agreement factor)为9.3％。 
(iv)结构分析和修正 
使用SHELXS97[1]通过直接方法分析结构。剩余的原子被设置在随后的 差值傅里叶合成法中。在修正中包括氢原子，但限制氢原子骑在它所连接的原子上。通过将函数最小化从而在全矩阵最小二乘法中修正结构，所述函数为： 
∑w(|Fo|2-|Fc|2)2
重量w定义为1/[σ2(Fo 2)+(0.0176P)2+(0.0000P)]，其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3。 
从“国际晶体学表(International Tables for Crystallography)[5]”中得到散射因子。在用于修正的9168个反射中，仅使用具有Fo 2＞2σ(Fo 2)的反射计算R。总共有5421个反射在所述计算中使用。最后一轮修正包括1024个可变参数并且由未加权和加权的(最大的参数偏移＜0.01倍的估计标准偏差)的偏差因子收敛，所述未加权和加权的偏差因子为： 
R＝∑|Fo-Fc|/∑Fo＝0.051 
R w = ( &Sigma;w ( F o 2 - F c 2 ) 2 / &Sigma;w ( F o 2 ) 2 ) = 0.085
单位权重观测的标准偏差为1.05。最终的差值傅里叶中的最大峰具有 
Figure GPA00001091719400182
的高度。最小的负峰具有 
Figure GPA00001091719400183
的高度。 
(v)计算的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱 
使用PowderCell 2.3[6]和单晶体数据的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的计算的XRPD图谱。 
(vi)ORTEP和堆积图 
使用ORTEP III[7][9]绘制ORTEP图。由50％概率各向异性热椭圆体代表原子。使用CAMERON[8]模拟软件绘制堆积图。使用Mercury1.4.1[4]生成附加的图和BFDH形态预测。 
c.仪器方法 
i.差热扫描量热法(DSC) 
在TA仪器差热扫描量热仪2920或Q1000上执行分析。使用铟作为参照材料校准所述仪器。样品放置在具有轧花盖(crimped lid)结构的标准铝DSC平底锅内，并精确记录重量。在25℃条件下平衡样品池(sample cell)并在氮气吹扫的条件下以10℃/分钟的速度加热，直至250℃的最终温度。 
ii.动态蒸气吸附/解吸附(DVS) 
在VTI SGA-100蒸气吸附分析仪上收集湿气吸附/解吸附数据。在氮气吹扫的情况下，在5％至95％相对湿度范围内以10％RH间隔收集吸附和解吸附数据。分析之前不干燥样品。分析用的平衡标准是五分钟之内小于0.010％的重量变化以及3个小时的最大平衡时间(如果没有达到重量标准)。不校准样品的起始湿气含量的数据。使用氯化钠和聚乙烯吡咯烷酮作为校正标准。 
iii.卡尔费休(Karl Fischer)(KF) 
使用Mettler Toledo DL39卡尔费休滴定仪执行用于水分测定的库仑法卡尔费休(KF)分析。大约24mg至32mg样品放置在含有Hydranal-Coulomat AD的KF滴定容器中。然后用发生电极滴定所述样品，所述发生电极通过电化学氧化产生碘： 
2I-＝＞I2+2e。获取三个重复数据以确保重复性。 
iv.热台显微法 
使用安装在Leica DM LP显微镜上的Linkam热台(型号FTIR 600)来执行热台显微法。使用带有正交偏光器(CP)和λ补偿器的20倍物镜(obj.)来观察样品。样品被放置在盖玻片上。然后在样品上放置第二个盖玻片。在所述热台被加热时，可直观地观察每个样品。使用具有SPOT软件v.4.5.9.的SPOTInsightTM彩色数码相机拍摄图像。使用USP熔点标准来校准热台。 
v.调制差热扫描量热分析法(MDSC) 
在安装有冷冻冷却系统(RCS)的TA仪器差热扫描量热分析仪上获取调制差热扫描量热分析法数据。样品被放入铝DSC平底锅中，并精确记录重量。用盖子覆盖所述平底锅并收紧所述平底锅。使用+/-0.8℃调制幅度和具有-25℃至250℃范围内2℃/分钟的基本加热速度的60秒周期获取MDSC数据。使用铟金属和蓝宝石作为校正标准分别校正温度和热容量。由可逆热流相对温度曲线的阶跃变化的拐点得到所报道的玻璃化转变温度。 
vi.核磁共振(NMR) 
由光谱数据服务器(Spectra Data Service，Inc)收集液相1H NMR光谱。采集参数打印在每个光谱上。光谱参照位于0.0ppm的内标四甲基硅烷。 
vii.光学显微法 
在Wolfe偏光光学显微镜上放大4倍来收集由光学显微法作出的观测。使用正交偏光器(CP)来观察样品中的双折射。 
viii.扫描电子显微法(SEM) 
使用FEI Quanta 200扫描电子显微镜执行扫描电子显微检查(SEM)。在高真空模式下，使用固体反向散射(Etd)检测器。电子束电压为5.0kV。使用Cressington 108自动喷涂刻蚀仪在约20mA和约0.13mbar(Ar)条件下用Au/Pd喷涂覆盖样品75秒。通过将少量样品放置在固定于铝样品底座上的碳纤维双面胶上来制备用于分析的样品。使用NIST标准校正所述仪器的放大倍数。使用xTm(v.2.01)(版本号1564)收集数据并使用XT Docu(v.3.2)分析数据。在获取初始数据后，计算记录在SEM图像上的放大倍数。在重新调整图像后，记录在每个图像较低的部分的标尺是准确的，并且当进行尺寸测定时，应利用所述标尺。 
ix.热重分析法(TG) 
在TA仪器2950热重分析仪上完成分析。校正标准是镍和铝镍合金TM(AlumelTM)。每个样品被放入铝样品平底锅内并塞入TG熔炉。首先，在25℃平衡样品，然后在氮气流下以10℃/分钟的速度加热，直至350℃的最终温度(除非另有说明)。 
x.X-射线粉末衍射(XRPD) 
(i)Inel XRG-3000 
同样在Inel XRG-3000衍射仪上执行X-射线粉末衍射分析，所述InelXRG-3000衍射仪安装具有120°的2θ范围的弯曲的位置敏感探测器。在0.03°(2θ)分辨率下，使用Cu Kα辐射收集实时数据。管电压和管电流强度分别设置为40kV和30mA。显示从2.5°至40°(2θ)的图谱以利于直接比较图谱。通过将样品装入薄壁玻璃毛细管中来制备用于分析的样品。每个毛细管被安装在测角仪的头部，所述测角仪头部是电动的以允许毛细管在数据获取过程中自旋。使用硅参照标准每天执行仪器校正。 
d.其他计算技术 
i.PDF 
在x-射线无定形数据的计算机分析中使用的一种技术是对分布函数(PairDistribution Function，PDF)。顾名思义，PDF是由材料内所有相关的原子-原子相互作用的线性总和构成的。缺陷(无序)材料在减短尺度内表现出与结晶相相同的原子-原子相互作用。因此，这些材料通过检测最初几个纳米中 PDF的峰可与母体结晶材料相比较。由于0 
Figure GPA00001091719400211
至5 
Figure GPA00001091719400212
范围内的非自然信号，难于比较0 
Figure GPA00001091719400213
至5 
Figure GPA00001091719400214
范围内的图谱。 
在玻璃态材料形成时，随分子驰豫PDF的峰位置表现出相对结晶峰位置的一些移动。这类似于热膨胀/收缩情况，其中，尽管所述PDF峰轻微地移动，相对峰强度因与原始结晶材料相关而应仍是可辨别的。当材料进入热动力学无定形状态时，将损失一些点群对称关系产生降低了复杂性的PDF。还会有一些峰移动。玻璃态/无定形材料表现出在2至3个最近距离内快速降至零的PDF。 
利用测试条件以最小化x-射线图中的背景并且使用算法以计算基于测量的x-射线数据的PDF。使用PatternMatch v2.2.1计算所述PDF，对于所有样品而言使用测量数据的整体范围。 
实施例1-溶解度评估
在室温条件下测定了不同溶剂中的近似溶解度，测试结果如表2所示。CDDO甲基酯在大多数所使用的有机溶剂中表现出高溶解度。CDDO甲基酯在水中的溶解度表现出小于0.1mg/mL。 
实施例2-多晶型物筛选结果
执行了大约50个多晶型物筛选试验。在大约50％的样品中观察到A型。A型的形成不限于特定的结晶条件并且由多种不同的试验和溶剂制备而成。B型材料通过冷冻干燥、熔化/淬火以及几种蒸发试验制备而成。 
多晶型物筛选样品按所用溶剂的字母顺序列于表3至表5。在图2中比较了A型材料和B型材料代表性的XRPD图谱。A型和B型的特性数据在下面的实施例中予以总结。 
实施例3-CDDO-甲基酯-A型(非微粉化)的特性
A型是非溶剂化物(见表6)。基于上述方法确定A型的单晶结构。生长CDDO-甲基酯的晶体并进行单晶结构分析。由单晶X-射线衍射确定晶体结构。所提出的CDDO-甲基酯的结构如图1所示。 
四方晶胞参数和计算的体积为：a＝14.21620(10) 
Figure GPA00001091719400215
b＝14.21620(10) 
Figure GPA00001091719400216
c＝81.5875(12) α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，V＝16488.9(3) 
Figure GPA00001091719400218
CDDO 甲基酯的分子量是505.70g/mol以及Z＝24得出计算的密度为1.222g cm-3。确定空间群为P43212(no.96)。晶体数据和晶体学数据采集参数在表10中予以总结。 
如R值为0.051(5.1％)所表明的，获得了高质量的结构。对于最可靠地确定结构而言，通常引用0.02至0.06范围内的R值。 
单一CDDO甲基酯分子的ORTEP绘图如图12所示。图13所示的非对称单元含有三个CDDO甲基酯分子。所述分子与图1提出的结构相同。 
分别沿晶轴a，晶轴b和晶轴c看到的堆积图如图14至图16所示。晶体结构包括许多范德华相互作用且没有氢键。沿晶轴b的俯视图(图15)突出体现了四方螺旋轴堆积排列的螺旋性质和预测的BFDH形态。所述预测的形态与观察到的在数据收集中使用的单晶形态具有良好的一致性。 
图17示出了由单晶数据计算得到的CDDO甲基酯XRPD图谱。图18示出了CDDO甲基酯的实验XRPD图谱。表17提供了A型XRPD图谱的特征峰。计算XRPD图谱和实验XRPD图谱的比较(图19)揭示了实验图谱中所有的峰表现在计算XRPD图中，这说明体材料很可能是单一相。在峰位置中观察到的微小的一致位移很可能是基于下述事实：实验粉末图谱在室温下收集，而单晶数据是在150°K收集。在单晶分析中使用低温以改善结构性质。 
总而言之，确定了CDDO甲基酯A型的单晶结构以证实所提出的分子结构。确定了空间群为P43212(no.96)。CDDO甲基酯的结构由沿晶轴b向下的螺旋型堆积的三个分子组成。实验图谱中的所有峰在计算XRPD图谱中得以体现，这说明体材料可能是单一相。 
图3示出了A型的热数据。DSC曲线显示了在大约157℃处的基线位移并且具有起始温度为大约222℃的吸热线(信号最大值在约224℃处)。由热台显微检查证实在约224℃处的现象为熔化(图4)。热重量分析(TG)曲线表现了温度高达150℃时可忽略的0.34％的失重，接着150℃至210℃失重1.2％。卡尔费歇尔数据显示所述材料含有约0.38％的残留水分，这与由TG观察到的初始失重一致。 
DVS数据说明A型不是吸湿的(图5)。所述材料在整个试验过程中显示出可忽略的重量变化。通过XRPD分析所得材料并且所得材料是A型。 
图6示出了SEM图像，观察到包括锥形、片状、类平板状在内的多种形态。 
本发明研究了不同条件下A型的物理稳定性(表7)。在25℃/60％RH或40℃/75％RH条件下样品受力7天，所述样品均显示出可忽略的重量变化(分别损失0.6％以及增加0.2％)，这表明A型不是吸湿的。两个样品被置于球磨机上大约20分钟，一个变干燥，另一个含有少量水。通过XRPD再次分析所有样品并且所有样品仍为A型。在195℃条件下样品受力15分钟并且所述样品显示出2％的失重。所得材料的XRPD类似于A型的XRPD；然而，基线噪音明显增加(图7)。 
图8示出了溶液的NMR光谱。所述光谱与CDDO甲基酯的结构一致。在大约1.6ppm和7.3ppm处的峰分别对应于水和氯仿(由于交换)。 
A型是非溶剂化物并且不吸湿，因此，根据分析员在热台显微检查过程中的观察，A型在约228℃熔化。 
实施例4-CDDO甲基酯-A型(微粉化)的特性
通过XRPD确定微粉化的A型CDDO甲基酯为A型(图2，表1)。通过诸如喷气制粉之类的本领域熟知的传统方法可生成微粉化材料。这些结果似乎说明微粉化不影响A型以改变其XRPD图。 
实施例5-CDDO甲基酯-B型的特性
B型材料可通过冷冻干燥、熔化/淬火、以及如表3所提供的一些其他蒸发试验来制备。 
图9示出了调制DSC(MDSC)数据。可逆曲线显示了玻璃化转变温度(Tg)为约125℃。不可逆曲线显示了具有信号最大值在195℃处的放热并且具有信号最大值在223℃处的吸热。所述不可逆现象很可能是由于B型材料的结晶(放热)和之后结晶材料的熔化(吸热)。 
本发明研究了各种情况下B型材料的物理稳定性(表9)。在22℃/97％RH、40℃/75％RH、80℃/0％RH以及195℃/环境RH条件下样品受力后仍保持为B型。在200℃/环境RH条件下材料受力60分钟生成A型材料和少量B型材料(图10)。 
图11示出了溶液的NMR光谱。所述光谱与CDDO甲基酯的结构一致。在大约1.6ppm、大约5.3ppm以及大约7.3ppm处的峰分别对应于水、二氯甲烷和氯仿。 
B型不是吸湿的，在约200℃结晶为A型，并且玻璃化转变温度(Tg)为约125℃至约130℃。 
总而言之，B型不是吸湿的。MDSC数据说明B型的玻璃化转变温度(Tg)为大约125℃至大约130℃。当在大约200℃B型受力时，B型材料结晶为A型。 
实施例6-B型CDDO甲基酯和CDDO甲基酯聚合物赋形剂分散体的稳定性研究
(i)对纯化的B型的研究 
对在不同的应力条件下的B型CDDO甲基酯进行研究。表15提供了来自这些研究的一些结果。由本发明有用的但次优选的实施方式生成的B型CDDO甲基酯显示出显著的稳定性，所述实施方式包括使用乙酸乙酯作为溶剂。然而，在乙酸乙酯存在条件下生成的B型样品的测试揭示了在60℃及以上温度条件下存储28天后形成A型。与之相对，根据本发明优选的实施方式(下面实施例11是其示例)生成的所有样品在特殊严格条件下应力测试之后保持无定形特性(见表15)。这些研究显示B型材料惊人的稳定性，尤其当所述B型材料根据上述优选的实施方式制备时。 
此外，分析在不同条件下制备的B型样品以确定它们是否具有类似的化学性质。如上所述，也就是通过低温研磨、熔化淬火以及喷雾干燥方法制备B型样品。此外，非微粉化的B型被微粉化以生成微粉化的B型。对样品执行PDF分析(图28)，确定所述样品性质上为玻璃态。 
(ii)对CDDO甲基酯分散体制剂的研究 
进行研究以比较不同B型(通过喷雾干燥生成的聚合物固体分散体)的性能。所述产物特性研究包括稳定性和药物溶解曲线。 
以药物活性成分(API)与聚合物的三种比例(20∶80、40∶60以及60∶40％(w/w))使用不同的聚合物。 
选取下列三种聚合物： 
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1) 
共聚维酮(Copovidone)[1-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(3∶2)] 
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。 
将CDDO-Me溶液、A型晶体材料或B型材料任一种的溶液以及所选择的用于研究的聚合物溶液以适当的重量比溶解于合适的溶剂中，所述适当的重量比典型地是固体重量占溶液重量的10％至20％。典型地，所使用的溶剂为丙酮。通过装有两个流体喷嘴的实验室规模的喷雾干燥器( 
Figure GPA00001091719400251
型号B-290)并使用氮气作为干燥气体和载气来喷雾干燥所得溶液。典型地，使用65℃至85℃的载气入口温度以及50℃至60℃的载气出口温度。收集固体并且喷雾干燥的粉末在真空条件下被后干燥以进一步降低有机溶剂的水平。 
分析所述喷雾干燥粉末的残留有机溶剂水平、玻璃化转变温度(Tg)以及体密度。后干燥之后，还通过X-射线粉末衍射(XRPD)以及溶解曲线来分析所述粉末的纯度、水含量、平均粒度、不存在晶体材料。 
在短期受力之后(5天之后，40℃/75％RH)，通过XRPD和调制差热扫描量热分析法(mDSC)评价所述分散体的物理化学特性。 
这些研究表明在短期受力期间玻璃化转变温度Tg降低可能是由于在受力过程中吸收了湿气。所述降低在含有低的CCDO甲基酯与聚合物比例的制剂中更加显著。对于短期受力之前的样品而言，在较高温度条件下观察到一个或两个吸热转变，尽管这些温度稍低于最初观察到的温度。与这些转变有关的焓随聚合物含量减少而减少。这就说明这种转变最可能与聚合物有关，而非与晶形熔化有关。事实上，对于用PVP/VA生成的分散体而言，这种吸热转变的温度与观察到的从生产厂商得到的纯赋形剂的吸热转变温度类似。在每个例子中，受力之后的XRPD曲线仍为特征的晕图，中心在2θ约为13.5°处，并且没有检测到与晶形相关的峰。 
使用大型喷雾干燥装置对两种剂型实施了进一步的喷雾干燥研究。在这些例子中，使用Niro pilot规格干燥器PSD-1型(Mobile minor 2000)。对上述的剂型也使用等效的喷嘴和喷雾干燥条件。表20和表21总结了所制备的用于喷雾干燥的溶液和喷雾干燥之后溶液的特性。由于所述制剂包括的聚合物的Tg小于B型的Tg，所述剂型显示了相对于纯B型较低的Tg。 
实施例7-CDDO甲基酯的给药： 
在猕猴体内B型与A型对比
在这个研究的第1阶段，一定量的含有纯微粉化的A型CDDO-Me或纯微粉 化的B型CDDO-Me的硬明胶胶囊通过以下步骤制备：(i)向1号硬明胶胶囊中加入适当重量的纯形态的药品，然后(ii)封闭胶囊。未采用其他的赋形剂。将CDDO甲基酯B型或A型的任一种以明胶胶囊形式口服给药于猕猴(所有例子中剂量＝4.1mg/kg)。 
CDDO甲基酯B型的给药提供了中位暴露(median exposure)，该中位暴露高于猴子体内CDDO甲基酯A型的等效剂量约520％。表11比较了单个动物的药物暴露。在本研究中实施交叉设计以增加‘n’值并提高数据可靠性。在所述交叉过程中实施1周的洗脱期。图20显示了在抽样总体中CDDO甲基酯的两种形态随时间变化所达到的血药浓度。图21表示比较动物#505M和动物#507F的CDDO甲基酯血药浓度。图22表示比较动物#508F和动物#502M的CDDO甲基酯血药浓度。 
为了进一步评价CDDO甲基酯(包括那些含有CDDO-甲基酯赋形剂分散体)的口服剂型的相对生物利用度，执行了如下具体描述的两个附加的第2阶段研究和第3阶段研究。这些研究包括实施例6中描述的一些CDDO-Me B型-聚合物分散体。所有剂型包括常用的剂型添加剂。 
第2阶段：
由微粉化的A型材料样品生成纳米晶体CDDO-Me的水悬浮液。将25gm微粉化的CDDO-Me(平均粒度分布为6.1μM)、5gm多库酯钠、1gm吐温80以及68.3gm水装入含有平均尺寸为2mm的氧化锆球的 
Figure GPA00001091719400261
Planatory球磨机(型号PM400)。以大约400RPM开始研磨并持续2小时。使用激光粒度分析仪确定粒度分布(PSD)，结果表明得到了0.37μm的平均PSD。向该浓悬浮液中加入1gm微晶纤维素和0.2gm黄原胶，并简单搅拌，冷藏储存所述悬浮液。 
在实验室规模Aeromatic Strea 1流化床中将球磨的纳米悬浮液喷涂于干燥的赋形剂混合物上，所述流化床的喷雾装置具有0.4mm喷嘴尺寸。入口温度设置为55℃。喷雾期间的排气温度范围为32℃至35℃。将所得颗粒干燥约5分钟，直至排气温度达到38℃(附件3至5)。涂覆材料的组分如下： 
纳米晶体30mg CDDO-Me剂型的理论组分 
Figure GPA00001091719400262
Figure GPA00001091719400271
对所得干燥颗粒进行HPLC分析以确定活性成分的含量。确定了所述活性成分含量为14.4％(wt/wt)，大大高于理论值(5.7％)。基于HPLC分析，填充胶囊以提供30mg的净CDDO-Me含量。 
通过传统的干粉混合工艺生成晶体微粉化A型和无定形微粉化B型剂型，所述传统的干粉混合工艺使用微晶纤维素、预凝胶淀粉、交联聚维酮(crospovidone)(作为崩解剂功能)、胶体二氧化硅以及植物级(vegetablegrade)硬脂酸镁作为添加剂。平均PSD为6.1μM的微粉化的CDDO-Me A型被用于A型剂型，而平均PSD为10.8μM的微粉化的CDDO-Me B型被用于相应的CDDO-Me B型剂型。下表描述了两种剂型的定量组分。 
A型和B型30mg胶囊定量组分 
Figure GPA00001091719400272
15只雄性猕猴(食蟹猕猴(Macaca fascicularis))中的每一只以10mg/kg的目标剂量水平接受CDDO-甲基酯的单一口服给药(3种不同的剂型，5只猴/剂型)。猴子的年龄范围为1岁至3岁，猴子的体重范围为2.5kg至3.5kg。给药后72小时收集血样。 
第3阶段：
通过传统干粉混合工艺进一步配制如实施例6所描述的CDDO-Me赋形剂分散体，所述传统干粉混合工艺使用微晶纤维素、乳糖一水化物、交联聚维酮(作为崩解剂功能)以及十二烷基硫酸钠作为添加剂。每个剂型的定量组分表示如下。 
胶囊剂型的CDDO-Me赋形剂分散体与添加剂混合的组分 
Figure GPA00001091719400281
在一段合适的洗脱期之后(7天至10天)，15只雄性猕猴(与第2阶段所使用的相同)的每一只以10mg/kg的目标剂量水平接受CDDO-甲基酯的单一口服给药(3种不同的剂型，5只猴/剂型)。给药后72小时采集血样。 
下表总结了研究的每个阶段 
Figure GPA00001091719400282
Figure GPA00001091719400291
下面总结了雄性猕猴接受的平均静脉给药剂量和口服剂量以及CDDO-甲基酯的平均浓度： 
Figure GPA00001091719400292
PO通过胶囊口服给药 
2号明胶胶囊被用于在第2阶段中递送剂型以及1号明胶胶囊被用于在第3阶段中递送。假定每只猴子重3kg，在每个胶囊中净药物含量为30mg以对应于10mg/kg的药物剂量。将所述胶囊连接于管饲用的管子，对所述动物进行管饲，并且由空注射器的空气压力将所述胶囊从管饲末端释放。最后一个胶囊给药之后，口服给予少量水(约10mL)。 
在以下时间点(记录实际时间)中的每一个时间点，从每只动物的股静脉或动脉抽取一系列血样(约1mL)并转移至含有K2-EDTA的试管中： 
第2阶段给药前、给药后1小时、2小时、4小时、8小时、16小时、24小 时、48小时和72小时 
第3阶段给药前、给药后1小时、2小时、4小时、8小时、16小时、24小时、48小时和72小时 
收集之后，在约4℃冷却之前，充分混合所有样品，并置于湿冰上。通过HPLC-MS/MS分析血液中的CDDO-甲基酯浓度。 
结果如表22和图30所示。对于第2阶段而言，B型显示出显著优于所测试的两种A型剂型的生物利用度。第3阶段的结果显示出CDDO-Me聚合物分散体-基础剂型中的每一个较微粉化A型或纳米晶体A型剂型具有更高的生物利用度。在受体猴子体内，C型甲基丙烯酸共聚物和HPMC-P剂型显示出最高的生物利用度。
实施例8-CDDO-甲基酯的单侧苯化物(hemibenzenate)形态的特性
执行复制CDDO甲基酯合成的最后回收步骤的各种实验。Honda et al.，2000。目的是从苯/丙酮(10∶1)溶液混合物中分离晶体材料。 
将约100mgCDDO-甲基酯溶解于300μL苯/丙酮(10∶1)中，并通过0.2μm尼龙过滤器过滤。然后，使用超声处理器将所述溶液用声波处理10分钟，并让所述溶液在室温条件下在开盖的小瓶中过夜蒸发。形成透明凝胶并加入100μL苯/丙酮(10∶1)。将所述溶液在超声处理器上通过声波处理约30分钟。形成白色沉淀物。让所述固体风干。 
在其它一些试验中，将约200mgCDDO-甲基酯溶解于0.8mL苯/丙酮(10∶1)中，并通过0.2μm尼龙过滤器过滤。然后，将所述溶液平均分入两个1-dram小瓶中。然后，在室温条件下，让样品A和B快速蒸发几小时。将样品A加盖置于冷藏箱中。所述样品冷冻后，让所述样品在室温条件下融化。使用刮勺刮出小的刮痕，并让所述样品在室温条件下蒸发。形成白色固体并让所述白色固体风干。将样品B加盖，置于室温，并且所述样品B在室温下放置一晚后为透明溶液。使用刮勺刮出小的刮痕，并让所述样品在室温条件下蒸发。形成白色固体并让所述白色固体风干。 
从多个这种实验中获得的晶体材料被确定为单侧苯化物。如上所述，在回收容器内诸如超声处理或仅仅刮出小的刮痕的较小的干扰将有利于苯溶剂化物的结晶(表12)。 
单侧苯化物的特性数据在表13中予以总结。在表19中提供单侧苯化物XRPD图的特征峰。DSC曲线在133℃附近表现出宽的吸热，该宽的吸热与TG热分析图23中约7.0％的失重相关。所述失重很可能是由于苯的挥发(参见下面的NMR讨论)，并且对于每摩尔CDDO-甲基酯而言所述失重对应于0.5摩尔苯。在223℃附近观察到的DSC吸热最有可能是由于去溶剂化材料的熔化所致。 
这些数据将CDDO甲基酯的先前分离的形态与本发明区分开来。 
实施例9-CDDO-甲基酯的新型二甲醇化物形态的特性
根据下面的步骤制备CDDO-甲基酯二甲醇溶剂化物。将约500mg CDDO-甲基酯溶解于60℃的20ml甲醇中。然后，缓慢地将所述溶液加入至-10℃的20ml冷甲醇中并搅拌。通过真空过滤收集白色固体，然后储存在冷藏箱中。 
特性数据在表14中予以总结。表18中提供了二甲醇化物XRPD图的特征峰。 
DSC曲线显示了102℃附近宽的吸热，该宽的吸热与TG热分析图中(图24)约11％的失重相关。TGIR数据证实所述失重是由于约2.0摩尔的甲醇挥发(图25)。回收从TGIR实验所得的材料并且通过XRPD(图26)确定所得材料为无定形。在DSC曲线中还观察到在约130℃处的基线位移和在强吸热之后(开始：223℃)在203℃附近宽的放热。这些现象最可能代表的是无定形材料(B型)的Tg。通过所述二甲醇溶剂化物去溶剂化，接着无定形材料结晶为A型并使该晶体材料熔化获得上述无定形材料(B型)。 
获得了溶液的质子NMR光谱。没有进行化学指认；然而该光谱看起来与CDDO-甲基酯的化学结构一致。在约3.51ppm的峰对应于甲醇并且相当于约1.7摩尔。这个结果与上面的热数据一致。 
实施例10-CDDO-甲基酯的临床研究
选取使用微粉化的A型配制的CDDO-Me用于临床发展并且在第1阶段面向安全的研究中初步测试患晚期癌症的患者，先前的治疗对所述患者没有足够的疗效。在第1阶段的剂量递增试验中，将CDDO-Me给药于21位具有各种形式的晚期(转移性的)癌症的成人患者。将日剂量的CDDO-Me胶囊给药于 患者，所述CDDO-Me的日剂量范围为5mg/天至900mg/天(具体而言，5mg/天、10mg/天、20mg/天、40mg/天、80mg/天、150mg/天、300mg/天、600mg/天或900mg/天)。CDDO-Me以“周期”给药，重复所述周期直至患者遭受不可接受的毒性或显示出疾病恶化的迹象。在这个研究中，CDDO-Me的一个周期由21天连续给药及后续的七天休息时间构成，在所述七天休息时间之后患者有资格开始下一个周期。 
复查了CDDO-Me的安全性和抗肿瘤活性。此外，表征了CDDO-Me的生物学上的效果。这些患者对CDDO-Me耐受性非常好，没有报道重大的与药物相关的不良反应。一些患者(约75％评价的患者)被认为在第二治疗周期结束之后的最初评价点具有稳定的病情(基于标准放射学和临床标准)。在完成第二周期之前被发现有疾病恶化迹象的患者不做正式地评价，并且所述患者不包括在评价的患者组内。包括患有黑色素瘤和肾细胞癌症患者在内的五个患者持续表现出稳定的病情，一些患者在四个治疗周期之后具有个体肿瘤病变退化的迹象。在至少六个治疗周期之后，四个患者被认为具有稳定的病情。按照所规定的计划接受至少40mg CDDO-Me/天的剂量的任何一个患者体内没有新的转移瘤产生。 
基于已知的CDDO-Me的抗炎症性质，在第1阶段的试验中评价了患者体内的循环炎症细胞因子。当剂量低至5mg/天时，一些循环促炎细胞因子和包括MMP-9、TNFα、IL-8和VEGF在内的趋化因子降低。具体而言，已知TNFα在例如类风湿关节炎之类的疾病的炎症过程中起重要作用，所述TNFα在具有高基线TNF水平的3位患者(每天每一位患者治疗剂量为10mg、20mg和40mg)体内大幅度地降低或降低至低于检测限。不像与靶标结合并且使靶标无效的抗TNF单克隆抗体，CDDO-Me降低了TNFα的产量和TNFα产物循环水平。 
此外，在第1阶段的研究中在患者外周血单核细胞中已监测到包括抗氧化剂和解毒酶类的第2阶段的基因产物。在10mg/天及大于10mg/天的剂量条件下已观察到第2阶段的转录活性的标记物NQO1(NAD(P)H：醌氧化还原酶)的显著诱导作用。 
接受CDDO-Me治疗两个周期之后，来自一些患者的肿瘤活组织检查数据说明在肿瘤组织中环加氧酶-2(COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)以及磷酸化STAT3(pSTAT3)的水平显著降低。已知这些蛋白质中的每一个的 高水平的表达与肿瘤恶化和临床结果不佳有关。一些患者体内的肿瘤活组织检查数据还显示出用CDDO-Me治疗两个周期之后肿瘤细胞死亡的显著程度。在这个研究中在第21天80％以上的患者体内血清肌酸酐的水平与治疗前基线水平相比明显较低。一些持续治疗多个周期的患者表现出血清肌酸酐的持续降低。因为血清肌酸酐是被广泛使用的肾功能指示剂，这些观察说明用CDDO-Me治疗改善肾功能。 
这些研究所提供的人类癌症患者体内数据显示出CDDO-甲基酯对于遭受癌症的患者的有益效果。所述数据进一步说明在遭受包括肾功能障碍在内的其他一些与炎症有关的疾病的患者体内CDDO-Me很可能具有临床的有用效果。 
实施例11-B型的大规模生产 
使用二甲醇溶剂化物中间体
将1千克A型CDDO-Me溶解于60±5℃的甲醇中以提供完整溶液。将所得的CDDO-Me的热溶液加入含有-5℃至-15℃的冷甲醇的容器中，同时维持搅拌并维持整个添加过程的温度为-5℃至-15℃。过滤所得的结晶的CDDO-Me的二甲醇溶剂化物的悬浮液。所得固体显示出与图26中描述的XRPD图谱相一致的XRPD图谱(TGIR分析之前)，在70±5℃的烘箱中干燥所得固体。持续干燥直到XRPD曲线不显示无晶体物质的反射特性。过筛并包装所得XRPD无定形CDDO-Me固体。产物收率的范围为65％至95％。 
实施例12-低温研磨A型和B型
低温研磨并分析A型。通过低温研磨(2小时)获得的样品的测量x-射线数据显示出在2θ约为13.5°处的峰的一些加宽。低温研磨A型的PDF分析产生的结果与B型分析类似。这些结果说明低温研磨的A型是玻璃态材料并且该低温研磨可提供用于生成B型可选的方法。 
低温研磨并分析B型。通过低温研磨(1小时)获得的样品的测量x-射线数据与起始的B型材料类似。这些结果说明B型是稳定的并且不因低温研磨改变形态。 
表1-样品信息 
  样品信息   说明   XRPD结果
  非微粉化   白色粉末   A
  微粉化   -   A
表2-CDDO甲基酯的近似溶解度
  溶剂   溶解度(mg/mL)a
  丙酮   70
  ACN(乙腈)   66
  DCM(二氯甲烷)   ＞194
  1，4-二氧六环   21
  EtOH(乙醇)   4
  EtOAc(乙醚)   36
  己烷   ＜1
  (10∶1)异丙醇/水   4
  MeOH(甲醇)   8
  MTBE(叔-丁基甲基醚)   4
  THF(四氢呋喃)   97
  甲苯   38
  水   ＜0.1
a根据用于制备溶液的总溶剂来计算溶解度：因为所使用的溶剂部分的体积或溶解的速度慢，实际溶解度可能较大。溶解度四舍五入为最接近的mg/mL。 
表3-CDDO甲基酯的结晶实验 
Figure GPA00001091719400351
aFE＝快速蒸发，SE＝缓慢蒸发，SC＝缓慢冷却，温度是近似的，FD＝冷冻干燥，rotovap＝旋转蒸发 
b单晶体结构确定 
表4-CDDO甲基酯的泥浆实验 
  溶剂   时间(天)   特性/说明   XRPD结果
  (10∶1)IPA/水   7   白色小块   A
  MTBE   10   白色大块   A
  MeOH   10   白色大块   A
表5-CDDO甲基酯的低温沉淀实验
表6-A型的特性数据 
  分析技术   结果a
  XRPD   A
  DSC   基线位移157℃，吸热224℃
  TGA   150℃失重0.3％   150℃至210℃失重1.2％
  KF   0.38％
  热台   28.9：开始加热  150.1：-  176.4：-   200.2：无变化  225.9：熔化  227.9：熔点
  MB   整个实验过程中可忽略重量变化
  MB后XRPD   A
  SEMb   锥形、片状和平板状
  NMR(CDCl3)   与结构一致
a所有的温度为℃，endo＝吸热 
b结果基于所拍摄的图像 
表7-A型的应力研究 
  条件a   特性/说明   XRPD结果
  25℃/60％RH  3天：损失1.5％  7天：损失0.6％   白色粉末   A
  40℃/75％RH  3天：损失1.4％  7天：得到0.2％   白色粉末   A
  195℃b  15分钟：损失2％   白色粉末   A
  20分钟研磨，干燥   白色粉末   A
  20分钟湿法研磨，水分   白色粉末   A
表8-CDDO甲基酯B型的特性数据 
  分析技术   结果a
  XRPD   B型
  MDSC   Tg约为125℃
  NMR(CDCl3)   与结构一致
表9-CDDO甲基酯B型的应力研究 
  条件a   形态/说明   XRPD结果c
  22℃/97％RH  7天   碎玻璃状   B型
  40℃/75％RH  8天   碎玻璃状   B型
  80℃/0％RH  约24小时   白色碎玻璃状，透明圆形大块   B型
  195℃b  5分钟   白色细粒   B型
  200℃b  60分钟   白色双折射小块   A型+B型(min)
aRH＝相对湿度，Tg＝玻璃化转变温度 
b所测量的环境实验室湿度为74％RH 
cmin＝少量 
表10-A型的晶体数据和数据采集参数 
Figure GPA00001091719400391
aOtwinowski Z.&Minor，W.酶学方法，1997，276，307 
b晶体尺寸是近似的 
表11-研究的所有动物(n＝8)体内的血药浓度(AUC)随时间变化的曲线以下面积的总结 
CDDO甲基酯剂型研究-母体化合物 
Figure GPA00001091719400401
N/A＝无法确定 
表12-CDDO-甲基酯的结晶试验 
  溶剂   条件a   说明   XRPD结果
  10∶1  苯/丙酮   RE，室温   白色固体   X-射线  无定形
  10∶1  苯/丙酮   FE后在60℃干燥   透明胶体   -
  10∶1  苯/丙酮   FE w/毛细管   透明薄膜   -
  10∶1  苯/丙酮   FE，加盖并置于冷藏箱中整  晚，使用金属刮勺刮小瓶并置  于室温蒸发   白色固体   苯溶剂化物
  10∶1  苯/丙酮   FE，加盖并置于室温整晚，用  金属刮勺刮小瓶并在室温条件  下蒸发   白色固体   苯溶剂化物
  10∶1  苯/丙酮   FE w/超声作用   白色固体   苯溶剂化物
表13-CDDO甲基酯的单侧苯溶剂化物的特性
  分析技术   结果
  XRPD   单侧苯溶剂化物
  DSC，10℃/分钟   吸热133℃  吸热223℃(起始：221℃)
  TG，10℃/分钟   升温至160℃失重7.0％  相当于0.5摩尔的苯
  1H NMR(CDCl3)   与结构一致  明显的约0.5摩尔的苯
aRE＝旋转蒸发，FE＝快速蒸发 
表14-CDDO-甲基酯二甲醇溶剂化物的特性 
  分析技术   结果
  XRPD   二甲醇溶剂化物
  DSC，10℃/分钟   吸热102℃  在130℃处基线位移  在203℃处宽的放热  吸热225℃(起始：223℃)
  TG，10℃/分钟   升温至110℃失重11％  相当于约2.0摩尔的甲醇
  TGIR，20℃/分钟   升温至110℃失重9.8％  相当于约1.7摩尔的甲醇  挥发组分鉴定为甲醇
  TGIR后  XRPD   X-射线无定形
  IR   与结构一致
  1H NMR(CDCl3)   与结构一致  明显的约1.7摩尔的甲醇
[0330] 表15-微粉化的B型CDDO甲基酯的应力研究 
Figure GPA00001091719400431
aRH＝相对湿度 
b实际值为负 
表16-CDDO-Me单一药剂抗癌活性 
aKonopleva，et al.，“Synthetic triterpenoid 2-cyano-3，12-dioxooleana-1，9-dien-28-oic acidinduces growth arrest in HER2-overexpressing breast cancer cells，”Mol Cancer Ther.2006，5：317-28. 
bLing，et al.，“The novel triterpenoid C-28methyl ester of 2-cyano-3，12-dioxoolen-1，9-dien-28-oic acid inhibits metastatic murine breast tumor growth through inactivation of STAT3signaling，”Cancer Res.2007，67：4210-8. 
表20-为喷雾干燥准备的溶液 
 固体比例   40％B型，60％聚合物   60％B型，40％聚合物
 聚合物   C型甲基丙烯酸共聚物   HPMCP HP-55
 溶剂   丙酮   丙酮
 浓度％w/w   10   10
 温度℃   -20   -20
 观察   在装入聚合物之后溶液显示出一些  浑浊性。样品溶液加热至35/40℃，   但浑浊性没有消失并且观察到一些  絮凝。   在装入聚合物之后溶液完全透明。  在同一天使用所准备的所述溶液   完成两种运行。
表21-测试剂型的特性
Figure GPA00001091719400461
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Claims (21)

1.一种CDDO-甲基酯的玻璃态固体形态，所述CDDO甲基酯的玻璃态固体形态具有如图2C所示的x-射线粉末衍射图谱和Tg，所述x-射线粉末衍射图谱在2θ大约为13.5°处具有晕峰。
2.一种CDDO-甲基酯的二甲醇溶剂化物形态，所述CDDO-甲基酯的二甲醇溶剂化物形态具有下表所示的特征峰的x-射线粉末衍射图谱和如图24所示的DSC图谱
  峰位置°2θ   8.87   11.26   16.63   16.9   13.72
。
3.一种固体剂型的药物组合物，所述药物组合物包括(i)治疗有效量的权利要求1所述的CDDO-甲基酯的玻璃态固体形态和(ii)可食用的载体。
4.一种权利要求1所述的CDDO-甲基酯的玻璃态固体形态的生产方法，所述方法包括(a)制备具有下表所示的特征峰的x-射线粉末衍射图谱和如图24所示的DSC图谱的CDDO-甲基酯的二甲醇溶剂化物形态，以及(b)干燥所述二甲醇溶剂化物形态以获得所述玻璃态固体形态
  峰位置°2θ   8.87   11.26   16.63   16.9   13.72
。
5.如权利要求1所述的CDDO-甲基酯的玻璃态固体形态，所述CDDO-甲基酯的玻璃态固体形态具有PDF光谱，所述光谱具有图28的约 
Figure FSB00000932625700021
至约 
Figure FSB00000932625700022
的特征峰。
6.权利要求3所述的药物组合物在制备治疗癌症疾病的药物中的应用，其中，所述治疗包括将有效量的所述药物组合物给药于遭受癌症疾病的受体。
7.如权利要求6所述的应用，所述治疗进一步包括将另一种抗癌药物给药于所述受体。
8.如权利要求7所述的应用，其中，所述另一种抗癌药物是吉西他滨并且所述癌症疾病是胰腺癌。
9.如权利要求1所述的CDDO甲基酯的玻璃态固体形态，所述CDDO甲基酯的玻璃态固体形态的Tg值的范围为约120℃至约135℃。
10.如权利要求1所述的CDDO甲基酯的玻璃态固体形态，所述CDDO甲基酯的玻璃态固体形态的Tg值的范围为约125℃至约130℃。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包括(i)治疗有效量的CDDO-甲基酯和(ii)赋形剂，所述赋形剂是玻璃形成体，这样所述组合物具有Tg。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自：(A)碳水化合物、碳水化合物的衍生物或碳水化合物聚合物，(B)合成的有机聚合物，(C)有机酸盐和(D)蛋白质或肽。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自：(A)碳水化合物、碳水化合物的衍生物或碳水化合物聚合物，(B)合成的有机聚合物，(C)有机酸盐和(D)蛋白质或多肽。 
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自：(A)高分子量多糖，(B)合成的有机聚合物，(C)有机酸盐和(D)蛋白质或多肽。
15.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自：(A)高分子量多糖，(B)合成的有机聚合物，(C)有机酸盐和(D)蛋白质或肽。
16.如权利要求12至15任一项所述的药物组合物，其中，所述赋形剂是合成的有机聚合物。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述赋形剂选自：羟丙基甲基纤维素、聚[1-(2-氧-1-吡咯烷酮基)乙烯]或它的共聚物以及甲基丙烯酸共聚物。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述赋形剂是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述赋形剂是PVP/VA。
20.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述赋形剂是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述赋形剂是1∶1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。 
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