KR101483203B1 - 무정형 ｃｄｄｏ-ｍｅ를 포함하는, 지연 방출형 경구 투여 조성물 - Google Patents

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Abstract

친수성 결합제의 입자와 혼합된, 순수한 형태 또는 고체 분산체 형태의 무정형 바르독솔론 메틸의 입자를 포함하는 약제학적 제제는 다른 특성 중에서 특히, 바람직하게 낮은 Cmax를 갖는다. 상기 제제는 바르독솔론 메틸의 결정형에 기반한 제제에 비해 더 높은 경구 생체이용률의 이점을 갖는다.

Description

무정형 ＣＤＤＯ-ＭＥ를 포함하는, 지연 방출형 경구 투여 조성물{Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous CDDO-ME}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 그의 내용이 전체로서 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 것인, 2009년 2월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/152,608의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 주장한다.
CDDO-Me 및 "RTA 402"로도 알려진 합성 트리테르페노이드 바르독솔론 메틸(triterpenoid bardoxolone methyl)은 전임상 연구 및 인간 임상 시험에서 강력한 항-염증 및 항-종양 특성을 보였다. 특히, 바르독솔론 메틸은 진행된 암을 갖는 환자들에게서 상당한 항종양 활성을 보였고, 제2 형 당뇨병의 결과로 만성 신장 질환을 앓는 환자들에서 신장 기능, 인슐린 저항성, 혈당 통제(glycemic control) 및 전신성 심혈관계 질병의 척도를 개선시키는 능력을 나타낸다.
이 연구들에서 바르독솔론 메틸은 하루에 한번, 다양한 투여량으로, 결정 형태("A 형")로 경구 투여되었다. 이 연구들에서 보고된 유의성 있는 임상적 효능에 추가하여, A 형 바르독솔론 메틸은 주목된 약물-관련 부작용은 거의 없이 뛰어난 내약성(tolerability) 프로파일을 보였다.
그러나, 이러한 연구들로부터의 약동학적 데이터는 A 형 바르독솔론 메틸이 상대적으로 낮은 경구 생체이용률(bioavailability)을 갖는다는 것을 나타낸다. 다행히, 바르독솔론 메틸의 무정형 형태("B 형")도 확인되었고, 이는 A 형에 비해 뛰어나게 우수한 경구 생체이용률을 보인다.
활성 물질의 투여 당 비용을 감소시키고, 원하는 효과를 생성하는 것으로 알려진 최소량의 약물을 투여한다는 일반적 의학 원칙에 부합하기 때문에, 향상된 경구 생체이용률이 약물 제제의 바람직한 특성이라는 것이 잘 알려져 있다. 반대로, 잠재적인 약물 후보의 낮은 경구 생체이용률을 초래하는 낮은 수용해성은 약제학 산업에서 상당한 도전으로 인식된다.
사실, 초기 개발에서 화합물의 약 25 내지 30%는 낮은 용해성으로 인해 열등한 생체이용률을 갖는다. 미국 식품 의약청(The United States Food and Drug Administration)은 용해도 및 막 투과성에 따라 경구 투여를 위한 약물들을 분류하는 생물약제학 분류 시스템(BCS)을 채택하였다. 난용성이나, 높은 막 투과성을 갖는 약물들이 약물 후보들의 상당한 부분을 구성하고, BCS 클래스 2 약물로서 지칭된다. 경구 투여를 위한 이러한 클래스의 약물들의 경우, 단독으로 또는 적절한 약제학적 조성물 중의 기능적인 부형제의 사용을 통해 약물 물질의 용해성 프로파일을 변경하는 것에 의해 유효 생체이용률의 개선을 때때로 성취할 수 있다.
안전하고 효과적인 잠재력을 갖는 특정 약물 후보의 용해성을 향상시키기 위해 여러 기술이 개발되었다. 연구된 이러한 기술 중 하나는 단독으로 또는 폴리머 매트릭스 중, 약물 물질의 무정형 형태를 사용하여 약물을 제제화하는 것이다. 비록 약물 물질의 상응하는 결정형 형태 대비 무정형 형태의 수용해성의 개선이 보고되었지만, 이러한 시스템은 내재적으로(inherently) 불안정하고, 그의 열역학적으로 더 안정한 결정형 상태로 되돌아갈 수 있다. 그 결과, 상당한 연구 및 실험이 수용가능한 유통수명을 갖는 제제를 산출할 수 있는 제제 시스템을 정의하기 위해 종종 수행되었다.
생리학적 매질 중에서의 용해 속도 및 용해도가 상부 위장계(upper gastrointestinal system)에서 통상적으로 더 높으므로, 무정형 약물 물질을 포함하는 제제는, 개발될 수 있는 경우, 상응하는 약물을 결정형 형태로 포함하는 제제와 비교해, 종종 생체 내에서 상이하게 거동한다. 무정형 약물 물질을 포함하는 제제는 생체이용률을 증대시키고, 동일한 투여량에 기초한 약물 성분의 상응하는 결정형 형태를 포함하는 제제에 비해 수 배 높은 곡선-하-면적(area-under-curve: AUC) 값을 갖는 것으로 보고되었다. 무정형의 약물이 일단 전신적인 순환으로 흡수되면 유사한 대사작용, 분포 및 배출 프로파일을 나타내는 것이 보기 드문 일은 아니나, 그의 결정형 대응물에 비해 무정형 약물을 포함하는 제제에서 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (Tmax) 및 최대 관찰 농도 (Cmax)가 종종 현저하게 달라진다.
특정 제한 혈장 농도(limiting plasma concentration) 이상에서 약물이 독성을 나타내거나 또는 부작용의 증가된 빈도와 관련된 경우, 치료적 혈장 수준을 그러한 제한 수준 미만으로 안전하게 유지시키는 것이 가장 중요할 수 있다. 따라서, 약물이 넓은 적정약물 농도범위(therapeutic window)를 갖고, 그렇지 않으면 안전하고 효과적인 경우라도, Cmax 또는 Tmax 프로파일의 제어는 약물이 장기간에 걸쳐 투여되는 경우 중요할 수 있다. 보다 일반적으로, 특정 혈장 농도 프로파일이 안전성 및 효능의 바람직한 프로파일과 관련되는 경우, 동일한 활성 성분을 포함하는 대안적인 제제로 유사한(comparable) 혈장 농도 프로파일을 생성하는 것이 유용하다.
전술된 바를 고려하여, 그의 일 양태에 따르면, 본 발명은 (B) 셀룰로오스-기반 부형제와 같은 하나 이상의 친수성 결합제로 이루어진 입자와 혼합된 (A) 무정형 바르독솔론 메틸로 이루어진 입자를 포함하고, 상기 (A) 입자가 바르독솔론 메틸의 치료적 유효량을 구성하는 것인 고체 투여 제형을 제공한다. 적절한 셀룰로오스-기반 부형제의 클래스의 예에는 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스, 예를 들면 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 아릴 히드록시메틸 셀룰로오스; 및 치환된 아릴 히드록시메틸 셀룰로오스가 있다. 대안적으로, 상기 친수성 결합제는 천연적으로 생성되는 탄수화물 폴리머 또는 음이온 폴리머일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자 (A)는 필수적으로 무정형 바르독솔론 메틸로 구성된다. 다른 구체예에서, 상기 입자 (A)는, 예를 들면, 바르독솔론 메틸과 메타크릴산 코폴리머의 혼합물을 스프레이 건조시키는 단계(spray drying)를 포함하는 방법의 산물로서 얻을 수 있는, 유리질 매트릭스(glassy matrix) 중의 무정형 바르독솔론 메틸의 고체 분산체로 이루어진다. 이러한 스프레이 건조 단계는 예를 들면, 바르독솔론 메틸과 메타크릴산 코폴리머의 4:6 혼합물의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 기술된 고체 투여 제형 중 친수성 결합제의 비율은 전체 제제의 약 1% 내지 약 40%(w/w), 예를 들면, 전체 제제의 약 2% 내지 약 20% (w/w), 약 4% 내지 약 10% (w/w), 약 5% 내지 약 7.5% (w/w), 또는 약 7% 내지 약 7.5% (w/w) 또는 약 7% (w/w)일 수 있다.
본 발명의 제제는 친수성 결합제가 없는 제제에 비해 변형된 Cmax 프로파일을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 제제는 무정형 분산체를 포함하나 친수성 결합제를 포함하지 않는 유사한 제제에서 얻은 것에 비해 훨씬 더 낮은 Cmax를 초래한다. 본 발명의 제제는 바르독솔론 메틸의 결정형 형태에 기반한 제제에 비해 더 높은 경구 생체이용률의 장점을 유지한다.
바르독솔론 메틸의 무정형 분산체 (B 형)를 포함하는 다양한 제제를 이용한 전임상 연구는 그의 향상된 경구 생체이용률이 A 형 물질에 비해 상당히 증가된 Cmax 및 동일한 투여량의 A 형에 의한 전체 혈장 농도 곡선과 뚜렷하게 상이한 전체 혈장 농도 곡선과 관련있다는 것을 나타낸다. 임상 연구에서 바르독솔론 메틸 A 형으로 얻은 상당한 효능 및 뛰어난 내약성의 관점에서, 본 발명자들은 향상된 경구 생체이용률의 장점을 유지하면서, A 형과 연관된 혈장 농도 곡선보다 근접하게 닮은 혈장 농도 곡선을 생성하는 바르독솔론 메틸의 무정형 분산체를 포함하는 제제를 발견하기 위해 노력하였다. 이는 그 후속 임상 연구에서 이러한 제제의 효능 및 내약성 프로파일이 A 형 물질을 사용한 연구에서 관찰된 것과 일치할 것이라는 더 큰 확신을 제공한다.
이 연구에 의해, 본 발명자들은 첨가제로서, 하나 이상의 친수성 결합제, 예를 들면 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스-기반 결합제를 포함하는, 바르독솔론 메틸의 고체 분산체의 변형된 제제가 원하는 특성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 친수성 결합제는 용해 속도를 조절하여, A 형 물질에 비해 수 배 더 큰 경구 생체이용률 및 경구 투여 후, 이전의 B 형 제제보다 더 낮은 Cmax를 제공하는 것으로 여겨진다. 그 결과, 본 발명의 제제는 A 형 물질과 관련된 PCC와 더 가깝게 닮은 전체 혈장 농도 곡선(plasma concentration curve, PCC)을 산출하였다.
동물 연구에서, 친수성 결합제와 혼합된 B 형의 미분화된 고체 분산체에 기반한 제제는 결정형 바르독솔론 메틸의 동일한 투여량을 포함하는 제제에 비해 상당히 높은 Cmax 값을 나타냈다. 따라서, 친수성 결합제의 첨가는 결정형 형태와 비교할 때 이러한 바르독솔론 메틸의 무정형 형태의 우수한 생체이용률을 무효로 만들지 않는다.
본 발명에 따른 친수성 결합제의 입자와 혼합된 순수한 B 형 입자의 제제에 대해 정성적으로 유사한 결과가 존재해야 한다. 이 맥락에서 "순수한(pure)"은 약물의 약제학적 특성에 영향을 줄 수 있는 부형제를 포함한 임의의 물질이 없는 무정형 바르독솔론 메틸의 존재를 의미한다. "순수한"의 사용은 절대적 순도를 의미하는 것으로 의도되지 않고; 오히려 약제학적 성분의 허용가능한 순도에 대한 일반적 표준에 해당한다. 이러한 점에 있어서, 동의어적인 표현은 본 발명의 제제의 입자가 B 형으로 "필수적으로 구성된(consisting essentially of)" 것으로 간주한다. B 형으로 이루어진 고체 분산체에서, 유리-형성 부형제(glass-forming excipient)는 전체 물질의 상당한 비율을 구성하고 전체 약리학적 특성을 결정하는데 중요하다.
바르독솔론 메틸의 비-결정형 형태 각각은 순수한 B 형이든지 또는 유리-형성 부형제와 혼합된 B 형를 포함한 고체 분산체든지 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry)을 통해 측정될 수 있는, 단일 유리 전이 온도 (Tg)에 의해 특징지어진다. 또한 바르독솔론 메틸의 비-결정형 형태 각각은 무정형 형태의 존재를 나타내는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 관찰되는 특징적인, 넓은 할로(halo) 피크를 갖는다.
본 발명의 일 양태에 따라 적용되는 바르독솔론 메틸의 고체 분산체는 부형제로서 사용되는 다양한 유리-형성 물질을 이용하여 생산될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 이와 같은 바르독솔론 메틸의 고체 분산체의 입자가 친수성 결합제의 입자 및 선택적으로 다른 부형제의 입자와 혼합된 것인 제제이다. 수득된 혼합물은, 경구 투여 또는 다른 수단에 의해 개체에게 투여된 경우, 동일한 양의 바르독솔론 메틸의 고체 분산체를 포함하나 친수성 결합제를 포함하지 않는 제제와 비교할 때, 변형된 혈장 농도 곡선을 생성한다.
이 변형된 혈장 농도 곡선은 친수성 결합제를 포함하지 않는 제제에 비해 더 낮은 Cmax를 특징으로 한다. 같은 이유로, 본 발명의 다른 양태에 따른, 순수한 B 형 바르독솔론 메틸의 입자를 친수성 결합제의 입자와 혼합하는 것은 혈장 농도 곡선에 대한 유사한 효과를 생성한다. 즉, 친수성 결합제를 포함하지 않는 동일한 제제에 비해 더 낮은 Cmax가 나타난다.
본 발명에 따르면, 다양한 제조 기술이 무정형 바르독솔론 메틸의 고체 분산체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 점에서, 예를 들면 다양한 통상적인 열 방법(예를 들면, 고온 용융 압출성형(hot melt extrusion)), 용매 방법, 및 열/용매 방법(예를 들면, 미립자의 스프레이 건조(spray drying) 또는 유동층 코팅(fluidized bed coating)이 적절하다.
본 발명에 따르면, 활성 성분인 바르독솔론 메틸 대 유리 형성 부형제의 비율은 하기 언급된 4:6 외에 다른 것도 적절하다. 유리 형성 부형제 및 적용되는 생산 방법에 따라 적절한 비율 범위는 예를 들어 약 1:19 내지 약 2:1로 상당히 다양할 수 있다.
전술된 바와 같이, 다양한 유리 형성 부형제는 유리 전이 온도 (Tg)를 가져서 유리 고체 매트릭스를 형성할 수 있기만 하면 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 이러한 부형제의 예로는 셀룰로오스의 유도체(예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스), 아크릴산 유도체 및 다른 합성 폴리머(예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈 및코포비돈), 유기산 염, 및 단백질 및 펩티드(예를 들면, 알부민 및 폴리알라닌)이 있다.
본 발명의 고체 투여 제형은 경구 투여와 다른 경로로 투여될 수 있다. 이러한 다른 적절한 투여 경로는 비강, 폐, 경점막 및 경피 전달을 포함한다.
B 형 바르독솔론 메틸 (무정형)의 고체 분산체는 순수한 B 형 바르독솔론 메틸을 포함하는 제제에 비해 우수한 경구 생체이용률을 나타낸다(데이터는 표현하지 않음). 또한, 무정형 물질의 두 타입 모두 바르독솔론 메틸의 결정형 형태에 비해 현저하게 개선된 경구 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 본 발명은, 그의 일 양태에서, 혼합물이 하기 예시된 제제와 유사한 전체 혈장 농도를 달성하는 것인 하나 이상의 친수성 결합제와 혼합된 순수한 B 형 바르독솔론 메틸을 포함하는 제제를 포함한다. 이러한 혼합은 친수성 결합제가 다른 환경에서 유리-형성 부형제로서 역할을 할 수 있는지와 관계없이 고체 분산체를 생성하지 않는다. 이는, 본 발명에 따른 혼합 과정은, 예를 들면 두 물질을 용매에 용해시키고 그 후 스프레이 건조시키는, 고체 분산체의 형성에 필요한 단계를 포함하지 않기 때문이다.
본 발명에 따른, 순수한 B형 바르독솔론 메틸을 포함하는 제제는 B 형의 고체 분산체를 포함하는 제제와 비교할 때, 원하는 혈장 농도 프로파일을 얻기 위해 활성제에 대한 친수성 결합제의 상이한 비율을 필요로 할 수 있다. 예를 들면, 전술된 바와 같은 B 형 물질의 동일한 양을 포함하는 고체 분산체에 비해 활성제 대비 더 적은 양의 친수성 결합제가 순수한 B 형 물질의 더 낮은 생체이용률을 보완하기 위해 필요할 수 있다. 더 일반적으로, 친수성 결합제 또는 사용되는 시약의 특성 및 제제 내에 존재할 수 있는 다른 부형제의 효과에 따라 순수한 B 형 물질에 의해 원하는 결과를 성취하기 위해 더 낮거나 또는 높은 비율의 친수성 결합제-대 활성제가 필요할 수 있다.
본 발명의 투여 제형은 통상적으로 무정형 바르독솔론 메틸의 치료적 유효량을 포함한다. 이러한 점에서 "치료적 유효(therapeutically effective)"량은 순환하는 혈액 세포에서 Nrf2 신호 경로를 활성화시키는데 충분한 양을 의미한다. Ichikawa et al, (2009) PIoS One, 4(12):e8391 참조. 더 일반적으로, 치료적 유효량은 환자의 임상 파라미터를 참조하여 경험적으로 결정할 수 있다.
도 1은 상이한 RTA-402 제제를 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에 단일-투여량 경구 투여하여 얻은 생체이용률 데이터의 그래프이다.
도 2는 시노몰구스 원숭이를 이용하여, 각각 5.0% 및 7.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 상이한 RTA 402 제제로 얻은 비교 약동학 데이터의 그래프이다.
발명을 예시하기 위해, 무정형 바르독솔론 메틸-포함 조성물을 스프레이-건조된 분산체(spray-dried dispersion, SDD)로서 제조된다. SDD 조성물인 B 형의 고체 분산체를 4:6 비율의 바르독솔론 메틸(B 형) 대 유리-형성 부형제, 메타크릴산 코폴리머 C 타입 USP를 포함하는 용액을 스프레이-건조하는 것에 의해 제조하였다. 주어진 SDD의 생성된 입자를 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 친수성 결합제 및 하기 표 1에 표시된 다른 부형제와 함께 혼합하고, 뒤이어 혼합물(blend)의 롤러 압밀, 제분(milling) 및 수득된 과립의 캡슐화를 수행하여 제제를 제조하였다.
일반적으로, 이 대표적인 방법의 최종 산물은 과립 형태의 혼합물이고, 각 과립은 (i) B 형 바르독솔론 메틸을 포함하는 무정형 분산체의 입자, (ii) 친수성 결합제의 입자, 및 (iii) 다른 부형제의 입자를 포함하였다. 과립형의 혼합물을 제조하기 위해, 출발 물질의 특성을 달리하여, 즉, B 형을 포함하는 고체 분산체 대신 순수한 B 형을 출발 물질로 이용하는 유사한 방법이 사용될 수 있다. 이 경우에 각 과립은 (1) 순수한 B 형의 입자, (2) 친수성 결합제의 입자 및 (3) 다른 부형제의 입자를 포함할 것이다.
표 1에 나타난 바와 같이, 기준 "제제 #1"(도 1에서 "Eudragit SDD"로 나타냄)은 붕해제(disintegration agent)인 코포비돈을 포함했다. 기준 제제에 대한 변형을 제조했고, 각각의 변형은 코포비돈을 포함하지 않았고, 셀룰로오스-기반 친수성 결합제 서브클래스를 대표하는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 중량 기준으로 0% 내지 40%로 포함했다. 부형제 락토오스 및 미세결정 셀룰로오스의 비율은 적절히 하향으로 조정하였다(표 1).
표 1. 대조군 제제 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 변형 제제의 조성
Figure 112011070824557-pct00001
표 2는 50 mg의 활성 성분, 미분화된 결정형(A 형) 바르독솔론 메틸을 포함하는 캡슐의 구성성분을 열거한다. 표 3에서 이 제제는 "CTM"으로 표시된다.
표 2. 약물 물질의 미분화된 결정형을 포함하는 바르독솔론 메틸 캡슐의 조성
Figure 112011070824557-pct00002
약동학 연구를 평균 체중 3 kg의 절식시킨(fasted) 시노몰구스 원숭이에서 수행하였다. 표 1에 표시된 제제로 처리된 동물들에서, 단일 캡슐을 경구 위관 영양(gavage)에 의해 투여하였다. 표 2에 표시된 미분화된 결정형으로 처리된 동물들에서, 두 개의 캡슐을 경구 위관 영양에 의해 투여하였다. 표 1에 표시된 기준 제제 및 변형 제제의 투여량은 대략 10.0 mg/kg이었고, 약물의 미분화된 결정형을 포함하는 제제 조성물의 투여량은 33.3 mg/kg 이었다.
도 1에 표시된 시점에서, 각 동물로부터 혈액을 채취하고, 검증된 LC/MS/MS 생물학적 분석 시험 방법을 사용하여 각 샘플들의 바르독솔론 메틸 함량에 대해 정량하였다. 얻은 약동학적 데이터가 표 3에 제시된다.
표 3. 각 조사된 Eudragit 제제의 10 mg/kg RTA 402 및 33 mg/kg RTA 402 결정형 (A 형) CTM의 경구 캡슐 투여 후 얻은 혈액으로부터의 약동학적 파라미터 추정치 [평균(mean) (n=5); 비-구분(non-compartmental) 분석을 통해 생성된 약동학적 파라미터 추정치 (WinNonlinTM software version 5.2)]
Figure 112011070824557-pct00003
CTM: 임상 시험 물질(clinical trial material), HPMC: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), ND: 결정되지 않음(not determined), SDD: 스프레이-건조 분산체(spray dried- dispersion)
정의된 약동학적 파라미터:
Cmax, 관찰된 최대 농도; Tmax, 관찰된 최대 농도에 도달하는데 걸린 시간; Cl/F, 약물의 100% 생체이용률을 가정한, 겉보기 경구 제거율(apparent oral clearance); Cl, 흡수된 약물의 분획에 대해 보정된(corrected) 약물의 전신 제거율; Vz/F, 말기(terminal phase)로부터 계산된, 약물의 100% 생체이용률을 가정한 약물의 분배 부피; Vz, 흡수된 약물의 분획에 대해 보정되고, 말기로부터 계산된 약물의 분포 부피; T1 /2, 평가된 약물의 약리학적 반감기, AUC0 ->72h는 혈액 샘플링의 0 시간 내지 72 시간까지의 곡선하 면적이다.; %F, 정맥 내 투여 대비 흡수된 약물의 비율
도 1은 B 형 바르독솔론 메틸을 포함하는 SDD ("RTA 402"으로 지정됨) 중의 HPMC의 사용이 약물의 약동학적 프로파일을 변경시킨다는 것을 보여준다. 예를 들면, HPMC의 농도를 증가시키면 주어진 투여량으로부터 달성되는 RTA 402의 평균 혈액 농도가 낮아진다. 따라서, 대조군과 비교하였을 때, 20% w/w의 HPMC 농도는 Cmax를 50% 보다 높은 비율로 낮추었다.
전술된 5% HPMC 제제의 성능에 기반하여, 하기 표에 나타난 바와 같이 2.5%, 5.0%, 또는 7.5% HPMC를 갖는 B 형 제제로 인 비트로 용해 연구를 수행하였다. 이 연구의 결과는 HPMC의 더 높은 백분율이 더 낮은 용해 속도와 연관된다는 것을 나타낸다.
Figure 112011070824557-pct00004
이러한 결과의 관점에서, 5.0% 및 7.5% HPMC 제제를, 표 2에 기술된 결정형 미분화 A 형 바르독솔론 제제의 제형을 대조군으로 한, 시노몰구스 원숭이에서의 비교 약물동력학 연구를 위해 선택하였다. 각각의 HPMC/B 형 제제를 캡슐로, 경구 위관 영양을 통해, 30 mg 또는 10 mg의 투여량으로 투여하였다. A 형 대조군 제제는 100 mg의 투여량으로 투여하였다. 결과(RTA 402의 혈액 혈장 농도 대 시간)가 도 2에 표시된다.
또한 B 형 바르독솔론 메틸을 포함하는 HPMC 제제를 인간 임상 연구를 위해 제조하였다. 바르독솔론 메틸 캡슐을 15 mg 용량(strength)으로 제제화시켰다. 표 4는 1개 캡슐에 사용되는 구성 성분을 나타낸다. 표 5는 백분율을 기준으로 조성을 나타낸다.
전술된 바와 같이, SDD는 40% 바르독솔론 메틸 활성 약제학적 성분(API)을 포함했다. 그 결과, 캡슐 당 37.5 mg의 SDD의 사용은 캡슐 당 15 mg의 바르독솔론 메틸을 초래했다.
표 4 및 5에서, "SMCC"는 규정된(compendial) 부형제로 이루어진 동시 가공된 부형제인 규화(silicified) 미세 결정 셀룰로오스를 표시한다. SMCC는 FDA Inactive Ingredients Guide에 나열된다.
표 4. 캡슐당 15 mg 용량 바르독솔론 메틸 캡슐에 대한 1 배치 조성(batch formula)
Figure 112011070824557-pct00005
표 5. 15 mg 용량 바르독솔론 메틸 캡슐의 백분율 기준 배치 조성
Figure 112011070824557-pct00006
본 발명의 B 형 제제가 인간에서 높은 생체이용률을 유지하고 원하는 PCC를 성취할 수 있다는 것을 증명하기 위해, 건강한 지원자를 대상으로 임상 약동학 연구를 수행하였다. 지원자는 150 mg 결정형 바르독솔론 메틸(A 형; 350 mg 캡슐) 또는 30 mg 무정형 바르독솔론 메틸(B 형; 215 mg 캡슐)의 단일 투여량을 투여받았다. 반복적인 혈액 샘플을 그 후 채취하여 약물의 혈장 농도를 분석하였다. 10-일 세척(washout) 기간 후, 각 환자에게 첫 번째에 투여되지 않았던 약물 형태를 투여하였다. 두 번째 치료 후 각 환자에 대해 혈장 농도 프로파일을 다시 측정하였다.
표 6. 임상적 연구의 약동학적 파라미터의 요약
Figure 112011070824557-pct00007
a 검출 한계보다 낮음
표 6에 나타난 바와 같이, B 형 제제는, 48 시간 AUC 값에 의해 측정된 바와 같이, 결정형과 유사한 전체 노출 프로파일을 달성하면서, 더 높은 생체이용률을 보였다.
전술된 본 발명의 대표적인 조성물에서, HPMC는 이러한 상황에서 사용하기 적합한 다른 C3-C10 알킬 및 아릴 치환된 셀룰로오스 유도체를 포함한, 셀룰로오스-기반 결합제의 서브클래스를 예시한다. 친수성 결합제의 더 큰 카테고리의 이 서브클래스는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트에 의해 또한 예시된다.
본 발명의 목적을 위한, 바람직한 결합제는 다양한 분자량 범위에서 상업적으로 구매가능한 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 알킬 셀룰로오스 유도체이다. 또한 하기와 같은 다른 친수성 결합제가 사용될 수 있다: (a) 천연 탄수화물 폴리머, 예를 들면 녹말 및 전호화(pregelatinized) 녹말; (b) 음이온 폴리머, 예를 들면 알릴 수크로오스 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교된 아크릴 산 호모폴리머, (c) 락트산의 폴리머 또는 락트산과 글루탐산의 코폴리머, (d) 젤라틴 또는 변형된 젤라틴; 및 (e) 아미노-치환된 탄수화물 폴리머, 예를 들면 키토산.
특정 메커니즘 또는 이론에 구속되지 않으면서, 본 발명자들은 앞서 검토한 다양한 친수성 결합제가 각각이 더 느린 용해에 기여하는 세 가지 이상의 방법으로, 무정형 바르독솔론 메틸의 약동학적 프로파일을 변경시킨다고 생각한다. 첫째, HPMC에 의해 예시되는 친수성 물질은, 전술된 바와 같이 롤러 압밀 공정 동안 결합제로서 작용하여, 생성된 입자를 함께 유지시키고 1차 입자들 간에서 더 강한 결합을 형성시킨다. 그 결과, 용해 동안, 롤러 압밀에 의해 형성된 과립은 그렇지 않은 경우보다 더 천천히 붕해된다. 둘째, 용해 중에, 결합제는 B 형-포함 입자들(및 과립 자체)을 함께 부착시키는 점성 겔을 형성하여, 붕해를 더 늦춘다. 셋째, 전술된 점성 겔은 용해 매질의 존재 하에서 국소 점도(local viscosity)를 증가시킨다. 국소 점도의 증가는 약물의 확산을 늦추고, 따라서 용해도 늦춘다.

Claims (18)

  1. (B) 하나 이상의 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스로 이루어진 입자와 혼합된 (A) 무정형 바르독솔론 메틸로 이루어진 입자를 포함하는 고체 투여 제형으로서, 상기 입자 (A)가 바르독솔론 메틸의 치료적 유효량을 구성하고, 바르독솔론 메틸과 메타크릴산 코폴리머의 혼합물을 스프레이 건조(spray drying)시키는 단계를 포함하는 방법의 산물인 것인 고체 투여 제형.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 방법은 바르독솔론 메틸과 메타크릴산 코폴리머의 4:6 혼합물을 스프레이 건조시키는 단계를 포함하는 것인 고체 투여 제형.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스인 것인 고체 투여 제형.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스의 비율은 전체 제제의 1% 내지 40% (w/w)인 것인 고체 투여 제형.
  13. 제12항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스의 비율은 전체 제제의 2% 내지 20% (w/w)인 것인 고체 투여 제형.
  14. 제12항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스의 비율은 전체 제제의 4% 내지 10% (w/w)인 것인 고체 투여 제형.
  15. 제12항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스의 비율은 전체 제제의 5% 내지 7.5% (w/w)인 것인 고체 투여 제형.
  16. 제12항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스의 비율은 전체 제제의 7% 내지 7.5% (w/w)인 것인 고체 투여 제형.
  17. 제12항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스의 비율은 전체 제제의 7% 인 것인 고체 투여 제형.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C3-C10 알킬 히드록시메틸 셀룰로오스는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것인 고체 투여 제형.
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