CN102349873A - 基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物，其含有咪唑克生、其衍生物中的一种和其药学上可以接受的盐、其消旋物、其旋光异构体和多晶型物。

Description

基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物
本申请是申请号为200480031500.6，申请日为2004年10月28日，发明名称为“基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明与制药工业有关，涉及有效组分的药物剂量的制剂。更特别地，本发明涉及适用工业生产的咪唑克生(idazoxan)盐的非薄膜衣片剂的稳定制剂，其含有5-100mg的有效组分和通过常规释放。该片剂在能防水蒸汽的防漏包装中。优选使用的咪唑克生盐是盐酸咪唑克生多晶型物。
背景技术
已知咪唑克生具有针对α2-肾上腺素能受体的拮抗性质。在专利EP033655中公开了该化合物的化学结构、其合成方法、特定药物制剂和其作为抗抑郁药剂的治疗应用。在人类临床医学中已经研究了咪唑克生在治疗抑郁中的应用，剂量为5-40mg、每日三次、4个多星期，其显示出对Hamilton scale against placebo的显著改进。(Drug of the Future(未来药物)，10，No.9，782，1985)。在猴子或大鼠上也已经进行过多种研究来评价不同化合物对类似于帕金森疾病的症状的效果，例如在大鼠中由利血平诱导的症状(F.C.Colpaert，Neuropharmacologie，26，1431，1987)或由神经毒素MPTP诱导的症状(F.C.Colpaert等，Brain.Res.Bul.，26，627，1991)。更明确地，专利FR 92 14694涉及咪唑克生和其衍生物在制备用于治疗帕金森疾病的药剂中的应用、其突发性形式的进展和演变。专利中请FR 96 03674涉及含有米那普仑(milnacipran)和咪唑克生的产品，其作为结合的药物配制品同时、分别或连续服用用于治疗抑郁症，其各种形式和使用抗抑郁剂的病理。
在咪唑克生的大规模工业应用之前必须解决几个问题。特别地，必须找到与该有效组分相容的赋形剂、选择适合保证其稳定性的载体的形式和寻找一种制备方法，特别是考虑到咪唑克生的吸湿性和稳定性问题。而且，有效组分必须显示出在粒度和片剂成型性(tabletability)方面的适当的物理性质。因此必须选择一种合适的防漏包装，其保护有效组分避免受潮。这些尚未解决的问题是本发明所要解决的。
发明内容
本发明涉及一种含有相对于总质量5-25％的咪唑克生的盐或水合物或其衍生物、10-40％的微晶纤维素、0.1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶态二氧化硅和25-90％的乳糖的药物组合物。优选本发明涉及一种含有相对于总质量5-20％的咪唑克生的盐或咪唑克生水合物、10-40％的微晶纤维素、1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶态二氧化硅和29.5-84.8％的乳糖的药物组合物。
“咪唑克生及其衍生物”指的是具有通式I的化合物：
Figure BSA00000536563800021
其中R为氢原子、线性或支链的C1-C4烷基基团、线性或支链的C1-C4烷氧基基团、其药学上可以接受的盐、其消旋物、其旋光异构体和其多晶型物。优选R为氢原子、甲氧基或N-丙基基团。本发明的一个方面因此涉及如上所定义的稳定的制剂，其含有通式II的咪唑克生：
Figure BSA00000536563800022
盐酸咪唑克生在其C2手性中心有一个质子，因此存在两种潜在的R(-)和S(+)对映异构体。本发明的药物组合物优选含有外消旋混合物，但组合物中的咪唑克生有可能富集该对映异构体中的一种或另一种，甚至实际上只含有该对映异构体中的一种或另一种，只要能通过例如手性柱的方式将两种立体异构体分离。这两种对映异构体具有不同的药物动力学特征(参见实施例8)，但即使将这两种对映异构体分离，在体外(在生理条件下，Ph7.4，37℃；参见实施例8.1)和体内(参见实施例8.2)中存在着从一种形式向另一种形式的互变现象。咪唑克生的多晶型形式也包括在该定义中。
在一个优选的实施方式中，咪唑克生盐是盐酸咪唑克生，润滑剂是山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁与有效组分不相容。
本发明的药物组合物特别适用于工业生产，该组合物是稳定的。当一种制剂有可能在旋转生产设备中成批获得，并且满足欧洲药典关于片剂的主要测试，则将该制剂描述为“能够工业化生产”或“适于工业化生产”。“稳定”指的是在40℃、75％RH(相对湿度)下放置一个月后产生少于1.5％的分解杂质，在25℃、60％RH下放置2年后产生最多2％的杂质的带包装的片剂。
在一个更优选的实施方式中，咪唑克生盐选自形式I、II、III、IV、V或VI的多晶型物，或至少两种、至少三种、至少四、五或六种咪唑克生多晶型物的混合物。药物组合物并不限于咪唑克生的多晶型物或咪唑克生多晶型物的混合物。其他适用于该药物组合物的基于咪唑克生的化合物见美国专利2,979,511和4,818,764。
多晶型物用X射线衍射光谱表征，分别显示在图1、2、3、4、5和6中，其也使用Mettler FP 800测量的差热分析表征，温谱图(thermogram)显示在图7和8中。盐酸咪唑克生的X射线衍射光谱和使用Mettler FP 800测量的差热分析温谱图分别显示在图2和7中。关于差热分析，应当指出的是使用另一种样式或模式的差热分析设备(例如Perkin-Elmer)会导致不同的温谱图。本发明用此处所示的使用Mettler FP 800获得的温谱图值和使用另一种类型的差热分析设备获得的等同的温谱图值表征。
保护这六种形式I、II、III、IV、V和VI也是本发明的一个目的。
形式I的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ处的特征峰。形式I的多晶型物也用X射线衍射光谱表征，其含有在约4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ处的特征峰，在约4.7400、5.7200、8.9200、16.8600或18.9000度θ处缺少至少一个峰。形式I的多晶型物也用差热分析温谱图表征，在约207.5±0.2处显示出单个最大值。
形式II的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.7400、5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、13.5400、14.3000、15.6800、16.8600和18.9000度θ处的特征峰。形式II的多晶型物也用差热分析温谱图表征，在约203.9±0.4处显示出单个最大值。
形式III的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.0400、4.7000、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、15.0600、15.6200和16.8400度θ处的特征峰。形式III的多晶型物也用差热分析温谱图表征，在约203.8±0.5处显示出单个最大值。
形式IV的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ处的特征峰。形式IV的多晶型物也用X射线衍射光谱表征，其含有在约4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和18.1000度θ处的特征峰，在约6.6800、13.5400、15.6800、16.8600或18.9000度θ处缺少至少一个峰。形式IV的多晶型物也用差热分析温谱图表征，在约205.3±0.5处显示出单个最大值。
形式V的多晶型物是盐酸咪唑克生一水合物，其用X射线衍射光谱表征，其含有在大约5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ处的特征峰。形式V的多晶型物也用X射线衍射光谱表征，其含有在约5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、16.2800和16.7400度θ处的特征峰，在约4.7400、6.6800、7.5000、8.9200、11.5200、14.3000、15.6800或18.9000度θ处缺少至少一个峰。形式V的咪唑克生一水合物多晶型物也用差热分析温谱图表征，在约205.6±0.4处显示出单个最大值。
形式VI的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850、17.5750和17.8250度θ处的特征峰。
本发明提供一种用于合成形式I和VI的咪唑克生多晶型物的方法，含有如下步骤：(i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在作为催化剂的粉状碳酸钾和溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应；(ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，(iv)加入盐酸进行结晶，移走过量的乙二胺和(v)将盐酸咪唑克生在乙醇中再结晶以获得形式I的多晶型物。用于合成形式VI的多晶型物的方法还包括如下步骤：(vi)将形式I悬浮在100°的乙醇中在恒定搅拌和室温中，放置1-4天，(vii)真空过滤，和(viii)真空烘箱干燥。用于合成形式VI的多晶型物的方法也可以在合成形式I的多晶型物的步骤(v)之后，还包括如下步骤：(vi′)将形式I悬浮在100°的乙醇中在恒定搅拌和高温中维持，(vii′)真空蒸馏乙醇直至溶剂部分蒸发以引发结晶，(viii′)将溶液冷却到0°，(ix′)过滤和在烘箱中干燥。
本发明还提供一种用于合成形式III和IV的咪唑克生多晶型物的方法，含有如下步骤：(i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在作为催化剂的粉状碳酸钾和溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应；(ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并-二噁烷的外消旋混合物，(iii)将2-氰基-1，4-苯并-二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，(iv)加入盐酸进行结晶，移走过量的乙二胺和(v)将盐酸咪唑克生在乙醇中再结晶，和(vi)将上述盐酸化物或者用乙醇再结晶进行纯化以获得形式III，或者用1-丁醇以获得形式IV。因此获得形式III和IV的多晶型物。
本发明还提供一种用于合成本文件中的形式V的盐酸咪唑克生一水合物的方法，其含有如下步骤：(i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在作为催化剂的粉状碳酸钾和溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应；(ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii)将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，(iv)加入盐酸进行结晶，移走过量的乙二胺，(v)将盐酸咪唑克生在乙醇中再结晶，和(vi)在5体积的80％丙酮和20％水的混合物中再浆液化。因此获得一水合物。
本发明还包括咪唑克生的水合物和含有该水合物的药物组合物。术语“水合物”覆盖、但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和其他相同类型的物质。
本发明的组合物通过口服路径施用，因此将其配制成适于口服施用的形式，优选为固体形式。合适的固体口服形式可以包括：片剂、明胶硬胶囊、粒剂和其他相同类型的形式。适于口服施用的药物组合物除了包括本发明的多晶型化合物、其混合物、其衍生物、其类似物或其药学上可以接受的盐或水合物以外，还包括药学上可以接受的载体、稀释剂或赋形剂。任何通常用作载体或稀释剂的惰性赋形剂均可用于本发明的组合物中，不论其是例如树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶凝淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖或右旋糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸盐(例如聚(丙烯酸甲酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石、或其混合物。优选的稀释剂是乳糖一水合物。当其是固体片剂的形式时，该组合物还可以含有崩解剂(例如微晶纤维素)、润滑剂(例如山嵛酸甘油酯)和流动剂(例如胶态二氧化硅)。
在一个优选的实施方式中，药物组合物含有盐酸咪唑克生、乳糖一水合物、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯和胶态二氧化硅。更优选地，药物组合物含有10重量％的盐酸咪唑克生、61.46重量％的乳糖一水合物、26.34重量％的微晶纤维素、2重量％的山嵛酸甘油酯和0.2重量％的胶态二氧化硅。
在本发明的一个实施方式中，将组合物配制成片剂，其优选具有50mg-1000mg的质量，优选为50-600mg、更优选为约100mg、200mg、300mg、400mg或约500mg。
本发明还包括含有此处所述的任何一种咪唑克生多晶型物的任何固体或液体外形的药物组合物。例如，咪唑克生多晶型物可以是晶体形式，且具有任何粒度。咪唑克生多晶型物的颗粒可以是微粉化或附聚的，可以是微粒、粉末形式或任何其他固体外形，优选的实施方式对应于固体形式。
特别有利地是将口服组合物配制成单位剂量的形式以便于服用和均一的剂量。此处所用的单位剂量的形式指的是对治疗对象适于单位剂量的形式上分立的单位；每一单位含有经过计算以获得所期望的治疗效果的预确定量的活性化合物，结合所要求的药物媒介。本发明的单位剂量形式的规格取决于活性化合物的独特特征、必须获得的特定治疗效果以及该活性化合物的组合物在治疗个体的领域中所固有的限制，该规格还直接取决于上述元素。
该药物组合物可以包含在包装中、容器中或分配装置中。
有利地是，所述片剂在防漏包装中，其由聚丙烯或高密度聚乙烯制成的片剂瓶、铝囊或“全铝”泡罩组成。
本发明的药物组合物还可以是适于肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠、经口腔、鼻内、脂质体(liposomal)、阴道或眼内施用的形式，或者是适于通过导管或支架进行局部输送的形式。
本发明的另一方面是通过将粉末混合物直接压片来制备所述组合物的方法。该制备方法优选是涉及与润湿液体一起颗粒化的步骤的方法，令人惊奇地是常规粘合剂，例如聚乙烯吡咯酮，与该有效组分不相容。另外，该直接压片过程包括例如通过挤压的干燥颗粒化过程，其在压片步骤之前进行。在压片的制备过程中，咪唑克生盐用其平均直径表示的粒度为50-250微米，优选为75-150微米，更特别地为100-125微米。而且，咪唑克生盐或咪唑克生水合物的本体密度为0.4-0.8，优选为0.5-0.7，更优选为0.6。
本发明还涉及所述组合物在制备药剂中的应用，特别是在制备用于预防和/或治疗中枢神经系统失调的药剂中的应用。优选地，片剂形式的药剂用于治疗抑郁症、帕金森疾病和/或严重的精神病，例如精神分裂症和情感分裂障碍。
按照另一个优选的实施方式，该药剂与第二种药剂结合使用用于预防和/或治疗严重的精神疾病，特别是精神分裂症和情感分裂障碍，该第二种药剂优选为非典型的安定药，更优选该非典型的安定药与其对α-2-肾上腺素受体的拮抗亲和力相比，显示出更强的对多巴胺D2受体的拮抗亲和力。对于非典型的安定药，参见2002年6月29日提交的美国专利申请2004/0127489和基于申请U.S.60/398,718和U.S.60/398,719的国际申请WO 2004/011031。非典型的安定药可以是奥氮平(Olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)和齐拉西酮(Ziprasidone)。更优选该非典型的安定药是奥氮平。上述第一种药剂和第二种药剂可以同时、分别或以任何次序施用。
本发明的其他特征和优点在以下的说明书续篇和实施例中将会很明显。在这些实施例中，参照下列附图。这些附图和实施例是用于解释本发明，在任何情况下不应理解为限制其范围。
附图说明
图1：形式I的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。
图2：形式II的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。
图3：形式III的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。
图4：形式IV的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。
图5：形式V的盐酸咪唑克生一水合物的X射线衍射图。
图6：形式VI的盐酸咪唑克生一水合物的X射线衍射图。
图7：形式I、II、III、V的盐酸咪唑克生多晶型物的差热分析温谱图。
图8：形式IV的盐酸咪唑克生多晶型物的差热分析温谱图
具体实施方式
实施例1：含有盐酸咪唑克生的制剂的稳定性研究
盐酸咪唑克生属于α-2-肾上腺素受体的拮抗药范畴。该分子的化学名称为2-(2-咪唑啉基)-1，4-苯并二噁烷盐酸化物，分子式为C11H12N2O2，HCl。
咪唑克生为轻微吸湿、白色至基本为白色的粉末形式，其易溶于水和甲醇中，在乙醇中可溶至适当可溶。由于其轻微的吸湿性，其必须储存在防漏包装中并除湿。在所有的测试进行过程中，该分子显示出如下特征：
-盐酸咪唑克生的含量为99.0-101.0％
-已知杂质的单独含量为≤0.2％
-未知杂质的单独含量为≤0.1％
-杂质的总含量≤1.0％
已知盐酸咪唑克生的主要杂质是791011：N-(2-氨基乙基)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酰胺。
在不同应力条件下研究有效组分的稳定性：
-+4℃，密闭瓶中(参照)
-50℃，开放瓶中
-40℃，30％RH，开放瓶
-40℃，75％RH，开放瓶
无论条件如何，盐酸咪唑克生没有经过任何感官感觉到的变化，也没有观察到明显的化学不稳定性，即使在高的相对湿度下(791011的百分比≤0.03％，不存在未知杂质)。
相容性研究在40℃、75％RH下在盐酸咪唑克生和干燥形式的各种常规赋形剂之间进行1个月。
获得的结果如下表1所示，在制备之后立即监测和在应力条件(stressing condition)下1个月后二元混合物显示出行为上的惊人的差异，而有效组分单独是非常稳定的。
表1
Figure BSA00000536563800101
与盐酸咪唑克生最相容的赋形剂是乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素和HPMC。该研究表明盐酸咪唑克生在常用于药物制剂中的赋形剂的存在下具有高的反应性。
在制备该分子的第一种制剂时开发了常规的基于明胶的明胶硬胶囊形式。
乳糖和甘露糖醇用作稀释剂，这是由于二元相容性的结果。这些稀释剂和常规的润滑赋形剂：滑石和硬脂酸镁结合使用。
该制剂用滑石和硬脂酸镁润滑，尽管用硬脂酸镁获得负面结果，这是为了确定使用硬脂酸镁的真实水平的不相容性。
由于有效组分的轻微吸湿性和形成杂质791011的开环风险(产物本身是反应性的)，制备的明胶硬胶囊包装在防漏包装中(聚丙烯片剂瓶)。
制备的制剂的组成见下表2：
表2
Figure BSA00000536563800102
在40℃、75％RH在片剂瓶中在稳定条件下1个月后，分析表明完全不能接受的分解产物水平(参见下表3)：
表3
  制剂1   制剂2   制剂3
  791011％   3.0％   2.0％   2.9％
因此不可能将盐酸咪唑克生配制成单一的明胶硬胶囊制剂；在后面，表明该有效组分与明胶不相容。而且，该制剂显示与硬脂酸镁不相容。
已证明要获得有效组分令人满意的稳定性，片剂制剂是必要的。而且，已发现硬脂酸镁的取代物是山嵛酸甘油酯。
为了提供良好的有效组分的分布均一性，且尽可能的与有效组分和赋形剂的物理特征无关，首先研究了通过湿法粒化的片剂制备。
湿法粒化用水在高速搅拌器/制粒机中进行。获得的颗粒在流化空气床中干燥，然后在0.4mm筛上分级。
选择两种步骤：
-或者将所有的稀释剂、粘合剂/崩解剂和有效组分粒化。粒化、干燥和筛选后，将颗粒和润滑剂混合进行润滑。
-或者将部分稀释剂、部分粘合剂/崩解剂和全部有效组分粒化。粒化、干燥和筛选后，将颗粒与另一半粘合剂/崩解剂和稀释剂混合，然后最后加入润滑剂并混合。
随后将片剂包装在全铝泡罩中或在防漏片剂瓶中。
使用的制剂(mg)和药物疗效分别见下表4和5：
表4
  原料   制剂4   制剂5   制剂6   制剂7
  盐酸咪唑克生   20(5％)   20(10％)   30(10％)   30(20％)
  稀释剂：乳糖   332   156   205   104
  润滑剂：山嵛酸甘油酯   8   4   5   4
  粘合剂/崩解剂：微晶纤维素   40(10％)   20(10％)   60(20％)   21(15％)
  总计   400g   200   300   140
用片剂总质量的10％的润湿液体进行粒化。
表5
  原料   制剂4   制剂5   制剂6   制剂7
  ％791011   4.54％   0.44％   5.2％   ＜0.2％
  硬度   30N   40N   40N   Null
  分裂   -   -   -   +++
对与制剂5数量相当的制剂进行的其它研究表明，占片剂总质量的10％含量的盐酸咪唑克生和10％含量的微晶纤维素结合使用，有可能在片剂的硬度和压片中的分裂之间获得最佳平衡。
关于可行性(硬度和分裂)获得的结果在5-10％的盐酸咪唑克生和8-15％的粘合剂/微晶纤维素类型的崩解剂结合使用的范围内是令人满意的。因此，继续进行试验直至制剂5被最佳化；为了该目的，测试了两种数量的润湿液体：5％和20％。
-制剂8：5％润湿液体
-制剂12：20％润湿液体
关于这些制剂的结果见下表6。在40℃、75％RH中1个月后测试了杂质的水平。
表6
  ％润湿液体   791011杂质的水平   硬度   分裂   CV含量
  5％(制剂5a)   1.5％   20N   +++   8％
  20％(制剂5b)   2.3％   20N   -   7％
对有效组分(10％)研究的稀释程度不可能获得满意的混合均一性(浓度的变异系数＞6％)，在粒化中5％-20％的水用于润湿。
而且，获得的分解水平虽然略低，但与在明胶硬胶囊中测试的制剂获得的水平相当(产物791011的1.5％-2.3％)。
关于片剂的制备，润湿粒化的另一种方法是直接压片。考虑到粒化中获得的结果，因此研究该关于盐酸咪唑克生的方法的可能性是合理的。
有效组分的药学技术特征如下：
-本体密度为0.5g/ml-0.8g/ml
-平均直径为100-300μm
-有利于压片的倾向；在另一个压片机中，如果施用10,000牛顿的力，对纯有效组分(体积＝1cm3)获得的片剂的硬度为在面积1cm2的圆上10N-30N。
使用的制剂如下表7所示：
表7
Figure BSA00000536563800131
获得的片剂包装在防漏泡罩片剂(全铝)中。
制备后获得的药学技术结果和在40℃、75％RH中1个月后发现的杂质的百分比见下表8。
表8
  结果   制剂8   制剂9   制剂10   制剂11
  硬度(格式D8R10)   20N   21N   25N   50N
  分裂   ++   ++   +++   +
  粘度   +   ++   +++   +
  CV含量   5.1％   8％   7.4％   4.1％
  791011杂质的百分比   1.78％   2.41％   1.12％   1.03％
制剂11具有最好的硬度，显示出最低的杂质水平，因此选择该制剂。
制剂8、9和10的硬度太低，以至于不可能在轮转压片机上进行工业制备。而且，观察到的分裂和粘度完全不能接受。通过直接压片获得的制剂11因此是在获得直接压片形式的技术可行性和有效组分的令人满意的稳定性之间的最好的平衡。
用泡罩类型的防漏包装、45μm的铝、用20μm的铝密封获得的稳定性也是令人满意的(见下表9)。
表9
Figure BSA00000536563800141
实施例2：制剂的例子
制剂1：
盐酸咪唑克生5％
微晶纤维素10％
山嵛酸甘油酯5％
胶态二氧化硅0.1％
乳糖一水合物足量以达到100％
该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于10mg-30mg的片剂。
制剂2：
盐酸咪唑克生5％
微晶纤维素40％
山嵛酸甘油酯1％
胶态二氧化硅0.1％
乳糖一水合物足量以达到100％
该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于10mg-30mg的片剂。
制剂3：
盐酸咪唑克生5％
微晶纤维素40％
山嵛酸甘油酯5％
胶态二氧化硅0.5％
乳糖一水合物足量以达到100％
该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于10mg-30mg的片剂。
制剂4：
盐酸咪唑克生20％
微晶纤维素10％
山嵛酸甘油酯5％
胶态二氧化硅0.1％
乳糖一水合物足量以达到100％
该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于10mg-30mg的片剂。
制剂5：
盐酸咪唑克生20％
微晶纤维素40％
山嵛酸甘油酯2％
胶态二氧化硅0.1％
乳糖一水合物足量以达到100％
该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于10mg-30mg的片剂。
制剂6：
盐酸咪唑克生20％
微晶纤维素40％
山嵛酸甘油酯5％
胶态二氧化硅0.1％
乳糖一水合物足量以达到100％
该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于10mg-30mg的片剂。
制剂7：
盐酸咪唑克生10％
微晶纤维素26.34％
山嵛酸甘油酯2％
胶态二氧化硅0.2％
乳糖一水合物足量以达到100％
该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于10mg-30mg的片剂。
注：在工业旋转压片机上制备的片剂实施例(制剂1-7)，在置于防漏包装中后的物化分析的结果表明：
-制备后片剂的立即的崩解时间和制备一段时间以后的崩解时间少于15分钟；
-制备后30分钟和制备一段时间以后的不溶解的有效组分的百分比大于80％，
-CV的含量值小于6％，
-片剂中的有效组分的平均含量为理论剂量的±5％，
-随时间变化有着良好的稳定性，25℃、60％RH中24个月后杂质的总量小于2％，
-制备后和制备一段时间以后良好的微生物品质。
实施例3：稳定性和分解性
按照ICH标准的光稳定性研究表明没有分解。而且，开展了加速和长期条件稳定性研究，形式I的多晶型物的长期稳定性见表10：
表10：长期稳定性(月)
  形式I的批次   25℃/60％RH1   30℃/70％RH   40℃/75％RH
  OP2   24   24   9
  500   24   24   6
  501   24   24   6
  503   9   6   6
  504   9   6   6
1RH＝相对湿度
实施例4：形式I的多晶型物的溶解性分析
形式I的多晶型物在各种溶剂中的溶解性见表11。
表11
  形式I的批次   水   乙醇   乙酸乙酯
  OP2   易溶   可溶   基本不溶
  500   易溶   可溶   基本不溶
  501   易溶   可溶   基本不溶
  503   易溶   可溶   基本不溶
  504   易溶   可溶   基本不溶
  507   易溶   中度可溶   基本不溶
  508   易溶   可溶   基本不溶
实施例5：合成方法
5.1现有技术中合成盐酸咪唑克生的方法
可以按照如下描述的已公开的方法合成盐酸咪唑克生：
盐酸2-[2-(1，4-苯并二噁烷基)]-2-咪唑啉的制备。将甲醇钠(1.45g)在甲醇(20ml)中的溶液在1分钟内在室温下加入到2-氰基-1，4-苯并二噁烷(145g)在甲醇(870ml)的搅拌溶液中。在室温下再搅拌4个小时后，将溶液冷却，在5℃下逐滴加入乙二胺(64.7g)。然后在2小时内在5℃下将氯化氢在甲醇中的溶液(134g溶液含有34.8g的氯化氢)加入到搅拌的溶液中。在0-10℃下再放置20小时后，通过过滤除去沉淀的二盐酸化乙二胺，将滤液在40℃真空减至300g。再次除去二盐酸化乙二胺，残余的滤液在40℃下真空蒸发至完全干燥。固体残余物(225g)用二氯甲烷(1.1升)搅拌，在5-10℃下喷射入干燥的氯化氢，直至略微过量。然后通过过滤移出粗产物(172g)，和在40℃下真空浓缩滤液获得的第二次产量(24g)结合。通过热过滤将该两次产量从乙醇中结晶，真空浓缩滤液直至384g，得到灰白色的晶体产物(175.5g，81％)，熔点为207-208℃。如果乙二胺和氯化氢以相反的顺序加入到甲醇中，获得相似的产率。
5.2合成带有多晶型物的盐酸咪唑克生的方法
含有形式I的任一种多晶型物的盐酸咪唑克生可以根据如下所述的方法合成：
(a)步骤1.第一步为从儿茶酚和2-氯代丙烯腈在粉状碳酸钾和催化剂四丁基-溴化铵的存在下的反应中获得2-氰基-1，4-苯并二噁烷，在甲苯和二噁烷的混合物中。该反应在80-90℃的温度下进行。两次去色后，将甲苯蒸发，获得外消旋形式的2-氰基-1，4-苯并-二噁烷的油状提取物。
(b)步骤2.在甲醇钠的存在下，2-氰基-1，4-苯并二噁烷提供了非分离的亚胺酯(imidate)，其在乙二胺和盐酸的存在下进一步环化成咪唑克生。过量的乙二胺通过加入盐酸进行结晶，然后通过过滤除去。从乙醇中再结晶盐酸咪唑克生。获得的药物物质对应于外消旋形式I。
使用不同溶剂进行纯化的额外步骤可以获得盐酸咪唑克生的不同的多晶型物。
(c)步骤3-纯化
当最终化合物的任一特征没有满足规格，可以对其进行纯化。
对于例如硫酸化灰分、重金属和乙二胺含量的杂质，再处理是返回到碱形式(base form)，然后在返回到盐酸化物形式之前进行液/液洗涤。然后进行再结晶。
在溶液澄清度、溶液颜色、溶液pH值、2-氯代丙烯腈的含量和相关物质(高压液相色谱)不一致的情况下，再处理包括再结晶。
在水含量和残余溶剂不一致的情况下，进行干燥。
该纯化/再结晶步骤可以用下列溶剂进行：乙腈、正丙醇、甲醇、乙醇、1-丁醇和正丁醇。
用乙醇对形式I进行再结晶获得形式III。
用1-丁醇对形式I进行再结晶获得形式IV。
将形式I在5体积的丙酮/水混合物中浆液化获得盐酸咪唑克生一水合物(形式V)。
形式VI如下获得：在恒定搅拌和室温下，将1重量份的干燥的形式I悬浮在7体积的100°的乙醇中保持1-4天、真空过滤、在70℃下在烘箱中真空干燥一夜。
形式VI也可以如下获得：在恒定搅拌和高温下在乙醇中维持形式I的溶液、真空蒸馏出乙醇直至溶剂部分蒸发以引发结晶，然后将溶液在3小时内冷却到0℃、过滤和在70℃下在烘箱中真空干燥一夜。
实施例6：用粉末X射线衍射对咪唑克生多晶型物I-VI进行结晶分析
对按照本发明的方法获得的、如下表12所述的咪唑克生形式I-VI用粉末X射线衍射进行结晶分析。
表12：用粉末X射线衍射进行结晶分析的咪唑克生多晶型物的样品
  多晶型物样品   方法
  形式I   实施例5.1和5.2
  形式II   实施例5.1
  形式III   实施例5.2(乙醇)
  形式IV   实施例5.2(1-丁醇)
  形式V   实施例5.2(水/丙酮)
  形式VI   实施例5.2
用装备有类型C的水平测角仪CGR和Cu对阴极
Figure BSA00000536563800191
的Philips PW 1730设备分析样品，在40kV和20mA下操作。
按照标准操作步骤，根据制造商的指导，使用没有乱真效应的片状样品夹(plate sample holder)来制备样品。使用杵和臼将样品轻微研磨后进行分析以保证良好的均一性。
观察到盐酸咪唑克生的熔化和分解使得在该温度范围内进行多晶型物的热分析研究是不可能的。只有使用X射线衍射进行的晶体测定才有可能发现不同的晶体形式。
图1为根据本发明的方法(实施例5.2)制备的形式I的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图；图2为根据现有技术(实施例5.1)制备的形式II的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图；图3和4分别为形式III和IV的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图(实施例5.2)；图5为形式V的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图(实施例5.2)；图6为形式VI的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。对应于X射线衍射图的数据列于下表13-18中。
表13：形式I的咪唑克生多晶型物
Figure BSA00000536563800201
表14：形式II的咪唑克生多晶型物
Figure BSA00000536563800202
表15：形式III的咪唑克生多晶型物
Figure BSA00000536563800203
Figure BSA00000536563800211
表16：形式IV的咪唑克生多晶型物
Figure BSA00000536563800212
表17：形式V的咪唑克生一水合物
Figure BSA00000536563800213
表18：形式VI的咪唑克生一水合物
Figure BSA00000536563800214
Figure BSA00000536563800221
所检验的不同形式的不同程度的结晶造成了强度的显著变化，特别是在4.02度θ处的X射线的显著修饰的强度。形式II、III和IV的衍射图显然互相不同。例如，形式II的衍射图在5.52、7.5和11.52度θ处有三个衍射峰。在4.04度θ处的峰是形式III的特征，在形式II的衍射图中没有。形式III在4.70度θ处显示出衍射峰，其不在形式IV的衍射图中。形式IV在8.78和8.98度θ处显示出两个峰，其不在形式III的衍射图中。形式V的衍射图也很独特，很容易和其他区别。
实施例7：咪唑克生多晶型物I-V的差热分析
对根据本发明的方法(实施例5.2)获得形式I-V的咪唑克生多晶型物进行差热分析。
样品放置在密闭和有波纹的铝制容器中。各分析了形式I-V的3个4mg的样品。根据IUPAC的指导，通过测量延长的基线(差热分析曲线的线性部分)和峰的前边的最陡峭坡度的切线的交叉点的温度来确定开始熔化的温度。最终的温度对应于峰顶。使用作为对照值的铟的熔融焓(28.5J/g)来校准设备。样品在从30到240℃和从150到240℃下在10℃/分钟下进行两次分析。第二次分析的目的是精确地确定熔化开始和结束时的温度。为了该目的，对每一样品进行四次测定，使用Student-Fischer表计算该树枝的平均值和相对误差(对于P＝0.05，t＝3.182)。使用相同的方法计算焓，但是基于5次的测定(t＝2.776，P＝0.05)。
从30到400℃、氮气中、10℃/分钟下对9.888mg的形式V的咪唑克生一水合物进行热解重量分析。
图7和8为根据本发明的方法制备的形式I-V的咪唑克生的代表性差热分析温谱图(在上述的设备中测量)。
在熔化前随着温度的升高在所有的样品中都没有观察到固体—固体的转化。
多个样品的结果见表19：
表19：差热分析
  多晶型物   开始温度(℃)   温度峰(℃)
  形式I   199.3±0.3   207.5±0.2
  形式II   198.1±0.5   203.9±0.4
  形式III   196.9±0.3   203.8±0.5
  形式IV   200.4±0.3   205.3±0.5
  形式V   201±0.4   205.6±0.4
如此处的数据所示，咪唑克生的形式I-V显示出独特的差热分析温谱图。
形式V的咪唑克生一水合物显示出一个吸热峰，表明水分子的丢失，在87.5±0.4℃处脱水焓为207.6±5.6J/g。第二吸热峰起始于201±0.4℃，结束于205.6±0.4℃，其与样品的熔点相对应，在分子的分解范围内发生。该分解显示为熔化后的放热峰，位于220℃附近。
分析的不同咪唑克生多晶型物的吸热根据加热速度而变化，即进行差热分析的扫描速率、使用的校正标准、装置的校正、相对湿度和化学纯度。对任何给定的样品，观察到的吸热也可随着设备的不同而不同，但只要设备进行类似的校正，吸热基本在本发明确定的范围内。
实施例8：
8.1.咪唑克生的体外外消旋化
咪唑克生分子在C2位置的不对称造成了两种对映异构体：R(-)和S(+)形式。质子在该位置的不稳定性使得这两种形式之间有可能自发的互相转化。生理化学、生物化学和生物方面的方法用于研究咪唑克生的体外外消旋化。
用核磁共振光谱来研究C2质子的不稳定性，以监测在生理磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)、37℃下的质子-氘互换。80分钟后，大约50％的互换发生，4小时后几乎完成所有的互换。
用高压液相色谱研究两种对映异构体在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、25℃和37℃下的外消旋化。这两种对映异构体的外消旋化的动力学证明是相同的，其外消旋半衰期在25℃时约为5小时，在37℃时为1小时。
使用大鼠皮质组织来评价α2-肾上腺素受体对两种对映异构体的结合值。另外，通过抑制小鼠中由胍那苄诱导的低温来评价其生物活性。起初，S(+)形式显示的结合亲合力比R(-)形式的大10倍，抗低温的有效性比其大15倍。然而，对于结合测试在缓冲液中在37℃预培养1.5小时，和在行为模式中预培养4小时后，可以推出在两种对映异构体的活性中没有可察觉的差别，这表明已确实获得了外消旋化的平衡。
8.2.咪唑克生对映异构体的药物动力学
将年轻健康的雄性试验对象随机分配来一次性接受下列物质中的每一种的单个剂量：20mg咪唑克生外消旋物(形式I的多晶型物)；10mg的R(-)对映异构体；10mg的S(+)对映异构体。每一对映异构体的药物动力学参数列于下表20和21中。
表20：在单个施用外消旋物(20mg)或单独的对映异构体(10mg)之后的R(-)咪唑克生的药物动力学参数
Figure BSA00000536563800241
注：n.a.＝不适用
表21：在单个施用外消旋物(20mg)或单独的对映异构体(10mg)之后的S(+)咪唑克生的药物动力学参数
Figure BSA00000536563800242
Figure BSA00000536563800251
注：n.a.＝不适用
结果表明咪唑克生的R(-)和S(+)形式显示出不同的药物动力学特征。S(+)对映异构体显示出明显的清除，且其分配比R(-)对映异构体好大约1.5倍，但有相似的t1/2，导致在血浆中R(-)的水平更高。
根据一个缓慢和受限的过程，这两种对映异构体互相转化(Tmax为约4小时；R(-)转化至S(+)的t1/2为5小时，S(+)转化至R(-)的t1/2为4小时)，R(-)的形成略大于S(+)。施用外消旋物后的每一对映异构体的药物动力学特征，结合单独施用该对映异构体之后测定的该对映异构体药物动力学特征，表明当一起施用时，这两种对映异构体之间不发生相互作用。S(+)和R(-)的浓度以相似的速率达到高峰和下降，R(-)以大于S(+)的比例循环。施用的这三种药剂都具有良好的耐药性。
实施例9：咪唑克生作为药剂在治疗精神分裂症中的应用
咪唑克生作为双盲研究的主题，用安慰剂作为对照，对17名精神分裂症或情感分裂障碍患者进行研究，认为这些患者对用常规的安定药进行的治疗具有抗药耐性(R.E.Litman，W.W.Hong等，J.Clin.Psychopharmacol.，August，13(4)，264-7(1993)；R.E.Litman，T.P.Su等，Br.J.Psychiatry，May，168(5)，571-9(1996))。
修改患者的治疗以用盐酸氟非那嗪(fluphenazine hydrochloride)稳定至少2周，甲磺酰苯扎托品(benzotropine mesylate)用于控制锥体束外的症状(其中一个患者由于严重的锥体束外的症状用甲硫达嗪稳定)。咪唑克生起始剂量为20mg，每日两次，逐渐将该剂量在两周内每次提高20mg，直至达到最佳稳定剂量，目标剂量为120mg/天，维持至少4周。将咪唑克生的剂量在2周内每日逐渐减少20mg，而患者单独施用氟非那嗪(fluphenazine)至少3周。治疗停止一段时间后，12名患者以最佳剂量接受氯扎平至少5周。
将咪唑克生加入到用氟非那嗪的治疗中，与只用氟非那嗪的单一治疗相比，能显著减少症状。用Bunney-Hamburg全球精神病评估尺度、简化的精神病治疗评估尺度的总分值、简化的精神病治疗的评估尺度的阴性症状和简化的精神病治疗的评估尺度的阳性症状观察到改进，包括关于非寻常的想法和偏执猜疑。尽管该改进证明是适度的(简化的精神病治疗的评估尺度的总分值的等级减少10-15％)，已证明其对在用其他非安定药获得的疗效中用于提高安定药剂的效果方面具有相当的水平。在简化的精神病治疗的评估尺度的总分值和阳性症状方面的改进与在血浆和尿去甲肾上腺素能指示剂中观察到的改进相关。另外，用和氟非那嗪结合的咪唑克生的治疗已证明能够经得起与只用氟非那嗪的治疗的比较。

Claims (39)

1.含有总质量的5-25％的咪唑克生单水合物、10-40％的微晶纤维素、0.1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶态二氧化硅和25-90％的乳糖的片剂，其中所述咪唑克生是形式VI的多晶型体，用X射线衍射光谱表征，其含有在5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850和17.8250度θ处的特征峰。
2.根据权利要求1所述的片剂，其含有总质量的5-20％的咪唑克生的盐或咪唑克生的水合物、10-40％的微晶纤维素、1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶态二氧化硅和29.5-84.8％的乳糖。
3.根据权利要求1所述的片剂，其中所述盐为盐酸化物。
4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述润滑剂为甘油山嵛酸酯。
5.根据权利要求1所述的片剂，其以适合于口服给予的形式提供。
6.根据权利要求1所述的片剂，其中其具有50至1000mg之间的质量。
7.根据权利要求6所述的片剂，其中其具有100至600mg之间的质量。
8.根据权利要求1所述的片剂，其中其在密封包装中被提供。
9.根据权利要求8所述的片剂，其中所述密封包装为一种水蒸气防漏包装。
10.根据权利要求9所述的片剂，其中所述水蒸气防漏包装由用聚丙烯或高密度聚乙烯制得的片剂瓶、铝囊组成。
11.根据权利要求10所述的片剂，其中所述水蒸气防漏包装由全铝泡罩组成。
12.一种根据权利要求1所述的片剂的生产方法，其包含直接压片的步骤。
13.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述压片之前为干燥粒化的步骤。
14.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有由50至250微米之间的平均直径表示的粒度。
15.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有75至150微米之间的平均粒度。
16.一种根据权利要求15所述的片剂的生产方法，其中咪唑克生盐或其水合物具有100至125微米之间的平均粒度。
17.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有0.4至0.8之间的体积密度。
18.一种根据权利要求17所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有0.5至0.7之间的体积密度。
19.一种根据权利要求18所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有0.6的体积密度。
20.根据权利要求1-11任意一项所述的片剂在制备用于治疗和/或预防选自抑郁症、帕金森疾病、精神分裂症和情感分裂障碍的疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求1-11任意一项所述的片剂在制备用于治疗和/或预防精神分裂症或情感分裂障碍的药物中的用途，其与非典型的抗精神病的安定药结合同时、分别或顺序施用，其中该非典型的抗精神病的安定药与其对α-2-去甲肾上腺素能受体的拮抗亲和力相比，显示出更强的对D2受体的拮抗亲和力。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述非典型的安定药选自奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚或齐拉西酮。
23.一种形式VI的咪唑克生多晶型体，其用X射线衍射光谱表征，含有在5.6150、6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、15.1950、16.3450、17.0450、17.2850和17.8250度θ处的特征峰。
24.一种制备根据权利要求23所述的形式VI的盐酸咪唑克生多晶型体的方法，其含有如下步骤：i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在粉状碳酸钾和作为催化剂的溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应，ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，iii)将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，iv)加入盐酸进行结晶并移除过量的乙二胺，v)将盐酸咪唑克生在乙醇中重结晶得到形式I，vi)在持续的搅拌和环境温度下，将形式I置于100°乙醇中的混悬物中1至4天，vii)真空下过滤，和viii)真空下烘箱中干燥，或vi’)将形式I在持续搅拌和高温下维持在100°乙醇中的混悬物中，vii’)真空下蒸馏乙醇直到部分溶剂蒸发以诱导结晶，viii’)冷却溶液至0°，和ix’)过滤并在烘箱中干燥。
25.一种制备根据权利要求23所述的形式VI的盐酸咪唑克生多晶型体的方法，其含有如下步骤：i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在粉状碳酸钾和作为催化剂的溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应，ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，iii)将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，iv)加入盐酸进行结晶并移除过量的乙二胺，v)将盐酸咪唑克生在乙醇中重结晶，和vi)通过溶剂重结晶将盐酸咪唑克生纯化。
26.一种制备根据权利要求23所述的形式VI的盐酸咪唑克生多晶型体的方法，其含有如下步骤：i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在粉状碳酸钾和作为催化剂的溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应，ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，iii)将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，iv)加入盐酸进行结晶并移除过量的乙二胺，v)将盐酸咪唑克生在乙醇中重结晶得到形式I，vi)在持续的搅拌和环境温度下，将形式I置于100°乙醇中的混悬物中1至4天，vii)真空下过滤，和viii)真空下烘箱中干燥，或vi’)将形式I在持续搅拌和高温下维持在100°乙醇中的混悬物中，vii’)真空下蒸馏乙醇直到部分溶剂蒸发以诱导结晶，viii’)冷却溶液至0°，和ix’)过滤并在烘箱中干燥。
27.一种含有权利要求23所述的咪唑克生和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述咪唑克生为盐酸盐形式。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其为适于口服给予的形式。
29.根据权利要求27所述的药物组合物，其为片剂的形式。
30.根据权利要求27所述的药物组合物，其为适于腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠、经口腔、鼻内、脂质体、阴道或眼内给予的形式，或者是适于通过导管或支架进行局部输送的形式。
31.根据权利要求1所述的片剂，其含有盐酸咪唑克生、稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
32.根据权利要求31所述的片剂，其中所述稀释剂为乳糖一水合物。
33.根据权利要求31所述的片剂，其中所述崩解剂为微晶纤维素。
34.根据权利要求31所述的片剂，其中所述润滑剂为甘油山嵛酸酯。
35.根据权利要求31所述的片剂，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。
36.根据权利要求31所述的片剂，其中片剂为10mg的片剂。
37.根据权利要求31所述的片剂，其中片剂为20mg的片剂。
38.根据权利要求31所述的片剂，其中所述盐酸咪唑克生包括根据权利要求23所述的盐酸咪唑克生。
39.根据权利要求27至30任意一项所述的组合物或根据权利要求31至32任意一项所述的片剂在制备用于治疗和/或预防精神分裂症或情感分裂障碍的药物中的用途，其与非典型的抗精神病的安定药结合同时、分别或顺序施用，其中该非典型的抗精神病的安定药与其对α-2-去甲肾上腺素能受体的拮抗亲和力相比，显示出更强的对D2受体的拮抗亲和力。
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