MXPA04010496A - Tableta con alta carga de farmaco. - Google Patents

Tableta con alta carga de farmaco.

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Abstract

La presente invencion pertenece a una tableta con alta carga de farmaco, la cual comprende, como ingrediente activo, el Compuesto I de la Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente el 30 por ciento al 80 por ciento en peso de la fraccion activa, basandose en el peso total de la tableta.(ver formula 1).

Description

TABLETA CON ALTA CARGA DE FÁRMACO La presente invención se refiere a tabletas farmacéuticas que comprenden 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y posteriormente es referida como el Compuesto I . El Compuesto I tiene la fórmula (1) : La base libre del Compuesto I y sus sales aceptables, se dan a conocer en la Solicitud de Patente Europea Número 0564409. El mesilato del Compuesto I y las formas de cristal alfa y beta del mesilato del Compuesto I, se dan a conocer en la Solicitud de Patente Internacional Número O 99/03854. Normalmente, las dosificaciones diarias prescritas del mesilato del Compuesto I para el tratamiento de leucemia son altas, por ejemplo de 400 a 800 miligramos en adultos. Por consiguiente, existe una necesidad de una forma de dosi-ficación oral que sea conveniente para administrarse, y pro- porcione una cantidad de dosificación diaria del Compuesto I. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona una tableta con una alta carga de fármaco, la cual comprende una cantidad farmacológicamente efectiva del Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad de aproximadamente el 30 por ciento al 80 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente el 35, 40, 45, 50, ó 55 por ciento a aproximadamente el 60, 65, 70, 75, u 80 por ciento, de preferencia mayor al 55 por ciento. En particular, la cantidad del Compuesto I puede variar desde el 45 hasta el 80 por ciento, por ejemplo, del 50 al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. El Compuesto I puede estar en la forma de base libre o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo en la forma del monomesilato . La fracción activa corresponde al Compuesto I en la forma de base libre. Por ejemplo, 119.5 miligramos del mesilato del Compuesto I corresponden a 100 gramos de la fracción activa de base libre del Compuesto I . La presente invención también proporciona una tableta que comprende : (a) una cantidad farmacológicamente efectiva del Compuesto I , y (b) cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de tabletas, en donde la cantidad del Compuesto I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como el porcentaje del contenido en peso de la fracción activa, basándose en el total de la tableta, es de aproximadamente el 30 por ciento al 80 por ciento, por ejemplo de cuando menos aproximadamente el 35, 40, 45, 50, ó 55 por ciento a aproximadamente, por ejemplo, el 60, 65, 70, 75, u 80 por ciento, de preferencia mayor al 55 por ciento. En particular, la cantidad del Compuesto I puede variar desde el 45 hasta el 80 por ciento, por ejemplo del 50 al 70 por ciento en peso de la fracción activa, basándose en el peso total de la tableta. En otro aspecto, la presente invención proporciona una tableta en donde el Compuesto I está en una forma cristalina. En un aspecto adicional de la invención, se utiliza la sal de monomesilato del Compuesto I. En una modalidad preferida de la invención, la sal de monomesilato del Compuesto I está en una forma cristalina, por ejemplo en la forma del cristal alfa o beta, y de una ma-ñera muy preferible, la sal de monomesilato del Compuesto I está en la forma del cristal beta. Puede haber uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables presentes en las tabletas, por ejemplo aquéllos convencionalmente utilizados, por ejemplo, (1.1) cuando menos un aglutinante, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, (1.2) cuando menos un desintegrante, por ejemplo polivinilpirrolidinona reticulada, por ejemplo Crospovidone®, (1.3) cuando menos un derrapante, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, (1.4) cuando menos un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, y/o (1.5) un recubrimiento básico. En la tableta de conformidad con la presente invención, se utiliza celulosa microcristalina como un aglutinante. Se hace referencia a la extensa literatura sobre la materia para estos y otros excipientes y procedimientos mencionados en la presente; ver en particular, Handbook of Phar-maceutical Excipiente, Tercera Edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, E.U.A. y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfss-toffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete editado por H. P. Fiedler, 4a Edición, Edito Cantor, Aulendrof, y las ediciones anteriores, que se incorporan a la presente como referencia. Los aglutinantes (1.1) incluyen, pero no se restringen a, almidones, por ejemplo, almidón de papa, de trigo, o de maiz; celulosa microcristalina, por ejemplo productos tales como Avicel®, Filtrak®, Heweten®, ó Pharmacel®; hidroxipropilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa-Tipo 2910 USP, hipromelosa, y polivinilpirrolidona, por ejemplo Povido- ne® K30 de BASF. De preferencia, se utiliza la hidroxipro-pilmetilcelulosa-Tipo 2910 USP. Los desintegrantes (1.2) adecuados de acuerdo con la invención incluyen, pero no se restringen a, almidón de maíz; CMC-Ca; CMC-Na; celulosa microcristalina; PVP reticula-da; por ejemplo como se conocen y están comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales Crospovidone®, Polyplas-done®, disponibles comercialmente en la ISP Company, o Kolli-don® XL; ácido alginico; alginato de sodio; y goma de guar. De preferencia, se utiliza PVP reticulada, por ejemplo Crospovidone®. Como los derrapantes (1.3), se pueden utilizar uno o más de los siguientes: sílice; sílice coloidal, por ejemplo sílice coloidal anhidra, por ejemplo Aerosil® 200, trisi-licato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, y talco. De preferencia se utilizan sílice coloidal anhidra y/o dióxido de silicio coloidal. Como los lubricantes (1.4), se pueden utilizar uno o más de los siguientes: estearato de Mg, de Al, ó de Ca, PEG 4000-8000, y/o talco. De preferencia se utiliza el estearato de magnesio. Se pueden seleccionar y usar uno o más de estos excipientes, teniendo en consideración las propiedades deseadas particulares de la tableta, mediante una experimentación de rutina.
De acuerdo con la presente invención, la cantidad de aglutinante (1.1) puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente el 1 al 40 por ciento, de preferencia del 1 al 30 por ciento, en particular del 1 al 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. La cantidad de desintegrante (1.2) puede variar dentro de un intervalo del 5 al 40 por ciento, por ejemplo del 10 al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta . La cantidad de derrapante (1.3) puede variar dentro de intervalos del 0.1 al 10 por ciento, en particular del 0.1 al 5 por ciento, por ejemplo del 0.5 al 3 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, o del 2 al 4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. La cantidad de lubricante (1.4) puede variar dentro de un intervalo del 0.1 al 5 por ciento, por ejemplo del 0.5 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta . La cantidad de recubrimiento básico (1.5) puede variar del 1 al 10 por ciento, de preferencia del 1.5 al 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. Se apreciará que cualquier excipiente dado puede servir para más de una función, por ejemplo como desintegrante, aglutinante, derrapante, y/o lubricante. En un aspecto preferido de la invención, la tableta comprende los siguientes excipientes: uno o más aglutinantes en una cantidad total de aproximadamente el 1 por ciento al 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta; uno o más desintegrantes en una cantidad total de aproximadamente el 10 por ciento al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta; uno o más derrapantes en una cantidad total de aproximadamente el 0.5 por ciento al 3 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta; y/o uno o más lubricantes en una cantidad total de aproximadamente el 0.5 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. Las cantidades absolutas de cada excipiente y las cantidades en relación con otros excipientes, dependen de una manera similar de las propiedades deseadas de la tableta, y también se pueden seleccionar mediante una experimentación de rutina. Por ejemplo, la tableta se puede seleccionar de tal forma que exhiba una liberación acelerada y/o demorada del Compuesto I con o sin el control cuantitativo de la liberación del agente activo. De preferencia, la tableta se selec-ciona de tal manera que exhiba una liberación inmediata del Compuesto I, por ejemplo la forma de cristal beta de la sal de monomesilato del Compuesto I . La presente invención ha encontrado dificultades en la producción de tabletas del Compuesto I debido a los altos valores de fragilidad y a la mala resistencia a la abrasión.
Además, la flexibilidad en la cantidad de los excipientes, por ejemplo desintegrantes, está limitada debido a la alta carga de fármaco del producto. Por consiguiente, todavía existe una necesidad de formas de dosificación del Compuesto I comercialmente aceptables para administración oral con una buena conveniencia y aceptación de los pacientes. De conformidad con la presente invención, ahora se ha encontrado de una manera inesperada, que se pueden obtener tabletas galénicas estables y convenientes que comprenden al Compuesto I . Los presentes Solicitantes han encontrado que se pueden obtener formas de dosificación sólida orales farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, que son particularmente convenientes para administrarse y son estables, mediante la preparación de tabletas mediante métodos de com-presión. De una manera más específica, las tabletas de la invención se pueden preparar mediante granulación, de preferencia granulación húmeda, seguida por los métodos de compresión. El Compuesto I, en especial la sal de mesilato, exhibe un alto tamaño de partículas, por ejemplo, teniendo el 60 por ciento del material de partida del Compuesto I un tamaño de partículas mayor o igual a 100 mieras, por ejemplo, el 90 por ciento de las partículas son menores o iguales a 420 mieras. El proceso de granulación húmeda usualmente se lleva a cabo con un material de partida de un tamaño de partículas menor a 100 mieras.
Es una característica de la tableta de conformidad con la invención, que contiene un alto contenido del Compuesto I, dada la cantidad relativamente pequeña de los excipientes. Esto hace posible la producción de tabletas físicamente pequeñas. La cantidad total de excipientes en una dosificación unitaria dada, puede ser de aproximadamente el 70 por ciento o menos en peso, basándose en el peso total de la tableta, más particularmente del 50 por ciento o menos. De preferencia, el contenido del excipiente está en el intervalo de aproximadamente el 30 al 55 por ciento, más particularmente del 35 al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. Las tabletas de acuerdo con la invención sorprendentemente disponen la administración del Compuesto I en un tamaño más pequeño que el que era hasta ahora posible para una dosis unitaria dada del Compuesto I. Las tabletas de la invención son pequeñas, a pesar de la alta carga de fármaco, y por consiguiente, son convenientes de administrarse. Esto conduce a un mejor cumplimiento del paciente. En otra modalidad, esta invención proporciona una tableta que comprende de 50 miligramos a 600 miligramos del Compuesto I, por ejemplo de 100 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. De una manera más preferible, las tabletas de acuerdo con la invención son tabletas que contienen 100 miligramos y/o tabletas que contienen 400 miligramos del Com- puesto I . De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona tabletas que contienen una cantidad del me-silato del Compuesto I, por ejemplo la forma de cristal alfa del mesilato del Compuesto I y/o la forma de cristal beta del mesilato del Compuesto I, igual a 100 miligramos y/o 400 miligramos de la base libre del Compuesto I. De una manera más preferible, la forma de mesilato del Compuesto I utilizada para la tableta de acuerdo con la invención, es la forma del cristal beta. De acuerdo con la invención, el proceso para la preparación de las tabletas consiste en formar una fase interna, mezclarla junto con una fase externa, comprimir la mezcla obtenida, y opcionalmente recubrir la tableta. La fase interna comprende al Compuesto I. De preferencia, la fase interna comprende al Compuesto I y uno o más excipientes, más preferiblemente uno o más aglutinantes, y de una manera muy preferible, la cantidad de uno o más aglutinantes en la fase interna está en el intervalo de aproximadamente el 1 al 30 por ciento, de preferencia del 1 al 20 por ciento, y más preferiblemente del 1 al 15 por ciento. Los aglutinantes de la fase interna de conformidad con la invención, de preferencia son celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa . La cantidad de celulosa micro-cristalina en la fase interna puede variar desde aproximada- mente el 10 hasta el 29 por ciento, en particular del 12 al 14 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. La cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa en la fase interna puede variar del 1 al 5 por ciento, de preferencia del 1 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. El Compuesto I y los excipientes farmacéuticamente aceptables de la fase interna, se mezclan junto con agua, y la mezcla se procesa para la granulación, por ejemplo utilizando un granulador húmedo de alto esfuerzo cortante, para formar los granulados húmedos. Entonces los granulados húmedos se pueden secar, por ejemplo utilizando una secadora de lecho fluido. La presente invención pertenece a un proceso para la preparación de tabletas que comprenden una fase externa. La fase externa consiste en una mezcla de la fase interna con uno o más excipientes. La fase interna y uno o más excipientes de la fase externa se mezclan entre si utilizando, por ejemplo, una mezcladora de difusión. De preferencia, se agregan uno o más aglutinantes. De una manera más preferí -ble, se agrega celulosa microcristalina. Todavía más preferiblemente, la celulosa microcristalina se agrega en el intervalo del 1 al 10 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. En una modalidad preferida de la invención, en la fase externa, la cantidad de celulosa microcris-talina es de alrededor del 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta. La fase externa de conformidad con la invención también puede contener uno o más desintegrantes, más preferiblemente Crospovidone®. En una modalidad preferida, la cantidad de desintegrante en la fase externa está en el intervalo de aproximadamente el 10 al 30 por ciento, de preferencia del 12 al 25 por ciento, y muy preferiblemente es de aproximadamente el 15 por ciento. En un aspecto particular de la invención, se incorporan uno o más derrapantes en la fase externa. De acuerdo con la invención, se incorporan uno o más lubricantes en la fase externa. En un aspecto adicional de la invención, las tabletas se preforman mediante compresión de la mezcla de las fases interna y externa utilizando, por ejemplo, una prensa formadora de tabletas. De una manera opcional, las tabletas se pueden recubrir, de preferencia como se describe posteriormente en la presente . En una modalidad de la invención, el proceso para la preparación de una tableta comprende : (a) formar una fase interna, lo cual comprende: (i) mezclar el Compuesto I junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, (ii) granular en húmedo; (b) formar una fase externa, lo cual comprende: (iii) agregar excipientes farmacéuticamente ptables adicionales a la fase interna, y mezclar; (c) formar la tableta mediante: (iv) comprimir la mezcla obtenida en el paso i) , y opcionalmente, (d) recubrir.
De una manera más especifica, en un aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende: (i) mezclar el Compuesto I y excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo uno o más aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina, en una mezcladora de alto esfuerzo cortante; (ii) agregar agua; someter a la mezcla a humedeci-miento/amasado, por ejemplo en una mezcladora de alto esfuerzo cortante; tamizar utilizando un molino de tamiz con una hélice giratoria, y secar, por ejemplo, en una secadora de lecho fluidizado; (iii) agregar excipientes farmacéuticamente acepta-bles, por ejemplo excipientes tamizados, tales como uno o más desintegrantes, por ejemplo Crospovidone®; uno o más aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina; uno o más derrapantes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal; y mezclar, por ejemplo en una mezcladora de difusión; (iv) agregar excipientes farmacéuticamente acepta- bles, tales como uno o más lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; tamizar, por ejemplo tamizar manualmente, por ejemplo a 900 mieras; y mezclar, por ejemplo en una mezcladora de difusión; (v) formar tabletas con la mezcla obtenida en el paso (iv) mediante compresión, por ejemplo en una prensa formadora de tabletas convencional, por ejemplo en una máquina formadora de tabletas excéntrica EK-0 Korsch, o en una máquina formadora de tabletas giratoria, de preferencia en una máquina giratoria, y (vi) recubrir, por ejemplo en un recubridor de bandeja, por ejemplo Glatt, Accela.
"Núcleo" significa la fase del granulado (pasos (i) y (ii) ) que incluye al fármaco activo del Compuesto I, y la fase externa que consiste en los excipientes. "Peso total de la tableta" significa el peso de una tableta formada por las fases interna y externa del recubrimiento (en su caso) . De acuerdo con la invención, el proceso de recubrimiento se puede llevar a cabo a una baja temperatura, por ejemplo entre 30°C y 40°C, de preferencia entre 32°C y 39°C, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de alrededor de 35°C a alrededor de 38 °C. El proceso de recubrimiento se puede llevar a cabo con una velocidad de rociado de preferencia en el intervalo de 30 a 105 gramos de dispersión de recubrimiento por kilogramo de núcleos por hora, de preferencia de 35 a 105 gramos. De una manera sorprendente, se ha encontrado que si se hinchan los desintegrantes, por ejemplo la Crospovidone®, no se presenta adhesión de los núcleos durante el rociado de la mezcla de recubrimiento, como seria esperado por la persona experta en la materia, al procesar a bajas temperaturas. Más aún, las tabletas exhiben una mejor resistencia a la abrasión. La estabilidad física y química se puede probar de una manera convencional, por ejemplo las tabletas se pueden probar como tales mediante la medición de la disolución, fragilidad, tiempo de desintegración, ensayo para determinar los productos de degradación del Compuesto I, apariencia y/o microscopio, por ejemplo después de su almacenamiento a temperatura ambiente, es decir, a 25°C, y/o su almacenamiento a 0°C. La forma de los núcleos de tabletas puede variar, y pueden ser, por ejemplo, redondas, ovaladas, oblongas, cilindricas, o con cualquier otra forma adecuada. Una característica de las tabletas de acuerdo con la invención es su tamaño pequeño, teniendo consideración de la cantidad del Compuesto I o de la sal del Compuesto I contenida en las mismas. En una modalidad preferida de la invención, las tabletas obtenidas mediante el método de compresión descrito anteriormente, son redondas u ovaladas. Las orillas de las tabletas se pueden biselar o redondear. De una manera más preferible, las tabletas son ovaladas y/o redondas. Las tabletas de conformidad con la invención se pueden marcar. La tableta ovalada puede ser de una dimensión pequeña, por ejemplo de 10 a 20 milímetros de longitud, de preferencia de 15 a 20 milímetros, más preferiblemente de 17 a 19 milímetros; de 5 a 10 milímetros de ancho, de preferencia de 6.5 a 8 milímetros. El grosor de la tableta es de 4 a 8 milímetros, de preferencia de 6 a 8 milímetros. Se emplean fuerzas de compresión de entre 10 y 20 kN para preparar la tableta comprimida; de preferencia de 12 a 18 kN. De una forma preferible, la tableta ovalada contiene 400 miligramos del Compuesto I. La tableta redonda puede ser de las siguientes dimensiones, por ejemplo, de 5 a 15 milímetros de diámetro, de preferencia de 7 a 10 milímetros, y de una manera más preferible, de aproximadamente 9 milímetros. El grosor de la tableta puede ser de 2 a 5 milímetros, de preferencia de 2.5 a 4 milímetros. Se emplean fuerzas de compresión de entre 6 y 18 kN para preparar la tableta comprimida, de preferencia de 8 a 14 kN. De una manera preferible, la tableta redonda contiene 100 miligramos del Compuesto I. De preferencia, la tableta de 100 miligramos es una tableta marcada, y más preferiblemente la tableta tiene una marca para romperse sobre un lado. Las tabletas de la invención que comprenden aproxi- madamente 100 miligramos del Compuesto I pueden tener además una dureza de aproximadamente 30 a 40 N, por ejemplo de 40 a 140 N, de 30 a 100 N, de 40 a 100 N, de preferencia de 50 a 80 N. Las tabletas de la invención que comprenden aproxima-damente 400 miligramos del Compuesto I, pueden tener una dureza de 100 a 270 N, por ejemplo de 100 a 250 N, de 160 a 270 N, de 160 a 250 N, de preferencia de 195 a 235 N. El tiempo de desintegración de la tableta puede ser de aproximadamente 20 minutos o menos. De preferencia, para la tableta de 100 miligramos del Compuesto I, el tiempo de desintegración está en el intervalo de aproximadamente 2 a 10 minutos, de preferencia de 4 a 10 minutos, por ejemplo de 4 a 8 minutos. Para la tableta de 400 miligramos del Compuesto I, el tiempo de desintegración de preferencia está en el in-tervalo de aproximadamente 7 a 15 minutos, de preferencia de 8 a 15 minutos, por ejemplo de 8 a 14 minutos. La fragilidad de las tabletas se mide de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos de Norteamérica. La fragilidad de las tabletas de acuerdo con la invención, monito-reada siguiendo la recomendación de la Farmacopea de Estados Unidos de Norteamérica, es del 0 por ciento. Las tabletas de la invención pueden adicionalmente colorearse, y/o las tabletas o el recubrimiento se pueden marcar para impartir una apariencia individual y para hacer-las instantáneamente reconocibles. El uso de tintes puede servir para mejorar la apariencia asi como para identificar las tabletas. Los tintes adecuados para utilizarse en farmacia normalmente incluyen carotinoides , óxidos de hierro, o clorofila. Las tabletas de la invención se pueden marcar utilizando un código impreso. Los procedimientos que se pueden emplear pueden ser los convencionales o conocidos en la materia, o se pueden basar en esos procedimientos, por ejemplo los descritos en L. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edición, 1986, H. Sucker y colaboradores, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4 a Edición (Springer Verlag, 1971), y Remington' s Pharmaceutical Sciences, 13a Edición (Mack Publ., Co.,1970) o las ediciones posteriores. Las tabletas de la invención son útiles para la indicación humana del Compuesto I, por ejemplo para el tratamiento antitumoral, como se indica en las pruebas convencionales. La actividad y las características de las tabletas de la invención se pueden indicar en estudios clínicos convencionales y/o en estudios con animales . Las tabletas de la invención son particularmente útiles para, por ejemplo, el tratamiento de desórdenes proli-ferativos no malignos y malignos, por ejemplo leucemias, gliomas, sarcomas, tumores de próstata, de mama, gastrointestinales, de pulmón, y de ovario.
Las tabletas de la invención que comprendan una cantidad farmacológicamente efectiva del Compuesto I o de una sal del Compuesto I, se pueden administrar como el único fármaco activo, o con otro fármaco activo, por ejemplo junto con la administración simultánea o separada de otros fármacos. Adicionalmente, las tabletas de la invención obtenidas son estables tanto en el proceso de producción como durante el almacenamiento, por ejemplo durante 2 años o incluso 3 años en el empaque convencional, por ejemplo en los paque-tes de ampolla de aluminio sellados. Como se ha determinado en las pruebas convencionales, durante este tiempo se puede degradar menos de aproximadamente el 5 por ciento, por ejemplo el 2 ó 3 por ciento o menos del Compuesto I o de la sal del Compuesto I . Las tabletas de la invención, por ejemplo, las tabletas de 100 y 400 miligramos, son bioequivalentes a las cápsulas de gelatina dura comerciadas (100 miligramos) del Compuesto I. La administración de 400 miligramos del Compuesto I en cápsulas de gelatina dura (4 x 100 miligramos) en la forma de una sola tableta recubierta con película, es bien tolerada . Dependiendo de la edad, de la condición individual, del modo de administración, y del cuadro clínico en cuestión, se administran dosis efectivas, por ejemplo una dosificación diaria de las tabletas de la invención que comprenda, por ejemplo, de 100 a 1000 miligramos, por ejemplo de 100 a 800 miligramos, de preferencia de 100 a 600 miligramos, en especial 400 miligramos del Compuesto I, a pacientes de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos. La invención también se refiere a un método para administrar, a un sujeto humano que necesite dicho tratamiento, el Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la forma de una tableta, una vez al día durante un periodo mayor a 3 meses. La invención se refiere en especial a este método en donde se administra una dosis diaria de 100 a 1000 miligramos, de preferencia de 100 a 800 miligramos, en especial de 200 a 600 miligramos, de preferencia 400 miligramos del Compuesto I a un adulto. Se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, la combinación del fármaco con uno o más fármacos activos, el tipo y severidad de la enfermedad . De conformidad con lo anterior, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto, el cual comprende administrar una tableta de acuerdo con la invención, que comprenda una cantidad farmacológicamente efectiva de una sal del Compuesto I, a un sujeto que necesite dicho tratamiento, opcionalmente con la administración simultánea, en secuencia, o separada de otro fármaco, por ejemplo una ciclosporina, una rapamicina, una ascomicina, corticosteroides , ciclofosfamida, azatiopri-na, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, y/o micofenolato-mofetil . Cuando las tabletas de la invención se coadministran dentro de una terapia combinada, las dosificaciones del mesilato del Compuesto I se pueden reducir, por ejemplo hasta la mitad o hasta una tercera parte de sus dosificaciones cuando se utiliza solo. El paquete de medicamento comprende tabletas de acuerdo con la invención, e instrucciones impresas que instruyan que se administren oralmente una o más tabletas del Compuesto I . Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención. Ejemplo 1; Formulación de Tabletas (tableta de 100 miligramos) . Composición por forma de dosificación unitaria y cantidad por lote .
Componente Composición Cantidad por unidad (mg) por lote (kg) Mesilato del Compuesto I1 2119.500 167.300 Celulosa microcristalina1 (1.1) 25.000 35.000 Hipromelosa/Hidroxipropil- metilcelulosa1 (1.1) 2.500 3.500 Celulosa microcristalina 3 (1.1) 9.850 13.790 Crospovidona (1.2) 28.000 39.200 Sílice coloidal anhidra/ dióxido de silicio coloidal (1.3) 1.250 1.750 Estearato de magnesio (1.4) 1.400 1.960 Recubrimiento básico de premezcla amarilla (1.5) 7.125 8.5504 9.975 14.3644 Recubrimiento básico de premezcla roja (1.5) 0.375 0.4504 0.525 0.7564 Peso total 195.000 196.500 273.000 «275.000 Unidades/lote 1,400,000 1 Componentes del granulado, 2 119.5 miligramos del mesilato del Compuesto I son iguales a 100 miligramos de la base libre del Compuesto I, 3 Se agrega celulosa microcristalina en la fase externa como un aglutinante seco, Se incluye un excedente de manufactura del 20 por ciento de la dispersión de recubrimiento, para cubrir cualesquiera pérdidas por rociado durante el paso del proceso de recubrimiento.
Se prepararon tabletas de 100 miligramos de la base libre del Compuesto I de acuerdo con la invención y de la ta- bleta anterior, mediante la granulación húmeda de una mezcla de la sal del Compuesto I con (1.1), mezcla con 3 (1.1), (1.2) , (1.3), y (1.4), compresión y recubrimiento de las tabletas resultantes con una dispersión acuosa de la mezcla de recubrimiento (1.5). El proceso de recubrimiento se puede llevar a cabo a una baja temperatura, por ejemplo en el intervalo de alrededor de 35°C a alrededor de 38°C. El proceso de recubrimiento se puede llevar a cabo con una velocidad de rociado de preferencia en el intervalo de 30 a 105 gramos de dispersión de recubrimiento por kilogramo de núcleos (el "núcleo" corresponde a las fases interna y externa comprimidas) por hora, por ejemplo, de 35 a 105 gramos por kilogramo de núcleos por hora.
Ejemplo 2; Formulación de Tableta (tableta de 400 miligramos .
Se prepararon tabletas de 400 miligramos del Com-puesto I de acuerdo con la invención, y de la siguiente tableta, mediante la granulación húmeda de una mezcla de una sal del Compuesto I con (1.1), mezcla con 3 (1.1), (1.2), (1.3) , y (1.4), compresión y recubrimiento de las tabletas resultantes con una dispersión acuosa de la mezcla de recu-brimiento (1.5).
Composición por forma de dosificación unitaria y cantidad por lote .
Componente Composición Cantidad por unidad (mg) por lote(kg) Mesilato del Compuesto I1 2478.000 167.300 Celulosa microcristalina1 (1.1) 100.000 35.000 Hipromelosa/Hidroxipropil- metilcelulosa1 (1.1) 10.000 3.500 Celulosa microcristalina 3 (1.1) 39.400 13.790 Crospovidona (1.2) 112.000 39.200 Sílice coloidal anhidra/ dióxido de silicio coloidal (1.3) 5.000 1.750 Estearato de magnesio (1.4) 5.600 1.960 Recubrimiento básico de premezcla amarilla (1.5) 17.100 20.4254 5.985 8.5884 Recubrimiento básico de premezcla roja (1.5) 0.900 1.0754 0.315 0.4524 Peso total 768.000 771.500 268.800 a270.000 Unidades/lote 350,000 1 Componentes del granulado, 2 478 miligramos del mesilato del Compuesto I son iguales a 400 miligramos de la base libre del Compuesto I, 3 Se agrega celulosa microcristalina en la fase externa como un aglutinante seco, 4 Se incluye un excedente de manufactura del 20 por ciento de la dispersión de recubrimiento, para cubrir cualesquiera pérdidas por rociado durante el paso del proceso de recubrimiento.
El proceso de recubrimiento se puede llevar a cabo a una baja temperatura, por ejemplo en el intervalo de alrededor de 35°C a alrededor de 38 °C. El proceso de recubri-miento se puede realizar con una velocidad de rociado de preferencia en el intervalo de 30 a 105 gramos de dispersión de recubrimiento por kilogramo de núcleos (el "núcleo" corresponde a las fases interna y externa comprimidas) por hora, por ejemplo de 35 a 105 gramos por kilogramo de núcleos por hora.
Ejemplo 3; Dimensiones de las tabletas.
Base libre del Comp.I/tableta Forma y Dimensiones 100 mg Redonda, diámetro de 9.1 a 9.3 milímetros, curva, orillas biseladas, grosor: 2.8-3.4 milímetros, marca para romper sobre un lado. 400 mg Ovalada, 18.1-18.3 x 7.2-7.4 milímetros, cur- va, orillas biseladas, grosor: 6.6-7.2 milímetros .
Base libre del Comp. I/tableta Forma y Dimensiones 100 mg Redonda, diámetro de 9.1 a 9.4 milímetros, curva, orillas biseladas, grosor: 2.8-3.4 milímetros, marca para romper sobre un lado. 400 mg Ovalada, 18.1-18.4 x 7.2-7.5 milímetros, curva, orillas biseladas, grosor: 6.6-7.2 milímetros .

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una tableta que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva del Compuesto I o una sal farmacéuti-camente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente el 30 por ciento al 80 por ciento en peso de la fracción activa, basándose en el peso total de la tableta.
2. Una tableta, la cual comprende: (a) una cantidad farmacológicamente efectiva del Compuesto I, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados para la preparación de las tabletas, en donde el Compuesto I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproxi-madamente el 30 por ciento al 80 por ciento en peso de la fracción activa, basándose en el peso total de la tableta.
3. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproxi-madamente el 50 por ciento al 80 por ciento en peso de la fracción activa, basándose en el peso total de la tableta.
4. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el Compuesto I está en la forma de la sal de monomesilato .
5. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el monomesilato del Compuesto I está en la forma del cristal beta del mismo.
6. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el excipiente comprende cuando menos un aglutinante.
7. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde los excipientes comprenden: cuando menos un aglutinante en una cantidad total de aproximadamente el 1 por ciento al 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, cuando menos un desintegrante en una cantidad total de aproximadamente el 10 por ciento al 35 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, cuando menos un derrapante en una cantidad total de aproximadamente el 0.5 por ciento al 3 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta, y/o cuando menos un lubricante en una cantidad total de aproximadamente el 0.5 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la tableta.
8. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en donde el aglutinante comprende celulosa microcrista-lina o hidroxipropilmetilcelulosa, o una mezcla de las mismas .
9. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el desintegrante comprende polivinilpirrolidi- nona reticulada.
10. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el derrapante comprende dióxido de silicio coloidal y/o silice coloidal anhidra.
11. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el lubricante comprende es-tearato de magnesio.
12. Un proceso para la preparación de una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo proceso comprende : (i) mezclar el Compuesto I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los excipientes farmacéuticamente aceptables ; (ii) granular en húmedo; (iii) mezclar con los excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla; y (iv) comprimir la mezcla obtenida en el paso (iii) para formar una tableta.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la tableta se recubre.
14. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, preparada mediante un proceso de granulación húmeda.
15. Un método para el tratamiento de un sujeto, el cual comprende administrar una tableta de acuerdo con cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 11 ó 14, la cual comprende una cantidad farmacológicamente efectiva del Compuesto I, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
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