RU2405540C1 - Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата - Google Patents

Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата Download PDF

Info

Publication number
RU2405540C1
RU2405540C1 RU2009112955A RU2009112955A RU2405540C1 RU 2405540 C1 RU2405540 C1 RU 2405540C1 RU 2009112955 A RU2009112955 A RU 2009112955A RU 2009112955 A RU2009112955 A RU 2009112955A RU 2405540 C1 RU2405540 C1 RU 2405540C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablet
compound
pharmaceutically acceptable
tablets
weight
Prior art date
Application number
RU2009112955A
Other languages
English (en)
Inventor
Кристиан-Петер ЛЮФТЕНШТАЙНЕР (DE)
Кристиан-Петер ЛЮФТЕНШТАЙНЕР
Жан-Клод БЬАНШИ (FR)
Жан-Клод БЬАНШИ
Йерг ОГОРКА (DE)
Йерг ОГОРКА
Оскар КАЛЬБ (DE)
Оскар Кальб
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9935351&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2405540(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2405540C1 publication Critical patent/RU2405540C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтике и касается таблетки, содержащей в качестве активного компонента фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) в альфа-кристаллической форме в количестве приблизительно от 30 до 80 мас.% активного компонента в расчете на общую массу таблетки. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим таблеткам, содержащим 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид, или его фармацевтически приемлемые соли, которое в дальнейшем называется как соединение I.
Соединение I имеет формулу (I)
Figure 00000001
Соединение I в виде свободного основания и его приемлемые соли раскрыты в заявке European Patent 0564409. Мезилат соединения I и альфа- и бета-кристаллические формы мезилата соединения I раскрыты в международной заявке на патент WO 99/03854.
Назначенные при лечении лейкемии суточные дозировки мезилата соединения I обычно являются высокими, например 400-800 мг для взрослых. Таким образом, существует потребность в оральной дозировочной форме, которая является удобной для введения и обеспечивает количество соединения I, равное суточной дозировке.
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает таблетки с высоким содержанием лекарственного препарата, которые включают в себя фармакологически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, присутствующих в количестве приблизительно от 30 до 80%, например, по меньшей мере, приблизительно от 35, 40, 45, 50 или 55 до 60, 65, 70, 75 или 80%, предпочтительно, больше чем 55%. В частности, количество соединения I может изменяться от 45 до 80%, например от 50 до 70 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Соединение I может находиться в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей, например в форме мономезилата. Активный компонент соответствует соединению I в форме свободного основания. Например, 119,5 мг мезилатной соли соединения I соответствует 100 мг активного компонента - свободного основания соединения I.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет таблетки, включающие в себя
(а) фармакологически эффективное количество соединения I, и
(б) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, подходящий для получения таблеток, в которых количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, выраженное в виде процентного содержания (по массе) активного компонента в расчете на всю таблетку, составляет приблизительно от 30 до 80%, например, по меньшей мере, приблизительно от 35, 40, 45, 50 или 55 до 60, 65, 70, 75 или 80%, предпочтительно, больше чем 55%. В частности, количество соединения I может изменяться от 45 до 80%, например от 50 до 70 мас.%, активного компонента в расчете на общую массу таблетки.
В другом замысле изобретение предоставляет таблетку, в которой соединение I находится в кристаллической форме.
В дополнительном замысле изобретения применяется мономезилатная соль соединения I.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения мономезилатная соль соединения I находится в кристаллической форме, например альфа- или бета-кристаллической форме, наиболее предпочтительной является мономезилатная соль соединения I в бета-кристаллической форме.
В таблетках может присутствовать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, например те, которые применяются традиционно, например (1.1) по меньшей мере, один связующий материал, например микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, (1.2) по меньшей мере, один агент, вызывающий дезинтеграцию, например сшитый поливинилпирролидон, например Crospovidone®, (1.3) по меньшей мере, один агент для скольжения, например коллоидный диоксид кремния, (1.4) по меньшей мере, один смазочный материал, например стеарат магния, и/или (1.5) основное покрытие. В таблетке согласно настоящему изобретению микрокристаллическая целлюлоза применяется в качестве связующего материала.
В литературе имеется множество ссылок, относящихся к этим и другим наполнителям и к упомянутым в них способам, смотрите например, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Справочник фармацевтических наполнителей, 3-е издание), Third Edition, п/ред. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; и Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P.Fiedler, 4th Edition, Edigo Cantor, Aulendorf и более ранние издания, которые включены в это изобретение как ссылки.
Связующие материалы (1.1) включают, но не ограничиваются, крахмалы, например, картофельный, пшеничный или кукурузный крахмал;
микрокристаллическую целлюлозу, например такие продукты, как Avicel®, Filtrak®, Heweten® или Pharmacel®; гидроксипропилцеллюлозу; гидроксиэтилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу, например гидроксипропилметилцеллюлоза Type 2910 USP, гипромелоза, и поливинилпирролидон (ПВП), например Povidone® К30 от фирмы BASF. Предпочтительно, применяется гидроксипропилметилцеллюлоза Type 2910 USP.
Подходящие агенты, вызывающие дезинтеграцию (1.2) согласно изобретению включают, но не ограничиваются, кукурузный крахмал; Са-карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ); Na-КМЦ; микрокристаллическую целлюлозу; сшитый ПВП, например известный и имеющийся в продаже под торговыми названиями Crospovidone®, Polyplasdone®, поступающий в продажу от фирмы ISP, или Kollidon® XL; альгиновую смолу; альгинат натрия и гуаровую смолу. Предпочтительно, применяется сшитый ПВП, например Crospovidone®.
В качестве агента для скольжения (1.3) может быть использовано одно или несколько следующих веществ: диоксид кремния; коллоидный диоксид кремния, например безводный коллоидный диоксид кремния, например Aerosil® 200, трисиликат магния, порошкообразная целлюлоза, крахмал и тальк. Предпочтительно, используют безводный коллоидный диоксид кремния или/и коллоидный диоксид кремния.
В качестве смазочного материала (1.4) может быть использовано одно или несколько следующих веществ: стеарат Mg, Al или Са, PEG 4000-8000 и/или тальк. Предпочтительно, применяется стеарат магния.
Один или несколько из этих наполнителей могут быть выбраны и использованы с учетом конкретных желаемых свойств таблетки обычным экспериментальным методом.
Согласно настоящему изобретению количество связующего материала (1.1) может изменяться в диапазоне приблизительно от 1 до 40%, предпочтительно, от 1 до 30%, особенно от 1 до 25 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Количество агента, вызывающего дезинтеграцию (1.2), может изменяться в диапазоне от 5 до 40%, например от 10 до 35 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Количество агента для скольжения (1.3) может изменяться в диапазоне от 0,1 до 10%, особенно от 0,1 до 5%, например от 0,5 до 3 мас.%, в расчете на общую массу таблетки или от 2 до 4 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Количество смазочного материала (1.4) может изменяться в диапазоне от 0,1 до 5%, например от 0,5 до 2 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Количество основного покрытия (1.5) может изменяться от 1 до 10%, предпочтительно, от 1,5 до 5 масс.%, в расчете на общую массу таблетки.
Можно признать, что любой выбранный наполнитель может выполнять несколько функций, например агента, вызывающего дезинтеграцию, связующего материала, агента для скольжения и/или смазочного материала.
В предпочтительном замысле изобретения таблетка включает в себя следующие наполнители, один или несколько связующих материалов в общем количестве приблизительно от 1 до 25 мас.%, в расчете на общую массу таблетки, один или несколько агентов, вызывающих дезинтеграцию в общем количестве приблизительно от 10 до 35 мас.%, в расчете на общую массу таблетки, один или несколько агентов для скольжения в общем количестве приблизительно от 0,5 до 3 мас.%, в расчете на общую массу таблетки, и/или один или несколько смазочных материалов в общем количестве приблизительно от 0,5 до 2 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Абсолютное количество каждого наполнителя и количество относительно других наполнителей аналогично зависит от желаемых свойств таблетки, и также могут быть выбраны обычным экспериментальным методом. Например, таблетки могут быть выбраны таким образом, чтобы они проявляли ускоренное и/или замедленное выделение соединения I с количественным контролем выделения активного вещества, или без контроля. Предпочтительно, таблетку выбирают таким образом, чтобы она обеспечивала немедленное выделение соединения I, например в виде мономезилатной соли бета-кристаллической формы соединения I.
Авторы настоящего изобретения столкнулись с проблемами при получении таблеток соединения I, в связи с показателями высокой хрупкости и низкой прочности на истирание. Кроме того, гибкость по количеству наполнителей, например агентов, вызывающих дезинтеграцию, является ограниченной из-за высокого содержания лекарственного препарата в продукте. Таким образом, все же существует потребность в промышленно приемлемых дозировочных формах соединения I для орального назначения пациенту при достаточном удобстве приема.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что получаются стабильные и фармацевтически приемлемые таблетки, содержащие соединение I. Авторы настоящего изобретения установили, что фармацевтически приемлемые твердые оральные формы дозировки в виде таблеток, которые особенно удобны для приема и являются стабильными, могут быть получены, используя способы прессования таблеток. Более конкретно, таблетки изобретения могут быть получены путем гранулирования, предпочтительно влажного гранулирования, с последующими способами прессования. Частицы соединения I, особенно его мезилатной соли, обладают большими размерами, например 60% частиц исходного материала соединения I имеют размер больше или равный 100 мкм, например 90% частиц меньше или равны 420 мкм. Обычно способ влажного гранулирования осуществляют, используя частицы исходного материала размером меньше 100 мкм.
Отличительным свойством таблетки согласно изобретению является то, что она имеет высокое содержание соединения I при заданном относительно небольшом количестве наполнителя. Это обеспечивает получение таблеток небольшого размера. Общее количество наполнителей в унифицированной дозировке может составлять приблизительно 70 мас.% или меньше, в расчете на общую массу таблетки, более конкретно, приблизительно 50% или меньше. Предпочтительно, содержание наполнителя находится в диапазоне приблизительно от 30 до 55%, более конкретно от 35 до 50 мас.%, в расчете на общую массу таблетки.
Неожиданно согласно изобретению обеспечивается введение заданной унифицированной дозы соединения I при меньшем размере таблетки, чем это было возможно для таблетки уровня техники. Несмотря на высокое содержание лекарственного препарата таблетки согласно изобретению имеют малый размер, и поэтому они удобны при введении. Это приводит к улучшению схемы лечения пациента.
В другом варианте осуществления это изобретение обеспечивает таблетки, содержащие от 50 до 600 мг соединения I, например приблизительно от 100 до 400 мг. Наиболее предпочтительно, таблетки согласно изобретению представляют собой таблетки, содержащие 100 и/или 400 мг соединения I.
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет таблетки, содержащие мезилат соединения I, например альфа-кристаллическую форму мезилата соединения I и/или бета-кристаллическую форму мезилата соединения I, в количестве, равном 100 и/или 400 мг свободного основания соединения I. Наиболее предпочтительной формой мезилата соединения I, применяемой для таблеток согласно изобретению, является бета-кристаллическая форма.
Согласно изобретению способ получения таблеток заключается в формировании внутренней фазы, смешивании этой фазы вместе с внешней фазой, прессовании полученной смеси и, необязательно, покрытии таблеток.
Внутренняя фаза включает в себя соединение I. Предпочтительно, внутренняя фаза содержит соединение I и один или несколько наполнителей, более предпочтительно один или несколько связующих материалов, и наиболее предпочтительно количество одного или нескольких связующих материалов во внутренней фазе находится в диапазоне приблизительно от 1 до 30%, предпочтительно, от 1 до 20% и, более предпочтительно, от 1 до 15%. Предпочтительно, связующие материалы внутренней фазы согласно изобретению представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Количество микрокристаллической целлюлозы во внутренней фазе может изменяться приблизительно от 10 до 29%, в частности от 12 до 14 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. Количество гидроксипропилметилцеллюлозы во внутренней фазе может изменяться от 1 до 5%, предпочтительно, от 1 до 2 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. Соединение I и фармацевтически приемлемые наполнители внутренней фазы смешиваются вместе с водой, и смесь обрабатывают для гранулирования, например используя влажный гранулятор с высокой степенью сдвига и получая влажные грануляты. Затем влажные грануляты могут быть высушены, например в устройстве сушки с флюидным слоем гранул.
Настоящее изобретение относится к способу получения таблеток, содержащих внешнюю фазу. Эта внешняя фаза заключается в смеси внутренней фазы с одним или несколькими наполнителями. Внутренняя фаза и один или несколько наполнителей внешней фазы смешиваются вместе, например используя диффузионный смеситель. Предпочтительно добавляют один или несколько связующих материалов. Наиболее предпочтительно добавляют микрокристаллическую целлюлозу. Еще более предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу добавляют в количестве от 1 до 10 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество микрокристаллической целлюлозы во внешней фазе составляет около 5 мас.%, в расчете на общую массу таблетки. Кроме того, внешняя фаза согласно изобретению может содержать один или несколько агентов, вызывающих дезинтеграцию, наиболее предпочтительно Crospovidone®. В предпочтительном варианте осуществления количество агента, вызывающего дезинтеграцию, во внешней фазе изменяется приблизительно от 10 до 30%, предпочтительно от 12 до 25%, наиболее предпочтительно около 15%.
В конкретном замысле изобретения во внешнюю фазу вводится один или несколько агентов для скольжения.
Согласно изобретению во внешнюю фазу вводится один или несколько смазочных материалов.
В дополнительном замысле изобретения таблетки получают путем прессования смеси внутренней и внешней фаз, используя, например, пресс для таблетирования.
Таблетки могут быть необязательно покрыты, предпочтительно так, как описано в последующем.
В одном варианте осуществления изобретения, разработан способ получения таблетки, который заключается в том, что:
(а) формируется внутренняя фаза, которая включает в себя
(i) смешивание соединения I вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями,
(ii) влажное гранулирование,
(б) формируется внешняя фаза, которая включает в себя
(iii) добавление дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей во внутреннюю фазу и смешивание;
(в) формируется таблетка путем
(iv) прессования смеси, полученной на стадии (iii) и, необязательно,
(г) покрытие.
Более конкретно, в одном аспекте настоящего изобретения разработан способ, заключающийся в том, что:
(i) смешивают соединение I и фармацевтически приемлемые наполнители, например один или несколько связующих материалов, например микрокристаллическую целлюлозу, в смесителе интенсивного сдвига;
(ii) добавляют воду, подвергают смесь увлажнению/замешиванию, например в смесителе интенсивного сдвига, просеивают с использованием механического сита и вращающегося лопастного колеса, и сушат, например в устройстве сушки с флюидным слоем;
(iii) добавляют фармацевтически приемлемые наполнители, например просеянные наполнители, такие как один или несколько агентов, вызывающих дезинтеграцию, например Crospovidone®, один или несколько связующих материалов, например микрокристаллическую целлюлозу, один или несколько агентов для скольжения, например коллоидный диоксид кремния, и смешивают, например в диффузионном смесителе;
(iv) добавляют фармацевтически приемлемые наполнители, такие как один или несколько смазочных материалов, например стеарат магния, просеивают, например вручную с использованием сита, например размером 900 мкм, и смешивают, например в диффузионном смесителе;
(v) таблетируют смесь, полученную на стадии (iv), путем прессования, например в традиционном таблеточном прессе, например в устройстве таблетирования с эксцентриком ЕК-0 Korsch или в роторном устройстве таблетирования, предпочтительно, в роторном устройстве и
(vi) покрывают, например, в смазывающей форме, например типа Glatt, Accela.
Термин "ядро" означает фазу гранулята (стадии (i) и (ii)), в том числе активный лекарственный препарат - соединение I и внешняя фаза, состоящая из наполнителей.
Термин "общая масса таблетки" означает массу таблетки, причем с внутренней и внешней фазами и покрытием (если оно имеется).
Согласно изобретению способ покрытия может быть осуществлен при низкой температуре, например между 30 и 40°С, предпочтительно, между 32 и 39°С, наиболее предпочтительно, при температуре в диапазоне приблизительно от 35 до 38°С. Способ покрытия может быть осуществлен при степени распыления предпочтительно в диапазоне от 30 до 105 г покрывающей дисперсии на 1 кг ядра в час, предпочтительно от 35 до 105 г/(кг·ч). Неожиданно было обнаружено, что набухание агента, вызывающего дезинтеграцию, например Crospovidone®, также не приводит к прилипанию ядра в ходе распыления покрывающей смеси, проводимого при низкой температур, как можно было ожидать на основании опыта специалиста в этой области техники.
Более того, таблетки проявляют повышенную прочность на истирание. Физическая и химическая стабильность может быть испытана традиционным образом, например можно испытывать собственно таблетки путем измерения растворимости, хрупкости, времени разрушения, анализируя продукты разложения соединения I, внешний вид и/или данные микроскопии, например после хранения при комнатной температуре, т.е. 25°С, и/или хранения при 40°С.
Ядро таблетки может иметь различную форму, например круглую, овальную, прямоугольную, цилиндрическую или любую другую подходящую форму. Отличительным свойством таблеток согласно изобретению является их малый размер с учетом содержания соединения I или соли соединение I в этих таблетках.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения описанные выше таблетки, полученные способом прессования, являются круглыми или овальными. Края таблеток могут иметь скошенную или закругленную кромку. Наиболее предпочтительно, таблетки являются овальными и/или круглыми. Таблетки согласно изобретению могут иметь зарубки на поверхности. Овальная таблетка может иметь небольшой размер в длину, например от 10 до 20 мм, предпочтительно, от 15 до 20 мм, наиболее предпочтительно, от 17 до 19 мм; от 5 до 10 мм в ширину, предпочтительно, от 6,5 до 8 мм. Толщина таблетки составляет от 4 до 8 мм, предпочтительно, от 6 до 8 мм. Для получения прессованной таблетки применяются усилия сжатия между 10 и 20 кН, предпочтительно, от 12 до 18 кН. Предпочтительно, овальная таблетка содержит 400 мг соединения I. Круглая таблетка может иметь следующие размеры, например от 5 до 15 мм в диаметре, предпочтительно, от 7 до 10 мм, наиболее предпочтительно около 9 мм. Толщина таблетки может составлять от 2 до 5 мм, предпочтительно от 2,5 до 4 мм. Для получения прессованной таблетки применяются усилия сжатия между 6 и 8 кН, предпочтительно от 8 до 14 кН. Предпочтительно, круглая таблетка содержит 100 мг соединения I. Предпочтительно, таблетка массой 100 мг представляет собой таблетку с зарубкой, наиболее предпочтительно, таблетка имеет с одной стороны зарубку с разрывом.
Кроме того, таблетки изобретения, содержащие приблизительно 100 мг соединения I, могут иметь твердость приблизительно от 30 до 140 Н, например, от 40 до 140 Н, от 30 до 100 Н, от 40 до 100 Н, предпочтительно от 50 до 80 Н. Таблетки изобретения, содержащие приблизительно 400 мг соединения I, могут иметь твердость приблизительно от 100 до 270 Н, например от 100 до 250 Н, от 160 до 270 Н, от 160 до 250 Н, предпочтительно, от 195 до 235 Н.
Время разрушения таблетки может составлять приблизительно от 20 минут или меньше. Предпочтительно, для таблетки со 100 мг соединения I время разрушения находится в диапазоне приблизительно от 2 до 10 минут, предпочтительно от 4 до 10 минут, например от 4 до 8 минут. Предпочтительно, для таблетки с 400 мг соединения I время разрушения находится в диапазоне приблизительно от 7 до 15 минут, предпочтительно от 8 до 15 минут, например от 8 до 14 минут.
Хрупкость таблеток измеряют по методу Фармакопеи США (USP). Хрупкость таблеток согласно изобретению, исследованная с применением рекомендаций Фармакопеи США, составляет 0%.
Кроме того, таблетки изобретения могут быть окрашены, и/или таблетки или покрытие могут быть помечены таким образом, чтобы они имели различный внешний вид и чтобы они были легко распознаваемы. Применение красителей может обеспечить улучшение внешнего вида, а также идентификации таблеток. Красители, подходящие для использования в лекарственных препаратах, обычно включают каротиноиды, оксиды железа или хлорофил. Таблетки изобретения могут быть помечены, используя отпечатанный код.
Способы, которые могут быть использованы, могут быть традиционными, или известными из уровня техники, или основанными на таких способах, например таких, которые описаны в книге L. Lachman и др. The Theory и Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, Н. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) или в более поздних изданиях.
Таблетки изобретения применяются для пациентов, которым прописано соединение I, например для лечения опухолей, как показано в стандартных тестах. Активность и другие показатели таблеток изобретения могут быть охарактеризованы в стандартных клинических испытаниях и/или в испытаниях на животных.
В частности, таблетки изобретения применяются, например для лечения незлокачественных и злокачественных пролиферативных нарушений, например, лейкемии, глиомы, саркомы, опухолей простаты, груди, легких, яичников и желудочно-кишечной системы.
Таблетки изобретения, содержащие фармакологически эффективное количество соединения I или соли соединения I могут быть назначены в качестве единственного активного лекарственного препарата, или может быть предусмотрено назначение вместе с другим активным лекарственным препаратом, например с одновременным или раздельным введением других лекарственных препаратов.
Более того, полученные таблетки изобретения являются стабильными как в процессе получения, так и при хранении, например в течение 2 или даже 3 лет в традиционной упаковке, например в герметичной блистерной упаковке из алюминия. За это время может разложиться приблизительно меньше 5%, например 2 или 3% или менее соединения I или соли соединения I, как определено в традиционных испытаниях.
Таблетки изобретения, например таблетки по 100 и 400 мг, биологически эквивалентны имеющимся в продаже твердым желатиновым капсулам со 100 мг соединения I. Пациенты легко переносят введение 400 мг соединения I в твердых желатиновых капсулах (4×100 мг) в виде одной таблетки, покрытой пленкой.
В зависимости от возраста, индивидуального состояния, способа назначения и рассматриваемой клинической картины заболевания для пациентов весом приблизительно 70 кг вводятся эффективные дозы, например суточная доза таблеток изобретения, содержащих, например 100-1000 мг, например, от 100 до 800 мг, предпочтительно, от 100 до 600 мг, особенно 400 мг соединения I.
Кроме того, это изобретение относится к способу введения пациенту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, соединения I или его фармацевтически приемлемой соли в форме таблетки, один раз в день в течение периода больше, чем 3 месяца. Это изобретение особенно относится к такому способу, в котором взрослому человеку вводится суточная доза от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 100 до 800 мг, особенно от 200 до 600 мг, предпочтительно 400 мг соединения I. Следует признать, что уровень конкретной дозы для любого отдельного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от возраста, веса пациента, общего здоровья, сочетания лекарственного препарата с одним или несколькими активными лекарственными препаратами, типом и тяжести заболевания.
Соответственно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, который заключается в приеме таблетки согласно изобретению, которая включает в себя фармакологически эффективное количество соли соединения I субъекту, нуждающемуся в таком лечении, необязательно с одновременным, последовательным или раздельным введением другого лекарственного препарата, например циклоспорина, рапамицина, аскомицина, кортикостероидлв, циклофосфамида, азатиоприна, метотрексата, бреквинара, лефлуномида, мизорибина, микофенольной кислоты и/или микофенолята мофетила.
Когда таблетки изобретения принимаются в рамках совместной терапии, дозировки мезилата соединения I могут быть снижены, например от половины до одной трети от их дозировки, используемой при индивидуальном приеме.
Упаковка лекарственного препарата включает в себя таблетки согласно изобретению и напечатанные инструкции, предписывающие, что одну или несколько таблеток соединения I можно принимать орально.
Следующие, не ограничивающие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Рецептура таблетки (таблетка 100 мг)
Состав унифицированной формы дозировки и количество в загрузке
Компонент Состав одной дозы (мг) Количество в загрузке (кг)
Мезилат соединения I1   2119,500 167,300
Микрокристаллическая целлюлоза1 (1.1) 25,000 35,000
Гипромеллоза/гидроксипропилметилцеллюлоза1 (1.1) 2,500 3,500
Микрокристаллическая целлюлоза3 (1.1) 9,850 13,790
Crospovidone (1.2) 28,000 39,200
Коллоидный безводный диоксид (1.3) 1,250 1,750
кремния/коллоидный диоксид кремния      
Стеарат магния (1.4) 1,400 1,960
Желтый премикс основного покрытия (1.5) 7,125 8,5504 9,975 14,3644
Красный премикс основного покрытия (1.5) 0,375 0,4504 0,525 0,7564
Общая масса 195,00 196,500 273,000 ~275,000
Загрузка в агрегат   1'400'000
1Компоненты гранулята, 2 119,5 мг мезилата соединения I соответствуют 100 мг соединения I в форме свободного основания, 3 Микрокристаллическую целлюлозу добавляют во внешнюю фазу в виде сухого связующего материала, 4 включая 20%-ный производственный избыток покрывающей дисперсии, чтобы покрыть потери при распылении в ходе технологической стадии покрытия.
Таблетки согласно изобретению со 100 мг соединения I в форме свободного основания и указанные выше таблетки получают путем влажного гранулирования смеси соли соединения I с (1.1), смешивания с 3(1.1), (1.2), (1.3) и (1.4), прессования и покрытия полученных таблеток водной дисперсией покрывающей смеси (1.5).
Процесс покрытия может быть осуществлен при низкой температуре, например, в диапазоне приблизительно от 35 до 38°С. Процесс покрытия может быть осуществлен при степени распыления предпочтительно в диапазоне от 30 до 105 г покрывающей дисперсии на 1 кг ядра в час ("ядро" соответствует спрессованной внутренней и внешней фазе), например от 35 до 105 г на кг ядра в час.
Пример 2. Рецептура таблетки (таблетка 400 мг)
Таблетки согласно изобретению с 400 мг соединения I и указанные ниже 20 таблетки получают путем влажного гранулирования смеси соли соединения I с (1.1), смешивания 3(1.1), (1.2), (1.3) и (1.4), прессования и покрытия полученных таблеток водной дисперсией покрывающей смеси (1.5).
Figure 00000002
Процесс покрытия может быть осуществлен при низкой температуре, например в диапазоне приблизительно от 35 до 38°С. Процесс покрытия может быть осуществлен при степени распыления предпочтительно в диапазоне от 30 до 105 г покрывающей дисперсии на 1 кг ядра в час ("ядро" соответствует спрессованной внутренней и внешней фазе), например от 35 до 105 г на кг ядра в час.
Пример 3. Размеры таблеток
Свободное основание соединения I в таблетке Форма и размеры
100 мг Круглая, диаметр 9,1-9,3 мм, изогнутые, скошенные кромки, толщина: 2,8-3,4 мм;
с одной стороны зарубка с разрывом
Овальная, 18,1-18,3×7,2-7,4 мм, изогнутые, скошенные кромки, толщина: 6,6-7,2 мм
400 мг
100 мг Круглая, диаметр 9,1-9,4 мм, изогнутые, скошенные кромки, толщина: 2,8-3,4 мм, с одной стороны зарубка с разрывом
400 мг Овальная, 18,1-18,4×7,2-7,5 мм, изогнутые, скошенные кромки,
толщина: 6,6-7,2 мм

Claims (14)

1. Таблетка, содержащая фармакологически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) в альфа-кристаллической форме
Figure 00000003

и
один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, пригодных для приготовления таблеток, в которой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве приблизительно от 30% до 80 мас.% активного компонента в расчете на общую массу таблетки, и где указанная таблетка содержит, по меньшей мере, одно связующее, которое содержит микрокристаллическую целлюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу, или их смеси.
2. Таблетка по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) присутствует в количестве приблизительно от 50% до 80 мас.% активного компонента в расчете на общую массу таблетки.
3. Таблетка по п.2, в которой фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой мономезилатную солевую форму.
4. Таблетка по п.1, которая дополнительно содержит разрыхлитель.
5. Таблетка по п.4, в которой разрыхлитель содержит поперечно-сшитый поливинилпирролидон.
6. Таблетка по п.1, которая дополнительно содержит агент скольжения.
7. Таблетка по п.6, в которой агент скольжения содержит коллоидный диоксид кремния и/или коллоидный безводный диоксид кремния.
8. Таблетка по п.1, которая дополнительно содержит смазочный агент.
9. Таблетка по п.8, в которой смазочный агент содержит стеарат магния.
10. Таблетка по п.1, в которой наполнитель включает в себя
по меньшей мере, один связующий агент в общем количестве приблизительно от 1% до 25 мас.% в расчете на общую массу таблетки,
по меньшей мере, один разрыхлитель в общем количестве приблизительно от 10% до 35 мас.% в расчете на общую массу таблетки,
по меньшей мере, один агент скольжения в общем количестве приблизительно от 0,5% до 3 мас.% в расчете на общую массу таблетки, и/или
по меньшей мере, один смазочный агент в общем количестве приблизительно от 0,5% до 2 мас.% в расчете на общую массу таблетки.
11. Способ получения таблетки по одному из предшествующих пунктов, который заключается в том, что
(i) смешивают фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемыми наполнителями, (ii) проводят влажное гранулирование,
(iii) смешивают с фармацевтически приемлемыми наполнителями с образованием смеси; и
(iv) прессуют смесь, полученную на стадии (iii), с получением таблетки.
12. Способ по п.11, в котором таблетку покрывают.
13. Таблетка по любому из пп.1-10, полученная способом влажного гранулирования.
14. Способ лечения субъекта, который заключается во введении таблетки по любому из пп.1-10 или 13, которая включает в себя фармакологически эффективное количество соли соединения формулы (I) субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
RU2009112955A 2002-04-23 2009-04-08 Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата RU2405540C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0209265.8 2002-04-23
GB0209265A GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-04-23 Organic compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004134323A Division RU2363450C2 (ru) 2002-04-23 2003-04-22 Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2405540C1 true RU2405540C1 (ru) 2010-12-10

Family

ID=9935351

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004134323A RU2363450C2 (ru) 2002-04-23 2003-04-22 Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата
RU2009112955A RU2405540C1 (ru) 2002-04-23 2009-04-08 Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004134323A RU2363450C2 (ru) 2002-04-23 2003-04-22 Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата

Country Status (32)

Country Link
US (6) US20050267125A1 (ru)
EP (1) EP1501485B1 (ru)
JP (4) JP2005529126A (ru)
KR (1) KR100728846B1 (ru)
CN (2) CN101653424A (ru)
AR (3) AR039335A1 (ru)
AT (1) ATE374016T1 (ru)
AU (1) AU2003229705C1 (ru)
BR (1) BR0309528A (ru)
CA (1) CA2483199C (ru)
CY (1) CY1106996T1 (ru)
DE (1) DE60316552T2 (ru)
DK (1) DK1501485T3 (ru)
ES (1) ES2290457T3 (ru)
GB (1) GB0209265D0 (ru)
GE (1) GEP20094627B (ru)
HK (1) HK1073253A1 (ru)
HR (1) HRP20040996B1 (ru)
IL (1) IL164678A (ru)
MX (1) MXPA04010496A (ru)
MY (1) MY136406A (ru)
NO (1) NO341027B1 (ru)
NZ (1) NZ536046A (ru)
PE (1) PE20031045A1 (ru)
PL (1) PL199779B1 (ru)
PT (1) PT1501485E (ru)
RU (2) RU2363450C2 (ru)
SI (1) SI1501485T1 (ru)
TN (1) TNSN04213A1 (ru)
TW (1) TWI350184B (ru)
WO (1) WO2003090720A1 (ru)
ZA (1) ZA200408441B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
SI1720853T1 (sl) 2004-02-11 2016-04-29 Natco Pharma Limited "Natco House Nova polimorfna oblika imatinibijevega mesilata in postopek za njeno pripravo
WO2006040779A2 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Natco Pharma Limited Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib
AU2006222365B2 (en) 2005-03-07 2011-07-14 Bayer Healthcare Llc Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
RU2398586C3 (ru) 2005-05-26 2017-10-04 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
ATE445392T1 (de) 2005-08-15 2009-10-15 Siegfried Generics Int Ag Filmtablette oder granulat enthaltend ein pyridylpyrimidin
MX2009002336A (es) * 2006-09-01 2009-03-20 Teva Pharma Composiciones de imatinib.
JP5735742B2 (ja) 2006-09-22 2015-06-17 ノバルティス アーゲー Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤でのフィラデルフィア陽性白血病の処置を最適化する方法
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
BRPI0817946A2 (pt) * 2007-09-25 2015-05-05 Teva Pharma Composições de imatinibe estável
SI2217205T1 (sl) 2007-11-06 2015-10-30 Novartis Ag Farmacevtske sestave na podlagi superstruktur zaviralca/blokatorja angiotenzinskih receptorjev (arb) in inhibitorja nevtralne endopeptidaze (nep)
MX2010013918A (es) 2008-06-27 2011-07-04 Univ Indiana Res & Tech Corp Materiales y metodos para suprimir y/o tratar neurofibroma y tumores relacionados.
US8697702B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of Philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
EP2582362A1 (en) * 2010-06-21 2013-04-24 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof
US20130085145A1 (en) * 2010-06-21 2013-04-04 Suven Life Sciences Limited Imatinib mesilate pharmaceutical tablet
MX2013001653A (es) 2010-08-11 2013-05-22 Synthon Bv Granulado farmaceutico que comprende mesilato de imatinib
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
CN102552268A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
CN102349874B (zh) * 2011-08-26 2013-04-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法
CN102349875A (zh) * 2011-10-11 2012-02-15 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸伊马替尼片的制备方法
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CA2856692C (en) 2011-11-24 2016-06-28 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Imatinib solid dosage forms reconstituted just before use
KR101428149B1 (ko) * 2011-12-23 2014-08-08 씨제이헬스케어 주식회사 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
EP2817030A1 (en) 2012-02-21 2014-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Stable dosage forms of imatinib mesylate
GB201204810D0 (en) 2012-03-20 2012-05-02 Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd Pharmaceutical compositions
JP5928159B2 (ja) * 2012-05-28 2016-06-01 ニプロ株式会社 医薬組成物
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
RU2517216C2 (ru) * 2012-08-22 2014-05-27 Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
GB201304699D0 (en) 2013-03-15 2013-05-01 Remedica Ltd Pharmaceutical compositions
KR101520792B1 (ko) * 2013-04-10 2015-05-15 보령제약 주식회사 고부하 이매티닙 정제
ES2683361T3 (es) 2013-05-14 2018-09-26 Hetero Research Foundation Composiciones de Imatinib
CN104749226A (zh) * 2013-12-25 2015-07-01 辰欣药业股份有限公司 一种用电位滴定法测定甲磺酸伊马替尼含量的方法
WO2017078647A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi Pharmaceutical compositions of imatinib
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
WO2019016673A2 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Kashiv Pharma Llc STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ORAL ADMINISTRATION OF IMATINIB
BR112022000571A2 (pt) 2019-07-15 2022-03-15 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica e processo para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo imatinibe ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em forma de pó

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH176497A (de) 1934-09-14 1935-04-15 Schmid Ernst Alarmvorrichtung.
US3453368A (en) * 1966-01-13 1969-07-01 Hoffmann La Roche Smaller high potency compressed tablets of ascorbic acid
US3751277A (en) * 1971-03-24 1973-08-07 Dow Chemical Co Tablet coating process and composition
US4562024A (en) 1982-07-06 1985-12-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing granulate containing poorly compressible medicinally active matter
US4639458A (en) 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
DE3868077D1 (de) * 1987-01-14 1992-03-12 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
JPS63267731A (ja) * 1987-04-23 1988-11-04 Asahi Chem Ind Co Ltd 錠剤組成物
JPH03501967A (ja) 1987-07-22 1991-05-09 ヨハン・ヴィッゴ・ファーベル エイズの処置に有用なフシジン酸
YU120988A (en) 1988-06-23 1990-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new dispersion pills of cimetidine
US5368864A (en) 1988-11-25 1994-11-29 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts
US4911921A (en) 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
US5635208A (en) 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
ES2179079T3 (es) 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
CZ289081B6 (cs) * 1994-09-22 2001-10-17 Akzo Nobel N. V. Způsob výroby farmaceutické lékové formy a tableta
ES2079327B1 (es) 1994-12-13 1996-08-01 Lilly Sa Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.
US6106865A (en) 1995-01-09 2000-08-22 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
GB9501127D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5805889A (en) * 1995-10-20 1998-09-08 Sun Microsystems, Inc. System and method for integrating editing and versioning in data repositories
US6123964A (en) 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
JP3180350B2 (ja) 1996-02-29 2001-06-25 藤沢薬品工業株式会社 β―ラクタム系抗生物質含有錠剤およびその製造法
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
JP3212531B2 (ja) * 1997-03-21 2001-09-25 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース崩壊剤及びその製造方法
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
FI109088B (fi) 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
EP1033974B1 (en) 1997-11-17 2014-01-22 GlaxoSmithKline LLC High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
DE19758100B4 (de) * 1997-12-18 2006-05-04 Lichtwer Pharma Ag Verfahren zum Herstellen von Pflanzenextrakt enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen
EP1058538B9 (en) 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
UA72207C2 (ru) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтическая композиция эфавиренца в сочетании с ингредиентами, обеспечивающими распад таблеток, и способ изготовления быстрорастворимых таблеток и капсул эфавиренца
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
CA2239931A1 (en) 1998-07-15 2000-01-15 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin
PT1105105E (pt) * 1998-08-12 2006-07-31 Altana Pharma Ag Forma de administracao oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazois
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
UA72483C2 (en) 1998-11-10 2005-03-15 Moxifloxacin-containing pharmaceutical preparation and method for its manufacture
US6498153B1 (en) * 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
IT1311907B1 (it) 1999-04-06 2002-03-20 Zambon Spa Compresse deglutibili ad alto contenuto di n-acetilcisteina.
ES2310166T3 (es) 1999-08-03 2009-01-01 Lilly Icos Llc Composicion farmaceutica que contiene tadalafil.
US6294198B1 (en) * 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6582721B1 (en) 1999-09-17 2003-06-24 Alcon, Inc. Stable carotene-xanthophyll beadlet compositions and methods of use
JP2001139462A (ja) 1999-11-10 2001-05-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規製剤
IL144763A0 (en) * 1999-12-08 2002-06-30 Pharmacia Corp Valdecoxib compositions
JP4040878B2 (ja) 1999-12-09 2008-01-30 レキット ベンキーザー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド 治療薬
ITMI992711A1 (it) 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
DE10003757A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Knoll Ag Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung
CA2400950A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Orally administered controlled delivery system for once daily administration of ciprofloxacin
BR0108846A (pt) 2000-03-22 2003-05-06 Upjohn Co Formulação de oxazolidinona em comprimido
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
SK14642002A3 (sk) 2000-04-12 2003-05-02 Novartis Ag Kombinované farmaceutické prostriedky obsahujúce antagonistu AT1-receptora a/alebo inhibítor HMG-CoA reduktázy a/alebo ACE inhibítor
RU2333757C2 (ru) 2000-06-22 2008-09-20 Новартис Аг Фармацевтические композиции
JP4698000B2 (ja) 2000-06-27 2011-06-08 旭化成ケミカルズ株式会社 水易溶性薬物含有錠剤
US7850993B2 (en) 2001-02-27 2010-12-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-releasing system of biodegradable polymer type
WO2003084543A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-16 Virginia Commonwealth University Combination of glivec(sti571) with a cyclin-dependent kinase inhibitor, especially flavopiridol in the treatment of cancer
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1980, т.1, с.342-345, 350-354. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5752107B2 (ja) 2015-07-22
WO2003090720A1 (en) 2003-11-06
US20160101105A1 (en) 2016-04-14
US20150209291A1 (en) 2015-07-30
NO341027B1 (no) 2017-08-07
ES2290457T3 (es) 2008-02-16
AU2003229705B2 (en) 2007-01-25
CN101653424A (zh) 2010-02-24
NO20045072L (no) 2005-01-20
KR20040101550A (ko) 2004-12-02
SI1501485T1 (sl) 2008-08-31
US20100203133A1 (en) 2010-08-12
JP2015143250A (ja) 2015-08-06
US20120177737A1 (en) 2012-07-12
AU2003229705A1 (en) 2003-11-10
PT1501485E (pt) 2007-12-18
BR0309528A (pt) 2005-02-15
NZ536046A (en) 2007-08-31
US20050267125A1 (en) 2005-12-01
US20140135340A1 (en) 2014-05-15
HRP20040996A2 (en) 2005-06-30
PL371495A1 (en) 2005-06-27
ZA200408441B (en) 2005-08-31
TWI350184B (en) 2011-10-11
JP2010031019A (ja) 2010-02-12
AU2003229705C1 (en) 2017-09-07
MXPA04010496A (es) 2004-12-13
KR100728846B1 (ko) 2007-06-14
AR072755A2 (es) 2010-09-22
CN1646103A (zh) 2005-07-27
MY136406A (en) 2008-09-30
JP5798269B2 (ja) 2015-10-21
IL164678A (en) 2014-02-27
AR039335A1 (es) 2005-02-16
DE60316552T2 (de) 2008-07-03
TW200404009A (en) 2004-03-16
CY1106996T1 (el) 2012-09-26
CA2483199A1 (en) 2003-11-06
EP1501485B1 (en) 2007-09-26
DK1501485T3 (da) 2007-12-27
EP1501485A1 (en) 2005-02-02
RU2363450C2 (ru) 2009-08-10
ATE374016T1 (de) 2007-10-15
PL199779B1 (pl) 2008-10-31
GEP20094627B (en) 2009-03-10
HK1073253A1 (en) 2005-09-30
CA2483199C (en) 2010-08-17
TNSN04213A1 (en) 2007-03-12
US9011911B2 (en) 2015-04-21
AR084101A2 (es) 2013-04-24
GB0209265D0 (en) 2002-06-05
JP2005529126A (ja) 2005-09-29
IL164678A0 (en) 2005-12-18
DE60316552D1 (de) 2007-11-08
PE20031045A1 (es) 2004-02-10
HRP20040996B1 (en) 2010-11-30
RU2004134323A (ru) 2005-08-10
JP2013079271A (ja) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2405540C1 (ru) Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата
KR100765580B1 (ko) 데페라시록스 분산성 정제
WO2007045445A1 (en) Dispersible tablets comprising deferasirox
BRPI0925315B1 (pt) Composição farmacêutica de dosagem fixa, oral, sólida, estável na forma de um comprimido de monocamada, processo para a preparação da mesma e uso de irbesartane besilato de amlodipina
WO2006115770A2 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
KR20160060764A (ko) 아타자나비르 및 코비시스타트의 ｈｉｖ 치료 제제
AU2014295098B2 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
AU2007201830C1 (en) High drug load tablet