PL199779B1 - Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL199779B1
PL199779B1 PL371495A PL37149503A PL199779B1 PL 199779 B1 PL199779 B1 PL 199779B1 PL 371495 A PL371495 A PL 371495A PL 37149503 A PL37149503 A PL 37149503A PL 199779 B1 PL199779 B1 PL 199779B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tablet
compound
weight
tablets
total weight
Prior art date
Application number
PL371495A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371495A1 (pl
Inventor
Christian-Peter Luftensteiner
Jean-Claude Bianchi
Jörg Ogorka
Oskar Kalb
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9935351&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199779(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL371495A1 publication Critical patent/PL371495A1/pl
Publication of PL199779B1 publication Critical patent/PL199779B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy tabletki zawieraj acej skuteczn a farmakologicznie ilo sc zwi azku o wzorze ogólnym (1) w postaci monometano- sulfonianu w ilo sci od 30% do 80% wagowych na ca lkowit a mas e tabletki, oraz co najmniej jedn a farmaceutycznie dopuszczaln a zaróbk e odpowiedni a do wytwarzania tabletek, w tym co najmniej jeden srodek wi az acy. Ponadto, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania takiej tabletki. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy tabletek farmaceutycznych zawierających 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamid w postaci monometanosulfonianu, dalej określany jako związek o wzorze ogólnym (1) (1)
Związek (1) występujący w postaci wolnej zasady i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole zostały ujawnione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0564409. Metanosulfonian związku (1) oraz postaci krystaliczne alfa i beta metanosulfonianu związku (1) zostały ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/03854.
Zazwyczaj zalecane dawki dzienne metanosulfonianu związku (1) stosowane w leczeniu białaczki są wysokie, na przykład w przypadku dorosłych dawka dzienna wynosi 400-800 mg. W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na doustną formę dawkowania, która był aby wygodna w podawaniu i zaspokajałaby dzienną dawkę związku (1).
Przedmiotem wynalazku jest tabletka zawierająca skuteczną farmakologicznie ilość związku o wzorze ogólnym (1) (1) w postaci monometanosulfonianu oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę odpowiednią do wytwarzania tabletek, przy czym zaróbki obejmują co najmniej jeden środek wiążący. Istotą tabletki według wynalazku jest to, że zawiera ona związek o wzorze (1) w postaci monometanosulfonianu w ilości od 30% do 80% wagowych substancji czynnej w całkowitej masie tabletki.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji tabletki wedł ug wynalazku zawartość zwią zku o wzorze ogólnym (1) w postaci monometanosulfonianu wynosi od 50% do 80% wagowych sk ł adnika czynnego w całkowitej masie tabletki.
W innym korzystnym wariancie realizacji tabletki wedł ug wynalazku monometanosulfonian związku o wzorze ogólnym (1) ma postać krystaliczną beta.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji tabletka według wynalazku jako zaróbki zawiera: co najmniej jeden środek wiążący w całkowitej ilości od 1% do 25% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki, co najmniej jeden środek rozsadzający w całkowitej ilości od 10% do 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki, co najmniej jeden środek poślizgowy w całkowitej ilości od 0,5% do 3% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki, i/lub co najmniej jeden środek smarujący w całkowitej ilości od 0,5 do 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki.
Korzystnie, tabletka według wynalazku jako środek wiążący zawiera celulozę mikrokrystaliczną lub hydroksypropylometylocelulozę lub ich mieszaninę. W innym korzystnym wariancie realizacji taPL 199 779 B1 bletka według wynalazku jako środek rozsadzający zawiera usieciowany poliwinylopirolidon. W jeszcze innym, korzystnym wariancie realizacji tabletka według wynalazku jako środek poślizgowy zawiera koloidalny dwutlenek krzemu i/lub bezwodny koloidalny dwutlenek krzemu. W następnym korzystnym wariancie realizacji tabletka według wynalazku jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tabletek według wynalazku, w którym najpierw miesza się monometanosulfonian związku o wzorze ogólnym (1) z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, następnie prowadzi się granulację na mokro, uzyskany granulat miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami do utworzenia mieszaniny, którą następnie poddaje się sprasowaniu z wytworzeniem tabletki. Korzystnie tabletkę pokrywa się powłoką.
Jak wskazano powyżej, tabletka według wynalazku zawiera od 30% do 80% wagowych substancji czynnej (tj. związku o wzorze (1) w postaci monometanosulfonianu). Przykładowe wartości zawartości tej substancji w różnych wariantach realizacji wynalazku to od około 35, 40, 45, 50 lub 55% do około 60, 65, 70, 75 lub 80%, korzystnie więcej niż 55%. W szczególności, ilość związku (1) może wynosić od 45 do 80%, przykładowo od 50 do 70% wagowych całkowitej masy tabletki.
Związek (1) występuje w tabletce w postaci monometanosulfonianu. Postacią czynną związku (1) jest wolna zasada, przy czym np. 119,5 mg metanosulfonianu związku (1) odpowiada 100 mg wolnej zasady.
Jak wspomniano powyżej, tabletka według wynalazku zawiera co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę, w tym co najmniej jeden środek wiążący. Do otrzymywania tabletek według wynalazku można stosować typowe zaróbki: środki wiążące (1.1), takie, jak celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropylometyloceluloza; środki rozsadzające (1.2), takie jak usieciowany poliwinylopirolidon, na przykład Crospovidone®; środki poślizgowe (1.3), takie, jak koloidalny dwutlenek krzemu, środki smarujące (1.4), takie, jak stearynian magnezu i/lub powłoka zasadowa (1.5). W tabletkach według wynalazku celuloza mikrokrystaliczna używana jest w charakterze środka rozsadzającego.
Typowe zaróbki i sposoby dotyczące tabletek opisano szeroko w literaturze z dziedziny wynalazku, a w szczególności w „Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. 3, Arthur H. Kibbe ed., American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; oraz „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler ed., wyd. 4, Edito Cantor, Aulendorf.
Środki wiążące obejmują między innymi skrobię, na przykład skrobię ziemniaczaną, pszeniczną lub kukurydzianą; celulozę mikrokrystaliczną, na przykład produkty takie jak Avicel®, Filtrak®, Heweten® lub Pharmacel®; hydroksypropylocelulozę; hydroksyetylocelulozę; hydroksypropylometylocelulozę, na przykład hydroksypropylometylocelulozę-Typu 2910 USP, hypromelozę i poliwinylopirolidon, na przykład Povidone® K30 produkowany przez firmę BASF. Korzystnie, stosuje się hydroksypropylometylocelulozę-Typu 2910 USP.
Odpowiednie środki rozsadzające według niniejszego wynalazku obejmują między innymi skrobię kukurydzianą; CMC-Ca; CMC-Na; celulozę mikrokrystaliczną; usieciowany poliwinylopirolidon, taki jak znany i dostępny na rynku pod nazwą handlową Crospovidone®, Polyplasdone® oferowany przez firmę ISP lub Kollidon® XL; kwas alginowy; alginian sodu oraz gumę guar. Korzystnie, stosowany jest usieciowany poliwinylopirolidon, taki jak Crospovidone®.
W charakterze środka poślizgowego można zastosować jedną lub większą liczbę substancji wybranych z następującej grupy: krzemionka, krzemionka koloidalna, na przykład bezwodna krzemionka koloidalna, taka jak Aerosil® 200, trójkrzemian magnezu, sproszkowana celuloza, skrobia i talk. Korzystnie, stosuje si ę bezwodną krzemionkę koloidalną lub/i koloidalny dwutlenek krzemu.
W charakterze ś rodka smarującego można zastosować jedną lub większą liczbę substancji wybranych z następującej grupy: stearynian magnezu, glinu lub wapnia, PEG 4000 - 8000 i/lub talk. Korzystnie, stosuje się stearynian magnezu.
W toku rutynowych eksperymentów można wybrać jedną lub kilka wymienionych wyżej zaróbek i stosowa ć je mają c na wzglę dzie okreś lone pożądane wł aś ciwoś ci tabletki.
Według niniejszego wynalazku ilość środka wiążącego może zmieniać się od około 1 do 40%, korzystnie od 1 do 30%, w szczególności od 1 do 25% wagowych całkowitej masy tabletki.
Ilość środka rozsądzającego może zmieniać się od około 5 do 40%, na przykład od 10 do 35% wagowych całkowitej masy tabletki.
Ilość środka poślizgowego może zmieniać się od 0,1 do 10%, w szczególności od 0,1 do 5%, na przykład od 0,5 do 3% wagowych całkowitej masy tabletki lub od 2 do 4% wagowych całkowitej masy tabletki.
PL 199 779 B1
Ilość środka smarującego może zmieniać się od około 0,1 do 5%, na przykład od 0,5 do 2% wagowych całkowitej masy tabletki.
Ilość zasadowej powłoki może zmieniać się od około 1 do 10%, korzystnie od 1,5 do 5% wagowych całkowitej masy tabletki.
Korzystnie jest, gdy dana zaróbka może pełnić kilka funkcji, na przykład środka rozsadzającego, wiążącego, poślizgowego i/lub smarującego.
W preferowanej realizacji wynalazku tabletka składa się z następujących zaróbek: jednego lub kilku środków wiążących w całkowitej ilości od około 1% do 25% wagowych całkowitej masy tabletki, jednego lub kilku środków rozsadzających w całkowitej ilości od około 10% do 35% wagowych całkowitej masy tabletki, jednego lub kilku środków poślizgowych w całkowitej ilości od około 0,5% do 3% wagowych całkowitej masy tabletki, jednego lub kilku środków smarujących w całkowitej ilości około 0,5% do 2% wagowych całkowitej masy tabletki.
Również ilość bezwzględna każdej zaróbki lub jej ilość wyrażona w stosunku do innych zaróbek zależy od pożądanych właściwości tabletki i może zostać określona w rutynowych eksperymentach. Na przykład, może zostać wybrana tabletka o przyspieszonym i/lub opóźnionym uwalnianiu związku (1) z kontrolą lub bez kontroli iloś ciowej uwalnianej substancji czynnej. Korzystnie, wybiera się tabletkę o pośrednim charakterze uwalniania monometanosulfonianu związku (1), na przykład w postaci krystalicznej beta.
Początkowo, Twórcy wynalazku napotkali problemy związane z wytwarzaniem tabletek zawierających związek (1) spowodowane dużą kruchością i niską odpornością na ścieranie. Ponadto, ilość dodawanych zaróbek, na przykład środków rozsadzających, jest ograniczona z powodu wysokiej zawartości substancji czynnej w produkcie. Opisany powyżej sposób według wynalazku, obejmujący prasowanie, a dokładniej - granulowanie, korzystnie granulowanie na mokro i następujące po nim prasowanie, co pozwala na otrzymanie trwałych i wygodnych w użyciu tabletek galenowych zawierających związek (1), stanowiąc tym samym nieoczekiwane rozwiązanie początkowych trudności.
Rozmiar cząstek metanosulfonianu związku (1) jest duży. Przykładowo 60% materiału wyjściowego związku (1) ma rozmiar cząstek większy lub równy 100 μm, na przykład 90% materiału wyjściowego związku (1) ma rozmiar cząstek większy lub równy 420 um. W sposobie granulowania na mokro używa się przeważnie materiału wyjściowego o rozmiarze cząstek mniejszym niż 100 um.
Cechą charakterystyczną tabletki według wynalazku jest to, że zawiera ona znaczne ilości związku (1) i relatywnie małe ilości zaróbek. Fakt ten uniemożliwia produkcję małych tabletek. Całkowita ilość zaróbek w pojedynczej tabletce może wynosić około 70% wagowych całkowitej masy tabletki lub mniej, w szczególności 50% lub mniej. Korzystnie, zawartość zaróbek wynosi od około 30 do 55%, w szczególności od 35 do 50% wagowych całkowitej masy tabletki.
Niespodziewanie okazało się, że możliwe jest podawanie związku (1) w tabletkach według wynalazku niniejszych niż dotąd możliwe dla danej dawki jednostkowej związku (1). Pomimo dużej zawartości substancji czynnej, tabletki według wynalazku są małe i dlatego wygodne do podawania. Sprzyja to przestrzeganiu zasad stosowania leku przez pacjenta.
W innym zastosowaniu wynalazku tabletki zawierają od 50 mg do 600 mg związku (1), na przykład od 100 mg do około 400 mg. Najkorzystniej, tabletki z wynalazku to tabletki zawierające 100 mg i/lub tabletki zawierające 400 mg związku (1).
Sposób wytwarzania tabletek według niniejszego wynalazku składa się z etapu formowania fazy wewnętrznej, mieszania z fazą zewnętrzną, prasowania otrzymanej mieszaniny i ewentualnie powlekania tabletki.
Faza wewnętrzna zawiera związek (1). Korzystnie, faza wewnętrzna zawiera związek (1) i jedną lub kilka zaróbek, korzystniej jeden lub kilka środków wiążących oraz najkorzystniej środek wiążący występuje w fazie wewnętrznej w ilości od około 1 do 30%, korzystnie od 1 do 20% i korzystniej od 1 do 15%. Środki wiążące fazy wewnętrznej według wynalazku to korzystnie celuloza mikrokrystaliczna i hydroksypropylometyloceluloza. Ilość celulozy mikrokrystalicznej w wewnętrznej fazie może zmieniać się od około 10 do 29%, w szczególności od 12 do 14% wagowych tabletki. Ilość hydroksypropylometylocelulozy w wewnętrznej fazie może zmieniać się od około 1 do 5%, korzystnie od 1 do 2% wagowych całkowitej masy tabletki.
Związek (1) farmaceutycznie i dopuszczalne zaróbki fazy wewnętrznej miesza się razem z wodą i mieszaninę poddaje granulacji, na przykład używając granulatora do granulacji na mokro w celu otrzymania mokrego granulatu. Następnie mokry granulat można suszyć, na przykład używając suszarki fluidalnej.
PL 199 779 B1
Fazę zewnętrzną otrzymuje się w wyniku zmieszania fazy wewnętrznej z jedną lub kilkoma zaróbkami. Fazę wewnętrzną miesza się z jedną lub kilkoma zaróbkami fazy zewnętrznej używając na przykład mieszarki dyfuzyjnej. Korzystnie, dodaje się jeden lub kilka środków wiążących. Najkorzystniej dodaje się celulozę mikrokrystaliczną. Jeszcze korzystniej, dodaje się celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 1 do 10% wagowych całkowitej masy tabletki. W preferowanej realizacji wynalazku ilość celulozy mikrokrystalicznej w zewnętrznej fazie wynosi około 5% wagowych całkowitej masy tabletki. Faza zewnętrzna według wynalazku może także zawierać jeden lub kilka środków rozsadzających, najkorzystniej może to być Crospovidone®. W preferowanej realizacji wynalazku, ilość środka rozsadzającego w fazie zewnętrznej zmienia się od około 10 do 30%, korzystnie od 12 do 25%, a najkorzystniej wynosi około 15%.
W szczególnym aspekcie wynalazku faza zewnę trzna składa się z jednego lub kilku ś rodków poślizgowych.
Według wynalazku w skład fazy zewnętrznej wchodzi jeden lub kilka środków smarujących.
W dalszym aspekcie wynalazku tabletki otrzymuje się w wyniku sprasowania mieszaniny fazy wewnętrznej i zewnętrznej, na przykład przy użyciu tabletkarki.
Ewentualnie tabletki powleka się, korzystnie w sposób opisany w niniejszym dokumencie.
Jak wspomniano powyżej sposób według wynalazku obejmuje następujące etapy:
(a) formowanie fazy wewnętrznej obejmujące (i) zmieszanie związku (1) z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami (ii) granulację na mokro (b) formowanie fazy zewnętrznej obejmujące (iii) dodawanie innych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek do fazy wewnętrznej i mieszanie;
(c) formowanie tabletki poprzez (iv) prasowanie mieszaniny otrzymanej w etapie (iii) i, ewentualnie, (d) powlekanie
Bardziej szczegółowo, w jednym z aspektów niniejszy wynalazek dotyczy sposobu, na który składają się następujące etapy:
(i) mieszanie związku (1) z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, na przykład z jednym lub kilkoma środkami wiążącymi, takimi jak celuloza mikrokrystaliczna, w mieszarce o wysokiej sile ścinania.
(ii) dodawanie wody, nawilżanie/ugniatanie mieszaniny, na przykład w mieszarce o wysokiej sile ścinania, przesiewanie przy użyciu młynka przesiewającego z wirnikiem obrotowym i suszenie, na przykład w suszarce fluidyzacyjnej;
(iii) dodawanie farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, przykładowo przesianych zaróbek, na przykład jednego lub kilku środków rozsadzających, takich jak Crospovidone®, jednego lub kilku środków wiążących, takich jak celuloza mikrokrystaliczna, jednego lub kilku środków poślizgowych, takich jak koloidalny ditlenek krzemu, i mieszania, np. w mieszarce dyfuzyjnej;
(iv) dodawanie farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, na przykład jednego lub kilku środków smarujących, takich jak stearynianu magnezu, przesiewanie, przykładowo przesiewanie ręczne, na przykład przez sito 900 μm, oraz mieszanie, na przykład w mieszarce dyfuzyjnej;
(v) tabletkowanie mieszaniny otrzymanej w etapie (iv) poprzez prasowanie, na przykład w konwencjonalnej tabletkarce, takiej jak tabletkarka mimośrodowa EK-0 Korsch lub tabletkarka obrotowa, korzystnie tabletkarka obrotowa oraz (vi) powlekanie, na przykład w powlekarce panwinowej, takiej jak powlekarka Glatt, mi Accela.
Termin „rdzeń” oznacza fazę granulatu (etap (i) i (ii)) zawierającą czynny związek (1) i fazę zewnętrzną składającą się z zaróbek.
Termin „całkowita masa tabletki oznacza masę tabletki składającej się z wewnętrznej i zewnętrznej fazy oraz powłoczki (jeśli powłoczka istnieje).
Według wynalazku powlekanie może być przeprowadzane w niskiej temperaturze, na przykład między 30 i 40°C, korzystnie między 32 i 39°C, najkorzystniej w temperaturze od około 35 do około 38°C. Powlekanie może być przeprowadzane z szybkością natryskiwania korzystnie w zakresie od 30 do 105 g dyspersji powlekającej na kg rdzenia na godzinę, korzystnie od 35 do 105 g. Podczas procesu nanoszenia mieszaniny powlekającej nieoczekiwanie nie stwierdzono ani pęcznienia środków rozsadzających, takich jak Crospovidone®, ani przywierania rdzenia, czego w przypadku przeprowadzania procesu w niskich temperaturach spodziewają się osoby biegłe w dziedzinie.
PL 199 779 B1
Ponadto, tabletki wykazują lepszą odporność na ścieranie. Trwałość fizyczną i chemiczną można określić w sposób konwencjonalny, na przykład tabletki można testować mierząc rozpuszczalność, kruchość, czas rozpadu, oznaczając produkty rozkładu związku 1, badając wzrokowo i/lub używając mikroskopu, przykładowo po pewnym okresie przechowywania w temperaturze pokojowej, tzn. 25°C, i/lub po przechowywaniu w temperaturze 40°C.
Rdzeń tabletki może mieć różny kształt, na przykład okrągły, owalny, podłużny, cylindryczny lub jakikolwiek inny, który jest odpowiedni. Cechą charakterystyczną tabletek według wynalazku jest ich mały rozmiar w stosunku do ilości zawartej w nich substancji czynnej.
W preferowanym wariancie realizacji wynalazku, tabletki otrzymane w wyniku opisanego sposobu prasowania są okrągłe lub owalne. Krawędzie tabletek mogą być ścięte lub zaokrąglone. Najkorzystniej, tabletki są owalne i/lub okrągłe. Tabletki według niniejszego wynalazku mogą mieć rowek. Tabletki owalne mogą mieć małe rozmiary, na przykład ich m długość może wynosić od 10 do 20 mm, korzystnie od 15 do 20 mm, najkorzystniej od 17 do 19 mm; ich szerokość może wynosić od 5 do 10 mm, korzystnie od 6,5 do 8 mm. Grubość tabletek może wynosi od 4 do 8 mm, korzystnie od 6 do 8 mm. W celu sprasowania tabletek stosowane są siły prasowania od 10 do 20 kN, korzystnie od 12 do 18 kN. Korzystnie, owalne tabletki zawierają 400 mg związku 1. Okrągłe tabletki mogą mieć podane tu wymiary, na przykład średnicę od 5 do 15 mm, korzystnie od 7 do 10 mm, najkorzystniej około 9 mm. Grubość tabletki może wynosić od 2 do 5 mm, korzystnie od 2,5 do 4 mm. W celu sprasowania tabletek stosowane są siły prasowania od 6 do 18 kN, korzystnie od 8 do 14 kN. Korzystnie, okrągłe tabletki zawierają 100 mg związku (1). Korzystnie, 100 mg tabletka ma rowek, najkorzystniej tabletka ma rowek dzielący po jednej stronie.
Tabletki według niniejszego wynalazku zawierające około 100 mg związku (1) mogą mieć twardość od około 30 do 40 N, na przykład od 40 do 140 N, od 30 do 100 N, od 40 do 100 N, korzystnie od 50 do 80 N. Tabletki według niniejszego wynalazku zawierające około 400 mg związku (1) mogą mieć twardość od około 100 do 270 N, na przykład od 100 do 250 N, od 160 do 270 N, od 160 do 250 N, korzystnie od 195 do 235 N.
Czas rozpadu tabletki może wynosić około 20 minut lub mniej. Korzystnie, dla 100 mg tabletki czas rozpadu wynosi od około 2 do 10 minut, korzystnie od 4 do 10 minut, na przykład od 4 do 8 minut. Dla 400 mg tabletki, czas rozpadu wynosi korzystnie od około 7 do 15 minut, korzystnie od 8 do 15 minut, na przykład od 8 do 14 minut.
Kruchość tabletek mierzy się według zaleceń Farmakopei Amerykańskiej (USP). Kruchość tabletek według niniejszego wynalazku zmierzona według zaleceń Farmakopei Amerykańskiej (USP) wynosi 0%.
Tabletki z niniejszego wynalazku mogą być zabarwione i/lub tabletki lub powłoczka może być oznakowana tak, aby nadać tabletkom specyficzny wygląd i ułatwić ich rozpoznanie. Użycie substancji barwiących może służyć podkreśleniu ich wyglądu, jak i ułatwieniu identyfikacji. Do substancji barwiących typowo używanych w farmacji zalicza się mg karotenoidy, tlenki żelaza lub chlorofil. Tabletki według niniejszego wynalazku mogą być oznakowane odciśniętym kodem.
Można stosować typowe sposoby lub sposoby należące do stanu techniki, bądź bazujące na metodach opisanych w literaturze, na przykład: L. Lachman et al. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, wyd. 3, 1986, H. Sucker et al, „Pharmazeutische Technologie, U Thieme, 1991, „Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, wyd. 4 (Springer Verlag, 1971) i „Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 13., (Mack Publ., Co., 1970) lub późniejsze wydania.
Tabletki według niniejszego wynalazku są użyteczne w przypadku istnienia wskazania u ludzi do podania związku 1, na przykład w leczeniu przeciwnowotworowym, co wykazano w testach standardowych. Aktywność i charakterystyka tabletek według mniejszego wynalazku mogą zostać określone w standardowych próbach klinicznych i/lub próbach na zwierzętach.
Tabletki według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne, na przykład w leczeniu niezłośliwych i złośliwych chorób rozrostowych, na przykład białaczki, glejaków, mięsaków, nowotworów prostaty, piersi, przewodu pokarmowego, płuc i jajników.
Tabletki według niniejszego wynalazku zawierające związek (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości efektywnej farmakologicznie mogą być jedynym podawanym lekiem lub mogą być podawane łącznie z innym lekiem, na przykład z jednocześnie lub oddzielnie.
Ponadto, tabletki według niniejszego wynalazku są trwałe zarówno w warunkach prowadzenia procesu produkcyjnego, jak i podczas przechowywania, na przykład przez okres 2 lub nawet 3 lat w konwencjonalnym opakowaniu, przykł adowo w postaci szczelnych blistrów aluminiowych. W konPL 199 779 B1 wencjonalnych testach wykazano, iż mniej niż 5%, na przykład 2 lub 3% monometanosulfonianu związku (1) lub mniej ulega rozkładowi w tym okresie.
Tabletki według mniejszego wynalazku, na przykład 100 i 400 mg tabletki, są równoważne biologicznie obecnym na rynku twardym kapsułkom żelatynowym (100 mg) związku (1). Dobrze tolerowany jest lek podawany jako 400 mg związku (1) w postaci twardych kapsułek żelatynowych (4 x 100 mg) w formie tabletek powleczonych pojedynczą błonką.
Skuteczne dawki zależą, od wieku, stanu chorego, typu podawania i wspominanego obrazu klinicznego. Przykładowo pacjentom o wadze około 70 kg podaje się dziennie tabletki według niniejszego wynalazku zawierające na przykład 100-1000 mg związku (1), na przykład od 100 do 800 mg związku (1), korzystnie od 100 do 600 mg, w szczególności 400 mg.
Niniejszy wynalazek dotyczy także sposobu podawania człowiekowi wymagającemu takiego leczenia związku (1) w postaci tabletki, raz dziennie przez okres przekraczający 3 miesiące. Niniejszy wynalazek dotyczy w szczególności sposobu, w którym dawkę dzienną związku (1) wynoszącą od 100 do 1000 mg, korzystnie od 100 do 800 mg, w szczególności od 200 do 600 mg, korzystnie 400 mg podaje się osobie dorosłej. Jest zrozumiałe, że poziom dawki właściwy dla danego pacjenta będzie zależał od różnych czynników, wliczając w to wiek, wagę, ogólny stan zdrowia, terapię złożoną z zastosowaniem co najmniej jednego dodatkowego substancji czynnej, rodzaju i stopnia nasilenia choroby.
Tabletki według wynalazku przeznaczone są do podawania osobie wymagającej takiego leczenia, opcjonalnie z równoczesnym, kolejnym lub oddzielnym podawaniem innego leku, na przykład cyklosporyny, rapamycyny, askomycyny, kortykosterydów, cyklofosfamidów, azatiopryny, metotreksatu, brechinaru, leflunomidu, mizorybiny, kwasu mykofenolowego i/lub mykofenolanu mofetilu.
W przypadku, gdy tabletki według niniejszego wynalazku podawane są w leczeniu złożonym łącznie z innymi lekami, dawki metanosulfonianu związku (1) mogą zostać zmniejszone, na przykład do połowy lub jednej trzeciej dawki stosowanej przy podawaniu jedynie tabletek z wynalazku.
Opakowanie leku zawiera tabletki według niniejszego wynalazku i instrukcje zalecające podawanie jednej lub kilku tabletek związku 1 doustnie.
Wynalazek został poniżej przedstawiony w przykładach wykonania, których nie należy traktować jako ograniczenie zakresu i ducha wynalazku.
P r z y k ł a d 1: Skład tabletki (tabletka 100 mg)
Skład na dawkę jednostkową i ilość na partię
Składnik Skł ad Ilość
na dawkę jedn. (mg) na partię (mg)
1 Metanosulfonian związku (1)1 2119,500 167,300
Celuloza mikrokrystaliczna1 (1.1) 25,000 35,000
Hypromeloza/ (1.1) 2,500 3,500
Hydroksypropylometyloceluloza1
Celuloza mikrokrystaliczna 3(1.1) 9,850 13,790
Crospovidone (1.2) 28,000 39,200
Bezwodna krzemionka koloidalna/ (1.3) 1,250 1,750
koloidalny dwutlenek krzemu
Stearynian magnezu (1.4) 1,400 1,960
Mieszanina powl.-żółta (1.5) 7,125 8,5504 9,975 14,3644
powłoka zasadowa
Mieszanina powl.-czerwona (1.5) 0,375 0,4504 0,525 0,7564
powłoka zasadowa
Całkowita masa 195,000 196,500 273,000 « 275,000
Dawek jednostkowych/partię 1400 000
1 Skł adniki granulatu, 2 119,5 mg metanosulfonianu związku (1) odpowiada 100 mg związku (1) w postaci wolnej zasady, 3 Celuloza mikrokrystaliczna dodawana jest do fazy zewnę trznej w charakterze suchego ś rodka wiążącego, 4 20% nadwyżka produkcyjna dyspersji powlekającej używana do uzupełniania ubytków powł oczki powstał ych podczas powlekania.
Tabletki 100 mg związku (1) w postaci wolnej zasady według niniejszego wynalazku i tabletki wyżej przedstawione zostały wytworzone w procesie granulowania na mokro mieszaniny soli związku (1) z sub8
PL 199 779 B1 stancją (1.1), mieszania z substancjami 3(1.1), (1.2), (1.3) i (1.4), prasowania i powlekania otrzymanych tabletek wodną dyspersją mieszaniny powlekającej (1.5).
Proces powlekania może być przeprowadzany w niskiej temperaturze, od około 35 do około 38°C. Powlekanie może być przeprowadzane z szybkością natryskiwania korzystnie w zakresie od 30 do 105 g dyspersji powlekającej na kg rdzenia (termin „rdzeń oznacza sprasowaną fazę wewnętrzną i zewnę trzną ) na godzinę , na przykł ad od 35 do 105 g na kg rdzenia na godzinę .
P r z y k ł a d 2: Skład tabletki (tabletka 400 mg)
Tabletki 400 mg związku (1) według niniejszego wynalazku i tabletki niżej przedstawione zostały wytworzone w procesie granulowania na mokro mieszaniny soli związku (1) z substancją (1.1), mieszania z substancjami 3(1.1), (1.2), (1.3) i (1.4), prasowania i powlekania otrzymanych tabletek wodną dyspersją mieszaniny powlekającej (1.5).
Skład na dawkę jednostkową i ilość na partię
Składnik Skład Ilość na dawkę jedn. (mg)na partię (mg)
1 Metanosulfonian związku (1)1 2478,000 167,300
Celuloza mikrokrystaliczna1 (1.1) 100,000 35,000
Hypromeloza/ (1.1) 10,000 3,500
Hydroksypropylometyloceluloza1
Celuloza mikrokrystaliczna 3(1.1) 39,400 13,790
Crospovidone (1.2) 112,000 39,200
Bezwodna krzemionka koloidalna/ (1.3) 5,000 1,750
koloidalny dwutlenek krzemu
Stearynian magnezu (1.4) 5600 1,960
Mieszanina powl.-żółta (1.5) 17,100 20,4254 5,955 8,5884
powłoka zasadowa
Mieszanina powl.-czerwona (1.5) 0,900 1,0,754 0,315 0,4524
powłoka zasadowa
Całkowita masa 768,00 771,500 268,800 « 275,000
Dawek jednostkowych/partię 350,000
1 Skł adniki granulatu, 2 478 mg metanosulfonianu związku (1) odpowiada 400 mg związku (1) w postaci wolnej zasady, 3 Celuloza mikrokrystaliczna dodawana jest do fazy zewnętrznej w charakterze suchego środka wiążącego, 4 20% nadwyżka produkcyjna dyspersji powlekającej używana do uzupełniania ubytków powłoczki powstałych podczas powlekania.
Powlekanie może być przeprowadzane w niskiej temperaturze, od około 35 do około 38°C. Powlekanie może być przeprowadzane z szybkością natryskiwania korzystnie w zakresie od 30 do 105 g dyspersji powlekającej na kg rdzenia (termin „rdzeń” oznacza sprasowaną fazę wewnętrzną i zewnętrzną) na godzinę, na przykład od 35 do 105 g na kg rdzenia na godzinę.
P r z y k ł a d 3: Wymiary tabletek
Wolnej zasady związku (1) /tabl. Kształt i wymiary
100 mg Okrągła, o średnicy 9,1-9,3 mm, zakrzywione, ścięte krawędzie, grubość: 2,8-3,4 mm rowek dzielący z jednej strony
400 mg Owalna, 18,1-18,3 x 7,2-7,4 mm, zakrzywione, ścięte krawędzie, grubość: 6,6-7,2 mm
100 mg Okrągła, o średnicy 9,1-9,4 mm, zakrzywione, ścięte krawędzie, grubość: 2,8-3,4 mm rowek dzielący z jednej strony
400 mg Owalna, 18,1-18,4 x 7,2-7,5 mm, zakrzywione, ścięte krawędzie, grubość: 6,6-7,2 mm
PL 199 779 B1

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Tabletka zawierająca skuteczną farmakologicznie ilość związku o wzorze ogólnym (1) w postaci monometanosulfonianu oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę odpowiednią do wytwarzania tabletek, przy czym zaróbki obejmują co najmniej jeden środek wiążący, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (1) w postaci monometanosulfonianu w ilości od 30% do 80% wagowych substancji czynnej w całkowitej masie tabletki.
  2. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość związku o wzorze ogólnym (1) w postaci monometanosulfonianu wynosi od 50% do 80% wagowych składnika czynnego w całkowitej masie tabletki.
  3. 3. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że monometanosulfonian związku o wzorze ogólnym (1) ma postać krystaliczną beta.
  4. 4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako zaróbki zawiera:
    co najmniej jeden środek wiążący w całkowitej ilości od 1% do 25% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki, co najmniej jeden środek rozsadzający w całkowitej ilości od 10% do 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki, co najmniej jeden środek poślizgowy w całkowitej ilości od 0,5% do 3% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki, i/lub co najmniej jeden środek smarujący w całkowitej ilości od 0,5 do 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki.
  5. 5. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek wiążący zawiera celulozę mikrokrystaliczną lub hydroksypropylometylocelulozę lub ich mieszaninę.
  6. 6. Tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jako środek rozsadzający zawiera usieciowany poliwinylopirolidon.
  7. 7. Tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jako środek poślizgowy zawiera koloidalny dwutlenek krzemu i/lub bezwodny koloidalny dwutlenek krzemu.
  8. 8. Tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że jako środek smarujący zawiera stearynian magnezu.
  9. 9. Sposób wytwarzania tabletek określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że najpierw miesza się monometanosulfonian związku o wzorze ogólnym (1) z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, następnie prowadzi się granulację na mokro, uzyskany granulat miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami do utworzenia mieszaniny, którą następnie poddaje się sprasowaniu z wytworzeniem tabletki.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że tabletkę pokrywa się powłoką.
PL371495A 2002-04-23 2003-04-22 Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania PL199779B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0209265A GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-04-23 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371495A1 PL371495A1 (pl) 2005-06-27
PL199779B1 true PL199779B1 (pl) 2008-10-31

Family

ID=9935351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371495A PL199779B1 (pl) 2002-04-23 2003-04-22 Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (6) US20050267125A1 (pl)
EP (1) EP1501485B1 (pl)
JP (4) JP2005529126A (pl)
KR (1) KR100728846B1 (pl)
CN (2) CN1646103A (pl)
AR (3) AR039335A1 (pl)
AT (1) ATE374016T1 (pl)
AU (1) AU2003229705C1 (pl)
BR (1) BR0309528A (pl)
CA (1) CA2483199C (pl)
CY (1) CY1106996T1 (pl)
DE (1) DE60316552T2 (pl)
DK (1) DK1501485T3 (pl)
ES (1) ES2290457T3 (pl)
GB (1) GB0209265D0 (pl)
GE (1) GEP20094627B (pl)
HR (1) HRP20040996B1 (pl)
IL (1) IL164678A (pl)
MX (1) MXPA04010496A (pl)
MY (1) MY136406A (pl)
NO (1) NO341027B1 (pl)
NZ (1) NZ536046A (pl)
PE (1) PE20031045A1 (pl)
PL (1) PL199779B1 (pl)
PT (1) PT1501485E (pl)
RU (2) RU2363450C2 (pl)
SI (1) SI1501485T1 (pl)
TN (1) TNSN04213A1 (pl)
TW (1) TWI350184B (pl)
WO (1) WO2003090720A1 (pl)
ZA (1) ZA200408441B (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1501485A1 (en) 2002-04-23 2005-02-02 Novartis AG High drug load tablet

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2555804C (en) 2004-02-11 2012-06-26 Natco Pharma Limited Polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
WO2006040779A2 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Natco Pharma Limited Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib
WO2006094626A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
MX2007014872A (es) 2005-05-26 2008-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Composicion farmaceutica.
ATE445392T1 (de) 2005-08-15 2009-10-15 Siegfried Generics Int Ag Filmtablette oder granulat enthaltend ein pyridylpyrimidin
EP2068835A2 (en) * 2006-09-01 2009-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
ATE495761T1 (de) 2006-09-22 2011-02-15 Novartis Ag Optimierung der behandlung philadelphia-positiver leukämie mit abl-tyrosinkinasehemmer imatinib
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
EP2086520A1 (en) 2007-09-25 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
BRPI0823505A2 (pt) 2007-11-06 2015-06-16 Novartis Ag Composições farmacêuticas de ação dupla baseadas nas superestruturas de um antagonista/bloqueador do receptor da angiotensina (arb) e um inibidor de endopeptidase neutra (nep)
BRPI0914618A2 (pt) 2008-06-27 2017-06-06 Univ Indiana Res & Tech Corp materiais e métodos para suprimir e/ou tratar neurofibroma e tumores relacionados
EP2370078A1 (en) 2008-12-01 2011-10-05 Novartis AG Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
US20130085145A1 (en) * 2010-06-21 2013-04-04 Suven Life Sciences Limited Imatinib mesilate pharmaceutical tablet
EP2582362A1 (en) * 2010-06-21 2013-04-24 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof
WO2012019633A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Pharmaceutical granulate comprising imatinib mesylate
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
CN102552268A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
CN102349874B (zh) * 2011-08-26 2013-04-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法
CN102349875A (zh) * 2011-10-11 2012-02-15 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸伊马替尼片的制备方法
CA2853095A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
MX2014006201A (es) 2011-11-24 2014-12-05 Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A S Formas de dosificaciones solidas de imatinib reconstituidas justo antes de usarse.
KR101428149B1 (ko) * 2011-12-23 2014-08-08 씨제이헬스케어 주식회사 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
US20160015708A1 (en) 2012-02-21 2016-01-21 Ranbaxy Laboratories Limited Stable dosage forms of imatinib mesylate
GB201204810D0 (en) 2012-03-20 2012-05-02 Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd Pharmaceutical compositions
JP5928159B2 (ja) * 2012-05-28 2016-06-01 ニプロ株式会社 医薬組成物
IN2014DN10801A (pl) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
RU2517216C2 (ru) * 2012-08-22 2014-05-27 Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения
GB201304699D0 (en) 2013-03-15 2013-05-01 Remedica Ltd Pharmaceutical compositions
KR101520792B1 (ko) * 2013-04-10 2015-05-15 보령제약 주식회사 고부하 이매티닙 정제
EP2803353B1 (en) 2013-05-14 2018-05-23 Hetero Research Foundation Compositions of Imatinib
CN104749226A (zh) * 2013-12-25 2015-07-01 辰欣药业股份有限公司 一种用电位滴定法测定甲磺酸伊马替尼含量的方法
WO2017078647A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi Pharmaceutical compositions of imatinib
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
US11285152B2 (en) 2017-07-20 2022-03-29 Kashiv Biosciences, Llc Stable oral pharmaceutical composition of imatinib
BR112022000571A2 (pt) 2019-07-15 2022-03-15 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica e processo para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo imatinibe ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em forma de pó
PE20230850A1 (es) * 2020-12-01 2023-05-23 Lg Chemical Ltd Formulacion compuesta para administracion oral que comprende acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxilico y un proceso para su preparacion
AR126164A1 (es) * 2021-06-17 2023-09-27 Lg Chemical Ltd Formulación compuesta para dosificación oral que comprende ácido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxílico

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH176497A (de) 1934-09-14 1935-04-15 Schmid Ernst Alarmvorrichtung.
US3453368A (en) * 1966-01-13 1969-07-01 Hoffmann La Roche Smaller high potency compressed tablets of ascorbic acid
US3751277A (en) * 1971-03-24 1973-08-07 Dow Chemical Co Tablet coating process and composition
US4562024A (en) 1982-07-06 1985-12-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing granulate containing poorly compressible medicinally active matter
US4639458A (en) 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
EP0277092B1 (de) * 1987-01-14 1992-01-29 Ciba-Geigy Ag Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe
JPS63267731A (ja) * 1987-04-23 1988-11-04 Asahi Chem Ind Co Ltd 錠剤組成物
JPH03501967A (ja) 1987-07-22 1991-05-09 ヨハン・ヴィッゴ・ファーベル エイズの処置に有用なフシジン酸
YU120988A (en) * 1988-06-23 1990-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new dispersion pills of cimetidine
US5368864A (en) 1988-11-25 1994-11-29 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts
US4911921A (en) 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (pl) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
US5635208A (en) 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
CA2173506C (en) 1993-10-12 2006-05-09 Tomohisa Matsushita Enteric granule-containing tablets
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
JP4334616B2 (ja) * 1994-09-22 2009-09-30 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法
ES2079327B1 (es) 1994-12-13 1996-08-01 Lilly Sa Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.
US6106865A (en) 1995-01-09 2000-08-22 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
GB9501127D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5805889A (en) * 1995-10-20 1998-09-08 Sun Microsystems, Inc. System and method for integrating editing and versioning in data repositories
US6123964A (en) 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
IL125214A0 (en) 1996-02-29 1999-03-12 Fujisawa Pharmaceutical Co Beta-lactam antibiotic-containing tablet and method for producing the same
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
JP3212531B2 (ja) * 1997-03-21 2001-09-25 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース崩壊剤及びその製造方法
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
FI109088B (fi) 1997-09-19 2002-05-31 Leiras Oy Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi
PL340587A1 (en) 1997-11-17 2001-02-12 Smithkline Beecham Corp Oral preparations of high therapeutic substance content with instantaneous or modifiable release of such substance and methods of obtaining them
DE19758100B4 (de) * 1997-12-18 2006-05-04 Lichtwer Pharma Ag Verfahren zum Herstellen von Pflanzenextrakt enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen
KR20010041609A (ko) 1998-03-06 2001-05-25 유란드 인터내셔날 에스.피.아. 속해성 정제
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
CA2239931A1 (en) 1998-07-15 2000-01-15 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin
PT1105105E (pt) * 1998-08-12 2006-07-31 Altana Pharma Ag Forma de administracao oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazois
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
US6610327B1 (en) 1998-11-10 2003-08-26 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical moxifloxacin preparation
US6498153B1 (en) * 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
IT1311907B1 (it) 1999-04-06 2002-03-20 Zambon Spa Compresse deglutibili ad alto contenuto di n-acetilcisteina.
AU4491200A (en) 1999-08-03 2001-02-19 Lilly Icos Llc Beta-carboline pharmaceutical compositions
US6294198B1 (en) * 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6582721B1 (en) 1999-09-17 2003-06-24 Alcon, Inc. Stable carotene-xanthophyll beadlet compositions and methods of use
JP2001139462A (ja) 1999-11-10 2001-05-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規製剤
BR0008059A (pt) * 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Composições de valdecoxib
CA2393585C (en) 1999-12-09 2007-07-03 The Boots Company Plc Therapeutic agents
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
DE10003757A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Knoll Ag Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung
HUP0204417A3 (en) 2000-03-03 2005-03-29 Ranbaxy Lab Ltd Oral ciprofloxacin-composition of controlled release
PT1265608E (pt) 2000-03-22 2008-12-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Formulação de um comprimido de oxazolidinona
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
CN1440283A (zh) 2000-04-12 2003-09-03 诺瓦提斯公司 有机化合物的联合形式
SG162605A1 (en) 2000-06-22 2010-07-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
JP4698000B2 (ja) 2000-06-27 2011-06-08 旭化成ケミカルズ株式会社 水易溶性薬物含有錠剤
ATE492293T1 (de) 2001-02-27 2011-01-15 Senju Pharma Co Arzneimittelfreisetzungssystem aus einem biologisch abbaubaren polymer
DE60319211T2 (de) * 2002-04-10 2009-02-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Department Of Veterans Affairs Kombination von glivec (sti571) mit einem cyclinabhängigen kinaseinhibitoren, ins besonders flavopiridol, zur behandlung von krebs
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1501485A1 (en) 2002-04-23 2005-02-02 Novartis AG High drug load tablet

Also Published As

Publication number Publication date
RU2363450C2 (ru) 2009-08-10
MXPA04010496A (es) 2004-12-13
CA2483199A1 (en) 2003-11-06
GB0209265D0 (en) 2002-06-05
JP2005529126A (ja) 2005-09-29
HRP20040996A2 (en) 2005-06-30
NO20045072L (no) 2005-01-20
AR084101A2 (es) 2013-04-24
US20100203133A1 (en) 2010-08-12
JP2010031019A (ja) 2010-02-12
AU2003229705C1 (en) 2017-09-07
TW200404009A (en) 2004-03-16
SI1501485T1 (sl) 2008-08-31
AU2003229705B2 (en) 2007-01-25
RU2405540C1 (ru) 2010-12-10
US9011911B2 (en) 2015-04-21
ZA200408441B (en) 2005-08-31
PT1501485E (pt) 2007-12-18
NZ536046A (en) 2007-08-31
AU2003229705A1 (en) 2003-11-10
DE60316552T2 (de) 2008-07-03
EP1501485B1 (en) 2007-09-26
JP2015143250A (ja) 2015-08-06
AR072755A2 (es) 2010-09-22
IL164678A0 (en) 2005-12-18
KR20040101550A (ko) 2004-12-02
US20120177737A1 (en) 2012-07-12
ES2290457T3 (es) 2008-02-16
JP5752107B2 (ja) 2015-07-22
EP1501485A1 (en) 2005-02-02
HRP20040996B1 (hr) 2010-11-30
JP2013079271A (ja) 2013-05-02
AR039335A1 (es) 2005-02-16
CA2483199C (en) 2010-08-17
NO341027B1 (no) 2017-08-07
JP5798269B2 (ja) 2015-10-21
CN101653424A (zh) 2010-02-24
CY1106996T1 (el) 2012-09-26
US20140135340A1 (en) 2014-05-15
WO2003090720A1 (en) 2003-11-06
RU2004134323A (ru) 2005-08-10
ATE374016T1 (de) 2007-10-15
IL164678A (en) 2014-02-27
BR0309528A (pt) 2005-02-15
DK1501485T3 (da) 2007-12-27
HK1073253A1 (en) 2005-09-30
US20160101105A1 (en) 2016-04-14
PE20031045A1 (es) 2004-02-10
US20050267125A1 (en) 2005-12-01
KR100728846B1 (ko) 2007-06-14
DE60316552D1 (de) 2007-11-08
CN1646103A (zh) 2005-07-27
PL371495A1 (pl) 2005-06-27
GEP20094627B (en) 2009-03-10
MY136406A (en) 2008-09-30
TWI350184B (en) 2011-10-11
US20150209291A1 (en) 2015-07-30
TNSN04213A1 (en) 2007-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199779B1 (pl) Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania
KR100765580B1 (ko) 데페라시록스 분산성 정제
WO2007045445A1 (en) Dispersible tablets comprising deferasirox
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
AU2007201830B2 (en) High drug load tablet
AU2018301924A1 (en) Pharmaceutical compositions
HK1073253B (en) High drug load tablet
NZ760868B2 (en) A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin
Bhavesh et al. INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY