PT1501485E - Comprimido com alto teor de fármaco - Google Patents

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PT1501485E
PT1501485E PT03722519T PT03722519T PT1501485E PT 1501485 E PT1501485 E PT 1501485E PT 03722519 T PT03722519 T PT 03722519T PT 03722519 T PT03722519 T PT 03722519T PT 1501485 E PT1501485 E PT 1501485E
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Joerg Ogorka
Christian-Peter Luftensteiner
Jean-Claude Bianchi
Oskar Kalb
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Novartis Ag
Novartis Pharma Gmbh
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Description

ΡΕ1501485 1 DESCRIÇÃO "COMPRIMIDO COM ALTO TEOR DE FÁRMACO" O presente invento diz respeito a comprimidos para uso farmacêutico, que compreendem 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e que é doravante referida como Composto I. O Composto I tem a fórmula (1)
(D A base livre do Composto I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são revelados no pedido de Patente Europeia 0564409. O mesilato do Composto I e as formas cristalinas alfa e beta do mesilato do Composto I são revelados no pedido de Patente Europeia WO 99/03854.
Tipicamente, as dosagens diárias prescritas do mesilato do Composto I para o tratamento da leucemia são 2 ΡΕ1501485 elevadas, por exemplo, 400-800 mg em adultos. Assim, existe a necessidade de uma forma de dosagem oral que seja conveniente para administrar e que forneça uma quantidade de dosagem diária do Composto I.
Nesta conformidade, o presente invento apresenta um comprimido com um elevado teor de fármaco, que compreende uma quantidade farmacologicamente eficaz de Composto I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, presente numa quantidade de cerca de 30% a 80%, por exemplo, pelo menos de cerca de 35, 40, 45, 50 ou 55% a cerca de, por exemplo, 60, 65, 70, 75 ou 80%, de preferência mais de 55%. Mais particularmente, a quantidade de Composto I pode variar de 45 a 80%, por exemplo, 50 a 70%, em peso, com base no peso total do comprimido. O Composto I pode apresentar-se na forma de uma base livre ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, em forma de mesilato. A fracção activa corresponde ao Composto I na forma de base livre. Por exemplo, 119,5 mg de sal de mesilato de Composto I correspondem a 100 mg de fracção activa da base livre de Composto I. O presente invento também apresenta um comprimido compreendendo: (a) uma quantidade farmacologicamente eficaz de Composto I, e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, adequado para a preparação de um comprimido, em que a 3 ΡΕ1501485 quantidade de Composto I ou seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como a percentagem do conteúdo, em peso, da fracção activa, com base no peso total do comprimido, é de cerca de 30% a 80%, por exemplo, pelo menos cerca de 35, 40, 45, 50 ou 55% a cerca de, por exemplo, 60,65, 70, 75 ou 80%, de preferência mais de 55%.
Mais particularmente, a quantidade de Composto I pode variar de 45 a 80%, por exemplo, 50 a 70%, em peso, da fracção activa, com base no peso total do comprimido.
Segundo um outro aspecto, o presente invento apresenta um comprimido, em que o Composto I está na forma cristalina.
De acordo com outro aspecto do invento, é usado o sal de mesilato do Composto I.
Numa forma de realização preferida do invento, o sal de mesilato do Composto I está na forma cristalina, por exemplo, na forma de cristal alfa ou beta, mas a forma mais preferida, o sal de mesilato do Composto I está na forma de cristal beta.
Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes nos comprimidos, por exemplo, aqueles convencionalmente usados, nomeadamente (1.1) pelo menos um ligante, e.g., celulose microcristalina, hidroxi-propilmetilcelulose, (1.2) pelo menos um desintegrante, e.g., polivinilpirrolidinona reticulada, e.g., Crospo- 4 ΡΕ1501485 vidone®, (1.3) pelo menos um agente de deslizamento, e.g., dióxido de silício coloidal, (1.4) pelo menos um lubrificante, e.g., estearato de magnésio, e/ou (1.5) revestimento básico. No comprimido de acordo com o presente invento, é usada celulose microcristalina como ligante. É feita referência a vasta literatura sobre o tema, para estes e outros excipientes e procedimentos aqui utilizados; ver, em particular "Handbook of Pharmaceutical Excipients" ("Manual de Excipientes Farmacêuticos"), ed. 3, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA e Pharmaceutical Press, London; e "Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzes Gebiete" (Léxico dos Adjuvantes para Farmácia, Cosmética e Áreas Adjacentes" editado por H.P. Fiedler, ed. 4, Edito Cantor, Aulendorf, e edições anteriores, que foram aqui incorporadas como referência.
Os ligantes (1.1) incluem, embora sem restringir, a amidos, e.g., batata, trigo ou amido de milho; celulose microcristalina, e.g., produtos como Avicel®, Filtrak®, Heweten® ou Pharmacel®; hidroxipropilcelulose; hidroxietil-celulose; hidroxipropilmetilcelulose; e.g., hidroxipropil-metilcelulose - Tipo 2910 USP, hipromelose, e polivinil-pirrolidona, e.g., Providone® K30 de BASF. De preferência, é usada a hidroxipropilmetilcelulose - Tipo 2910 USP.
Os desintegrantes adequados (1.2) de acordo com o invento incluem, sem limitar, amido de milho; CMC-Ca; CMC- 5 ΡΕ1501485
Na; celulose microcristalina, PVP reticulada, por exemplo, como a conhecida e comercializada com as marcas Crospo-vidone®, Polyplasdone®, pela ISP Company, ou Kollidon® XL; ácido alginico; alginato de sódio; e goma de guar. De preferência, é usado PVP reticulada, e.g., Crospovidone®.
Como agentes de deslizamento (1.3), são usados um ou mais dos seguintes: silica, silica coloidal, e.g., sílica coloidal anídrica e.g., Aerosil® 200, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido e talco. De preferência, são usados sílica coloidal anídrica e/ou dióxido de silício coloidal.
Como lubrificantes (1.4), são usados um ou mais dos seguintes: estearato de Mg, AI ou Ca, PEG 4000-8000 e/ou talco. De preferência, é usado estearato de magnésio.
Um ou mais destes excipientes podem ser selec-cionados e usados tendo em consideração as características específicas desejadas do comprimido, por experimentação de rotina.
De acordo com o presente invento, a quantidade de ligante (1.1) pode variar dentro de uma gama situada entre cerca de 1 a 40%, de preferência 1 a 30%, mais particularmente 1 a 25%, em peso, com base no peso total do comprimido. A quantidade de desintegrante (1.2) pode variar 6 ΡΕ1501485 dentro de uma gama de 5 a 40%, por exemplo, 10 a 35%, em peso, com base no peso total do comprimido. A quantidade de agente de deslizamento (1.3) pode variar dentro de uma gama de 0,1 a 10%, mais particularmente 0,1 a 5%, por exemplo, 0,5 a 3%, em peso, com base no peso total do comprimido, ou 2 a 4%, em peso, com base no peso total do comprimido. A quantidade de lubrificante (1.4) pode variar dentro de uma gama de 0,1 a 5%, por exemplo, 0,5 a 2%, em peso, com base no peso total do comprimido. A quantidade de revestimento básico (1.5) pode variar de 1 a 10%, de preferência, de 1,5 a 5%, em peso, com base no peso total do comprimido.
Deve ser tido em consideração que qualquer exci-piente indicado pode servir mais do que uma função, por exemplo, desintegrante, ligante, agente de deslizamento e/ou lubrificante.
De acordo com uma forma preferida do invento, o comprimido contém os seguintes excipientes, um ou mais ligantes numa quantidade total de cerca de 1% a 25%, em peso, com base no peso total do comprimido, um ou mais desintegrantes numa quantidade total de cerca de 10% a 35%, em peso, com base no peso total do comprimido, um ou mais agentes de deslizamento numa quantidade total de cerca de 7 ΡΕ1501485 0,5% a 3%, em peso, com base no peso total do comprimido, e/ou um ou mais lubrificantes numa quantidade total de cerca de 0,5% a 2%, em peso, com base no peso total do comprimido.
As quantidades absolutas de cada excipiente e as quantidades relacionadas com outros excipientes estão dependentes, de forma semelhante, das características desejadas do comprimido e podem também ser escolhidas por experimentação de rotina. Por exemplo, o comprimido pode ser escolhido de forma a apresentar libertação acelerada e/ou retardada do Composto I, com ou sem controlo quantitativo da libertação do agente activo. De preferência, o comprimido é escolhido de forma a apresentar libertação imediata do Composto I, por exemplo, a forma cristalina beta do sal de monomesilato do Composto I.
Os presentes inventores encontraram dificuldades na produção dos comprimidos do Composto I, devido aos elevados valores de friabilidade e fraca resistência à abrasão. Para além disso, a flexibilidade na quantidade dos excipientes, nomeadamente desintegrantes, é limitada devido ao elevado teor de fármaco do produto. Assim, ainda existe uma necessidade de formas de dosagem do Composto I comercialmente aceitáveis para administração oral, que sejam adequadas e aceitáveis pelo doente.
De acordo com o presente invento, foi agora inesperadamente descoberto que se obtêm comprimidos galé- ΡΕ1501485 nicos estáveis e adequados contendo o Composto I. Os presentes Requerentes descobriram que formas de dosagem sólidas e orais farmaceuticamente aceitáveis, na forma de comprimidos, particularmente adequados a administração e estáveis, podem ser obtidos pela preparação de comprimidos por métodos de compressão. Mais especificamente, os comprimidos do invento podem ser preparados por granulação, de preferência por granulação húmida, seguida por métodos de compressão. 0 Composto I, particularmente o sal de mesi-lato, apresenta partículas de elevada dimensão, por exemplo 60% do material de partida Composto I tem um tamanho de partículas superior ou igual a 100 pm, e.g., 90% das partículas são mais pequenas ou iguais a 420 pm. O processo de granulação húmida é usualmente executado com um material inicial com partículas de dimensão inferior a 100 pm. É uma característica do comprimido, de acordo com o invento, o facto de ele conter um elevado conteúdo de Composto I, dada a quantidade relativamente pequena de excipientes. Isto permite a fabricação de comprimidos fisicamente pequenos. A quantidade total de excipientes numa determinada unidade de dosagem pode ser de cerca de 70% ou menos, em peso, com base no peso total do comprimido, mas particularmente cerca de 50%, ou menos. De preferência, o teor em excipientes situa-se na gama de cerca de 30 a 55%, mais especif icamente, 35 a 50%, em peso, com base no peso total do comprimido.
Os comprimidos de acordo com o invento asseguram, 9 ΡΕ1501485 de forma surpreendente, a administração do Composto I, apresentando um tamanho mais pequeno do que até agora era possível para uma determinada dose unitária de Composto I. Apesar da seu elevado teor de fármaco, os comprimidos do invento são pequenos e, por conseguinte, de fácil administração. Isto leva a uma melhor aceitação pelo paciente.
Segundo uma outra forma de realização, este invento apresenta um comprimido contendo 50 mg a 600 mg de Composto I, nomeadamente, de 100 mg a cerca de 400 mg. Na forma mais preferida, os comprimidos de acordo com o invento são comprimidos que contêm 100 mg e/ou comprimidos que contêm 400 mg de Composto I.
Nesta conformidade, este invento apresenta comprimidos contendo uma quantidade de mesilato de Composto I, e.g., forma cristalina alfa do mesilato do Composto I e/ou forma cristalina beta do mesilato do Composto I, igual a 100 mg e/ou 400 mg de base livre do Composto I. Mais preferivelmente, a forma de mesilato do Composto I usada para o comprimido de acordo com o invento é a forma cristalina beta.
De acordo com o invento, o processo para a preparação dos comprimidos consiste em formar uma fase interior, misturá-la com uma fase exterior, comprimir a mistura obtida e, eventualmente, revestir o comprimido. A fase interior contem o Composto I. De prefe- 10 ΡΕ1501485 rência, a fase interior contem o Composto I e um ou mais excipientes, mais preferivelmente um ou mais ligantes, e, na forma mais preferida, a quantidade de um ou mais ligantes na fase interior situa-se na gama de cerca de 1 a 30%, de preferência, 1 a 20%, e mais preferivelmente ainda, 1 a 15%. Os ligantes da fase interior, de acordo com o invento, são, de preferência, celulose microcristalina e hidroxipropilmetilcelulose. A quantidade de celulose microcristalina na fase interior pode variar de cerca de 10 a 29%, mais particularmente de cerca de 12 a 14%, em peso, com base no peso total do comprimido. A quantidade de hidroxipropilmetil-celulose na fase interior pode variar de 1 a 5%, mais particularmente de 1 a 2%, em peso, com base no peso total do comprimido. O Composto I e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis da fase interior são misturados em conjunto com água e a mistura é processada para granulação, por exemplo, usando um granulador de elevado corte para formar granulados por via húmida. Estes granulados húmidos podem ser secos, por exemplo, utilizando-se um secador por fluidos. O presente invento inclui um processo para a preparação de comprimidos contendo uma fase exterior. A fase exterior consiste numa mistura da fase interior com um ou mais excipientes. A fase interior e um ou mais excipientes da fase exterior são misturadas em conjunto, utilizando-se, por exemplo um misturador de difusão. De preferência, são adicionados um ou mais ligantes. Mais preferivelmente, é adicionada uma celulose microcristalina. 11 ΡΕ1501485
Mais preferivelmente ainda, a celulose microcristalina é adicionada na gama de 1 a 10%, em peso, com base no peso total do comprimido. Numa forma preferida do invento, na fase exterior, a quantidade de celulose microcristalina é de cerca de 5%, em peso, com base no peso total do comprimido. A fase exterior, de acordo com o invento, pode também conter um ou mais desintegrantes, de preferência Crospo-vidone®. Numa forma de realização preferida, a quantidade de desintegrante na fase exterior situa-se numa gama que varia de cerca de 10 a 30%, de preferência, 12 a 25%, mais preferivelmente, cerca de 15%.
Num aspecto particular do invento, um ou mais agentes de deslizamento são incorporados na fase exterior.
De acordo com o invento, um ou mais lubrificantes são incorporados na fase exterior.
Num outro aspecto do invento, os comprimidos são feitos por compressão da mistura das fases interior e exterior, utilizando, por exemplo, uma prensa para comprimidos .
Eventualmente, os comprimidos podem ser revestidos, de preferência, conforme a seguir descrito.
Numa forma de realização do invento, o processo para a preparação de um comprimido consiste em 12 ΡΕ1501485 (a) formar uma fase interior compreendendo (i) mistura do Composto I juntamente com exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis (ii) granulação por via húmida (b) formar uma fase exterior compreendendo (iii) adição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis à fase interior, seguida de mistura. (c) formar o comprimido por (iv) compressão da mistura obtida no passo (iii) e, eventualmente (d) revestir o comprimido.
Mais especificamente, de acordo com um aspecto do presente invento, ele apresenta um processo que consiste em: (i) se misturar o Composto I e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um ou mais ligantes, e.g., celulose microcristalina, num misturador de elevado corte; (ii) se adicionar água, sujeitando a mistura a molha-gem/amassamento, por exemplo, num misturador de elevado corte, se peneirar num crivo com um impulsor rotativo, e se secar, por exemplo, num secador de leito fluidizado; 13 ΡΕ1501485 (iii) se adicionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, excipientes peneirados, nomeadamente um ou mais desintegrantes, e.g., Crospovidone®, um ou mais ligantes, e.g., celulose microcristalina, um ou mais agentes de deslizamento, e.g., dióxido de silicio coloidal e se misturar, e.g., num misturador de difusão; (iv) se adicionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis, nomeadamente um ou mais lubrificantes, e.g., estearato de magnésio, se peneirar, por exemplo, peneirar manualmente, e.g., a 900 pm, e se misturar, e.g., num misturador de difusão; (v) se formar, em comprimido, a mistura obtida no passo (iv) por compressão, por exemplo, numa prensa para comprimidos convencional, e.g., numa máquina de fazer comprimidos excêntrica EK-0 Korsch ou numa máquina de fazer comprimidos rotativa, de preferência numa máquina rotativa, e (vi) se revestir, por exemplo numa máquina de revestimento de tina, e.g., Glatt, Acela.
Por "núcleo", entende-se a fase granulada [passos (i) e (ii) ] , incluindo o fármaco activo Composto I e a fase exterior que contem os excipientes.
Por "peso total do comprimido", entende-se o peso de um comprimido compreendendo as fases interior e exterior e o revestimento (se houver). 14 ΡΕ1501485
De acordo com o invento, o processo de revestimento pode ser realizado a baixa temperatura, por exemplo, entre 30 e 40°C, de preferência entre 32 e 39°C, mais preferivelmente ainda a uma temperatura que varia de cerca de 35 a cerca de 38°C. O processo de revestimento pode ser realizado a uma taxa de pulverização preferivelmente na gama de 30 a 105 g de dispersão de revestimento por kg de núcleos por hora, de preferência de 35 a 105 g. Foi surpreendentemente descoberto que não ocorreu a expansão dos desintegrantes, e.g., Crospovidone®, nem a colagem dos núcleos, durante a pulverização da mistura, como seria de esperar pelo perito na técnica da especialidade, num processamento a baixas temperaturas.
Para além disso, os comprimidos apresentam uma melhor resistência à abrasão. A estabilidade fisica e quimica pode ser testada de maneira convencional, por exemplo, os comprimidos podem ser sujeitos a testes como medição de dissolução, friabilidade, tempo de desintegração, ensaio para produtos de degradação do Composto I, aparência e/ou microscopia, por exemplo após armazenamento à temperatura ambiente, isto é 25°C, e/ou armazenamento a 40°C.
Os núcleos dos comprimidos podem variar em forma, por exemplo redondo, oval, oblongo, cilíndrico ou qualquer outra forma adequada. Uma característica dos comprimidos de acordo com o invento é o seu pequeno tamanho, relativamente à quantidade do Composto I ou sal de Composto I neles contida. 15 ΡΕ1501485
Numa forma de realização preferida, os comprimidos do invento obtidos pelo processo de compressão atrás referido, são redondos ou ovais. 0 bordo dos comprimidos pode ser biselado ou arredondado. Muito preferivelmente os comprimidos são ovalóides e/ou redondos. Os comprimidos de acordo com o invento podem ser estriados. 0 comprimido ovalóide pode ser de pequena dimensão, por exemplo, 10 a 20 mm de comprimento, de preferência 15 a 20 mm, mais preferivelmente ainda 17 a 19 mm; 5 a 10 mm de largura, de preferência 6,5 a 8 mm. A espessura do comprimido é de 4 a 8 mm, de preferência 6 a 8 mm. São utilizadas forças de compressão entre 10 e 20 kN para preparar o comprimido prensado, de preferência 12 a 18 kN. De preferência, o comprimido ovalóide contem 400 mg de Composto I. O comprimido redondo pode ter as seguintes dimensões: por exemplo 5 a 15 mm de diâmetro, de preferência 7 a 10 mm, mais preferivelmente cerca de 9 mm. A espessura do comprimido pode ser de 2 a 5 mm, de preferência 2,5 a 4 mm. São utilizadas forças de compressão de 6 a 18 kN para preparar o comprimido prensado, de preferência 8 a 14 kN. De preferência, o comprimido redondo contem 100 mg de Composto I. Preferivelmente o comprimido de 100 mg é um comprimido estriado, mais preferivelmente ainda o comprimido tem uma estria para quebrar num dos lados.
Os comprimidos do invento, que contêm cerca de 100 mg de Composto I, podem ainda ter uma dureza de cerca de 30 a 140 N, e.g., 40 a 140 N, 30 a 100 N, 40 a 100 N, de 16 ΡΕ1501485 preferência, 50 a 80 N. Os comprimidos do invento, que contêm cerca de 400 mg de Composto I, podem ter uma dureza de cerca de 100 a 270 N, e.g., 100 a 250 N, 160 a 270 N, 160 a 250 N, de preferência, 195 a 235 N. O tempo de desintegração do comprimido pode ser de cerca de 20 minutos ou menos. De preferência, para o comprimido de 100 mg de Composto I, o tempo de desin tegração varia de cerca de 2 a 10 minutos, de preferência, 4 a 10 minutos, por exemplo, 4 a 8 minutos. Para o comprimido de 400 mg de Composto I, o tempo de desintegração varia, de preferência, de cerca de 7 a 15 minutos, mais preferivelmente 8 a 15 minutos, por exemplo, 8 a 14 minutos. A friabilidade dos comprimidos é medida de acordo com a "US Pharmacopeia" (Farmacopeia Norte Americana) . A friabilidade dos comprimidos de acordo com o invento monitorizada segundo a recomendação da "US Pharmacopeia" (Farmacopeia Norte Americana) é de 0%.
Os comprimidos do invento podem ainda ser coloridos e/ou os comprimidos ou revestimento podem ser marcados de forma a dar uma aparência individual, tornando-os instantaneamente reconhecíveis. O uso de corantes pode servir para melhorar a aparência bem como para identificar os comprimidos. Os corantes adequados para uso no campo farmacêutico incluem, tipicamente, carotinóides, óxidos de ferro ou clorofila. Os comprimidos do invento podem ser marcados com um código de impressão. 17 ΡΕ1501485
Os procedimentos que podem ser usados podem ser os convencionais ou conhecidos na técnica da especialidade, ou baseados em procedimentos como os descritos, por exemplo, em L. Lachman et ai., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" ("A Teoria e a Prática da Indústria Farmacêutica", ed. 3, 1986, H. Sucker et al., "Pharma-zeutische Technologie" ("Tecnologia Farmacêutica") Thieme, 1991, Hagers "Handbuch der pharmazeutischen Praxis" ("Manual da Prática Farmacêutica") de Hager, ed. 4 (Sprin-ger Verlag, 1971) e "Pharmaceutical Sciences" ("Ciências Farmacêuticas") de Remington, ed. 13 (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
Os comprimidos do invento são úteis para carência humana de Composto I, e.g., tratamento anti-tumores, conforme indicado em ensaios padrão. A actividade e as caracteristicas dos comprimidos do invento podem ser comprovadas em ensaios clínicos padrão e/ou ensaios com animais.
Os comprimidos do invento são particularmente úteis para, e.g., tratamento de doenças proliferativas não malignas e malignas, por exemplo, leucemias, gliomas, sarcomas, tumores da próstata, da mama, gastro-intestinais, dos pulmões e dos ovários.
Os comprimidos do invento, contendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de Composto I ou sal 18 ΡΕ1501485 de Composto I, podem ser administrados como o único fármaco activo ou podendo ser considerada a combinação com outro fármaco activo, por exemplo, juntamente com administração simultânea ou separada de outros fármacos.
Para além disso, os comprimidos do invento obtidos são estáveis, tanto no processo de produção como durante o periodo de armazenamento, por exemplo, durante 2 anos ou mesmo 3 anos, em embalagem convencional, por exemplo, em embalagens "blister" seladas a alumínio. Uma quantidade inferior a cerca de 5%, por exemplo, 2 ou 3%, ou menos, do Composto I ou do sal do Composto I, pode degradar-se durante este período de tempo, conforme verificado em ensaios convencionais.
Os comprimidos do invento, por exemplo, os comprimidos de 100 e 400 mg, são bioequivalentes às cápsulas de gelatina dura comercializados ( 100 mg) de Composto I. É bem tolerada a administração de 400 mg de Composto I em cápsulas de gelatina dura (4 x 100 mg) na forma de um comprimido revestido de uma simples película.
Dependendo da idade, do estado individual, do modo de administração e do quadro clínico em questão, doses eficazes, por exemplo, uma dose diária dos comprimidos do invento contendo, por exemplo, 100-1000 mg, nomeadamente 100 a 800 mg, de preferência 100 a 600 mg, mais preferivelmente 400 mg de Composto I, são administradas a pacientes com um peso corporal de cerca de 70 kg. 19 ΡΕ1501485 0 invento diz também respeito a um processo para a administração, a um ser humano em, carência deste tipo de tratamento, de Composto I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma de um comprimido, uma vez por dia, por um periodo não excedendo 3 meses. 0 invento diz especifi-camente respeito a um processo em que é administrada a um adulto uma dose diária de 100 a 1000 mg, de preferência 100 a 800 mg, mais preferivelmente 200 a 600 mg, e mais preferivelmente ainda 400 mg de Composto I. Deve ser entendido que o nivel de dosagem especifico para cada paciente, em particular, dependerá de uma série de factores, nomeadamente idade, peso corporal, estado geral de saúde, combinação do fármaco com um ou mais fármacos activos, tipo e gravidade da doença.
Nesta conformidade, de acordo com um outro aspecto, este invento apresenta um processo para o tratamento de um ser humano, que consiste na administração de um comprimido de acordo com o invento, contendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de sal de Composto I a um indivíduo em carência de um tal tratamento, eventualmente com administração simultânea, sequencial ou separada de um outro fármaco, por exemplo, uma ciclosporina, uma rapamicina, uma ascomicina, corticosteróides, ciclo-fosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, lefluno-mida, mizoribina, ácido micofenólico e/ou micofenolato mofetil. 20 ΡΕ1501485
Quando os comprimidos do invento são administrados em conjunto com uma terapêutica combinada, as dosagens do mesilato do Composto I podem ser reduzidas, por exemplo, para metade a um terço da quantidade usada para terapêutica não combinada. A embalagem do medicamento contem comprimidos de acordo com o invento e instruções impressas indicativas do uso, por via oral, de um ou mais comprimidos do Composto I.
Apresentam-se a seguir exemplos não limitativos do invento.
Exemplo I: Formulação do Comprimido (comprimido de lOOmg)
Composição por forma unitária de dosagem e quantidade por lote
Componente Composição por unidade (mg) Quantidade por lote (kg) Mesilato de Composto I1 2119,500 167,300 Celulose microcristalina1 (1.1) 25,000 35,000 Hipromelose/Hidroxipropilmetilcelusose1 (1.1) 2,500 3,500 Celulose microcristalina3 (1.1) 9,850 13,790 Crospovidone (1-2) 28,000 39,200 Sílica, Dióxido de silício coloidal/ (1-3) 1,250 1, 750 sílica coloidal anidra Estearato de magnésio (1.4) 1,400 1,960 Pré-mistura de revestimento básico amarelo (1-5) 7, 125 8,5504 9,975 14, 3644 Pré-mistura de revestimento básico vermelho (1.5) 0, 375 0,4504 0,525 0, 7564 Peso total 195,000 196,500 273,000 «275,000 Unidades/lote 1 400 000
Componentes do granulado, 2119,5 mg de mesilato de Composto I correspondem a 100 mg da base livre de Composto I, a Celulose microcristalina é adicionada na fase exterior, como um ligante seco, 4uma sobrecarga de fabricação a 20% da dispersão de revestimento é incluída para compensar as perdas de pulverização durante o passo do processo de revestimento. 21 ΡΕ1501485
Comprimidos de 100 mg da base livre do Composto I de acordo com o invento do comprimido acima referido foram preparados por granulação, por via húmida, de uma mistura de sal de Composto I com (1.1), combinando-se com 3 (1.1), (1.2) , (1.3) e (1.4), sujeitando-se a compressão e revestimento os comprimidos resultantes com uma dispersão aquosa da mistura de revestimento (1.5). O processo de revestimento pode ser executado a baixa temperatura, por exemplo, variando de cerca de 35 a cerca de 38°C. O processo de revestimento pode ser feito com uma taxa de pulverização, de preferência situada na gama de 30 a 105 g de dispersão de revestimento por kg de núcleos ("núcleo" corresponde às fases interior e exterior comprimidas) por hora, por exemplo, 35 a 105 g por kg de núcleos por hora.
Exemplo 2: Formulação do Comprimido (comprimido de 400mcr)
Comprimidos de 400 mg do Composto I de acordo com o invento e do comprimido seguinte foram preparados por granulação, por via húmida, de uma mistura de sal de Composto I com (1.1), combinando-se com 3 (1.1), (1.2), (1.3) e (1.4), sujeitando-se a compressão e revestimento os comprimidos resultantes com uma dispersão aquosa da mistura de revestimento (1.5). 22 ΡΕ1501485
Composição por forma unitária de dosagem e quantidade por lote
Componente Composição por unidade (mg) Quantidade por lote (kg) Mesilato de Composto I1 2478,000 167,300 Celulose microcristalina1 (1.1) 100, 000 35,000 Hipromelose/Hidroxipropilmetilcelusose1 (1.1) 10,000 3,500 Celulose irdcrocristalina3 (1.1) 39, 400 13,790 Crospovidone (1.2) 112,000 39,200 Sílica, Dióxido de silício coloidal/ (1.3) 5,000 1, 750 sílica coloidal anidra Estearato de magnésio (1.4) 5,600 1,960 Pré-mistura de revestimento básico amarelo (1.5) 17, 100 20, 4254 5,985 8, 5884 Pré-mistura de revestimento básico vermelho (1.5) 0, 900 1,0754 0,315 0, 4524 Peso total 768,000 771,500 268,800 »270,000 Unidades/lote 350 000
Componentes do granulado, 2478 mg de mesilato de Composto I correspondem a 400 mg da base livre de Composto I, a Celulose microcristalina é adicionada na fase exterior, como um ligante seco, 4uma sobrecarga de fabricação a 20% da dispersão de revestimento é incluída para compensar as perdas de pulverização durante o passo do processo de revestimento. O processo de revestimento pode ser executado a baixa temperatura, por exemplo, variando de cerca de 35 a cerca de 38°C. O processo de revestimento pode ser feito com uma taxa de pulverização, de preferência situada na gama de 30 a 105 g de dispersão de revestimento por núcleos por kg ("núcleo" corresponde às fases interior e exterior comprimidas) por hora, por exemplo, 35 a 105 g por kg de núcleos por hora. 23 ΡΕ1501485
Exemplo 3: Dimensões dos comprimidos
Composto I Base livre/ comprimido Forma e Dimensões 100 mg Redondo, 9,1-9,3 mm de diâmetro extremidades curvas e biseladas, espessura: 2,8-3,4 mm, estria para quebrar num lado 400 mg Ovalóide, 18,1-18,3x7,2-7,4 mm extremidades curvas e biseladas, espessura: 6,6-7,2 mm,
Composto I Base livre/ comprimido Forma e Dimensões 100 mg Redondo, 9,1-9,4 mm de diâmetro extremidades curvas e biseladas, espessura: 2,8-3,4 mm, estria para quebrar num lado 400 mg Ovalóide, 18,1-18,4x7,2-7,5 mm extremidades curvas e biseladas, espessura: 6,6-7,2 mm,
Lisboa, 6 de Dezembro de 2007

Claims (11)

  1. ΡΕ1501485 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido caracterizado por compreender uma quantidade farmacologicamente eficaz de Composto I da fórmula (1)
    k/N\ (D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade de 30% a 80%, em peso, da fracção activa, com base no peso total do comprimido.
  2. 2. Um comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda um ou mais excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis, adequados para a preparação de comprimidos.
  3. 3. Um comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o Composto I da fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, está presente numa quantidade de 50% a 80%, em peso, da fracção activa, com base no peso total do comprimido. 2 ΡΕ1501485
  4. 4. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o Composto I da fórmula (1) se encontra na forma de sal de mesilato.
  5. 5. Um comprimido de acordo com a reivindicação 4, em que o sal de mesilato do Composto I da fórmula (1) se encontra na sua forma cristalina beta.
  6. 6. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o excipiente compreende pelo menos um ligante.
  7. 7. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que os excipientes compreendem: pelo menos um ligante, numa quantidade total de 1% a 25%, em peso, com base no peso total do comprimido; pelo menos um desintegrante, numa quantidade total de 10% a 35%, em peso, com base no peso total do comprimido; pelo menos um agente de deslizamento, numa quantidade total de 0,5% a 3%, em peso, com base no peso total do comprimido; pelo menos um lubrificante, numa quantidade total de 0,5% a 2%, em peso, com base no peso total do comprimido; Um comprimido de acordo com a reivindicação 3 ΡΕ1501485 6 ou 7, em que o ligante é composto por celulose micro-cristalina ou hidroxipropilmetilcelulose ou uma sua mistura.
  8. 9. Um comprimido de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o desintegrante é composto por polivinil-pirrolidinona reticulada.
  9. 10. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, em que o agente de deslizamento é composto por dióxido de silicio coloidal e/ou silica coloidal anidra.
  10. 11. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, em que o lubrificante é composto por estearato de magnésio.
  11. 12. Um processo para a preparação de um comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que consiste em: (i) se misturar o Composto I da fórmula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) se granular por via húmida; (iii) se adicionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para formar uma mistura; se sujeitar a compressão a mistura obtida no passo (iii) para formar um comprimido. 4 ΡΕ1501485 13 , . Um comprimido de acordo com a reivindicação 12, em que o comprimido é revestido. 14 , Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, preparado por um processo de granulação por via húmida. Lisboa, 6 de Dezembro de 2007 1 ΡΕ1501485 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WG 9383854 A * E.P 0554409 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição HaiKfcoofc of FtemacaaiÈcas Excípspís. Pfarma-ceiiiissl Press * L LACHMAN et aí. Th® Tteesy asá PrseOes ct Ss-diís-sisf PfertTíaey. 19SS * RisrasEKteã» Tecimoíosís, "Mas». H. K1CK-:ER et ai, Hagers HaadbiKtj derptrarmzeutischsn FTam SpnngerVeslag, 1971 * Rensngtorrs Phsrniac®tSicaí Scteneas. Mm* Pm., Co, 1975
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