ES2262335T3 - Forma de administracion oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-bencimidazoles. - Google Patents
Forma de administracion oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-bencimidazoles.Info
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Abstract
¿ Una forma de administración oral de combinación fija para un compuesto activo, que es un piridin¿2¿ilmetilsulfinil¿1H¿bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual dicho compuesto activo se encuentra en una cápsula en dos fórmulas de administración diferentes, que tienen una liberación diferente del compuesto activo, en don de una forma de administración comprende el compuesto activo junto con un desintegrante de tabletas y lleva una película de recubrimiento para liberación sostenida y en la cual la otra forma de administración comprende el compuesto activo y que lleva una película de recubrimiento entérico.
Description
Forma de administración oral para
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
La presente invención se refiere a una nueva
forma de administración oral para
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
Los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
y compuestos estructuralmente relacionados con éstos, tales como se
describen, por ejemplo, en los documentos
EP-A-0005129,
EP-A-0166287,
EP-A-0174726,
EP-A-0268956,
DE-A-3531487 y
EP-A-0434999, tienen, debido a su
acción inhibidora de la H^{+}/K^{+}-ATPasa,
importancia considerable en la terapia de enfermedades que están
causadas por la secreción incrementada de ácido gástrico. Ejemplos
de compuestos activos de este grupo que están disponibles
comercialmente o se encuentran en un estado avanzado de ensayos
clínicos son
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: omeprazol),
5-metoxi-2-[(S)-(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN prop.: esomeprazol),
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsul-finil]-1H-bencimidazol
(INN: pantoprazol),
2-[3-metil-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil-sulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: lansoprazol),
2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metil-sulfinil}-1H-bencimidazol
(INN: rabeprazol),
2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencilsulfin-il]bencimidazol
(leminoprazol) y
2-(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-ben-cimidazol
(nepaprazol).
Una característica común de los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
mencionados anteriormente es la sensibilidad a los ácidos -que es
finalmente indispensable para su eficacia- de estos compuestos
activos, que se aprecia en su fuerte tendencia a descomponerse en un
ambiente neutro y, en particular, ácido, formándose productos de
descomposición fuertemente coloreados.
En el pasado se han realizado esfuerzos
considerables, a pesar de la sensibilidad a los ácidos de los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles,
para obtener formas de administración oral estables y susceptibles
de almacenamiento que contengan estos compuestos. Se han realizado
asimismo esfuerzos para obtener formas de administración habituales
para
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
para ciertos propósitos de aplicación.
La Patente Europea
EP-B1-244380 reivindica una forma de
administración oral para ciertos
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
en los cuales el compuesto activo presente en el núcleo de la
tableta o el pelet está protegido contra el ácido gástrico por un
recubrimiento entérico, una capa intermedia soluble en agua que
tiene por objeto proteger el núcleo y el recubrimiento ácido uno de
otro, que está situada adicionalmente entre el núcleo del compuesto
activo y el recubrimiento entérico.
La protección de los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
contra el ácido gástrico por aplicación de un recubrimiento entérico
puede considerarse como el método de elección hasta ahora cuando
están implicadas formas de administración oral para esta clase de
compuesto activo. Los recubrimientos entéricos, cuya resistencia al
jugo gástrico está basada en el hecho de que están presentes grupos
ácidos libres (en particular los grupos carboxilo) en un polímero,
tienen que separarse, sin embargo, de los núcleos del compuesto
activo sensible a los ácidos por medidas adecuadas. Esto se realiza
por aplicación o producción de una capa protectora intermedia
compuesta de cualquier modo (véanse, por ejemplo los documentos
EP-B1-589981,
WO-A-9601624,
WO-A-9623500,
WO-A-9624338,
WO-A-9402140,
WO-A-9712580 y
WO-A-9800115).
El documento
WO-A-9702020 se refiere a una
composición farmacéutica oral de pantoprazol en forma de pelet o
tableta, en la cual el pantoprazol se encuentra al menos
parcialmente en forma de liberación lenta, se distingue, en
administración combinada con un ingrediente antimicrobialmente
activo, por una acción mejorada de inicio rápido contra los
trastornos causados por Helicobacter.
El documento
EP-A-0793959 se refiere a una
composición de liberación controlada que comprende un núcleo que
contiene fármaco recubierto con una composición de recubrimiento que
contiene una sustancia insoluble en agua y un polímero hinchable que
carece por completo de grupos básicos, que es capaz de mantener una
concentración prácticamente constante de fármaco en plasma durante
un periodo de tiempo prolongado para asegurar la acción sostenida
del fármaco en el cuerpo.
El documento
DE-A-4219390 describe una forma de
dosificación oral para pantoprazol que contiene un núcleo, una capa
intermedia y una capa entérica exterior.
El documento
WO-A-9725979 proporciona un sistema
de suministro gastrointestinal. El sistema comprende un fármaco en
combinación con un material de núcleo, estando rodeado el núcleo por
un material de recubrimiento insoluble en agua o relativamente
insoluble en agua en el cual está incrustado un material particulado
insoluble en agua. Cuando el dispositivo de suministro penetra en el
tracto gastrointestinal, el material particulado absorbe líquido,
formando así canales que interconectan el núcleo que contiene el
fármaco con el exterior del dispositivo de suministro. Estos canales
permiten la liberación de fármaco desde el núcleo al tracto
gastrointestinal. Por control de parámetros del dispositivo, tales
como el material de núcleo en el recubrimiento, y el material
particulado, puede controlarse cuidadosamente la localización de
liberación del fármaco.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un
recubrimiento entérico para
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
es innecesario si el recubrimiento utilizado en lugar del mismo está
diseñado de tal modo que el compuesto activo se libera solamente
después de un tiempo definido, a saber después del paso por el
estómago. Adicionalmente, se ha encontrado de modo sorprendente que,
con un diseño adecuado del núcleo que comprende el compuesto activo,
la liberación del compuesto activo -una vez que se ha iniciado-
tiene lugar dentro de un periodo de tiempo breve, de tal modo que se
alcanza un nivel rápidamente creciente y elevado del compuesto
activo en sangre.
La invención se refiere a una forma de
administración oral de combinación fija para un compuesto activo,
que es un
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual dicho
compuesto activo se encuentra en una cápsula en dos formas de
administración diferentes, que tienen una liberación diferente del
compuesto activo, en donde una forma de administración comprende el
compuesto activo junto con un desintegrante de tabletas y lleva una
película de recubrimiento para liberación sostenida, y en donde la
otra forma de administración comprende el compuesto activo y que
lleva una película de recubrimiento entérico.
Formas de administración oral posibles son, por
ejemplo, pelets, microtabletas, minitabletas o, en particular,
tabletas, si se desea, dispensadas en cápsulas.
Los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
adecuados dentro del significado de la invención son, por ejemplo,
omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, leminoprazol,
nepaprazol y en particular pantoprazol.
Las sales de los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
que pueden mencionarse fundamentalmente son las sales con bases, en
particular la sal de sodio, potasio, calcio y magnesio. Son
particularmente preferidas las sales de sodio de pantoprazol, en
particular el sesquihidrato de
pantoprazol-sodio.
Desintegrantes posibles de tabletas son los
agentes habituales conocidos por las personas expertas en la
técnica. Ejemplos que pueden mencionarse son ciertos derivados de
celulosa (v.g. celulosa-glicolato de sodio y
Tylosas), almidón, composiciones basadas en carboximetilcelulosa
sódica y almidón de patata (v.g. Primojel), carboximetilalmidón
sódico (v.g. Explotab), bentonita, alginato de sodio o pectina, pero
en particular agentes químicamente indiferentes tales como
polivinilpirrolidina reticulada (v.g. Crospovidona). El contenido de
desintegrante de tabletas está comprendido habitualmente entre 2 y
10% en peso basado en el núcleo total. Dependiendo del tipo de
desintegrante de tabletas, sin embargo, pueden utilizarse también
contenidos mayores, y en el caso de Crospovidona, por ejemplo,
20-35%
en peso.
en peso.
Además del desintegrante de tabletas, si se
desea, los núcleos de tableta contienen adyuvantes y cargas o
aglomerantes adicionales. Los adyuvantes utilizados son, en
particular, lubricantes y agentes de liberación. Puede hacerse
mención aquí, por ejemplo, de sales de calcio de ácidos grasos
superiores, tales como, por ejemplo, estearato de calcio.
Aglomerantes que pueden mencionarse son, en particular,
polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa y, en caso
deseado, manitol, que se añade preferiblemente como carga.
Para aumentar la estabilidad de los núcleos de
las tabletas, ha resultado ventajoso emplear los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
en la forma de sus sales y/o con adición de uno o más compuestos
inorgánicos fisiológicamente tolerables que tienen una reacción
básica. Puede hacerse mención aquí, por ejemplo, de las sales
farmacológicamente tolerables de metales alcalinos, metales
alcalinotérreos o metales térreos de ácidos débiles y los hidróxidos
y óxidos farmacológicamente tolerables de metales alcalinotérreos y
metales térreos. Una base a resaltar como ejemplo que puede
mencionarse es carbonato de sodio.
Recubrimientos de película habituales para
composiciones de liberación prolongada que pueden mencionarse son
membranas fabricadas de plásticos que tienen un bajo poder de
hinchamiento en agua, en las cuales están incrustadas pequeñas
partículas solubles, o en particular aquellas membranas de plástico
susceptibles de hinchamiento que contienen una pequeña proporción de
una sal adecuada que determina la permeabilidad del recubrimiento de
película.
Plásticos adecuados para la construcción de las
membranas son aquéllos que son insolubles en agua y fisiológicamente
tolerables. Plásticos que tienen un bajo poder de hinchamiento en
agua se entienden para los propósitos de la presente invención con
el significado de, por ejemplo, aquéllos que absorben no más de 5%
en peso de agua en medio acuoso. Para esto, se consideran como
particularmente adecuados los éteres de celulosa y ésteres de
celulosa. Adicionalmente, son también plásticos adecuados polímeros
tales como poli(cloruro de vinilo). Plásticos hinchables que
pueden mencionarse son, en particular, copolímeros de ésteres de los
ácidos acrílico y metacrílico.
Partículas pequeñas solubles que pueden
mencionarse son, por ejemplo, cristales de lactosa, que se emplean
preferiblemente en forma micronizada. El tamaño de partícula es
convenientemente menor que 20 \mum, preferiblemente menor que 10
\mum. La relación de plástico a partículas solubles puede variar
dentro de ciertos límites. Se prefiere una relación en peso de
plástico a partículas solubles de aproximadamente 2:1 a 1:3. Es
particularmente preferida una relación en peso de 4:3 a 4:5.
Sales adecuadas para las membranas de plástico
hinchables que se pueden mencionar son, por ejemplo sales de amonio,
en particular sales de amonio cuaternario. En una realización
particular de membranas de plástico, algunos de los grupos éster de
un copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico son
grupos éster que tienen estructuras de amonio cuaternario. Un
ejemplo de tales copolímeros que tienen grupos amonio cuaternario
que pueden mencionarse es
metil-metacrilato-cloruro de
trimetil-amonio (v.g. Eudragit RL o Eudragit RS, de
Röhm).
El tiempo de liberación de los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
puede controlarse dentro de un intervalo amplio por variación de la
composición de la membrana y/o por variación del espesor de capa de
la membrana. Así, la liberación se efectúa en un tiempo más breve
por disminución del espesor de capa de la membrana, por aumento de
la proporción de partículas solubles, por el uso de las partículas
solubles en una forma de grano más grueso o, en el caso de las
membranas de plástico hinchables, por aumento de la proporción de
una sal adecuada (v.g. mayor proporción de grupos amonio cuaternario
en el copolímero de ésteres de ácido acrílico y metacrílico).
La aplicación de la membrana a los núcleos de
las tabletas se lleva a cabo de una manera conocida per se,
en particular por una de las técnicas de pulverización
acostumbradas. Para esto, se prepara una solución del plástico o
mezcla de plásticos propuesta para la membrana en un disolvente o en
una mezcla de disolventes o preferiblemente una dispersión acuosa
del plástico o mezcla de plásticos. Las partículas solubles
micronizadas se suspenden en la solución antes de la pulverización.
En caso necesario, la suspensión se agita durante la pulverización a
fin de prevenir la sedimentación de las partículas suspendidas. En
el caso del procedimiento preferido que utiliza dispersiones
acuosas, las sales responsables de la permeabilidad del plástico
están contenidas ya en el plástico propiamente dicho en la forma de
grupos amonio cuaternarios; en el caso de la aplicación de la
membrana a partir de una dispersión acuosa, es también posible
trabajar en condiciones alcalinas.
La membrana puede contener los adyuvantes
acostumbrados, tales como plastificantes, agentes humectantes,
colorantes y antiadherentes. Son adecuados plastificantes
farmacológicamente tolerables tales como, por ejemplo,
polietilen-glicoles, parafinas, glicerol o
propilen-glicol. Pueden ser necesarios agentes
humectantes si el recubrimiento debe teñirse con lacas colorantes.
Son adecuados, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de sorbitol o
sales de ácido dioctilsulfosuccínico. Antiadherentes que pueden
mencionarse son, en particular, estearato de calcio o talco.
Con respecto a la preparación y construcción de
los núcleos de las tabletas se hace referencia, por ejemplo, a las
realizaciones descritas en la Patente Europea
EP-B1-589981.
Los ejemplos de formas de administración
siguientes de acuerdo con la invención explican la invención con
mayor detalle sin limitarla.
| Ingredientes | Por núcleo |
| (a) Pantoprazol Na x 1,5 H_{2}O | 11,28 mg |
| (b) carbonato de sodio, anhidro | 2,50 mg |
| (c) Manitol | 10,68 mg |
| (d) PVP, insoluble (Crospovidona) | 12,50 mg |
| (e) PVP 90 | 1,00 mg |
| (f) Estearato de calcio | 0,80 mg |
| Total por núcleo | 38,75 mg |
Se mezcla (a) con algo de (b), (c) y (d). Se
añade el resto de (b) y (c) a la solución acuosa clara de (e) y se
ajusta a un pH de >10 utilizando (b). Se efectúa la granulación
en un granulador de lecho fluidizado utilizando esta solución. Se
añade el resto de (d) y (f) a los gránulos secados y los granos se
prensan en una máquina de tabletas adecuada.
| Ingredientes | Peso inicial | Recubrimiento por núcleo | |||
| (g) | Eudragit RS30D | 2400,00 g | 4,876 mg | ||
| (h) | Agua purificada | 4800,00 g | |||
| (i) | Propilen-glicol | 144,00 g | 0,975 mg | ||
| (j) | Estearato de Ca | 21,60 g | 0,146 mg | ||
| (k) | NaOH 1N | 81,10 g | 0,002 mg | ||
| Recubrimiento total de película | 7446,70 g | 6,000 mg |
Los ingredientes se agitan para proporcionar una
dispersión que se tamiza antes del procesamiento. La dispersión se
pulveriza sobre los núcleos obtenidos en A en un aparato
adecuado.
La aplicación de recubrimiento de 6 mg por
núcleo de tableta conduce a una liberación del compuesto activo que
comienza espontáneamente y completa al cabo de 2 horas.
Son imaginables, por ejemplo, las combinaciones
siguientes de tabletas de acuerdo con la invención (preparadas de
acuerdo con el Ejemplo 1, que comprenden 10 mg de compuesto activo,
en lo sucesivo "tableta E") y las tabletas entéricas conocidas
(preparadas de acuerdo con el documento
EP-B-589981, que comprenden 10 mg de
compuesto activo, en lo sucesivo "tableta M") dispensándose las
tabletas en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3:
- 1 tableta E + 1 tableta M
- 2 tabletas E + 2 tabletas M
- 3 tabletas E + 1 tableta M
- 1 tableta E + 3 tabletas M
En lugar de las tabletas entéricas, pueden
utilizarse también los pelets preparados de acuerdo con el documento
EP-B-589281.
Las formas de administración oral de acuerdo con
la invención pueden emplearse para el tratamiento y la prevención de
todas las enfermedades que están consideradas como susceptibles de
tratamiento o evitables por el uso de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
En particular, las formas de administración oral de acuerdo con la
invención pueden emplearse en tratamiento de trastornos del
estómago.
Sorprendentemente, no se consigue un
comportamiento de liberación sostenida (es decir más o menos
constante durante un periodo de tiempo relativamente largo)
utilizando las formas de administración oral de acuerdo con la
invención -a pesar del uso de un recubrimiento habitual de
liberación sostenida. Por el contrario, inicialmente no se libera en
absoluto cantidad alguna del compuesto activo durante un cierto
periodo a partir de la forma de administración que lleva una
película de recubrimiento para liberación sostenida, siendo
controlable la duración de este periodo -como se ha explicado
anteriormente- por el tipo y espesor de la membrana.
Después de la expiración del periodo ajustable,
se libera luego la totalidad del compuesto activo en un periodo de
tiempo muy breve a partir de la forma de administración que lleva
una película de recubrimiento para liberación sostenida. Debido a la
disolución de las partículas incrustadas en la membrana, la membrana
se vuelve porosa o, debido al hinchamiento de la membrana permeable,
ésta se permeabiliza y el agua penetra en el núcleo; como resultado
de esto, el desintegrante de la tableta comienza a hincharse, y
cuando la presión de hinchado es suficiente para desintegrar la
membrana, el compuesto activo se libera espontánea y
completamente.
Con la ayuda de la forma de administración oral
de acuerdo con la invención, que lleva una película de recubrimiento
para liberación sostenida, es posible así simular una administración
del compuesto activo en un tiempo posterior. Como resultado, se abre
la posibilidad de permitir una administración una sola vez al día en
lugar de una administración dos veces al día del compuesto activo
que comienza por combinación, en una y la misma forma de
administración (en una cápsula) dos formas del compuesto activo cuya
liberación es diferente (v.g. una tableta entérica habitual y una
tableta de acuerdo con la invención que lleva una película de
recubrimiento para liberación sostenida).
La invención se refiere por consiguiente a la
combinación de una forma de administración oral de acuerdo con la
invención que lleva una película de recubrimiento para liberación
sostenida con una forma de administración convencional (es decir,
provista de recubrimiento entérico) para
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
"Combinación", en este contexto, debe entenderse con el
significado de la combinación fija.
En la combinación fija, ambas formas de
administración están presentes en una sola unidad de dosificación
(v.g. en una cápsula que comprende pelets recubiertos
convencionalmente y pelets de acuerdo con la invención, o en
particular en una cápsula que comprende dos o más tabletas, de las
cuales al menos una corresponde a la memoria descriptiva de acuerdo
con la invención).
El acatamiento en el caso de la combinación de
acuerdo con la invención es en cualquier caso considerablemente
mayor que cuando deben tomarse dos formas de administración
convencionales en un espacio de tiempo relativamente largo (por
ejemplo en espacio de 3 a 12 horas).
La administración doble del compuesto activo
simulada por la combinación fija conduce en un periodo de tiempo
relativamente largo (comparado con la misma dosis de compuesto
activo como una sola administración) a un menor margen de variación
en los niveles en sangre del compuesto activo en los pacientes y,
asimismo, a un alivio más rápido de los síntomas.
En este contexto, se prefiere la combinación
fija, particularmente la combinación de pelets de acuerdo con la
invención que llevan una película de recubrimiento para liberación
sostenida y pelets convencionales, y muy particularmente la
combinación de tabletas de acuerdo con la invención que llevan una
película de recubrimiento para liberación sostenida y tabletas
convencionales en una sola cápsula.
La dosis de tratamiento para un paciente adulto
es, con respecto a los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
o sus sales farmacéuticamente tolerables, aproximadamente 5 mg a 100
mg, en particular 10 mg a 80 mg, preferiblemente 20 mg a 40 mg por
día, calculada sobre el ácido libre. Esta dosis de tratamiento puede
dividirse regular o irregularmente en las dos formas de
administración en la combinación de acuerdo con la invención. Se
prefiere una división más o menos igual, v.g. 20 mg de la forma de
administración de acuerdo con la invención y 20 mg de la forma de
administración convencional (con recubrimiento entérico), basados en
cada caso en el ácido libre.
Por su parte, las formas de administración oral
de acuerdo con al invención o las combinaciones de acuerdo con la
invención pueden combinarse a su vez con otros medicamentos, en
particular con agentes antimicrobianos, tales como se emplean para
el control de la bacteria Helicobacter pylori (H.
pylori). Agentes antimicrobianos adecuados para la represión de
la bacteria H. pylori que pueden mencionarse son sales de
bismuto [v.g. subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto,
citrato-dihidróxido de
amonio-bismuto(III)-potasio,
nitrato-óxido de bismuto, tris(tetraoxodialuminato) de
dibismuto], pero en particular antibióticos de
\beta-lactama, por ejemplo penicilinas (tales
como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina,
azidocilina, dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, amoxicilina,
bacampicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina o azlocilina),
cefalosporinas (tales como cefadroxil, cefaclor, cefalexin,
cefixima, cefuroxima, cefatamet, cefadroxil, ceftibutén,
cefpodoxima, cefotetán, cefazolina, cefoperazona, ceftizoxima,
cefotaximo, ceftazidima, cefaman-cefamandol,
cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsulodina, ceftriaxona, fetotiam
o cefmenoxima) u otros antibióticos de
\beta-lactama (v.g. aztreonam, loracarbef o
meropenem); inhibidores de enzimas, por ejemplo sulbactam;
tetraciclinas, por ejemplo tetraciclina, oxitetraciclina,
minociclina o doxiciclina; aminoglicosidos, por ejemplo tobramicina,
gentamicina, neomicina, estreptomicina, amikacina, netilmicina,
paromomicina o espectinomicina; anfenicoles, por ejemplo
cloranfenicol o tianfenicol; lincomicinas y antibióticos macrólidos,
por ejemplo clindamicina, lincomicina, eritromicina, claritromicina,
espiramicina, roxitromicina o azitromicina; antibióticos
polipeptídicos, por ejemplo colistina, polimixina B, teicoplanina o
vancomicina; inhibidores de girasas, por ejemplo norfloxacino,
cinoxacino, ciprofloxacino, ácido pipemídico, enoxacino, ácido
nalidíxico, pefloxacino, fleroxacino u ofloxacino; nitroimidazoles,
por ejemplo metronidazol; u otros antibióticos, por ejemplo
fosfomicina o ácido fusídico, donde estas sustancias
antibacterialmente activas -junto con las formas de administración
oral de acuerdo con la invención o con las combinaciones de acuerdo
con la invención- pueden administrarse solas o, alternativamente,
combinadas unas con otras. Combinaciones de sustancias
antibacterialmente activas que pueden mencionarse son, por ejemplo,
amoxicilina más metronidazol, claritromicina más metronidazol y
amoxicilina más claritromicina.
Claims (23)
1. Una forma de administración oral de
combinación fija para un compuesto activo, que es un
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual dicho
compuesto activo se encuentra en una cápsula en dos fórmulas de
administración diferentes, que tienen una liberación diferente del
compuesto activo, en don de una forma de administración comprende el
compuesto activo junto con un desintegrante de tabletas y lleva una
película de recubrimiento para liberación sostenida y en la cual la
otra forma de administración comprende el compuesto activo y que
lleva una película de recubrimiento entérico.
2. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la
forma de administración, que comprende el compuesto activo junto con
un desintegrante de tabletas y lleva una película de recubrimiento
para liberación sostenida liberará el compuesto activo sólo después
del paso por el estómago.
3. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual la
liberación tiene lugar en un espacio de tiempo corto, de tal forma
que se alcanzan niveles rápidamente crecientes y elevados de
compuesto activo en sangre.
4. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 2 o la
reivindicación 3, en la cual la liberación es espontánea y
completa.
5. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la cual las sales farmacéuticamente
aceptables de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol
son potasio, sodio, calcio y magnesio.
6. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la cual el desintegrante de tabletas es
un derivado de celulosa, almidón, bentonita, alginato de sodio,
pectina o polivinilpirrolidona reticulada.
7. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la cual el desintegrante de tabletas se
selecciona del grupo constituido por
celulosa-glicolato de sodio, Tylosas, Primojel®,
Explotab®, bentonita, alginato de sodio, pectina, y
Crospovidona®.
8. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la cual el
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol
es omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, leminoprazol o
nepaprazol.
9. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la cual el
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol
es pantoprazol.
10. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la cual cada forma de administración se
encuentra en forma de pelets.
11. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la cual cada forma de administración se
encuentra en forma de tableta.
12. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el
desintegrante de tabletas es Crospovidona®.
13. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 12, en la cual el
desintegrante de tabletas es Crospovidona® que tiene una proporción
en el núcleo de la tableta de 20-35% en peso.
14. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la cual la película de recubrimiento que
es habitual per se para composiciones de liberación sostenida
es un copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico que
tiene estructuras de amonio cuaternario.
15. Una forma de administración oral de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en combinación
con o para uso combinado con un agente antimicrobiano.
16. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, que es adecuada para administración una
sola vez al día de pantoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en lugar de una administración dos veces al día.
17. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la
película de recubrimiento, que es habitual per se para
composición de liberación sostenida es una membrana de plástico
insoluble en agua y fisiológicamente tolerable que tiene bajo poder
de hinchamiento en agua y en la cual están incrustadas partículas
pequeñas solubles.
18. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 17, en la cual la
membrana de plástico no absorbe más de 5% en peso de agua en medio
acuoso.
19. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 18, en la cual el
plástico se selecciona del grupo de éteres de celulosa, ésteres de
celulosa, polímeros de poli(cloruro de vinilo), y copolímeros
de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico.
20. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 17, en la cual las
partículas pequeñas solubles son cristales de lactosa.
21. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 17, en la cual la
relación en peso de plástico a partículas solubles es
aproximadamente 2:1 a 1:3.
22. Una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con la reivindicación 21, en la cual la
relación en peso de plástico a partículas solubles es 4:3 a 4:5.
23. Uso de una forma de administración oral de
combinación fija de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento
utilizado para tratar trastornos del estómago.
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