CN103889422A - 治疗胃肠道间质瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂的组合来治疗胃肠道间质瘤(GIST)的方法，尤指治疗在伊马替尼(imatinib)疗法或伊马替尼并舒尼替尼(sunitinib)疗法之后恶化的GIST的方法。

Description

治疗胃肠道间质瘤的方法
本发明涉及使用包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂的组合治疗人类患者群体的胃肠道间质瘤(GIST)的方法。
GIST是最常见的胃肠道间叶组织肿瘤。人们认为该肿瘤是由Cajal间质细胞引起的，该细胞构成发现于胃及肠中的肠肌丛。原发性GIST最经常发生于胃(50-60％)、小肠(20-30％)及大肠(10％)中，且食管、肠系膜、网膜及腹膜后腔涉及其余病例。根据瑞典基于群体的发病率，已估计，美国每年诊断约5000个GIST新病例。GIST主要发生于中年人及老年人中，其中平均发病年龄为大约60岁且无明显性别偏好。
GIST可呈现多种表型特征，其中许多表型特征与患者的预后相关。因此，对于原发性GIST的风险分层而言，共识会议着重于肿瘤大小及有丝分裂指数，其中该风险与肿瘤复发相关。目前，基于病理学标准的风险分层比采用例如良性或恶性GIST这样的术语更好。患有原发性胃GIST的患者似乎比那些患有肠肿瘤者表现略佳。GIST有局部及以腹膜及肝转移形式复发的倾向，且淋巴结转移较不频发。外科切除术是用于原发性GIST的疗法的主要依靠，但使用细胞毒性化学疗法通常难以治愈该疾病。已发现使用先前用以对Cajal间质细胞实施染色的免疫组织化学标记(CD117)可对该肿瘤实施阳性染色，此有利于GIST的诊断。用于免疫组织化学反应中的抗体识别干细胞因子受体(KIT)的细胞外结构域。目前，KIT表达是GIST的主要诊断标准，且其他胃肠道KIT-阳性间叶组织肿瘤几乎不可能与GIST混淆；显著例外包括转移性黑素瘤及恶性血管瘤。大约95％的GIST的CD117染色呈阳性。在大多数该情形下，可在编码KIT蛋白的基因(通常外显子11、9及13)中发现体细胞突变。这些突变使该受体获得不论是否存在配体均呈组成型活化的功能。
用于原发性GIST患者的疗法的主要依靠是外科切除术。然而，单独手术通常不能治愈；据报导，5年疾病特定存活率为54％。在原发性GIST的切除术2年内具有超过50％的复发率且在再切除后具有将近90％的复发率，这强调了对于有效手术后治疗的需求。
伊马替尼(Imatinib)已经获得了全世界范围的批准用于治疗患有KIT-阳性(CD117)及不可切除和/或转移性GIST的成年患者，且藉由延长整体和无恶化存活期(PFS)以及提高5年存活率明显地改变了这些患者的预后。400mg/天至800mg/天范围内的剂量的伊马替尼在全世界范围被用于治疗患有不可切除和/或转移性KIT-阳性GIST的患者。此外，与400mg/天相比，800mg/天的伊马替尼显著改善携KIT外显子9突变的晚期GIST患者的无恶化存活期。
由于伊马替尼具有用于治疗患有不可切除和/或转移性GIST的患者的疗效，实施了一项双盲、随机III期研究(ACOSOGZ9001)以确定与安慰剂相比在完全切除术之后使用400mg/天的伊马替尼辅助治疗GIST成年患者12个月是否改善无复发存活期(RFS)。该研究结果表明使用伊马替尼的治疗显著延长了RFS。基于该数据，全世界皆批准使用400mg/天的剂量的伊马替尼在切除GIST之后辅助治疗成年患者。现在，可利用来自SSGXVIII/AIO(一项III期多中心、开放标记、随机研究)的结果来评价，400mg伊马替尼、每日一次持续12个月或36个月对于手术后且估计处于疾病复发高风险下的GIST患者的疗效及安全性。研究数据证实，在外科切除术之后的GIST患者中，实施36个月的伊马替尼辅助疗法耐受良好，且在延长RFS及整体存活期方面优于12个月的疗法。
尽管伊马替尼具有疗效，但其仍未满足转移性GIST治疗领域的医学需求，其中超过50％的晚期GIST患者在2年伊马替尼一线疗法之后发生恶化。
经批准可在关于伊马替尼恶化之后使用的舒尼替尼(Sunitinib)(
Figure BDA0000497266670000021
Pfizer)是除格列卫(Glivec)外经批准用于治疗晚期不可切除GIST的唯一药剂。该药剂已证明在伊马替尼疗法后恶化的患者中具有疗效。然而，Sutent的耐受性是长期用于GIST的限制因子。
现在发现，组合KIT抑制剂及靶向GIST中存活通路的抑制剂可产生比藉由单独施用KIT抑制剂所得更大的治疗效应。
如本文所展示，FGF2生长因子及其受体FGFR1在原发性GIST组织中过表达，这表示FGFR通路可能是在GIST中激活的存活通路。FGFR1而非FGF2在GIST细胞系中过表达。然而，在外源FGF2存在下，FGFR信号传导通路在GIST细胞系中被激活。此外，在存在添加的FGF2的情形下，GIST细胞系对KIT抑制剂的治疗较不敏感。FGFR抑制剂与KIT抑制剂的组合在存在FGF2的情形下在GIST细胞中产生强协同活性且显著改善疗效，此表示包含FGFR抑制剂及KIT抑制剂的组合可改善目前治疗策略在GIST中的疗效。
更广义而言，本发明提供通过向有需要的患者施用治疗有效量的FGFR抑制剂来治疗GIST，优选为不具有任何KIT突变的GIST，的方法。
另外，基于在GIST细胞系中的观察，现在惊奇地发现，在伊马替尼一线疗法后恶化的GIST患者可利用包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂的组合成功地治疗。
另外推断，在伊马替尼并舒尼替尼连续疗法之后恶化的GIST患者可利用包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂的组合成功地治疗。
因此，本发明提供治疗人类患者中在伊马替尼疗法或连续伊马替尼并舒尼替尼疗法之后恶化的GIST的方法，其包括向所述患者施用，例如同时或依次，治疗有效量的(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂。更广泛地，本发明提供治疗有需要的人类患者的GIST的方法，其包括向所述患者施用，例如同时或依次，治疗有效量的(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂。
在另一方面，本发明涉及包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂的组合用于制备用于治疗GIST，尤其是在伊马替尼一线疗法之后恶化的GIST，的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及用于治疗GIST，尤其是在伊马替尼疗法之后恶化的GIST或在伊马替尼并舒尼替尼疗法之后恶化的GIST，的组合，其包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂。
附图说明
图1：FGF2及FGFR1在原发性GIST中高度表达。藉由MAS5算法以150作为目标值将30,094个原发性肿瘤表达谱的原始数据(CEL文件)标准化。
图2：FGF2表达在KIT-阳性原发性胃肠道间质瘤(GIST)中实质上高于在其他人类原发性肿瘤组织中。以GAPDH蛋白质印迹(Western blot)显示作为内参照(loading control)。
图3：FGFR通路在GIST细胞系中在存在各种不同浓度添加的FGF2情形下被激活。使用FRS2Tyr-磷酸化作为FGFR信号传导激活的读出值，且藉由GIST细胞系中的蛋白质印迹来测量。以总FRS2含量表示为内参照。
图4：GIST细胞系在存在添加的FGF2的情形下对KIT抑制剂AMN107(尼罗替尼)的处理较不敏感。在不存在或存在50ng/ml、25ng/ml、12ng/ml FGF2的情形下，使用AMN107(KIT抑制剂AMN107的连续稀释液)处理GIST-T1及GIST882细胞系3天。相对细胞生长是藉由细胞滴定发光分析法(Cell Titer Gloassay)来测量，且以相对于经DMSO处理的细胞百分比表示。
图5：在不存在FGF2及存在20ng/ml FGF2的情形下，伊马替尼及BGJ398在GIST-T1及GIST882中的组合效应。左图展示各单一药剂及组合处理相对于经DMSO处理的细胞的抑制百分比。递增的伊马替尼(CGP057148B)浓度沿左栏自底部向顶部显示，递增的BGJ398浓度沿底行自左向右显示。中间图展示左图中每一点的过量抑制。基于Loewe协同性模型来测定过量抑制，该Loewe协同性模型测量相对于在两种药物仅加和性作用的情形下所应预期结果的生长效应。正数表示协同性，负数表示拮抗作用。右图是展现两种化合物间的相互作用的等效线图。连接伊马替尼及BGJ398的剂量的红色直线代表加和效应。位于直线左下方的蓝色曲线代表协同作用。
图6：在存在20ng/ml FGF2的情形下尼罗替尼及BGJ398在GIST细胞系中的组合效应。
本文所用表达“c-kit抑制剂”包括(但不限于)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼)、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(尼罗替尼(Nilotinib))、马赛替尼(masitinib)、舒尼替尼、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、莫特塞尼(motesanib)以及其各自药学可接受的盐。
在优选实施方式中，所用c-kit抑制剂是伊马替尼。伊马替尼明确公开于专利申请案US5,521,184中，其以引用方式并入本申请。伊马替尼亦可根据公开于WO03/066613中的方法来制备。出于本发明的目的，伊马替尼优选是以其单甲磺酸盐形式施用。伊马替尼单甲磺酸盐可根据公开于US6,894,051中的方法来制备。本发明同样包含公开于US6,894,051中的相应多晶型物，例如结晶变体。
在本文所述方法的另一优选实施方式中，伊马替尼的单甲磺酸盐以描述于US5,521,184、US6,894,051或US2005-0267125中的剂量形式经口施用。伊马替尼的甲磺酸盐是以商品名
Figure BDA0000497266670000051
出售。优选的伊马替尼口服日剂量为200-600mg，特别是400mg/天，其以单一剂量形式施用或分成多个剂量，例如每日两次给药。
在本发明的另一优选实施方式中，所用c-kit抑制剂是尼罗替尼。尼罗替尼及其制造方法公开于WO04/005281中，其以引用方式并入本申请。尼罗替尼的药学可接受盐特别是公开于WO2007/015871中的那些。出于本发明的目的，尼罗替尼优选是以其单盐酸盐单水合物盐形式施用。WO2007/015870公开了可用于本发明的尼罗替尼及其药学可接受的盐的某些多晶型物。
在本文所述方法的另一优选实施方式中，尼罗替尼的单盐酸盐以描述于WO2008/037716中的剂量形式经口施用。尼罗替尼的单盐酸盐是以商品名出售。优选的伊马替尼口服日剂量为200-1200mg，例如800mg/天，其以单一剂量形式施用或分成多个剂量，例如每日两次给药。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一个脂质激酶家族，其使细胞膜的管腔侧的磷脂酰肌醇的3′-OH基团磷酸化，且参与广泛细胞过程的调控。作为对脂质磷酸化(PIP2至PIP3)的应答，包括蛋白质丝胺酸-苏胺酸激酶AKT在内的多种信号传导蛋白被募集至质膜，在此处这些信号传导蛋白被激活并引发信号转导级联。
存在三类PI3K(I-III)，且目前已知该家族的8个成员。I类酶由具有调控(p85)结构域及催化(p110)亚单位的异二聚体组成，其中存在四种同种型：p110α、p110β、p110δ及p110γ。α及β同种型是普遍表达的；α在上游主要连接至受体酪氨酸激酶，而β可介导来自G-蛋白偶合受体及受体酪氨酸激酶的信号。δ及γ同种型主要在淋巴细胞中表达且在调控免疫反应中发挥重要作用。γ同种型亦在GIST中高度表达。然而，尚且未知γ同种型在GIST中的功能。
PI3K信号传导中的功能获得常见于许多类型的人类癌症中，且包括PTEN肿瘤阻抑基因的失活、一些受体酪氨酸激酶(例如erbB3、erbB2、EGFR)的扩增/过表达或激活突变、含AKT的基因组区域的扩增、PIK3CA(编码p110α的基因)的扩增以及p110α中的突变。近来，发现各种实体肿瘤类型中超过30％含有PIK3CA的突变。根据该突变频率，PIK3CA是人类癌症中鉴定到的最常突变的基因之一。
本文所用表达“PI3K抑制剂”包括但不限于下文中所明确指出的那些，
WO2006/122806描述咪唑喹啉衍生物，已描述其可抑制脂质激酶(例如PI3-激酶)的活性。适用于本发明的具体咪唑喹啉衍生物、其制备及含该咪唑喹啉衍生物的适宜医药调配物描述于WO2006/122806中，且包括式I化合物
Figure BDA0000497266670000061
其中
R1是萘基或苯基，其中该苯基经一或两个独立地选自由以下组成的群的取代基取代：卤素；未经取代或经卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；经一或两个独立地选自由低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基组成的群的取代基取代的氨基；未经取代或经一或两个独立地选自由低级烷基及低级烷基磺酰基组成的群的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未经取代或经卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n为0或1；
R6是氧桥；前提是若n＝1，则具有基团R6的N-原子具有正电荷；
R7是氢或氨基；
或其互变异构体，或其药学可接受的盐，或其水合物或溶剂化物。
式I化合物定义中所使用的基团及符号具有如公开于WO2006/122806中的含义，该公开案以引用方式并入本申请。
本发明的优选化合物是具体描述于WO2006/122806中的化合物。本发明的非常优选化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐(化合物A)。2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成，例如，描述于WO2006/122806的实施例1中。本发明的另一个非常优选的化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成，例如，描述于WO2006/122806的实施例86中。
WO07/084786描述嘧啶衍生物，已发现其抑制脂质激酶(例如PI3-激酶)的活性。适用于本发明的具体嘧啶衍生物、其制备及含该嘧啶衍生物的适宜医药调配物描述于WO07/084786中且包括式I化合物
或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中
W是CRw或N，其中Rw选自由以下组成的群：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰胺基；
R1选自由以下组成的群：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)经取代及未经取代的烷基，
(6)经取代及未经取代的烯基，
(7)经取代及未经取代的炔基，
(8)经取代及未经取代的芳基，
(9)经取代及未经取代的杂芳基，
(10)经取代及未经取代的杂环基，
(11)经取代及未经取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a，
(22)-SO2R1a，和
(23)-SO2NR1aR1b，
其中R1a及R1b独立地选自由以下组成的群：
(a)氢，
(b)经取代或未经取代的烷基，
(c)经取代及未经取代的芳基，
(d)经取代及未经取代的杂芳基，
(e)经取代及未经取代的杂环基，和
(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自由以下组成的群：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)经取代及未经取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自由以下组成的群：
(a)氢，和
(b)经取代或未经取代的烷基；R3选自由以下组成的群：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)经取代及未经取代的烷基，
(6)经取代及未经取代的烯基，
(7)经取代及未经取代的炔基，
(8)经取代及未经取代的芳基，
(9)经取代及未经取代的杂芳基，
(10)经取代及未经取代的杂环基，
(11)经取代及未经取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(13)-NR3aR3b，
(14)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，和
(20)-SO2NR3aR3b，其中R3a及R3b独立地选自由以下组成的群：
(a)氢，
(b)经取代或未经取代的烷基，
(c)经取代及未经取代的芳基，
(d)经取代及未经取代的杂芳基，
(e)经取代及未经取代的杂环基以及
(f)经取代及未经取代的环烷基；
且R4选自由以下组成的群：
(1)氢，和
(2)卤素。
用于式I化合物的定义中的基团及符号具有如公开于WO07/084786中的意义，该公开案以引用方式并入本文。
本发明的优选化合物是明确描述于WO07/084786中的化合物。本发明的非常优选的化合物是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物C)。5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成描述于WO07/084786中实施例10。
本发明的另一优选PI3K抑制剂是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物D)或其药学可接受的盐。(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)的合成描述于WO2010/029082中的实施例15。
本文所使用的表达“FGFR抑制剂”包括但不限于
(a)比若凡尼(brivanib)、茵太丹尼(intedanib)、E-7080、帕纳替尼(ponatinib)、SU-6668及AZD-4547，
(b)公开于WO2009/141386中的化合物，及
(c)公开于WO2006/000420中的化合物(包括单磷酸3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，BGJ398)。BGJ398是抑制FGFR1-3(IC50介于3nM与7nM之间)的泛FGFR激酶抑制剂。
本发明的以下方面尤其重要：
(1.)治疗人类患者的GIST的方法，其包含向有需要的人类患者施用有效抵抗GIST的剂量的组合(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂或其各自药学可接受的盐，特定而言，其中c-kit抑制剂选自伊马替尼、尼罗替尼及马赛替尼或其各自药学可接受的盐。
(2.)治疗人类患者的GIST的方法，其包含向有需要的人类患者施用有效抵抗GIST的剂量，其中GIST在伊马替尼疗法之后或在伊马替尼并舒尼替尼疗法之后恶化。
(3.)用于治疗GIST的组合，其包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂或其各自药学可接受的盐。
出于本发明的目的，包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂的组合优选选自
(1)伊马替尼或其药学可接受的盐及化合物A或其药学可接受的盐，
(2)伊马替尼或其药学可接受的盐及化合物C或其药学可接受的盐，
(3)伊马替尼或其药学可接受的盐及化合物D或其药学可接受的盐，
(4)马赛替尼或其药学可接受的盐及化合物A或其药学可接受的盐，
(5)马赛替尼或其药学可接受的盐及化合物C或其药学可接受的盐，以及
(6)马赛替尼或其药学可接受的盐及化合物D或其药学可接受的盐，
(7)伊马替尼或其药学可接受的盐及BGJ398或其药学可接受的盐，
(8)马赛替尼或其药学可接受的盐及BGJ398或其药学可接受的盐，
(9)尼罗替尼或其药学可接受的盐及BGJ398或其药学可接受的盐，
(10)伊马替尼或其药学可接受的盐及选自比若凡尼、茵太丹尼、E-7080、帕纳替尼、SU-6668及AZD-4547的FGFR抑制剂，
(11)选自舒尼替尼、索拉非尼、瑞格非尼、莫特塞尼的c-KIT抑制剂或其各自药学可接受的盐及化合物A或其药学可接受的盐，
(12)选自舒尼替尼、索拉非尼、瑞格非尼、莫特塞尼的c-KIT抑制剂或其各自药学可接受的盐及化合物C或其药学可接受的盐，
(13)选自舒尼替尼、索拉非尼、瑞格非尼、莫特塞尼的c-KIT抑制剂或其各自药学可接受的盐及化合物D或其药学可接受的盐，以及
(14)选自舒尼替尼、索拉非尼、瑞格非尼、莫特塞尼的c-KIT抑制剂或其各自药学可接受的盐及BGJ398或其药学可接受的盐。
出于本发明的目的，PI3K抑制剂优选选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺，和(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，或其各自药学可接受的盐。
藉由通用名或商品名识别的活性剂的结构可获自标准概述“The MerckIndex”的现行版本或数据库(例如国际专利(例如IMS世界公开案))。其相应内容以引用方式并入本申请。
除非另有所述，否则PI3K抑制剂、c-KIT抑制剂及FGFR抑制剂或者是按照包含该抑制剂的用于治疗增殖性病症的产品的产品信息中所指定的剂量使用，或者尤其是如果不能获得这样的产品信息则以在剂量调查研究中确定的剂量使用。
人类患者中的适宜临床研究是，例如，在伊马替尼一线疗法之后恶化的GIST患者中实施的开放标记的非随机研究。这样的研究尤其证明，与单独使用治疗方案的一种组份相比，使用所请求保护的方法进行治疗的优越性。可通过这些研究结果(例如RFS或无恶化存活期——PFS)或通过研究设计中出现的本领域技术人员所熟知的改变来直接确定对GIST的有益效应。
实施例
以下实例阐释上述发明，然而，但并非意欲以任一方式限制本发明的范围。本领域技术人员原本熟知的其他测试模型亦可测定所主张发明的有益效应。
实施例1–原发性GIST中的FGF受体1(FGFR1)及FGF2表达
细胞系及培养物
自Brigham and Women’s Hospital,Boston,MA获得GIST882、GIST48及GIST430细胞系。GIST882建立自一个未经治疗的人类GIST，该GIST在KIT外显子13中带有纯和错义突变，该突变编码K642E突变体KIT蛋白(TuvesonDA,Willis NA等人，Oncogene2001；20:5054-5058)。GIST48及GIST430建立自对伊马替尼治疗有初期临床反应之后恶化的GIST(Bauer S,Yu LK,Demetri GD,Fletcher JA.Cancer Res2006；66:9153-9161)。GIST48具有初级纯合外显子11错义突变(V560D)及次级杂合外显子17错义突变(D820A)。GIST430具有初级杂合外显子11读框内的缺失及次级杂合外显子13错义突变(V654A)。GIST-T1获自日本高知医学院(Kochi Medical School,Kochi)。GIST-T1建立自转移性人GIST，该GIST在KIT外显子11中带有杂合的57个碱基缺失(Taguchi T,Sonobe H,Toyonaga S等人，Lab Invest2002；82:663-665)。
在补充有15％FBS及1％L-谷氨酰胺的RPMI-1640(ATCC目录编号30-2001)中培养GIST882细胞，在补充有15％FBS、0.5％Mito+(BD Bioscience目录编号355006)、1％BPE(BD Bioscience/Fisher目录编号354123)及1％L-谷氨酰胺的F10(Gibco/Invitrogen目录编号11550-043)中培养GIST48细胞，在补充有15％FBS及1％L-谷氨酰胺的IMEM(Gibco/Invitrogen目录编号12440-053)中培养GIST430细胞，和在补充有10％FBS的DMEM(Gibco/Invitrogen目录编号11965)中培养GIST-T1细胞。
细胞活力分析
将伊马替尼及BGJ398溶解于DMSO中成为10mM储液，且随后用培养基稀释，从而制得一是列不同浓度(μM)(0、0.02、0.05、0.16、0.49、1.48、4.44、13.3及40)的工作溶液。在治疗之前将悬浮于80μl培养基中的10,000个细胞接种至96-孔细胞-培养板的每一孔中，并使其生长24小时。向每一孔中添加10μl60μg/mL肝素(Sigma目录编号H3149)，且然后向该板的每一孔中添加10μl50μg/mL FGF2(R&D目录编号233-FB/CF)或培养基。向各孔中添加10μl上述各化合物稀释液及10μl培养基直至最终体积为120μl，从而使所有成对组合以及单一药剂均得以表示。在添加化合物之后，在37℃下于5％CO2培育箱中将细胞培育72hr。使用CellTiter-Glo发光细胞活力分析法(Promega目录编号G755B)及Victor4读板器(Perkin Elmer)来测量细胞增殖。如其他处(Lehar J,Krueger AS等人，Nat Biotechnol2009；27:659-666)所述来测定协同性得分值及CI70计算值。
蛋白质印迹(Western blotting)
根据制造商所描述的程序使用RIPA缓冲液(Cell Signaling Technology目录编号9806)自细胞单层制备蛋白质裂解物。检测磷酸-KIT(目录编号3073S)、总KIT(目录编号3308)、磷酸-AKT S473(目录编号4058)、总AKT(目录编号9272)、磷酸-ERK(目录编号9101)、总ERK(目录编号9107)及磷酸-FRS2(目录编号3864)的抗体是购自Cell SignalingTechnology。GAPDH的抗体(目录编号MAB374)是购自Millipore且抗-FRS2(H-91)(目录编号sc-8318)是购自Santa Cruz。使用LI-COR Odyssey红外成像是统检测结合的抗体。
结果
Novartis OncExpress数据库包含藉由Affymetrix Human Genome U133A或U133PlUS2.0数组分析的关于30,094个原发性肿瘤(包括110个GIST试样)的内部及公开存储的表达数据。除已知GIST-特异性基因(例如KIT、ETV1及PRKCQ)外，在包含于此数据集中的41种肿瘤类型中，FGF2及其受体FGFR1亦在GIST中展示最高平均表达水平(图1)，这表示FGFR通路可能是GIST中的存活通路。亦发现在原发性GIST中FGF2在蛋白质层面上过表达(图2)。FGFR1而非FGF2在GIST细胞系中过表达。然而，在添加各种不同浓度的外源性FGF2时FGFR信号传导通路会被激活(图3)。
GIST-T1及GIST882对藉由尼罗替尼(AMN107)治疗达成的KIT抑制性敏感(图4)。然而，这两种细胞系显示在存在添加FGF2下对KIT抑制性较不敏感且GI50值偏移10倍以上(图4)，这表示FGFR信号传导一旦激活即可作为存活通路起作用。因此，将KIT抑制剂与有效的FGFR抑制剂组合应能增强GIST细胞系中的生长抑制。
BGJ398是具有经口活性、有效且具选择性的FGFR抑制剂。为测定单一药剂和将FGFR抑制剂BGJ398与KIT抑制剂伊马替尼(CGP057148B)组合对GIST细胞生长抑制的效应，我们比较了经各剂量范围的各单独化合物及成对组合处理3天的细胞增殖反应。作为单一药剂时，伊马替尼在不存在FGF2下有效抑制GIST-T1及GIST882生长(图5)。在添加的FGF2存在下，这两种细胞系对伊马替尼治疗较不敏感(图5)，这与图4中所显示的结果相似。在存在或不存在FGF2下，BGJ398均未显著影响GIST细胞系活力(图5)。然而，BGJ398与KIT抑制剂(伊马替尼或尼罗替尼)的组合在存在FGF2的情形下在GIST细胞中产生强力组合效应。组合效应示于图5中，其是根据70％抑制效应下的组合指数(CI70)(其测量产生70％生长抑制时的剂量位移)以及协同性得分值(其测量在整个剂量矩阵中所观察到的整体协同性)来确定的(Lehar J,Krueger AS,al.Nat Biotechnol2009；27:659-666)。
尼罗替尼及BGJ398的组合即使在存在FGF2下亦能在GIST细胞系中显示协同性(图6)。
结论
30,000个以上原发性肿瘤的表达谱显示FGF受体1(FGFR1)及其配体(FGF2)在原发性GIST中高度表达，此表示FGFR通路在GIST中被激活。此外，FGFR通路在激活时可在GIST细胞系中作为存活通路起作用，此使得这些GIST细胞系对KIT抑制较不敏感。然而，将FGFR抑制剂与KIT抑制剂组合产生了强协同性和对GIST细胞系生长的强烈抑制，并恢复了经伊马替尼抑制的完全生长抑制。这些结果表明，包含FGFR抑制剂及KIT抑制剂的组合可改善当前对GIST的治疗策略。
实施例2–伊马替尼与PI3K抑制剂的组合对GIST细胞系生长的效应
已在自患者获得的GIST882(表达K642E突变体KIT)、GIST48(表达V560D/D830A KIT)、GIST430(表达ex11del/V654A KIT)及GIST-T1(表达ex11del KIT)细胞系中评估了化合物A、化合物C、化合物D及伊马替尼的单一药剂及组合形式的效应。作为单一药剂，伊马替尼有效地抑制GIST882、GIST430及GIST-T1细胞系的增殖(GIST48抵抗伊马替尼)，化合物A和化合物C在低微摩尔浓度下抑制所有四种细胞系的增殖，而化合物D对这些细胞系中任一个的增殖表现少许作用或没有作用。当组合评估伊马替尼及化合物A的抗增殖性效应时，在GIST882及GIST430细胞系中观察到大于由伊马替尼或化合物A单一药剂治疗所达到的生长抑制百分比。当组合评估伊马替尼及化合物C的抗增殖性效应时，在GIST882及GIST430细胞系中观察到大于由伊马替尼或化合物C单一药剂治疗所达到的生长抑制百分比。当组合评估伊马替尼及化合物D的抗增殖性效应时，在GIST48及GIST430细胞系中观察到大于由伊马替尼或化合物C单一药剂治疗所达到的生长抑制百分比。
表1
Figure BDA0000497266670000151
协同性以“加权”协同性得分值S(其中S≤1表示少许加和性或无协同性，或者，S>1表示具有少许协同性，且S>2表示具有显著协同性)或以组合指数CI(其中CI＝1表示剂量加和性，CI<0.5表示“真正”协同性(2×剂量位移)，CI<0.3表示“有用”协同性(3×位移)，且CI<0.1表示“强”协同性(10×位移))来量化。协同性的显著评价显示为黑体。
实施例3：用伊马替尼与口服磷脂酰-肌醇3-激酶(PI3-K)抑制剂化合物C的组合在先前经伊马替尼并舒尼替尼疗法失败的胃肠道间质瘤(GIST)患者中进行的单臂剂量调查Ib期研究
入选标准：
1.男性或女性患者≥18岁
2.WHO体能状态(PS)为0-2
3.不可切除或转移性GIST获得组织学确证的诊断
4.可用组织标本：
·剂量递增群：患者必须具有可在研究过程期间输送的可用存档肿瘤组织。
·剂量扩增群：患者必须具有可在研究过程期间输送的可用存档肿瘤组织，且必须同意新的治疗前活组织检查。
5.在先前的伊马替尼疗法失败之后使用舒尼替尼治疗不可切除或转移性GIST。注意用于两个试验时期的以下特定标准：
·剂量递增群：患者在先前的伊马替尼疗法中失败且然后在舒尼替尼疗法中失败。治疗失败可归因于疗法(伊马替尼和舒尼替尼二者)后的疾病恶化或对疗法(舒尼替尼)的不耐受性。
·剂量扩增群：患者必须具有有记载的对伊马替尼和舒尼替尼二者的疾病恶化。此外，患者的先前疗法不可超过两次(即在使用伊马替尼治疗之后使用舒尼替尼治疗)。

Claims (7)

1.一种治疗人患者GIST的方法，包括向需要其的患者施用有效对抗GIST剂量的(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂，或其各自药学可接受的盐，的组合。
2.如权利要求1任一的方法，其中该c-kit抑制剂选自伊马替尼、尼罗替尼及马赛替尼，或其各自药学可接受的盐。
3.一种用于治疗GIST的组合，其包含(a)c-kit抑制剂和(b)PI3K抑制剂或FGFR抑制剂，或其各自药学可接受的盐。
4.如权利要求1或2的方法或如权利要求3的组合，其中GIST在伊马替尼疗法之后恶化。
5.如权利要求1或2的方法或如权利要求3的组合，其中GIST在伊马替尼并舒尼替尼疗法之后恶化。
6.如权利要求2的方法，其中以介于300mg与600mg之间的日剂量施用伊马替尼。
7.如权利要求1或2中任一的方法或如权利要求3的组合，其中PI3K抑制剂选自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺及(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，或其各自药学可接受的盐。
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