MX2014005130A - Metodo para tratar tumores del estroma gastrointestinal. - Google Patents

Metodo para tratar tumores del estroma gastrointestinal.

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Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar tumores de estroma gastrointestinal (GIST), especialmente GIST, que progresa después de la terapia con imatinib o después de la terapia con imatinib y sunitinib, usando una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de P13K o inhibidor de FGRF.

Description

MÉTODO PARA TRATAR TUMORES DEL ESTROMA GASTROI NTESTINAL La presente invención se refiere a un método para tratar tumores del estroma gastrointestinal (GIST) en una población de pacientes humanos usando una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI 3K o inhibidor de FGFR.
Los GIST son los tumores mesenquimales más frecuentes del tracto gastrointestinal. Se cree que estos tumores surgen a partir de las células intersticiales de Cajal, que componen el plexo mientérico encontrado en el estómago y el intestino. Los GIST primarios se presentan con mayor frecuencia en el estómago (50-60%), intestino delgado (20-30%), y el intestino grueso (10%) , con el esófago, el mesenterio, epiplón y retroperitoneo contabilizan los casos restantes. Sobre la base de las tasas de incidencia de base poblacional en Suecia, se ha estimado que se diagnostican aproximadamente 5000 nuevos casos de GIST cada año en los E . U . Los GIST ocurren predominantemente en personas de mediana edad y mayores, con una edad mediana de inicio de aproximadamente 60 años, y sin preferencia aparente de género.
Los G IST pueden mostrar una variedad de características fenotípicas, muchas de las cuales se correlacionan con el pronóstico del paciente. Por lo tanto, una reunión de consenso enfatizó el tamaño del tumor y el índice mitótico para la estratificación del riesgo de los GIST primarios, con tal riesgo que se correlaciona con la recurrencia del tumor. En la actualidad, la estratificación del riesgo con base en criterios patológicos es preferible para el uso de tales términos como GIST benignos o malignos. Los pacientes con GIST gástrico primario parecen les va ligeramente mejor que aquellos con tumores intestinales. Los GIST tienen una tendencia a recurrir tanto a nivel local como en la forma de metástasis de hígado y peritoneal, con metástasis ganglionar que es poco frecuente. La resección quirúrgica es la base principal de la terapia para GIST primario, y la enfermedad suele ser refractaria a la quimioterapia citotóxica. El diagnóstico de los GIST se ha facilitado por el descubrimiento de que estos tumores se tiñen positivamente con un marcador inmunohistoquímico (CD117) utilizado anteriormente para teñir las células intersticiales de Cajal. El anticuerpo utilizado en la reacción inmunohistoquímica reconoce el dominio extracelular del receptor del factor de células madre, IT. Actualmente, la expresión de KIT es un criterio de diagnóstico principal para GIST, y algunos otros tumores mesenquimales de KIT-positivo del tracto gastrointestinal, son fáciles de confundir con GIST; excepciones notables incluyen el melanoma metastásico y tumores vasculares malignos. Aproximadamente el 95% de los GIST se tiñen positivamente para CD117. En la mayoría de estos casos, las mutaciones somáticas se pueden encontrar en el gene que codifica la proteína KIT, típicamente en los exones 11, 9 y 13. Estas mutaciones confieren una ganancia de función para el receptor, que llega a ser constitutivamente activa independientemente de la presencia de ligando.
La base principal de la terapia para los pacientes con GIST primario es la resección quirúrgica. Sin embargo, la cirugía sola generalmente no es curativa; la supervivencia específica de la enfermedad por 5 años se reporta que es del 54%. Las tasas de recurrencia que superan al 50% dentro de los 2 años de la resección del GIST primario y que se aproxima al 90% después de una nueva escisión, subrayan la necesidad de un tratamiento postoperatorio efectivo.
El imatinib recibió la aprobación mundial para el tratamiento de pacientes adultos con GIST metastásicos y/o no extirpables y de KIT positivo (CD117) y dramáticamente cambia el pronóstico para estos pacientes mediante la prolongación de la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión (PFS) y el incremento de la tasa de supervivencia de 5 años. El imatinib en dosis que varían desde 400 mg/día a 800 mg/día se utiliza en todo el mundo para el tratamiento de pacientes con GIST de KIT positivo, metastásicos y/o no extirpables. Además, imatinib 800 mg/día mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes con GIST avanzados que albergan mutaciones del exón 9 de KIT, comparado con 400 mg/día.
Como resultado de la eficacia de imatinib para el tratamiento de pacientes con GIST no extirpables y/o metastásicos, se condujo un estudio doble ciego, aleatorio de fase III (ACOSOGZ9001 ) para determinar si el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con GIST después de la resección completa con 400 mg/día de imatinib durante 12 meses mejora la supervivencia libre de recurrencia (RFS) comparada con placebo. Los resultados del estudio indicaron que el tratamiento con imatinib prolongó significativamente la RFS. Con base en estos datos, el imatinib a una dosis de 400 mg/día fue aprobado en todo el mundo para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos después de la resección del GIST. Los resultados de SSGXVIII/AIO, un estudio multicéntrico de fase III, abierto, aleatorio, para evaluar la eficacia y seguridad de 400 mg de imatinib una vez al día durante 12 meses o 36 meses en pacientes con GIST después de la cirugía, y quienes se estimó estaban en alto riesgo de recurrencia de la enfermedad, ya están disponibles. Los datos del estudio confirman que es bien tolerada la terapia adyuvante con imatinib por 36 meses y superior a 12 meses en la prolongación de la RFS y la supervivencia general en pacientes con GIST después de la resección quirúrgica.
A pesar de la eficacia de imatinib, el tratamiento de GIST metastásico sigue siendo un área de necesidad médica no cubierta con más de 50% de los pacientes con GIST avanzado que progresa después de 2 años de terapia de primera línea con imatinib.
El Sunitinib (Sutent®; Pfizer), aprobado para el uso tras la progresión de imatinib, es el único agente diferente a Glivec que es aprobado para el tratamiento de GIST no extirpable avanzado. El agente ha demostrado eficacia en pacientes quienes han progresado en la terapia con imatinib. Sin embargo, el perfil de tolerabilidad de Sutent es un factor limitante para el uso a largo plazo en GIST.
Se ha encontrado ahora que la combinación de un inhibidor de KIT y los inhibidores que dirigen las vías de supervivencia en GIST pueden producir un efecto terapéutico mayor que aquel obtenido mediante la administración de un inhibidor de KIT solo.
Como se muestra en la presente, el factor de crecimiento FGF2 y su receptor de FGFR1 se sobre-expresan en el tejido de GIST primario, lo que sugiere que la vía del FGFR podría ser una vía de supervivencia activada en GIST. FGFR1, pero no FGF2, se sobre-expresan en líneas celulares de GIST. Sin embargo, la vía de señalización de FGFR se activa en líneas celulares de GIST en la presencia de FGF2 exógeno. Además, las líneas celulares de GIST son menos sensibles al tratamiento de inhibidores de KIT en la presencia de FGF2 adicionado. La combinación de inhibidores de FGFR con inhibidores de KIT produce una fuerte actividad sinérgica y eficacia significativamente mejorada en la presencia de FGF2 en células de GIST, lo que sugiere que una combinación que comprende un inhibidor de FGFR y un inhibidor de KIT puede mejorar la eficacia de las estrategias de tratamiento actuales en GIST.
En un sentido más amplio, la presente invención proporciona un método de tratamiento de los GIST, preferiblemente GIST que no albergan cualquier mutación de KIT, mediante la administración a un paciente con necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de FGFR.
Además, con base en las observaciones en líneas celulares de GIST, sorprendentemente se encontró ahora que los pacientes con GIST que progresan después de terapia de primera línea con imatinib, pueden ser tratados con éxito con una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K.
Además, se concluye que los pacientes con GIST que progresan después de la terapia consecutiva con imatinib y sunitinib pueden ser tratados exitosamente con una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de GIST en un paciente humano que desarrolla después de la terapia con imatinib o terapia consecutiva con imatinib y sunitinib, que comprende la coadministración al paciente, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o inhibidor de FGFR. En términos más generales, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de GIST en un paciente humano con necesidad del mismo, que comprende la co-administración al paciente, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o inhibidor de FGFR.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o inhibidor de FGFR para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de los G IST, especialmente los G IST que progresan después de la terapia de primera línea con imatinib.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o de inhibidor de FGFR para el tratamiento de los GIST, especialmente los GIST que progresan después de la terapia con imatinib o GIST que progresan después de la terapia con imatinib y sunitinib.
Breve descripción de las figuras Figura 1: FGF2 y FGFR1 son altamente expresados en los GIST primarios. Los datos en bruto (archivos CEL) de los perfiles de expresión para 30,094 tumores primarios se normalizaron por el algoritmo MAS5 utilizando 150 como el valor objetivo.
Figura 2: La expresión de FGF2 es sustancialmente mayor en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) primarios de KIT-positivo que en otros tejidos tumorales primarios humanos. El análisis Western blot de GAPDH se muestra como un control de carga.
Figura 3: La vía de FGFR se activa en líneas celulares de GIST en la presencia de varias concentraciones de FGF2 adicionado. Se utilizó fosforilación de Tyr FRS2 como la lectura de la activación de la señalización de FGFR y se midió por Western blot en las líneas celulares de GIST. El nivel total de FRS2 se muestra como el control de carga.
Figura 4: Las líneas celulares de GIST son menos sensibles al tratamiento de un inhibidor de KIT AMN107 (nilotinib) en la presencia de FGF2 adicionado. Las líneas celulares de GIST-T1 y GIST882 líneas fueron tratadas con AMN107 durante 3 días con diluciones en serie del inhibidor de KIT AMN107 en la ausencia o presencia de 50 ng/ml, 25 ng/ml, 12 ng/ml de FGF2. El crecimiento celular relativo se midió por el ensayo Cell Titer Glo y se expresó como un porcentaje de las células tratadas con DMSO.
Figura 5: El efecto de la combinación de imatinib más BGJ398 en GIST-T1 y GIST882 en ausencia y presencia de 20 ng/ml de FGF2. Los paneles de la izquierda muestran el porcentaje de inhibición respecto a las células tratadas con DMSO para cada agente individual y tratamientos de combinación. El aumento de las concentraciones de imatinib (CGP057148B) se muestra a lo largo de la columna de la izquierda de abajo hacia arriba y el aumento de las concentraciones de BGJ398 a lo largo de la fila de abajo de izquierda a derecha. Los paneles medios muestran el exceso de inhibición para cada punto en los paneles de la izquierda. El exceso de inhibición se determinó basado en el modelo de sinergia de Loewe que mide el efecto sobre el crecimiento en relación con lo que debería esperarse si los dos fármacos sólo funcionan de forma aditiva. Los números positivos indican sinergia, y los números negativos antagonismo. Los paneles de la derecha son los isobologramas que muestran las interacciones entre los dos compuestos. Las líneas rectas de color rojo que conectan las dosis de imatinib y BGJ398 representan el efecto aditivo. Las curvas de color azul que se encuentran por debajo y a la izquierda de las líneas rectas representan sinergismo.
Figura 6: Efecto de combinación de nilotinib más BGJ398 en líneas de células GIST en presencia de 20 ng/ml de FGF2.
La expresión "inhibidor de c-kit" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, 4-(4- metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(pirid¡n-3-il) pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida (Imatinib), 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - ¡l)-3-(trifluoromet¡l)fen¡l]benzam¡da (Nilotinib), masitinib, sunitinib, sorafenib, regorafeinib, motesanib, y, respectivamente, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad preferida, el inhibidor de c-kit empleado es Imatinib. El Imatinib se describe específicamente en las solicitudes de patente US 5,521,184, el objeto de la cual se incorpora en la presente solicitud como referencia. El imatinib también se puede preparar de acuerdo con los procesos descritos en WO03/066613. Para el propósito de la presente invención, el Imatinib se aplica preferiblemente en forma de su sal de mono-mesilato. El mono-mesilato de imatinib se puede preparar de acuerdo con los procesos descritos en US 6,894,051. Comprendido por la presente invención son igualmente los polimorfos correspondientes, por ejemplo modificaciones cristalinas, que se describen en US 6,894,051.
En una modalidad preferida adicional del método descrito en la presente, la sal de mono-mesilato de Imatinib se administra por vía oral en formas de dosificación como se describe en US 5,521,184, US 6,894,051 o US 2005-0267125. La sal de mesilato de Imatinib se comercializa bajo la marca Glivec® (Gleevec®). Una dosificación diaria oral preferida de Imatinib es 200 - 600 mg, en particular 400 mg/día, administrada como una dosis única o dividida en múltiples dosis, tales como la dosificación dos veces al día.
En una modalidad preferida adicional de la presente invención, el inhibidor de c-kit empleado es Nilotinib. El nilotinib y el proceso para su manufactura se describen en el documento WO 04/005281, que se incorpora en la presente solicitud como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de Nilotinib son especialmente aquellas descritas en WO2007/01587 . Para el propósito de la presente invención, Nilotinib se aplica preferiblemente en la forma de su sal de mono-hidrato de mono-clorhidrato. WO2007/015870 describe ciertos polimorfos de nilotinib y sus sales farmacéuticamente aceptables útiles para la presente invención.
En una modalidad preferida adicional del método descrito en la presente, la sal de mono-clorhidrato de Nilotinib se administra por vía oral en formas de dosificación como se describe en WO2008/037716. La sal de mono-clorhidrato de Nilotinib se comercializa bajo la marca Tasigna®. Una dosificación diaria oral preferida de Nilotinib es 200 -1200 mg, por ejemplo 800 mg, administrada como una dosis única o dividida en múltiples dosis, tales como la dosificación dos veces al día.
Las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3Ks) son una familia de cinasas lipídicas que fosforilan el grupo 3-OH de fosfatidilinositoles en el lado del lumen de la membrana celular, y están implicadas en la regulación de una amplia gama de procesos celulares. En respuesta a la fosforilación de lípidos (???? a PIP3) varias proteínas de señalización, incluyendo la proteína serina-treonina cinasa AKT, son reclutadas a la membrana plasmática, donde se activan e inician una cascada de transducción de señales.
Existen tres clases de PI3K (l-lll), y actualmente se conocen 8 miembros de la familia. Las enzimas de clase I consisten de heterodímeros que tienen un dominio (p85) regulador y una subunidad catalítica (p110) subunidad, de los cuales existen cuatro isoformas: ?110a, ?110ß, ?110d y ?110?. Las isoformas a y ß están expresadas en forma ubicua; a está enlazada cadena arriba principalmente al receptor de tirosina cinasas, mientras que ß puede mediar señales de ambos receptores acoplados a la proteína G y del receptor de tirosina cinasas. Las isoformas d y y se expresan principalmente en los linfocitos y desempeñan papeles importantes en la regulación de respuestas inmunes. La isoforma y también es altamente expresada en GIST. Sin embargo, la función de la isoforma y en GIST es aún desconocida.
Una ganancia de función en la señalización de PI3K es común en muchos tipos de cáncer humano, e incluye la inactivación del gene supresor de tumores PTEN, amplificación/sobreexpresión o activación de mutaciones de algunos receptores de tirosina cinasas (por ejemplo, erbB3, erbB2, EGFR), la amplificación de regiones genómicas que contienen AKT, la amplificación de PIK3CA (el gene que codifica p110a) y las mutaciones en p110a. Más de 30% de diversos tipos de tumores sólidos se encontraron recientemente para contener mutaciones de PIK3CA. A partir de estas frecuencias de mutación, PIK3CA es uno de los genes más comúnmente mutados identificados en cánceres humanos.
La expresión "inhibidor de PI3K" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a aquellos especificados a continuación, WO2006/122806 describe derivados de ¡midazoquinolina, los cuales han sido descritos para inhibir la actividad de las cinasas lipídicas, tales como PI3-cinasas. Los derivados de imidazoquinolina específicos que son adecuados para la presente invención, su preparación y formulaciones farmacéuticas adecuadas que contienen los mismos, se describen en WO2006/122806 e incluyen compuestos de fórmula I en donde Ri es naftilo o fenilo en donde el fenilo está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno; alquilo inferior no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo; cicloalquilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alquil sulfonilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior alquilamino inferior; piperazinilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior y alquil sulfonilo inferior; 2-oxo-pirrolidinilo; alcoxi inferior alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; y triazolilo; R2 es O o S; R3 es alquilo inferior; R4 es piridilo no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o piperazinilo no sustituido o sustituido por alquilo inferior; pirimidinilo no sustituido o sustituido por alcoxi inferior; quinolinilo no sustituido o sustituido por halógeno; quinoxalinilo; o fenilo sustituido con alcoxi R5 es hidrógeno o halógeno; n es 0 o 1 ; R6 es óxido; con la condición de que si n = 1, el átomo de N que lleva el radical R6 tiene una carga positiva; R7 es hidrógeno o amino; o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de los mismos.
Los radicales y símbolos que se utilizan en la definición de un compuesto de fórmula I tienen los significados como se describe en WO2006/122806 cuya publicación se incorpora en la presente solicitud como referencia.
Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto que se describe específicamente en WO2006/122806. Un compuesto muy preferido de la presente invención es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dih¡dro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo y su sal de monotosilato (COMPUESTO A). La síntesis de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se describe, por ejemplo, en WO2006/122806 como en el Ejemplo 1. Otro compuesto muy preferido de la presente invención es 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4- p¡perazin-1 -il-3-tr¡fluorometil-fenil)-1 , 3-dihidro-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ona (COMPUESTO B). La síntesis de 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1 , 3-dihidro-im¡dazo[4,5-c]quinolin-2-ona, se describe, por ejemplo, en WO2006/1 22806 como en el Ejemplo 86.
WO07/084786 describe derivados de pirimidina, los cuales establecen la actividad de las cinasas lipídicas, tales como PI3-cinasas. Los derivados de pirimidina específicos que son adecuados para la presente invención, su preparación y formulaciones farmacéuticas adecuadas que contienen los mismos se describen en WO07/084786 e incluyen compuestos de la fórmula I o un estereoisómero, tautómero, o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde, W es CRw o N , en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) ciano, (3) halógeno, (4) metilo, (5) trifluorometilo, sulfonamido; selecciona del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halógeno, (5) alquilo sustituido y no sustituido, (6) alquenilo sustituido y no sustituido, (7) alquinilo sustituido y no sustituido, (8) arilo sustituido y no sustituido, (9) heteroarilo sustituido y no sustituido, (10) heterociclilo sustituido y no sustituido (11) cicloalquilo sustituido y no sustituido, (12) -CORi„ (13) -C02Ria, (14) -CO RiaRib, (15) -NRiaRlb, (16) -NRiaCORib, (17) -NR1aS02R1b, (18) -OCORia, (19) -ORi,, (20) -SRia, (21) -SORia, (22) -S02Ria, y (23) -S02NRiaR1b, en donde Ria, y Rib se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y (0 cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste (1 ) hidrógeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halógeno, (5) hidroxi, (6) amino, (7) alquilo sustituido y no sustituido, (8) -COR2a, y (9) -N R2a C O R2b , en donde R2a , y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, y (b) alquilo sustituido o no sustituido, R 3 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halógeno, (5) alquilo sustituido y no sustituido, (6) alquenilo sustituido y no sustituido, (7) alquinilo sustituido y no sustituido, (8) arito sustituido y no sustituido, (9) heteroarilo sustituido y no sustituido, (10) heterociclilo sustituido y no sustituido, (11) cicloalquilo sustituido y no sustituido, (12) -COR3a, (13) -NRaaRsb, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aS02R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -S02R3a, y (20) -S02NR3a 3b, en donde R3a y 3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y (f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, y (2) halógeno.
Los radicales y los símbolos que se utiliza en la definición de un compuesto de la fórmula I tienen los significados como se describe en WO07/084786 cuya publicación se incorpora a la presente solicitud como referencia.
Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto que se describe específicamente en WO07/084786. Un compuesto muy preferido de la presente invención es 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (COMPUESTO C). La síntesis de 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina se describe en WO07/084786 como en el Ejemplo 10.
Un inhibidor de PI3K preferido adicional de la presente invención es 2-amida 1 -({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) del ácido (S)-pirrol idin-1 ,2-dicarboxílico (COMPUESTO D) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La síntesis de 2-amida 1 -({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico se describe por ejemplo en WO 2010/029082 como en el Ejemplo 15.
La expresión "inhibidor de FGFR" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a (a) brivanib, intedanib, E-7080, ponatinib, SU-6668 y AZD- 4547. (b) los compuestos descritos en WO2009/141386, y (c) WO2006/000420 (incluyendo monofosfato de 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimid-4-il}-1 -metil-urea, BGJ398). BGJ398 es un inhibidor de cinasa pan-FGFR que inhibe FGFR 1-3 (IC50 entre 3 y 7 nM).
Los siguientes aspectos de la invención son de particular importancia: (1.) Un método para tratar GIST en un paciente humano que comprende administrar al paciente humano con necesidad del mismo una dosis efectiva contra los GIST de una combinación de (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o inhibidor de FGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, sobre todo en donde el inhibidor de c-kit se selecciona de imatinib, nilotinib y masitinib, o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2.) Un método para tratar GIST en un paciente humano que comprende administrar al paciente humano con necesidad del mismo, una dosis efectiva contra GIST, en donde el GIST está progresando después de la terapia con imatinib o después de la terapia con imatinib y sunitinib. (3.) Una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o inhibidor de FGFR o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, para el tratamiento del GIST.
Para los propósitos de la presente invención, una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o inhibidor de FGFR se selecciona preferiblemente de (1) imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el COMPUESTO A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el COMPUESTO C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (3) imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el COMPUESTO D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (4) masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el COMPUESTO A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (5) masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el COMPUESTO C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (6) masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el COMPUESTO D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (7) imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y BGJ398 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (8) masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y BGJ398 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (9) nilotinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y BGJ398 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (10) imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de FGFR seleccionado de brivanib, intedanib, E-7080, ponatinib, SU-6668 y AZD-4547. (11) un inhibidor de c- IT seleccionado de sunitinib, sorafenib, regorafenib, motesanib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente, y el COMPUESTO A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (12) un inhibidor de c-KIT seleccionado de sunitinib, sorafenib, regorafenib, motesanib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente, y el COMPUESTO C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (13) un inhibidor de c-KIT seleccionado de sunitinib, sorafenib, regorafenib, motesanib o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, y el COMPUESTO D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (14) un inhibidor de c-KIT seleccionado de sunitinib, sorafenib, regorafenib, motesanib o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente, y BGJ398 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para los propósitos de la presente invención, el inhibidor de PI3K se selecciona preferiblemente de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c] quinolin-1 -i l)-f en i l]-propion itri lo , 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina, y 2-amida 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) del ácido (S )-pi rro I id i n- 1 ,2-dicarboxílico, o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck I ndex" o de bases de datos, por ejemplo Patents I nternational (por ejemplo I MS World Publications) . El contenido correspondiente de los mismos se incorpora en la presente como referencia.
A menos que se indique lo contrario, los inhibidores de PI3K, los inhibidores de c-kit y los inhibidores de FGFR se utilizan en una dosis, ya sea como se especifica en la información del producto de un producto que comprende el inhibidor para el tratamiento de un trastorno proliferativo, o, especialmente si la información del producto no está disponible, en una dosificación la cual se determina en estudios de búsqueda de la dosis.
Los estudios clínicos adecuados en pacientes humanos son, por ejemplo, estudios abiertos no aleatorios, en pacientes con GIST que progresa después de la terapia de primera línea con imatinib. Tales estudios demuestran, en particular, la superioridad del método de tratamiento reivindicado comparado con los tratam ientos con uno de los componentes del programa de tratamiento solo. Los efectos benéficos sobre GIST pueden determinarse directamente a través de los resultados de estos estudios (por ejemplo, de RFS o la supervivencia libre de progresión - PFS) o por cambios en el diseño del estudio que son conocidos como tales para un experto en la técnica .
Ejemplos El siguiente Ejemplo ilustra la invención descrita anteriormente, pero no está, sin embargo, propuesto para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Otros modelos de prueba conocidos como tales para la persona experta en la técnica pertinente también pueden determinar los efectos benéficos de la invención reivindicada.
Ejemplo 1 - receptor de FGF 1 (FGFR1) y la expresión de FGF2 en los GIST primarios Líneas celulares y cultivo Las líneas celulares de GIST882, GIST48 y GIST430 se obtuvieron del Brigham and Women's Hospital, Boston, MA. GIST882 se estableció a partir de un GIST humano no tratado con una mutación de sentido erróneo homocigótica en el exón 13 del KIT, que codifica una proteína de KIT muíante K642E (Tuveson DA, Wi I lis NA, et al. Oncogene 2001; 20: 5054-5058). GIST48 y GIST430 se establecieron a partir de los GIST que han progresado después de la respuesta clínica inicial al tratamiento con imatinib (Bauer S, Yu LK, Demetri GD, Fletcher JA. Cáncer Res 2006; 66: 9153-9161). La GIST48 tiene una mutación de sentido erróneo del exón 11 homocigótico primario (V560D) y una mutación de sentido erróneo del exón 17 heterocigótico secundario (D820A). La GIST430 tiene una deleción en marco del exón 11 heterocigótico primario y una mutación de sentido erróneo del exón 13 heterocigótico secundario (V654A). El GIST-T1 se obtuvo de la Escuela de Medicina de Kochi, Kochi, Japón. Se estableció a partir de un GIST metastásico humano con una deleción heterocigótica de 57 bases en el exón 11 del KIT (Taguchi T, Sonobe H, Toyonaga S, et al. Lab Invest 2002; 82: 663-665).
Las células GIST882 fueron cultivadas en medio RPMI-1640 (ATCC Catálogo # 30-2001) suplementado con 15% de FBS y 1% de L-glutamina, las células GIST48 en F10 (Gibco/lnvitrogen catálogo # 11550-043) suplementado con 15% de FBS, 0.5 % de Mito+ (BD Bioscience Catálogo # 355006), 1% de BPE (BD Bioscience/Fisher Catálogo # 354123) y 1% de L-glutamina, las células GIST430 en IMEM (Gibco/lnvitrogen Catálogo # 12440-053) suplementado con 15% de FBS y 1% de L-glutamina, y las células GIST-T1 en DMEM (Gibco/lnvitrogen Catálogo # 11965) suplementado con 10% de FBS.
Ensayo de viabilidad celular El Imatinib y BGJ398 se disolvieron en DMSO como una solución madre de 10 mM, y posteriormente se diluyeron con los medios para hacer una serie de soluciones de trabajo a concentraciones (µ?) de 0, 0.02, 0.05, 0.16, 0.49, 1.48, 4.44, 13.3 y 40. Se sembraron 10,000 células suspendidas en medio de 80 µ? en cada cavidad de una placa de cultivo celular de 96 cavidades y se cultivaron durante 24 horas antes del tratamiento. Se añadieron a cada cavidad 10 µ? de 60 µg/ml de heparina (Sigma catálogo # H3149), y luego se añadieron a cada cavidad de las placas 10 µ? de 50 ug/ml FGF2 (R&D Catálogo # 233-FB/CF) o los medios. 10 µ? de cada una de las diluciones de los compuestos descritos anteriormente y 10 µ? del medio se añadieron a las cavidades a un volumen final de 120 µ? de modo que todas las combinaciones por pares así como los agentes individuales fueron representadas. Las células se incubaron durante 72 horas a 37°C en un incubador de C02 al 5% después de la adición del compuesto. La proliferación celular se midió usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CelITiter-Glo (Promega Catálogo # G755B) y lector de placas Victor4 (Perkin Elmer). Las puntuaciones de sinergia y cálculos de CI70 se determinaron como se describe en otra parte (Lehar J, Krueger AS, et al. Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666).
Análisis Western Blot Los lisados de proteína se prepararon a partir de monocapas celulares utilizando el amortiguador RIPA (Cell Signaling Technology Catálogo # 9806) de acuerdo con el procedimiento descrito por el fabricante. Los anticuerpos para detectar fosfo-KIT (Catálogo # 3073S), KIT total (Catálogo # 3308), fosfo-AKT S473 (Catálogo # 4058), AKT total (Catálogo # 9272), fosfo-ERK (Catálogo # 9101), ERK total (Catálogo # 9107) y fosfo-FRS2 (Catálogo # 3864) fueron comprados de Cell Signaling Technology. El anticuerpo a GAPDH (Catálogo # MAB374) se compró de Millipore y an-ti-FRS2 (H-91) (Catálogo # sc-8318) de Santa Cruz. El anticuerpo unido se detectó usando el sistema de imágenes por infrarrojos Odyssey de LI-COR.
Resultados La base de datos de Novartis OncExpress contiene tanto los datos de expresión depositados interna y públicamente por 30,094 tumores primarios, incluyendo 110 muestras de GIST, perfilados por matrices de Affymetrix Human Genome U133A o U133 Plus 2.0. Además de los genes específicos de GIST conocidos, tales como KIT, ETV1 y PRKCQ, FGF2 y su receptor FGFR1 mostró los más altos niveles de expresión promedio en GIST entre 41 tipos de tumores incluidos en este conjunto de datos (Figura 1), lo que sugiere que la vía FGFR podría ser una vía de supervivencia en GIST. FGF2 también se encontró que es sobreexpresado en el nivel de proteína en los GIST primarios (Figura 2). FGFR1, pero no FGF2, se sobre-expresa en líneas celulares de GIST. Sin embargo, la vía de señalización de FGFR se activó cuando se añadieron diversas concentraciones de FGF2 exógeno (Figura 3).
Las GIST-T1 y GIST882 son sensibles a la inhibición de KIT lograda por tratamiento con nilotinib (AMN107) (Figura 4). Sin embargo, se mostró que estas dos líneas celulares son menos sensibles a la inhibición KIT en presencia de FGF2 adicionado con los valores G o desplazados mayor que 10 veces (Figura 4), lo que sugiere que la señalización de FGFR puede funcionar como una vía de supervivencia una vez activada. Por lo tanto, la combinación de un inhibidor de kit y un inhibidor de FGFR potente debería mejorar la inhibición del crecimiento en las líneas celulares de GIST.
BGJ398 es un inhibidor oralmente activo, potente y selectivo de FGFR. Para determinar los efectos del agente único y de combinación de la combinación del inhibidor de FGFR BGJ398 y el inhibidor de KIT imatinib (CGP057148B) en la inhibición del crecimiento de las células de G IST, se compararon las respuestas de proliferación para las células tratadas con rangos de dosis de cada compuesto único y combinaciones por pares durante 3 días. Como un agente único, el ¡matinib fue eficaz en la inhibición del crecimiento de GIST-T1 y GIST882 en la ausencia de FGF2 (Figura 5) . En la presencia de FGF2 adicionado, estas dos líneas celulares fueron menos sensibles al tratamiento con imatinib (Figura 5), similar a los resultados mostrados en la Figura 4. El BGJ398 no afectó significativamente la viabilidad de las líneas celulares de GI ST, ya sea en la presencia o la ausencia de FGF2 (Figura 5). Sin embargo, la combinación de BGJ398 con un inhibidor de KIT (imatinib o nilotinib) resultó en fuertes efectos de la combinación en la presencia de FGF2 en células de GIST. Los efectos de la combinación se mostraron en la Figura 5 y se determinaron por índices de combinación para un efecto inhibitorio del 70% (CI7o) que mide el desplazamiento de la dosis que proporciona 70% de inhibición del crecimiento y por las puntuaciones de sinergia que miden la sinergia general observada a través de las matrices de dosis completa (Lehar J , Krueger AS, al . Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666).
También la combinación de nilotinib y BGJ398 muestra sinergia en líneas celulares de GIST incluso en la presencia de FGF2 (Figura 6).
Conclusión Los perfiles de expresión de más de 30,000 tumores primarios muestran que el receptor 1 de FGF (FGFR 1 ) y su ligando, FGF2, están altamente expresados en los GIST primarios, lo que sugiere que la vía de FGFR se activa en GIST. Además, la vía de FGFR, cuando se activa, puede funcionar como una vía de supervivencia en las líneas celulares de GIST, que las hace menos sensibles a la inhibición del KIT. Sin embargo, la combinación de inhibidores de FGFR con inhibidores de KIT resultó en una fuerte inhibición robusta y sinergística del crecimiento de líneas celulares de GIST y restauró la inhibición completa del crecimiento por la inhibición de imatinib. Estos resultados sugieren que una combinación que comprende un inhibidor de FGFR y un inhibidor de KIT puede mejorar la estrategia terapéutica actual en GIST.
Ejemplo 2 - Efectos de imatinib en combinación con inhibidores de PI3K en el crecimiento de líneas celulares de GIST Los efectos del COMPUESTO A, COMPUESTO C, COMPUESTO D y de imatinib han sido evaluados tanto como agentes únicos y en combinación en líneas celulares GIST882 derivada del paciente (que expresan el KIT mutante K642E), GIST48 (que expresa el KIT V560D/D830A), GIST430 (que expresa el KIT ex11 del/V654A) y GIST-T1 (que expresa el KIT ex11del). Como agentes únicos imatinib inhibe potentemente la proliferación de las líneas celulares GIST882, GIST430 y GIST-T1 (GIST48 que es resistente a imatinib) y el COMPUESTO A y el COMPUESTO C inhiben la proliferación de cuatro líneas celulares en bajas concentraciones micromolares, mientras que el COMPUESTO D mostró poco o ningún efecto sobre la proliferación de cualquiera de las líneas celulares. Cuando se evaluaron los efectos antiproliferativos de imatinib y el COMPUESTO A en combinación, la supresión del crecimiento se observó en exceso del porcentaje de inhibición alcanzado por el tratamiento con el agente único del COMPUESTO A o imatinib en las líneas celulares GIST882 y GIST430. Cuando se evaluaron en combinación los efectos antiproliferativos de imatinib y el COMPUESTO C, la supresión del crecimiento se observó en exceso del porcentaje de inhibición alcanzado por el tratamiento de agente único del COMPUESTO C o imatinib en tanto las líneas celulares GIST882 y GIST430. Cuando se evaluaron en combinación los efectos antiproliferativos de imatinib y el COMPUESTO D, la supresión del crecimiento se observó en exceso del porcentaje de inhibición alcanzado por el tratamiento de agente único del Compuesto D o imatinib en las líneas celulares GIST48 y GIST430 insensibles a imatinib.
Tabla 1 La sinergia es cuantifica, ya sea como la Puntuación de Sinergia 'ponderada' , S (donde S = 1 indica ya sea alguna aditividad o no cooperatividad o, S > 1 sugiere alguna sinergia y S > 2 indica una sinergia significativa) o como índices de combinación, Cl (donde Cl = 1 indica la aditividad de la dosis, Cl < 0.5 indica la sinergia "real" (2x cambio de dosis), Cl < 0.3 indica la sinergia "útil" (3x cambio) y Cl < 0.1 indica la sinergia "fuerte" ( 10x cambio) . Las evaluaciones significativas de sinergia se indican en negritas.
Ejemplo 3: Un estudio de fase 1 b de grupo único, de hallazgo de la dosis, de imatinib en combinación con el COMPUESTO C inhibidor de fosfatidil-inositol 3-cinasa (PI3-K) por vía oral en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) quienes fallaron a la terapia previa con imatinib y sunitinib Criterios de inclusión : 1 . Pacientes hombres o mujeres= 1 8 años de edad 2. Estado de desempeño (PS) de la OMS de 0-2 3. Diagnóstico histológico confirmado de GIST que no es extirpable o metastásico 4. Espécimen de tejido disponible: • Cohortes de aumento de la dosis: los pacientes deben tener tejido tumoral de archivo disponible que puede ser enviado durante el curso del estudio • Cohorte de expansión de la dosis: los pacientes deben tener tejido tumoral de archivo disponible que puede ser enviado durante el curso del estudio y deben estar de acuerdo con una biopsia de pretratamiento reciente. 5. Terapia previa fallida con imatinib seguida por sunitinib para el tratamiento de GIST no extirpable o metastásico. Tenga en cuenta los siguientes criterios específicos para las dos fases del ensayo: • Cohortes de aumento de la dosis: pacientes que fallaron con la terapia previa con imatinib y luego fracasaron con la terapia con sunitinib. El fracaso del tratamiento puede ser debido a la progresión de la enfermedad en la terapia (tanto con imatinib y sunitinib) o intolerancia a la terapia (sunitinib).
• Cohorte de expansión de la dosis: los pacientes deben haber documentado la progresión de la enfermedad con tanto imatinib como sunitinib. Además, los pacientes pueden haber tenido no más de dos líneas de terapia previa (es decir, el tratamiento con imatinib seguido por el tratamiento con sunitinib).

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1 . Método para tratar GIST en un paciente humano caracterizado porque comprende administrar al paciente humano con necesidad del mismo, una dosis efectiva contra los GIST de una combinación (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI3K o inhibidor de FGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el inhibidor de c-kit se selecciona de imatinib, nilotinib y masitinib, o, respectivamente, una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
3. Combinación caracterizada porque comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de PI 3K o inhibidor de FGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente, para el tratamiento de GIST.
4. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2 o combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el GIST está progresando después de la terapia con imatinib.
5. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2 o combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el GIST está progresando después de la terapia con imatinib y sunitinib.
6. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el imatinib se aplica en una dosis diaria de entre 300 y 600 mg.
7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de PI 3K se selecciona de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il- 2, 3-dihidro-imidazo[4, 5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo, 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina, y 2-amida 1 -({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro- 1 .1 - dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) del ácido (S)-pirrolidin- 1 .2- dicarboxílico, o, respectivamente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RES U M E N La presente invención se refiere a un método para tratar tumores de estroma gastrointestinal (GIST) , especialmente GIST, que progresa después de la terapia con imatinib o después de la terapia con imatinib y sunitinib, usando una combinación que comprende (a) un inhibidor de c-kit y (b) un inhibidor de P 1 3K o inhibidor de FGRF.
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