ES2554513T3 - Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa - Google Patents

Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2554513T3
ES2554513T3 ES09749876.0T ES09749876T ES2554513T3 ES 2554513 T3 ES2554513 T3 ES 2554513T3 ES 09749876 T ES09749876 T ES 09749876T ES 2554513 T3 ES2554513 T3 ES 2554513T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
amino
substituted
phenyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09749876.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Furet
Diana Graus Porta
Vito Guagnano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2554513T3 publication Critical patent/ES2554513T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I),**Fórmula** o sal, solvato, u óxido N del mismo, en donde X representa N o CH; R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquilo C1-12 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo mono, bi, o espirocíclico, saturado que tiene 5 a 10 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-12, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di-alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di- alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, alcoxi C1-12, halo-alcoxi C1-12; R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquilo C1-12 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo mono, bi, o espirocíclico, saturado que tiene 5 a 10 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-12, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di-alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-12, amino alquilo C1-12, alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, di- alquilo C1-12-amino-alquilo C1-12, alcoxi C1-12, halo-alcoxi C1-12; A representa una unidad estructural aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una unidad estructural heteroaromática con 5 - 13 átomos del anillo; por lo que dicha unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RA1-RA2; B representa una unidad estructural aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una unidad estructural heteroaromática con 5 - 13 átomos del anillo; por lo que dicha unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RB1-RB2; RA1 representa hidrógeno; o formilo, alquilcarbonilo C1-7, alcoxicarbonilo C1-7, aminocarbonilo, N-alquilcarbonilo C1-7, N,N-di-alquilaminocarbonilo C1-7; bencilo; o hidroxi, alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, N-alquilamino C1-7- alcoxi C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7-alcoxi C1-7; heterociclilalcoxi C1-7 por lo que dicho heterociclilo tiene 3 a 10 átomos del anillo, por lo menos un átomo de anillo es nitrógeno, se une por medio de nitrógeno, se sustituye opcionalmente por alquilo C1-7 y/o hidroxi; o un grupo -NRA3RA4 o un grupo -C(O)-NRA3RA4; RA2 representa un enlace directo o un alcanodiilo C1-12 de cadena recta o de cadena ramificada; RA3 y RA4 representa independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7, N-alquilamino C1-7-alquilo C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7- alquilo C1-7, aminocarbonil- alquilo C1-7, N-alquilaminocarbonilo C1-7-alquilo C1-7, N,N-di-alquilaminocarbonilo C1-7-alquilo C1-7, un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene 3 a 10 átomos del anillo, y que se sustituye opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo C1-7, bencilo, metoxibencilo, amino, alquilamino C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7 o RA3 y RA4 juntos representan con el nitrógeno al que se unen un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene 3 a 10 átomos del anillo, y que se sustituye opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-7, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, hidroxi-alquilo C1-7, alquilcarbonilo C1-7, bencilo, metoxibencilo, amino, alquilamino C1-7, N,N-di-alquilamino C1-7; RB1 representa halo, un alquilo C1-7 no sustituido de cadena recta o de cadena ramificada, un alcoxi C1-7 no sustituido de cadena recta o de cadena ramificada, halo-alquilo C1-7 de cadena recta o de cadena ramificada; RB2 representa un enlace directo; m representa un entero seleccionado de 0 a 3; y n representa un entero seleccionado de 0 a 5;

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
administrar independientemente al mismo tiempo o en forma separada dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los patrones de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico. Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares como se utiliza aquí significa que abarcan la administración del socio de combinación seleccionado a un único sujeto en necesidad del mismo (por ejemplo un paciente), y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza aquí significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) y un socio de combinación, se administran a un paciente en forma simultánea en la forma de una dosificación o entidad única. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) y un socio de combinación, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. El último también aplica a terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
En realizaciones preferidas, que se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o subcombinación, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida, en donde los sustituyentes son como se define aquí.
En una realización adicional 2, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde cuando el anillo B representa fenilo y n representa 2, los sustituyentes RB2-RB1 están en las posiciones orto; y en donde cuando el anillo B representa fenilo y n representa 4, los sustituyentes RB2-RB1 están en las posiciones orto y meta.
En una realización adicional 3, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde
m representa 0, 1, 2 o 3;
y
n representa 0, 1 o 2.
En una realización adicional 4, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde
R1 representa hidrógeno,
fluoro,
cloro,
alquilo C1-4,
alquilo C1-4 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo monocíclico, saturado que tiene 5 a 6 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-4, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilamino C1-4 alquilo C1-4, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilamino C1-4 -alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoro-alcoxi C1-4, cloro-alcoxi C1-4;
R2 representa hidrógeno,
fluoro,
cloro,
alquilo C1-4,
alquilo C1-4 sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo de heterociclilo monocíclico, saturado que tiene 5 a 6 átomos del anillo y cuyo heterociclilo se sustituye o no se sustituye por alquilo C1-4, amino, amino mono sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo
7 5
10
15
20
25
30
35
40
C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilo C1-4-amino alquilo C1-4, amino disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilo C1-4-amino-alquilo C1-4, di-alquilamino C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoro-alcoxi C1-4, cloro-alcoxi C1-4;
A representa una unidad estructural aromática seleccionada del grupo que consiste de fenilo, naftilo o una unidad estructural heteroaromática con 5 a 6 anillos y por lo que por lo menos uno de los heteroátomos es nitrógeno, cada unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -
RA1-RA2
;
B representa una unidad estructural aromática seleccionada del grupo que consiste de fenilo, naftilo o una unidad estructural heteroaromática con 5 a 10 anillos y por lo que por lo menos uno de los heteroátomos es nitrógeno o azufre, cada unidad estructural aromática o heteroaromática se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RB1-RB2;
RA1
representa hidrógeno; o alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonil C1-4, aminocarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo C1-4; o hidroxi, alcoxi C1-4, N,N-di-alquilamino C1-4-alcoxi C1-4; heterociclil-alcoxi C1-4 por lo que dicho heterociclilo tiene 5 a 6 átomos del anillo, por lo menos un átomo de anillo es nitrógeno, se une por medio de nitrógeno, se sustituye opcionalmente por alquilo C1-4; o un grupo -NRA3RA4;
RA2
representa un enlace directo o un alcanodiilo C1-6 de cadena recta o de cadena ramificada;
RA3
y RA4 representa independientemente cada uno de metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, iso-, sec-o tertbutilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, amino-metilo o -etilo, dimetilaminometilo o etilo, aminocarbonil-metilo o etilo, N,Ndimetilaminocarbonil-metilo o etilo, N,N-dietilaminocarbonil-metilo o etilo o
RA3
y RA4 juntos representan con el nitrógeno al que se unen un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado seleccionados del grupo que consiste de azetidina, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y que se sustituye opcionalmente por 1 sustituyente seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, iso-, sec-o tert-butilo, ciano, halógeno, hidroxi, oxo, hidroxietilo, bencilo, metoxibencilo, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino;
RB1
representa metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, iso-, sec-o tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, metioxi, etioxi, n-o iso-propoxi, n-, iso-, sec-o tert-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, n-heptoxi, fluormetilo, clormetilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo;
m representa 0 o 1;
n representa 0 o 1.
En una realización adicional 5, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, óxido N del mismo, en donde
R1 representa hidrógeno, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1-ilmetilo, metilo;
R2
representa hidrógeno, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1-il-metilo, metilo;
A representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde dicho arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RA1-RA2;
B representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde dicho arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, piridil-N-óxido, quinilinilo, isoquinilinilo, tiofenilo, tionaftenilo y en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye por uno o más sustituyentes -RB1-RB2;
RA1
representa hidrógeno; o metoxicarbonilo, tert.butoxicarbonilo, aminocarbonilo; o un grupo -NRA3RA4;
RA2
representa un enlace directo, metandiilo, 1,2-etanodiilo, 1,1-etanodiilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodiilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodiilo;
RB1
representa metilo, metoxi, trifluormetilo, fluoro, cloro.
En una realización adicional 6, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (IA),
8
imagen6
imagen7
imagen8
[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(4-Metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(4-Metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(4-Metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxílico [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina
5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico (1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina
5-carboxílico
piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina-5carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina-5
carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico
[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico ( 4-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico
12
imagen9
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
carboxílico
[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
(5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico {5-[(dimetilcarbamoilmetil-metilamino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)
quinoxalina-5-carboxílico
{5-[(carbamoilmetil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina5-carboxílico (5-imidazol-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
(4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 Himidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [5-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico (4-dietilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (1-bencil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (3H-imidazol-4-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico {5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8
carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico
15
imagen11
5
10
15
20
25
30
[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina
5-carboxílico
[6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)
quinoxalina-5-carboxílico (4-morfolin-4-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)
quinoxalina-5-carboxílico
(4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1Himidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico
[4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5
carboxílico y (4-dietilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico En una realización adicional 11, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) que es (4
dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico:
17
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
Una mezcla de (4-dimetilaminometil-1Himidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina5-carboxílico (30 mg, 0.64 mmol) (Etapa 187.1) y mCPBA (20.1 g, 0.064 mmol) se agita durante 30 min a 5° C, se diluye con DCM/solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM/MeOH (9:1, v/v). La fase orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice
5 (DCM/Me-OH/NH3 ac, 89:10:1) para proporcionar 20 mg del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 485 [M+H]+; tR= 3.21 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0.05 (DCM/MeOH/NH3 ac, 89:10:1).
Etapa 187.1: (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico
El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 180 pero utilizando
10 clorhidrato de dimetilamina (1.5 equiv.) en lugar de N,N,N’-trimetiletilenodiamina y (4-formil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (Ejemplo 7). Compuesto del título: ES-MS: 469 [M+H]+; tR= 3.14 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 ac, 91.5:7.5:1).
Se proporcionan datos 1 H RMN para los ejemplos seleccionados en la siguiente tabla:
Ejemplo
Datos de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
81
δ (ppm): 2.11 (s, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.30 -2.46 (m, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 7.05 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H)
92
δ (ppm): 0.96 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 2.28 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 2.30-2.60 (m, 8 H), 3.47 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.60, 2.35 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 9.10 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.20 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 12.59 (s, 1 H)
122
δ (ppm): 2.15 (s, 3 H), 2.20-2.58 (m, 8 H), 2.59 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 7.04 (s, 1 H), 7.75 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 13.43 (s, 1 H)
127
δ (ppm): 2.14 (s, 6 H), 3.32 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
135
δ (ppm): 2.38 (br s, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 3.55 (br s, 4 H), 3.92 (s, 6 H), 6.74 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H)
141
δ (ppm): 2.12 (s, 3 H), 2.20-2.50 (m, 8 H), 3.32 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.69 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H)
142
δ (ppm): 2.58 (br s, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.13 (br s, 2 H), 3.41 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.79 (brs, 1 H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.71 (brs, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (brs, 1 H), 11.81 (brs, 1 H), 12.68 (br s, 1 H)
145
δ (ppm): 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.90-2.70 (m, 10 H), 3.47 (s, 2 H) 3.95 (br s, 6 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.64 (s, 1 H)
152
δ (ppm): 2.70-3.20 (m, 8 H), 3.70 (s, 2 H), 3.95 (d, J=3.13 Hz, 6 H), 7.10 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.25 -8.48 (m, 2 H), 8.72 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.65 (s, 1 H)
155
δ (ppm): 2.58 (br s, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.13 (br s, 2 H), 3.42 (br s, 2 H), 3.95 (s, 6 H), 6.79 (br s, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 8.02 (d, J=7.4 Hz, 1 H,) 8.64 (br s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 11.81 (br s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H)
114
Ejemplo
Datos de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
157
δ (ppm): 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.38 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.39 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.68 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
158
δ (ppm): 0.98 (t, J=7.04 Hz, 6 H), 2.36 -2.57 (m, 4 H), 3.46 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.68 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
177
1H RMN (600 MHz) δ (ppm): 2.20 (br s, 6 H), 3.45 (br s, 2 H), 3.99 (s, 6 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 13.88 (br s, 1 H)
178
1H RMN (600 Mz) δ (ppm): 2.16 (s, 3 H), 2.33 -2.49 (m, 8 H), 3.34 (br s, 2 H), 3.99 (d, J=5.0 Hz, 6 H), 6.74 (br s, 1 H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 13.86 (br s, 1 H)
180
δ (ppm): 2.07 -2.23 (m, 9 H), 2.32 -2.39 (m, 2 H), 2.39 -2.46 (m, 2 H), 3.42 (br s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.56 Hz, 1 H)
183
δ (ppm): 3.30-4.20 (m, 13 H), 6.72 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 12.73 (br s, 1 H)
186
δ (ppm): 2.25 (s, 3 H), 3.52 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H)
br: amplio; s: singulete; d: doblete; t: triplete; q: cuartete; Hz: Hertz; ppm: partes por millón
Se miden los espectros de 1H-RMN en un espectrómetro Varian Mercury 400 o en un espectrómetro Bruker Avance
600.
Ejemplo 188: Formulaciones farmacéuticas
5 Ejemplo 188.1: Cápsulas Blandas
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en uno cualquiera de los ejemplos anteriores como sigue: se suspende 250 g de ingrediente activo pulverizado en 2 litros de Lauroglykol* (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula
10 de aproximadamente 1 a 3 mm. Luego se introducen 0.419 g porciones de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina de relleno de cápsula.
Ejemplo 188.2: Comprimidos
Los comprimidos, que comprenden, como ingrediente activo 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en uno cualquiera de los ejemplos anteriores se preparan con la siguiente composición de 15 acuerdo con procedimientos estándar.
Compuesto (I) 100 mg
Lactosa cristalina 240 mg
Avicel 80 mg
115
imagen108
imagen109
Ejemplo
FGFR3 IC50 (nM)
10
58*
11
31*
17
>10000*
20
16*
22
10*
24
530*
25
41*
31
22*
34
54*
38
270
43
87
56
1200*
58
700*
62
8100*
69
>10000*
77
>10000
82
605
83
945
85
210
86
2550
91
485
93
7*
95
42
97
875
98
1050
99
>10000
106
20
112
139
118
Ejemplo
FGFR3 IC50 (nM)
122
14
124
10
127
16
135
11
136
11
139
265
143
44
144
7
152
32
153
11
154
9
155
12
167
99
172
70
173
245
174
16
175
9
176
51
177
10
Los valores IC50 son los valores IC50 promedio de 2 medidas independientes. * Valor único.
Adicionalmente, los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se evalúan para medir su capacidad de inhibir otras quinasas, tales como KDR, cKIT, PDGF-R, LCK, cABL, RET como se describió anteriormente. Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla:
Enzima
KDR cKIT PDGF-R LCK cABL RET
Rango IC50 (µM)
0.003 – 50 0.240 -50 0.100 -50 0.170 -50 0.010 -50 0.390 -50
119

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    agente alquilatante, un antimetabolito antiproliferativo, un compuesto de platino, un bisfosfonato, y un anticuerpo monoclonal.
  2. 25. Un compuesto para uso, uso, la composición farmacéutica o la composición farmacéutica combinada como se
    reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 22, en donde dicha enfermedad mediada por la proteína 5 tirosina quinasa es una enfermedad mediada por FGFR.
  3. 26.
    Un compuesto para uso, uso, la composición farmacéutica o la composición farmacéutica combinada como se define en la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad mediada por FGFR es cáncer.
  4. 27.
    Un compuesto para uso, uso, método, composición farmacéutica o composición farmacéutica combinada como se define en la reivindicación 26, en donde dicho cáncer se selecciona de uno de más de cáncer de vejiga, cáncer
    10 de cuello uterino, carcinoma epidermoide oral, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, cáncer de mama, un trastorno mieloproliferativo EMS, linfoma, glioblastoma, carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata y un tumor de pituitaria.
  5. 28. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende:
    15 Método A: hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (II),
    imagen15
    en donde los sustituyentes son como se define para un compuesto de la fórmula (I), con una amina de la fórmula (III)
    imagen16
    en la presencia de un diluyente y opcionalmente en la presencia de una base para obtener un compuesto de la 20 fórmula I; o
    Método B: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X)
    imagen17
    en donde los sustituyentes son como se define para un compuesto de la fórmula (I) y Hal representa halo con un compuesto de boro de la fórmula (V)
    134
    imagen18
ES09749876.0T 2008-05-23 2009-05-20 Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa Active ES2554513T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08156846 2008-05-23
EP08156846 2008-05-23
PCT/EP2009/056154 WO2009141386A1 (en) 2008-05-23 2009-05-20 Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554513T3 true ES2554513T3 (es) 2015-12-21

Family

ID=39643838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09749876.0T Active ES2554513T3 (es) 2008-05-23 2009-05-20 Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa

Country Status (33)

Country Link
US (4) US8273882B2 (es)
EP (1) EP2282995B1 (es)
JP (1) JP5351254B2 (es)
KR (1) KR101257158B1 (es)
CN (1) CN102036963B (es)
AR (1) AR071867A1 (es)
AU (1) AU2009248774B2 (es)
BR (1) BRPI0913031A2 (es)
CA (1) CA2725185C (es)
CO (1) CO6321283A2 (es)
CR (1) CR11727A (es)
CU (1) CU24001B1 (es)
DO (1) DOP2010000343A (es)
EA (1) EA021421B1 (es)
EC (1) ECSP10010627A (es)
ES (1) ES2554513T3 (es)
GE (1) GEP20125502B (es)
HN (1) HN2010002491A (es)
IL (1) IL209124A (es)
MA (1) MA32306B1 (es)
MX (1) MX2010012699A (es)
MY (1) MY155535A (es)
NI (1) NI201000190A (es)
NZ (1) NZ588511A (es)
PA (1) PA8827901A1 (es)
PE (1) PE20091955A1 (es)
SM (1) SMP201000124B (es)
SV (1) SV2010003741A (es)
TW (1) TWI448460B (es)
UA (1) UA103478C2 (es)
UY (1) UY31838A (es)
WO (1) WO2009141386A1 (es)
ZA (1) ZA201007086B (es)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009248774B2 (en) * 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2464461T3 (es) 2008-09-22 2014-06-02 Array Biopharma, Inc. Compuestos de imidazo[1,2B]piridazina sustituidos como inhibidores de la TRK cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8435993B2 (en) 2010-12-07 2013-05-07 Philadelphia Health And Education Corporation Methods of inhibiting metastasis from cancer
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9340500B2 (en) 2011-04-20 2016-05-17 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having TRPV4-inhibiting activity
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
UA109614C2 (uk) 2011-12-30 2015-09-10 ПОХІДНІ ТІЄНО[3,2-d]ПІРИМІДИНУ, ЩО МАЮТЬ ІНГІБУЮЧУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ПРОТЕЇНКІНАЗ
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
MX2015000457A (es) 2012-07-11 2015-04-08 Novartis Ag Metodo de tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015011514A (es) 2013-03-15 2016-08-11 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y sus usos.
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
RS56924B9 (sr) 2013-04-19 2019-09-30 Incyte Holdings Corp Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JP6563947B2 (ja) 2013-12-02 2019-08-21 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃｃｒ６化合物
RU2016129953A (ru) 2013-12-23 2018-01-30 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
BR122024001145A2 (pt) 2014-03-14 2024-02-27 Novartis Ag Molécula de anticorpo isolada capaz de se ligar a lag-3, seu método de produção, composição farmacêutica, ácidos nucleicos, vetor de expressão, método para detecção de lag-3 em uma amostra biológica, e uso das referidas molécula de anticorpo e composição
AU2015238301B2 (en) 2014-03-26 2020-06-25 Astex Therapeutics Ltd Combinations
KR102479696B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CA2956270C (en) 2014-08-18 2022-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
CN107106687A (zh) 2014-10-03 2017-08-29 诺华股份有限公司 组合治疗
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
RS61485B1 (sr) 2015-07-16 2021-03-31 Array Biopharma Inc Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
KR20180030913A (ko) 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
CA2996989C (en) 2015-09-23 2023-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
HUE050567T2 (hu) 2015-09-23 2020-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Triciklusos heterociklusok rák kezelésére
KR20180102544A (ko) 2015-10-26 2018-09-17 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 Trk 억제제-내성 암에서의 점 돌연변이 및 이의 관련 방법
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3800189B1 (en) 2016-05-18 2023-06-28 Loxo Oncology, Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
ES2823127T3 (es) 2016-07-14 2021-05-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos de quinolina y azaquinolina sustituidos con heteroarilo como inhibidores de PAR4
EP3484881B1 (en) 2016-07-14 2020-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl substituted compounds
CN109803684B (zh) * 2016-08-23 2022-08-23 卫材 R&D 管理有限公司 用于治疗肝细胞癌的组合疗法
KR102609813B1 (ko) * 2016-10-10 2023-12-07 재단법인 생물기술개발중심 Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018204370A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Drexel University Cx3cr1 small molecule antagonists, and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3658560A4 (en) * 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
CA3087354C (en) 2018-01-18 2023-01-03 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CN111712245A (zh) 2018-03-28 2020-09-25 卫材R&D管理有限公司 用于肝细胞癌的治疗剂
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
CA3224945A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
EP3849986B1 (en) 2018-09-10 2022-06-08 Array Biopharma, Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN110840876A (zh) * 2019-11-18 2020-02-28 青海民族大学 圆孢蘑菇中的没食子酸在cdc25磷酸蛋白酶上应用
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
KR20220123023A (ko) 2019-12-27 2022-09-05 슈뢰딩거, 인크. 시클릭 화합물 및 이의 사용 방법
US20230312504A1 (en) * 2020-02-20 2023-10-05 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory Quinoline compounds
MX2022010684A (es) * 2020-02-28 2023-01-19 Remix Therapeutics Inc Amidas heterocíclicas y su uso para modular el empalme.
CN111646945A (zh) * 2020-05-29 2020-09-11 凯美克(上海)医药科技有限公司 一种4-溴-2-硝基-1h-咪唑的合成方法
JP2023541047A (ja) 2020-09-10 2023-09-27 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がんの治療のための複素環式ペリ縮環ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤
JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2024-02-08 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2022339925A1 (en) * 2021-08-30 2024-03-14 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
CN114605391B (zh) * 2022-02-21 2024-01-26 广州六顺生物科技股份有限公司 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
AU4037800A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted 1,4-dihydroindeno(1,2-c)pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
US6858600B2 (en) 2001-05-08 2005-02-22 Yale University Proteomimetic compounds and methods
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
JPWO2003024446A1 (ja) 2001-09-11 2004-12-24 三菱ウェルファーマ株式会社 酸化ストレス抑制剤および酸化ストレスの測定方法
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
ES2367422T3 (es) 2001-10-09 2011-11-03 Amgen Inc. Derivados de imidazol como agentes antiinflamatorios.
WO2004098494A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7501416B2 (en) 2004-02-06 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinoxaline compounds and methods of using them
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
US20070066646A1 (en) * 2005-08-02 2007-03-22 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
AR058051A1 (es) 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
AR066879A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
JP4718650B2 (ja) 2007-11-26 2011-07-06 ファイザー・インク ５−ｌｏ阻害剤としてのピラゾール誘導体
DK3216793T3 (da) 2008-05-23 2019-05-06 Wyeth Llc Triazinforbindelser som p13-kinase- og mtor-inhibitorer
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
US8236792B2 (en) 2008-05-23 2012-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor
MX2010012732A (es) 2008-05-23 2010-12-07 Glaxo Group Ltd Compuestos que contienen nitrogeno triciclico y su uso como antibacterianos.

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2010000343A (es) 2010-11-30
AU2009248774B2 (en) 2012-05-31
ECSP10010627A (es) 2010-12-30
CR11727A (es) 2010-12-29
IL209124A0 (en) 2011-01-31
CN102036963A (zh) 2011-04-27
MY155535A (en) 2015-10-30
WO2009141386A1 (en) 2009-11-26
EA021421B1 (ru) 2015-06-30
MX2010012699A (es) 2010-12-07
SV2010003741A (es) 2011-07-05
CU24001B1 (es) 2014-06-27
US20120309741A1 (en) 2012-12-06
JP2011520941A (ja) 2011-07-21
CU20100219A7 (es) 2011-11-15
EA201001769A1 (ru) 2011-06-30
CN102036963B (zh) 2013-08-21
TW201000468A (en) 2010-01-01
US8536175B2 (en) 2013-09-17
US20130324519A1 (en) 2013-12-05
EP2282995A1 (en) 2011-02-16
PE20091955A1 (es) 2010-01-09
US8815901B2 (en) 2014-08-26
US20100105667A1 (en) 2010-04-29
CO6321283A2 (es) 2011-09-20
EP2282995B1 (en) 2015-08-26
US20120309766A1 (en) 2012-12-06
CA2725185A1 (en) 2009-11-26
PA8827901A1 (es) 2009-12-16
JP5351254B2 (ja) 2013-11-27
AR071867A1 (es) 2010-07-21
CA2725185C (en) 2016-10-25
NI201000190A (es) 2011-08-01
TWI448460B (zh) 2014-08-11
GEP20125502B (en) 2012-04-25
KR20100135929A (ko) 2010-12-27
US8674099B2 (en) 2014-03-18
KR101257158B1 (ko) 2013-04-23
AU2009248774A1 (en) 2009-11-26
BRPI0913031A2 (pt) 2019-11-26
SMAP201000124A (it) 2011-01-19
SMP201000124B (it) 2011-09-09
NZ588511A (en) 2012-04-27
MA32306B1 (fr) 2011-05-02
US8273882B2 (en) 2012-09-25
ZA201007086B (en) 2011-12-28
IL209124A (en) 2014-06-30
UY31838A (es) 2010-01-05
UA103478C2 (ru) 2013-10-25
HN2010002491A (es) 2013-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2554513T3 (es) Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa
CN109328059B (zh) Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN109415360B (zh) 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
JP7240784B2 (ja) ８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物
CN104119350B (zh) 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN105188704B (zh) 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法
CN114650868A (zh) Helios的小分子降解剂及其使用方法
JP7286755B2 (ja) （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
TW200930374A (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and their use as PI3 kinase and mTOR kinase inhibitors
US20220395508A1 (en) Pharmaceutical combination of prmt5 inhibitors
TW201422615A (zh) 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
JP2022545005A (ja) Ｋｒａｓ関連がんを治療する方法
JP2024516371A (ja) Ｅｇｆｒ変異を有するがんを処置するためのアミノ置換ヘテロ環類
KR20220028075A (ko) 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
BR112021002986A2 (pt) composto da fórmula (i), composto para uso, método para produzir um composto de fórmula (ia-1) e composto intermediário
CN103319468B (zh) 取代的螺双环化合物及其使用方法和用途
ES2927480T3 (es) Compuestos de isoindolina-acetileno para el tratamiento del cáncer
CN104211692A (zh) 作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物
CN117500803A (zh) 用于治疗具egfr突变的癌症的氨基取代杂环