JP2024516371A - Ｅｇｆｒ変異を有するがんを処置するためのアミノ置換ヘテロ環類 - Google Patents

Abstract

アミノ置換複素環式芳香族化合物、例えば、４－アミノキナゾリン、当該化合物の薬学的に許容される塩、及びそれらの医薬組成物が開示される。アミノ置換複素環式芳香族化合物、当該化合物の薬学的に許容される塩、及びそれらの医薬組成物を使用してがんを処置または予防する方法も開示される。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２１年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／１７４，１７７号；２０２１年８月３１日に出願された同第６３／２３９，０８９号；２０２１年９月１０日に出願された同第６３／２４２，８３７号；及び２０２１年１２月２２日に出願された同第６３／２９２，６０５号に対する優先権の利益を主張し、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。

受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、キナーゼ活性により増殖シグナルなどの細胞外シグナルを細胞に伝達する細胞表面タンパク質である。ＲＴＫは、発生、増殖、及び細胞恒常性が含まれる、多数の重要な生物学的プロセスを調節する。ＲＴＫシグナル伝達における異常は、コントロール不能な細胞増殖を引き起こす可能性があり、これは最終的にがんをもたらす。

ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ）ファミリータンパク質は、最初に同定され、がんと関連付けられたＲＴＫである。ＨＥＲは、ＥｒｂＢとしても公知であり、この名称は、ウイルスホモログである赤芽球症がん遺伝子Ｂに由来する。ＨＥＲファミリーは、以下の４つのメンバーを含む：ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、及びＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４。それらは、リガンドに結合する細胞外ドメイン、１回膜貫通ドメイン、及び細胞内キナーゼドメインを含む高度に関連した構造を共有する。ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦ及びＴＧＦ－α）及びＨＥＲ３／ＨＥＲ４（例えば、ニューレグリン）の幾つかのリガンドが同定されているが、ＨＥＲ２のリガンドは知られていない。ＨＥＲ受容体は、活性化されるとホモまたはヘテロ二量体を形成して、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、及び他の経路を介して下流のシグナル伝達を触媒する。

ＥＧＦＲの調節不全は、多数のがんの特徴である。がん細胞は、過剰発現、ミスセンス変異、挿入、及び欠失が含まれる、様々なメカニズムによりＥＧＦＲを過剰活性化する。ＥＧＦＲは、多数の固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠芽腫、前立腺癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、及び多数の他の固形腫瘍においてしばしば過剰発現される。エキソン２～７の大きな欠失を有するＥＧＦＲバリアント３（ＥＧＦＲ ｖＩＩＩ）は、神経膠芽腫の約３０％において見出される。ＥＧＦＲにおける種々の活性化変異は、ＮＳＣＬＣのおよそ３０％を引き起こし、より高い有病率は、腺癌の組織型、非喫煙者、アジア人、及び女性と関連する。これらの活性化変異は、点変異（主にエキソン２１におけるＬ８５８Ｒ）、エキソン１９における短い欠失（主にＥ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ）、エキソン２０における短い挿入、及び本明細書において明示されない他のより珍しい変異に更に分類される。Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、及びエキソン２０挿入は、全てのＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣ症例のそれぞれ約３５～４０％、４０～４５％、及び５～１０％を占める。

ＨＥＲ２調節不全も十分に立証されたがんの原因である。ＨＥＲ２過剰発現は、乳癌症例の１５～２５％において見出され、乳癌の主要な分子サブタイプの１つとなっており、同様に卵巣癌、胃癌、食道癌、子宮内膜癌、及び肺癌においても見出される。ＨＥＲ２変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約２％において見出されるが、ＥＧＦＲと異なり、ほとんどエキソン２０挿入（主にＡ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ）に限定される。

発がん性ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２を処置するために使用される公知の薬剤は、以下のうちの１つ以上を含む大きな欠陥を有する：野生型ＥＧＦＲ阻害に起因する毒性、中枢神経系（ＣＮＳ）における制限された活性、ならびにエキソン２０挿入及び薬剤抵抗性変異に対する不十分な活性。ＥＧＦＲは、成人の消化管内層及び皮膚において重要な上皮性機能を有するため、非変異型ＥＧＦＲの阻害は、下痢及び発疹などの有害反応を引き起こすと考えられており、これらは多数の既存のＥＧＦＲ阻害剤での一般的な安全性シグナルである。ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣ患者の最大６０％及びＨＥＲ２変異型ＮＳＣＬＣ患者の最大４５％が疾患の過程で脳転移を発症する。従って、ＣＮＳ活性は、今後の治療法開発での重要な考慮事項である。ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２変異の主要な型のうち、エキソン２０挿入は、これらの適応症に対してＦＤＡ認可されている標的療法がないため、まだ満たされていない需要である。これらの理由のため、野生型ＥＧＦＲを温存し、血液脳関門を透過し、エキソン２０挿入及び／または薬剤抵抗性変異に対して特異的な活性を示す新世代の阻害剤の開発が必要である。

ある特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

式（Ｉ）（またはその下位式）の幾つかの実施形態では、Ｖは、Ｎであるか、または

は、

であることを条件とし、ここで、

は、５員または６員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい。

式（Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、

が、

であり、

が、

であり、Ｙ^１及びＹ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^４である場合、Ｙ^２におけるＲ^４は、Ｃ_１～５アルキルであり、Ｙ^１におけるＲ^４は、ハロであることを条件とする。一実施形態では、Ｙ^２におけるＲ^４は、メチルである。一実施形態では、Ｙ^１におけるＲ^４は、フルオロである。一実施形態では、Ｙ^２におけるＲ^４は、メチルであり、Ｙ^１におけるＲ^４は、フルオロである。

式（Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、

は、６員～１０員の二環式ヘテロシクリルまたは３～５員もしくは７～８員の単環式ヘテロシクリルである。

ある特定の態様では、本開示は、式（ＩＩ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、

は、４～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ａ３、及びＲ^ａ４の各々は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ^ａ１及びＲ^ａ２は、互いに連結されて、アルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
またはＲ^ａ１及びＲ^ａ２は、互いに連結されて、アルケニル基を形成しており、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４は、それぞれ独立して、ＮＲ^ｆまたはＣＲ^ｇであり、ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４のうちの少なくとも１個は、ＣＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
Ｒ^ｇは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

式（ＩＩ）（またはその下位式）の一実施形態では、

が、

であり、

が、

である場合、Ｒ^８は、Ｃ_１～５アルキルであり、Ｒ^６は、ハロであることを条件とする。一実施形態では、Ｒ^８は、メチルである。一実施形態では、Ｒ^６は、フルオロである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルであり、Ｒ^６はフルオロである。

ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は、それぞれ独立して、水素もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの非ジェミナルな２個の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成している、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、本開示は、式（ａ－Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～４アルキルであり、
Ｋは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の幾つかの実施形態では、ＫがＣ＝Ｏであるか、ＶがＮであるか、または

が

である場合、ここで、

は、５員または６員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよいことを条件とする。

式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、Ｋは、結合である。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、Ｋは、Ｃ＝Ｏである。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、Ｋは、ＳＯ_２である。

ある特定の態様では、本開示は、式（Ｉ－ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｔは、１または２であり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、ただし、Ｕ及びＶのうちの少なくとも１個は、Ｎであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～６員の複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ０）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ１）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４は、それぞれ独立して、結合価が許す限りＮＲ^ｆまたはＣＲ^ｇであり、ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４のうちの少なくとも１個は、ＣＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
Ｒ^ｇは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は、それぞれ独立して、水素もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの２個は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン架橋を形成している。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ２）：

のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（ａ－Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、またはそれらの下位式のいずれかの化合物）、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体のうちのいずれか、及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、がんの処置または予防において対象に使用するのに好適な医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、本明細書に記載される状態または疾患の処置または予防に使用するためのものであり得る。

本開示の態様は、がんを処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（ａ－Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または本明細書に開示されるそれらの実施形態のうちのいずれか）または本明細書において提供される医薬組成物を、がんを処置する必要がある哺乳動物（例えば、ヒト対象）に投与することを含む、当該方法である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２関連がんを処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（ａ－Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または本明細書に開示されるそれらの実施形態のうちのいずれか）または本明細書において提供される医薬組成物を、ＨＥＲ２関連がんを処置する必要がある哺乳動物（例えば、ヒト対象）に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、ヒト対象は、かかる処置を必要とする。ある特定の実施形態では、ヒト対象は、ＨＥＲ２関連がんを有すると同定されているか、または診断されている。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２関連がんは、ＨＥＲ２遺伝子、ＨＥＲ２キナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２関連がんは、ＨＥＲ２過剰発現、及び／またはＨＥＲ２増幅、及び／またはＨＥＲ２変異（複数可）に関連する。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２関連がんとしては、限定されるものではないが、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、胆道癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、子宮内膜癌、神経膠芽腫、前立腺癌、皮膚癌、食道腫瘍、結腸直腸癌、膀胱癌、消化管癌、胆嚢腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、及び頭頸部癌が挙げられる。幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２関連がんは、非小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２関連がんは、乳癌である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２関連がんは、脳癌である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０変異は、ＹＶＭＡ挿入、ＶＣ挿入、及びＧＳＰ挿入から選択される１つ以上である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＞ＩＣ、Ｇ７７６＞ＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧ、Ｇ７８０＿Ｐ７８１ｄｕｐＧＳＰ、Ｙ７７２＿Ａ７７５ｄｕｐ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｄｕｐ、Ｅ７７０＿Ａ７７１ｉｎｓＧＩＲＤ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、Ｍ７７４＿Ａ７７５ｉｎｓＡＹＶＭ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＧ、Ｇ７７８ｄｕｐ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、及びＡ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩから選択される１つ以上である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＞ＩＣ、Ｇ７７６＞ＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧ、及びＧ７８０＿Ｐ７８１ｄｕｐＧＳＰから選択される１つ以上である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＞ＩＣ、Ｇ７７６＞ＬＣ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧから選択される１つ以上である。

幾つかの実施形態では、がんを処置または予防する方法は、式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（ａ－Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、またはそれらの下位式の化合物を、第２の治療薬（例えば、免疫調節剤または白金類似体）と共に投与することにより投与することを含み得る。

本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。 本発明に包含される、ある特定の例示される化合物を示す。

定義
特に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示において使用される多数の用語の一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下でそれらに与えられる意味を有する。

幾つかの実施形態では、化学構造は、対応する化学名と共に開示される。矛盾する場合、化学名ではなく化学構造の意味が優先される。

本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「有する」などは、米国特許法においてそれらに与えられる意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は同様に、米国特許法において与えられる意味を有し、当該用語は、オープンエンドであり、列挙されたもの以外の存在によって列挙されたものの基本的または新規な特徴が実質的に変化しない限り、列挙されたもの以外の存在を許可するが、先行技術の実施形態は除外する。

本明細書で使用する場合、特に明記されるか、または文脈から明らかでない限り、用語「または」は包括的であると理解される。特に明記されるか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、単数形または複数形であると理解される。

用語「アシル」は、当該技術分野において理解されており、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）－により表される基を指す。

用語「アシルアミノ」は、当該技術分野において理解されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－により表され得る。

用語「アシルオキシ」は、当該技術分野において理解されており、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－により表される基を指す。

用語「アルコキシ」は、酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。

用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルにより表され得る。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を包含することが意図され、後者は、当該アルケニル基の１個以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルケニル部分を指す。かかる置換基は、１個以上の二重結合に含まれるか、または含まれない１個以上の炭素に存在し得る。更に、かかる置換基としては、安定性が抑制される場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して意図される全てのものが挙げられる。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が意図される。

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和である直鎖または分枝鎖非芳香族炭化水素である。通常、直鎖または分枝鎖アルキル基は、特に定義されない限り、１～約２０個、好ましくは、１～約１０個の炭素原子を有する。直鎖及び分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ_１～Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。

更に、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含することが意図され、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基としては、特に明記されない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分が挙げられ得る。炭化水素鎖上の置換された部分は、適切な場合はそれ自体が置換され得ることが当業者により理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、置換及び非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートが含まれる）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートが含まれる）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルが含まれる）、－ＣＦ_３、－ＣＮなどが挙げられ得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＮなどで更に置換され得る。

用語「Ｃ_ｘ～ｙ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と共に使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意図する。例えば、用語「Ｃ_ｘ～ｙアルキル」は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基が含まれる、置換または非置換飽和炭化水素基、例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を指す。Ｃ_０アルキルは、当該基が末端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。用語「Ｃ_２～ｙアルケニル」及び「Ｃ_２～ｙアルキニル」は、上記のアルキルと長さ及び起こり得る置換が類似しているが、それぞれ、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式：アルキルＳ－により表され得る。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を包含することを意図し、後者は、アルキニル基の１個以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキニル部分を指す。かかる置換基は、１個以上の三重結合に含まれるか、または含まれない１個以上の炭素上に存在し得る。更に、かかる置換基としては、安定性が抑制される場合を除いて、上記のようにアルキル基に対して意図される全てのものが挙げられる。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が意図される。

本明細書で使用する場合、用語「アミド」は、基：

を指し、式中、各Ｒ^３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ^３０は、それらが結合しているＮ原子と共にまとめられて、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を成している。

用語「アミン」及び「アミノ」は、当該技術分野において理解されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、

により表され得る部分を指し、式中、各Ｒ^３１は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ^３１は、それらが結合しているＮ原子と共にまとめられて、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を成している。本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を包含する。好ましくは、環は、５～７員環、より好ましくは、６員環である。用語「アリール」は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共有されており、環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、その他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式環を有する多環式環系も包含する。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。

用語「カルバメート」は、当該技術分野において理解されており、基：

を指し、式中、Ｒ^３２及びＲ^３３は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基を表すか、またはＲ^３２及びＲ^３３は、間にある原子（複数可）と共にまとめられて、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を成している。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環」及び「炭素環式」は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を包含する。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和であるシクロアルカン環、及び少なくとも１個の二重結合を含むシクロアルケン環の両方を包含する。

用語「炭素環」は、５～７員の単環式環及び８～１２員の二環式環を包含する。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を包含する。用語「縮合炭素環」は、各々の環が他方の環と２個の隣接する原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合していてもよい。結合価が許す限り、飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせが炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。

「シクロアルキル」基は、完全に飽和である環状炭化水素である。「シクロアルキル」としては、単環式環及び二環式環が挙げられる。通常、単環式シクロアルキル基は、特に定義されない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には、３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を包含する。用語「縮合シクロアルキル」は、各々の環が他方の環と２つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１個以上の二重結合を含む環状炭化水素である。

本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。

用語「カーボネート」は、当該技術分野において理解されており、基：－ＯＣＯ_２－Ｒ^３４を指し、ここで、Ｒ^３４は、ヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は、式：－ＣＯ_２Ｈにより表される基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「エステル」は、基：－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５を指し、ここで、Ｒ^３５は、ヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「エーテル」は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。従って、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称でも非対称でもよい。エーテルの例としては、限定されるものではないが、ヘテロ環－Ｏ－ヘテロ環及びアリール－Ｏ－ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルにより表され得る「アルコキシアルキル」基を包含する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを包含する。

本明細書で使用する場合、用語「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、いずれの２個のヘテロ原子も隣接していない、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指す。

用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）」は、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは、５～７員環、より好ましくは、５～６員環を包含する。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共有されており、環のうちの少なくとも１つが複素環式芳香族であり、その他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式環を有する多環式環系も包含する。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、及び「複素環式」は、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換非芳香環構造、好ましくは、３～１０員環、より好ましくは、３～７員環を指す。用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」は、１個以上の炭素が２つの隣接する環に共有されており、環のうちの少なくとも１つが複素環式であり、例えば、その他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式環を有する多環式環系、例えば、二環系（例えば、縮合またはスピロ二環式ヘテロシクリル）も包含する。用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」は、置換または非置換の部分的に不飽和の非芳香族環構造も包含する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の二重結合を有する３～１０員の単環式または二環式環系である。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリルは、１個のみの二重結合を有する３～１０員の単環式または二環式環系である。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の二重結合を有する６員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリルは、１個のみの二重結合を有する６員ヘテロシクリル環である。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、テトラヒドロフラン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、テトラヒドロキノリンなどが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロカルビル」は、＝Ｏ置換基または＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を介して結合しており、通常、少なくとも１個の炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を含んでもよい基を指す。従って、本出願の目的に関して、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、ヒドロカルビルと見なされるが、アセチル（連結している炭素原子上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結されている）などの置換基はヒドロカルビルと見なされない。ヒドロカルビル基としては、限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。

化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシと共に使用される場合、用語「低級」は、置換基中に１０個以下、好ましくは、６個以下の非水素原子が存在する基を包含することを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは、６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、本明細書において定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキル（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を計数する際に計数されない）の説明において、単独で現れるか、または他の置換基との組み合わせで現れるかにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。

用語「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」は、２個以上の原子が２つの隣接する環に共有されており、例えば、当該環が「縮合環」である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。多環の各々の環は、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態では、多環の各環は、３～１０個、好ましくは、５～７個の原子を環に含む。

用語「シリル」は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。

用語「置換される」は、骨格の１個以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換される」とは、かかる置換が、置換された原子及び置換基の許容される結合価に従っており、当該置換が安定化合物、例えば、自発的に、転位、環化、脱離などによる変換を受けない安定化合物を生じるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用する場合、用語「置換される」は、有機化合物の全ての許容される置換基を包含することを意図する。幅広い態様では、許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖及び非分枝鎖、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１個以上であり得、同一であり得るか、または異なり得る。本開示の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の結合価を満たす水素置換基及び／または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分が挙げられ得る。置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者により理解されるであろう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換されたバリアントを包含することが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換及び非置換バリアントの両方を暗示的に包含する。

用語「スルフェート」は、当該技術分野において理解されており、基：－ＯＳＯ_３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。

用語「スルホンアミド」は、当該技術分野において理解されており、一般式：

により表される基を指し、式中、各Ｒ^３６及びＲ^３７は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、またはＲ^３６及びＲ^３７は、間にある原子（複数可）と共にまとめられて、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を成している。

用語「スルホキシド」は、当該技術分野において理解されており、基：－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^３８を指し、ここで、Ｒ^３８はヒドロカルビルを表す。

用語「スルホネート」は、当該技術分野において理解されており、基：－ＳＯ_３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。

用語「スルホン」は、当該技術分野において理解されており、基：－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^３９を指し、ここで、Ｒ^３９はヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「チオエステル」は、基：－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^４０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^４０を指し、ここで、Ｒ^４０はヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオエーテル」は、酸素が硫黄と置き換えられているエーテルに相当する。

用語「尿素」は、当該技術分野において理解されており、一般式：

により表され得、式中、Ｒ^４１及びＲ^４２は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、または^Ｒ４１のいずれかの出現は、Ｒ^４２及び間にある原子（複数可）と共にまとめられて、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を成している。

用語「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合した場合、当該官能基の反応性をマスク、低減、または阻止する原子団を指す。通常、保護基は、合成の過程で所望の通りに選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３^ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出され得る。代表的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体、ならびにアリルエーテルが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ラセミ化合物であり得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１つのエナンチオマーに濃縮され得る。例えば、本開示の化合物は、約３０％超のｅｅ、約４０％のｅｅ、約５０％のｅｅ、約６０％のｅｅ、約７０％のｅｅ、約８０％のｅｅ、約９０％のｅｅ、もしくは更には約９５％のｅｅ、またはそれ以上のｅｅを有し得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。ある特定のかかる実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上のジアステレオマーに濃縮され得る。例えば、本開示の化合物は、約３０％超のｄｅ、約４０％のｄｅ、約５０％のｄｅ、約６０％のｄｅ、約７０％のｄｅ、約８０％のｄｅ、約９０％のｄｅ、もしくは更には約９５％のｄｅ、またはそれ以上のｄｅを有し得る。

ある特定の実施形態では、治療用製剤は、（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の）化合物の主に１つのエナンチオマーを提供するように濃縮され得る。エナンチオマーが濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセント、より好ましくは、少なくとも約７５、約９０、約９５、または更には約９９モルパーセントの１つのエナンチオマーを含み得る。ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーに濃縮された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物の混合物において、他のエナンチオマーの量と比較して、約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及びわずか約２％の第２のエナンチオマーを含有すると言われる。

ある特定の実施形態では、治療用製剤は、（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の）化合物の主に１つのジアステレオマーを提供するように濃縮され得る。ジアステレオマーが濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセント、より好ましくは、少なくとも約７５、約９０、約９５、または更には約９９モルパーセントの１つのジアステレオマーを含み得る。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」は、同じ分子構成及び結合を有するが、原子の三次元空間配置が異なる異性体分子を指す。立体異性体は、原子の結合の順序ではなく、原子の空間配置が異なる異性体である。幾つかの実施形態では、「立体異性体」は、構造内に１つ以上の不斉中心または立体障害を含む、化合物の様々な立体異性体形態を指す。幾つかの実施形態では、立体異性体は、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、アトロプ異性体、またはそれらの互変異性体である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体（例えば、アトロプ異性体）の形態であり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物が含まれる、立体異性体の混合物の形態であり得る。幾つかの実施形態では、立体異性体としては、ジアステレオ異性体（複数可）、エナンチオマー（複数可）、ジアステレオ異性体の混合物、及びエナンチオマーの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書において提供される化合物は、アトロプ異性体であり得る。ある特定の実施形態では、アトロプ異性体は、単結合の周りの回転障害のために生じる立体異性体であり、ここで、立体歪みまたは他の要因に起因するエネルギー差が、個々の配座異性体の単離を可能にするほど十分高い回転障壁を生じさせている。立体異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化が含まれる、当業者に公知の方法により混合物から単離され得るか、または好ましい異性体が不斉合成により調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。

幾つかの実施形態では、化合物の一部は、互変異性体の混合物として存在する。「互変異性体」は、別の構造異性体と容易に相互変換する部分または化合物の構造異性体である。例えば、ピラゾール環は、２つの互変異性体：

を有し、これらは、π結合及び水素原子の位置が異なる。特に明記しない限り、部分または化合物の１つの互変異性体の図は、可能な互変異性体の全てを包含する。

用語「哺乳動物」は、ヒト対象、霊長類、及び商業的に重要な哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌ；及び／または商業的に重要な鳥類が含まれる鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウを包含する。投与が意図される「対象」という用語は、限定されるものではないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）を包含する。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒト対象である。

本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、無処置の対照試料と比較して、処置されたサンプルにおける当該障害もしくは状態の発生を低減するか、または無処置の対照試料と比較して、当該障害もしくは状態の１つ以上の症状の発症を遅延させるか、もしくはその重症度を低減する化合物を指す。

用語「処置する」は、予防的処置及び／または治療的処置を包含する。用語「予防的または治療的」処置は、当該技術分野において理解されており、本開示の組成物のうちの１つ以上の対象への投与を包含する。望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的発症前に投与される場合、処置は予防的であり（すなわち、処置は対象が望ましくない状態を発症することを防ぐ）、一方で、望ましくない状態の発症後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、処置は、存在する望ましくない状態またはその副作用を減弱、改善、または安定化することを意図とする）。

用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本開示の治療効果のある薬剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて、目的の分子を曝露させる１つ以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）が、本開示の好ましいプロドラッグである。ある特定の実施形態では、上記に示される製剤において、本明細書において開示される化合物の一部または全てが、対応する好適なプロドラッグと置き換えられ得、ここで、例えば、親化合物のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートまたはカルボン酸として提供される。

本明細書で使用する場合、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な量を指す。本明細書で使用する場合、「治療上有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療上有効量は、がんの少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指し得る。

処置方法に対する「反応」としては、とりわけ、悪い症状の減少または改善、疾患またはその症状の進行の減少、有益な症状の増加または臨床転帰の向上、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治療が挙げられ得る。

ある特定の実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、Ｌ－アルギニン塩、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ－イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ－リジン塩、マグネシウム塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、及びＺｎ塩からなる群から選択される。
特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒和物である。

ある特定の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。

特定の実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、再構成用の凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤、懸濁液、注入液、経皮送達系（例えば、クリーム、ゲル、軟膏）、及び局所投与に適した溶液からなる群から選択される形態である。

化合物
本開示は、式（Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ＶがＮであるか、または

が

である場合、ここで、

は、５員または６員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよいことを条件とする。

幾つかの態様では、本開示は、式（ＩＩ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、

は、４～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ａ３、及びＲ^ａ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４は、それぞれ独立して、ＮＲ^ｆまたはＣＲ^ｇであり、ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４のうちの少なくとも１個は、ＣＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
Ｒ^ｇは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

幾つかの態様では、本開示は、式（Ｉ－ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｔは、１または２であり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、ただし、Ｕ及びＶのうちの少なくとも１個は、Ｎであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～６員の複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ－ａ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ１）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４は、それぞれ独立して、結合価が許す限りＮＲ^ｆまたはＣＲ^ｇであり、ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４のうちの少なくとも１個は、ＣＲ^ｇであり、
Ｒ^ｆは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
Ｒ^ｇは、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は、それぞれ独立して、水素もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの２個は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン架橋を形成している。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ０）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、以下の式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ２）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ３）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ４）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ５）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ－ａ１）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ａ６）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ｂ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

ある特定の態様では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－ｃ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、式中、ｓは０であり、ｔは１または２である。式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、式中、ｓは１であり、ｔは１または２である。式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、式中、ｓは２であり、ｔは１または２である。式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、式中、ｓは１であり、ｔは１である。式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、式中、ｓは１であり、ｔは２である。

式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、Ｒ^１１は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、Ｒ^１１は、メチルである。式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。式（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）のいずれかの一実施形態では、Ｒ^１２は、メチルである。

ある特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、６員～１０員の二環式ヘテロシクリルまたは３～５員もしくは７～８員の単環式ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

ある特定の態様では、本開示は、式（ａ－Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～４アルキルであり、
Ｋは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
ただし、ＫがＣ＝Ｏであるか、ＶがＮであるか、または

が

である場合、ここで、

は、５員または６員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

ある特定の態様では、本開示は、式（ａ－Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｋは、結合またはＳＯ_２であり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、Ｋは、結合である。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、Ｋは、Ｃ＝Ｏである。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、Ｋは、ＳＯ_２である。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の一実施形態では、Ｊは、結合であり、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｋは、Ｃ＝Ｏである。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の他の実施形態では、Ｊは、結合であり、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｋは、ＳＯ_２である。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の他の実施形態では、Ｊは、結合であり、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｋは、結合である。式（ａ－Ｉ）（またはその下位式）の他の実施形態では、Ｊは、結合であり、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｋは、結合であり、Ｒ^１は、ＣＮである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－ｉ）、または（ａ－Ｉ）（またはそれらの下位式）の一実施形態では、

が、

であり、

が、

であり、Ｙ^１及びＹ^２が、それぞれ独立して、ＣＲ^４である場合、Ｙ^２におけるＲ^４は、アルキルであり、Ｙ^１におけるＲ^４は、ハロであることを条件とする。一実施形態では、Ｙ^２におけるＲ^４は、メチルである。一実施形態では、Ｙ^１におけるＲ^４は、フルオロである。一実施形態では、Ｙ^２におけるＲ^４は、メチルであり、Ｙ^１におけるＲ^４は、フルオロである。

ある特定の態様では、本開示は、式（Ｂ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｒ^ｄは、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

ある特定の態様では、式（Ｂ）の化合物は、式（Ｂ－ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々は、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシである。

式（Ｂ－ｉ）（またはその下位式）の特定の実施形態では、Ｒ^４ａは、ハロであり、Ｒ^４ｂは、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。式（Ｂ－ｉ）（またはその下位式）の特定の実施形態では、Ｒ^４ａは、ＦまたはＣｌであり、Ｒ^４ｂは、メチルである。式（Ｂ－ｉ）（またはその下位式）の特定の実施形態では、Ｒ^４ｂは、ハロであり、Ｒ^４ａは、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。式（Ｂ－ｉ）（またはその下位式）の特定の実施形態では、Ｒ^４ｂは、ＦまたはＣｌであり、Ｒ^４ａは、メチルである。式（Ｂ－ｉ）（またはその下位式）の特定の実施形態では、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々は、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、Ｒ^ｄは、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成している。ある特定の実施形態では、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々は、独立して、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、任意に置換されたＣ_１～５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^ｄは、ハロ（例えば、Ｆ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々は、独立して、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、任意に置換されたＣ_１～５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^ｄは、任意に置換されたＣ_１～５アルコキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々は、独立して、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、任意に置換されたＣ_１～５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^ｄは、任意に置換されたＣ_１～５アルキルまたは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、Ｒ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成している。

ある特定の態様では、本開示は、式（Ｃ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、ただし、

が、１個または２個のＮ環原子を有する６員の単環式ヘテロシクリルである場合、ｎは、２または３であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

ある特定の態様では、本開示は、式（Ｄ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたアルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々は、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

ある特定の態様では、本開示は、式（Ｅ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
式中、

は、３～１０員ヘテロシクリルであり、

は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しており、
ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。

式（Ｉ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの特定の実施形態では、

は、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、３～１０員のヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、６員～１０員の二環式ヘテロシクリルまたは３～５員もしくは７～８員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、少なくとも１個の窒素（例えば、１個または２個の窒素）環原子を含有する４～７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、６員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、１個または２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、６員～１０員のスピロ二環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、６員～１０員の縮合二環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、

は、部分的に不飽和のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、

は、１個のみの二重結合を含む。ある特定の実施形態では、

は、アゼチジニル、スピロ環式ビスアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、またはテトラヒドロアゼピニルである。ある特定のかかる実施形態では、

は、ピペラジニルまたはテトラヒドロピリジニルである。幾つかの実施形態では、

は、テトラヒドロピリジニルである。他の実施形態では、

は、ピペラジニルである。更なる他の実施形態では、

は、スピロ環式ビスアゼチジニルである。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの特定の実施形態では、

は、６員～１０員アリールである。幾つかの実施形態では、

は、５員～１０員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、

は、１～３個の窒素原子を含む。ある特定のかかる実施形態では、

は、３個のみの窒素原子を含む。幾つかの実施形態では、

は、二環式ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、

は、９または１０員の二環式ヘテロアリールである。ある特定のかかる実施形態では、

は、９員の二環式ヘテロアリールである。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの特定の実施形態では、

は、

であり、

は、５員または６員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４のうちの少なくとも１個は、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４のうちの１個のみがＮである。ある特定の実施形態では、Ｚ^１またはＺ^２は、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｚ^１はＣであり、Ｚ^２はＮである。ある特定の実施形態では、Ｚ^１及びＺ^２を含む

は、１～３個の窒素原子を含む。ある特定のかかる実施形態では、Ｚ^１及びＺ^２を含む

は、３個のみの窒素原子を含む。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの特定の実施形態では、

は、

であり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、

は、

であり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、

は、

であり、

の任意の原子は、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい。

幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。

幾つかの実施形態では、ｐは０である。幾つかの実施形態では、ｐは１である。幾つかの実施形態では、ｐは２である。幾つかの実施形態では、ｐは３である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）（及びそれらの下位式）のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２～５アルケニルまたはＣ_２～５アルキニルであり、ここで、当該アルケニルまたはアルキニルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されている。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）（及びそれらの下位式）のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～５ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されたＣ_２～５アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されたＣ_２～５アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、エテニル、エチニル、メチル、エチル、またはオキシラニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、エテニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、エテニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、エチニルである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）（及びそれらの下位式）のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^ａは、Ｃ_１～５アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｃ_１～５ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル（例えば、メトキシ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）（及びそれらの下位式）のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである少なくとも１個のＲ^ａにより置換されている。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａは、アミンまたは複素環により任意に置換されており、当該アミンまたは当該複素環は、アルキルにより任意に置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、ジアルキルアミノメチルである少なくとも１個のＲ^ａにより置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、ジアルキルアミノメチルである１個のみのＲ^ａにより置換されている。ある特定のかかる実施形態では、ジアルキルアミノメチルは、ジメチルアミノメチルである。他の実施形態では、Ｒ^１は、フルオロ、メチル、モルホリノメチル、またはピロリジニルである少なくとも１個のＲ^ａにより置換されている。更なる実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^ａにより置換されていない。一実施形態では、Ｒ^１は、非置換である。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）（及びそれらの下位式）のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、任意に置換されたアルキルである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａは、メチルである。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（Ｉ－ｉ－ａ３）、（Ｉ－ｉ－ａ４）、（Ｉ－ｉ－ａ５）、（Ｉ－ｉ－ａ６）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）（及びそれらの下位式）のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、エテニル、エチニル、メチル、エチル、またはオキシラニルであり、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリノメチル、またはピロリジニルである少なくとも１個のＲ^ａにより置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、エテニルまたはエチニルであり、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリノメチル、またはピロリジニルである少なくとも１個のＲ^ａにより置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、またはオキシラニルであり、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリノメチル、またはピロリジニルである少なくとも１個のＲ^ａにより置換されている。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨである。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^ｂは、水素またはメチルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^ｂは水素である。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｊは結合であり、Ｘ^１はＮである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン架橋を形成している。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、各出現において独立して、Ｃ_１～５アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、各出現において独立して、メチルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、各出現において独立して、Ｃ_１～５ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、各出現において独立して、ＣＨ_２Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、各出現において独立して、ＣＨＦ_２である。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成している。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、各出現において独立して、メチルもしくはＣＨ_２Ｆであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成している。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、メチレンまたはエチレン架橋を形成している。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、Ｒ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、複素環を形成している。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｎは、０または結合価が許す限り１～２（両端を含む）の整数である。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｎが０である。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｎが１である。他の実施形態では、ｎは２である。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^２はＸ^１に隣接する原子に結合している（例えば、Ｒ^２は、６員環ＡのＸ^１に対してオルト位にある）。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^２はＸ^２に隣接する原子に結合している（例えば、Ｒ^２は、６員環ＡのＸ^２に対してオルト位にある）。Ｒ^２の存在は、Ｒ^２が結合している原子でのキラル中心をもたらし得る。一実施形態では、化合物は、Ｒ^２が結合している原子でのＲ配置を有する。一実施形態では、化合物は、Ｒ^２が結合している原子でのＳ配置を有する。一実施形態では、化合物は、Ｒ^２が結合している原子でのラセミ混合物である。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^２は、Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１に隣接する原子に結合している（例えば、Ｒ^２は、６員環ＡのＮ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１に対してオルト位にある）。一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^２はＸ^２に隣接する原子に結合している（例えば、Ｒ^２は、６員環ＡのＸ^２に対してオルト位にある）。Ｒ^２の存在は、Ｒ^２が結合している原子でのキラル中心をもたらし得る。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、化合物は、Ｒ^２が結合している原子でのＲ配置を有する。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、化合物は、Ｒ^２が結合している原子でのＳ配置を有する。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、化合物は、Ｒ^２が結合している原子でのラセミ混合物である。

式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｍは、０または結合価が許す限り１～２（両端を含む）の整数である。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｍは０である。式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｉ－ｃ）、（ａ－Ｉ）、（Ｂ）、（Ｂ－ｉ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）、ならびにそれらの下位式のいずれかの幾つかの実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。

一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。一実施形態では、環Ａ（任意の置換基Ｒ^２を含む）は、

である。本明細書で使用する場合、＊は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１への結合点を指し、Ｊは結合である。

ある特定の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は、それぞれ独立して、水素もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの非ジェミナルな２個の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成している、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１１及びＲ^１２のうちの少なくとも１個は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^１１及びＲ^１２のうちの少なくとも１個は、メチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１３及びＲ^１４のうちの少なくとも１個は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１３及びＲ^１４のうちの少なくとも１個は、メチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^ｄならびにＲ^１３及びＲ_１４のうちの１個は、間に入っている原子と共にまとめられて、複素環を形成している。更なる実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は水素である。

一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のいずれも水素ではない。一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの１個は水素であり、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの他の３個は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの２個は水素であり、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの他の２個は水素ではない。

一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの３個は水素であり、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの他の１個は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は水素であり、Ｒ^１１は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１３、及びＲ^１４は水素であり、Ｒ^１２は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１４は水素であり、Ｒ^１３は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は水素であり、Ｒ^１４は水素ではない。一実施形態では、非水素基は、任意に置換されたアルキルである。一実施形態では、非水素基は、メチルである。

非水素であるＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４の存在は、非水素であるＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が結合している原子でのキラル中心をもたらし得る。一実施形態では、化合物は、非水素であるＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が結合している原子でのＲ配置を有する。一実施形態では、化合物は、非水素であるＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が結合している原子でのＳ配置を有する。一実施形態では、化合物は、非水素であるＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が結合している原子でのラセミ混合物である。

一実施形態では、

は、

である。一実施形態では、環は、

である。一実施形態では、環は、

である。一実施形態では、環は、

である。一実施形態では、環は、

である。一実施形態では、環は、

である。一実施形態では、環は、

である。一実施形態では、環は、

である。本明細書で使用する場合、＊は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１への結合点を指す。

ある特定の実施形態では、Ｘ^２とＲ^１３に結合している炭素との間の結合は、二重結合である。他の実施形態では、Ｘ^２とＲ^１３に結合している炭素との間の結合は、単結合である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、

である。更なる実施形態で、Ｒ^１は、

である。

本明細書で使用する場合、Ｒ^ａ１は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａ１は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１は、－ＣＯ_２ＣＨ_３である。

本明細書で使用する場合、Ｒ^ａ２は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａ２は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ２は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルまたは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ２は、メチル、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、モルホリノメチル、またはピロリジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ２は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、アミンまたは３～６員の複素環により任意に置換されており、当該アミンまたは当該複素環は、Ｃ_１～５アルキルにより任意に置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ２は、ジアルキルアミノメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、ジメチルアミノメチルである。他の実施形態では、Ｒ^ａ２は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、ＣＮである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ２は、－ＣＯ_２ＣＨ_３である。

本明細書で使用する場合、Ｒ^ａ３は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａ３は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ４は、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａ３は、メチルである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａ３は、ＣＮである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ａ３は、Ｆである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、Ｒ^ａ２は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）^２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、Ｒ^ａ３は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１～５アルキルである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ１及びＲ^ａ２は、連結されて、アルケニル基を形成している。

幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ１及びＲ^ａ２は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ３、及びＲ^ａ３は、水素である。

ある特定の実施形態では、Ｘ^２は、－Ｃ＝である。他の実施形態では、Ｘ^２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ^２は、－ＣＨ－である。

幾つかの実施形態では、Ｕは、ＣＲ^ｃである。ある特定のかかる実施形態では、Ｒ^ｃは、フルオロである。幾つかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素である。他の実施形態では、Ｕは、Ｎである。

ある特定の実施形態では、Ｖは、ＣＲ^ｄである。幾つかの実施形態では、Ｒ^ｄは、水素、フルオロ、メチル、またはメトキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｄは、メトキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｄは、フルオロである。他の実施形態では、Ｖは、Ｎである。

幾つかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｗは、ＣＲ^ｅである。幾つかの実施形態では、Ｗは、ＣＨまたはＣＦである。

幾つかの実施形態では、Ｙ^１及びＹ^２は、Ｃ^Ｒ４である。幾つかの実施形態では、Ｙ^１はＣ^Ｒ４であり、Ｙ^２はＮである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^４は、各出現において独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはジフルオロメチルである。

ある特定の実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、メトキシ、またはジフルオロメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、または任意に置換されたアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９は、それぞれ独立して、水素、クロロ、またはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ^９は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^１０は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはメトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１０は、水素である。

一実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のいずれも水素ではない。

一実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの１個は水素であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの他の３個は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^７は水素であり、Ｒ^６、Ｒ^８、及びＲ^９は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は水素ではない。

一実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの２個は水素であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの他の２個は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^９は水素であり、Ｒ^６及びＲ^８は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^６及びＲ^９は水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は水素ではない。

一実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの３個は水素であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの他の１個は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^９は水素であり、Ｒ^８は水素ではない。一実施形態では、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は水素であり、Ｒ^６は水素ではない。

一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^９は、水素であり、Ｒ^６及びＲ^８のうちの１個は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^８のうちの他の１個は、ハロである。一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^９は水素であり、Ｒ^６は任意に置換されたアルキルであり、Ｒ^８はハロである。一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^９は水素であり、Ｒ^８は任意に置換されたアルキルであり、Ｒ^６はハロである。一実施形態では、任意に置換されたアルキルは、メチルである。一実施形態では、ハロは、フルオロである。一実施形態では、Ｒ^７及びＲ^９は水素であり、Ｒ^８はメチルであり、Ｒ^６はフルオロである。

幾つかの実施形態では、Ｑ^１はＣＲ^ｇであり、Ｑ^２はＣＲ^ｇであり、Ｑ^３はＣＲ^ｇであり、Ｑ^４はＮＲ^ｆである。他の実施形態では、Ｑ^１はＮＲ^ｆであり、Ｑ^２はＣＲ^ｇであり、Ｑ^３はＣＲ^ｇであり、Ｑ^４はＮＲ^ｆである。更なる実施形態では、Ｑ^１はＣＲ^ｇであり、Ｑ^２はＣＲ^ｇであり、Ｑ^３はＮＲ^ｆであり、Ｑ^４はＮＲ^ｆである。幾つかの実施形態では、Ｑ^１はＮＲｆであり、Ｑ^２はＮＲ^ｆであり、Ｑ^３はＣＲ^ｇであり、Ｑ^４はＮＲ^ｆである。更なる他の実施形態では、Ｑ^１はＮＲ^ｆであり、Ｑ^２はＮＲ^ｆであり、Ｑ^３はＮＲ^ｆであり、Ｑ^４はＣＲ^ｇである。更なる他の実施形態では、Ｑ^１はＣＲ^ｇであり、Ｑ^２はＮＲ^ｆであり、Ｑ^３はＣＲ^ｇであり、Ｑ^４はＮＲ^ｆである。更なる他の実施形態では、Ｑ^１はＣＲ^ｇであり、Ｑ^２はＮＲ^ｆであり、Ｑ^３はＮＲ^ｆであり、Ｑ^４はＣＲ^ｇである。幾つかの実施形態では、Ｒ^ｆは、水素、メチル、または非存在である。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｆは、水素または非存在である。幾つかの実施形態では、Ｒ^ｇは、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^ｇは、非存在である。

一実施形態では、

は、

である。一実施形態では、

は、

である。一実施形態では、

は、

である。

一実施形態では、本化合物は、以下の式：

のうちのいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｙ^１、Ｙ^２、環Ｂ、ｍ、及びｐは、本明細書または他箇所で定義される通りである。

一実施形態では、本化合物は、以下の式：

のうちのいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４は、本明細書または他箇所で定義される通りである。

一実施形態では、本化合物は、以下の式：

のうちのいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄは、本明細書または他箇所で定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－１）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ^１～Ｑ^４、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－２）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ^１～Ｑ^４、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－３）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ^１～Ｑ^４、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－４）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ^１～Ｑ^４、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－５）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｑ^１～Ｑ^４、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－６）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－７）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－８）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－９）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－１０）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－１１）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－１２）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

ある特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ｉ－１３）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、本明細書において定義される通りである。

式（ＩＩＩ－Ｉ－１）～（ＩＩＩ－Ｉ－１３）のうちのいずれかの一実施形態では、Ｒ^１は、

であり、ここで、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、及びＲ^ａ３は、本明細書において定義される通りである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、及びＲ^ａ３は、Ｈである。

式（ＩＩＩ－Ｉ－１）～（ＩＩＩ－Ｉ－１３）のうちのいずれかの一実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_１～４ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^７及びＲ^９は、Ｈであり、Ｒ^６及びＲ^８は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ_１～４アルキルである。

式（ＩＩＩ－Ｉ－１）～（ＩＩＩ－Ｉ－１３）のうちのいずれかの一実施形態では、Ｒ^１１及びＲ^１２の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１～４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１１は、Ｈであり、Ｒ^１２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１２は、Ｈであり、Ｒ^１１は、Ｃ_１～４アルキルである。

式（ＩＩＩ－Ｉ－１）～（ＩＩＩ－Ｉ－１３）のうちのいずれかの一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

式（ＩＩＩ－Ｉ－１）～（ＩＩＩ－Ｉ－１３）のうちのいずれかの一実施形態では、Ｒ^１は、

であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^１１及びＲ^１２の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～４アルキルである。

式（ＩＩＩ－Ａ－１）、（ＩＩＩ－Ｂ－１）、（ＩＩＩ－Ｃ－１）、（ＩＩＩ－Ｄ－１）、（ＩＩＩ－Ｅ－１）、（ＩＩＩ－Ｆ－１）、（ＩＩＩ－Ｇ－１）、（ＩＩＩ－Ｈ－１）、及び（ＩＩＩ－Ｉ－１）～（ＩＩＩ－Ｉ－１３）のうちのいずれかの一実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^６は、ハロである。一実施形態では、任意に置換されたＣ_１～４アルキルは、メチルである。一実施形態では、ハロは、フルオロである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルであり、Ｒ^６はフルオロである。

幾つかの実施形態では、本明細書において、以下の構造：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体が開示される。

幾つかの実施形態では、本明細書において、以下の構造：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体が開示される。

幾つかの実施形態では、本明細書において、以下の構造：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体が開示される。

本明細書において、がんを処置する方法であって、治療上有効量の本明細書において開示される化合物を、がんを処置する必要がある哺乳動物に投与することを含む、当該方法が提供される。幾つかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。他の実施形態では、がんは、頭頸部扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌は、１つ以上のＥｒｂＢファミリー変異を有する。他の実施形態では、非小細胞肺癌は、１つ以上のＥＧＦＲ ｅｘ２０挿入変異を有する。幾つかの実施形態では、非小細胞肺癌は、１つ以上のＨＥＲ２ ｅｘ２０挿入変異を有する。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、化合物は、経口または静脈内投与される。

使用方法
一態様では、対象（例えば、がんなどの増殖性疾患を予防及び／または処置する必要がある対象）におけるがんなどの増殖性疾患を予防及び／または処置する方法が本明細書において提供される。本方法は、本開示の化合物（例えば、有効量、例えば、治療上有効量）を対象に投与することを含む。

がんは、特定の遺伝子の変化に起因するコントロール不能な細胞増殖の疾患である。これらの変化の幾つかは、細胞の外側からのシグナルを伝達して、細胞の生存、成長、及び増殖を促進する膜結合型タンパク質のファミリーである受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）をコードする遺伝子において発生する。異常なＲＴＫ活性化は、過剰な細胞増殖及びこれにより、がんをもたらし得る。一般に、ＲＴＫは、細胞外リガンドに結合するＮ末端ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達を触媒するＣ末端キナーゼドメインを有する。

ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１としても公知のヒトＥＧＦＲは、７番染色体のＥＧＦＲ遺伝子によりコードされるＲＴＫである。上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ－α）、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、ヘパリン結合性ＥＧＦＲ様増殖因子（ＨＢ－ＥＧＦ）、ベタセルリン（ＢＴＣ）、エピレグリン（ＥＰＲ）、及びエピジェン（ＥＰＧＮ）が含まれる、ＥＧＦＲの複数のリガンドが同定されている。ＥＧＦＲは、哺乳動物細胞の発生、増殖、分化、及び遊走において必須の役割を果たすと考えられている。ＥＧＦＲ欠損マウスは、生後数週間で命を落とし、限定されるものではないが、皮膚、消化管、及び神経系が含まれる、様々な器官の不適切な発生を示す。ヒトにおいて、ＥＧＦＲ過剰発現及び活性化変異は、十分に立証されたがんの原因である。ＥＧＦＲ過剰発現は、多数の固形腫瘍において高い頻度で見出され、以下のＦＤＡ認可のモノクローナル抗体により標的とされ得る：セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブ。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、ＨＥＲ２の調節因子である。ＥｒｂＢ２としても公知のヒトＨＥＲ２は、ＲＴＫは、１７番染色体のＥＲＢＢ２遺伝子によりコードされる。ＨＥＲ２のリガンドは知られていないが、ＨＥＲ２は、ＥＧＦＲが含まれる、ＨＥＲ２ファミリーの他のＲＴＫとヘテロ二量体化することにより下流シグナル伝達を調節することができる。マウス研究は、特に心臓系及び神経系における哺乳動物発生及び細胞分化におけるＨＥＲ２の必須の役割を実証した。ＨＥＲ２欠損は、異常な心臓発生に起因してマウスにおいて胚性致死であり、ＨＥＲ２のコンディショナル欠失は、神経細胞成熟、髄鞘形成、及び遊走における異常を引き起こす。ヒトにおいて、ＨＥＲ２過剰発現及び活性化変異は、がんの既知の原因である。ＨＥＲ２過剰発現は、多数の固形腫瘍において見出され、最も注目すべきことに、１５～２５％の乳癌において見出される。ＨＥＲ２増幅は、食道胃癌、乳癌、腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳頭部癌、小腸癌、膣癌、子宮頸癌、肝胆道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膵臓癌、皮膚癌、虫垂癌、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、前立腺癌、軟部組織肉腫、及び神経膠腫が含まれる、がんにおいて観察される。モノクローナル抗体（トラスツズマブ及びペルツズマブ）、抗体薬物コンジュゲート（アド－トラスツズマブ・エムタンシン及びファム－トラスツズマブ・デルクステカン）、及び低分子キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ、及びツカチニブ）が含まれる、ＨＥＲ２陽性乳癌の処置のための多数の標的療法が開発されてきた。ごく最近ＦＤＡ認可されたＨＥＲ２阻害剤であるツカチニブは、プラセボと比較して客観的奏効率を２３％～４１％増加させ、無増悪生存期間中央値を５．６～７．８ヵ月延長し、全生存期間中央値を１７．４～２１．９ヵ月延長した。対照的に、ＨＥＲ２エキソン２０挿入は、ＮＳＣＬＣの約２％において見出されるが、これらの変異に対して承認されている標的療法はない。

エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、及びネラチニブが含まれる、多数の既存のＨＥＲ２療法も野生型ＥＧＦＲの強力なインヒビターである。天然のＥＧＦＲは、皮膚及び消化管内層の完全性が含まれる、上皮生物学において重要な役割を果たすため、このことは重大な欠点である。野生型ＥＧＦＲの阻害は、皮疹、下痢、及び口内炎が含まれる、一般的な有害反応を伴う。野生型ＥＧＦＲを温存する一方で、変異型ＨＥＲ２を選択的に標的とする新規治療法が当該技術分野において必要である。

一態様では、増殖性疾患を処置及び／または予防する方法であって、野生型ＨＥＲ２及び／または変異型ＨＥＲ２の阻害が治療効果をもたらす、当該方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、増殖性疾患を処置及び／または予防する方法であって、エキソン２０変異型ＨＥＲ２タンパク質の阻害が治療効果をもたらす、当該方法が本明細書において提供される。

別の態様では、野生型及び／または変異型ＨＥＲ２を阻害する必要がある対象における野生型及び／または変異型ＨＥＲ２を阻害する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。別の実施形態では、エキソン２０変異型ＨＥＲ２を阻害する必要がある対象におけるエキソン２０変異型ＨＥＲ２を阻害する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。

別の態様では、がんを処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書において開示される医薬組成物を、がんを処置する必要がある哺乳動物（例えば、ヒト対象）に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、がんは、ＨＥＲ２関連がんである。幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２関連がんは、ＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２変異（複数可）に関連する。

幾つかの実施形態では、「に関連する」は、がんの原因を示す。幾つかの実施形態では、「に関連する」は、がんの特徴を示す。

別の態様では、がんを処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書において開示される医薬組成物を、がんを処置する必要がある哺乳動物（例えば、ヒト対象）に投与することを含み、前記がんがＨＥＲ２エキソン２０変異に関連する、当該方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０変異は、ＹＶＭＡ挿入、ＶＣ挿入、及びＧＳＰ挿入からなる群からの１つ以上である。幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０変異は、ＹＶＭＡ挿入及びＶＣ挿入からなる群からの１つ以上である。

ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０挿入変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＞ＩＣ、Ｇ７７６＞ＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧ、Ｇ７８０＿Ｐ７８１ｄｕｐＧＳＰ、Ｙ７７２＿Ａ７７５ｄｕｐ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｄｕｐ、Ｅ７７０＿Ａ７７１ｉｎｓＧＩＲＤ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、Ｍ７７４＿Ａ７７５ｉｎｓＡＹＶＭ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＧ、Ｇ７７８ｄｕｐ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、及びＡ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩから選択される１つ以上である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０挿入変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＞ＩＣ、Ｇ７７６＞ＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧ、及びＧ７８０＿Ｐ７８１ｄｕｐＧＳＰから選択される１つ以上である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２エキソン２０挿入変異は、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＞ＩＣ、Ｇ７７６＞ＬＣ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧから選択される１つ以上である。

別の態様では、がんを処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、がんを処置する必要がある対象に投与することを含み、当該がんが、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２増幅、及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）によって特徴付けられる、当該方法が本明細書において提供される。

幾つかの実施形態では、がんは、固形癌である。幾つかの実施形態では、がんは、脳癌、乳癌、胆道癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、皮膚癌、食道腫瘍、頭頚部腫瘍、消化管癌、胆嚢腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、及び前立腺癌から選択される。幾つかの実施形態では、がんは、肺癌である。幾つかの実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。幾つかの実施形態では、がんは、小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、がんは、乳癌である。幾つかの実施形態では、がんは、転移がんである。

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、ＣＮＳ透過性化合物である。一実施形態では、治療上有効量の本明細書において提供される化合物の投与後、当該化合物は、ＣＮＳ（例えば、血液脳関門）に透過し、依然としてＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２変異（複数可）を阻害する（例えば、選択的に阻害する）のに十分なＣＮＳ（例えば、脳）での濃度を達成することができる。

一実施形態では、がんのＣＮＳ転移を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を、がんのＣＮＳ転移を処置する必要がある哺乳動物（例えば、ヒト対象）に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。一実施形態では、ＣＮＳ転移は、脳転移である。一実施形態では、がんは、ＨＥＲ関連がんである（例えば、ＨＥＲ２過剰発現、及び／またはＨＥＲ２増幅、及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）に関連する）。

別の実施形態では、エキソン２０変異型ＨＥＲ２（複数可）を阻害する必要がある対象におけるエキソン２０変異型ＨＥＲ２（複数可）を阻害する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）または任意の下位式）またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物（例えば、ヒト対象）に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して野生型ＨＥＲ２を選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して野生型ＨＥＲ２を約１０～約１００倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して野生型ＨＥＲ２を約２０～約８０倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して野生型ＨＥＲ２を約３０～約８０倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、変異型ＥＧＦＲ（複数可）（例えば、ＥＧＦＲエキソン２０）と比較して野生型ＨＥＲ２を選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、変異型ＥＧＦＲ（複数可）（例えば、ＥＧＦＲエキソン２０）と比較して野生型ＨＥＲ２を約１０～約１００倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、変異型ＥＧＦＲ（複数可）（例えば、ＥＧＦＲエキソン２０）と比較して野生型ＨＥＲ２を約２０～約８０倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して変異型ＨＥＲ２（複数可）を選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して変異型ＨＥＲ２（複数可）を約１０～約１００倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して変異型ＨＥＲ２（複数可）を約２０～約１００倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較してエキソン２０変異型ＨＥＲ２（複数可）を選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較してエキソン２０変異型ＨＥＲ２（複数可）を約１０～約１００倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較してエキソン２０変異型ＨＥＲ２（複数可）を約２０～約８０倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較してエキソン３０変異型ＨＥＲ２（複数可）を約２０～約８０倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、変異型ＥＧＦＲ（複数可）（例えば、ＥＧＦＲエキソン２０）と比較して変異型ＨＥＲ２（複数可）（例えば、ＨＥＲ２エキソン２０）を選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、変異型ＥＧＦＲ（複数可）（例えば、ＥＧＦＲエキソン２０）と比較して変異型ＨＥＲ２（複数可）（例えば、ＨＥＲ２エキソン２０）を約１０～約１００倍選択的に阻害する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、変異型ＥＧＦＲ（複数可）（例えば、ＥＧＦＲエキソン２０）と比較して変異型ＨＥＲ２（複数可）（例えば、ＨＥＲ２エキソン２０）を約２０～約８０倍選択的に阻害する。幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＥＧＦＲ及び／またはエキソン２０変異型ＥＧＦＲ（複数可）と比較してエキソン２０変異型ＨＥＲ２（複数可）を選択的に阻害する。幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、現在の治療法と比較して、野生型ＥＧＦＲを温存する改善された有効性プロファイルに加えて、野生型ＥＧＦＲと比較した高い選択性を示す。更に、本発明の一部の化合物は、改善された薬物動態学的及び薬理学的プロファイルを示す。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、関連するキナーゼ（例えば、ｗｔ ＥＧＦＲ）に対する最小限の活性を有する。ｗｔ ＥＧＦＲの阻害は、生活の質及び治療コンプライアンスに影響を及ぼし得る望ましくない副作用（例えば、下痢及び皮疹）を引き起こす。

幾つかの実施形態では、ヒト対象は、（例えば、規制当局に認可された、例えば、ＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して決定されるように）ＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）に関連するがん（ＨＥＲ２関連がん）を有すると同定または診断されている。幾つかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局に認可されたアッセイまたはキットを使用して決定されるように）ＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）について陽性である腫瘍を有する。対象は、その腫瘍がＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）を有する対象であり得る（例えば、ここで、腫瘍はそれ自体、規制当局に認可された、例えば、ＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して同定される）。幾つかの実施形態では、対象は、ＨＥＲ２関連がんを有すると疑われる。幾つかの実施形態では、対象は、対象がＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する。

本明細書に記載される方法または使用のいずれかの幾つかの実施形態では、対象由来の試料を使用して対象がＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）を有するかどうか決定するために使用されるアッセイとしては、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織染色、蛍光顕微鏡法、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロット法、ウェスタンブロット法、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロット法、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び定量リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が挙げられ得る。当技術分野において周知であるように、アッセイは通常、例えば、少なくとも１種の標識された核酸プローブまたは少なくとも１種の標識抗体もしくはその抗原結合断片を用いて実行される。アッセイは、ＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）を検出するための当該技術分野において公知の他の検出法を利用し得る（例えば、本明細書において引用される参考文献を参照のこと）。幾つかの実施形態では、試料は、対象由来の生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。幾つかの実施形態では、対象は、ＨＥＲ２関連がんを有すると疑われる対象、ＨＥＲ２関連がんの１つ以上の症状を有する対象、及び／またはＨＥＲ２関連がんを発症する高いリスクを有する対象である。

幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）は、液体生検（液体生検または液相生検と様々に称される）を使用して同定され得る。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照のこと。液体生検方法は、総腫瘍量及び／またはＨＥＲ２遺伝子、ＨＥＲ２キナーゼ、もしくはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用され得る。液体生検は、対象から比較的容易に（例えば、単純な採血により）取得される生体試料で実行され得、通常、腫瘍量及び／またはＨＥＲ２遺伝子、ＨＥＲ２キナーゼ、もしくはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来の方法よりも侵襲性が低い。幾つかの実施形態では、液体生検は、従来の方法よりも早期の段階でＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）の存在を検出するために使用され得る。幾つかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料としては、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、及びそれらの組み合わせが挙げられ得る。幾つかの実施形態では、液体生検は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用され得る。幾つかの実施形態では、液体生検は、無細胞ＤＮＡを検出するために使用され得る。幾つかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、高感度検出技術、例えば、限定されるものではないが、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析を使用する）は、ＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）を同定するために使用され得る。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、ＮＳＣＬＣを有する対象におけるエキソン２０変異型ＨＥＲ２を阻害する。幾つかの実施形態では、エキソン２０変異型ＨＥＲ２は、ＹＶＭＡ挿入、ＶＣ挿入、及びＧＳＰ挿入からなる群からの１つ以上である。幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、非エキソン２０変異型ＨＥＲ２を阻害する。本開示の幾つかの実施形態では、化合物は、野生型及び／または（例えば、エキソン２０）変異型ＥＧＦＲと比較して非エキソン２０変異型ＨＥＲ２（複数可）を選択的に阻害する。幾つかの実施形態では、非エキソン２０変異型ＨＥＲ２は、Ｓ３１０Ｘ、（例えば、Ｓ３１０Ｆ及びＳ３１０Ｙ）、Ｒ６７８Ｑ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ７５５Ｓ、Ｇ７７６Ｖ、及びＶ７７７Ｘからなる群から１つ以上である。幾つかの実施形態では、非エキソン２０変異は、Ｌ７５５Ｓ、Ｓ３１０Ｆ、Ｒ６７８Ｑ、Ｖ８４２Ｉ、及びＶ７７７Ｘから選択される１つ以上である。

幾つかの実施形態では、細胞における野生型ＨＥＲ２及び／または変異型ＨＥＲ２を阻害する方法であって、当該細胞を本開示の化合物と接触させることを含む、当該方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、変異型ＨＥＲ２は、１つ以上のエキソン２０変異を有する。

幾つかの実施形態では、細胞におけるＨＥＲ２（野生型ＨＥＲ２及び／または変異型（複数可））のレベルを増加させる方法であって、当該細胞を本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む、当該方法が本明細書において提供される。

幾つかの実施形態では、細胞におけるＨＥＲ２（野生型ＨＥＲ２及び／または変異型（複数可））のリン酸化を減少させる方法であって、当該細胞を本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む、当該方法が本明細書において提供される。別の実施形態では、細胞におけるエキソン２０変異を有するＨＥＲ２を阻害する方法であって、当該細胞を本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む、当該方法が本明細書において提供される。

幾つかの実施形態では、細胞における野生型ＨＥＲ２及び／または変異型ＨＥＲ２のリン酸化を阻害する方法であって、当該細胞を本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む、当該方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、変異型ＨＥＲ２は、１つ以上のエキソン２０変異を有する。

幾つかの実施形態では、疾患及び／または状態の処置及び／または予防する方法であって、野生型及び／または変異型ＨＥＲ２の阻害が治療上有用である、当該方法が本明細書において提供される。別の実施形態では、疾患及び／または状態を処置または予防する方法であって、エキソン２０変異型ＨＥＲ２タンパク質の阻害が治療上有用である、当該方法が本明細書において提供される。

幾つかの実施形態では、野生型及び／または変異型ＨＥＲ２を阻害する必要があるヒト対象における野生型及び／または変異型ＨＥＲ２を阻害する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を当該対象に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。

本開示の化合物は、インビトロまたはインビボでＨＥＲ２を阻害するのに有用である。従って、細胞（例えば、ＨＥＲ２を発現する細胞）におけるＨＥＲ２を阻害する方法であって、当該細胞を本開示の化合物（例えば、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（ａ－Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体）と接触させることを含む、当該方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、細胞は、ヒトなどの対象（例えば、本明細書に記載される疾患、障害、または状態を有する対象）に存在する。また、ＨＥＲ２を阻害する必要がある対象（例えば、本明細書に記載される疾患、障害、または状態を有する対象）におけるＨＥＲ２を阻害する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物（例えば、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（ａ－Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を当該対象に投与することを含む、当該方法も本明細書において提供される。

幾つかの実施形態では、細胞は、哺乳動物に存在する。幾つかの実施形態では、細胞は、ヒト対象に存在する。幾つかの実施形態では、細胞は、がんを有するヒト対象に存在する。幾つかの実施形態では、細胞は、ＨＥＲ２過剰発現及び／またはＨＥＲ２増幅及び／またはＨＥＲ２変異（複数可）に関連するがんを有するヒト対象に存在する。幾つかの実施形態では、細胞は、哺乳動物（例えば、がんを有するヒト対象）から単離される。

「増殖性疾患」は、細胞の増殖による異常成長または異常拡張により起こる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、（１）通常静止している細胞の病的増殖；（２）細胞の正常な場所からの病的遊走（例えば、新生細胞の転移）；（３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのプロテアーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）の病的発現；及び／または（４）増殖網膜症及び腫瘍転移におけるような病的血管新生に関連し得る。増殖性疾患の非限定的な例としては、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、及び自己免疫疾患が挙げられる。

用語「新生物」及び「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊であって、当該塊の増殖が、正常組織の成長を上回り、これと協調しない、組織の異常な当該塊を指す。新生物または腫瘍は、例えば、以下の特徴に応じて「良性」または「悪性」であり得る：細胞分化の程度（形態学及び機能が含まれる）、成長速度、局所浸潤、及び転移。

「良性新生物」は、一般に高分化であり、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を有し、発生部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、遠位の部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。良性新生物の非限定的な例としては、限定されるものではないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老年性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び皮脂腺過形成が挙げられる。

場合によっては、良性腫瘍は、後に悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の腫瘍細胞の亜集団における更なる遺伝子の変化の結果として生じ得る。かかる腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。

「悪性新生物」は、一般に、低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。更に悪性新生物は、一般に、遠位の部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性」、または「転移する」は、原発腫瘍または最初の腫瘍から別の器官または組織へのがん細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、続発性（転移性）腫瘍が位置する器官または組織のものではない、原発腫瘍または元の腫瘍の組織型の「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在により同定可能である。

ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、がんである。従って、対象（例えば、がんを処置する必要がある対象）のがんを処置する方法であって、治療上有効量の本開示の化合物を当該対象に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。

用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常な身体組織に浸潤し、それを破壊する能力を有する異常細胞の発生を特徴とする疾患の１種を指す。

固形腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫が含まれる、多種多様ながんが本明細書において開示される方法に適している。幾つかの実施形態では、がんは、固形腫瘍癌である。幾つかの実施形態では、がんは、固形腫瘍（例えば、結腸直腸腫瘍、乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、腎臓腫瘍、または卵巣腫瘍）を含む。従って、幾つかの実施形態では、がんは、固形腫瘍癌である。幾つかの実施形態では、がんは、肺系のがん、脳癌（例えば、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、未分化星状細胞腫）、消化管のがん、皮膚癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肉腫、がん腫、及び神経内分泌癌のうちの１つ以上から選択される。種々の実施形態では、固形腫瘍癌は、乳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、大腸癌、結腸直腸癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、ウイルス誘発性がん、黒色腫、または肉腫である。幾つかの実施形態では、がんは、膀胱癌である。幾つかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。他の実施形態では、がんは、肝臓癌である。幾つかの実施形態では、がんは、肉腫、膀胱癌、または腎臓癌である。幾つかの実施形態では、がんは、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌、去勢感受性前立腺癌）である。他の実施形態では、がんは、膀胱癌、膵臓癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、腎臓癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺未分化癌）、精巣癌、または外陰癌である。幾つかの実施形態では、がんは、子宮内膜癌、膵臓癌、精巣癌、腎臓癌、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、膵臓癌、外陰癌、肉腫、前立腺癌、肺癌、または肛門癌である。幾つかの実施形態では、がんは、肉腫である。幾つかの実施形態では、がんは、腎細胞癌である。

幾つかの実施形態では、がんは、非固形腫瘍癌である。幾つかの実施形態では、がんは、血液癌である。本明細書に記載される方法により処置され得る血液癌としては、白血病（例えば、急性白血病、慢性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。血液癌の非限定的な例としては、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、初期前駆Ｔ細胞性（ＥＴＰ）急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セーザリー症候群））、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）；重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真正多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても公知の原因不明骨髄様化生（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；多発性骨髄腫（ＭＭ）；形質細胞腫瘍；家族性過好酸球増加症；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；及び免疫細胞アミロイドーシスが挙げられる。幾つかの実施形態では、血液癌は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫、菌状息肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または骨髄線維症から選択される。

本明細書に記載される方法により処置可能ながんの例としては、限定されるものではないが、乳房、前立腺、及び結腸の腺癌；全ての型の気管支原性肺癌；骨髄性；黒色腫（例えば、転移性黒色腫）；星細胞腫（例えば、未分化星状細胞腫）；肝細胞癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；ならびにがん腫（例えば、ウォーカー癌、基底細胞癌、基底扁平細胞癌、ブラウン・ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ癌、クレブス２癌、メルケル細胞癌、粘液癌、肺癌（例えば、大細胞肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、燕麦細胞癌、乳頭状癌、硬性癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、扁平上皮細胞癌、及び移行上皮癌）が挙げられる。本明細書に記載される方法により処置可能ながんの追加の例としては、限定されるものではないが、組織球性障害；白血病；悪性組織球増加症；ホジキン病；白血病；悪性組織球増加症；ホジキン病；過好酸球増加症、免疫増殖性小；非ホジキンリンパ腫；プラズマ細胞腫；細網内皮症；黒色腫（例えば、転移性黒色腫）；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維性癌（例えば、骨髄線維症）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、大細胞肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高悪性度漿液性卵巣癌）、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）；肝細胞癌；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；小児悪性腫瘍、脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉細胞腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；栄養膜腫瘍が挙げられる。更に以下の種類の癌も処置に適していると意図される：腺腫；胆管腫；真珠腫；円柱腫；嚢胞腺癌；嚢腺腫；顆粒膜細胞腫；男女性胚細胞腫；肝細胞癌、肝臓癌；汗腺腫；島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；卵胞膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節細胞腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和型傍神経節腫。本明細書に記載される方法により処置可能ながんの更なる例としては、限定されるものではないが、角化血管腫；好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロームス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞性肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；及び子宮頸部異形成が挙げられる。

ある特定の実施形態では、がんを処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を、がんを処置する必要がある対象に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、食道胃癌、乳癌、腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳頭部癌、小腸癌、膣癌、子宮頸癌、肝胆道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膵臓癌、皮膚癌、虫垂癌、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、前立腺癌、軟部組織肉腫、または神経膠腫を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を、食道胃癌、乳癌、腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳頭部癌、小腸癌、膣癌、子宮頸癌、肝胆道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膵臓癌、皮膚癌、虫垂癌、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、前立腺癌、軟部組織肉腫、または神経膠腫を処置する必要がある対象に投与することを含む、当該方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、がんは、乳癌である。特定の実施形態では、がんは、肺癌である。ある特定の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。

ＨＰＶ関連がんも本明細書に記載される方法により処置可能である。ＨＰＶ関連がんの非限定的な例としては、子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、外陰癌／膣癌、及び陰茎癌が挙げられる。

肝臓癌、例えば、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）（ＨＣＣ）（例えば、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝芽細胞腫、肝細胞腺腫）、悪性ヘパトーマ、血管腫、及び胆道癌（例えば、胆管癌）も本明細書に記載される方法により処置可能である。

筋骨格系のがんも本明細書に記載される方法により処置可能である。筋骨格系のがんの非限定的な例としては、骨癌（例えば、骨肉腫、類骨骨腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、脊索腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、軟骨肉腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））、筋肉癌（例えば、横紋筋肉腫、横紋筋腫）、結合組織癌、及び滑膜腫が挙げられる。

神経系のがんも本明細書に記載される方法により処置可能である。神経系のがんの非限定的な例としては、脳癌（例えば、星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、神経膠芽腫、多形性膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、胚細胞腫（すなわち、松果体腫）、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、頭蓋咽頭腫）、脊髄癌、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経芽細胞腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、髄膜がん腫症（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、頭蓋骨癌、聴神経腫、上衣腫、血管芽腫、眼癌（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）、多形黄色星細胞腫（ＰＸＡ）、及び小児ＰＸＡが挙げられる。

内分泌／外分泌癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。内分泌の／外分泌癌の非限定的な例としては、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫）、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫瘍、管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ）、副腎癌、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、脂腺癌、及び汗腺のがん（例えば、汗腺癌）が挙げられる。

頭頸部癌、例えば、頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）及び腺様嚢胞癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。

口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、例えば、口腔癌（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、舌癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽頭癌、下咽頭癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｘ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、下咽頭癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌）、及び唾液腺癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。

食道癌、例えば、食道扁平上皮細胞癌、食道腺癌、バレット腺癌、及び食道平滑筋肉腫も本明細書に記載される方法により処置可能である。

消化管癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。消化管癌の非限定的な例としては、肛門癌、結腸直腸癌（例えば、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、胃腺癌））、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、虫垂癌、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（例えば、小腸腺癌））、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ ｃａｎｃｅｒ）、及び大腸癌（ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）が挙げられる。

心臓血管系のがんも本明細書に記載される方法により処置可能である。心臓血管系のがんの非限定的な例としては、原発性心臓腫瘍、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管内皮腫）、内皮肉腫（例えば、カポシ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、左房粘液腫、及び心臓横紋筋腫が挙げられる。

肺癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。肺癌の非限定的な例としては、気管支癌（例えば、気管支原性肺癌、気管支腺腫）、肺胞腺癌、中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、軟骨性過誤腫、及び乳頭状腺癌が挙げられる。

尿生殖器のがんも本明細書に記載される方法により処置可能である。尿生殖器のがんの非限定的な例としては、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌）、尿道癌、腎臓癌（例えば、ウィルムス腫瘍としても公知の腎芽腫、腎細胞癌）、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、胚細胞癌、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、及び陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）が挙げられる。

婦人科系癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。婦人科系癌の非限定的な例としては、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳腺乳頭癌、乳癌、髄様乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ－２陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌）、子宮体癌（例えば、子宮癌（例えば、子宮肉腫、絨毛癌）、子宮内膜癌）、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、胚細胞癌及び外陰癌（例えば、外陰部パジェット病）、膣癌、ならびにファロピウス管癌が挙げられる。

皮膚癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。皮膚癌の非限定的な例としては、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）、及び皮膚線維腫が挙げられる。

軟部組織癌、例えば、上皮内腫瘍、上皮性癌、上皮肉腫、腺癌、腺腫、線維肉腫、線維腫、脂肪肉腫、脂肪腫、粘液腫、及び奇形腫も本明細書に記載される方法により処置可能である。

骨髄増殖性腫瘍も本明細書に記載される方法により処置可能である。骨髄増殖性腫瘍の非限定的な例としては、骨髄線維症、真正多血症、及び本態性血小板血症が挙げられる。

線維性癌も本明細書に記載される方法により処置可能である。本明細書で使用する場合、「線維性癌」は、線維症を伴うがんである。線維症は、線維性癌におけるがんもしくはがんの処置に先行し得る（例えば、がんまたはがんの処置の原因であり得る）か、またはそれらの後に起こり得る（例えば、それらにより引き起こされ得る）。更にまたは代替的に、線維症は、線維性癌におけるがんと共に存在し得る。線維性癌の非限定的な例としては、骨髄線維症、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、大細胞肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高悪性度漿液性卵巣癌）、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）、胃癌、食道癌、頭頸部癌、子宮頸癌、外陰癌、及び肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、肝細胞癌肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））が挙げられる。幾つかの実施形態では、線維性癌は、固形腫瘍癌（例えば、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び／または膵臓癌）である。幾つかの実施形態では、線維性癌は、内臓（例えば、膵臓、肺、腎臓、肝臓）のがん腫である。

本明細書に記載される方法により処置可能ながんの更なる例としては、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連がん（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）；肛門部のがん；肛門癌；虫垂癌；小児星細胞腫；小児中枢神経系（ＣＮＳ）非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；ＣＮＳの新生物（例えば、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍、髄芽腫、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫）、バレット食道（例えば、前悪性症候群）、および菌状息肉腫、皮膚の基底細胞癌；胆管癌；膀胱癌；小児膀胱癌；骨癌（ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫が含まれる）；脳腫瘍／癌；乳癌；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（胃腸）；小児カルチノイド腫瘍；小児心臓腫瘍（心腫瘍）；小児胚芽腫；小児胚細胞腫瘍；中枢神経系原発リンパ腫；子宮頸癌；小児子宮頸癌；胆管癌；小児脊索腫；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；結腸直腸癌；小児結腸直腸癌；小児頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（例えば、菌状息肉腫およびセーザリー症候群）；乳管内上皮内癌（ＤＣＩＳ）；小児期中枢神経系胚芽腫；内分泌系のがん（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、または副腎のがん）、子宮内膜癌（子宮癌）；小児上衣腫；食道癌；小児食道癌；神経上皮腫；ユーイング肉腫；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼癌；小児眼球内黒色腫；眼球内黒色腫；網膜芽細胞腫；ファロピウス管癌；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；胆嚢癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ））；小児胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ））；消化管カルチノイド腫瘍；胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児胃腸管間質腫瘍；胚細胞腫瘍；小児中枢神経系胚細胞腫瘍（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌）；妊娠性絨毛性疾患；婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、または外陰癌）、毛様細胞性白血病；頭頸部癌；小児心臓腫瘍；肝細胞癌（肝臓癌）；ランゲルハンス細胞組織球症；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；皮膚黒色腫または眼内黒色腫；小児眼球内黒色腫；島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；白血病；口唇癌および口腔癌；肝臓癌；肺癌（非小細胞および小細胞）；小児肺癌；リンパ腫；男性の乳癌；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；黒色腫；小児黒色腫；眼球内黒色腫（眼球黒色腫）；小児眼球内黒色腫；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；小児中皮腫；転移がん；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；ＮＵＴ遺伝子変異を有する正中線癌；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群、骨髄異形成腫瘍／骨髄増殖性腫瘍；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；鼻腔癌および副鼻腔癌；上咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌および口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、並びに中咽頭癌；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌；小児卵巣癌；膵臓癌；小児膵臓癌；膵神経内分泌腫瘍；乳頭腫症（小児喉頭乳頭腫症）；傍神経節腫；小児傍神経節腫；副鼻腔癌および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；褐色細胞腫；小児褐色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠時乳癌；中枢神経系（ＣＮＳ）原発悪性リンパ腫；原発性腹膜癌；前立腺癌；直腸癌；再発癌；腎細胞（腎臓）癌；網膜芽細胞腫；小児横紋筋肉腫；唾液腺癌；肉腫（例えば、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫（骨癌）、軟部組織肉腫、子宮肉腫）；セーザリー症候群；皮膚癌；小児皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；皮膚の扁平上皮細胞癌；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））；小児胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ））；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫およびセーザリー症候群）；精巣癌；小児精巣癌；咽喉癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）；胸腺腫および胸腺癌；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；尿管および腎盂（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、良性前立腺肥大症、副甲状腺癌、移行上皮癌；尿道癌；子宮（子宮内膜）癌；子宮肉腫；膣癌；小児膣癌；血管腫瘍；外陰癌；並びにウィルムス腫瘍および他の小児腎臓腫瘍が挙げられる。

上述のがんの転移も本明細書に記載される方法により処置され得る。従って、幾つかの実施形態では、がんは、転移がんである。他の実施形態では、がんは、転移前のがんである。

ある特定の実施形態では、がんは、希少がんである。用語「希少がん」は、比較的少数の患者において生じるがんを指す。

幾つかの実施形態では、がん（例えば、線維性癌）などの増殖性疾患は、（例えば、腫瘍微小環境における）腫瘍間質細胞、例えば、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、星細胞、もしくは筋線維芽細胞及び／または免疫細胞、例えば、（例えば、腫瘍免疫微小環境における）腫瘍関連免疫細胞を標的とすることによって、例えば、腫瘍間質微小環境及び／または腫瘍免疫微小環境を調節することにより処置される。

また、腫瘍間質細胞もしくは免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）を標的とし、及び／または（例えば、これにより）インビボもしくはインビトロで腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／または腫瘍免疫微小環境）を調節する（例えば、正常化する）ための方法であって、腫瘍間質細胞または免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）を本開示の化合物と接触させることを含む、当該方法も本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、阻害は、対象においてインビボで発生する。ある特定の実施形態では、阻害は、インビトロで（例えば、細胞株、組織、または生体試料において）発生する。ある特定の実施形態では、腫瘍間質細胞は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、星細胞、または筋線維芽細胞である。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ある特定の化合物は、腫瘍微小環境を正常化することができ、これにより、血管灌流及び薬物送達を改善することができると考えられる。薬物送達の増強は、その結果として薬物、例えば、本明細書に記載される任意の免疫調節剤が含まれる、免疫調節剤（例えば、免疫抗がん剤）の有効性を増強すると予想される。従って、インビボまたはインビトロで腫瘍微小環境（例えば、腫瘍間質微小環境及び／または腫瘍免疫微小環境）を調節する（例えば、正常化する）ための方法であって、腫瘍を本開示の化合物と接触させることを含む、当該方法も本明細書において提供される。

また、ウイルス感染及び／またはウイルス複製を阻害する必要がある対象におけるウイルス感染及び／またはウイルス複製を阻害する方法であって、有効量（例えば、治療上有効量、予防上有効量）の本開示の化合物を当該対象に投与することを含む、当該方法も本明細書において提供される。

本開示の化合物は、単独療法として投与され得るか、または本明細書に記載されるような、他の治療薬及び／または治療法との併用療法の一部として投与され得る。従って、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１種以上の追加の治療法（例えば、１種以上の追加の治療薬）を対象に投与することを更に含む。本開示の化合物及び追加の治療（複数可）は、例えば、同時にまたは実質的に同時に、共投与され得る。本開示の化合物及び追加の治療（複数可）は、更にまたは代替的に、ほぼ同時にまたは異なる時点で逐次的に投与され得る。例えば、本開示の化合物は、追加の治療（複数可）前に投与され得る。または本開示の化合物は、追加の治療（複数可）後に投与され得る。本明細書において開示される方法に使用される好適な追加の治療法としては、組み合わせの文脈において本明細書に述べるものが挙げられる。

治療薬（例えば、本開示の化合物）及びその医薬組成物は、化合物及び処置される特定の疾患に応じて、例えば、経口投与経路、飼料投与経路、局所投与経路、経皮投与経路、直腸投与経路、非経口投与経路（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入投与経路、及び吸入投与経路（例えば、気管支内、鼻腔内、または経口吸入、鼻腔内滴下）が含まれる、種々の投与経路により投与され得る。投与は、必要に応じて、局所または全身であり得る。好ましい投与様式は、選択される特定の化合物に応じて異なり得る。幾つかの実施形態では、治療薬（例えば、本開示の化合物）は、経口投与される。幾つかの実施形態では、治療薬（例えば、本開示の化合物）は、静脈内投与される。

併用療法
用語「併用療法」は、本明細書に記載される疾患、障害、または状態を処置するための２種以上の治療薬の投与を指す。かかる投与は、実質的に同時の様式での、例えば、一定比率の活性成分を有する単一のカプセルでの治療薬の共投与を包含する。あるいは、かかる投与は、各活性成分のための複数の容器または別個の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）での共投与を包含する。かかる投与は、ほぼ同時または異なる時点のいずれかでの各種類の治療薬の逐次的な使用も包含する。併用療法における治療薬は、同じ投与経路または異なる投与経路により投与され得る。粉末及び／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈され得る。通常、治療レジメンは、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。

本開示の化合物と組み合わせて使用される治療法は、本開示の化合物により調節される経路以外の他の経路（複数可）、本開示の化合物により調節される経路と同じ経路の他の構成要素（複数可）（例えば、酵素）、または更には本開示の化合物により調節される標的と同じ標的（例えば、標的酵素（複数可））のうちの１つ以上を調節することが公知の薬剤を含み得る。一態様では、併用療法は、例えば、相乗的または相加的治療効果をもたらすために、本開示の化合物、ならびに化学療法薬、免疫調節剤、及び／または放射線治療を含む。

本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、薬剤組み合わせにおいて）使用される治療法の例としては、標準治療法及び／または標準治療レジメン（例えば、標準治療薬）、例えば、第１選択の標準治療法（例えば、化学療法）、中間次選択の標準治療法（例えば、化学療法）、または最終選択の標準治療法（例えば、化学療法）が挙げられる。標準治療は、ある特定の種類の患者、疾病、及び／または臨床的状態に対して臨床医が使用すべき治療法である。多くの場合、全米がん総合ネットワーク（ＮＣＣＮ）などの組織は、ある特定の患者、疾病、及び／または臨床状態の処置の最良の実践を記載しているガイドライン及び／または治療アルゴリズムを公開している。ｎｃｃｎ．ｏｒｇを参照のこと。これらのガイドラインは、多くの場合、標準治療を定めており、記載しており、及び／またはまとめている。

幾つかの実施形態では、がんを処置または予防する方法は、式（Ｉ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ａ）、（Ｉ－ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｉ－ａ２）、（ａ－Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または本明細書において開示されるそれらの実施形態のいずれかを、１種以上の他の化学療法薬（複数可）と共に投与することを含み得る。

幾つかの実施形態では、１種以上の免疫調節剤は、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。免疫調節剤（例えば、免疫抗がん剤）の非限定的な例としては、アフツズマブ（ＲＯＣＨＥ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））；アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。

ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法、例えば、チサゲンレクルユーセル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｋｉｔｅ）、及びトシリズマブ（アトリズマブ；Ｒｏｃｈｅ）である。

ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連モジュレーター（例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤）、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤である。

ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても公知）及び他の抗ＰＤ－１抗体（Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９ （２）：１３４－４４、ＵＳ８，３５４，５０９、及びＷＯ２００９／１１４３３５（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されている）、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても公知）及び他の抗ＰＤ－１抗体（ＵＳ８，００８，４４９及びＷＯ２００６／１２１１６８（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されている）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、シンチリマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、シンチリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としても公知のＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＴ－０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）及び他の抗ＰＤ－１抗体（Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、ＵＳ７，６９５，７１５、ＵＳ ７，３３２，５８２、及びＵＳ８，６８６，１１９（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されている）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ならびにＡＮＢ０１１としても公知のＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、またはＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても公知である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、ＵＳ９，２０５，１４８及びＷＯ２０１２／１４５４９３（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されている。更なる公知の抗ＰＤ－１抗体分子としては、例えば、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１６／０９２４１９、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１４／２０９８０４、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＵＳ８，７３５，５５３、ＵＳ７，４８８，８０２、ＵＳ８，９２７，６９７、ＵＳ８，９９３，７３１、及びＵＳ９，１０２，７２７（それらの全体が参照により組み込まれる）に記載されるものが挙げられる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題のＵＳ２０１５／０２１０７６９（その全体が参照により組み込まれる）に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９に開示されているＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－ＥまたはＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／または軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作製され得る。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、ＵＳ８，９０７，０５３（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるような、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されているＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。

ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、またはＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても公知）及びＵＳ８，２１７，１４９（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知のＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））及びＷＯ２０１３／０７９１７４（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）またはＭＥＤＩ４７３６）及びＵＳ８，７７９，１０８（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ならびにＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、エンバフォリマブ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ、Ｌｏｎｚａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、またはＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５または１２Ａ４としても公知のＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＵＳ７，９４３，７４３及びＷＯ２０１５／０８１１５８（それらの全体が参照により組み込まれる）において開示されている。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、コシベリマブ（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４もしくはロダポリマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、イカリチンもしくはＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ抗体（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、またはＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、２０１６年４月２１日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題のＵＳ２０１６／０１０８１２３（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＵＳ２０１６／０１０８１２３（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ ＯまたはＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ ＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／または軽鎖を含む。更なる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１４／１０００７９、ＷＯ２０１６／０００６１９、ＷＯ２０１４／０２２７５８、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１５／１９５１６３、ＵＳ８，１６８，１７９、ＵＳ８，５５２，１５４、ＵＳ８，４６０，９２７、及びＵＳ９，１７５，０８２（それらの全体が参照により組み込まれる）に記載されるものが挙げられる。

ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＲＰ２（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９８６２４９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－９８６２１８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ザリフレリマブ（Ａｇｅｎｕｓ、Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＵｒｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ－２１７（ＢＩＯＣＡＤ）、Ｏｎｃ－３９２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ４６５９（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ）、抗ＣＴＬＡ－４ ＮＦ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＴＯＲ－１０１５（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＣＤ－１４５（ＢＩＯＣＡＤ）、ＰＳＢ２０５（Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＵ－１６０４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＦ－０６７５３５１２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ－Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒａｍ）、ＡＴＯＲ－１１４４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＬＸ１３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩＳＡ２０３（ＩＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＳ－３００シリーズＡ（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＡ３０７１（ＢｉｏＡｔｌａ）、ＣＴＬＡ４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｂｉｏｓｏｒｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＰ３（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＣＧ０１６１（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＡＰＬ－５０９（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、ＪＳＲ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＰＣ １０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＢＡ３０７１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＴＬＡ－４抗体（Ｔｉｋｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ＩＩ（ＯｌｉＰａｓｓ）、ＰＢＰ１７０１（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＤＢ００２（ＤｏｔＢｉｏ）、ＤＢ００３（ＤｏｔＢｉｏ）、ＯＲ－２２９９（ＯｎｃｏＲｅｓｐｏｎｓｅ）、及びＮＫ０４４（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。

幾つかの実施形態では、免疫調節剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題のＵＳ２０１５／０２５９４２０（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示されているＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ ＩまたはＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ ＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／または軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても公知のＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、ＷＯ２０１５／１１６５３９及びＵＳ９，５０５，８３９（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、ＷＯ２００８／１３２６０１及びＵＳ９，２４４，０５９（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。更なる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、ＷＯ２００８／１３２６０１、ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１５／１１６５３９、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＵＳ９，２４４，０５９、ＵＳ９，５０５，８３９（それらの全体が参照により組み込まれる）に記載されるものが挙げられる。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＷＯ２００９／０４４２７３（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。

幾つかの実施形態では、免疫調節剤は、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題のＵＳ２０１５／０２１８２７４（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／または軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（または集合的に全てのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、ＷＯ２０１６／１６１２７０（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。更なる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、ＷＯ２０１６／１１１９４７、ＷＯ２０１６／０７１４４８、ＷＯ２０１６／１４４８０３、ＵＳ８，５５２，１５６、ＵＳ８，８４１，４１８、及びＵＳ９，１６３，０８７（それらの全体が参照により組み込まれる）に記載されるものが挙げられる。

幾つかの実施形態では、白金類似体が本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、白金類似体（例えば、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン）及び白金類似体を含む併用療法（例えば、ドセタキセル及びカルボプラチン；パクリタキセル及びカルボプラチン；カルボプラチン及びリポソームドキソルビシン（ｄｏｘ））が本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物と共投与され得る例示的な化学療法薬としては、以下が挙げられる：１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、ＡＢＴ－２６３、アド－トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ二マレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット・ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸塩、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファム－トラスツズマブ・デルクステカン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ－２２０６、ムタマイシン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リアクティブブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）。他の実施形態では、本開示の化合物と共投与され得る化学療法薬としては、以下が挙げられる：ＡＢＴ－２６３、デキサメタゾン、５－フルオロウラシル、ＰＦ－０４６９１５０２、ロミデプシン、及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）。他の実施形態では、本開示の化合物と共投与され得る化学療法薬としては、以下が挙げられる：１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホン酸塩、ＡＰＣＰ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、リアクティブブルー２、ロロフィリン２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、及びトナポフィリン。

がんの処置のための多数の併用療法が開発されている。ある特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）は、１種以上の併用療法と共投与され得る。本開示の化合物が共投与され得る併用療法の例は、以下に含まれる。

ある特定の実施形態では、本開示の共同療法は、他の種類の化学療法薬、例えば、腫瘍免疫療法薬との共投与を含む。がん細胞は、多くの場合、免疫系により認識され得る特定の細胞表面抗原を有する。従って、腫瘍免疫療法薬、例えば、モノクローナル抗体は、がん細胞抗原に選択的に結合し、細胞死をもたらすことができる。他の腫瘍免疫療法薬は、腫瘍により媒介される自然免疫応答の阻害を抑制するか、またはそうでなければ免疫応答を活性化し、これにより、免疫系による腫瘍の認識を促進することができる。例示的な腫瘍免疫療法抗体薬としては、限定されるものではないが、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オラタツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、及びトレメリムマブが挙げられる。幾つかの実施形態では、腫瘍免疫療法抗体薬は、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３９ｍＡｂ、抗ＰＤ－１ｍＡｂ、及び抗ＣＴＬＡ４ｍＡｂから選択される。従って、幾つかの実施形態では、本開示の方法は、１種以上の腫瘍免疫療法薬、例えば、上述の薬剤の共投与を含む。

幾つかの実施形態では、併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ＳＨ２阻害剤、例えば、ＣＧＰ７８８５０、ＣＰＧ８５７９３、Ｃ９０、Ｃ１２６、Ｇ７－１８ＮＡＴＥ、Ｇ７－Ｂ１、及びＮＳＣ６４２０５６との共投与を含む。

幾つかの実施形態では、併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＣＩ－１０４０、及びＴＡＫ－７３３との共投与を含む。

幾つかの実施形態では、併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＰＦ－０４２１７９０３、フォレチニブ、ＡＭＧ４５８、チバンチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ塩酸塩、テポチニブ塩酸塩、サボリチニブ、及びクリゾチニブから選択されるＭＥＴ阻害剤との共投与を含む。

幾つかの実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）などの本開示の化合物と、ＴＮＯ－１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、またはＲＬＹ－１９７１から選択されるＳＨＰ２阻害剤との共投与を含む。

幾つかの実施形態では、毛細血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤が本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。ＡＴＭ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍ－４０７６及びＡＺＤ－１３９０が挙げられる。

幾つかの実施形態では、併用療法は、本開示の化合物と、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、またはダコミチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤との共投与を含む。

幾つかの実施形態では、併用療法は、本開示の化合物と、アリスキレン、カプトプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及びトランドラプリルから選択されるＲＡＳ阻害剤との共投与を含む。

幾つかの実施形態では、併用療法は、本開示の化合物と抗ＰＤ－１療法との共投与を含む。ある特定の実施形態では、併用療法は、本開示の化合物とオキサリプラチンとの共投与を含む。他の実施形態では、併用療法は、本開示の化合物とドキソルビシンとの共投与を含む。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、非化学的がん治療と共投与され得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、放射線治療と共投与され得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、手術、熱焼灼法、集束超音波療法、寒冷療法、またはそれらの任意の組み合わせと共投与され得る。

場合によっては、本開示の化合物を１種以上の追加の治療薬（複数可）と組み合わせて投与することが有利であり得る。例えば、がんを処置するために、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその下位式の化合物、または前述のものの薬学的に許容される塩）を、例えば、抗がん剤（例えば、化学療法薬）、抗アレルギー薬、制吐剤、鎮痛剤、免疫調節剤、及び細胞保護剤から独立して選択される１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することが有利であり得る。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、放射線治療と組み合わせて投与される。放射線治療の非限定的な例としては、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射法、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な組織内小線源療法が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「小線源療法」は、身体の腫瘍部位もしくは他の増殖性組織疾患部位にまたはそれらの近くに挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質により送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されるものではないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図する。細胞コンディショナーとして使用するのに好適な放射線源は、固体と液体との両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば、Ｉ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、固体の供給源としてのＩｒ１９２、固体の供給源としてのＩ１２５、または光子、β粒子、γ線、もしくは他の治療用放射線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、任意の放射性核種（複数可）の溶液、例えば、Ｉ１２５またはＩ１３１の溶液から作製された液体であってもよく、または放射性液体は、Ａｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な液体のスラリーを使用して製造されてもよい。更に、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフィア内に組み込まれ得る。

本開示の化合物は、異常細胞を放射線療法に対して感作させるのに有効であり得る。従って、対象（例えば、異常細胞を放射線による処置に対して感作させる必要がある対象）における異常細胞を放射線による処置に対して感作させるための方法であって、異常細胞を放射線による処置に対して感作させるのに有効な量の本開示の化合物を当該対象に投与することを含む、当該方法も本明細書において提供される。異常細胞を放射線による処置に対して感作させるのに有効な本開示の化合物の量は、例えば、本明細書に記載される有効量を確認するための手段に従って当業者により決定され得る。

幾つかの実施形態では、標準治療は、放射線療法を含む。

ＤＮＡ損傷剤も本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。本明細書で使用する場合、「ＤＮＡ損傷剤」は、相同組換えにより傷害が修復され得るように直接または間接的にＤＮＡに損傷を与える任意の薬剤を指す。ＤＮＡ損傷剤の非限定的な例は、ＤＮＡ損傷物質、化学療法薬、放射線化学療法、及び電離放射線または紫外線である。ＤＮＡ損傷性化学療法薬の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、植物抽出物、及び放射性同位体が挙げられる。ＤＮＡ損傷性化学療法薬の非限定的な例としては、ＤＮＡ損傷薬、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、テモゾロミド、Ｓ－１（テガフール、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン、及びオキソン酸）、５－エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ－Ｃ）、５－アザシチジン（５－ＡＣ）、２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗薬（例えば、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、ペントスタチン、アロプリノール、２－フルオロ－アラビノシルアデニン（２ＦーａｒａーＡ）、ヒドロキシ尿素、スルファマスタード（ビスクロロエチルスルフィド）、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４－メチルＣＣＮＵ、またはＡＣＮＵ）、プロカルバジン、ダカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビシン（セルビジン）、イダルビシン（イダマイシン）、及びエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、アントラサイクリン類似体、例えば、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、非インターカレート型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシドまたはＶＰ１６、テニポシドまたはＶＭ－２６））、ＰＡＲＰ阻害剤、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン（Ｂｌｅａ）、ペプレオマイシン、核酸との付加物を形成する化合物、例えば、白金誘導体、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランス類似体、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、及びオキサリプラチン、ならびにカンプトセシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、及びＳＮ－３８も挙げられる。放射線、例えば、紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、またはα放射線、β放射線、もしくはγ放射線もＤＮＡ損傷剤である。

幾つかの実施形態では、標準治療は、ＤＮＡ架橋剤などのＤＮＡ損傷剤を含む。

小胞体（ＥＲ）ストレスを誘発する薬剤も本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。ＥＲストレスを誘発する薬剤の非限定的な例としては、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを増加させる薬剤（例えば、ナパブカシン）、シャペロン阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、ＰＤＩ阻害剤、及びプロテアソーム阻害剤が挙げられる。ＥＲストレスを誘発する薬剤の更なる非限定的な例としては、ＧＳＫ２６０６４１４、ＧＳＫ２６５６１５７、ＳＴＦ－０８３０１０、ＴＫＩ（例えば、ソラフェニブ）、ホスホ－ｅＩＦ２αホスファターゼ（例えば、Ｓａｌ００３）、ジインドリルメタン誘導体、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、レビストリドＡ、アンドログラホリド、トルフェナム酸、カンタリジン、カルノシン酸、カスチシン、クリプトタンシノン、クルクミン、フラボカワインＢ、フコイダン、２－３，４－ジヒドロキシフェニルエタノール、７－ジメトキシフラボン、ＳＭＩＰ００４（Ｎ－（４－ブチル－２－メチルフェニル）アセトアミド）、リコカルコンＡ、ネフェリン、ペオノール、パラダキシン、パルテノリド、ピペリン、ポリフェノンＥ、ポリフィリンＤ、レズベラトロル、デヒドロコスツスラクトン、γ－トコトリエノール、Ω－ヒドロキシウンデカ－９－エン酸、アンペロプシン、アルジシアノン、ゲニステイン、グッチフェロンＨ、ググルステロン、マルカンチンＭ、サルササポゲニン、サキシフラギフォリン、プロジギオシン、ケルセチン、ホオノキオール、ブレフェルジンＡ、α－コハク酸トコフェリル、ベルカリンＡ、コハク酸ビタミンＥ、超微細、及びゼルンボンが挙げられる。例えば、Ｗａｌｃｚａｋ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ Ｖｏｌｕｍｅ ２０１９，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ５７２９７１０（その全内容が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

本開示の化合物と組み合わせて使用される特に関心対象の抗がん剤としては、以下が挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトセシン、ならびに２型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、及びエピルビシン。

ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、及びイニパリブ。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、ＤＮＡ架橋剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンと組み合わせて投与される。

活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを増加させる薬剤、例えば、ナパブカシン。

ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、及びタラゾパリブ。

プリン代謝拮抗薬及び／または新規プリン合成の阻害剤、例えば、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）、及びＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）及びＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）及びＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）及びＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））、及びシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））。

抗血管新生剤、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例えば、ＭＭＰ－２阻害剤、ＭＭＰ－９阻害剤）、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブ、ならびにＣＯＸ－ＩＩ阻害剤、例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブ。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開された）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開された）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に出願された）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願された）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開された）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開された）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開された）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開された）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開された）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開された）、欧州特許出願公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日に公開された）、欧州特許出願公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日に公開された）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日に公開された）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開された）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開された）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開された）、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日に出願された）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願された）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に出願された）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願された）、米国特許第５，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日に登録された）、米国特許第５，８６１、５１０号（１９９９年１月１９日に登録された）、及び欧州特許出願公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日に公開された）（これらの全てが参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。ＭＭＰ－２及び／またはＭＭＰ－９阻害剤の具体例としては、ＭＭＰ－１を阻害する活性を殆どまたは全く有さないものが挙げられる。他の具体例としては、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及び／またはＭＭＰ－１３）と比較してＭＭＰ－２及び／またはＭＭＰ－９を選択的に阻害するＭＭＰ阻害剤が挙げられる。幾つかの実施形態では、有用なＭＭＰ阻害剤の具体例としては、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２３５５５、及びＲＳ１３－０８３０が挙げられる。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性の藻類毒、ｃＡＭＰの類似体、及びｃＡＭＰレベルを増加させる薬物、例えば、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチン、ならびに限定されるものではないが、ＡＴＧ５が含まれる、（オートファジーに関係付けられる）タンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡと組み合わせて投与される。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）阻害剤、例えば、ベネトクラクスと組み合わせて投与される。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト、例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）と組み合わせて投与される。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、ブロモドメイン阻害剤と組み合わせて投与される。ブロモドメイン阻害剤は、少なくとも１種のブロモドメインタンパク質、例えば、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４、及び／またはＢｒｄＴ、例えば、Ｂｒｄ４を阻害する。ブロモドメイン阻害剤の非限定的な例としては、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ Ｄｅｃ ２３；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１３１２；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｏｃｔ １０；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２ Ａｐｒ １５；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２ Ｎｏｖ ２６；５５（２２）：９８３１－７、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｊｕｎ １；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）、ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。幾つかの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１、またはＰＦＩ－１である。

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母ＨＤＡＣタンパク質に対する相同性に基づいて、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８から構成されるクラスＩ；ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、およびＨＤＡＣ９から構成されるクラスＩＩａ；ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０から構成されるクラスＩＩｂ；ならびにＨＤＡＣ１１から構成されるクラスＩＶのクラスに分類され得る。ＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例としては、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８ Ｍａｒ １７；９５（６）：３００３－７）、ジビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｙ；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３ Ａｕｇ；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ａｕｇ １；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｏｃｔ １；１９（１９）：５４９４－５０４）、キシノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｕｇ １；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１ Ｎｏｖ １；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９ Ａｐｒ １３；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８ Ｆｅｂ １；１８（３）：１０６７７１）、及びバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１ Ｄｅｃ １７；２０（２４）：６９６９－７８）が挙げられる。幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、ＳＡＨＡ、またはＬＢＨ５８９である。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、及びネシツムマブと組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物及びＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、例えば、ＥＧＦＲ調節不全に関連するがん、例えば、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、乳癌、及び大腸癌の処置に有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エキソン１８、１９、２０、または２１における活性化変異に起因して調節不全にされ得る。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブまたはオシメルチニブである。特定の実施形態では、本開示の化合物及びＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣを処置するために使用される。特定の実施形態では、本開示の化合物及びＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、ＥＧＦＲ阻害剤抵抗性がんを処置するために使用され、例えば、本開示の化合物は当該がんをＥＧＦＲ阻害剤に対して感作させる。

ＥＧＦＲ抗体、例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。

メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）阻害剤、例えば、（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－インムシリンＡ、ＣＡＳ：６５３５９２－０４－２）。

メチルチオアデノシン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ：２４５７－８０－９）。

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））及びゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））。

上皮間葉転換（ＭＥＴ）阻害剤、例えば、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ：１０２９７１２－８０－８）。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ ８６９としても公知、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ：９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；バラガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ：９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ：３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ：２１２１４１－５１－０）；及びモテサニブ二リン酸（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ：８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０６６４７０号に記載されている）と組み合わせて投与される。

幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２（受容体型プロテインチロシンキナーゼｅｒｂＢ－２）抗体が本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態では、ＨＥＲ２抗体または生物学的製剤は、ファム－トラスツズマブ・デルクステカン－ｎｘｋｉ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド－トラスツズマブ・エムタンシン、またはマルゲツキシマブ－ｃｍｋｂである。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ０９／０３６０８２号及び同第ＷＯ０９／０５５７３０号に記載されている）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ１２０またはＮＶＰ－ＢＫＭ１２０としても公知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０８４７８６号に記載されている）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）；（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ：９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジナミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ：１２４６５６０－３３－７）；及びエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））と組み合わせて投与される。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ：１２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ：８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ：９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ：９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７０３２、ＣＡＳ：３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ：８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ：８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ：８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジナミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ：６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤、例えば、（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシルメチル］－アミノ｝－フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（ヌトリン－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（ケーリン－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチルフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（ケーリン－２）、５［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）、及びｔｒａｎｓ－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）と組み合わせて投与される。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、例えば、ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても公知、ＣＡＳ番号：１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ １４２８８６としても公知、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０７７９１４号に記載されている）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０またはＰＤ１８４３５２としても公知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０００／０３５４３６号に記載されている）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても公知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／００６２１３号に記載されている）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても公知であり、米国特許第２，７７９，７８０号に記載されている）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても公知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０１４０１１号に記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９；１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても公知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０７６４２４号に記載されている）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても公知、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．、ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ：１０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ：１２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ：１２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５５またはＲＯ ４９８７６５５）；及び５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）と組み合わせて投与される。

Ｂ－ＲＡＦ阻害剤、例えば、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ：７５５０３７－０３－７）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ：４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ：９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８としても公知）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ：９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ：９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６またはＳＢ５９０８８５）；（＋／－）－（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル（ＸＬ－２８１及びＢＭＳ９０８６６２としても公知）；ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））；及びＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても公知）。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、多発性骨髄腫の処置のために、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール（ＰＳＩ）、カルフィルゾミブ及びイキサゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、ならびにＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（オプロゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＰＲ－０４７）（例えば、ボルテゾミブ）と組み合わせて投与される。

多数の化学療法薬が本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート型抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤及び、抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンが含まれる、エチレンイミン及びメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）、及びカバジタキセル（ＪＥＶＴＡＮＡ、Ｓａｎｏｆｉ Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体から選択される二次化学療法薬と組み合わせて投与される。本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、薬剤組み合わせにおいて）使用される化学療法薬の更なる非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エルロチニブ、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ナブパクリタキセル、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、薬剤組み合わせにおいて）使用される化学療法薬の更に他の非限定的な例としては、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レストールチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ホスタマチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン、及びＭＬＮ０１２８が挙げられる。本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、薬剤組み合わせにおいて）使用される化学療法薬の更なる非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。

一般に処方される抗がん剤も本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。一般に処方される抗がん剤の非限定的な例としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、タキソール（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、ホロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レジキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール・ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルが挙げられる。

化学療法細胞調整剤も本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。化学療法細胞調整剤の非限定的な例としては、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）；ならびに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトセシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ならびにジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）が挙げられる。

ｍＴＯＲ阻害剤も本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、例えば、テムシロリムス；リダホロリムス（公式にはデフォロリムスとして公知である、ジメチルホスフィン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０^４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メチルシクロヘキシル、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても公知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０６４３８３号に記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）またはＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）（ＣＡＳ：１６４３０１－５１－３）；テムシロリムス、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ：１０１３１０１－３６－４）；ならびにＮ^２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン分子内塩（配列番号１４８２）（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ：９３６４８７－６７－１）、及びＸＬ７６５が挙げられる。

一部の患者は、本開示の化合物及び／または他の治療薬（複数可）（例えば、抗がん剤（複数可））に対するアレルギー反応を投与中または投与後に示し得る。従って、アレルギー反応のリスクを最小限にするために、抗アレルギー薬が本開示の化合物及び／または他の治療薬（複数可）（例えば、抗がん剤（複数可））と組み合わせて投与され得る。好適な抗アレルギー薬としては、コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えば、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）、及びＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾロン（ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＬ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）、及びＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）、及びＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）の商品名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、琥珀酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）、及びＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）の商品名で販売されている）；抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジン；ならびに気管支拡張剤、例えば、β－アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））が挙げられる。

一部の患者は、本明細書に記載される化合物及び／または他の治療薬（複数可）（例えば、抗がん剤（複数可））の投与中及び投与後に悪心を示し得る。従って、悪心（胃の上部）及び嘔吐を予防するために、制吐剤が本開示の化合物及び／または他の治療薬（複数可）（例えば、抗がん剤（複数可））と組み合わせて使用され得る。好適な制吐剤としては、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標））、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）及びＺＵＮＲＩＳＡ（登録商標））、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

処置期間の間に経験される疼痛を軽減するための薬物が、患者をより快適にするためにしばしば処方される。一般的な市販鎮痛剤、例えば、ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）も本開示の化合物及び／または他の治療薬（複数可）（例えば、抗がん剤（複数可））と組み合わせて使用され得る。オピオイド鎮痛薬、例えば、ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）またはＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）またはＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、塩酸オキシモルホン（ＯＰＡＮＡ（登録商標））、及びフェンタニール（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））は、中等度または重度の疼痛に有用であり得、本開示の化合物及び／または他の治療薬（複数可）（例えば、抗がん剤（複数可））と組み合わせて使用され得る。

治療毒性から正常細胞を保護するため、及び臓器毒性を抑えるために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）が、補助療法として本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミホスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）またはＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子、及びフォリン酸としても公知）が挙げられる。

治療毒性から正常細胞を保護するため、及び臓器毒性を抑えるために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）が、補助療法として本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミホスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）またはＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子、及びフォリン酸としても公知）が挙げられる。

本開示の併用療法において、本開示の化合物及び他の治療薬は、同一のまたは異なる製造者により製造及び／または製剤化され得る。更に、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）併用製品を医師に引き渡す以前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師により（または医師の指導のもと）；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物及び他の治療薬の逐次投与中に、併用療法にまとめられ得る。

医薬組成物
ある特定の実施形態では、本開示は、上記の化合物（例えば、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）のいずれか、及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者に使用される好適な医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、本明細書に記載される状態または疾患の処置または予防に使用するためのものであり得る。本開示の化合物のいずれかは、本明細書において開示される任意の疾患または状態の処置のための薬剤の製造に使用され得る。

本開示の組成物及び方法は、処置を必要とする対象を処置するために利用され得る。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。対象、例えば、ヒトに投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水溶液、例えば、水または生理緩衝食塩水または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油、または注射可能な有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、かかる医薬組成物がヒトへの投与用、特に、侵襲的な投与経路（すなわち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避する経路、例えば、注射または移植）用である場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、または発熱物質を実質的に含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように選択され得る。医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルが含まれる）、顆粒、再構成用の凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、懸濁液、クリーム、ゲル、軟膏、エアロゾル注入、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤などであり得る。組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも存在し得る。組成物は、局所投与に適した溶液、例えば、点眼剤にも存在し得る。

薬学的に許容される担体は、例えば、本開示の化合物などの化合物を安定化させるように、その溶解性を増加させるように、またはその吸収を増加させるように、またはその製造を可能にするように作用する生理学的に許容される薬剤を含有し得る。かかる生理学的に許容される薬剤としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストラン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤が含まれる、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。製剤または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達系または自己マイクロ乳化型薬物送達系であり得る。医薬組成物（製剤）は、例えば、本開示の化合物を中に組み込んでいてもよいリポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、無毒であり、生理学的に許容され、かつ代謝可能な担体であり、比較的製造及び投与しやすい。

語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書において用いられる。

本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性があり、かつ対象に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の幾つかの例としては、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、（９）油、例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合可能な物質。

医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液または懸濁液のような水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルが含まれる）、巨丸剤、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）、口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下）、肛門、直腸、または膣（例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして）、非経口（筋肉内、静脈内、皮下、またはクモ膜下腔内、例えば、無菌溶液または懸濁液として）、経鼻、腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）、ならびに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレー、または点眼薬として）が含まれる、多数の投与経路のいずれかにより対象に投与され得る。化合物は、吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、単純に滅菌水中に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにそこで引用される特許において見出され得る。

製剤は、便利には単位剤形として提供され得、薬学分野において周知の任意の方法により調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される対象、特定の投与様式に応じて異なるであろう。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、一般に治療効果をもたらす本発明の化合物の量であろう。一般に、この量は１００パーセント中、約１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは、約５パーセント～約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは、約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本開示の化合物などの活性化合物を、担体及び任意に１種以上の補助的成分と混合するステップを含む。一般に、製剤は、本開示の化合物を、液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方と均一かつ均質に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。

経口投与に適した本開示の製剤は、各々が所定量の本開示の化合物を活性成分として含む、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルが含まれる）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体エマルション、またはエリキシルもしくはシロップ、またはパステル剤（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用する）、及び／または洗口剤などの形態であり得る。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても投与され得る。

経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルが含まれる）、錠剤、丸剤、糖剤、粉末、顆粒など）を調製するために、活性化合物は、１種以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシア、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾シクロデキストリン及び未修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルが含まれる）、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。

錠剤は、任意に１種以上の補助的成分と共に圧縮または成形することにより作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤された粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造され得る。

医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば、糖剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルが含まれる）、丸剤、及び顆粒は、任意に刻印されてもよく、またはコーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬製剤分野において周知の他のコーティングと共に調製されてもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはミクロスフェアを使用して、中に含まれる活性成分の徐放または制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌捕集フィルターを通して濾過することにより、または使用直前に無菌水または他の無菌注射剤媒体中に溶解され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物は、乳白剤を任意に含有してもよく、消化管のある特定の部分でのみまたは消化管のある特定の部分で優先的に、任意に遅延様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。

経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、再構成用の凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性成分に加えて、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、溶解剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。

不活性希釈剤の他に、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、香料、ならびに保存剤を含み得る。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

直腸、膣、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、１種以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含む１種以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製され得、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤として提供され得る。

口腔への投与用の医薬組成物の製剤は、洗口剤または口腔スプレーまたは口腔軟膏として提供され得る。

代替的にまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、または他の管腔内デバイスを介した送達用に製剤化され得る。かかるデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸管への送達に特に有用であり得る。

膣内投与に適した製剤としては、当該技術分野において適切であることが公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤も挙げられる。

局所または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合され得る。

軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。

粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを追加的に含有し得る。

経皮パッチは、本開示の化合物の身体への送達制御を提供する更なる利点を有する。かかる剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることにより作製され得る。化合物が皮膚を通る流れを増加させるために吸収促進剤も使用され得る。かかる流れの速度は、速度制御膜を備えること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかにより制御され得る。

眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液なども本開示の範囲内であることが意図される。例示的な眼科用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。必要に応じて、眼科用液体製剤は、涙液、房水、または硝子体液と同様の特性を有するか、またはかかる体液と適合可能である。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬またはインプラント剤による投与などの局所投与）である。

本明細書で使用する場合、語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、経腸投与及び局所投与以外の通常注射による投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。

非経口投与に適した医薬組成物は、１種以上の活性化合物を、１種以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁液、またはエマルション、または使用する直前に注射用の無菌溶液または分散体に再構成され得る無菌粉末との組み合わせで含み、当該医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。

本開示の医薬組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティング材料を使用することにより、また、分散液の場合には必要な粒子サイズを保つことにより、さらに界面活性物質を使用することにより、適切な流動度が維持できる。

これらの組成物は、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤も含有し得る。微生物の活動は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実に防止され得る。本発明の組成物に例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましくてもよい。加えて、注射可能な剤型の長期にわたる吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によって引き起こすことができる。

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に、この溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性媒体中に溶解または懸濁することにより達成される。

注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。

本開示の方法に使用される場合、活性化合物は、それ自体が投与され得るか、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体との組み合わせで含む医薬組成物として投与され得る。

導入の方法は、再装填可能なデバイスまたは生分解性デバイスによってももたらされ得る。近年、タンパク質バイオ医薬品が含まれる薬物の制御送達のために、様々な徐放性ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性及び非分解性ポリマーの両方が含まれる、種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルが含まれる）が、特定の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラント剤を形成するために使用され得る。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与様式について、当該患者に有毒とならずに望ましい治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得られるように異なってもよい。

選択される投与量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそれらのエステル、塩、もしくはアミドの活性、用いられる特定の化合物（複数可）の投与経路、投与時間、排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／または材料、処置される対象の年齢、性別、体重、状態、健康状態、及び既往歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子が含まれる、種々の因子に依存する。

当該技術分野において通常の技量を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療上有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物または化合物の投与を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し得、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させ得る。「治療上有効量」は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なることが一般に理解される。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、限定されるものではないが、対象の状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性、及び必要に応じて、本開示の化合物と共に投与される別の種類の治療薬が挙げられ得る。より大きな総用量が薬剤の複数回投与により送達され得る。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２（参照により本明細書に組み込まれる））。

一般に、本開示の組成物及び方法に使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、通常、上記の因子に依存する。

必要に応じて、活性化合物の有効な１日量は、１日を通して適切な間隔で、任意に単位剤形で別々に投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の分割用量（ｓｕｂーｄｏｓｅ）として投与され得る。本開示のある特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。ある特定の実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、単独で使用され得るか、または別の種類の治療薬と共投与され得る。本明細書で使用する場合、語句「共投与」は、先に投与された治療用化合物が身体内でまだ有効である間に第２の化合物が投与される（例えば、２種の化合物が対象内で同時に有効であり、このことは、当該２種の化合物の相乗効果を含み得る）ような２種以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤として投与され得るか、または別個の製剤として同時にもしくは逐次的に投与され得る。ある特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与され得る。従って、かかる処置を受ける対象は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受け得る。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物と１種以上の追加の治療薬（複数可）（例えば、１種以上の追加の化学療法薬（複数可））との共投与により、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）または１種以上の追加の治療薬（複数可）の個別の投与と比較して改善された有効性がもたらされる。ある特定のかかる実施形態では、共投与は、相加効果をもたらし、ここで、相加効果とは、本開示の化合物及び１種以上の追加の治療薬（複数可）の個別の投与の効果の各々の合計を指す。

本開示は、本開示の組成物及び方法における本開示の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態では、意図される本開示の塩としては、限定されるものではないが、アルキル塩、ジアルキル塩、トリアルキル塩、またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。ある特定の実施形態では、意図される本開示の塩としては、限定されるものではないが、Ｌ－アルギニン塩、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ－イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ－リジン塩、マグネシウム塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が挙げられる。ある特定の実施形態では、意図される本開示の塩としては、限定されるものではないが、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、Ｚｎ塩、または他の金属塩が挙げられる。

薬学的に許容される酸付加塩は、様々な溶媒和物、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとしても存在し得る。かかる溶媒和物の混合物も調製され得る。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化溶媒に由来し得るか、調製もしくは結晶化溶媒に固有であり得るか、またはかかる溶媒に偶発し得る。

薬学的に許容される陰イオン塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、及びトシル酸塩が挙げられる。

湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤も組成物中に存在し得る。

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなど、及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

以上に本開示が一般的に説明されているが、本開示のある特定の態様及び実施形態の説明のためにのみ含まれ、本開示を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによって更に容易に理解されよう。

一般的合成手順
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｂａｃｈｅｍなどから入手可能であるか、または当該技術分野において周知の方法により作製され得る。スキームは、本明細書において開示される化合物が合成され得る幾つかの方法の単なる例示であり、これらのスキームの様々な変更がなされ得、本開示を参照した当業者に示唆される。反応の出発物質ならびに中間体及び最終生成物は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれる従来の技術を使用して、必要に応じて単離及び精製され得、物理定数及びスペクトルデータが含まれる従来の手段を使用して特徴付けられ得る。

特に明記しない限り、本明細書に記載される反応は、約－７８℃～約１５０℃の温度範囲で大気圧にて行われる。

本発明の化合物は、本明細書において更に記載及び例示されるように、様々な合成方法により調製され得る。以下の一般的合成方法は代表的なものであり、限定することを意図しないことが当業者により理解されよう。

以下の実施例により実証されるように、本開示により包含される化合物を生成させるために、出発物質及び反応条件が変更され得、反応の順序を改変され得、追加のステップが用いられ得ることが当業者により理解されよう。場合によっては、ある特定の反応性官能基の保護が、上記の変換の幾つかを達成するために必要とされ得る。一般に、かかる保護基の必要性、ならびにかかる基を結合させるため及び除去するために必要な条件は、経験豊富な有機化学者には明らかであろう。特許が含まれる、本出願において言及される全ての論文及び参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示の化合物の調製は以下の実施例によって更に説明されるが、これらは、本開示の範囲または要旨をそれらに記載される特定の手順及び化合物に限定するものと解釈されるべきではない。

分析方法
ＬＣＭＳデータは、以下の方法のうちの１つを使用して収集した：

例示的な合成
例示される合成、例えば、例示される一般的合成スキームにおいて幾つかの可変部分変数が使用される。本明細書で使用する場合、Ｘの各出現は、結合価が許す限り、独立して、ＣＲ_５またはＮであり、Ｒ_１ａは、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり、Ｒ_２ａは、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、Ｒ_５は、独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、Ｒ_２ｂは、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｒ_１ｄは、水素、ハロ、または任意に置換されたアルキルであり、Ｒ_３ａは、ハロ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ_４ａは、水素、ハロ、または任意に置換されたアルコキシであり、Ｒ_５ａは、水素、任意に置換されたアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_６ａは、水素またはハロ、アルケニルまたはアルキニルであり、これらの各々は、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており（Ｒ^ａは本出願で定義される通りである）、Ａの各出現は、結合価が許す限り、ＣまたはＮであり、ＰＧは、窒素に結合している場合、窒素保護基であるか、または酸素に結合している場合、酸素保護基である。

図１～１７に例示される化合物は、対応する出発物質及び市販の試薬から以下の手順を使用して合成され得る。

中間体の合成
４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルオキシ）－３－メチルアニリン ７の合成

ステップ１：ジオキサン（５０．００ｍＬ）中の５－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール １（２．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．６５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＡｃＯＫ（２．９７ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びビス（ピナコラート）ジボロン２（３．８５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１００℃にて６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ３（２．１０ｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ３（２．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨ_２Ｏ_２（３０％、５０．００ｍＬ、２．００当量）の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－オール ４（粗生成物、２．３０ｇ）を黒色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－オール ４（１．２８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン５（１．３９ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（３．３８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ６（６１０．０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ４：ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ６（２５０．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％含水、２５．０ｍｇ、１／１０ｗ／ｗ）の混合物をＨ_２雰囲気下で周囲温度にて２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルオキシ）－３－メチルアニリン ７（粗生成物、２１０．０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

Ｎ－（４－（５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン １４の合成

ステップ１：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４－アミノ－２－メチルフェノール８（３．２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、４，６－ジクロロピリジン－２－アミン ９（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ_２下で８０℃にて１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（４－アミノ－２－メチルフェノキシ）－６－クロロピリジン－２－アミン １０（４．９ｇ、５２．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（４－アミノ－２－メチルフェノキシ）－６－クロロピリジン－２－アミン１０（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（４－（（２－アミノ－６－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アセトアミド １１（２．５ｇ、７１．３％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－（４－（（２－アミノ－６－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アセトアミド １１（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（３．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ_２で脱気し、８０℃で３６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０～６６％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（４－（（２－クロロ－６－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アセトアミド１２（２．５ｇ、８４．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（４－（（２－クロロ－６－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アセトアミド １２（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ_２で脱気し、室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で一晩撹拌し、次いで、氷水（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（４－（（５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アセトアミド１３（１５０ｍｇ、１２．３％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（４－（（５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アセトアミド１３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ、１２Ｎ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、４－（（５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－メチルアニリン１４（８０ｍｇ、６１．５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４－（（５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－メチルアニリン １６の合成

ステップ１：Ｎ－［４－（｛５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝オキシ）－３－メチルフェニル］アセトアミド １３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のＮ－［４－（｛５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝オキシ）－３－メチルフェニル］アセトアミド １５（１４８ｍｇ、１００％）を褐色固体として得た。残留物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－［４－（｛５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝オキシ）－３－メチルフェニル］アセトアミド １５（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物をＮＨ_３水溶液で中和し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中６％のＭｅＯＨ）により精製して、４－（（５－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－メチルアニリン １６（４２ｍｇ、３４．７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

３－メチル－４－（｛５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝オキシ）アニリン ２６の合成

ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロフェノール １７（２．７０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）をＮ_２下で０℃にて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、２，６－ジブロモ－４－ニトロピリジン１８（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、２，６－ジブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン １９（４．４ｇ、４８．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８７／３８９／３９１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン １９（４．４０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン ２０（１．５ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．７９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５．６４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。Ｎ_２下で８０℃にて４時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が良好に進んだことを示した。次いで、この溶液にＨＣｌ（２６ｍＬ、１Ｍ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３溶液を添加して、ＰＨを７超に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、６－ブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミン ２１（１．２１ｇ、４３．１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４／３２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：トルエン（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－アミン ２１（１．２１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．５８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好に進んだことを示した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗生成物の（Ｚ）－Ｎ’－［６－ブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド ２２（１．４２ｇ、８０．２％収率）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７９／３８１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－［６－ブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド ２２（１．４２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．２９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。８０℃で１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が良好に進んだことを示した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）により洗浄した。この分離した有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物の（Ｚ）－Ｎ’－［６－ブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル］－Ｎ－ヒドロキシメタンイミドアミド ２３（１．３８ｇ、７０．５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７／３６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－［６－ブロモ－４－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル］－Ｎ－ヒドロキシメタンイミドアミド ２３（１．３８ｇ、３．７５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．８７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。Ｎ_２で４０℃にて一晩撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が良好に進んだことを示した。反応混合物にＮａＨＣＯ_３溶液を添加して、ＰＨを７超に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、５－ブロモ－７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ２４（３００ｍｇ、２２．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４９／３５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－ブロモ－７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ２４（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（６１．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をＮ_２雰囲気下で３回脱気し、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）で希釈した。この有機溶液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物の５－メチル－７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ２５（２４４ｍｇ、８０．０％収率）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－メチル－７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ２５（２４４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉末（４７９ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（４５９ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、直ちにこの混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、３－メチル－４－（｛５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝オキシ）アニリン ２６（１３３ｍｇ、６１．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン ３１の合成

ステップ１：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（１．４４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－オール ２７（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン ２８（１．６８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、７－（３－フルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ２９及び７－（３－フルオロ－６－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ３０（１．１０ｇ、粗生成物）の混合物を黄色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：７－（３－フルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び７－（３－フルオロ－６－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．１０ｇ、粗生成物）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（０．９０ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．７２ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を７５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～１０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン ３１（３２０ｍｇ、２ステップで２７．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルアニリン ３５の合成

ステップ１：ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（２１．７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン ３２（２３．１ｇ、１３３．５ｍｍｏｌ）及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オール ２７（９．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中溶液を８０℃にて１時間で滴加した。次いで、得られた混合物を８０℃で更に０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ３３及び７－（３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ３４（２１．１ｇ、粗生成物）の混合物を黄色油として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の７－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び７－（３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２１．１ｇ、粗生成物）の混合物に、Ｆｅ（１８．７ｇ、３３３．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（３５．４ｇ、６６７．４ｍｍｏｌ）、及び水（６０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣ（６００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（３０～７０％、Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルアニリン ３５（３．９１ｇ、２ステップで２２．７％％収率）を淡黄色固体として、及び一部の粗生成物を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－フルオロ－３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）アニリン ３８の合成

ステップ１：ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－オール ３６（５．５ｇ、３７．１６ｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン ３２（１２．８ｇ、７４．３２ｍｏｌ、２．００当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（１５．４ｇ、１１１．４８ｍｏｌ、３．００当量）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中０～７０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、５－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール ３７（１．４ｇ、１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＭｅＯＨ（２２．４ｍＬ）及び水（５．６ｍＬ）中の５－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール ３７（１．４ｇ、４．６５ｍｏｌ、１．００当量）及び亜鉛粉末（１．５ｇ、２３ｍｏｌ、５．００当量）の混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水で希釈し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、減圧下で濃縮して、２－フルオロ－３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）アニリン ３８（粗生成物、３．０ｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７４ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ^＋。

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－（ジフルオロメチル）アニリン ４２の合成

ステップ１：ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－３－ニトロベンズアルデヒド ３９（４．５０ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１１．６ｇ、７２．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をＮ_２雰囲気下で－７８℃にて滴加した。得られた混合物をこの温度で４時間撹拌し、次いで、水／氷で０℃にてクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン ４０（粗生成物、４．７０ｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップ２：アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン ４０（３．６０ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オール ２７（２．５６ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（６．６８ｇ、５１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７－［２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－ニトロフェノキシ］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ４１（８５０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の７－［２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－ニトロフェノキシ］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ４１（５００．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｚｎ粉末（８０６．６ｍｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、８．００当量）及びＮＨ_４Ｃｌ（６５９．９ｍｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、８．００当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン ４２（粗生成物、４２０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン ４９の合成

ステップ１：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬＤＡ（２１．３ｍＬ、４２．７３ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）の溶液に、２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードピリジン ４３（１０．０ｇ、３８．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、得られた混合物をＮ_２下で－７８℃にて４時間撹拌し、ヨードメタン（２．７ｍＬ、４２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。更に１時間後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～３％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨード－４－メチルピリジン ４４（６．１０ｇ、５７．８％収率）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７２／２７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨード－４－メチルピリジン ４４（２．５０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．８０ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－フルオロ－５－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン ４５（１．４０ｇ、４０．８％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：３－フルオロ－５－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン ４５（６５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液に、チオアニソール（１０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物をＮ_２下で２回脱気し、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することにより残留物を約ｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～１０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－フルオロ－５－ヨード－４－メチルピリジン－２－アミン ４６（４１０ｍｇ、９３．１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２５３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：３－フルオロ－５－ヨード－４－メチルピリジン－２－アミン ４６（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン－２，５－ジオン（５５７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－フルオロ－５－ヨード－４－メチルピリジン４７（４４０ｍｇ、８１．９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－フルオロ－５－ヨード－４－メチルピリジン ４７（２９６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オール（２４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２下で３回脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～３０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７－（（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ４８（５４ｍｇ、１７．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：７－（（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ４８（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することにより残留物を約ｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～７％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン ４９（３８ｍｇ、９１．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルアニリン ５２の合成

ステップ１：ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４－アミノ－３－フルオロ－２－メチルフェノール ５０（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１００５１３７３に開示される調製に基づいて合成される）及び５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン ５１（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／３０、Ｖ／Ｖ）と共にトリチュレートして、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルアニリン ５２（１１１ｍｇ、６５．７％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－フルオロ－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］アニリン ５６の合成

ステップ１：ＮＭＰ（６ｍＬ）中の１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－オール ３６（５００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１当量）、２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン ５３（６４４．２５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水で２回及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、５４及び５５の混合物（９００ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８８ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ^＋。

ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の５－（３－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（９８０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（２．２３ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ、１０当量）、及びＮＨ_４Ｃｌ（１．８２ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で７０℃にて３時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、２－フルオロ－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］アニリン ５６（４７０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５８ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ^＋。

４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン ５９の合成

ステップ１：イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－オール５７（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン５（３４７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（９２７ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％、Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン ５８（３８０ｍｇ、６３．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：７－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン ５８（３８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（７８８ｍｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７５５ｍｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～９０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン ５９（１８０ｍｇ、５３．３０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）オキシ）アニリン ６３の合成

ステップ１：１Ｈ－インドール－６－オール ６０（９４０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン５（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．４９ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％、Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール ６１（１．００ｇ、５７．８％）を黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール ６１（６８６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７０７ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ヨードメタン（５４５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％、Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－メチル－６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール ６２（６５０ｍｇ、９０．０％収率）を黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２８３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチル－６－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１Ｈ－インドール ６２（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（１９８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３７９ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を７５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～９０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）オキシ）アニリン ６３（１３５ｍｇ、７５．５％収率）を淡黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２５３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）アニリン ６６の合成

ステップ１：ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－オール ６４（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン ５（１７３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％、Ｖ／Ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン ６５（２５０ｍｇ、８３．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン ６５（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（５１８ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４９６ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～９０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）アニリン ６６（２００ｍｇ、９０．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－フルオロ－３－メチル－４－（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）アニリン ７５の合成

ステップ１：４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－アミン ６７（５．００ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．００ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ６８（６．６３ｇ、８８．５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ６８（６．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、３－ブロモプロパ－１－イン ６９（２．７８ｍＬ、３２．５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ７０（６．０８ｇ、８３．１％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３３９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：（４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）（プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ７０（６．０７ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．４２ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～６０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７－（ベンジルオキシ）－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン ７１（３．３４ｇ、７８．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２３９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：７－（ベンジルオキシ）－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン ７１（３．３４ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．６７ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。次いで、得られた混合物をＨ_２で３回脱気し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－オール ７２（１．４４ｇ、６９．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（４．０４ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－オール ７２（１．４４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン ３２（２．０２ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（６０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン ７３及び７－（３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロフェノキシ）－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン ７４（１．３０ｇ、粗生成物）の混合物を黄色油として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：７－（３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び７－（３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロフェノキシ）－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．３０ｇ、粗生成物）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（１．２１ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（２．３１ｇ、４３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～７０％、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－３－メチル－４－（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）アニリン ７５（１３４ｍｇ、２ステップで５．１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｓ）－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８０の合成

この合成は、ＷＯ２０１９１６３８６５の手順に基づくものであった。ステップ１：－７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ７６（５０．００ｇ、２３４．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３０５ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ、１．３当量）をＮ_２雰囲気下で滴加した。得られた混合物を－６０℃で１．５時間撹拌した。－７８℃のこれに、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（１００．５６ｇ、２８１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を周囲温度まで自然昇温させ、更に２．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、（Ｓ）－２－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７及び７８）（６２．５ｇ、７７％）の異性体混合物を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１，４－ジオキサン中の（Ｓ）２－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ７７及び７８（６２．４ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）ならびにビス（ピナコラート）ジボロン（５５．１ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＫＯＡｃ（３５．４ｇ、３６１．６ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２２．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を周囲温度でＮ_２雰囲気下にて添加した。得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に再溶解した。有機溶液を水で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、（Ｓ）－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９及び８０）（６７．１ｇ、１００％超）の異性体混合物を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：７９及び８０の混合物をＷａｔｅｒｓのＴｈａｒ ８０分取ＳＦＣシステムを使用したＳＦＣ条件下で精製した（ＣｈｉｒａｌＰａＫ Ｃ－ＩＧ、２５０×２１．２ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＣＯ_２の移動相Ａ及びＭｅＯＨの移動相Ｂ、勾配：２０％Ｂ、流速：４０ｍＬ／分、背圧：１００バール、カラム温度：３５℃、サイクル時間：４分、溶出時間：３時間）。

化合物７９：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：方法Ｇ；保持時間：２．１６分；ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物８０：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｓ， １２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＬＣＭＳ：方法Ｇ；保持時間：２．１８分；ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２Ｓ）－２－（フルオロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン ８５の合成

ステップ１：アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８１（３．００ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＰＭＢＣｌ ８２（２．６０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＥＡ（４．２１ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８３（３．１ｇ、６３％）を無色油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８３（２．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２．８７ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液をＮ_２雰囲気下で－７８℃にて滴加した。得られた混合物をこの温度で４時間撹拌し、次いで、水／氷で０℃にてクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８４（１．５ｇ、６７％）を無色油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ３：ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８４（２００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＭＤＳ（４７６．９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＴＭＳＯＴｆ（５２５．３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（フルオロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン８５（粗生成物、１５５ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２３９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン ９２の合成

ステップ１：アセトニトリル（２０．００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８６（８００．０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルブロミド（１．２６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＴＥＡ（７４７．４ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８７（５１０．０ｍｇ、４５％）を黄色油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０７ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の塩化オキサリル ８８（６２１．３ｍｇ、４．８９６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（５０９．９ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、４．００当量）をＮ_２雰囲気下で－７８℃にて滴加した。得られた混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、これに（Ｓ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８７（５００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（４９５．３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で更に１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８９（粗生成物、４５０．０ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３０５ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

ステップ３：ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８９（３５０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（４６３．３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を－７８℃でＮ_２雰囲気下にて添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～８５％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ９０（２１０．０ｍｇ、５６％）を黄色油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２７ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

ステップ４：ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ９０（２００．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＦＡ（６９５．４ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－ベンジル－２－（ジフルオロメチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩９１（粗生成物、１５０．０ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２７ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

ステップ５：ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－２－（ジフルオロメチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩 ９１（１５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５．０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％含水、１５．０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、及びＨＣｌ（０．６０ｍＬ、１９．８１ｍｍｏｌ、１４８．９４当量）の混合物をＨ_２雰囲気下で周囲温度にて１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン塩酸塩 ９２（粗生成物、８０．０ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３７ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロ－２－フルオロアニリン ９５の合成

ステップ１：ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロフェノール ９３（１．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン ９４（１．８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃にて４時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロ－２－フルオロアニリン ９５（９５０．０ｍｇ、５５％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７９， ２８１ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ^＋。

中間体ＩＭ－ＩＩＩの一般的合成法

ステップ１：ｉ－ＰｒＯＨ（４．００ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン ＩＭ－Ｉ（１．００当量）及び中間体ＩＭ－ＩＩ（１．００当量）の混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＩＩＩ（粗生成物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ９８の合成

ステップ１：ｉ－ＰｒＯＨ（４．００ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン ９６（２００．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン ９７（２４０．２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ９８（粗生成物、３００．００ｍｇ）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０４， ４０６ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

表２の以下の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ａ：中間体ＩＭ－ＶＩの一般的方法

ステップ１：ジオキサン及びＨ_２Ｏ中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ＩＭ－ＩＩＩ（１．００当量）、ボロン酸エステル ＩＭ－ＩＶ（１．２０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１０当量）の混合物を、反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で１００℃にて撹拌し、次いで、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、中間体ＩＭ－Ｖを得た。

ステップ２：ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の中間体ＩＭ－Ｖ（１．００当量）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、１．００ｍＬ）の混合物を、反応が完了するまで周囲温度で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、中間体ＩＭ－ＶＩ（粗生成物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

Ｎ－（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）－６－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン １０９の合成

ステップ１：ジオキサン（１５．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．００ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ９８（３００．００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １０７（２８８．１６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（３０８．０１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０．５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を周囲温度でＮ_２雰囲気下にて添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ中５～９５％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、４－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １０８（１００ｍｇ、２４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の４－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １０８（１００．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）－６－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩 １０９（粗生成物、１１０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４６５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

表３の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ｂ：中間体ＩＭ－ＶＩＩＩの一般的方法

ステップ１：ＭｅＯＨ中の中間体ＩＭ－Ｖ（１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％含水、０．２当量）の混合物を、反応が完了するまで周囲温度でＨ_２雰囲気下にて撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＶＩＩ（粗生成物）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＶＩＩ（１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡを周囲温度で添加した。反応混合物を反応が完了するまでこの温度で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＶＩＩＩ（粗生成物）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １２６の合成

ステップ１：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の３－メチル－４－｛４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸 １２４（１５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％含水、３０．０ｍｇ）の混合物を周囲温度でＨ_２雰囲気下にて９６時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １２５（粗生成物、１９０．５ｍｇ）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－メチル－４－｛４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピペラジン－１－カルボン酸 １２５（１５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（３－メチルピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩 １２６（粗生成物、４０．０ｍｇ）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４６７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

方法Ｃ：中間体ＩＭ－ＸＩの一般的方法

ステップ１：ＤＭＳＯ中の中間体ＩＭ－ＩＩＩ（１．００当量）、Ｎ－Ｂｏｃ保護された中間体ＩＭ－ＩＸ（２．００当量）、及びＴＥＡ（３．００当量）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～９５％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、中間体ＩＭ－Ｘを得た。

ステップ２：ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の中間体ＩＭ－Ｘ（１．００当量）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＸＩ（粗生成物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ５２の合成

ステップ１：ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ９８（２５０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １２７（２４８．１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＴＥＡ（１８７．９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～９５％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １２８（１００．０ｍｇ、２８％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １２８（１３０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、４．０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩 １２９（粗生成物、１６０．０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

あるいは、Ｂｏｃ保護基を除去するために、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ）の代わりにＤＣＭ中のＴＦＡ（１／１）が使用され得る。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、目的の中間体をＴＦＡ塩として得た。

表４の以下の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ｄ：中間体ＩＭ－ＸＩＶの一般的方法

ステップ１：ジオキサン中の中間体ＩＭ－ＩＩＩ（１．００当量）、３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＭ－ＸＩＩ（１．２０当量）、キサントホス（１４３．２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．００当量）の混合物を反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で１２０℃にて撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＸＩＩＩ（粗生成物）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＸＩＩＩ（１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡを周囲温度で添加した。得られた混合物を反応が完了するまでこの温度で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、中間体ＩＭ－ＸＩＶ（粗生成物）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

１－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペラジン－２－オン １３６の合成

ステップ１：ジオキサン（８．００ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ９８（５００．００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３４（２９７．５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、キサントホス（１４３．２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７．８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．２１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で１２０℃にて６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３５（粗生成物、６００ｍｇ）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の４－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３５（６００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペラジン－２－オントリフルオロ酢酸塩 １３６（粗生成物、１２０ｍｇ）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

方法Ｅ：中間体ＩＭ－ＸＶＩＩＩの一般的方法

ステップ１：ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（２／２／１）中の（Ｅ）－Ｎ’－（６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド ＩＭ－ＸＶ（１．００当量）、ボロン酸エステル ＩＭ－ＩＶ（１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（３．００当量）の混合物を、反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で９５℃にて撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、目的の中間体ＩＭ－ＸＶＩを得た。

ステップ２：ＡｃＯＨ中のアニリン ＩＭ－ＩＩ（１．００当量）及び中間体ＩＭ－ＸＶＩ（１．１０当量）の混合物を反応が完了するまで８０℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～７０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、目的の中間体ＩＭ－ＸＶＩＩを得た。

ステップ３：ＥｔＯＡｃ中の中間体ＩＭ－ＸＶＩＩ（１．００当量）及びＨＭＤＳ（２．５０当量）の撹拌混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（２．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物を反応が完了するまでこの温度で撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＸＶＩＩＩを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

Ｎ－（４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン ６５の合成

ステップ１：トルエン（１５．００ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロピコリノニトリル １３７（７５０．０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（１．７５ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ’－（６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド １３８（粗生成物、９５０．０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２０９， ２１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＭＥ（１０．００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド １３８（９５０．０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３９（２．１２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３２０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．８８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で９５℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）－６－シアノ－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４０（８１０．０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：ＡｃＯＨ（６．００ｍＬ）中の４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルオキシ）－３－メチルアニリン ７（２１０．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－６－シアノ－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸 １４０（３４１．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～７０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、４－（４－（（４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４１（１４０．０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５５１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ４：ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中の４－（４－（（４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４１（１４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＨＭＤＳ（１０２．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（１１１．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン １４２（粗生成物、１２０．０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４５１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

表５の以下の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ｆ：中間体ＩＭ－ＸＸＩＶの一般的方法

ステップ１：ジオキサン及びＨ_２Ｏ中の５－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボン酸エチル ＩＭ－ＸＩＸ（１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．００１～０．０１当量）、ボロン酸エステル ＩＭ－ＩＶ（１．５当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（３当量）の混合物にＮ_２を２回充填した。次いで、この混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えば、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸを得た。

ステップ２：ＭｅＯＨ中の中間体ＩＭ－ＸＸ（１．０当量）、トリメトキシメタン（２．９７当量）、酢酸アンモニウム（２．９７当量）の混合物にＮ_２を２回充填し、管内に密閉した。次いで、反応が完了するまでこの混合物を１２０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。次いで、この混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えば、ＥＡ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＩを得た。

ステップ３：中間体ＩＭ－ＸＸＩ（１．０当量）をＣＨＣｌ_３中に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加し、続いて、ＰＯＣｌ_３（３．０当量）を室温で添加した。反応が完了するまで反応物を加熱還流して、透明なオレンジ色の溶液を得た。反応物を室温に冷却した後、これを減圧下で濃縮し、続いて、水を添加した。次いで、この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の中間体ＩＭ－ＸＸＩＩを得、これを更に精製することなく数分以内に直ちに次の反応ステップに使用した。

ステップ４：中間体ＩＭ－ＸＸＩＩ（１．０当量）のｉ－ＰｒＯＨ中溶液に、アニリン ＩＭ－ＩＩ（１．０当量）を２５℃で添加した。ＴＦＡを添加し、反応が完了するまで２０℃で撹拌した。水を添加することにより反応をクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＩＩＩを得た。

ステップ５：中間体ＩＭ－ＸＸＩＩＩ（１．０当量）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）で処理し、次いで、反応が完了するまで反応混合物を２０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、中間体ＩＭ－ＸＸＩＶを得、これを精製することなく次の反応ステップに直接使用した。

Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン ７２の合成

ステップ１：ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボン酸エチル １４４（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．１２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３９（１．９９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．０６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物にＮ_２を２回充填した。次いで、この混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸エチル １４５（８５０ｍｇ、４９．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－２－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル｝ピリミジン－４－カルボン酸エチル １４５（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（０．５６ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３９８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ_２を２回充填し、管内に密閉した。次いで、この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、４－｛８－ヒドロキシ－［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４６（２００ｍｇ、３５．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：４－｛８－ヒドロキシ－［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４６（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨＣｌ_３中に懸濁した。エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（ＤＩＰＥＡ、０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＰＯＣｌ_３（１３７．８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２４時間加熱還流して、透明なオレンジ色の溶液を得た。反応物を室温に冷却した後、これを減圧下で濃縮し、続いて、水（１０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の４－｛８－クロロ－［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４７（２００ｍｇ、純度：５０％）を褐色のガムとして得、これを更に精製することなく数分以内に直ちに次の反応ステップに使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：４－｛８－クロロ－［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４７（２００ｍｇ、純度：５０％、０．２８８ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン ９７（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加し、２０℃で更に１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、次いで、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、４－｛８－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリミド［５，４－ｄ］［１，３］ジアジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４８（９５ｍｇ、７２％収率）を黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：４－｛８－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリミド［５，４－ｄ］［１，３］ジアジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １４８（９５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）で処理し、次いで、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミド［５，４－ｄ］［１，３］ジアジン－４－アミン塩酸塩１４９（７０ｍｇ、９０％収率）を褐色のガムとして得、これを精製することなく次の反応ステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

表６の以下の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ｇ：中間体ＩＭ－ＸＸＩＸの一般的方法

ステップ１：アニリン ＩＭ－ＩＩ（１．０当量）のＤＭＳＯ中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．９当量）及び６－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロキナゾリン ＩＭＸＸＶ（１．０当量）を室温で添加した。反応が完了するまで１００℃で撹拌した後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えば、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＶＩを得た。

ステップ２：ＭｅＯＨ中の中間体ＩＭ－ＸＸＶＩ（１．０当量）の混合物に、ＭｅＯＮａ（３．０当量、３０％ｗｔ）のＭｅＯＨ中溶液を室温で添加した。反応が完了するまで反応物を５０℃で撹拌し、次いで、直接濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、中間体ＩＭ－ＸＸＶＩＩを得た。

ステップ３：１，４－ジオキサン及び水中の中間体ＩＭ－ＸＸＶＩＩ（１．０当量）及びボロン酸エステル ＩＭ－ＩＶ（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１当量）を室温で添加した。反応物をＮ_２雰囲気下で３回脱気し、反応が完了するまで１００℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＶＩＩＩを得た。

ステップ４：酢酸エチル中の中間体ＩＭ－ＸＸＶＩＩＩ（１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサンをＮ_２下で０℃にて添加した。反応が完了するまで０℃で撹拌した後、反応物を濃縮して、中間体ＩＭ－ＸＸＩＸを得た。

Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－メトキシ－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミン塩酸塩 １６４の合成

ステップ１：ギ酸（３０ｍＬ）中の６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル １５８（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）及びギ酸（５ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を１１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。この混合物を室温で１５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（５ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン １５９（５．０ｇ、８９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン １５９（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間撹拌及び還流した。ＴＬＣは３０％の目的の生成物を示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）により精製して、６－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロキナゾリン １６０（０．２４ｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２６２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン ９７（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロキナゾリン １６０（４３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１００℃で１６時間撹拌後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ブロモ－５－フルオロキナゾリン－４－アミン １６１（３００ｍｇ、３８．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：４６５／４６７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ブロモ－５－フルオロキナゾリン－４－アミン １６１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＮａ（１１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３０％ｗｔ）のＭｅＯＨ中溶液を室温で添加した。反応物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、直接濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ブロモ－５－メトキシキナゾリン－４－アミン １６２（９７ｍｇ、９５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４７７／４７９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ブロモ－５－メトキシキナゾリン－４－アミン １６２（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３９（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をＮ_２雰囲気下で３回脱気し、１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６３（１０８ｍｇ、９８．８％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５８０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：ＥＡ（２ｍＬ）中の４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－メトキシキナゾリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６３（１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）をＮ_２下で０℃にて添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を濃縮して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－メトキシ－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミン塩酸塩 １６４（９５ｍｇ、９９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４８０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法Ｈ：中間体ＩＭ－ＸＸＸＩの一般的方法

ステップ１：中間体ＩＭ－ＸＸＶＩＩ（１．０当量）のトルエン中溶液に、ＢＩＮＡＰ（０．２当量）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量）及び^ｔ－ＢｕＯＮａ（２．０当量）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＭ－ＩＸ（１．３当量）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。一晩後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＸを得た。

ステップ２：中間体ＩＭ－ＸＸＸ（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡを添加した。次いで、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。この有機溶液を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＩを得た。

５－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４－アミン １６７の合成

ステップ１：６－ブロモ－５－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）キナゾリン－４－アミン １６２（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（５．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及び^ｔ－ＢｕＯＮａ（８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６５（９．３６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。一晩後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２０％）により精製して、４－｛５－メトキシ－４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］キナゾリン－６－イル｝ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６６（１８ｍｇ、７３．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５８３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：４－｛５－メトキシ－４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］キナゾリン－６－イル｝ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６６（８６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。反応混合物をＥＡと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。この有機溶液を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２０％）により精製して、５－メトキシ－Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４－アミン １６７（６０ｍｇ、８４．２％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法Ｉ：中間体ＩＭ－ＸＸＸＩＩＩの一般的方法

ステップ１：中間体ＩＭ－ＸＸＶＩ（１．０当量）のトルエン中溶液に、Ｂｏｃ保護されたアミン ＩＭ－ＩＸ（１．２当量）、ＮａＯｔＢｕ（２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４当量）をＮ_２下で添加した。次いで、反応が完了するまでこの混合物を１２０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＩＩを黄色固体として得た。

ステップ２：ＩＭ－ＸＸＸＩＩ（１．０当量）のＤＣＭ中溶液にＴＦＡを添加した。反応が完了するまで得られた混合物を室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＩＩＩを得た。

Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４－アミン １６９の合成

ステップ１：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－ブロモ－５－フルオロキナゾリン－４－アミン １６１（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６５（９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＯ^ｔＢｕ（８２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。次いで、この混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロキナゾリン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６８（９０ｍｇ、３６．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：５７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロキナゾリン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １６８（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｖ／Ｖ）により精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４－アミン１６９（６６ｍｇ、８８．９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：４７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

表７の以下の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ｊ：中間体ＩＭ－ＸＸＸＶの一般的方法

ステップ１：中間体ＩＭ－ＸＸＶＩ（１当量）のジオキサン及び水中溶液に、ボロン酸エステル ＩＭ－ＩＶ（１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．０当量）を添加した。次いで、反応が完了するまでこの混合物を１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＩＶを得た。

ステップ２：中間体ＩＭ－ＸＸＸＩＶ（１．０当量）のＴＦＡ及びＤＣＭ中溶液を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＶを得た。

５－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミン １７４の合成

ステップ１：６－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）キナゾリン－４－アミン １６１（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル｝ボロン酸 １３９（１０７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１９ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、４－｛５－フルオロ－４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］キナゾリン－６－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７３（８８ｍｇ、収率：３７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：４－｛５－フルオロ－４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］キナゾリン－６－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７３（８８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、５－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミン １７４（１３５ｍｇ、収率：８２．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６６．１［Ｍ－Ｈ］^＋。

方法Ｋ：中間体ＩＭ－ＸＬの一般的方法

ステップ１：ｉ－ＰｒＯＨ中の中間体ＩＭ－ＩＩ（１．０当量）に、８－クロロ－２－（メチルスルファニル）［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン ＩＭ－ＸＸＸＶＩ（１．０当量）及びＴＦＡを添加し、次いで、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、濾過した。濾過ケーキを水で２回洗浄し、減圧下で乾燥して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＶＩＩを得た。

ステップ２：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＸＸＸＶＩＩ（１．０当量）にｍ－ＣＰＢＡ（２．０当量）を０℃で添加し、次いで、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消費を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＶＩＩＩを得、これを直接に次のステップで使用した。

ステップ３：ＮＭＰ中の中間体ＩＭ－ＸＸＸＶＩＩＩ（１．０当量）にＤＩＰＥＡ（４．０当量）及び中間体ＩＭ－ＩＸ（２当量）を添加し、次いで、反応が完了するまで混合物を５０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ９５％／ＭｅＯＨ ５％）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＸＸＩＸを得た。

ステップ４：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＸＸＸＩＸ（１当量）にＴＦＡを添加し、次いで、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮乾固して、中間体ＩＭ－ＸＬを得、これを直接に次のステップで使用した。

（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン１８１の合成

ステップ１：ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルアニリン １７５（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、８－クロロ－２－（メチルスルファニル）［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン １７６（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、濾過した。濾過ケーキを水で２回洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン １７７（３１０ｍｇ、収率：９２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン １７７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（９３．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８５％ｗｔ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消費を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（メチルスルホニル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン １７８（１０５ｍｇ、収率：９７．８％）を黄色固体として得、これを直接に次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４６７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋及び４５１（スルホン） ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（メチルスルホニル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン １７８（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ９５％／ＭｅＯＨ ５％）により精製して、４－（８－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニルアミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル １８０（１２０ｍｇ、収率：９０．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ５８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １８０（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮乾固して、（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン １８１（９０ｍｇ、収率：９０．４％）の混合物を黄色油として得、これを直接に次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

あるいは、Ｂｏｃ保護基を除去するために、ＤＣＭ中のＴＦＡの代わりにＤＣＭ中のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ）が使用され得る。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、目的の中間体をＨＣｌ塩として得た。

表８の以下の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ｌ：中間体ＩＭ－ＸＬＩの一般的方法

ステップ１：酢酸中の中間体ＩＭ－ＩＩ（１．１当量）に、（Ｅ）－Ｎ’－（６－クロロ－４－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド ＩＭ－ＸＬＩＩ（１．０当量）を添加し、次いで、反応が完了するまで混合物を８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～８０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、中間体ＩＭ－ＸＬＩＩＩを黄色固体として得た。

ステップ２：ジオキサン中の中間体ＩＭ－ＸＬＩＩＩ（１．０当量）及びＩＭ－ＩＸ（１．１当量）、（ＤｉＭｅＩＨｅｐｔＣｌ）Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ（０．１当量）、ならびにＣｓ_２ＣＯ_３（２．０当量）の混合物を反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で９０℃にて撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消費を示した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～７０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、中間体ＩＭ－ＸＬＩＶを得た。

ステップ３：ＥｔＯＡｃ中の中間体ＩＭ－ＸＬＩＶ（１．０当量）及びＨＭＤＳ（５．０当量）の撹拌混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（４．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を反応が完了するまでこの温度で撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＸＬＩを得た。

（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン ２１７の合成

ステップ１：ジオキサン（１００．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン ２０８（１０．００ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｏｃＮＨ_２（５．６５ｇ、４８．３３ｍｍｏｌ、１．０１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４．３９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（５．５３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３１．２０ｇ、９５．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で８５℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２０９（９．４０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｅｔ_２Ｏ（１００．００ｍＬ）中の（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２０９（５．００ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＭＥＤＡ（７．０７ｇ、６０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、ｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２Ｍ、３０．４８ｍＬ、６０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ_２雰囲気下で－７８℃にて滴加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。これにドライアイス（過剰量）を－７８℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで自然昇温させ、２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ溶液で０℃にてクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～８０％のアセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含有する））により精製して、５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－３－フルオロイソニコチン酸 ２１０（４．８０ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ３：ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－３－フルオロイソニコチン酸 ２１０（４．８０ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８．１８ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及びＤＩＥＡ（１２．８１ｇ、９９．３０ｍｍｏｌ、６．００当量）の撹拌混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ（２．６８ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（４－カルバモイル－６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１１（２．５０ｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２９０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ４：ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の（４－カルバモイル－６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１１（２．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２．１０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（２．９１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～８０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、（６－クロロ－４－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１２（８５０．０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ５：ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の（６－クロロ－４－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１２（８５０．０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４．００ｍＬ）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、５－アミノ－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル塩酸塩 ２１３（粗生成物、９００．０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １７２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ６：トルエン（１０．００ｍＬ）中の５－アミノ－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル塩酸塩 ２１３（９００．０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（９３４．０ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～８０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、（Ｅ）－Ｎ’－（６－クロロ－４－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド ２１４（４１０．０ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ７：ＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（６－クロロ－４－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド ２１４（４００．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルアニリン １７５（５０２．３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～８０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－５－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン ２１５（４２０．０ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４４０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

ステップ８：ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－５－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン ２１５（２００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９（１００．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（ＤｉＭｅＩＨｅｐｔＣｌ）Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ（ＣＡＳ：２１３８４９１－４７－９、５８．３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２９９．９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で９０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～７０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、（Ｒ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１６（１１０．０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６０４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ９：ＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１６（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＭＤＳ（１３６．８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（１５０．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン ２１７（粗生成物、９０．０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５０４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

表９の以下の中間体を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

方法Ｍ：中間体ＩＭ－ＸＬＶの一般的方法

ステップ１：ジオキサン及び水中の中間体ＩＭ－ＸＬＶＩ（１．００当量）、ＩＭ－ＩＶ（１．３０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１０当量）の混合物を反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で８０℃にて撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）により精製して、中間体ＩＭ－ＸＬＶＩＩを褐色油として得た。

ステップ２：ＡｃＯＨ中の中間体ＩＭ－ＸＬＶＩＩ（１．００当量）及びＩＭ－ＩＩ（１．００当量）の混合物を反応が完了するまで８０℃で撹拌し、次いで、水で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～６０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、中間体ＩＭ－ＸＬＶＩＩＩを黄色固体として得た。

ステップ３：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＸＬＶＩＩＩ（１．０当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡを周囲温度で添加した。得られた混合物を反応が完了するまで周囲温度で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、ＩＭ－ＸＬＶを褐色油として得た。

１－（４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－メトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン ２２５の合成

ステップ１：ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メトキシピリジン－３－アミン ２１９（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．１６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１２０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３－アミノ－５－メトキシピコリノニトリル ２２０（１．０ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １５０ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ^＋。

ステップ２：ＤＭＳＯ（２５．０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の３－アミノ－５－メトキシピコリノニトリル２２０（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．６ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水で２回及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３－アミノ－６－ブロモ－５－メトキシピコリノニトリル ２２１（９３０．０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２２８， ２３０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ３：トルエン（３０．０ｍＬ）中の３－アミノ－６－ブロモ－５－メトキシピコリノニトリル ２２１（９３０．０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（１．５ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ’－（６－ブロモ－２－シアノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド ２２２（粗生成物、９５０．０ｍｇ）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８３， ２８５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ４：ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（６－ブロモ－２－シアノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド ２２２（３００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３９（４２７．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（４３８．８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１４．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）－６－シアノ－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－３－メトキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２３（３４０．０ｍｇ、８３％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８６ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ５：ＡｃＯＨ（１４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－６－シアノ－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－３－メトキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２３（３４０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン ９７（２１１．９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中５～６０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－メトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２４（１０５．０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５８１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ６：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－メトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２４（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－メトキシ－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩 ２２５（粗生成物、１４０．０ｍｇ）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４８１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

方法Ｎ：中間体ＩＭ－ＸＬＩＸの一般的方法

ステップ１：ジオキサン及び水中の中間体ＩＭ－Ｌ（１．００当量）、ＩＭ－ＩＶ（１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．００の当量）の混合物を反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で８０℃にて撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ＩＭ－ＬＩを得た。

ステップ２：ＴＨＦ中のアセトニトリル（５．００当量）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．５０当量）をＮ２雰囲気下で－７８℃にて３０分間かけて滴加した。これに中間体ＩＭ－ＬＩ（１．００当量）のＴＨＦ中溶液を添加した。得られた混合物を反応が完了するまで周囲温度で撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ＩＭ－ＬＩＩを得た。

ステップ３：トルエン中の中間体ＩＭ－ＬＩＩ（１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（３．００当量）の混合物を反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で１００℃にて撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ＩＭ－ＬＩＩＩを得た。

ステップ４：ＤＭＦ中の中間体ＩＭ－ＬＩＩＩ（１．００当量）の撹拌溶液に、三臭化リン（１．５０当量）をＮ_２雰囲気下で０℃にて滴加した。得られた混合物を反応が完了するまで周囲温度で撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ＩＭ－ＬＩＶを得た。

ステップ５：ジオキサン中の中間体ＩＭ－ＬＩＶ（１．００当量）、ＩＭ－ＩＩ（１．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２０当量）、キサントホス（０．２０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．００当量）の混合物を反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で１００℃にて撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体ＬＶを得た。

ステップ６：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＬＶ（１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（１０．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物を反応が完了するまでこの温度で撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＬＶＩを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル ２３２の合成

ステップ１：ジオキサン（３０．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中の３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル ２２６（３．７ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３９（５．９ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５－アミノ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’，６（２’Ｈ）－ジカルボン酸１’－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル ２２７（３．２ｇ、５９％）を黄色油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）中のアセトニトリル（６１５．７ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．６ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ、５．５０当量）をＮ_２雰囲気下で－７８℃にて３０分間かけて滴加した。これに、５－アミノ－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’，６－ジカルボン酸１’－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル ２２７（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で更に１時間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５－アミノ－６－（２－シアノアセチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２８（７９０．０ｍｇ、７６％）を黄色油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ３：トルエン（１０．０ｍＬ）中の５－アミノ－６－（２－シアノアセチル）－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２８（５８０．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（１１７．０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物をＮ２雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（７－シアノ－８－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２９（３２２．０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ４：ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の４－（７－シアノ－８－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２２９（３２０．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、三臭化リン（３６８．７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２雰囲気下で０℃にて滴加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（８－ブロモ－７－シアノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２３０（２２０．０ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４１５， ４１７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ５：ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４－（７－シアノ－８－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２３０（２２０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（６３．２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（６３．５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３４５．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－シアノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２３１（２８０．０ｍｇ、９１％）を褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５７５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ６：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４－（８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－シアノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２３１（２１０．００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（４１０．４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を周囲温度で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩 ２３２（粗生成物、２００．０ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４７５ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ^＋。

方法Ｏ：中間体ＩＭ－ＬＶＩの一般的方法

ステップ１：ジオキサン中の中間体ＩＭ－ＬＶＩＩ（１．００当量）、ＩＭ－ＩＩ（１．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２０当量）、キサントホス（０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．００当量）の混合物を反応が完了するまでＮ_２雰囲気下で１２０℃にて撹拌した。得られた混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（例えば、水中０～７０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、中間体ＩＭ－ＬＶＩＩＩを得た。

ステップ２：ＨＣｌ（６Ｍ）中の中間体ＩＭ－ＬＶＩＩＩ（１．００当量）の混合物を反応が完了するまで９０℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＬＩＸ（粗生成物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ３：ＤＣＥ中の中間体ＩＭ－ＬＩＸ（１．００当量）、ＰＯＣｌ_３（３．００当量）、及びＤＩＥＡ（２．００当量）の混合物を反応が完了するまで８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＬＸ（粗生成物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

ステップ４：ジオキサン及び水中の中間体ＩＭ－ＬＸ（１．００当量）、ＩＭ－ＩＶ（２．００当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２０当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、中間体ＩＭ－ＬＸＩを得た。

ステップ５：ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の中間体ＩＭ－ＬＸＩ（１．００当量）及びＨＣｌ（１．００ｍＬ）の混合物を反応が完了するまで周囲温度で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体ＩＭ－ＬＸＩＩ塩酸塩（粗生成物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－３－フルオロ－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－４－アミン ２３８の合成

ステップ１：ジオキサン（８．００ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン ２３３（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン ９７（５６０．８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２８５．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（９０．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で１２０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中０～７０％のアセトニトリル（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有する））により精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－３－フルオロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－アミン ２３４（５６０ｍｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４１７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ２：ＨＣｌ（６Ｍ、１０．００ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－３－フルオロ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－アミン ２３４（５６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン ２３５（粗生成物、５００．００ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ３：ＤＣＥ（４．００ｍＬ）中の８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン ２３５（２００．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＯＣｌ_３（２２８．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＩＥＡ（１２８．５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－クロロ－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン－４－アミン ２３６（粗生成物、１８０ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４２１， ４２３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ４：ジオキサン（３．００ｍＬ）及び水（０．６０ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－クロロ－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン－４－アミン ２３６（１６０．００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３９（２３５．１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１２０．８９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１．９４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．２０当量）の混合物をＮ_２雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、４－（８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２３７（２３０ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）：５６８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

ステップ５：ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４－（８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２３７（１３０．００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、１．００ｍＬ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－３－フルオロ－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－４－アミン塩酸塩 ２３８（粗生成物、１３０．００ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４６９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

最終類似体ＩＭ－ＬＸＩＩＩの一般的方法
カップリング条件Ａ：

ステップ１：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＬＸＩＶ（１．００当量）及びＴＥＡ（３．００当量）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル ＩＭ－ＬＸＶ（１．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を反応が完了するまで周囲温度で撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ中５～６５％のアセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含有する））により精製して、目的の最終生成物ＩＭ－ＬＸＩＩＩを得た。

１－（４－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例１）の合成

ステップ１：ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のＮ－（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）－６－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩１０９（１１０．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（６６．６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル ２３９（１９．８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３系）により更に精製して、１－（４－［４－［（３－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例１）（２０．９ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７－６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５１９ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ：方法Ａ；保持時間：１．４５分；ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５１９．１５ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ^＋。

カップリング条件Ｂ：

ステップ１：ＤＭＦ中の中間体ＩＭ－ＬＸＩＶ（１．００当量）、カルボン酸 ＩＭ－ＬＸＶＩ（１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３．００当量）の混合物を反応が完了するまで周囲温度で撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３系）により精製して、目的の最終生成物ＩＭ－ＬＸＩＩＩを得た。

１－（４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタ－２－イン－１－オン（実施例２）の合成

ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩 １１１（１０７．８９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ブタ－２－イン酸 ２４０（２２．３９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１２６．６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（８６．０７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３系）により精製して、１－（４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタ－２－イン－１－オン（実施例２）（４５．５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：方法Ａ；保持時間：１．４９分；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５１７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

カップリング条件Ｃ：

ステップ１：ＤＣＭ中の中間体ＩＭ－ＬＸＩＶ（１．００当量）、スルホニルクロリド ＩＭ－ＬＸＶＩＩ（１．２０当量）、及びＤＩＥＡ（３．００当量）の混合物を反応が完了するまで－１０℃で撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的の最終生成物ＩＭ－ＬＸＶＩＩＩを得た。

（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（３－メチル－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成（実施例３）

ステップ１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７９ｍｇ、粗生成物）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）及び塩化２－クロロアセチル ２４１（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を－１０℃で順次添加した。次いで、得られた混合物を－１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５、Ｖ／Ｖ）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＺＺＯＴＡ Ｃ１８ ＧＥＭＩＮＩ ２５０＊２０ｍｍ １０ｕｍ、０．１％ＨＣＯＯＨを含有するＨ_２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、目的の生成物（８．１ｍｇ、２ステップで１０．３％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法Ｋ；保持時間：１．６３分；ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５７７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

カップリング条件Ｄ：

ステップ１：ＤＣＭ及び水中の中間体ＩＭ－ＬＸＩＶ（１．００当量）及びＮａＨＣＯ_３（５．００当量）の混合物を０℃で撹拌した。臭化シアン（１．０当量）を０℃で滴加し、１０分間撹拌した。反応混合物を一晩撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、目的の最終生成物ＩＭ－ＬＸＸを得た。

（Ｒ）－４－（８－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニトリルの合成（実施例４）

ステップ１：Ｈ_２Ｏ（３．６ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６５ｍｇ、粗生成物）及びＮａＨＣＯ_３（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の臭化シアン ２４２（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。１０分後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５、Ｖ／Ｖ）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＺＺＯＴＡ Ｃ１８ ＧＥＭＩＮＩ ２５０＊２０ｍｍ １０ｕｍ、０．１％ＨＣＯＯＨを含有するＨ_２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、目的の生成物（１５．７ｍｇ、２ステップで２６．１７％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：方法Ｇ；保持時間：１．２８分；ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５１２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

表１０の以下の化合物を、上述した方法に従って、適切な出発物質を使用して得た。

キナーゼ生化学アッセイ
Ｂａ／Ｆ３安定細胞株の作製
ＨＥＲ２－Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ（「ＨＥＲ２－ＹＶＭＡ」）をコードする遺伝子がＧｅｎｅＲａｙで合成され、レトロウイルス構築物であるｐＭＳＣＶ－ｐｕｒｏ（Ｂｉｏｖｅｃｔｏｒ）にクローニングされ、レトロウイルス粒子にパッケージングされた。このウイルスを使用して、１または１０の感染多重度でＢａ／Ｆ３細胞（ＲＩＫＥＮ）に１日間感染させた。感染細胞を、マウスＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）を補足した培地（１０％のウシ胎児血清及び１％のストレプトマイシン及びペニシリンを含有するＲＰＭＩ－１６４０）中で２日間救助し、ＩＬ－３の中止及びピューロマイシン（０．８μｇ／ｍＬ）により安定細胞株を７日間選択した。単一クローンを、単一細胞希釈によりピューロマイシンを含有するＩＬ－３非含有培地（０．８μｇ／ｍＬ）中に選択した。目的の遺伝子の形質転換を、サンガーシーケンシング及び以下の抗体を使用したウェスタンブロットにより確認した：ＨＥＲ２（ＣＳＴ ＃２２４２）。

Ｂａ／Ｆ３の他に、２種の市販の細胞株も使用した。ＮＣＩ－Ｈ１７８１は、ＨＥＲ２－Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＶ－Ｇ７７６Ｃを有するＨＥＲ２エキソン２０挿入細胞株である。Ａ４３１は、野生型ＥＧＦＲ遺伝子の増幅をもたらす。

リン酸化細胞アッセイ
５０，０００個細胞／ウェル（４０μＬ）のＢａ／Ｆ３細胞、または１２，５００個細胞／ウェル（４０μＬ）のＮＣＩ－Ｈ１７８１細胞もしくはＡ４３１細胞を３８４ウェルプレートで１日間培養した。次いで、試験化合物の３倍希釈系列（４０ｎＬ）を、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００リキッドハンドラーを使用して添加し、５時間インキュベートした。Ａ４３１におけるｐＥＧＦＲの分析でのみ、細胞をＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍＬ）で１５分間の間、短時間刺激した。培地をＡｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓを使用して取り除いた。リンタンパク質を、ホスホ－ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８） ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（「ｐＥＧＦＲ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃ＡＬＳＵ－ＰＥＧＦＲ－Ｂ１０Ｋ）；ホスホ－ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４） ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（「ｐＥＲＫ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃ＡＬＳＵ－ＰＥＲＫ－Ａ１０Ｋ）；またはホスホ－ＥｒｂＢ２（Ｔｙｒ１２２１／１２２２） ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（「ｐＨＥＲ２」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃ＡＬＳＵ－ＰＥＢ２－Ａ１０Ｋ）を製造者の使用説明書に従って使用して分析した。要約すると、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤カクテルを含有する溶解緩衝液（１０μＬ）で細胞を溶解させた。溶解物をオプティカルプレートに移し、アクセプターミックス（５μＬ）と暗所にて室温で１．５～２時間インキュベートし、次いで、ドナーミックス（５μＬ）と暗所にて一晩混合した。蛍光を適切なＡｌｐｈａＬＩＳＡの設定を使用してプレートリーダーで測定した。５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を、４パラメータロジスティック回帰を使用してパーセント阻害及び阻害剤濃度から算出した。化合物の効力は、ＩＣ_５０値を以下の区間毎に分類することにより解釈され得る：高い効力の区間Ａ（ＩＣ_５０＜１００ｎＭ）；中程度の効力の区間Ｂ（１００ｎＭ≦ＩＣ_５０＜５００ｎＭ）；低い効力の区間Ｃ（５００ｎＭ≦ＩＣ_５０＜１０００ｎＭ）；及び非常に低い効力の区間Ｄ（ＩＣ_５０≧１０００ｎＭ）。例示的なデータを表１１に示す。

ＨＥＲ２は、活性化される際にリン酸化される。従って、ホスホ－ＨＥＲ２は細胞におけるＨＥＲ２活性を示す。オンターゲット細胞（Ｂａ／Ｆ３及びＮＣＩ－Ｈ１７８１）のリン酸化を強力に阻害する化合物は、ＨＥＲ２を発現するヒト癌においてもＨＥＲ２シグナル伝達を阻害し、かかる化合物の潜在的な臨床的有効性への支持を提供すると予想される。同様に、野生型ＥＧＦＲ増幅を有するオフターゲットＡ４３１細胞のリン酸化を強力に阻害しない化合物は、ヒトにおいて野生型ＥＧＦＲシグナル伝達を十分に阻害せず、従って、野生型ＥＧＦＲ阻害に起因する臨床毒性を回避すると予想される。

細胞増殖アッセイ
１，０００個細胞／ウェル（４０μＬ）のＢａ／Ｆ３細胞、または２，０００個細胞／ウェル（４０μＬ）のＮＣＩ－Ｈ１７８１細胞もしくはＡ４３１細胞を３８４ウェルプレートで１日間培養した。次いで、試験化合物の３倍希釈系列（４０ｎＬ）を、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００リキッドハンドラーを使用して添加し、４８時間（「２日間」）インキュベートするか、７２時間（「３日間」）インキュベートするか、または４８時間インキュベートし、続いて、化合物溶液を更新し、更に７２時間インキュベートした（「２日間／３日間」）。７２時間のアッセイは、増殖が遅いＮＣＩ－Ｈ１７８１細胞で必要であり、３日目の新鮮な化合物の再供給により、７２時間にわたる細胞培地中での化合物分解に起因する潜在的交絡効果を未然に防いだ。プレートを室温で１５分間平衡化し、続いて、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。発光をプレートリーダーで測定した。５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を、４パラメータロジスティック回帰を使用してパーセント阻害及び阻害剤濃度から算出した。Ａ４３１及びＮＣＩ－Ｈ１７８１は、２つの変曲点を有する二相の増殖阻害挙動を示した。１つ目はオンターゲット阻害に関連し、一方で、２つ目はオフターゲット毒性と関連する。これらの場合、オンターゲット増殖阻害効果を正確に測定するために、回帰曲線を最初の変曲に対してのみ描画した。化合物の効力は、ＩＣ_５０値を以下の区間毎に分類することにより解釈され得る：高い効力の区間Ａ（ＩＣ_５０＜１００ｎＭ）；中程度の効力の区間Ｂ（１００ｎＭ≦ＩＣ_５０＜５００ｎＭ）；低い効力の区間Ｃ（５００ｎＭ≦ＩＣ_５０＜１０００ｎＭ）；及び非常に低い効力の区間Ｄ（ＩＣ_５０≧１０００ｎＭ）。例示的なデータを表１２に示す。

Ｂａ／Ｆ３、ＮＣＩ－Ｈ１７８１、及びＡ４３１の増殖は、ヒトにおけるがん細胞の増殖が対応するがん遺伝子の発現により駆動されるのと同様に、がん遺伝子により駆動される。従って、オンターゲット細胞（Ｂａ／Ｆ３及びＮＣＩ－Ｈ１７８１）の増殖を強力に阻害する化合物は、対応するがん遺伝子を発現するヒト癌を阻害し、かかる化合物の潜在的な臨床的有効性への支持を提供すると予想される。同様に、野生型ＥＧＦＲ増幅を有するオフターゲットＡ４３１細胞を強力に阻害しない化合物は、ヒトにおいて野生型ＥＧＦＲを十分に阻害せず、従って、野生型ＥＧＦＲ阻害に起因する臨床毒性を回避すると予想される。

薬物動態アッセイ
ラット薬物動態研究：雄のＨａｎ Ｗｉｓｔａｒラットに、ＩＶ投与により１ｍｇ／ｋｇで、及び／または好適なビヒクル（例えば、ＤＩ水中２０％のＨＰ－ｂ－ＣＤ）での経口経管栄養により１０ｍｇ／ｋｇで試験化合物を投与する。血液試料を投与後の複数時点で頸静脈から採取する。約０．２ｍＬの血液を各時点で採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含有するプラスチックマイクロ遠心分離管に移す。血液試料及び抗凝固剤を含有する一連のチューブを適切な混合のために数回を反転させ、遠心分離前に湿った氷上に配置する。血液試料を摂氏４度で４０００ｇにて５分間遠心分離して、血漿を単離する。血漿を分析前に摂氏－７５度で保存する。血漿試料中の試験化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析する。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン８．３）または他の同様のソフトウェアを薬物動態の計算に使用する。血漿濃度－時間データから算出され得る例示的な薬物動態パラメータは、以下の通りである：
ＩＶボーラス投与：Ｔ１／２、Ｃ０、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴｌａｓｔ、Ｃｌ、Ｖｓｓ、回帰のためのデータポイントの数。
ＰＯ投与：Ｆ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＭＲＴｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、回帰のためのデータポイントの数。

マウス薬物動態研究：雌のＢａｌｂ／Ｃマウスに、１ｍｇ／ｋｇで試験化合物をＩＶ投与し、及び／または１０ｍｇ／ｋｇで好適なビヒクル（例えば、ＤＩ水中２０％のＨＰ－ｂ－ＣＤ）中の試験化合物を経口投与する。血液試料を投与後の複数時点で背側中足静脈から、または心臓穿刺により採取する。約０．０３ｍＬの血液試料を各時点で採取し、ヘパリン－Ｎａを含有するプラスチックマイクロ遠心分離管に移した。血液試料及び抗凝固剤を含有するコレクションチューブを適切な混合のために数回を反転させ、遠心分離前に湿った氷上に配置する。血液試料を摂氏４度で４０００ｇにて５分間遠心分離して、血漿を得る。血漿を分析前に摂氏－７５度で保存する。血漿試料中の化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析する。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン８．３）または他の同様のソフトウェアを薬物動態の計算に使用した。血漿濃度－時間データから算出され得る例示的な薬物動態パラメータは、以下の通りである：
ＩＶボーラス投与：Ｔ１／２、Ｃ０、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴｌａｓｔ、Ｃｌ、Ｖｓｓ、回帰のためのデータポイントの数。
ＰＯ投与：Ｆ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＭＲＴｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、回帰のためのデータポイントの数。

ＮＩＨ－ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１細胞における両方向の透過性
国立衛生研究所（ＮＩＨ）から入手したＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１細胞を９６ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌプレート内の膜上に播種して、コンフルエントな細胞単層を形成させる。試験化合物及び基準化合物を輸送緩衝液（ＨＢＳＳ、ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に１μＭで調製し、頂端部コンパートメント（Ａ→Ｂ）または側底部コンパートメント（Ｂ→Ａ）のいずれかに添加する。プレートを振盪し、次いで、インキュベートする。頂端側及び側底側の両方からアリコートを取り、クエンチング緩衝液を含有する新たなプレートに移す。これらのプレートをボルテックス及び遠心分離し、上澄みのアリコートを水と混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。全てのインキュベーションを二重反復で実行する。単層の完全性をマーカーであるルシファーイエローにより確認する。

ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１薬物輸送アッセイでは、センチメートル毎秒の単位での見かけの透過係数（Ｐ_ａｐｐ）は、以下の式を使用して算出され得る：
Ｐ_ａｐｐ＝（Ｖ_Ａ×［薬物］_{アクセプター}）／（面積×時間×［薬物］_{初期、ドナー}）
Ｖ_Ａがアクセプターウェルにおける容量（ｍＬ）である場合、面積は膜の表面積（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ Ｗｅｌｌ Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ Ｓｕｐｐｏｒｔｓで０．１４３ｃｍ_２）であり、時間は秒での総輸送時間である。

排出比は、以下の式を使用して決定され得る。

式中、Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）は、側底側から頂端側の方向での見かけの透過係数を示し、Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）は、頂端側から側底側の方向での見かけの透過係数を示す。

物質収支（％回収）は、以下の式を使用して決定され得る。

式中、ＶＡはアクセプターウェルにおける容量（ｍＬ）（Ａｐ→Ｂｌの流出で０．２３５ｍＬ、及びＢｌ→Ａｐの流出で０．０７５ｍＬ）であり、ＶＤはドナーウェルにおける容量（ｍＬ）（Ａｐ→Ｂｌの流出で０．０７５ｍＬ、及びＢｌ→Ａｐの流出で０．２３５ｍＬ）である。

百分率（％）の単位でのルシファーイエローの漏出は、以下の式を使用して決定され得る。
％ＬＹ漏出＝１００×［ＬＹ］_{アクセプター}／（［ＬＹ］_ドナー＋［ＬＹ］_{アクセプター}）
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１の単層が十分に適していることを示すために、１％未満の漏出が許容される。

ラット及びマウスにおけるＫｐ及びＫｐｕｕの測定
試験化合物の標的用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）を好適な製剤（例えば、ＤＩ水中２０％のＨＰ－ｂ－ＣＤ）に調製し、雄のＷｉｓｔａｒ ＨａｎラットまたはＢＡＬＢ／ｃマウスに経口投与する。事前に決めた時間（例えば、１時間）後、動物を屠殺し、脳及び血液試料を採取する。血漿、脳ホモジネート、及びＣＳＦ試料（ラットのみ）中の試験化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。血漿及び脳における結合測定は、迅速平衡透析デバイスを使用して実施され得る。

血漿及び脳ホモジネートにおける非結合画分、脳における非結合画分、ならびに被験物質の血漿及び脳における遊離濃度は、以下の通りに算出され得る。
Ｆｕ ｍｅａ（％）＝アクセプターチャンバーでのピーク面積比／ドナーチャンバーでのピーク面積比＊１００％
Ｆｕ血漿（％）＝Ｆｕ ｍｅａ（％）
Ｆｕ脳（％）＝１／Ｄ／（（１／Ｆｕ ｍｅａ－１）＋１／Ｄ）＊１００％
Ｄはホモジネートの希釈倍率である。

あるいは、血漿及び脳ホモジネートにおける非結合画分は、別個のインビトロ実験で測定され得る。脳結合について、脳組織を失血させたラットまたはマウスから採取し、重量を量り、１：４の脳重量（ｇ）対水量（ｍＬ）比で緩衝液と共にホモジナイズする。脳ホモジネート及び試験化合物を新たなプラスチックプレートの各バイアルまたは別個のプラスチックチューブに添加し、ボルテックスする。アリコートを取り出し、９６ウェルプレートに移して対照試料とした。残りの試料をＣＯ２インキュベーターでインキュベートする。インキュベーション後、添加された脳ホモジネートのアリコートを分析のために９６ウェルプレートに移す。透析セルに脳ホモジネート試料をロードし、等容量の透析緩衝液（ＰＢＳ）に対して透析する。透析後、緩衝液及び脳ホモジネートチャンバーの両方からのアリコートを分析のために別個のチューブに添加する。全ての試験化合物を脳ホモジネートアッセイにおいて二重反復で試験する。

血漿タンパク質結合について、ラットまたはマウスのいずれかからの血漿を使用して同様の手順に従う。血漿及び試験化合物を新たなプラスチックプレートの各バイアルまたは別個のプラスチックチューブに添加し、ボルテックスする。アリコートを取り出し、９６ウェルプレートに移して対照試料とした。残りの試料をＣＯ２インキュベーターでインキュベートする。インキュベーション後、添加された血漿のアリコートを分析のために９６ウェルプレートに移す。透析セルに血漿試料をロードし、等容量の透析緩衝液（ＰＢＳ）に対して透析する。透析後、緩衝液及び血漿ホモジネートチャンバーの両方からのアリコートを分析のために別個のチューブに添加する。全ての試験化合物を血漿タンパク質結合アッセイにおいて二重反復で試験する。
％非結合＝（緩衝液チャンバーでの面積比／ホモジネートまたは血漿チャンバーでの面積比）×１００％
％結合＝１００％－％遊離
％回収＝（緩衝液チャンバーでの面積比＋ホモジネートまたは血漿チャンバーでの面積比）／（全試料での面積比）×１００
％残存＝６時間での面積比／０時間での面積比×１００％

脳での％非結合＝１／Ｄ／（（１／（％非結合／１００）－１）＋１／Ｄ）×１００
Ｄは脳ホモジネートを調製する際の希釈比を意味する。
血漿中遊離濃度＝血漿中濃度＊血漿におけるＦｕ
脳中遊離濃度＝脳中濃度＊脳におけるＦｕ
Ｋｐ＝脳中濃度／血漿中濃度
Ｋｐｕｕ＝脳中遊離濃度／血漿中遊離濃度

キノームプロファイリング
試験化合物を、ＰｈｏｓｐｈｏＳｅｎｓ ＣＳｏｘセンサープラットホーム（ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）を使用して３８１種のキナーゼのパネルで評価する。このアッセイプラットフォームは、生理学的ＡＴＰ濃度（１ｍＭ）を使用し、最適化されたキナーゼ認識モチーフを有する蛍光発生基質を使用してキナーゼ活性を測定する。要約すると、試験化合物を反応緩衝液中のキナーゼ、蛍光発生ペプチド基質、及びＡＴＰと混合し、合計１．５～２時間の間、蛍光を２分毎に記録した。阻害されない場合、キナーゼは、基質をリン酸化し、経時的に蛍光シグナルを誘発する。この速度が蛍光対時間の初期勾配（初速度とも称される）を使用して測定され得る。キナーゼ活性の阻害は初速度を阻害する。阻害活性は、阻害剤の存在下でのキナーゼの初速度と阻害剤の非存在下でのキナーゼの初速度との比率として算出され、パーセント阻害として表現される。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍまたはＧｅｎｅＤａｔａ Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ａｃｔｉｏｎソフトウェアを使用して処理される。

ＰＤＸ研究
ＨＥＲ２^ＹＶＭＡを有するＮＳＣＬＣ腫瘍モデルであるＣＴＧ－２５４３モデル（Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）由来の腫瘍断片を雌の胸腺欠損Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウスの左側腹部に皮下移植する。有効性研究では、マウスを腫瘍容積に基づいて群当たり５匹のマウスに無作為化し、ビヒクルまたは試験化合物を投与する。腫瘍容積及び体重を週に２回測定する。最終投与後、血漿試料をＰＫ分析のために採取する。

別個のＰＫ／ＰＤ研究では、ＣＴＧ－２５４３腫瘍をマウスに皮下移植し、マウスを腫瘍容積に基づいて無作為化する前に成長させ、経口経管栄養によりビヒクルまたは試験化合物を投与する。腫瘍及び血液試料をＰＫ及びＰＤ分析のために最終投与後の複数時点で採取する。血漿中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより決定する。薬力学的測定としては、ウェスタンブロット、ＩＨＣアッセイ、及び転写物バイオマーカー解析が挙げられる。

Ｎ８７－Ｌｕｃによる頭蓋内有効性研究
ルシフェラーゼレポーターを安定的に発現するＮＣＩ－Ｎ８７細胞を、６～８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの右前脳に定位的に移植する。移植の２週間後、マウスを生物発光シグナル平均値に基づいてそれぞれｎ＝１０のマウスの群に無作為化し、適切なビヒクルまたは異なる用量レベルの試験化合物のいずれかを経口投与する。生物発光及び体重を研究のエンドポイントまで一定の間隔で測定する。研究のエンドポイントで血液及び脳試料をＰＫ測定のために採取する。

参照による組み込み
本明細書において言及される全ての米国特許公報及びＰＣＴ特許公報ならびに米国特許は、各個別の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的に、かつ個々に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書における任意の定義を含め、本出願が優先する。

等価物
主題開示の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例示であり、限定するものではない。本開示の多数の変形形態が、本明細書及び下記の特許請求の範囲を検討することにより当業者に明らかとなるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲と共に、及び本明細書をかかる変形形態と共に参照することにより決定されるべきである。

Claims (91)

1. 式（Ｉ－ｉ）：
   

   

   の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
   式中、
   ｓは、０、１、または２であり、
   ｔは、１または２であり、
   

   

   は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
   Ｒ^１は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
   Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、
   各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
   ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
   ｓは、０、１、または２であり、
   ｔは、１または２であり、
   Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
   Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しており、
   ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
   Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
   Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、ただし、Ｕ及びＶのうちの少なくとも１個は、Ｎであり、
   Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
   Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～６員の複素環を形成しており、
   Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
   Ｒ^ｅは、水素、ハロ、またはシアノであり、
   Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
   Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
   ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
   Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
   ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
2. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ０）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項２に記載の化合物。
4. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ１）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
   式中、
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
   Ｒ^１０が、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
   Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４が、それぞれ独立して、結合価が許す限りＮＲ^ｆまたはＣＲ^ｇであり、ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４のうちの少なくとも１個は、ＣＲ^ｇであり、
   Ｒ^ｆが、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
   Ｒ^ｇが、各出現において独立して、水素、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または非存在であり、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４が、それぞれ独立して、水素もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの２個が、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン架橋を形成している、請求項２に記載の化合物。
5. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ２）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項３に記載の化合物。
6. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ３）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項３に記載の化合物。
7. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ４）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項３に記載の化合物。
8. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ５）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項３に記載の化合物。
9. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ａ６）：
   

   

   のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項３に記載の化合物。
10. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ｂ）：
    

    

    （Ｉ－ｉ－ｂ）
    のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
11. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ－ｃ）：
    

    

    のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
12. ｓが０であり、ｔが１または２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
13. ｓが１であり、ｔが１である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
14. ｓが１であり、ｔが２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
15. 式（Ｉ）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    

    

    は、６員～１０員の二環式ヘテロシクリルまたは３～５員もしくは７～８員の単環式ヘテロシクリルであり、
    

    

    は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
    Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
    各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
    ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
    Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
    Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
    ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
    Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
    Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
    Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
    Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
    Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
    Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
    Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
    Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
    Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
16. 式（ａ－Ｉ）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    

    

    は、３～１０員ヘテロシクリルであり、
    

    

    は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｋは、結合またはＳＯ_２であり、
    Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
    Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
    各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
    ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
    Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
    Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
    ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
    Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
    Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
    Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、
    Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
    Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
    Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
    Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
    Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
    Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
17. 式（Ｂ）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    

    

    は、３～１０員ヘテロシクリルであり、
    

    

    は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
    Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
    各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
    ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
    Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
    Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、５～８員の複素環を形成しており、
    ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
    Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
    Ｒ^ｄは、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
    Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
    Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
    Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
18. 前記化合物が、式（Ｂ－ｉ）：
    

    

    のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
    式中、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々が、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシである、請求項１６に記載の化合物。
19. 式（Ｃ）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    

    

    は、３～１０員ヘテロシクリルであり、
    

    

    は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
    Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
    各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
    ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
    Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
    Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しており、
    ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、ただし、
    

    

    が、１個または２個のＮ環原子を有する６員の単環式ヘテロシクリルである場合、ｎは、２または３であり、
    Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
    Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
    Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
    Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
20. 式（Ｄ）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    

    

    は、３～１０員ヘテロシクリルであり、
    

    

    は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
    Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
    各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
    ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
    Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたアルキルであり、
    Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたアルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しており、
    ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
    Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
    Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂの各々は、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、
    ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
21. 式（Ｅ）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    

    

    は、３～１０員ヘテロシクリルであり、
    

    

    は、６員～１０員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
    Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
    各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
    ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
    Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
    Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～４アルキレン架橋を形成しており、
    ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
    Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
    Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
22. 式（Ｉ）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、
    

    

    は、部分的に不飽和の３～８員単環式ヘテロシクリルであり、
    Ｒ^１は、ＣＮ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５ハロアルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、または３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されており、
    Ｒ^ａは、各出現において独立して、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～５アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、もしくは任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ^ａは、まとめられて、任意に置換されたアルケニル基を形成しており、
    各Ｒ^ｎ１は、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルであり、
    ＪはＮＲ^ｂであり、Ｘ^１はＣＨであるか、またはＪは結合であり、Ｘ^１はＮであり、
    Ｒ^ｂは、水素または任意に置換されたＣ_１～５アルキルであり、
    Ｒ^２は、各出現において独立して、任意に置換されたＣ_１～５アルキルであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現は、まとめられて、Ｃ_１～Ｃ_４（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２）アルキレン架橋を形成しており、
    ｎは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数であり、
    Ｘ^２は、－Ｃ＝、－ＣＨ－、またはＮであり、
    Ｕは、ＣＲ^ｃまたはＮであり、
    Ｖは、ＣＲ^ｄまたはＮであり、ただし、Ｕ及びＶのうちの少なくとも１個は、Ｎであり、
    Ｒ^ｃは、水素、ハロ、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    Ｒ^ｄは、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、もしくは任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであるか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現は、間に入っている原子と共にまとめられて、３～６員の複素環を形成しており、
    Ｗは、ＮまたはＣＲ^ｅであり、
    Ｒ^ｅは、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、またはシアノであり、
    Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、ただし、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１個は、ＣＨまたはＣＲ^４であり、
    Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｍは、０または結合価が許す限り１～４（両端を含む）の整数であり、
    Ｒ^５は、各出現において独立して、ハロ、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、または任意に置換されたＣ_１～５アルコキシであり、
    ｐは、０または結合価が許す限り１～３（両端を含む）の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
23. 

    が、少なくとも１個の窒素原子を含む４～７員の単環式ヘテロシクリルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
24. 

    が、６員～１０員のスピロ二環式ヘテロシクリルまたは縮合二環式ヘテロシクリルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
25. 

    が、１個のみの二重結合を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
26. 

    が、アゼチジニル、スピロ環式ビスアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、またはテトラヒドロアゼピニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
27. 

    が、５員～１０員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
28. 

    が、９員の二環式ヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
29. 

    が、
    

    

    であり、
    

    

    が、５員または６員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４が、それぞれ独立して、結合価が許す限りＣまたはＮであり、
    

    

    の任意の原子が、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
30. 

    が、
    

    

    であり、
    

    

    の任意の原子が、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
31. 

    が、
    

    

    であり、
    

    

    の任意の原子が、結合価が許す限りＲ^５により置換されていてもよい、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
32. Ｒ^１が、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されたＣ_１～５アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
33. Ｒ^１が、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されたＣ_２～５アルケニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
34. Ｒ^１が、１個以上のＲ^ａの出現により任意に置換されたＣ_２～５アルキニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
35. Ｒ^１が、エテニル、エチニル、メチル、エチル、またはオキシラニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
36. Ｒ^１が、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリノメチル、またはピロリジニルである少なくとも１個のＲ^ａにより置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
37. Ｒ^１が非置換である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
38. ＪがＮＲ^ｂであり、Ｘ^１がＣＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
39. Ｊが結合であり、Ｘ^１がＮである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
40. ＫがＳＯ_２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
41. Ｊが結合であり、Ｋが結合であり、Ｒ^１がＣＮである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
42. Ｒ^１が、
    

    

    であり、
    Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ａ３、及びＲ^ａ４が、それぞれ独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ｎ１）_２、任意に置換されたＣ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＨ_２Ｏ－（ＣＨ_２）_１～２－Ｏ－Ｃ_１～５アルキル、任意に置換された－ＣＯ_２－Ｃ_１～５アルキル、または任意に置換された３～６員ヘテロシクリルであり、
    各Ｒ^ｎ１が、独立して、水素またはＣ_１～５アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
43. Ｒ^２が、各出現において独立して、－ＣＨ_３もしくはＣＨ_２Ｆであるか、またはジェミナルな２個のＲ^２の出現が、まとめられて、オキソ部分を形成しているか、または非ジェミナルな２個のＲ^２の出現が、まとめられて、メチレンもしくはエチレン架橋を形成しているか、またはＲ^ｄ及びＲ^２の出現が、間に入っている原子と共にまとめられて、複素環を形成している、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
44. Ｒ^１が、
    

    

    であり、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ａ３、及びＲ^ａ４は、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
45. Ｘ^２が、－Ｃ＝である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
46. Ｘ^２が、Ｎである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
47. Ｘ^２が、－ＣＨ－である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
48. ＵがＣＲ^ｃである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
49. Ｒ^ｃが水素またはフルオロである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
50. ＵがＮである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
51. ＶがＣＲ^ｄである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
52. Ｒ^ｄが、水素、フルオロ、メチル、またはメトキシである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
53. ＶがＮである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
54. ＷがＮである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
55. ＷがＣＲ^ｅである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
56. ＷがＣＨまたはＣＦである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
57. Ｙ^１及びＹ^２がＣＲ^４である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
58. Ｙ^１がＣＲ^４であり、Ｙ^２がＮである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
59. Ｒ^４が、各出現において独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはジフルオロメチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
60. ｎが０である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
61. ｎが１～２の整数である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
62. ｍが、０、１、または２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
63. ｍが２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
64. Ｒ^５が、各出現において独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはメトキシである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
65. ｐが０である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
66. 

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体。
67. 請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
68. がんを処置する方法であって、治療上有効量の請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項６７に記載の医薬組成物を、がんを処置する必要がある哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
69. ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）関連がんを処置する方法であって、治療上有効量の請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項６７に記載の医薬組成物を、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）関連がんを処置する必要がある哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
70. 前記がんが、ＨＥＲ２過剰発現、及び／またはＨＥＲ２増幅、及び／またはＨＥＲ２変異（複数可）に関連する、請求項６８または請求項６９に記載の方法。
71. 前記がんが、ＨＥＲ２エキソン２０変異（複数可）に関連する、請求項７０に記載の方法。
72. 前記がんが、非小細胞肺癌または頭頸部扁平上皮癌である、請求項６８～７１のいずれか１項に記載の方法。
73. 前記がんが非小細胞肺癌である、請求項７２に記載の方法。
74. 前記非小細胞肺癌が１つ以上のＥｒｂＢ変異を有する、請求項７３に記載の方法。
75. 前記非小細胞肺癌が１つ以上のＥＧＦＲエキソン２０挿入変異を有する、請求項７３に記載の方法。
76. 前記非小細胞肺癌が１つ以上のＨＥＲ２エキソン２０挿入変異を有する、請求項７３に記載の方法。
77. がんを有する哺乳動物（例えば、ヒト対象）において野生型ＥＧＦＲ及び／または変異型ＥＧＦＲと比較して野生型ＨＥＲ２を選択的に阻害するための方法であって、有効量の請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項６７に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
78. がんを有する哺乳動物（例えば、ヒト対象）において野生型ＥＧＦＲ及び／または変異型ＥＧＦＲと比較して変異型ＨＥＲ２（複数可）を選択的に阻害するための方法であって、有効量の請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項６７に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
79. 前記変異型ＨＥＲ２がエキソン２０変異を有する、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
80. 前記ＨＥＲ２エキソン２０変異が、ＹＶＭＡ挿入、ＶＣ挿入、及びＧＳＰ挿入から選択される１つ以上である、請求項７９に記載の方法。
81. 前記ＨＥＲ２エキソン２０挿入変異が、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６＞ＶＣ、Ｇ７７６＞ＩＣ、Ｇ７７６＞ＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧ、及びＧ７８０＿Ｐ７８１ｄｕｐＧＳＰから選択される１つ以上である、請求項８０に記載の方法。
82. 前記変異型ＨＥＲ２が非エキソン２０変異を有する、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
83. 前記非エキソン２０変異が、Ｌ７５５Ｓ、Ｓ３１０Ｆ、Ｒ６７８Ｑ、Ｖ８４２Ｉ、及びＶ７７７Ｘから選択される１つ以上である、請求項８２に記載の方法。
84. 前記哺乳動物が、ＨＥＲ２関連がんを有すると同定または診断されたヒト対象である、請求項６８～８３のいずれか１項に記載の方法。
85. 第２の治療薬を投与することを更に含む、請求項６８～８４のいずれか１項に記載の方法。
86. 前記第２の治療薬が免疫調節剤または白金類似体である、請求項８５に記載の方法。
87. 細胞におけるＨＥＲ２のレベルを調節する方法であって、前記細胞を請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項６７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
88. 細胞におけるＨＥＲ２のレベルを上昇させる方法であって、前記細胞を請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項６７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
89. 細胞におけるＨＥＲ２のリン酸化を減少させる方法であって、前記細胞を請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、または請求項６７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
90. 前記細胞が哺乳動物に存在する、請求項８７～８９のいずれか１項に記載の方法。
91. 前記細胞がヒト対象に存在する、請求項８７～８９のいずれか１項に記載の方法。

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