ES2461854T3 - Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos - Google Patents

Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula III:**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno o halo; y R5 es fluoro o cloro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ésteres oxigenados de derivados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos, a composiciones farmacéuticas y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas. También se desvelan formas cristalinas de ésteres oxigenados de derivados de ácidos 4-yodofenilaminobenzhidroxámicos, composiciones farmacéuticas y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Antecedentes de la invención
Las enzimas MAPK/ERK quinasas ("MEK") son quinasas de especificidad dual implicadas, por ejemplo, en la inmunomodulación, la inflamación y las enfermedades proliferativas tales como el cáncer y la reestenosis.
Las enfermedades proliferativas están causadas por un defecto en el sistema de señalización intracelular o en el mecanismo de transducción de señales de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio bien en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización de la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando lugar a un bucle autocrino, que estimula de forma continua la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de proteínas de señalización intracelular puede conducir a señales mitogénicas falsas en la célula. Algunas de las mutaciones más frecuentes se producen en genes que codifican la proteína conocida como Ras, que es una proteína G que se activa al unirse a GTP y se desactiva al unirse a GDP. Los receptores de los factores de crecimiento mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a la conversión de la proteína Ras del estado unido a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un prerrequisito absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos de células. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GTP, son frecuentes en los cánceres y dan lugar a la activación crónica de la cascada de señalización por debajo de la proteína Ras.
A su vez, la Ras activada conduce a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas que se sabe que requieren un Ras-GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Estas, a su vez, activan la MEK (por ejemplo, MEK1 y MEK2) que, a continuación, activa la MAP quinasa, ERK (ERK1 y ERK2). Parece que la activación de la MAP quinasa por los mitógenos es esencial para la proliferación, y que basta con la activación constitutiva de esta quinasa para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de la Ras secuencia abajo, por ejemplo, mediante el uso de una proteína Raf-1 dominante negativa, puede inhibir la mitogénesis por completo, ya sea inducida por los receptores de la superficie celular o por los mutantes oncogénicos de la Ras. Aunque la Ras no es en sí misma una proteína quinasa, participa en la activación de la Raf y de otras quinasas, muy probablemente mediante un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, la Raf y otras quinasas fosforilan la MEK en dos residuos de serina estrechamente adyacentes, Se218 y S222 en el caso de la MEK-1, que son el prerrequisito para la activación de la MEK como una quinasa. A su vez, la MEK fosforila la MAP quinasa tanto en un residuo de tirosina, Y185, como en uno de treonina, T183, separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación activa la MAP quinasa al menos 100 veces más. A continuación, la MAP quinasa activada puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de la MAP quinasa son activadores mitogénicos de la proteína diana, tal como otra quinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. Además de la Raf-1 y la MEKK, hay otras quinasas que activan a MEK, y la propia MEK parece ser una quinasa de integración de señales. Lo que se sabe actualmente es que la MEK es muy específica de la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado la existencia de ningún sustrato de la MEK distinto de la MAP quinasa, ERK, y la MEK no fosforila péptidos basados en la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, ni siquiera fosforila MAP quinasa desnaturalizada. Además, parece que la MEK se asocia fuertemente con la MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa realizada por la MEK puede requerir una previa interacción fuerte entre las dos proteínas. Tanto este requisito como la poco habitual especificidad de la MEK sugieren que puede tener bastante diferencia en su mecanismo de acción con otras proteínas quinasas que se pueden encontrar inhibidores selectivos de la MEK, posiblemente funcionando a través de mecanismos alostéricos en vez de a través del bloqueo habitual del sitio de unión al ATP.
La solicitud de patente internacional publicada WO 00/37141 desvela ciertos derivados de fenilamina selectivos que son inhibidores de MEK y su actividad antitumoral cuando se usan en combinación con inhibidores mitóticos. La solicitud de patente internacional publicada WO 00/40327 desvela ciertos derivados de fenilamina que son inhibidores de MEK y su utilidad en la prevención o el tratamiento de infecciones virales.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores de MEK y que son útiles en el tratamiento de una variedad de estados patológicos proliferativos tales como afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula III:
en la que
R1 es hidrógeno o halo; y R5 es fluoro o cloro
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se desvela un compuesto de fórmula:
en la que
R1 es hidrógeno, halógeno o nitro; R2 es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, trifluorometilo o ciano; n es 1 a 5; R6, R7, R8, R9 y R10 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-8, perhaloalquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-8), alcoxi (C1-5)-alquilo (C1-5), [alquil (C1-4)]2aminometilo, heterociclo (C2-7)alquilo (C1-5) o ariloxialquilo (C1-5), o se pueden unir de manera independiente para completar un anillo cíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, S, NH y N-alquilo, en la que R7 y R8 se seleccionan, de manera independiente, para n > 1; Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; W es O o NRa; R11 es hidrógeno; alquil C1-8-alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, hidroxialquilo (C1-8), alcoxi (C1-5)-alquil (C1-5)fenilo, heteroarilo C2-7, alquilcarbonilo (C1-8), (fenil)carbonilo, (fenil)(alquil C1-3)carbonilo o trifluoroalquilo (C1-6); en la que los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, ciano, alcoxi (C1-3), COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 y SO2NRaRb; y sales farmacéuticamente aceptables, amidas (C1-6) y ésteres (C1-6) del mismo; a condición de que cuando R11 sea fenilo y n sea 1, W no puede ser O; además, a condición de que el compuesto no sea 5-bromo-N-(2-dietilamina-etoxi)-3,4-difluoro-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida; 5-bromo-N-(2-dimetilamino-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida; o 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida.
También se desvela un compuesto de fórmula:
en la que
R1 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, yodo, bromo, cloro o flúor; R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8; n es 1 a 5; R6, R7, R8, R9 y R10 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, alcoxi C1-8, perhaloalquilo (C13), heterociclo (C2-7)-alquilo (C1-5) o ariloxialquilo (C1-5), o se pueden unir de manera independiente para completar un anillo cíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, S, NH y N-alquilo, en la que R7 y R8 se seleccionan, de manera independiente, para n > 1; Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-4; W es O o NRa; R11 es hidrógeno; alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alcoxi (C1-5)-alquil (C1-5), fenilo, alquilcarbonilo (C1-8) o trifluoroalquilo (C1-6); en la que los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, ciano, alcoxi (C1-3), COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 y SO2NRaRb; y sales farmacéuticamente aceptables, amidas (C1-6) y ésteres (C1-6) del mismo; a condición de que cuando R11 sea fenilo y n sea 1, W no puede ser O; además, a condición de que el compuesto no sea 5-bromo-N-(2-dietilamino-etoxi)-3,4-difluoro-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida; 5-bromo-N-(2-dimetilamino-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida; o 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención proporciona un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada entre cáncer, reestenosis, psoriasis y aterosclerosis en un paciente; o para su uso en el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico y dolor neuropático en un paciente.
Se desvela una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o Ia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, se desvela un procedimiento de tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente en necesidad del mismo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I
o Ia.
También se desvela el uso de un compuesto de fórmula I o Ia para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Además, se desvelan procedimientos para tratar cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune, aterosclerosis, osteoartritis, artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, dolor crónico y dolor neuropático en un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia.
Se desvela el uso de un compuesto de fórmula I o Ia para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune, aterosclerosis, osteoartritis, artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, dolor crónico y dolor neuropático.
Además, se desvela un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente en necesidad del mismo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia en combinación con radioterapia o al menos un agente quimioterapéutico.
En otro aspecto, se desvela una Forma cristalina I N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 7,1; 19,2 o 32,1.
También se desvela una Forma cristalina I N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 7,1; 19,2 y 32,1.
Además, se desvela una Forma cristalina I N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 7,1; 14,1; 15,3; 15,8; 16,9; 18,1; 19,2; 20,3; 21,4; 22,3; 23,4; 24,5; 25,5; 26,2; 26,8; 27,8; 28,3; 29,5; 32,1; 33,2; 33,6; 40,0; 42,9 y 44,1.
También se desvela una Forma cristalina II N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 11,6; 12,6 o 24,9,
También se desvela una Forma cristalina II N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 11,6; 12,6 y 24,9.
Además; se desvela una Forma cristalina II N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 11,6; 12,6; 15,6; 17,3; 17,9; 20,3; 21,1; 22,1; 24,9; 25,9; 26,7; 27,8; 30,1; 30,9; 33,8; 35,4; 38,2; 39,3; 40,8; 41,6; 43,6 y 47,0.
Además; se desvela una Forma cristalina I N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 10,6; 13,7; 19,0 o 23,7.
Además; se desvela una Forma cristalina I N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 10,6; 13,7; 19,0 y 23,7.
También se desvela una Forma cristalina I N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 10,6; 13,7; 14,6; 17,3; 18,0; 18,2; 98,0,19,3; 20,1; 21,0; 21,9; 22,4; 23,7; 24,0; 24,9; 26,3; 27,6; 28,0; 30,1; 32,1; 323; 32,9; 35,8 y 37,7.
Además; se desvela una Forma cristalina II N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 5,5 o 19,6.
También se desvela una Forma cristalina II N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 5,5 y 19,6.
Además; se desvela una Forma cristalina II N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 5,5; 10,7; 165; 19,6; 22,0; 22,5; 23,6; 24,1; 25,0; 26 2; 27,6; 29,1; 30,5; 31,7; 33,3 y 39,0.
Además; se desvela una Forma cristalina I N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 10,5; 13,7; 19,0 o 23,6.
También se desvela una Forma cristalina I N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 10,5; 13,7; 19,0 y 23,6.
Además; se desvela una Forma cristalina I N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 10,548; 13,703; 17,887; 18,958; 20,122; 21,950; 22,321; 23,640; 24,803; 26,244; 27,570; 28,000; 29,566; 32,234; 32,769; 35,804; 37,641; 41,402; 41,956 y 44,600.
También se desvela una Forma cristalina II N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 5,6 o 19,6.
Además; se desvela una Forma cristalina II N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene al menos uno de los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 5,6 y 19,6.
Además; se desvela una Forma cristalina II N-(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida que tiene un patrón de difracción en polvo de difracción de rayos X que contiene los siguientes valores 28 medidos usando radiación CuKa: 5,6; 10,7 16,5; 19,6; 20,9 22,0; 23,7; 24,2; 25,0; 26,2; 27,7; 28,0; 29,1; 31,7; 32,9; 33,3; 34,1; 420 y 42,3.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1 Difractograma de la Forma I N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (eje Y = 0 a la intensidad máxima de aproximadamente 350 recuentos por segundo (rps)) Fig. 2 Difractograma de la Forma II N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (eje Y = 0 a la máxima intensidad de aproximadamente 1.200 rps) Fig. 3 Difractograma de la Forma I N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (eje Y = 0 a la máxima intensidad de aproximadamente 600 rps). Fig. 4 Difractograma de la Forma II de N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida (eje Y = 0 a la máxima intensidad de aproximadamente 1.250 rps). Fig. 5 Difractograma de la Forma I N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (eje Y = 0 a la máxima intensidad de aproximadamente 2.600 rps). Fig. 6 Difractograma de la Forma II N-(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (eje Y = 0 a la intensidad máxima de aproximadamente 700 rps).
Descripción detallada de la invención
Ciertos términos se definen a continuación y por su uso en la presente divulgación.
Los términos "halógeno" o "halo", en la presente invención, se refieren a un átomo de flúor, bromo, cloro y yodo o fluoro, bromo, cloro y yodo. En el presente documento, se entiende que los términos flúor y fluoro, por ejemplo, son equivalentes.
Los grupos alquilo tales como "alquilo C1-8" incluyen cadenas alifáticas (es decir, estructuras de radicales hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen átomos de hidrógeno y carbono) con una valencia libre. Se entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena lineal y ramificadas. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilhexilo, 1,1dimetilpentilo, heptilo, octilo y similares. La expresión ''alquilo C1-8" incluye en su definición la expresiones "alquilo C1-6", alquilo C1-5'", "alquilo C1-4" y "alquilo C1-3".
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 o más sustituyentes que se seleccionan, de manera independiente, de entre halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), ciano, hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, radical heterocíclico y (radical heterocíclico)oxi. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo, (2- o 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, benciloxietilo, (3piridinil)metilo, (2- o 3-furanil)metilo, (2-tienil)etilo, hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo, metoximetilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada unida a un átomo de oxígeno. La expresión “alcoxi C1-8", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a ocho átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi típicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares. La expresión “alcoxi C1-8" incluye en su definición las expresiones “alcoxi C1-6" y “alcoxi C1-4".
Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un doble enlace (dos átomos de carbono sp2 adyacentes). Dependiendo de la colocación de un doble enlace y los sustituyentes, si los hubiera, la geometría del doble enlace puede ser entgegen (E) o zusammen (Z), cis o trans. Del mismo modo, los grupos alquenilo tienen al menos un triple enlace (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente, o una mezcla de los mismos; como los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser de cadena lineal o ramificada, y pueden estar sustituidos como se describe tanto anteriormente para los grupos alquilo como, por ejemplo, en la divulgación. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos y formas sustituidas incluyen cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'fluorofenil)-2-propinilo, 3-metil(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3butinilo, 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo y 2-metil-2-propenilo. En la fórmula I, el término "alquenilo" incluye alquenilo C2-6
o alquenilo C2-4.
Los grupos cicloalquilo tales como cicloalquilo C3-10 se refieren a una estructura de anillo de hidrocarburo saturado que contiene de 3 a 10 átomos. Los grupos cicloalquilo C3-10 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término "arilo" significa un grupo carbocíclico aromático no sustituido que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos uno es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o fenantrilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, ciano, alcoxi (C1-3), COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 y SO2NraRb, donde Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-4.
El término "ariloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno.
Como se usan en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclo C2-7", "heterociclo C2-9" o "heteroarilo C2-7" en la presente invención se refieren a un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros estable que está saturado o insaturado y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable.
Los radicales heterocíclicos, que incluyen, pero sin limitación, heteroarilos, incluyen: furilo, (is)oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo y sus homólogos no aromáticos. Otros ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen tienilo, piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo, octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo, octahidrobenzofuranilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo.
Las formas más generales de radicales hidrocarburo sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo y las formas correspondientes para los prefijos amino-, halo- (por ejemplo, fluoro-, cloro-o bromo-), nitro-, alquil-, fenil-, cicloalquil-y así sucesivamente, o combinaciones de sustituyentes. De acuerdo con la Fórmula (I), por lo tanto, los alquilos sustituidos incluyen, pero sin limitación, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tales como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical heterocíclico)alquilo y (radical heterocíclico)oxialquilo. Por lo tanto, la fórmula I incluye hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo, (alquilaril)alquilo, (haloaril)alquilo, (hidroxiaril)alquinilo y así sucesivamente. R6, R7, R8, R9 y R10 incluyen hidroxialquilo (C1-8), alcoxi (C1-5)-alquilo (C1-5), aminoalquilo, (por ejemplo, [alquil (C1-4)]2aminometilo), perhalo-alquilo (C1-3) (por ejemplo, trifluorometilo o trifluoroetilo), heterociclo (C2-7)-alquilo (C1-5) y ariloxialquilo (C1-5). Del mismo modo, R10 incluye hidroxialquilo (C1-8), alcoxi (C1-5)-alquilo (C1-5) y trifluoroalquilo (C1-6).
Los ejemplos representativos de la unión independiente de R6, R7, R8, R9 y R10 para completar un anillo cíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o N-alquilo se demuestran en los fragmentos que se muestran a continuación.
Los ejemplos representativos de fórmula I en la que R7 y R8 se seleccionan de manera independiente para n > 1 se ilustran en los fragmentos mostrados a continuación. Los fragmentos representados a continuación también muestran que, cuando n > 1, R7 y R8 se seleccionan de manera independiente para cada unidad (CR7R8).
La presente invención y divulgación incluye los hidratos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Los compuestos de la presente invención o aquellos compuestos desvelados de otra manera pueden poseer un grupo funcional suficientemente básico y, por consiguiente, reaccionan con cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable. Dichas sales también se conocen como sales de adición de ácido. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en “Journal of Pharmaceutical Science”, 66, 2-19 (1977), que son conocidas por el experto en la materia.
Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido pbromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, bromhidrato yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, glucuronato, glutamato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, hipurato, nitrato, estearato, ftalato, tereftalato, butin-1,4-dioato, butin-1,4-dicarboxilato, hexin1,4-dicarboxilato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, ftalato, p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, pclorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ahidroxibutirato, glicolato, tartrato, hemitartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 1,5-naftalenodisulfonato, mandelato, tartrato y similares. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es el clorhidrato.
Se ha de reconocer que la naturaleza del contraión particular que forma parte de cualquier sal de la presente invención normalmente no es de importancia fundamental, siempre y cuando la sal en su conjunto sea farmacológicamente aceptable y a condición de que el contraión no aporte cualidades no deseadas a la sal en su conjunto. Se entiende además que dichas sales pueden existir en forma de hidrato.
Como se usa en el presente documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en el presente documento, el término "enantiómero" se refiere a cada uno de dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en el presente documento, el término "diastereómeros" se refiere a
estereoisómeros que no son enantiómeros. El término "racemato" o la expresión "mezcla racémica" se refieren a una mezcla de enantiómeros.
Los enantiómeros de los compuestos de la presente invención y de aquellos compuestos desvelados de otra manera pueden ser resueltos por un experto habitual en la materia usando técnicas convencionales bien conocidas en la materia tales como las descritos por J. Jacques, et al. ", "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Algunos de los compuestos de la presente invención o aquellos desvelados de otra manera tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención o aquellos desvelados de otra manera se producen como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros pertenecen al ámbito de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante técnicas y procedimientos fácilmente disponibles para un experto habitual en la materia, por ejemplo, siguiendo los procedimientos expuestos en los siguientes esquemas. Estos esquemas no pretenden limitar el ámbito de la invención de ninguna manera. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, se definen previamente. Los reactivos y materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para un experto habitual en la materia.
En general, los compuestos de fórmula I se obtienen mediante la unión de ácidos 2-(arilamino)-benzoicos (1) con alcoxiaminas (2) mediante la acción de un agente de acoplamiento de péptidos en presencia de una base, como se muestra en el Esquema 1. Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen cloruro difenilfosfínico (DPP-Cl), hexafluorofosfato de benzotriazol-il-oxi-tripirolidinfosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) o 1,1'-carbonildiimidazol (CDI). Las bases preferidas incluyen diisopropiletilamina, trietilamina, 4-metilmorfolina o piridina, o una piridina sustituida, por ejemplo, 4dimetilaminopiridina o 2,6-dimetilpiridina. Los disolventes preferidos son disolventes apróticos polares tales como diclorometano, tetrahidrofurano o dimetilformamida. Las reacciones se llevan a cabo, en general, a una temperatura entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 25 ºC y, normalmente, se completan en aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 días. Las amidas producto se pueden aislar mediante la eliminación del disolvente, por ejemplo, por evaporación a presión reducida, y purificar adicionalmente, si se desea, mediante procedimientos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación.
Esquema 1: Preparación general de benzamidas a partir de ácidos benzoicos
Como alternativa, los compuestos desvelados también se preparan, en general, como se muestra en el Esquema 2 mediante el contacto de alcoxiamina (2) con derivados "activados" de ácido benzoico (3), en el que el grupo de activación "X" completa un haluro de ácido, anhídrido, anhídrido mixto o un éster activado tal como un éster de pentafluorofenilo, nitrofeniléster o tioéster. Las bases preferidas incluyen diisopropiletilamina, trietilamina, 4metilmorfolina, imidazol, piridina o una piridina sustituida, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina o 2,6-dimetilpiridina. Los disolventes preferidos son disolventes apróticos polares tales como diclorometano, tetrahidrofurano o dimetilformamida. Estas estrategias sintéticas, que son adecuadas para los procedimientos de síntesis tanto convencionales o combinatorios (de síntesis en paralelo) se ejemplifican adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Esquema 2: Preparación general de benzamidas a partir de derivados "activados" de ácidos benzoicos
Los procedimientos combinatorios preferidos se describen en el Esquema 3, en el que los compuestos de fórmula I se obtienen mediante la reacción de un exceso de ésteres de pentafluorofenilo (4) con alcoxiaminas (2) en presencia
5 de 4-metilmorfolina (5) soportada en polímero (SP) en dimetilformamida con agitación mecánica. Tras un período de reacción de aproximadamente 16 a 72 horas, se añade amina soportada en polímero (6) con diclorometano. Después de un período adicional de varias horas de agitación mecánica, se obtienen las dianas I por filtración, evaporación del disolvente y purificación cromatográfica.
Esquema 3: Preparación combinatoria general de benzamidas a partir de pentafluorofenilésteres de ácidos 10 benzoicos
Para la preparación de los compuestos de fórmula I en la que R11 = hidrógeno, los modos sintéticos preferidos pueden utilizar un reactivo de fórmula (2), en la que R6, R7, R8, R9, R10 se definen como para la fórmula I anterior, y R11 es un grupo protector de hidroxilo (W = O) o amino (W = NRa) convencional. En dichos casos, se pueden
15 modificar los esquemas generales 1-3 anteriores para incluir una eliminación convencional de dicho grupo protector. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitación, viniléteres, sililéteres, acetales, acetónidos y carbamatos. A continuación, se describen los ejemplos de dichas modificaciones.
Como se ilustra en el Esquema 4, los compuestos preferidos de fórmula IIa se pueden obtener mediante la reacción de ácidos benzoicos (1) con viniléter (7), un agente de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, PyBOP) y una base
20 (por ejemplo, diisopropiletilamina), proporcionándose amida de viniléter (8). El tratamiento adicional del viniléter (8) con ácido proporciona los compuestos de fórmula IIa.
Esquema 4: Preparación representativa de benzamidas hidroxiladas usando un viniléter como grupo protector de hidroxilo
Como se muestra a continuación en el Esquema 5, los compuestos preferidos de fórmula IIb también se pueden
5 obtener mediante la reacción de ácidos benzoicos (1) con un grupo protector adecuado, tal como tercbutildimetilsililéter (9), en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, PyBOP) y una base de amina terciaria (por ejemplo, diisopropiletilamina), proporcionando la amida de terc-butildimetilsililéter (10). El tratamiento adicional del sililéter (10) con ácido en un disolvente prótico proporciona los compuestos de fórmula IIb.
Esquema 5: Preparación representativa de benzamidas hidroxiladas usando un sililéter como grupo 10 protector de hidroxilo
Los compuestos preferidos de fórmula IVa se pueden preparar mediante procedimientos similares, como se ilustra en el Esquema 6. Por ejemplo, el tratamiento de los ácidos benzoicos (1) con carbamato (11) en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos, por ejemplo, cloruro difenilfosfínico (DPP-Cl), en presencia de una base de amina terciaria, por ejemplo, 4-metilmorfolina (NMM) proporciona amida de carbamato (12). El tratamiento subsiguiente de (12) con un ácido adecuado, por ejemplo, ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno, da lugar a las aminas de fórmula general IVa, que se pueden aislar en forma de sales de ácidos o neutralizar en condiciones convencionales, proporcionando bases libres.
Esquema 6: Preparación representativa de benzamidas sustituidas con amino usando un carbamato de tercbutilo como grupo protector de amino
Otros ejemplos del uso de estrategias de grupos protectores se ilustran en la síntesis de los compuestos preferidos de fórmula IIIa mostrados en el Esquema 7. Las acetónido-amidas (14) se obtienen fácilmente mediante la unión de acetónido (13) con ácido benzoico (1) en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, DPP-Cl) y una base terciaria, por ejemplo, 4-metilmorfolina (NMM). Como alternativa, se pueden preparar según el 15 Esquema 2 mediante el tratamiento de pentafluorofenilésteres de ácidos benzoicos (4) con acetónido (13) en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo, diisopropiletilamina). La conversión de las acetónido-amidas
(14) en los compuestos IIIa preferidos se puede lograr mediante el tratamiento en condiciones de hidrólisis ácida convencional, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico en metanol.
Esquema 7: Preparación representativa de benzamidas dihidroxiladas usando un acetónido como grupo protector de diol
Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar mediante la modificación de otros compuestos de fórmula
10 I, donde R4 = H (19) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula I, donde R4 = yodo (20). En los Esquemas 8-10, se encuentran ilustraciones de estos ejemplos.
Esquema 8: Preparación representativa de benzamidas terciarias por N-alquilación
Esquema 9: Preparación representativa de acetatos por acetilación
5 Los compuestos específicos desvelados incluyen:
Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida
10 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida
15 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida
20 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
25 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida
30 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida
35 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
40 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,-5-trifluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida
Además, se proporcionan los compuestos de la invención o los desvelados además de losmismos:
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida, 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida, 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida, 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida, 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida, 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-benzamida, 5-Cloro-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida, 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida, 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida.
Compuestos adicionales descritos por la invención y desvelados además de los mismos en el presente documento incluyen:
4-Fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
4-Fluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Dihidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-4-fluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-fluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Dihidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Dihidroxi-butoxi)-4,5-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-4,5-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-4,5-difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4,5-difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Dihidroxi-butoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 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3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida N-(3,4-Dihidroxi-butoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-metoxi-etoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 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2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4,5-trifluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroximetil-, ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4,5-trifluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenil amino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-4,5-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-, fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4,5-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-4-metilpentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroxiciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroxiciclobutilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroximetilciclopropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-4,5-difluoro-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroxi-1-metilpropoxi)-benzamida 2-((2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4,5-difluoro-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metilpentiloxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclopropilmetoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxiciclobutilmetoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropoxi)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropoxi)-benzamida 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)benzamida N-(2,3-Dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(5-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-{3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida N-(2-Etoxi-etoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino}-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida S-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroxi-ciclobutilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropoxi)-benzamida 5-Bromo-N-(2-etoxi-etoxi)-3,4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metoxi-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-pentiloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-butoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-etoxi]-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-benzamida. 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-1-metil-propoxi)-benzamida, y 5-Bromo-N'-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetil-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida; N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida; 5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida; 5-Cloro-N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida; N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida; 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida; 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida; y 5-Cloro-N-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida.
Se desvelan la Forma cristalina I y la Forma cristalina II de N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida (denominadas en lo sucesivo "Forma I del Compuesto A" y "Forma II del Compuesto A", respectivamente) o sus hidratos; la Forma cristalina I y la Forma cristalina II de N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (denominadas en lo sucesivo "Forma I del Compuesto B" y "Forma II del Compuesto B", respectivamente) o sus hidratos; y la Forma cristalina I y la Forma cristalina II de N-[(S)2,3-dihidroxi-propoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (denominadas en lo sucesivo "Forma I del Compuesto C" y "Forma II del Compuesto C", respectivamente) o sus hidratos.
También se desvelan la Forma cristalina I y la Forma cristalina II del Compuesto A o sus hidratos, la Forma cristalina I y la Forma cristalina II del Compuesto B o sus hidratos y la Forma cristalina I y la Forma cristalina II del Compuesto
5 C o sus hidratos (denominados en lo sucesivo colectivamente “formas cristalinas” o “formas cristalinas de la presente invención”, a menos que se especifique lo contrario), que son útiles como agentes farmacéuticos, procedimientos para su producción y aislamiento, composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y procedimientos farmacéuticos de tratamiento. Los nuevos compuestos cristalinos de la presente invención son útiles como inhibidores de MEK.
10 Las formas cristalinas proporcionadas por la presente invención se pueden caracterizar por sus patrones de difracción en polvo de rayos X.
La Forma cristalina I y la Forma cristalina II del Compuesto A, la Forma cristalina I y la Forma cristalina II del Compuesto B y la Forma cristalina I y la Forma cristalina II del Compuesto C se caracterizaron por su patrón de difracción en polvo de rayos X. Así pues, los patrones de difracción de rayos X de las formas cristalinas de la
15 presente invención se midieron en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación CuKa.
Equipo
Difractómetro Rigaku Ultima + con un interfaz compatible con IBM dotado de un automuestreador de 6 posiciones, programa informático = RigMeas v 2.0 (Rigaku, diciembre de 1995) y JADE 3.1 (Materials Data, Inc.).
Radiación CuKa (40 mA, 40 kV, A = 1,5419 Å). Ranuras I y II a 0,5º, ranura III a 0,3º.
20 Metodología
El patrón de silicio se procesa una vez a la semana para comprobar la alineación del tubo de rayos X.
Exploración acoplada en 8/28 continua: 3,00º a 50,00º en 28, velocidad de exploración de 1º/min: etapa de 1,0 s/0,04º.
Se vacía la muestra del vial y se presiona sobre silicio de fondo cero en soporte de aluminio. Anchura de la muestra 25 de 5 mm.
Las muestras se almacenan y se procesan a temperatura ambiente.
Las muestras se hacen girar a 40 rpm en torno a un eje vertical durante la recogida de datos.
La Tabla 1 enumera el patrón de difracción en polvo de rayos X para la Forma cristalina I del Compuesto A, expresado en términos de 2-theta ("28"), espaciados d o d(A) e intensidades relativas por área de pico con una
30 intensidad relativa de > 10 % medida en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación de CuKa. Cabe señalar que, en la Tabla 1, se enumeran los números, no redondeados, generados por ordenador.
Tabla 1
2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
7,078 12,4779 15,2 14,123 6,2659 15,4 15,280 5,7939 58,7 15,836 5,5917 31,4 16,880 5,2481 42,2 18,082 4,9019 41,4 19,162 4,6280 67,4 20,279 4,3754 21,1 21,360 4,1565 73,6 22,325 3,9789 14,4 23,400 3,7984 79,3 24,522 3,6271 11,0 25,480 3,4929 24,6 26,159 3,4037 100,0 26,801 3,3237 48,9 27,842 3,2017 22,8 28,280 3,1531 45,4 29,475 3,0280 16,0 32,118 2,7845 19,7 33,248 2,6924 10,6 (Continuación)
2-Theta
d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
33,645
2,6615 16,3
40,008
2,2517 10,6
42,885
2,1071 12,1
44,095
2,0520 12,8
La Tabla 2 enumera el patrón de difracción en polvo de rayos X para la Forma cristalina II del Compuesto A, expresado en términos de 2-theta ("28"), espaciados d o d(A) e intensidades relativas por área de pico con una intensidad relativa de > 10 % medida en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación de CuKa. Cabe señalar que, en la Tabla 2, se enumeran los números, no redondeados, generados por ordenador.
Tabla 2
2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
11,582 7,6344 11,2 * 12,598 7,0205 13,0 * 15,622 5,6678 17,1 17,302 5,1211 29,3 17,886 4,9551 13,3 20,345 4,3614 49,8 21,140 4,1991 31,0 22,137 4,0123 81,7 24,855 3,5793 100,0 * 25,885 3,4391 15,1 26,699 3,3362 23,3 27,842 3,2018 23,7 30,059 2,9704 11,8 30,948 2,8871 33,4 33,799 2,6498 24,8 35,399 2,5336 16,2 38,242 2,3516 33,9 39,282 2,2916 11,3 40,755 2,2122 12,6 41,641 2,1671 11,7 43,570 2,0756 24,5 46,958 1,9334 19,5
La Tabla 3 enumera el patrón de difracción en polvo de rayos X para la Forma cristalina I del Compuesto B, expresado en términos de 2-theta ("28"), espaciados d o d(A) e intensidades relativas por área de pico con una intensidad relativa de > 10 % medida en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación de CuKa. Cabe señalar que,
10 en la Tabla 3, se enumeran los números, no redondeados, generados por ordenador.
Tabla 3
2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
10,560 8,3702 14,9 * 13,720 6,4488 10,3 * 14,619 6,0543 13,9 17,258 5,1340 12,4 17,958 4,9354 44,5 18,219 4,8654 15,8 18,998 4,6675 38,1 * 19,258 4,6052 12,3 20,142 4,4050 17,7 21,002 4,2264 18,5 21,940 4,0479 53,2 22,360 3,9727 19,3 23,680 3,7541 100,0 * 24,043 3,6983 16,9
(Continuación) 2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
24,919 3,5702 67,3 26,278 3,3886 20,1 27,603 3,2289 40,6 28,024 3,1813 30,7 30,100 2,9665 14,6 32,142 2,7825 15,8 32,298 2,7694 14,6 32,938 2,7171 14,7 35,841 2,5034 16,3 37,660 2,3865 15,6
La Tabla 4 enumera el patrón de difracción en polvo de rayos X para la Forma cristalina II del Compuesto B, expresado en términos de 2-theta ("28"), espaciados d o d(A) e intensidades relativas por área de pico con una intensidad relativa de > 10 % medida en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación de CuKa. Cabe señalar que, en la Tabla 4, se enumeran los números, no redondeados, generados por ordenador.
Tabla 4
2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
5,482 16,1076 39,6 * 10,721 8,2453 20,3 16,478 5,3751 21,9 19,563 4,5340 73,2 * 22,019 4,0334 100,0 22,478 3,9521 16,1 23,621 3,7634 11,1 24,100 3,6896 31,9 24,959 3,5647 98,2 26,181 3,4010 15,1 27,621 3,2269 31,7 29,081 3,0681 17,7 30,476 2,9307 11,4 31,698 2,8204 38,9 33,263 2,6913 19,4 39,020 2,3064 10,2
La Tabla 5 enumera el patrón de difracción en polvo de rayos X para la Forma cristalina I del Compuesto C, expresado en términos de 2-theta ("28"), espaciados d o d(A) e intensidades relativas por área de pico con una intensidad relativa de > 10 % medida en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación de CuKa. Cabe señalar que,
10 en la Tabla 5, se enumeran los números, no redondeados, generados por ordenador.
Tabla 5
2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
10,548 8,3798 14,6 * 13,703 6,4568 11,3 * 17,887 4,9549 19,9 18,958 4,6772 27,3 * 20,122 4,4093 10,9 21,950 4,0460 58,3 22,321 3,9796 13,4 23,640 3,7604 100,0 * 24,803 3,5867 66,6 26,244 3,3929 12,1
(Continuación) 2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
27,570 3,2327 21,6 28,000 3,1840 31,9 29,566 3,0189 23,1 32,234 2,7748 18,3 32,769 2,7307 16,4 35,804 2,5059 13,8 37,641 2,3877 16,8 41,402 2,1791 14,4 41,956 2,1516 10,0
44,600 2,0300 13,9
La Tabla 6 enumera el patrón de difracción en polvo de rayos X para la Forma cristalina II del Compuesto C, expresado en términos de 2-theta ("28"), espaciados d o d(A) e intensidades relativas por área de pico con una intensidad relativa de > 10 % medida en un difractómetro Rigaku Ultima + con radiación de CuKa. Cabe señalar que, en la Tabla 6, se enumeran los números, no redondeados, generados por ordenador.
Tabla 6
2-Theta d(A) Intensidad relativa (> 10 %)
5,550 15,91107 21,8 * 10,763 8,2128 22,3 16,485 5,3729 11,8 19,636 4,5173 73,5 * 20,922 4,2425 20,6 22,043 4,0291 54,0 23,683 3,7538 18,0 24,153 3,6817 52,6 24,996 3,5595 100,0 26,236 3,3939 11,4 27,680 3,2201 25,2 28,037 3,1799 22,4 29,120 3,0641 21,5 31,718 2,8187 36,4 32,794 2,7287 13,3 33,314 2,6872 10,8 34,085 2,6282 13,6 41,999 2,1494 14,6 42,278 2,1359 10,3
Las formas cristalinas desveladas pueden existir en formas anhidras, así como en formas hidratadas. En general, las formas hidratadas son equivalentes a las formas no hidratadas, y pretenden estar englobadas en el ámbito de la presente invención.
10 Se desvela un procedimiento para la preparación de la Forma cristalina I del Compuesto A que comprende la cristalización del compuesto A en una solución de disolventes en condiciones que producen la Forma cristalina I del Compuesto A.
Las condiciones exactas en las que se forma la Forma cristalina I del Compuesto A se pueden determinar empíricamente y solo es posible dar una serie de procedimientos que han resultado ser adecuados en la práctica. La 15 forma deseada I se puede obtener mediante la suspensión del sólido en un disolvente adecuado, tal como etanol, y la precipitación con agua; mediante la disolución del sólido en una cantidad mínima de un disolvente de ebullición, tal como etanol, y la adición de agua al disolvente en ebullición; y mediante la disolución del sólido en una cantidad mínima de disolvente en ebullición, tal como acetato de etilo, y la adición de un disolvente adecuado, tal como heptano, al disolvente en ebullición, como se expone de manera más completa en el Ejemplo 39A que se presenta
20 más adelante.
Se desvela un procedimiento para la preparación de la Forma cristalina II del Compuesto A que comprende la cristalización del compuesto A en una solución de disolventes en condiciones que producen la Forma cristalina II del Compuesto A.
Las condiciones exactas en las que se forma la Forma cristalina II del Compuesto A se pueden determinar empíricamente y solo es posible dar una serie de procedimientos que han resultado ser adecuados en la práctica. La Forma II deseada se puede obtener mediante la suspensión del sólido en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos o la suspensión del sólido en un disolvente adecuado, tal como heptano-CH2Cl2 (1:1), como se expone de manera más completa en el Ejemplo 39 que se presenta más adelante.
Se desvela un procedimiento para la preparación de la Forma cristalina I del Compuesto B que comprende la cristalización del compuesto B en una solución de disolventes en condiciones que producen la Forma cristalina I del Compuesto B.
Las condiciones exactas en las que se forma la Forma cristalina I del Compuesto B se pueden determinar empíricamente y solo es posible dar un procedimiento que ha resultado ser adecuado en la práctica. La Forma I deseada se puede obtener mediante la suspensión del sólido en hexano-AcOEt. Más adelante, en el Ejemplo 49, se expone un procedimiento más detallado.
Se desvela un procedimiento para la preparación de la Forma cristalina II del Compuesto B que comprende la cristalización del compuesto B en una solución de disolventes en condiciones que producen la Forma cristalina II del Compuesto B.
Las condiciones exactas en las que se forma la Forma cristalina II del Compuesto B se pueden determinar empíricamente y solo es posible dar un procedimiento que ha resultado ser adecuado en la práctica. La Forma II deseada se puede obtener mediante la suspensión del sólido en acetato de etilo y heptano o mediante la suspensión del sólido en hexano-AcOEt, como se establece de manera más completa en los Ejemplos 49 y 43A que se presentan más adelante.
Se desvela un procedimiento para la preparación de la Forma cristalina I del Compuesto C que comprende la cristalización del compuesto C en una solución de disolventes en condiciones que producen la Forma cristalina I del Compuesto C.
Las condiciones exactas en las que se forma la Forma cristalina I del Compuesto C se pueden determinar empíricamente y solo es posible dar un procedimiento que ha resultado ser adecuado en la práctica. La Forma I deseada se puede obtener mediante la suspensión del sólido en hexano-AcOEt. Más adelante, en el Ejemplo 50, se expone un procedimiento más detallado.
Se desvela un procedimiento para la preparación de la Forma cristalina II del Compuesto C que comprende la cristalización del compuesto C en una solución de disolventes en condiciones que producen la Forma cristalina II del Compuesto C.
Las condiciones exactas en las que se forma la Forma cristalina II del Compuesto C se pueden determinar empíricamente y solo es posible dar un procedimiento que ha resultado ser adecuado en la práctica. La Forma II deseada se puede obtener mediante la suspensión del sólido en acetato de etilo y heptano, o mediante la suspensión del sólido en hexano-AcOEt, como se expone de manera más completa en los Ejemplos 50 y 50A que se presentan más adelante.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a cualquier animal de sangre caliente tal como, pero sin limitación, un ser humano, caballo, perro, cobaya o ratón. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
El término "tratar" a los efectos de la presente invención se refiere a la profilaxis o prevención, mejora o eliminación de una afección nombrada una vez que la afección se ha establecido.
Los inhibidores selectivos de MEK 1 o MEK 2 son aquellos compuestos que inhiben la enzima MEK 1 o MEK 2, respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzimas tales como MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasas, EGF y quinasas del receptor de PDGF, y C-src. En general, un inhibidor selectivo de MEK 1 o MEK 2 tiene una CI50 para MEK 1 o MEK 2 que es al menos una quincuagésima parte (1/50) de su CI50 para una de las otras enzimas mencionadas anteriormente. Preferentemente, un inhibidor selectivo tiene una CI50 que es al menos 1/100, más preferentemente 1/500, e incluso más preferentemente 1/1.000, 1/5.000 o inferior a la de su CI50, o una o más de las enzimas mencionadas anteriormente.
Las composiciones desveladas son útiles como tratamientos tanto profilácticos como terapéuticos para enfermedades o afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades o afecciones moduladas por la cascada de MEK. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, apoplejía, choque séptico, insuficiencia cardiaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo de trasplante de órgano y una variedad de tumores tales como de ovario, pulmón, páncreas, cerebro, próstata y colorrectal.
Se desvela un procedimiento para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune y aterosclerosis. Otros aspectos de la divulgación incluyen procedimientos para el tratamiento de cánceres relacionados con MEK (incluyendo los relacionados con ras) tipos de cáncer, bien sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen cáncer de cerebro, mama, pulmón, tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas, ovario, páncreas, próstata, renal, colorrectal, cervical, leucemia aguda y gástrico. Otros aspectos de la divulgación incluyen procedimientos para tratar o reducir los síntomas del rechazo de xenoinjertos (transplante de célula/s, piel, extremidad, órgano o médula ósea), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, complicaciones de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, apoplejía (tal como apoplejía isquémica focal aguda e isquemia cerebral global), insuficiencia cardiaca, choque séptico, asma, enfermedad de Alzheimer y dolor crónico o neuropático. Los compuestos de la invención o los desvelados de otra manera en el presente documento también son útiles como agentes antivirales para el tratamiento de infecciones virales tales como VIH, virus de la hepatitis (B) (VHB), virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV). Estos procedimientos incluyen la etapa de administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, o que padece dicha enfermedad o afección, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto desvelado, incluyendo las formas cristalinas, o una composición farmacéutica del mismo.
La expresión "dolor crónico" a los efectos de la presente invención incluye, pero sin limitación, dolor neuropático, dolor idiopático y dolor asociado con el alcoholismo crónico, deficiencia de vitaminas, uremia o hipotiroidismo. El dolor crónico se asocia a numerosas afecciones incluyendo, pero sin limitación, inflamación, artritis y dolor postoperatorio.
Como se usa en el presente documento, la expresión "dolor neuropático" se asocia a numerosas afecciones que incluyen, pero sin limitación, inflamación, dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético y post-herpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión de tejidos, amputación de miembros, dolor post-operatorio, dolor de artritis y lesión nerviosa entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central.
La invención también proporciona una combinación de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor mitótico o un agente antineoplásico.
Se desvelan procedimientos de terapia de combinación, tales como un procedimiento para el tratamiento del cáncer, en el que el procedimiento incluye además proporcionar radioterapia o quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos tales como un taxano o un alcaloide de la vinca. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor de MEK de la invención y un agente antineoplásico tal como cisplatino, 5-fluorouracilo o 5-fluoro-2-4(1H,3H)pirimidinadiona (5FU), flutamida y gemcitabina.
La quimioterapia o radioterapia se pueden administrar antes, simultáneamente o después de la administración de un compuesto desvelado de acuerdo con las necesidades del paciente.
Los expertos en la materia serán capaces de determinar, de acuerdo con procedimientos conocidos, la cantidad terapéuticamente eficaz o la dosis adecuada de un compuesto de la presente invención para administrarla a un paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso, el estado de salud general, el compuesto administrado, la vía de administración, el tipo de dolor o afección que requiere tratamiento y la presencia de otros medicamentos. En general, una cantidad eficaz o una cantidad terapéuticamente eficaz estará entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1.000 mg/kg al día, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias estarán entre aproximadamente 10 y aproximadamente 5.000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Las cápsulas u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos recubiertos con película) disponibles en el mercado de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg se pueden administrar de acuerdo con los procedimientos desvelados.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo las formas cristalinas, se formulan preferentemente antes de su administración. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Al elaborar las composiciones de la presente invención, el principio activo, tal como un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo o se introducirá dentro de un vehículo. Las formas de dosificación unitaria o las composiciones farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados a la subdivisión en dosis individuales.
Las formas de dosificación unitaria se pueden adaptar a diversos procedimientos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada tales como implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración incluyen la vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o crema) y por inhalación (un pulverizado bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, emulsiones y polvos estériles para su preparación. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez se puede mantener mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo,
o el manteniendo del tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para las formas de dosificación sólidas incluyen
(a)
cargas o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardadores de la solución,
(f)
aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes de tamponamiento y (j) propulsores.
Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes de prolongación de la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes potenciadores de la absorción.
Los siguientes ejemplos representan síntesis típicas de los compuestos de la presente invención o de aquellos desvelados de otra manera en el presente documento como se ha descrito en general anteriormente. Los reactivos y materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para un experto habitual en la materia.
Preparación 1
Ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
A una solución agitada compuesta de 1,88 g (0,00791 mol) de 2-amino-5-yodotolueno en 10 ml de tetrahidrofurano a -78 ºC, se añadieron 6 ml (0,012 mol) de una diisopropilamida de litio 2,0 M en solución de tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (Aldrich): La suspensión verde resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos, tras lo que se añadió una solución de 1,00 g (0,00392 mol) de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoico en 15 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente, se retiró el baño frío, y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas. Se concentró la mezcla, y se trató el concentrado con 100 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico diluido (10 %). Se extrajo la suspensión resultante con éter (2 x 150 ml), y se secaron las extracciones orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron al vacío, dando un sólido de color naranja. Se trituró el sólido con diclorometano en ebullición, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se recogió por filtración. Se aclaró el sólido con diclorometano y se secó en el horno de vacío (80 ºC), proporcionando 1,39 g (76 %) de un polvo de color verde amarillento; p.f.: 259,5-262 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 8 9,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 7,5; 1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,4;1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 8,4; 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO): 8 -123,40 A -123,47 (m); -139,00 a -139,14 (m); IR (KBr) 1.667 (tramo C=O)cm-1; EM (IQ) M+1 = 469, Anal. calc./encontrado para C14H9BrF2INO2: C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91; N, 2,99/2,70; Br, 17,07/16,40; F, 8,12/8,46; I, 27,11/26,05.
Preparaciones
Las preparaciones 2 a 25 de la siguiente Tabla 7 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo 1.
Preparación
Compuesto p.f. (ºC)
2
Ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)benzoico 206-210
3
Ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)benzoico 249-251
(Continuación) (Continuación) (Continuación)
Preparación
Compuesto p.f. (ºC)
4
Ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzoico 240,5-244,5
5
Ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluorobenzoico 293,3-293,6
6
Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluorobenzoico 237-239
7
Ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluorobenzoico 302-304
8
Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 226-228
9
Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-benzoico 242-247
10
Ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico 224-229,5
11
Ácido 3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzoico
12
Ácido 5-bromo-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)benzoico
13
Ácido 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico 215-217
Preparación
Compuesto p.f. (ºC)
14
Ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico 200-201
15
Ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzoico 258-259
16
Ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzoico 256-258
17
Ácido 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico 244-245
18
Ácido 5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzoico 296-298
19
Ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico 267-269
20
Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-benzoico 245, desc.
21
Ácido 4,5-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico 238-239
22
Ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluorobenzoico 214,4-214,9
23
Ácido 2-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 215,4-215,6
Preparación
Compuesto p.f. (ºC)
24
Ácido 2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 191,8-192,0
25
Ácido 5-cloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluorobenzoico 240-240,3
Preparación 26
Pentafluorofeniléster de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
5 A una solución de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (preparada según lo descrito en el documento WO 99/01426) (1,61 g, 3,4 mmol) y piridina (0,31 ml, 3,83 mmol) en dimetilformamida anhidra (7 ml), se añadió trifluoroacetato de pentafluorofenilo (0,71 ml, 4,13 mmol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con éter (100 ml) y se lavó con agua (40 ml), solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 M (40 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y solución
10 saturada de salmuera (40 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida, proporcionando una espuma que se purificó sobre gel de sílice. La elución con hexanos-acetato de etilo (19:1) proporcionó pentafluorofeniléster de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (1,95 g, 89 %) en forma de un polvo de color amarillo pálido: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,4; 5,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H).
15 Las preparaciones 27-46 se prepararon mediante el procedimiento general de la Preparación 26.
Preparación 27
Pentafluorofeniléster de ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,58 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 7,5; 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3; 1,5 Hz,
20 1H), 6,70 (dd, J = 8,3; 5,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) 8 -125,1 (dd, J = 17,7; 5,0 Hz, 1F), -139,1 (d, J = 17,7 Hz, 1F), -152,6 (d, J = 17,7 Hz, 2F), -156,9 (t, J = 20,3 Hz, 1H), -161,9 (t, J = 20,2 Hz, 2H); EM (IQPA-) = 587,9.
Preparación 28
Pentafluorofeniléster de ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,59 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5; 7,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 7,2; 6,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); EM (IQPA-) = 554,0.
Preparación 29
Pentafluorofeniléster de ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
p.f.: 108,5-110,6 ºC; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,35 (s, 1H), 7,89 (ddd, J = 10,4; 8,0; 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H),
10 7,44 (dd, J = 8,2; 1,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2; 5,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) 8 -137,25 (d, J = 16,8 Hz, 1F), -144,18 (dd, J = 21,4; 10,7 Hz, 1F), -145,55 (td, J = 21,4; 7,6 Hz, 1F), -152,31 (d, J = 18,3 Hz, 2F), -156,60 (t, J = 21,4 Hz, 1F), -161,62 (t, J = 18,3 Hz, 2F). Anal. calc./encontrado para C20H8NO2F8I: C, 41,91/41,52; H, 1,41/1,32; N, 2,44/2,36; F, 26,52/26,34; I, 22,14/22,19.
15 Preparación 30
Pentafluorofeniléster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico
p.f.: 98,2-99,2 ºC; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,50 (s, 1H), 7,93 (ddd, J = 10,1; 8,0; 2,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7; 1,7 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) 8 -134,42 (d, J = 18,3 Hz, 1F), - 141,59 (dd, J = 21,4; 9,2 Hz, 1F), -145,26 (td, J = 21,4; 7,6 Hz, 1F), -152,26 (d, J = 18,3 Hz, 2F),
20 156,46 (t, J = 21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, J = 18,3 Hz, 2F). Anal. calc./encontrado para C19H5NO2F8ClI: C, 38,45/38,39; H, 0,85/0,91; N, 2,36/2,32; Cl, 5,97/6,32; F, 25,60/25,68; I, 21,38/21,32.
Preparación 31
Pentafluorofeniléster de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,74 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3; 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4; 2,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,4; 7,1 Hz, 1H); EM (IQPA-) = 607,8.
Preparación 32
Pentafluorofeniléster de ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
Rendimiento, 1,99 g (61 %); p.f.:112-114 ºC; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,75 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 7,0; 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4; 1,9 Hz, 1H), 7,713 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,4; 7,0 Hz, 1H); RMN de 19F (376 MHz,
10 CDCl3) 8 -116,43 (dd, J = 19,8; 6,1 Hz, 1F), -135,59 (dd, J = 18,3; 6,1 Hz, 1F), -152,2 (d, J = 16,8 Hz, 2F), - 156,47 (t, J = 21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, J = 18,3 Hz, 2F). Anal. calc./encontrado para C19H5NO2F7BrClI: C, 34,87/34,72; H, 0,77/0,65; N, 2,14/2,07; F, 20,32/20,68; Cl, 5,42/6,06; Br, 12,21/11,67; I, 19,39/19,75.
Preparación 33
15 Pentafluorofeniléster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
Rendimiento, 2,15 g (75 %); p.f.:108,5-110,0 ºC; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,77 (s a , 1H), 8,07 (s a, 1 H), 7,69 (s a, 1H), 7,48 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 6,91 (d a, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (s a., 1H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) 8 -123,74 (s, 1F), -139,17 (d, J = 16,8 Hz, 1F), -152,35 (d, J = 21,4 Hz, 2F), -156,96 (t, J = 21,4 Hz, 1F), -161,81 (t, J = 21,4 Hz, 2F). Anal. calc./encontrado para C19H6NO2F7ClI: C, 39,65/39,32; H, 1,05/0,91; N, 2,43/2,35; F, 23,10/22,85;
20 Cl, 6,16/6,92; I, 22,05/22,50.
Preparación 34
Pentafluorofeniléster de ácido 3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,40 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 6,67-6,73 (m, 1H); EM 25 (IQPA)=575,9.
Preparación 35
Pentafluorofeniléster de ácido 5-bromo-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 9,04 (s a, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 7,81 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,22 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,31; 1:96 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 11,48 Hz), 2,22 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, acetona-d6) 8 -97,1 (t), -155,0 (t), -160,2 (t), -165,1 (t). EM (IQPA-) 415,8 m/z, 429,9 m/z, 447,9 m/z, 615,8 m/z.
Preparación 36
Pentafluorofeniléster de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,67 (s, 1 H), 8,04 (ddd, J = 9,3; 5,6; 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,0; 1,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9,1; 6,8 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,5; 5,1 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 8 -124,3, -125,1, -143,5, -152,6, -157,3, -162,1; EM (IQPA-) = 557,9.
Preparación 37
15 Pentafluorofeniléster de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 8,6 (s, 1H), 8,39 (ddd, J = 7,1; 2,3; 0,7 Hz, 1H),7,58 (dd, J = 10,5; 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7,5; 1,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,5; 4,4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, acetona-d6) 8 -120,5, -127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -164,8; EM (IQPA-) = 635,8; 637,8.
Preparación 38
Pentafluorofeniléster de ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,62 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,5; 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 10,0; 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4; 1,1 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,3; 4,6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 8 -124,6, -124,9, -140,3, -152,5, -156,8, - 161,9; EM (IQPA-) = 591,8; 593,8.
Preparación 39
Pentafluorofeniléster de ácido 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 8,99 (s a), 8,17 (dd, 1H, J = 10,99; 8,79 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 10,0; 1,95 Hz),
10 7,63 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,55 Hz), 7,04 (cd, 1H, J = 6,84; 1,47 Hz). RMN de 19F (376 MHz, acetona-d6) 8 -123,0 (t), -125,7 (p), -150,8 (m), -155,1 (d), -160,1 (t), -165,0 (t). EM (IQPA-) 355,9 m/z, 391,9 m/z, 558,0 m/z. Anal. calc. para C14H10F2INO2: C, 40,81; H, 1,08; N, 2,50, encontrado: C, 40,92; H, 1,00; N, 2,32.
Preparación 40
15 Pentafluorofeniléster de ácido 5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 9,11 (s a), 8,2 (dd, 1H, J = 11,24; 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 8,55; 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 13,18; 6,83 Hz). RMN de 19F (376 MHz, acetona-d6) 8 -96,8, -122,4, -155,0, -160,0, -165,0, EM (IQPA-) 415,8 m/z (d), 453,8 m/z (d), 617,8 m/z (d). Anal. calc. para C13H7BrF2INO2: C, 34,39; H, 0,98; N, 2,26, encontrado: C, 36,61; H, 0,99; N, 2,09.
Preparación 41
Pentafluorofeniléster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 9,11 (s a), 8,2 (dd, 1H, J = 11,24; 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 8,55; 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 13,18; 6,83 Hz). RMN de 19F (376 MHz, acetona-d6) 8 25 -125,5 (p), -150,1 (m), -155,1 (d), -160,0 (t), -164,9 (t). EM (IQPA-) 355,9 m/z, 389,9 m/z, 407,9 m/z, 573,9 m/z.
Preparación 42
Pentafluorofeniléster de ácido 4,5-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 8,92 (s a), 8,14 (dd, 1H, J = 11,23; 8,79 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,31; 2,2 Hz), 7,2 (d, 1H J = 8,31 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 13,19; 6,84 Hz), 2,24 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, acetona-d6) 8 -125,78 (p), -152,41 (m), -155,1 (d), -160,2 (t), -165,0 (t). EM (IQPA-): 355,9 m/z, 369,9 m/z, 386,9 m/z (d), 554,0 m/z.
Preparación 43
10 Pentafluorofeniléster de ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
p.f.: 100,9-101,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 8,07 (ddd, J = 9,3; 5,9; 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 11,0; 2,2 Hz, 1H), 7,35-7,22 (cm, 2H), 7,04 (td, J = 8,9; 2,0 Hz, 1H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -125,8 (t, J = 10,1 Hz); -126,7 (m), -145,3 (d, J = 20,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz), -157,8 (t, J = 22,7 Hz), -162,9 (t, J = 21,5 Hz); EM (IQPA-) = 510,0/512,0.
Preparación 44
Pentafluorofeniléster de ácido 2-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
p.f.: 99,0-99,4 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,59 (s, 1H), 8,07 (ddd, J = 9,0; 5,8; 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,2; 2,2 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 7,3; 9,2 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -125,6 (t, J = 20 10,1 Hz), -126,7 (m, 1H), -145,6 (d, J = 15,2 Hz), -153,3 (d, J = 20,2 Hz); -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); EM (IQPA-) = 466,0.
Preparación 45
Pentafluorofeniléster de ácido 2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1H), 8,07 (ddd, J = 9,0; 5,9; 2,0 Hz, 1 H), 7,34-7,12 (cm, 3H), 7,01 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -116,9 (s), -122,6 (t, J = 10,1 Hz), -126,7 (m), -147,9 (d, J = 20,2 Hz), -153,5 (d, J = 20,2 Hz), -157,7 (t, J = 22,8 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); EM (IQPA-) = 450,0.
Preparación 46
Pentafluorofeniléster de ácido 5-cloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico
p.f.: 92,5-93,2 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,62 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7; 2,1 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 10 7,02 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -116,7 (m), -122,4 (m), -128,1 (dd, J = 20,2; 7,6 Hz), -143,4 (d, J = 17,7 Hz), -153,2 (d, J = 20,2 Hz), -157,4 (t, J = 22,7 Hz), -162,8 (t, J = 20,2 Hz); EM (IQPA-) = 483,9.
Preparación 47
O-(2-Viniloxi-etil)-hidroxilamina
15 Parte A: Síntesis de 2-(2-viniloxi-etoxi)-isoindol-1,3-diona
Se combinaron viniléter de etilenglicol (9,88 g, 112 mmol), trifenilfosfina (29,4 g, 112 mmol) y N-hidroxiftalimida (18,22 g, 111,7 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano anhidro y se enfriaron hasta 0 ºC (baño de hielo). Se añadió dietilazodicarboxilato (18,0 ml, 114 mmol) gota a gota durante 15 min y se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta la temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta obtenerse una 20 pasta, y se filtraron y lavaron con cloroformo los sólidos. Se volvió a concentrar el filtrado y se filtró de nuevo, lavando los sólidos con cloroformo. Se concentró la solución de cloroformo restante hasta obtenerse un aceite. Se disolvió el aceite en etanol absoluto (75 ml). El raspado con una varilla de vidrio produjo la cristalización. Se recogieron los cristales y se recristalizaron en etanol, proporcionando agujas incoloras de 2-(2-viniloxi-etoxi)-isoindol1,3-diona (13,8 g, rendimiento del 53 %): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,85 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 6,46 (dd, J =
25 14,3; 6,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 14,4; 2,2 Hz), 4,02 (m 3H).
Parte B: Síntesis de O-(2-Viniloxi-etil)-hidroxilamina
Se disolvió 2-(2-viniloxi-etoxi)-isoindol-1,3-diona (13,8 g, 59,2 mmol) en diclorometano (45 ml). Se añadió metilhidrazina (3,2 ml, 60 mmol) gota a gota y se agitó la solución resultante durante 30 min a temperatura ambiente. Se diluyó la suspensión resultante con dietiléter (150 ml) y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío. Se destiló el
30 aceite residual (p.e.: 60-65 ºC a 2,66 kPa), proporcionando la amina en forma de un líquido incoloro (4,6 g, rendimiento del 75 %): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 6,49 (dd, J = 14,3; 6,7 Hz, 1H), 5,59 (s a, J = 2H), 4,19 (dd, J = 14,3; 2,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 6,8; 2,2 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 4H); RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8 151,7; 86,8; 73,7; 66,0.
Las preparaciones 48-51 se prepararon mediante el procedimiento general de la preparación 47, parte A.
Preparación 48
O-(2-Metoxi-etil)-hidroxilamina RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,21 (s a, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
Preparación 49
3-Aminooxi-2,2-dimetil-propan-1-ol p.e.: 148 ºC a 2,66 kPa; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,50 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 0,86 (s, 6H).
Preparación 50
O-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina
RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 5,50 (s a, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,81 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); EM (IQPA+)=148.
Preparación 51
O-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-hidroxilamina
p.e.: 95-100 ºC a 2,66 kPa; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,96 (s a, 2H), 3,62 (t, J = 4,3 Hz, 2 Hz), 3,55-3,47 (m, 4H), 3,42 (m, 2H) 3,24 (s, 3H); EM (IQPA+) = 136,1.
Preparación 52
2-Aminooxi-etanol
El 2-aminooxi-etanol se preparó mediante el procedimiento de la bibliografía: Dhanak, D.; Reese, C. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829.
Preparación 53
2-Aminooxi-propan-1-ol
El 2-aminooxi-propan-1-ol se preparó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (Cannon, J. G; Mulligan, P. J.; Garst, J. E.; Long, J. P.; Heintz, S. J. Med. Chem. 1973, 16, 287). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,41 (s a, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 11,7; 2,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,7; 6,9 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Preparación 54
3-Aminooxi-propan-1-ol
El 3-aminooxi-propan-1-ol se preparó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (Ludwig, B. J.; Reisner, D. B.; Meyer, M.; Powell, L. S.; Simet, L.; Stiefel, F. J. J. Med. Chem. 1970, 13, 60). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (quint, J = 5,8 Hz, 2H).
Preparación 55
O-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-iletil)-hidroxilamina
A una suspensión agitada vigorosamente de 1,2,4-butanotriol (5,8 g, 54,6 mmol) en diclorometano (20 ml), se añadió 2,2-dimetoxipropano (6,8 ml, 54,6 mmol) y ácido p-toluenosulfónico catalítico. Tras 5 minutos, la solución se volvió homogénea y se dejó agitar durante 30 minutos más. Entonces, se concentró la mezcla de reacción al vacío, proporcionando (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etanol (7,72 g, 96,7 %). A una solución en agitación de (2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etanol (6,95 g, 47,5 mmol), trifenilfosfina (12,5 g, 47,5 mmol) y N-hidroxiftalimida en tetrahidrofurano recién destilado (200 ml) a 0 ºC, se añadió lentamente (durante 20 minutos) dietilazodicarboxilato. Se dejó agitar la solución de color rojo oscuro durante 2 horas a 0 ºC y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 17 horas. Se concentró la solución de color amarillo al vacío y se disolvió en cloroformo (100 ml). Se filtraron los sólidos y se concentró el filtrado. Se repitió dos veces esta filtración. Se purificó el aceite amarillo restante sobre gel de sílice eluyendo con hexanos-acetato de etilo (4:1), proporcionando 2-[2-(2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (8,1 g, 58,7 %). A una solución en agitación de 2-[2-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (0,86 g, 2,95 mmol) en diclorometano 40 (10 ml a 0 ºC, se añadió metilhidrazina (0,16 ml, 2,95 mmol). Se dejó calentar la solución resultante hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se diluyó la suspensión resultante con dietiléter (20 ml) y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío, proporcionando O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-iletil)-hidroxilamina (0,36 g, 75,3 %): RMN de 1H (400: MHz; CDCl3) 8 4,18 (quint, 1H, J = 5,9), 4,07 (dd, 1H, J = 5,9; 7,8), 3,86 (t, 2H, J = 6,2), 3,56 (t, 1H, J = 7,6), 1,89 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); EM (IQPA+) = 162.
Preparación 56
1-Aminooxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol
Etapa A. Síntesis de 2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-isoindol-1,3-diona: se añadió trietilamina (15,0 ml, 108 mmol) a una solución de N-hidroxiftalimida (17,1 g, 105 mmol) y 4-Oxiranilmetil-morfolina (14,3 g, 100 mmol) en dimetilformamida anhidra (200 ml). Se calentó la mezcla de reacción resultante de color rojo intenso hasta 85 ºC durante 18 h. Tras eliminar el disolvente al vacío, se diluyó el residuo con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 75 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (cloroformo-metanol, 19:1), proporcionando 2(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-isoindol-1,3-diona (7,96 g, rendimiento del 25 %): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,84 (m, 2 H), 7,77 (m, 2 H), 4,26 (dd, J = 10,8; 3,4 Hz, 1 H), 4,18-4,10 (m, 2 H), 3,72 (m, 4 H), 2,70-2,47 (m, 6 H); EM (IQPA+) = 307,2.
Etapa B. Síntesis de 1-aminooxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol: se enfrió una solución de 2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropoxi)-isoindol-1,3-diona (7,96 g, 26,0 mmol) en diclorometano (50 ml) hasta 0 ºC y se trató con metilhidrazina (1,45 ml, 27,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 min a 0 ºC y 2 h a temperatura ambiente. Se añadió éter (200 ml), se filtró la solución heterogénea y se lavó el precipitado recogido con éter (300 ml). Se concentraron las soluciones etéreas al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. La elución con cloroformo-metanol
(4:1) proporcionó 1-aminooxi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (3,21 g, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido incoloro. La recristalización (éter-diclorometano) proporcionó agujas incoloras: p.f.: 83-85 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,96 (s a, 2 H), 4,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,53 (t aparente, J = 4,6 Hz, 4H), 3,50-3,38 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,29-2,17 (m, 2H). Anal. calc./encontrado para C7H16NZO3: C, 47,71/47,54; H, 9,15/9,23; N, 15,90/15,65.
Las preparaciones 57-62 se prepararon mediante el procedimiento general de la Preparación 56.
Preparación 57
1-Aminooxi-3-fenoxi-propan-2-ol
p.f.: 67,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,27 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,06 (s, 2H), 5,07 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 10,0; 4,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 10,0; 6,1 Hz, 1H), 3,59 (m, 2H); EM (IQPA+) = 183,0.
Preparación 58
1-Aminooxi-butan-2-ol
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,49 (s a, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 11,2; 2,4 Hz, 1 H), 3,54-3,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (IQPA+) = 105,9.
Preparación 59
1-Aminooxi-propan-2-ol
p.e.: 85-87 ºC a 2,66 kPa; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,96 (s a, 2H), 4,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,41-3,28 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Preparación 60
1-Aminooxi-2-metil-propan-2-ol RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,84 (s a, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
Preparación 61
1-Aminooxi-3-metoxi-propan-2-ol
RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 5,95 (2H, a, NH2), 4,76 (1H, a, -OH), 3,72-3,78 (1H, m), 3,36-3,46 (2H, m), 3,193,26 (2H, m), 3,19 (3H, s); EM (IQPA+) = 121,9.
Preparación 62
1-Aminooxi-4,4,4-trifluoro-butan-2-ol RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 5,40 (2H, a, NH2), 3,60-4,10 (3H, m); EM (IQPA+) = 145,9.
Preparación 63
trans-(2-Aminooximetil-ciclopropil)-metanol
Etapa A: A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (7,6 g, 0,3 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0 ºC se añadió trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo (18,6 g, 0,1 mol) gota a gota durante un período de 15 minutos. Se retiró la mezcla de reacción resultante del baño de refrigeración y se calentó a reflujo durante 20 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 ºC y se inactivó cuidadosamente con agua (7,7 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (7,7 ml) y agua (23 ml). Se filtraron los sólidos resultantes y se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se destiló el aceite residual a presión reducida, proporcionando trans-2hidroximetil-ciclopropil)-metanol (7,5 g, rendimiento del 73 %) en forma de un líquido incoloro: p.e.: 142-144 ºC a 2,66 kPa.
Etapa B: se enfrió hasta 0 ºC una solución de trans-2-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (7,5 g, 73 mmol), trifenilfosfina (19,3 g, 73 mmol), N-hidroxiftalimida (73 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml), y se trató con azodicarboxilato dietílico. Se dejó calentar la mezcla resultante de manera natural hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta aproximadamente 1/8 del volumen y se filtró. Se lavó el precipitado filtrado con éter, y se concentraron los lavados combinados y el filtrado al vacío. Se disolvió el producto en bruto en diclorometano. Se añadió metilhidrazina (73 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se retiró el precipitado resultante por filtración. La concentración del filtrado proporcionó más precipitado que también se retiró por filtración. Se concentró el filtrado final y se destiló a presión reducida, proporcionando trans-(2-aminooximetil-ciclopropil)-metanol (3,84 g, rendimiento del 45 %) en forma de un aceite incoloro: p.e.: 183 ºC a 2,66 kPa; RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 3,80 (a, NH2), 3,50-3,70 (2H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 0,40-0,60 (2H, m); EM (IQPA+) = 117,9.
Preparación 64
(1-Aminooximetil-ciclopropil)-metanol
Etapa A: se añadió 1,1-ciclopropanodicarboxilato dietílico (25 g, 0,13 mol) gota a gota durante 1 h a una suspensión en agitación de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (150 ml) a 0 ºC. Una vez completada la adición, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h más. Se enfrió la mezcla hasta 0 ºC y se trató secuencialmente con agua (10 g), luego con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (10 g) y agua (30 g). Se filtró la mezcla, y el filtrado se secó sobre carbonato de potasio y se concentró a presión reducida. La destilación proporcionó (1hidroximetil-ciclopropil)-metanol (8,8 g, rendimiento del 66 %) en forma de un aceite viscoso incoloro: RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 3,57 (4H, s), 3,26 (2H, s), 0,48 (4H, s).
Etapa B: se combinaron (1-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (4,08 g, 0,04 mol), N-hidroxiftalimida (6,53 g, 0,04 mol) y trifenilfosfina (10,50 g, 0,04 mol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y se agitó a 0 ºC durante 1,5 horas. Se añadió azodicarboxilato dietílico (6,97g, 0,04 mol) a 0 ºC y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La concentración repetida de la mezcla de reacción en cloroformo y la filtración del precipitado resultante (óxido de trifenilfosfina) proporcionaron el producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice. La elución con hexano/acetato de etilo (3:2) proporcionó 2-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-isoindol1,3-diona (5,63 g, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 7,82-7,85 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), 3,72 (2H, s), 0,63 (4H, s)
Etapa C: A una solución en agitación de 2-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (5,63 g, 22,8 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0 ºC, se añadió metilhidrazina (1,1 g, 23,8). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtró y se concentró a presión reducida. La destilación proporcionó 1aminooximetilciclopropil)-metanol puro (2,9 g, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite incoloro: p.e.: 140 ºC a 2,66 kPa; RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 4,00 (s a, NH2), 3,61 (2H, s), 3,43 (2H, s), 0,49 (4H, s); EM (IQPA+) = 117,9.
Preparación 65
O-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-hidroxilamina
Etapa A: se añadió diisopropiletilamina (43 ml, 246 mmol) a una solución en agitación de N-hidroxiftalimida (20,6 g, 123 mmol) en dimetilformamida (95 ml). Tras 5 minutos, se añadió 3-bromopropanol (11,5 ml, 127 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 ºC durante 18 h. Se diluyó la solución enfriada con acetato de etilo (700 ml) y se lavó con agua (4 x 500 ml) y solución saturada de salmuera (2 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta obtenerse un aceite que solidificó en reposo, proporcionando 2-(3-hidroxi-propoxi)-isoindol-1,3diona (17,5 g, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color tostado: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,81 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,98 (quint., 2H, J = 5,9 Hz).
Etapa B: a una solución de 2-(3-hidroxi-propoxi)-isoindol-1,3-diona (17,5 g, 79,1 mmol) e imidazol (5,92 g, 86,1 mmol) en diclorometano (200 ml), se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (13,2 g, 86,1 mmol). Tras 30 min, se transfirió la reacción a un embudo de decantación y se agitó con solución acuosa de ácido clorhídrico diluido (400 ml). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-isoindol-1,3-diona (26,3 g, rendimiento del 99 %) en forma de un líquido viscoso: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,76 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,91 (quint., 2H, J = 6,1 Hz), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa C: se enfrió hasta 0 ºC una solución de 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-isoindol-1,3-diona (26,3 g, 78,3 mmol) en diclorometano (120 ml) y se trató con metilhidrazina (16,1 g, 78,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 ºC y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, se volvió a disolver en éter y se refrigeró (4 ºC) durante una noche. Se retiró el material cristalino resultante por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, proporcionando O-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-hidroxilamina (15,95 g, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,69 (s a, 2 H), 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,78 (quint., J = 6,3 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); EM (IQPA+) = 206,1, Anal. calc../encontrado para C9H23NO2Si: C, 52,64/52,22; H, 11,29/10,94; N, 6,82/6,46.
Preparación 66
O-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-butil]-hidroxilamina
Etapa A: a una solución de 1,4-butanediol (5 g, 55 mol) en diclorometano (10 ml) que contenía diisopropiletilamina (10 ml) se añadió terc-butilclorodifenilsilano (5 ml, 18 mmol) gota a gota en atmósfera de N2 a 18 ºC durante 2 h. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna con hexano/acetato de etilo (1/1) dio 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)butan-1-ol (10,2 g, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,62-7,71 (4H, m); 7,32-7,43 (6H, m), 3,63-3,69 (4H, m), 1,83 10 (1H, s a), 1,59-1,71 (4H, m), 1,03 (9H, s).
Etapa B: se combinaron 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butan-1-ol (10,0 g , 30,5 mmol), trifenilfosfina (8,0 g, 30 mmol) y N-hidroxiftalimida (4,97 g, 30,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a 0 ºC y se agitó la solución resultante a 0 ºC durante 1 hora. Se añadió azodicarboxilato dietílico (5,31 g, 30,5 mmol) a 0 ºC, y se dejó calentar gradualmente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió el residuo en cloroformo. Se produjo una precipitación, y el sólido blanco se retiró por filtración. Se concentró el filtrado y se purificó con cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo(3/1)), proporcionando 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butoxi]-isoindol-1,3-diona (11,06 g, rendimiento del 77 %) en forma de cristales incoloros: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,84 (4H, s), 7,59 (4H, dd, J = 7,6; 1,0 Hz), 7,39-7,43 (6H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,67-1,78 (4H, m), 0,95 (9H, s).
Etapa C: se trató una solución de 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butoxi]-isoindol-1,3-diona (11,1 g, 23,4 mmol) en diclorometano (100 ml) con metilhidrazina. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna [hexano/acetato de etilo (3,5/1)], proporcionando O-[4(terc-butil-difenil-silaniloxi)-butil]-hidroxilamina (7,2 g, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite incoloro: RMN de
1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,62-7,66 (4H, m), 7,33-7,42 (6H, m), 3,64-3,68 (4H), 1,54-1,70 (4H, m), 1,02 (9H, s); EM (IQPA+) =344,2.
Preparación 67
2-Aminooxi-2-metil-propan-1-ol
Etapa A: a una solución en agitación de t-butil-N-hidroxicarbamato (2,38 g, 17,87 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se añade hidróxido de potasio (1,2 g, 21,45 mmol) y etil-2-bromoisobutirato (3,15 ml, 21,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 17 horas. Se separaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado. Se repartió el residuo obtenido entre dietiléter y agua. Se extrajeron las capas acuosas dos veces con éter. Se recogieron las capas orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando etiléster de ácido 2-Boc-aminooxi-2-metil-propiónico en forma de un aceite transparente (4,2 g, 95 %): RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 7,34 (s a, 1H), 4,16 (c, 2H, J = 13,9; 6,6), 1,45 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J = 7,1); EM (IQPA-) = 246,0.
Etapa B: se disolvió etiléster de ácido 2-Boc-aminooxi-2-metil-propiónico (2,54 g, 10,27 mmol) en THF recién destilado (100 ml), se enfrió hasta 0 ºC y se cargó con una solución de borohidruro de litio 2,0 M (10,3 ml, 20,54 mmol) en THF. Se retiró el baño de hielo y se calentó la reacción a reflujo. Tras 17 horas, se enfrió la reacción hasta 0 ºC, y se detuvo con metanol y se concentró al vacío. Se dividió el residuo proporcionado entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio 1 M. Se lavaron las capas orgánicas dos veces con solución de hidróxido de sodio 1 M dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se recogió y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 2-Boc-aminooxi- 2-metil-propan-1-ol (1,50 g, 71 %) en forma de un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 6,84 (s a, 1H), 3,37 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 6H); EM (IQPA-) = 204,0.
Etapa C: se disolvió 2-Boc-aminooxi-2-metil-propan-1-ol (0,21 g, 1,02 mmol) en metanol (5 ml) y se cargó con cloruro de hidrógeno anhidro gaseoso durante 1 minuto. Tras agitar durante 1 hora, se concentró la mezcla de reacción al vacío y, al residuo resultante, se añadió dietiléter, proporcionando sólidos de color blanco. Se lavaron los sólidos varias veces con dietiléter y se secaron al vacío, proporcionando 2-aminooxi-2-metil-propan-1-ol en forma de la sal clorhidrato (0,091 g, 63 %). RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 3,61 (s, 2H), 1,16 (s, 6H); EM (IQPA+) = 105,9.
Preparación 68
O-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-hidroxilamina
Etapa A: se preparó 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ol según lo descrito previamente (Forbes, D. C. et. al.; “Synthesis”; 1998, 6, 879-882). RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 4,91 (d, 1H, J = 5,1), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,41-3,46 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); EM (IQPA+) = 132,9.
Etapa B: a una solución en agitación de 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ol (1,50 g, 11,35 mmol), N-hidroxiftalimida (1,85 g, 11,35 mmol) y trifenilfosfina (2,98 g, 11,35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a 0 ºC, se añadió azodicarboxilato dietílico (2,3 ml, 14,75 mmol). Se dejó calentar la solución resultante hasta la temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 horas, se concentró la mezcla al vacío y se cargó con cloroformo proporcionando sólidos de color blanco. Se separaron los sólidos por filtración, y el filtrado se recogió y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de sílice (4:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionando 2-(2,2-dimetil[1,3]dioxan-5-iloxi)-isoindol-1,3-diona en forma de cristales transparentes (1,74 g, 55 % en 2 etapas): RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 7,83 (s, 4H), 4,11-4,12 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); EM (IQPA+) = 278,0.
Etapa C: a una solución en agitación de 2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-iloxi)-isoindol-1,3-diona (1,72 g, 6,20 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió metilhidrazina (0,36 ml, 6,82 mmol) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras agitar durante dos horas, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se cargó con dietiléter. Se separaron los sólidos por filtración, y el filtrado se recogió y se concentró, proporcionando O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-hidroxilamina en forma de un aceite de color amarillo (0,97 g, 100 %). RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 5,98 (s a, 2H), 3,84-3,87 (m, 2H), 3,66-3,68 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); EM (IQPA+) = 147,9.
Preparación 69
O-(2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina
Etapa A: a una solución en agitación de N-hidroxiftalimida (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmol) en etanol anhidro (50 ml), se añadió 1-bromo-3-metil-but-2-eno (Aldrich, 1,4 ml, 12,0 mmol) e hidróxido de potasio (0,67g, 12,0 mmol). Tras agitar la reacción a 50 ºC durante 4 horas, se concentró al vacío, y luego se disolvió en acetato de etilo y se dividió con agua. Se lavó la capa orgánica dos veces con agua, dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se recogió y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un sólido de color blanco. Se purificó el sólido recogido a través de una columna de sílice en metanol al 10 % en diclorometano, proporcionando 2-(3-metilbut-2-eniloxi)-isoindol-1,3-diona (0,53 g, 23 %): RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 7,81 (s, 4H), 5,38 (t, 1H, J = 1,5), 4,57 (d, 2H, J = 7,6). 1,67 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); EM (IQPA+)=232,0.
Etapa B: se disolvió 2-(3-metil-but-2-eniloxi)-isoindol-1,3-diona en una solución de t-butanol/THF/H2O (10ml/3ml/1ml) y se cargó con N-óxido de N-metilmorfolina (0,085 g, 0,73 mmol) y una cantidad catalítica de osmiato de potasio dihidratado. Tras agitar durante 17 horas, se diluyó la reacción con una solución saturada de metabisulfato de y se repartió con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica dos veces con solución saturada de metabisulfato de sodio, dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se recogió y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 2-(2,3-dihidroxi-3-metil-butoxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un aceite transparente, que se cargó con diclorometano (10 ml), 2,2-dimetoxipropano (0,12 ml, 0,75 mmol) y una cantidad catalítica de ácido ptoluenosulfónico. Tras agitar durante 17 horas, se concentró la reacción al vacío, y se dividió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica dos veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se recogió y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona en forma de un sólido de color marrón claro (0,158 g, 77,1 %): RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 7,82 (s, 4H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4,04-4,07 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).
Etapa C: se disolvió 2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (0,158 g, 0,52 mmol) en diclorometano (3 ml), se enfrió hasta 0 ºC y se cargó con metilhidrazina (30 !l, 0,57 mmol). Se retiró el baño de hielo y se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con dietiléter, y se separaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado al vacío, proporcionando O-(2,2,5,5-tetrametil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina en forma de un aceite de color amarillo (0,042 g, 46 %). RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 6,06 (s a, 2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); EM (IQPA+) = 176,9.
Preparación 70
(S)-(+)-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol
Etapa A: a una suspensión en agitación de D-manitol (1,82 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (21 ml) y dimetilformamida (9 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,02 g, 0,1 mmol) a temperatura ambiente, seguido de 2,2-dimetoxipropano (2,8 ml, 0,023 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a temperatura ambiente, y luego se añadió más 2,2-dimetoxipropano (0,3 ml, 2,4 mmol). Se calentó la suspensión hasta 40-45 ºC, y se agitó durante 2 h. Se añadió bicarbonato sódico (1,8 g, 0,016 mol) para neutralizar el ácido y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se filtró el Na2CO3 en exceso y se lavó con tetrahidrofurano (5 ml). Se concentró el filtrado. Se añadió tolueno (15ml) al aceite de color amarillo claro restante, y se agitó la mezcla a 3-5 ºC hasta que se formó un sólido gelatinoso de color amarillo claro. Se filtró el sólido y se lavó con hexano (2 x 5 ml). Se secó el producto en un horno de vacío durante 18 h, dando 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-D-manitol (1,24 g, 47,3 %) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 110-113 ºC.
Etapa B: a una solución de 1,2:5,6-di-O-isopropiliden-D-manitol (50 g, 0,191 mol) en agua (700 ml), se añadió bicarbonato sódico sólido (20 g). Se agitó la solución resultante hasta que se disolvió todo el sólido, y luego se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió lentamente peryodato de sodio sólido (81,5 g, 0,381 mol) en porciones a las solución. Se observó la formación de gas. Se agitó la mezcla de color blanco a temperatura ambiente durante 2
h. Se añadió cloruro de sodio sólido (30 g), y se agitó la mezcla durante 15 min. Se filtró el sólido de color blanco. Se enfrió el filtrado en un baño de agua con hielo. Se añadió borohidruro de sodio sólido lentamente. Se produjeron burbujas de gas. Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante una noche. La mezcla lechosa se convirtió en una solución transparente. Se extrajo la solución acuosa con diclorometano (x 3). Se lavó la solución orgánica con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiró el disolvente al vacío, dando (S)-(+)(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol en forma de un aceite incoloro, que se secó en un alto vacío a temperatura ambiente durante una noche, 34,82 g (60 %); EM (IQPA+) = 133 (M++1).
Preparación 71
(R)-(+)-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol
Etapa A: a una solución de ácido L-ascórbico (83,9 g, 0,477 mol) en agua (600 ml), se añadió Pd/C (10 %, 8,3 g). Se sometió la mezcla a hidrogenación en un hidrogenador de Parr a 330,95 kPa, 18 ºC durante 62 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado al vacío, proporcionando y-lactona L-gulónica (81,0 g, 96 %) en forma de un sólido blanquecino, tras agitar a 50 ºC en un horno de vacío durante 18 h: p.f.: 182-184 ºC.
Etapa B: se disolvió y-lactona L-gulónica (25,0 g, 140,3 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (140 ml) y dimetilformamida (200 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2,67 g, 14,0 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5 ºC en un baño de agua con hielo. Se añadió 2,2-dimetoxipropano (22,4 ml, 182,4 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se neutralizó la mezcla con carbonato de sodio sólido (24,0 g), y se agitó durante 1 hora. Se filtró el sólido y se lavó con tetrahidrofurano. Se retiró el THF al vacío, y la DMF por destilación en un alto vacío. Se trituró el residuo de color naranja resultante con tolueno (300 ml), se filtró, se lavó con tolueno (20 ml) y se secó en un horno de vacío a 40 ºC durante 3 días, produciéndose y-lactona de ácido 5,6-isopropiliden-L-gulónico (28,9 g, 94 %) en forma de un sólido de color naranja pálido: p.f.: 155-158 ºC; EM (IQPA+) = 219,0 (M++1).
Etapa C: a una suspensión en agitación de 5,6-O-isopropiliden-L-gulono-1,4-lactona (15,16 g, 69,5 mmol) en agua (0,3 l), se añadió peryodato de sodio sólido en pequeñas porciones a 3-5 ºC. Se ajustó el pH de la mezcla hasta 5,5 con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Se agitó la suspensión durante 2 h a temperatura ambiente, luego se saturó con cloruro de sodio (20,0 g) y se filtró. Al filtrado, a 3-5 ºC, se añadió borohidruro de sodio (10,5 g, 0,278 mol) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió acetona (100 ml) para destruir el exceso de borohidruro de sodio, y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se retiró la acetona a presión reducida y se extrajo el residuo acuoso con diclorometano (3 x 300 ml) y EtOAc (3 x 300 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron, dando (R)-(+)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (5,07 g, 55,7 %) en forma de un líquido transparente incoloro: EM (IQPA+) = 132,9 (M++1).
Preparación 72
Preparación de (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina y (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)hidroxilamina
La (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina y (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina se prepararon a partir de (S)-(+)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol y (R)-(-)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol respectivamente mediante el siguiente procedimiento: Etapa A: se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l dotado de un agitador mecánico y un embudo adicional con N-hidroxiftalimida (68,0 g, 0,416 mol) y tetrahidrofurano (1,2 l) en atmósfera de nitrógeno. A esta solución, se añadió trifenilfosfina (109,2 g, 0,416 mol) y (R)- o (S)-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (55,0 g, 0,416 mol). Se enfrió la mezcla hasta 3-5 ºC y se añadió azodicarboxilato dietílico (85,2 ml, 0,541 mol) gota a gota, mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 15 ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 h. Se evaporó el tetrahidrofurano a presión reducida. Se añadió diclorometano (0,5 l) al sólido de color naranja restante, y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró el sólido de color blanco (Ph3PO) y se lavó con diclorometano (0,1 l). Se retiró el disolvente y se añadió etanol (0,5 l) al sólido resultante. Se agitó la mezcla durante 2 h a 3-5 ºC. Se filtró el sólido de color blanco, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH frío y se secó en un horno de vacío a 40 ºC, dando (S)- o (R)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (112,5 g, 97 %) en forma de un sólido blanco: RMN de 1H (CDCl3): 8 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, s), 7,59 (m, 2H), 7,84 (m, 2H); EM (IQPA+) = 278 (M++1).
Etapa B: a una solución en agitación de (S)- o (R)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (74,9 g, 0,27 mol) en diclorometano (480 ml) a 3-5 ºC, se añadió metilhidrazina (15,8 ml, 0,29 mol) gota a gota. El color de la suspensión cambió de amarillo a blanco. Se retiró el baño de refrigeración y se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Se concentró la suspensión resultante en un rotavapor. Se añadió éter (0,5 l) al sólido blanco,
se agitó la mezcla resultante durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado de color blanco y se lavó con éter (0,2 l). Se concentró el filtrado en un rotavapor, dando (S)- o (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)hidroxilamina (39,0 g, 98,3 %): RMN de 1H (CDCl3): 8 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,39 (m, 2H); EM (IQPA+) = 148,1 (M++1).
Preparación 73
Clorhidrato de O-(2-fenilamin-etil)-hidroxilamina
Se preparó O-(2-fenilamin-etil)-hidroxilamina a partir de 2-fenilamin-etanol mediante el procedimiento general de la Preparación 48 y se aisló en forma de la sal clorhidrato por precipitación en cloruro de hidrógeno etéreo. RMN de 1H (DMSO-d6): 8 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,72-6,61 (m, 3H), 4,16 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,4 Hz, 2H); EM (IQPA+) = 153,1 (M++1).
Preparación 74
terc-Butiléster de ácido (2-aminooxi-etil)-metil-carbámico
Etapa A: se preparó terc-butiléster de ácido (2-hidroxietil)-metil-carbámico según lo descrito previamente: Mewshaw, R. E.; et. al. J .Med. Chem. 1999, 42, 2007.
Etapa B: se añadió dietilazodicarboxilato gota a gota durante 45 min a una solución en agitación de terc-butiléster de ácido (2-hidroxi-etil)-metil-carbámico (7,10 g, 40,5 mmol), N-hidroxiftalimida (7,17 g, 44,0 mmol) y trifenilfosfina (11,5 g, 43,8 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 22 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío hasta obtenerse un aceite espeso. Se añadió cloroformo (200 ml) y se enfrió la solución resultante hasta efectuarse la cristalización de dicarboxilato dietil-1,2-hidrazina. Se filtró el precipitado, y el filtrado se concentró y se volvió a diluir con hexanos. Se añadió un solo cristal de óxido de trifenilfosfina. Se retiraron los cristales resultantes de óxido de trifenilfosfina por filtración, y se concentró el filtrado al vacío y se cromatografió sobre gel de sílice, proporcionando terc-butiléster de ácido [2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-iloxi)-etil]-metil-carbámico (12,8 g, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,86 (s a, 4 H), 8,55 (s a, H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,50 (t a, J = 5,4 Hz, 2H), 2,92 y 2,88 (s a, 3H), 1,39 y 1,36 (s a, 9H).
Etapa C: se trató una solución de terc-butiléster de ácido [2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-iloxi)-etil]-metilcarbámico (4,50 g, 14,0 mmol) en diclorometano (40 ml) con metilhidrazina (0,78 ml, 14,7 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a temperatura ambiente. Se añadió dietiléter (80 ml) y se dejó reposar la solución heterogénea durante una noche. Se retiró el precipitado por filtración y se lavó con éter (80 ml). Se volvió a concentrar el filtrado, y se filtró el precipitado resultante y se concentró un segundo filtrado, proporcionando tercbutiléster de ácido (2-aminooxi-etil)-metil-carbámico (2,83 g) en forma de un aceite viscoso: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,45 (s a, NH2), 3,46 y 3,42 (s a, 2H), 2,86 (s a, 3 H), 1,25 (s a, 9H); EM (IQPA+) = 191,1.
Ejemplo de referencia 1
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
Etapa A: a una solución compuesta de ácido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico (3,60 g, 8,84 mmol), O-(2-viniloxietil)hidroxilamina (1,09 g, 10,5 mol) y diisopropiletilamina (2,80 ml, 16,0 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio (5,26 g, 10,1 mmol). Se agitó la solución resultante durante 90 min a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con éter (100 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml) y solución saturada de salmuera (50 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-2-viniloxietoxi)benzamida (3,17 g, 73 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
Etapa B: se trató una solución de 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-viniloxietoxi)-benzamida (3,00 g
5 6,09 mmol) en etanol (80 ml) con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (16 ml, 16 mol). Se agitó la solución resultante durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y se filtró la suspensión. Se lavaron los sólidos con etanol-agua (1:1, 150 ml) y se recristalizaron en metanol-acetona, proporcionando N-(2-hidroxietoxi)-2(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzamida (2,12 g, 75 %): p.f.: 205-207 ºC (desc); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9; 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz,
10 1H), 6,41 (dd, J = 8,1; 5,0 Hz, 1H), 4,69 (s a, 1H), 3,79 (s a, 2H), 3,52 (s a, 2H), 2,20 (s, 3H); EM (IQPA+) = 467,1; EM (IQPA-) = 465,1; Anal. calc./encontrado para C16H14F3IN2O3: C, 41,22/41,28; H, 3,03/2,91; N, 6,01/5,79.
Los Ejemplos de referencia 2-11 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo de referencia 1.
Ejemplo de referencia 2
15 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
p.f.: 181-183 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (dd, 7,3; 6,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 7,3; 9,3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5; 5,6 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 3,81 (s a, 2H), 3,54 (s a, 2H), 2,21 (s, 3H); EM (IQPA+) = 449,1; EM (IQPA-) = 447,1; Anal. calc./encontrado para C16H15F2IN2O3: C, 42,88/42,94; H, 3,37/3,39; N, 6,25/6,05.
Ejemplo de referencia 3
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxil)-benzamida
Procedimiento A: mediante el procedimiento general del Ejemplo 1: p.f.: 173-175 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) 8 11,93 (s a, 1H), 8,85 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6; 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5; 6,2 Hz,
25 1H), 7,25 (dt, J = 8,5; 9,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,5; 6,4 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 3,86 (s a, 2H), 3,56 (d a, J = 3,9 Hz, 2H); EM (IQPA+) = 469,0; EM (IQPA-) = 467,0; Anal. calc./encontrado para C15H12ClF2IN2O3: C, 38,45/38,60; H, 2,58/2,53; N, 5,98/5,91; F, 8,11/8:48; I, 27,08/27,43.
Procedimiento B: a una solución de pentafluorofeniléster de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluorobenzoico (10,0 g, 17,4 mmol) en dimetilformamida anhidra (36 ml), se añadió 2-(aminooxi)-etanol (1,6 g, 20,8 mmol) y N,N30 diisopropiletilamina (6,0 ml, 34,8 mmol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta un volumen del 20 %, y luego se diluyó con acetato de etilo (360 ml). Se lavó la solución resultante con agua (6 x 60 ml) y salmuera (2 x 60 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida, proporcionando un sólido de color blanco que se purificó sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo-metanol (9:1) proporcionó 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4
35 difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (7,31 g, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. La recristalización en metanol proporcionó metanol analíticamente puro, idéntico en todos los aspectos al material preparado mediante el procedimiento A.
Ejemplo de referencia 4
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s a, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,7; 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5; 2,5 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,60 (t a, J = 4,2 Hz, 2H); EM (IQPA+) = 451,0; EM (IQPA-) = 449,0; Anal. calc./encontrado para C15H13ClF1IN2O3: C, 39,98/40,07; H, 2,91/2,83; N, 6,22/6,11.
Ejemplo de referencia 5
4-Fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,16 (s a, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,8; 6,6 Hz, 1H), 7,02 (d, 8,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 12,2; 2,4 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 2,22(s, 3H); EM (IQPA+) = 431,0; EM (IQPA-) = 429,0.
Ejemplo de referencia 6
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
15 Rendimiento: 96 %; p.f.: 183-184,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,5; 2,0 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 8,5; 5,4 Hz), 4,70 (s ancho, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -137,03 (d, 1F, J = 20,2 Hz), -141,04 (s, 1F), -154,73 (s, 1F); EM (IQPA+) 486,9 (M+1, 100); EM (IQPA-) 484,9 (M-1, 50), 424,9 (100); IR (KBr) 3337 (tramo O-H), 1.652 (tramo C=O), 1.502 cm-1. Anal. calc../encontrado para C15H11ClF3IN2O3: C, 37,02/37,16; H, 2,28/,29; N, 5,76/5,49.
20 Ejemplo de referencia 7
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida
Rendimiento: 21 %; p.f.: 174-176 ºC, RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,72 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,1 Hz), AB [7,43 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 7,6 Hz)], 4,67 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,49 (s, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -134,59 (s, 1F), -139,07 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (IQPA+) 469,0 (M+1, 100); EM (IQPA-)
25 467,0 (M-1, 40), 406,9 (100); IR (KBr) 1636 cm-1 (tramo C=O). Anal. calc../encontrado para C15H12ClF2IN2O3: C, 38,45/38,61; H, 2,58/2,43; N, 5,98/5,94.
Ejemplo de referencia 8
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Rendimiento: 96 %; p.f.: 117-119 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,83 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J =
30 10,5 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,70 (m, 1H), 4,73 (s ancho, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -106,74 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); EM (IQPA+) 435,0 (M+1, 100); EM (IQPA-) 433,0 (M-1, 82), 373,0 (100); IR (KBr) 1638 (tramo C=O), 1597 cm-1, Anal. calc./encontrado para C15H13F2IN2O3: C, 41,49/41,52; H, 3,02/2,97; N, 6,45/6,18.
Ejemplo de referencia 9
35 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Procedimiento A: mediante el procedimiento general del Ejemplo 32. Rendimiento: 54 %; p.f.: 155-156 ºC; RMN de1H (400 MHz; DMSO- d6) 8 11,83 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 11,0; 1,5 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (s, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -128,18 (s, 1F), 133,11 (s, 1F), -144,16 (s, 1F); EM (IQPA+) 453,0 (M+1, 100); EM (IQPA-) 451,0 (M-1, 100); IR (KBr) 3349 (tramo O-H), 1641 (tramo C=O),
40 1.610 cm-1, Anal. calc./encontrado para C15H12F3IN2O3: C, 39,84/39,99; H, 2,67/2,81; N, 6,20/6,20.
Ejemplo de referencia 10
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida:
Rendimiento: 96 %; p.f.: 180-180,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DOMSO-d6) 8 11,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,72 (m, 1H), 4,70 (s ancho, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMS-d6) 8 -127,72 (s, 1F), -134,13 (s, 1F), -140,35 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (IQPA+) 487,0 (M+1, 100); EM (IQPA-) 484,9 (M-1, 63), 424,9 (100); IR (KBr) 3.333 (tramo O-H), 1.643 (tramo C=O), 1.609, 1.490 cm-1, Anal. calc./encontrado para C15H11ClF3IN2O3: C, 37,02/37,30; H, 2,28/2,23; N, 5,76/5,65.
Ejemplo de referencia 11
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Rendimiento: 100 %; p.f.: 189-190 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,73 (m, 1H), 4,70 (s ancho, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -126,43 (s, 1F), -127,65 (s, 1F), -140,20 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (IQPA+) 533,0 (95), 531,0 (M+1, 100); EM (IQPA-) 531,0 (40), 529,0 (M-1, 42), 470,9 (95), 468,9 (100); IR (KBr) 3.341 (tramo O-H), 1647 (tramo C=O), 1.606, 1.509, 1.484 cm-1, Anal. calc./encontrado para C15H11BrF3IN2O3: C, 33,93/33,89; H, 2,09/2,02; N, 5,27/5,13.
Ejemplo de referencia 12
5 4,5-Difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
A una solución de pentafluorofeniléster de ácido 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (2,96 g, 0,533 mmol) en dimetilformamida a TA, se añadió diisopropiletilamina (0,184 ml, 1,1 mmol). Tras agitar la reacción durante una noche, se concentró la mezcla de reacción hasta aproximadamente la mitad del volumen. Se diluyó la solución con éter (30 ml), luego se lavó con agua (4 x 10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó la capa de éter sobre sulfato de magnesio y se filtró la mezcla resultante. Se eliminó el disolvente del filtrado al vacío, obteniéndose un sólido oleoso. Se purificó el sólido oleoso mediante cromatografía ultrarrápida (35 g de gel de sílice), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos. Se eliminó el disolvente al vacío, obteniéndose un sólido que se secó sobre una bomba de vacío durante una noche. La recristalización en hexanos-acetona proporcionó 4,5-difluoro-N-(2hidroxietoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida en forma de un sólido (0,107 g, rendimiento del 45 %): p.f.: 151,2-152,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 9,22 (s a, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H J = 8,3; 1,95 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,03 (t, 2H J = 4,4 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4,88 Hz), 2,23 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -132,75, -152,61; EM 478,9 m/z (IQPA+); 476,9 m/z (IQPA-). Anal. calc. para C16H15F2IN2O3: C, 42,88; H, 3,39; N, 6,25; encontrado: C, 42,79; H, 3,19; N, 6,02.
Los Ejemplos de referencia 13 a 20 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo de referencia 12.
Ejemplo de referencia 13
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
p.f.: 208,2-209,6 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 8,62 (s a, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 7,08, 1,47 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 8,30; 5,86 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 4,64 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 4,64 Hz), 2,32 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -126,85, -139,3 (d, J = 15,16 Hz). Anal. calc. para C16H14BrF2IN2O3: C, 36,46; H, 2,68; N, 5,31; F, 7,21; Br, 15,15; I, 24,08; encontrado: C, 36,67; H, 2,62; N, 5,23; F, 7,23; Br, 15,32; I, 23,3.
Ejemplo de referencia 14
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.: 190,2-200,2 C; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 11,11 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 6,84, 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 8,54, 6,59 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8,54, 6,59 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 4,39 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4,89 Hz). RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -126,16, -137,47 (d, J = 17,69 Hz); EM 546,9 m/z, 548,9 m/z (AP+); 544,9 m/z, 546,9 m/z (AP-). Anal. calc. para C15H11BrClF2IN2O3: C, 32,91; H, 2,03; N, 5,12; F, 6,94; Br, 14,58; I, 23,18; encontrado: C, 32,94; H, 1,95; H, 5,30; F, 6,87; Br, 14,79; I, 22,91.
Ejemplo de referencia 15
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
p.f.: 199,1-200,8 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 8,57 (s a, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 7,32; 2,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,3; 1,71 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,3; 5,86), 4,02 (t, 2H, J = 4,63 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 4,88 Hz), 2,32 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -134,75, -139,56 (t, J = 15,17 Hz); EM 483,0 m/z (AP+); 481,0 m/z (AP-).
Anal. calc. para C16H14ClF2IN2O3: C, 39,82; H, 2,92; N, 5,8; F, 7,87; Cl, 7,35; I, 26,29; encontrado: C, 39,91; H, 2,92; N, 6,0; F, 7,91; Cl, 7,39; I, 27,06.
Ejemplo de referencia 16
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
p.f.: 154,4-156,4; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 9,42 (s a, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,3; 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 11,72; 6,59 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 7,9; 4,4 Hz), 3,69 (t, 2 H, J = 6,84; 4,64 Hz), 2,23 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -103,3; EM 508,9 m/z, 510,9 m/z (AP+); 506,9 m/z, 508,9 m/z (AP-). Anal. calc. para C16H15BrFIN2O3: C, 37,75; H, 2,97; N, 5,50; encontrado: C, 37,68; H, 2,7; N, 5,31.
Ejemplo de referencia 17
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 11,01 (s a, 1H), 9,53 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,59 (d a, 1H, J = 7,82 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,26 (s a; 1H), 4,03 (s a, 2H), 3,7 (s a, 2H); RMN de 19F(376 MHz, (CD3)2CO) 8 -132,54, -149,93; EM 469,0 (AP+); 467,0 (AP-).
Ejemplo de referencia 18
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.: 189,6-190,6 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 11,00 (s a, 1H), 9,39 (s a, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 11,23; 8,79 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,26; 1,96 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 (m, 1H), 4,02 (t, 2H, J = 4,64 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4,89 Hz); RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -125,9 (d, J = 50,55 Hz), -132,74, -151,05; EM 453,0 m/z (AP+); 451,0 m/z (AP-). Anal. calc. para C15H12F3IN2O3: C, 39,84; H, 2,67; N, 6,20; encontrado: C, 40,22; H, 2,62; N, 6,03.
Ejemplo de referencia 19
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.
p.f.: 173-175 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 9,59 (s a), 7,89 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 10,26; 1,95 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J = 8,64 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 11,48 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 4,39 Hz), 3,70 (d, 2H, J = 4,64 Hz); RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -103,07, -124,7 (d, J = 53,1 Hz); EM 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+); 510,9 m/z; 512,9 m/z (AP-). Anal. calc. para C15H12BrF2IN2O3-0,17 C4H8O2-0,13 C6H14: C, 36,66; H, 2,84 N, 5,19; encontrado: C, 36,65; H, 2,57; N, 5,16.
Ejemplo de referencia 20
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.:=178-181 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 12,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 7,1), 7,47 (d, 1H, J = 8,5), 6,66 (t, 1H, J = 7,6), 4,70 (s a, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H); EM (IQPA+) = 502,9/504,9, Anal. calc./encontrado para C15H11Cl2F2IN2O3: C 35,81/35,69, H 2,20/2,25, N 5,57/5,22, F 7,55/7,72.
Los Ejemplos de referencia 21-24 y 26-27 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo de referencia 38.
Ejemplo de referencia 21
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.:=185-187 ºC; RMN de 1H (400 DMSO-d6) 8 11,79 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53 (m 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,5), 6,606,55 (m, 1H), 4,69 (s a, 1H), 3,80 (s a, 2H), 3,50 (s a, 2H); EM (IQPA+) = 471,0 Anal. calc./encontrado para C15H11F4IN2O3: C, 38,32/38,38; H, 2,36/2,15; N, 5,96/5,76; F, 16,16/15,87.
Ejemplo de referencia 22
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.: 146,1-146,4 ºC; RMN de 1H (404 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 11,1 Hz, 2,1 Hz), 7,30-7,40 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 6,76-6,81 (1H, m), 4,69 (1H, s a), 3,80 (2H, t, J : 4,0 Hz), 3,52 (2H, t,
J : 4,0 Hz). Anal. calc./encontrado para C15H12F3BrN2O3: C, 44,47/44,58; H, 2,99/2,88; N, 6,91/6,72; F, 14,07/14,01; Br, 19,72/19,60.
Ejemplo de referencia 23
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.: 190,8-192,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) 8 9,40 (s a, 1 H, 7,67 (1H, dd, J = 11,48 Hz, 8,79 Hz), 7,48 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,12 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 4,64 Hz), 3,71 (2H, t, J = 4,64 Hz). Anal calc./encontrado C15H12BrF3N2O3: C, 44,47/45,55; H, 2,99/2,98; N, 6,91/6,29.
Ejemplo de referencia 24
2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.: 142,1-142,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,83 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,36-7,39 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 9,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,3 Hz), 6,82-6,88 (1H, m), 4,69 (1H, s a), 3,80 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 4,6 Hz). Anal calc./encontrado para C15H12ClF3N2O3: C, 49,95/50,18; H, 3,35/3,21; N, 7,77/7,70; F, 15,80/15,70; Cl 9,83/9,94.
Ejemplo de referencia 25
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
Se preparó a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-benzamida mediante el procedimiento general del Ejemplo 86, p.f.: 129,6-130,4 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,36-7,39 (1H, m), 6,82-7,18 (5H, m), 4,69 (1H, s a), 3,82 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,53 (2H, t, J = 4,7 Hz). Anal calc./encontrado para C15H13F3N2O3: C, 55,22/55,16; H, 4,02/3,97; N, 8,59/8,51; F, 17,47/17,15.
Ejemplo de referencia 26
5-Cloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.: 161,6-162,4 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 1,9 Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 6,94-7,06 (1H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 4,69 (1H s a), 3,81 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 4,6 Hz). Anal calc./encontrado para C15H11ClF4N2O3: C, 47,57/47,74; H, 2,93/2,83; N, 7,40/7,3 1; F, 20,07/19,76; Cl, 9,36/9,39.
Ejemplo de referencia 27
2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida
p.f.:141,1-141,6 ºC; RMN de 1H (400: MHz, DMSO-d6) 8 11,84 (1H, s), 8,73 (1H, s); 7,34-7,37 (1H, m), 7,11-7,27 (1H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 6,89-6,99 (2H, m), 4,70 (1H, s a), 3,82 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2H, t, J = 4,8 Hz). Anal calc./encontrado para C15H12F4N2O3: C, 52,33/52,34; H, 3,51/3,39; N 8,14/8,01; F, 22,07/21,93.
Ejemplo de referencia 28
4-Fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
Etapa A: A una mezcla de ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)benzoico (3,32 g, 8,95 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente, se añadió diisopropiletilamina (2,82 ml, 16,2 mmol). A la solución resultante, se añadió O-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-hidroxilamina (2,19 g, 10,65 mmol) y PvBOP. Tras 1,5 h de agitación, se diluyó la solución con éter (100 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, y se concentró al vacío, obteniéndose una goma. Se cromatografió la goma usando un gradiente de hexanos al 100 % hexanos a acetato de etilo al 30 % en hexanos durante 45 min. Se retiró el disolvente de las fracciones combinadas al vacío, obteniéndose una goma de color amarillo. Se secó la goma en una bomba de vacío durante aprox. 18 h, lo que proporcionó N-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-4-fluoro-2-(4-yodo2-metil-fenilamino)-benzamida en forma de un sólido. (4,06 g; rendimiento del 81 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,3 (s a, 1H), 9,0 (s a, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,3, 1,95M)), 7,36 (t a, 1H,=5,71 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 11,96; 2,44 Hz), 6,4 (t a, J = 7,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,61 Hz), 3,812 (t, 2H, J = 5,62 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,94 (p, 2H, J = 5,86 Hz), 0,9 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) 8 -105,25, EM (AP+) 559,2 m/z, (AP-) 557,1 m/z.
Etapa B: A una solución de N-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxi]-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)benzamida (4,0 g, 7,27 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió H2SO4 5 M en metanol (0,073 ml, 0,3 64 mmol). Tras 1 h de agitación, se añadió más H2SO4 5 M en metanol (0,035 ml, 0,182 mmol) a la reacción. Tras 2 h de agitación, se ajustó la reacción hasta pH 7 usando solución saturada de NaHCO3 (ac) (aprox. 1,5 ml), seguida de la adición de agua (35 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 20 ml, 2 x 10 ml). Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se filtró la mezcla resultante, y se eliminó el disolvente del filtrado al vacío, obteniéndose un aceite que se secó en una bomba de vacío durante un fin de semana. Se purificó el aceite mediante cromatografía ultrarrápida, se eluyó con un gradiente de hexanos al 100 % a acetato de etilo al 100 % en 50 min. Se eliminó el disolvente de las fracciones combinadas al vacío, obteniéndose un sólido que se secó en una bomba de vacío durante aprox. 6 h. Se recristalizó el sólido en una mezcla de hexanos y acetato de etilo, proporcionando 4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida en forma de un sólido (2,4 g; rendimiento del 74 %): p.f.: 120,8-122,4 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 10,91 (s a, 1 H), 9,59 (s a, 1H), 9,68 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 6,72 (m, 1H); 6,53 (m, 1H); 4,12 (t, 2H, J = 6,11 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 2H); RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -108,14; EM 445,1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-). Anal. calc. para C17H18FIN2O3: C, 45,96; H, 4,08, N, 6,31; F, 4:28; I, 28,57; encontrado: C, 45,78; H, 3,88; N, 6,14; F, 4,30; I, 28,27.
Los Ejemplos de referencia 29-33 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo de referencia 28.
Ejemplo de referencia 29
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
p.f.: 155,2-156,6 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 10,98 (s a, 1H), 8,70 (s a, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 7,33, 1,95 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 8,54; 1,95 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,55; 6,11 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,11 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 6,10 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,83 (m, 2H); RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -135,0, -139,63 (d, J = 17,67 Hz); EM 497,1 m/z (AP+); 495,1 m/z (AP-). Anal. calc. para C17H16ClF2IN2O3: C, 41,11; H; 3,25; N, 5,64; F, 7,65; Cl, 7,14; I, 25,55; encontrado: C, 41,09; H, 3,07; N, 5,46; F, 7,63; Cl, 7,24; I; 25,57.
Ejemplo de referencia 30
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)4-fluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida
p.f.: 158,8-160,8 ºC; RMN de 1H (400 MHz, (CD3)2CO) 8 10,90 (s a, 1H), 9,93 (s a, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,72, (dd, 1H, J = 8,55; 1,96 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,55; 1,96 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 11,72; 2,44 Hz), 6,67 (td, 1H, J = 8,55; 2,69 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,34 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 6,10 Hz), 1,86 (m, 2H). RMN de 19F (376 MHz, (CD3)2CO) 8 -108,0; EM 465,1 m/z (AP+), 463,1 m/z (AP-). Anal. calc. para C16H15ClFIN2O3: C, 41,36; H, 3,25; N, 6,03; F, 4,09; Cl, 7,63; I, 27,31; encontrado: C, 41,41; H, 3,13; N, 5,84; F, 4,10; Cl, 7,62; I, 27,41.
Ejemplo de referencia 31
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-3-hidroxi-propoxi)-benzamida
p.f.: 120-121 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSOd6) 8 11,90 (s a, 1H), 8,91 (s a, 1H), 7,76 (s a, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,1), 6,67 (m, 1H), 4,48 (s a, 1H), 3,89 (s a, 2H), 3,47 (s a, 2H), 1,73 (m, 2H); EM (IQPA+) = 560,8/562,8, Anal. calc./encontrado para C16H13BrClF2IN2O3: C 34,22/34,45, H 2,33/2,36, N4,99/4,91, F 6,77/6,72.
Ejemplo de referencia 32
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-propoxi)-benzamida
p.f.: 151,8-152,4 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,74 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,207,30 (2H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 6,62-6,68 (1H, m), 4,46 (1H, s a), 3,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 4,6 Hz), 1,67-1,70 (2H, m). Anal. calc./encontrado para C16H14F3IN2O3: C, 41,22/41,27; H, 3,03/2,87; N, 6,01/5:92; F, 12,23/11,97; I, 27,22/27,44.
Ejemplo de referencia 33
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(4'-hidroxi-butoxi)-benzamida
p.f.: 131,4-131,9 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,71 (1H; s), 8,68 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,207,36 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 6,60-6,66 (1H, m), 4,38 (1H, s a), 3,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,36 (2H, t, J = 4,2 Hz), 1,41-1,55 (4H, m). Anal. calc./encontrado para C17H16F3IN2O3: C, 42,52/42,91; H, 3,36/3,27; N, 5,83/5,58; F, 11,87/11,61; I 26,43/26,67.
Ejemplo 34
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-2,3-dihidroxi-propoxi-3,4-difluoro-benzamida
Etapa A: A una solución en agitación de pentafluorofeniléster de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4difluoro-benzoico (5,80 g, 9,51 mmol) en tetrahidrofurano recién destilado (40 ml), se añadió O-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (1,54 g, 10,5 mmol) y diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,5 mmol). Tras 20 horas, se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica dos veces con agua y dos veces con solución saturada de salmuera. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cristalización en acetato de etilo/hexanos proporcionando 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-benzamida en forma de un sólido blanco (3,7 g, 67,9 %): RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) 8 9,82 (s a, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 1H), 4,40 (s a, 1H), 3,97-4,20 (m, 3H), 3,77 (t, 1H, J = 8,0), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); EM (IQPA+) = 573,0/575,0.
Etapa B: A una solución en agitación de 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-benzamida (3,7 g, 6,45 mmol) en metanol (20 ml) y agua (2 ml), se añadió ácido ptoluenosulfónico (0,12 g, 0,65 mmol). Tras 20 horas, se concentró la reacción al vacío. El residuo proporcionado se dividió entre acetato de etilo y agua. Se lavó dos veces la capa orgánica con solución saturada de NaHCO3 y dos veces con solución saturada de salmuera. Se recogieron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cristalización con metanol/agua y los sólidos se secaron en un horno de vacío a 40 ºC, proporcionando 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4difluoro-benzamida: p.f.:=152-154 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 6,8), 7,47 (d, 1H, J = 8,5), 6,68 (t, 1H, J = 6,6), 4,83 (s a, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,683,76 (m, 2H), 3,30 (2H, parcialmente oculto por HDO); EM (IQPA+) = 533,0/535,0; Anal. calc./encontrado para C16H13Cl2F2IN2O4: C, 36,05/36,23; H, 2,46/2,40; N, 5,25/5,03; F, 7,13/7,14.
Los Ejemplos de referencia 35-37 se prepararon mediante el procedimiento general descrito en el Ejemplo 34.
Ejemplo de referencia 35
5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida
p.f.:=67-69 ºC; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 6,3), 7,38 (d, 1H, J = 8,5), 6,44 (dd, 1H, J = 8,3; 4,9), 3,94-3,98 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (A de abx, 1H, J = 11,7; 3,9), 3,61 (B de abx, 1H, J = 11,5; 4,9), 2,30 (s, 3H); EM (IQPA+) = 513,0/515,0, Anal. calc./encontrado para C17H16ClF2IN2O4: C, 39,83/39,90; H, 3,15/3,23; N, 5,46/5,03; F, 7,41/7,20.
Ejemplo de referencia 36
5-Cloro-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4'-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida
p.f. = 135-138 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,86 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 7,1), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,5), 6,53 (dd, 1H, J = 8,3; 5,4), 4,51-4,52 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,53 (s a, 1H), 3,23-3,28 (cm, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,73-1,77 (cm; 1H), 1,45-1,48 (cm, 1H); EM (IQPA+) = 527,0, Anal. calc./encontrado para C18H18ClF2IN2O4: C, 41,05/41,12; H, 3,44/3,41; N, 5,32/5,13; F, 7,21/6,83.
Ejemplo de referencia 37
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-benzamida
p.f. = 146-148 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,1), 7,47 (d, 1H, J = 8,8), 6,67 (dd, 1H, J = 8,3; 6,3), 4,54-4,50 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 63), 3,54 (t, 1H J = 4,2), 3,28-3,20 (m, 2H), 1,76 (cm, 1H), 1,52-1,47 (cm; 1H); EM (IQPA+)=547,0/549,0, Anal. calc./encontrado para C17H15Cl2F2IN2O4: C, 37,32/37,26; H; 2,76/2,62; N, 5,12/4,99; F, 6,94/7,07.
Ejemplo de referencia 38
N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
A una solución en agitación de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (4,52 g, 11,5 mmol) en tetrahidrofurano recién destilado (20 ml) a -15 ºC, se añadió cloruro difenilfosfínico (2,85 ml, 14,95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 minutos a -15 ºC. Se añadió N-metilmorfolina (1,26 ml, 11,5 mmol) y se siguió agitando durante 90 minutos a -15 ºC. A continuación, se cargó la reacción con O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetil)-hidroxilamina (2,03 g, 13:8 mmol) y se dejó agitar a -15 ºC durante 30 minutos. Se añadió N-metilmorfolina (1,9 ml, 17,25 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente. Tras 17 horas, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se dividió dos veces con solución saturada de NaHCO3, luego dos veces con agua y dos veces con solución saturada de salmuera. Se recogieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo proporcionado se purificó mediante cromatografía en columna de sílice en hexanos/acetato de etilo 3:1. Se recogieron las fracciones correspondientes, se secaron al vacío y se cristalizaron en acetato de etilo/hexanos, proporcionándose N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (4,12 g, 68,6 %) en forma de un sólido de color marrón claro: p.f.:=114-114 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 16,9; 9,3), 6,60-6,65 (m, 1H), 4,22 (t, 1H; J = 6,1), 3,96 (t, 1H; J = 8,3), 3,76-3,77 (m, 2H), 3,63 (t, 1H, J = 4,9), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); EM (IQPA+) = 522,9; Anal. calcd/encontrado para C19H18F3IN2O4: C, 43,70/43,88; H; 3,47/3,43; N, 5,36/5,20; F, 10,91/10,87.
Ejemplo 39
N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Forma II del Compuesto A)
A una solución en agitación de N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida (3,03 g, 5,81 mmol) en metanol (30 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido ptoluenosulfónico (0,11 g, 0,581 mmol). Tras 18 horas, se añadieron otros 0,11 g del ácido p-toluenosulfónico añadido y 2 ml de agua. Tras otras 24 horas más, se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica dos veces con solución saturada de NaHCO3 y dos veces con solución saturada de salmuera. Se recogieron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un sólido de color marrón claro, que se cristalizó en acetato de etilo/hexanos, proporcionando N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida en forma de un sólido blanco. p.f.:= 135,5-137,3 ºC ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 10,9; 1,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 16,8; 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,58 (s a, 1H), 3,843,85 (m, 1H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, parcialmente oculto por HDO); EM (IQPA+) = 483,0; Anal. calc./encontrado para C16H14F3IN2O4: C, 39,85/40,12; H, 2,93/2,84; N, 5,81/5,65; F, 11,82/11,47.
Como alternativa, se suspendió el sólido blanco en bruto de N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida en heptano - CH2Cl2 (1:1). La proporción fue de 6 ml del disolvente por gramo del sólido. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtró el sólido y se secó en un horno de vacío (2,66 kPa), 45 ºC durante 18 h, dando cristales de color blanco; p.f.: 131-132 ºC.
Ejemplo 39 A
N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Forma I del Compuesto A)
A una solución en agitación de N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida (0,907 g, 1,74 mmol) en metanol (10 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido ptoluenosulfónico (0,032 g, 0,17 mmol). Tras agitar durante 18 horas, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se dividió el residuo proporcionado entre acetato de etilo y agua. Se lavaron las capas orgánicas dos veces con agua y una vez con solución saturada de salmuera. Se recogieron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un sólido de color marrón claro, que se disolvió en etanol y se hizo precipitar con agua, proporcionando N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida en forma de un sólido blanco (0,387 g). p.f.:= 83-85 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 11,0); 7,33-7,39 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 16,6; 9,0), 6,62-6,68 (cm, 1H), 4,82 (d, 1H, J = 4,2), 4,58 (t, 1H, J = 5,5), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,3 (2H, parcialmente oculto por HDO); EM (IQPA+) = 483,0; Anal. calc./encontrado para C16H14F3INO4-0,3 H2O: C, 39,41/39,02; H, 3,02/2,93; N, 5,75/5,81; F, 11,69/11,68.
Como alternativa, se disolvió la N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida sólida en bruto en una cantidad mínima de etanol en ebullición (95 %). Se añadió agua a este disolvente en ebullición hasta que se volvió ligeramente turbio. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y, a continuación, a 0 ºC durante 18 h. Se filtró el sólido formado y se secó en un horno de vacío (2,66 kPa), 45 ºC durante 18 h, p.f.: 81-84 ºC.
Además, se disolvió la N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida sólida en bruto en una cantidad mínima de acetato de etilo en ebullición, y se añadió heptano a esta solución hasta que se volvió ligeramente turbia. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y, a continuación, a 0 ºC durante 18 h. Se filtró el sólido formado y se secó en un horno de vacío (2,66 kPa), 45 ºC durante 18 h, p.f.: 86 ºC:
Los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos de referencia 40-48 se prepararon mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 38 y el Ejemplo de referencia 39.
Ejemplo 40
5-Bromo-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
p.f.:= 172-174 ºC, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 6,8), 7,56 (d, 1H, J = 10,7), 7,34 (d, 1H, J = 8,3), 6,73 (cm, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,58-4,57 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,30 (2H, parcialmente bajo HDO); EM (IQPA+) = 561,0. Anal. calc./encontrado para C16H13BrF3IN2O4: C, 34,25/34,27; H, 2,34/2,22; N, 4,99/4,75.
Ejemplo 41
5-Cloro-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
p.f.:=152-155 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, parcialmente bajo HDO); EM (IQPA+) = 517,0, Anal. calc./encontrado para C16H13ClF3IN2O4: C 37,20/36,88, H 2,54/2,43, N 5,42/5,14, F 11,03/11,70.
Ejemplo de referencia 42
N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
p.f.:= 173-175 ºC RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,86 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 10,3), 7,58 (t, 1H, J = 7,8), 7,49 (d, 1H, J = 8,5), 727 (t, 1H, J = 8,5), 6,82 (d, 1H, J = 11,5), 6,69 (t, 1H, J = 7,8), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,783,71 (m, 2H), 3,4 (2H, bajo HDO); EM (IQPA+) = 465,0.
Ejemplo 43
N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
p.f.:=157-160 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,29 (d, 1H) J = 8,3), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J = 3,0), 4,57 (t, 1H, J = 5,9), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,30 (2H, bajo HDO); EM (IQPA+) = 500,9, Anal. calc./encontrado para C16H13F4IN2O4: C, 38,42/38,48; H, 2,62/2,54; N, 5,60/5,55; F, 15,19/14,96.
Ejemplo de referencia 44
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida
Preparada de la manera de la N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Ejemplo 39): p.f.: 110-117 ºC (desc). Anal. calc./encontrado para C16H14BrF3BrN2O4: C, 44,16/43,86; H, 3,24/2,97; N, 6,44/6,13; F, 13,10/12,76; Br, 18,36/18,64.
Ejemplo de referencia 45
2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida
p.f.: 114,0-114,9 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 2,3 Hz), 7,36 (1H, m), 7,07-7,20 (2H, m), 6,84-6,90 (1H, m), 4,83 (1H, s a), 4,59 (1H, s a), 3,84-3,87 (1H, m), 3,653,72 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m). Anal Calc./Encontrado para C16H14F3CIN2O4: C, 49,18/49,09; H, 3,61/3,56; N, 7,07/7,03; F, 14,59/14,45; Cl, 9,07/9,16.
Ejemplo de referencia 46
N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-5-iloxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
p.f.:=154-155 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 10,7; 1,7), 7,40 (t, 1H, J = 7,1), 7,33 (d, 1H, J = 8,3), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 3,95 (A de AB, 2H, J = 10,7), 3,80 (B de AB, 2H, J = 12,2), 3,65 (s a, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), EM (IQPA+) = 523,1; Anal. calc./encontrado para C19H18F3IN2O4: C, 43,70/43,76; H 3,47/3,44; N, 5,36/5,21, F, 10,91/10,73.
Ejemplo de referencia 47
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-benzamida
p.f.: 111-114 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s a, 1H), 8,64 (s a, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 10,7; 1,9), 7,40 (t, 1H; J = 7,3), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 16,6; 9,3), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,64 (s a, 2H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 4H); EM (IQPA+) = 482,9; Anal. calc./encontrado para C16H14F3IN2O4: C, 39,85/39,93; H, 2,93/2,93; N, 5,81/5,51; F, 11,82/11,72.
Ejemplo de referencia 48
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-benzamida
p.f.:173-175 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 6,3), 7,55 (d, 1H, J = 9,3), 7,32 (d, 1H, J = 9,5), 6,69 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H); EM (IQPA+) = 516,9/518,9.
Ejemplo 49
N-[(R)-2,3-Dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Forma I del Compuesto B)
Etapa A: A una solución de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (39,3 g, 100,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (500 ml, 0,2 M), en atmósfera de nitrógeno, se añadió (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetil)-hidroxilamina (14,7 g, 100,0 mmol), seguida de N-metilmorfolina (27,5 ml, 0,25 mol). Se enfrió la solución de color naranja con un baño de agua con hielo. Se añadió cloruro difenilfosfínico (22,9 ml, 0,12 mol) gota a gota. Se formó algo de sólido. Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió agua para inactivar la reacción y se evaporó el tetrahidrofurano al vacío. Se disolvió el aceite restante en acetato de etilo (500 ml), se lavó con una mezcla de solución saturada de salmuera y solución saturada de bicarbonato de sodio
(1:1) dos veces. Se eliminó el acetato de etilo y el sólido oleoso en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano-acetona/2:1), dando N-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida en forma de un sólido blanquecino tras secar en un horno de vacío a 40 ºC durante 20 h: 41,7 g (79,8 %), p.f.: 124-125 ºC. Se combinaron las fracciones impuras y se purificaron mediante una segunda cromatografía en columna mediante las mismas condiciones, dando un segundo lote de 6,4 g (12:3 %), p.f.: 124-125 ºC, rendimiento total: 48,1 g (92,1 %). RMN de 1H (d6-DMSO): 8 11,9 (s a, 1H), 8,7 (s a, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 10,99 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J1 = 8,3 Hz, J2 = 6,8 Hz), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H); 19F NMR (d6-DMSO): 8 -128,0, -133,1, -144,3; EM: 523 (M++1).
Etapa B: se suspendió N-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida (22,3 g, 42,7 mmol) en metanol (223 ml, 10 ml/g), y se añadió una solución de pTsOHH2O (4,1 g, 21,35 mmol) en agua (22,3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, tiempo durante el que se disolvieron todos los sólidos, dando una solución transparente incolora. Se concentró y se extrajo la solución con acetato de etilo (2 x 300 ml). Se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio, y se secó sobre MgSO4. Tras la filtración, el filtrado se concentró y coevaporó con heptano, dando un sólido espumoso. Se añadió hexano-CH2Cl2 (1:1, 1 00 ml) a este sólido y se agitó la mezcla durante 30 min. Se formó un sólido de color blanco, que se filtró y se lavó con hexano. Se recristalizó el sólido en hexano-AcOEt, dando N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida en forma de cristales de color blanco, 13,57 g (65,9 %), tras secar a 60 ºC en un horno de vacío durante 3 días. Se obtuvo una segunda cosecha de 5,05 g del licor madre tras la recristalización en el mismo sistema de disolventes. El rendimiento total fue de 18,62 g (90,4 %): p.f.: 89-90 ºC (Forma II del Compuesto B). Se trituraron los cristales combinados con un juego de mortero y mano de mortero hasta obtenerse un polvo vino, y se secaron a 60 ºC en un horno de vacío durante 3 días: p.f.: 117-118 ºC (Forma I del Compuesto B); [a]= -2,05º (c = 1,12, metanol); Análisis calc. para: C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32; encontrado: C, 39,95; H, 2,76; N, 5,72; F, 11,71; I, 26,53, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 10,9; 1,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 16,8; 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,58 (s a, 1H), 3,84-3,85 (m, 1H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, parcialmente oculto por HDO).
Ejemplo 49A
N-[(R)-2,3-Dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Forma II del Compuesto B)
Etapa A: A una solución de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (2,25 g, 5,10 mmol) en tetrahidrofurano seco en atmósfera de nitrógeno a -15 ºC, se añadió cloruro difenilfosfínico (1,26 ml, 6,63 mol) en gotas. Tras agitar durante 20 min., se añadió N-metil-morfolina (0,70 ml, 6,375 mmol) y se agitó la reacción durante 20 min más. Se añadió (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (0,748 g, 5,1 mmol) y se agitó la reacción durante 1 hora, momento en el que se añadió N-metilmorfolina (0,7 ml, 6,37 mmol). Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se concentró la reacción al vacío y luego se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO3 (x 2), salmuera (x 1), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto sobre SiO2 usando hexano/EtOAc (4:1) como eluyente, proporcionando 1,82 g (68 %) de un sólido color rojo parduzco.
Etapa B: se suspendió N-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida (0,210 g, 0,40 mmol) en metanol/H2O (10:1), y se añadió pTsOHH2O (0,008 g, 0,04 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, tiempo durante el que se disolvieron los sólidos, dando una solución transparente incolora. Se diluyó la solución con EtOAc. Se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio (x 2), salmuera (x 1) y se secó sobre Na2SO4, Tras la filtración, se concentró el filtrado, y se recristalizó en EtOAc y heptano. Se lavó este sólido con heptano-CH2Cl2 (1:1) y se secó al vacío a 60 ºC, dando N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida en forma de un sólido de color blanco, (0,136 g, 70 %). El producto se encoge a 90,8 ºC, se funde a 115-117 ºC. El análisis muestra C 40,92, H 3,16, N 5,41, F 11,30, I 23,92 (EtOAc al 6,75 %, heptano al 0,96 %).
Ejemplo 50
N-[(S)-2,3-Dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Forma I del Compuesto C)
Se preparó a partir de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina y ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzoico mediante el procedimiento descrito anteriormente para la N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida: p.f.: 116-118 ºC (Forma II del Compuesto C); y p.f.: 116-118 ºC (Forma I del Compuesto C); [a]= +1,77º (c = 1,13, metanol). Análisis calc. para: C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32; encontrado: C, 40,01; H, 2,73; N, 5,84; F, 11,45; I, 26,42.
Ejemplo 50A
N-[(S)-2,3-Dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Forma II del Compuesto C)
Se preparó a partir de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina y ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzoico mediante el procedimiento alternativo descrito anteriormente para la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida: p.f.: 118-119 ºC.
Ejemplo 51
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-benzamida
Se preparó a partir de (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina y ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluoro-benzoico mediante el procedimiento descrito para la N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida: p.f.: 155-156 ºC; [a]= -5,1º (c = 3,5 mg/ ml, etanol); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,83 (s a, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, parcialmente oculto por HDO); EM (IQPA+) = 533,0/535,0; Anal. calc./encontrado para C16H13Cl2F2IN2O4: C, 36,05/36,04; H, 2,46/2,25; N, 5,25/5,10; F, 7,13/7,18; Cl, 13,30/13,50; I, 23,80/24,02.
Ejemplo 52
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamin)-N-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-benzamida
Etapa A: se cargó un matraz de fondo redondo de una sola boca y 1 l de capacidad dotado de un agitador magnético con una solución de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (59,6 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml). Se enfrió la solución hasta 0 ºC en un baño de agua con hielo. A esta solución, se añadió diisopropiletilamina (34,8 g, 270 mmol), (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (29,7 g, 202 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30,93 g, 202 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (89,32 g, 202 mmol). Tras 30 minutos, se retiró el baño de refrigeración, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente al vacío, y se disolvió el residuo en dietiléter. Se lavó la solución orgánica con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (3 x 500 ml) y salmuera, y se secó (MgSO4). Se concentró la solución, proporcionando 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluoro-benzamida (69,9 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente reacción de hidrólisis.
Etapa B: se cargó un matraz de fondo redondo de una sola boca y 3 l de capacidad dotado de un agitador magnético con una solución de 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,4-difluorobenzamida (69,9 g, 122 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 l). Se añadió solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (500 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 800 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 ml) y salmuera (500 ml), y se secaron (MgSO4). Se recristalizó el sólido de color amarillo pálido en bruto en acetato de etilo/hexano y se secó hasta 70 C en un horno de vacío, proporcionando 5-cloro-2-(2cloro-4-yodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida (35 g, 54 %) en forma de cristales de color amarillo pálido: p.f.: 153-154 ºC; [a] = +3,36º (c = 1,04, metanol); RMN de 1H (d6-DMSO) 8 12,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H); RMN de 19F (d6-DMSO) 8 -133,21 (s, 1F), -137,18 (s, 1F); EM (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 20 (28), 481 (41), 440 (51). Anal. calc./encontrado para C16H13Cl2F2INzO4: C, 36,05/36,36; H, 2,46/2,38; N, 5,25/5,30; F, 7,13/7,15; Cl, 13,30/13,76; I, 23,80/23,83.
Ejemplo 53
5-Cloro-N-[(2(R),3-dihidroxi-propoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
Se preparó a partir de (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina y ácido 5-dicloro-3,4-difluoro-2-(2fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico mediante el procedimiento descrito anteriormente para la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4- difluoro-2-(2-fluoro)-4-yodo-fenilamino)-benzamida: p.f.: 142-143 ºC. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, parcialmente bajo HDO).
Ejemplo 54
5-Cloro-N-[(2(S),3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida
Se preparó a partir de (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina y ácido 5-dicloro-3,4-difluoro-2-(2fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico mediante el procedimiento descrito anteriormente para la N-[(R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida: p.f.: 157-158 ºC; [a]= +5,29º (c = 1,02, metanol); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 734 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, parcialmente bajo HDO). Anal. calc./encontrado para C16H13ClF3IN2O4: C, 37,20/37,47; H, 2,54/2,57; N 5,42/5,32; F, 11,03/11,09; Cl, 6,86/6,87; I, 24,56/24,80.
Ejemplo de referencia 55
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-benzamida
Preparado de la manera de la N-[2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida (Ejemplo 39) con la siguiente excepción: los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, proporcionando una espuma blanca. Esta se calentó hasta 100 ºC al vacío (0,5 mm) durante 1 h, proporcionando a vidrio: p.f.: 52 ºC (encogido), 70 ºC fundido; [a] = -4,4º (c = 6,8, etanol); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,40 [cm, 1H]; 7,29 [dd, J = 11,0; 2,2 Hz, 1H]; 7,16 [d, J = 8,5 Hz, 1H]; 6,98 [dd, J = 16,4; 9 Hz, 1H]; 6,73 [cm, 1H]; 3,94 [cm, 1H]; 3,83 [m, 2H]; 3,55 [m, 2H]. Anal. calc./encontrado para C16H14BrF3BrN2O4: C, 44,16/43,77; H, 3,24/3,36; N, 6,44/6,09; F, 13,10/12,64; Br, 18,36/18,24.
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 56-61 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo de referencia 1.
Ejemplo de referencia 56
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimiento: 55 %; p.f.: 141:5-143,0 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,01 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,27 (ddd, J = 9,0; 8,8; 7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6; 6,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 14,2; 6,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,06 (s a, 2H), 3,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,87 (s a, 2H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -132,4, -141,4; EM (IQPA+) = 495,1; EM (IQPA-) = 493,0, Anal. calc./encontrado para C17H14ClF2N2O3 con 0,08 mol de C6H14 residual: C, 41,86/41,90; H, 3,04/2,91; N, 5,59/5,72.
Ejemplo de referencia 57
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimiento: 25 %; p.f.: 115-116 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,59 (m, 1H), 744 (dd, 1H, J = 8,6; 1,7 Hz), 6,54 (m, 1H), 6,47 (dd 1H, J = 14,2; 6,6 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 6,9; 1,7 Hz), 3,83 (s, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 - 137,08 (d, 1F, J = 20,2 Hz), -140,97 (s, 1F), -154,65 (s, 1F); EM (IQPA+) 513,0 (M+1, 100); EM (IQPA-) 511,0 (M-1, 65), 424,9 (100); IR (KBr) 1647 (tramo C=O), 1621, 1488 cm-1, Anal. calc../encontrado para C17H13ClF3IN2O3: C, 39,83/40,04; H, 2,56/2,54; N, 5,46/5,32.
Ejemplo de referencia 58
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-viniloxi-etiloxi)-benzamida
Rendimiento: 44 %; p.f.: 103,5-104 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 10,5; 2,0 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8:3 Hz), 7 27 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 14,4; 6,8 Hz); 4,20 (dd, 1H, J = 14,4; 2,0 Hz), 4,09 (m, 2H), 398 (dd, 1H, J = 6,8; 1,7 Hz), 3,90 (m, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -106,73 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); EM (IQPA+) 461,0 (M+1, 100); EM (IQPA-) 459,0 (M-1, 100); IR (KBr) 1641 (tramo C=O), 1.602 cm-1, Anal. calc../encontrado para C17HdF21Fl2G- C, 44,37/44,42; H, 3,29/3,28; N, 6,09/5,89.
Ejemplo de referencia 59
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1 H), 8 67 (s, 1 H), 7,57 (dd, 11,0; 1,7 Hz, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,20 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 14,2; 6,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 14 2; 1,5 Hz, 1 R), 4,00 (s a, 2 H), 3,97 (dd, J = 6,7; 1,8 Hz, 1H), 3 84 (s a, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -128,1 (s, 1F), - 133,1 (s, 1F), -1443 (d, 17,7 Hz, 1 F). Anal. calc../encontrado para C17H14F3IN2O3: C, 42,70/42 30; H, 2,95/2,92; N, 5,86/5,52.
Ejemplo de referencia 60
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimiento: 34 %; p.f.: 119-120 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,71 (m, 1H), 6 48 (dd, 1H, J = 14,4; 6,8 Hz), 4 17 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3 98 (m, 3H), 3,84 (m, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -127,60 (s, 1F), -134,09 (d, 1F, J = 15,2 Hz), -140,45 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (IQPA-) 5.110 (M-1, 100); IR (KBr) 1.646 (tramo C=O), 1.608 cm-1, Anal. calc./encontrado para C17H13ClF3IN2O3, C, 39,83/39,78, H, 2,56/2,57; N, 5,46/5,36.
Ejemplo de referencia 61
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-viniloxi-etoxi)-benzamida
Rendimiento: 39 %; p.f.: 128-130 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 769 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 10 7; 1,7 Hz), 7 35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6 72 (m, 1H), 6 48 (dd, 1H; J = 14,4; 6,6 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,83 (s, 2H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -126,37 (s, 1F), -127,54 (s, 1F), -140,31 (d, 1F, J = 17,7 Hz); EM (IQPA+) 558,9 (100), 556,9 (M+1, 98); EM (IQPA-) 556,9 (31), 554,9 (M-1, 32), 468,9 (100); IR (KBr) 1644 (tramo C=O), 1.607, 1.515, 1.490 cm-1, Anal. calc../encontrado para C7H13BrF3IN2O3: C, 36,65/36,71; H, 2,35/2,23; N, 5,03/4,97.
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 62-64 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo de referencia 12.
Ejemplo de referencia 62
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida
p.f.:=179-181 ºC ; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,36 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 6,8), 7,72 (s; 1H), 7,43 (d; 1H, J = 8,5), 6,59 (m, 1H), 4,55 (t, 1H, J = 6,4), 3,20 (d, 2H, J = 5,9), 1,09 (s, 6H); EM (IQPA+) = 574,9/576,9. Anal. calc./encontrado para C17H15BrClF2IN2O3: C35,48/35,56, H 2,63/2,53, N 4,87/4,71, F 6,60/6,68.
Ejemplo de referencia 63
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-2-(4-yodo-metilfenilamino)-benzamida
p.f.:=175-176 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 8,3), 7,32 (c, 1H, J = 16,4; 8,8), 6,38 (m, 1H), 4,59 (s a, 1H), 3,15 (d, 2H, J = 4,9), 2,17 (s, 3H), 1,08 (s, 6H); EM (IQPA+) = 477,0, Anal. calc./encontrado para C18H19F2IN2O3 (0,05 eq CH2Cl2): C, 45,12/44,73, H, 4,01/3,96, N, 5,83/5,54, F, 7,91/7,71.
Ejemplo de referencia 64
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida
Rendimiento: 17 %; p.f.: 140-153 ºC; RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,76 (d; 1H, J = 1,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,5; 2,0 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,57 (m, 1H); 4,58 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,12 (s, 6H); RMN de 19F (376 MHz; DMSO-d6) 8 -132,53 (s, 1F), -141,45 (d, 1F); EM (IQPA+) 496,9 (M+1, 100); M (IQPA-) 495,0 (M-1, 48), 406,9 (100); IR (KBr) 1637 cm-1 (tramo C=O). Anal. calc../encontrado para C17H16ClF2IN2O3 con 0,03 mol de acetona residual: C, 41,18/41,57; H, 3,27/3,14; N, 5,62/5,31.
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 65-76 se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo de referencia 38.
Ejemplo de referencia 65
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2--hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-benzamida
p.f.:=182-183 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,25 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 11,0), 7,39 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1), 7,24 (dd, 1H, J = 16,9; 9,5), 6,59-6,56 (m, 1H), 4,58, (m, 1H), 3,16 (d, 2H, J = 6,3), 1,08 (s, 6H); EM (IQPA+) = 481,0, Anal. calc./encontrado para C17H16F3IN2O3 (+0,47 C4H8O2): C, 43,47/43,86; H, 3,82/3,40; N, 5,37/5,60.
Ejemplo de referencia 66
5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-benzamida
p.f.:= 178-180 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,31 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,1), 7,56 (d, 1H; J = 11,0), 7,33 (d, 1H, J = 8,3), 6,69-6,65 (m, 1H), 4,57 (t, 1H; J = 6,1), 3,19 (d, 2H; J = 6,6), 1,10 (s, 6H); EM (IQPA+) = 514,9/516,9, Anal. calc./encontrado para C17H15ClF3IN2O3: C, 39,67/39,99; H, 2,94/2,74; N, 5,44/5,31; F, 11,07/11,05.
Ejemplo de referencia 67
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida
p.f.: 156,7-156,9 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (1H; s), 8,70 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 1,9 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 9,4 Hz), 6,62-6,67 (1H, m), 4,57 (1H, s a), 3,58 (2H, s), 1,09 (6H, s). Anal. calc../encontrado para C17H16F3IN2O3: C, 42,52/42,48; H, 3,36/3,21; N, 5,83/5,67; F, 11,87/11,51; I, 26,43/26,38.
Ejemplo de referencia 68
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida
p.f.: 136,2-136,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,347,41 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,45 (1H, dd; J = 8,4 Hz, 5,6 Hz), 4,97 (1H, s), 3,69-3,79 (3H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,21 (3H, s), 2,21 (3H). Anal. calc./encontrado para C18H19F2IN2O4: C, 43,92/44,14; H, 3,89/3,88; N, 5,69/5,59; F, 7,72/7,79; I, 25,78/25,89.
Ejemplo de referencia 69
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-benzamida
p.f.: 139,5-140,1 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,50-7,76 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz), 6,65-6,69 (1H, m), 4,98 (1H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,22 (3H, s). Anal. calc./encontrado para C17H15BrClF2IN2O4: C, 34,52/34,92; H, 2,56/2,54; N, 4,74/4,67; F, 6,42/6,48; I, 21,45/21,12.
Ejemplo de referencia 70
3,4-Difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida
p.f.: 165,4-165,6 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,74 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,317,36 (2H, m), 7,11 (1H; dd, J = 16,5 Hz, 9,4 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 5,6 Hz), 4,55 (1H, s a), 3,67 (2H, s), 3,33 (2H, s), 2,17 (3H, s), 0,36 (4H, J = 4,9 Hz). Anal. calc./encontrado para C19H19F2IN2O3: C, 46,74/46,87; H, 3,92/3,93; N, 5,774/5,99; F, 7,78/7,64; I, 25,99/25,84.
Ejemplo de referencia 71
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida
p.f.: 152,6-153,9 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (1H, s), 8,81 (1H, s), 7,75 (1H, s), 769 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,63-6,67 (1H, m), 4,53 (1H, s a), 3,73 (2H, s), 3,33 (2H, s), 0,36 (4H, J = 4,9 Hz). Anal. calc./encontrado para C18H15BrClF2IN2O3: C, 36,79/37,21; H, 2,57/2,57; N, 4,77/4,64; F, 6,47/6,58; I, 21,60/21,78.
Ejemplo de referencia 72
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida
p.f.: 175,2-175,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,00 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,47 (1H), 7,40 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,12 (1H, dd, J = 16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,54 (1H, s a), 6,44 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 5,3 Hz), 4,24 (1H, m), 3,83-3,98 (2H, m), 2,18 (3H, s). Anal. calc./encontrado para C17H14F5IN2O3: C, 39,56/39,87; H, 2,73/2,66; N, 5,43/5,30; F, 18,40/18,32; I, 24,58/24,63.
Ejemplo de referencia 73
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida
p.f.: 186,9-187,3 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,16 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 1,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 5,9 Hz), 6,55 (1H, s a), 4,31 (1H, m), 3,92-4,07 (2H, m). Anal. calc./encontrado para C16H10BrClF5IN2O3: C, 31,22/31,52; H, 1,64/1,60; N, 4,55/4,46; F, 15,43/15,39; I, 20,62/20,87.
Ejemplo de referencia 74
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[trans-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)]-benzamida
p.f.: 128,5-128,7 ºC, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,71 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 1,8 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,60-6,66 (1H; m), 4,43 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,54-3,65 (2H, m), 3,14-3,34 (2H, m), 0,85-0,89 (2H, m), 0,34-0,41 (2H, m). Anal. calc./encontrado para C18H16F3IN2O3: C, 43,92/44,23; H, 3,28/3,23; N, 5,69/5,54; F, 11,58/11,47; I, 25,78/25,58.
Ejemplo de referencia 75
5-Cloro-3-4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-[trans-(2-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)]-benzamida
p.f.: 152,5-153,1 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,76 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,52-7,53 (1H, m),
7:32 (1H; d, J = 8,5 Hz), 6,66-6,72 (1H, m), 4,44-4,4-7 (1H, m), 3,54-3,62 (2H, m), 3,12-3,42 (2H, m), 0,81-0,89 (2H, m), 0,32-0,40 (2H, m). Anal. calc./encontrado para C18H15ClF3IN2O3: C, 41,05/41,00; H, 2,87/2,96; N, 5,31/5,13; F, 10,82/10,48; I, 24,09/24,33.
Ejemplo de referencia 76
N-(2,3-Dihidroxi-3-metil-butoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida
p.f.:=180-183 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 (s, 1H), 8:69 (s a, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 10,7), 7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H J = 9,0), 7,20 (dd, 1H, J = 16,6; 8,3), 6,65 (m, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,07 (d, 1H, J = 9,8), 3,65 (t, 1H, J = 9,8), 3,44-3,41 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); EM (IQPA+) = 511,1, Anal, calc./encontrado para C18H18F3IN2O4 (+0,22 eq C4H8O2): C, 42,82/43 20; H, 3,76/3,61; N, 5,29/5,15.
Ejemplo de referencia 77
2(-2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-fenilamino-etoxi)-benzamida
El compuesto del título se preparó de la manera descrita para el Ejemplo 1. Un sólido de color blanco: p.f.: 17,8 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,3 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,6 Hz, 1,95 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz; 2H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,47 (m, 4H), 5,58 (t a, J = 5,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19 (c, J = 5,6 Hz, 2H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -139,77 (s, 1F), -143,39 (d, J = 20,2 Hz, 1F).
Ejemplo de referencia 78
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoxi)-benzamida
Etapa A: A una solución de terc-butiléster de ácido (2-aminooxi-etil)-metil-carbámico (0,63 g, 3,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,44 mmol) en dimetilformamida (10 ml), se añadió pentafluorofeniléster de ácido 3,4difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (1,66 g, 2,99 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con éter (100 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice. La elución con diclorometano proporcionó terc-butiléster de ácido [2-({1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooxi)etil]-metil-carbámico (1,05 g, 62 %) en forma de una espuma de color blanco: RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,85 y 11,80 (s a; 1 H), 8,49 (s a; 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 7,8; 5,9 Hz, 1H), 3,85 (s a, 2H), 3,35 (s a, 2H), 2,79 (s a, 3H); 2,21 (s, 3H), 1,36 y 1,33 (s, 9H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -132,9, -143,3 (d, J = 17,7 Hz); EM (IQPA+) = 562,1.
Etapa B: se añadió ácido trifluoroacético (3,0 ml, 39 mmol) a una solución a 0 ºC de terc-butiléster de ácido [2-({1[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooxi)-etil]-metil-carbámico (0,75 g, 1,3 mmol) en diclorometano (12 ml). Se agitó la solución resultante durante 2,5 h a 0 ºC y se diluyó con éter (50 ml). Se añadió agua (20 ml) y, con una agitación vigorosa, se ajustó el pH de la capa acuosa a pH 8 con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se agitó la mezcla heterogénea durante 30 min y se recuperó el precipitado mediante filtración y se lavó con agua-etanol (2:1) y acetona. Se secó el sólido (471 mg) durante una noche al vacío y luego se trituró con metanol caliente y se secó a 70 ºC a presión reducida, proporcionando 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-N-(2-metilamino-etoxi)-benzamida (272 mg) en forma de un polvo de color blanco: p.f.: 183-185 (desc.); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,33 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6; 2,0 Hz, 1H), 6,95 (c aparente, J = 9,0 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,87 (t a, J = 4,4 Hz, 2H), 2,82 (s a, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -137,7 (d, J = 7,6 Hz), -143,3 (d, J = 20,2 Hz). Anal calc.:/encontrado para C17H18F2IN3O2 + 0,07 C4H10O: C, 44,50/44,61; H, 4,01/3,97; N, 9,01/8,72.
Ejemplo de referencia 79
Sal clorhidrato de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoxi)-benzamida
Etapa A: se enfrió una solución de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (3,11 g, 7,91 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con un baño a -40 ºC y se trató con N-metilmorfolina (0,87 ml, 7,9 mmol). Se añadió cloruro difenil-fosfínico (2,00 ml, 10,5 mmol) gota a gota durante 5 min y se agitó la mezcla de reacción durante 90 min, tiempo durante el cual la temperatura del baño de refrigeración ascendió lentamente hasta 0 ºC. Se volvió a enfriar la mezcla de reacción de nuevo hasta -40 ºC y se añadió terc-butiléster de ácido (2-aminooxi-etil)-metil-carbámico (2,00 g, 10,5 mmol) en forma de una solución en tetrahidrofurano (6 ml). Tras 10 mi más, se añadió N-metilmorfolina (1,33 ml, 12,1 mmol). Se dejó ascender la temperatura del baño de refrigeración hasta la temperatura ambiente durante 4 h y se agitó la mezcla de reacción adicionalmente durante una noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice. La elución con acetato de etilo al 35 %-hexanos proporcionó terc-butiléster de ácido [2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4yodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooxi)-etil]-metil-carbámico (3,28 g, rendimiento del 73 %) en forma de una espuma blanquecina: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,84 y 11,75 (s a, 1H total), 8,66 (s a, 1H), 7,54 (dd, J = 10,9; 1,6 Hz, 1H), 7,36 (t a, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d a, J = 8,8 Hz), 7,20 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,34 (s a, 2H), 2,81 y 2,79 (s a, 3H total), 1,34 y 1,32 (s, 9H total); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -128,0 (d, J = 32,9 Hz), -133,0, -144,2 (d, J = 17,7 Hz); EM (IQPA-) = 564,1.
Etapa B: se disolvió terc-butiléster de ácido [2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}aminooxi)-etil]-metil-carbámico (3,28 g, 5,80 mmol) en solución de cloruro de hidrógeno etérea (20 ml, 1,0 M en dietiléter). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 48 h, tiempo durante el que se precipitó un sólido de color blanco. Se añadieron hexanos (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción vigorosamente durante 20 min más. Se filtró la mezcla de reacción, y se separó la costra del filtro con una espátula. Se lavó el sólido con hexanos (50 ml) y éter (20 ml), y se secó al vacío, proporcionando un polvo suelto de color tostado (2,46 g, rendimiento del 85 %). La recristalización en acetonitrilo proporcionó agujas incoloras. p.f.: 173-176 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DDMSO-d6) 8 12,27 (s, 1H), 8,76 (s a, 2H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 11,0; 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,1, 6,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dt, J = 7 6; 9,2 Hz, 1H), 6:64 (td, J = 8,8; 4,2 Hz, 1H), 4,05 (t, 4,9 Hz, 2H), 3,11 (s a, 2 H), 2,56 (t, J = 4,6 Hz, 3H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -128,2 (t, J = 10,1 Hz), -132,5 (d, J = 20,2 Hz), 144,0 (d, 20,2 Hz) Anal calc./encontrado para C16H16F3IN3O2Cl: C, 38:31/38 20; H, 3,21/3,10; N, 8,38/8,34; F, 11,36/11,21; Cl, 7,07/7,05.
Ejemplo de referencia 80
Clorhidrato de 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-benzamida
Etapa A: se añadió dietilazodicarboxilato (3 60 ml, 22,9 mmol) gota a gota durante 30 min a una solución compuesta de O-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etil]-hidroxilamina (3,19 g, 22,3 mmol, preparada como en J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), trifenilfosfina (6,05 g, 23,1 mmol) y N-hidroxiftalimida (3,65 g, 22,4 mmol. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente. Tras 20 h, se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en 60 ml de cloroformo caliente. Tras enfriar, se produjo la cristalización de dicarboxilato de dietil-1,2-hidrazina. Se filtró el precipitado, y se concentró el filtrado y se volvió a diluir con éter. Se añadió un solo cristal de óxido trifenilfosfina, iniciándose una precipitación abundante. Se retiró el precipitado resultante mediante filtración y se concentró el filtrado al vacío y se cromatografió sobre gel de sílice. La elución con hexanos-acetato de etilo (2:1) proporcionó 2[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (4,05 g, rendimiento del 63 %) en forma de un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,84-7,73 (m, 4H), 4,30 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,26 (c, J = 9,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,33 (s a, 1H); EM (IQPA+) = 289,0.
Etapa B: se añadió diclorometano (5 ml) a 2-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-isoindol-1,3-diona (0,46 g, 1,6 mmol) y se enfrió la solución resultante hasta 0 ºC. Se añadió metilhidrazina (0,086 ml, 1,62 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió éter (20 ml), y se filtró el precipitado y se concentró el filtrado al vacío. Se añadió dimetilformamida (5 ml) y se trató la solución resultante secuencialmente con pentafluorofeniléster de ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (0,847 g, 1,51 mmol) y diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 4) y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos-acetato de etilo, 1:1) proporcionó 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-benzamida (0,70 g, rendimiento del 83 %) en forma de una espuma cérea: RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) 8 10,98 (s a, 1H), 8,69 (s a, 1H), 7,52 (s a, 2H), 7,39 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6 Hz, 6,4 Hz, 1H), 3,27 (c, J = 10,0 Hz, 2H), 2,90 (t a, J = 4,9 Hz, 2H), 2,82 (s a, 2H), 2,30 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, Acetona-d6) 8 -73,1 (t, J = 10,0 Hz, 3F), -133,8 (s, 1F), -143,2 (s, 1F); EM (IQPA+) = 530,0.
Etapa C: la sal clorhidrato se preparó mediante el tratamiento de una solución de 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoxi]-benzamida (375 mg, 0,708 mmol) en éter (5 ml) con cloruro de hidrógeno etéreo (2 ml, 1,0 M en éter) y la precipitación mediante la adición de hexanos (50 ml). Se secó el sólido resultante al vacío a 75 ºC durante una noche, proporcionando un polvo de color paja: RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) 8 12,35 (s a, 1H), 8,84 (s a, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (c aparente, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,4 Hz, 6,40 Hz, 1H), 4,43 (s a, 2H), 4,17 (c a, 2H), 3,59 (s a, 2H), 2,30 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, Acetona-d6) 8 -68,39 (s, 3F), -133,07 (s, 1F), -143,20 (s, 1F). Anal calc./encontrado para C18H17F5IN3O2 + 0,86 HCl: C, 38,57/38,77; H, 3,21/3,04; N, 7,49/7,19; Cl, 5,44/5,66.
Ejemplo de referencia 81
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-N-metilbenzamida
Se trató una solución de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (0,460 g, 1,02 mmol) en dimetilformamida (10 ml) secuencialmente con carbonato de potasio (0,61 g, 4,4 mmol) y yodometano (0,075 ml, 1,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con un exceso de agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un sólido de color de color blanco (200 mg). Una purificación adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice en fase inversa C-18 (agua al 30 %-acetonitrilo) proporcionó 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-N-metil-benzamida (139 mg, rendimiento del 29 %) en forma de una espuma de color blanco: RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) 8 8,45 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8; 6,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4; 2,3 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8,6; 2,5 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 2H), 3,85 (m a, OH), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3 H); RMN de 19F (376 MHz, Acetona-d6) 8 -109,8 (dd, J = 10,1; 7,6 Hz); EM (IQPA+) = 465,0.
Ejemplo de referencia 82
Etiléster de ácido 2-({1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooxi)-acético
A una solución a 0 ºC de 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida (0,25 g, 0,536 mmol) en THF (10,72 ml), se añadió trietilamina (0,113 ml, 0,804 mmol). Tras 5 min, se añadió cloruro de acetilo (0,039 ml, 0,536 mmol) a la solución fría, lo que inmediatamente produjo un precipitado. Tras agitar durante 50 min entre 0 y 5 ºC, se dividió la mezcla de reacción entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (20 ml). Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró la mezcla resultante y se lavó bien la costra del filtro con acetato de etilo. Se concentró el filtrado al vacío, obteniéndose un aceite de color amarillo (0,1755 g). Se cromatografió el aceite en bruto usando un gradiente de hexanos y acetato de etilo. Se combinaron las fracciones y se retiró el disolvente al vacío, obteniéndose un sólido. Se recristalizó el sólido en una mezcla de hexanos/acetona, proporcionando 0,0221 g (8 %) de un sólido; RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6): 8 10,15 (s a, 1H), 8,49 (s a, 1H), 7,88 (t, J = 0,9 Hz 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,55; 5,86 Hz, 1H), 4 53 (s a, 2H), 4,19 (s a, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,81 (s a, 3H) RMN de 19F (375 MHz, Acetona-d6) 8 -139 52 (t a, 1F), -146,62 (c a, 1F), -153,43 (s a, IF). Anal. calc./encontrado para C18H16F3IN2O4: C, 42,54/40,87; H, 3,17/2,98; N, 5,51/5,17.
Ejemplo de referencia 83
[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-4-hidroxi-isoxazolidin-2-il)-metanona
A una solución en agitación de pentafluorofeniléster de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (171 mg, 0,306 mmol) y cloruro de 4-hidroxitetrahidroisoxazol-2-io (BIONET, 58 mg; 0,46 mmol) en dimetilformamida (2 ml), se añadió 4-metilmorfolina (0 1 ml, 0,91 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió acetato de etilo (50 ml). Se lavó la mezcla con agua (3 x 10 ml) y solución saturada de salmuera (10 ml). Se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío La cromatografía (metanol al 10 %-diclorometano) proporcionó un aceite de color tostado que solidificó tras reposar. La recristalización en acetona-éter proporcionó [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-(4-hidroxi-isoxazolidin2-il)-metanona (61 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un polvo de color blanco: p.f.: 122-124 ºC; RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) 8 7,97 (s a, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,38 (ddd, J = 8,6; 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,68 (td, J = 8,8; 5,2 Hz, 1H), 4 82 (m, 1H), 4,71 (d a, J = 4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, J = 8,8; 4,2 Hz, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 11,8; 0,9 Hz, 1H); RMN de 19F (376 MHz, Acetona-d6) 8 -30,5, -135,4, -144,4, Anal calc./encontrado C16H12F3IN2O3: C, 41,40/41,52; H, 2,61/2,53; N,6,03/6,05.
Ejemplo de referencia 84
5-Bromo-N-(2,3-hidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamida
Se hidrogenó una solución de 5-bromo-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)benzamida (0,240 g, 0,429 mmol) y trietilamina (0,2 g, 1,98 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) sobre níquel de Raney (0,12 g, prelavado con tetrahidrofurano) a 68,95 kPa a temperatura ambiente durante un total de 7 horas. Se retiró el catalizador por filtración y se concentró el filtrado al vacío. Se dividió el residuo proporcionado entre acetato de etilo y agua. Se lavaron los extractos orgánicos dos veces con agua, dos veces con solución saturada de salmuera, se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se realizó una purificación por HPLC usando una columna YMC de 30 x 100 mm 5u (C18) en acetonitrilo al 0-100 % (n-propanol al 3,0 %)/agua al 100-0 % (n-propanol al 3,0 %) a 30 ml/min. Se recogieron las fracciones deseadas, se concentraron y se secaron en un horno de vacío durante una noche a 50 ºC, proporcionando 5-bromo-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2fluoro-fenilamino)-benzamida en forma de un sólido blanco (0,054 g, 30 %): p.f.:=143,5-144,5 ºC; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,17 (t, 1H, 1=9,8 Hz), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,3, (2H, bajo HDO); EM (IQPA+) = 435,0/437,0.
Ejemplo de referencia 85
N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)benzamida
Se hidrogenó una solución de N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida (0,260 g, 0,539 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) sobre níquel de Raney (0,2 g en húmedo) a 344,74 kPa a temperatura ambiente durante 20 horas. Se retiró el catalizador por filtración y se concentró el filtrado al vacío. Se dividió el residuo proporcionado entre acetato de etilo y agua. Se lavaron los extractos orgánicos dos veces con solución saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con agua, se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se realizó una purificación por HPLC usando una columna YMC de 30 x 100 mm 5u (C18) en acetonitrilo al 0-100 % (n-propanol al 3,0 %)/agua al 100-0 % (npropanol al 3,0 %) a 30 ml/min. Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron. Se extrajo el residuo proporcionado con acetato de etilo/agua. Se lavaron las capas orgánicas con solución saturada de NaCl, se recogieron y se secaron al vacío, proporcionando N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)benzamida en forma de un sólido de color blanco (0,061g, 31 %): p.f.:=113-115 ºC; RMN de H1 (400 MHz; DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,02 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,84-6,93 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,57-4,58 (m, 1H), 3,86-3,88 (m 1H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,3 (2H, bajo HDO); EM (IQPA+) = 357,1; Anal. calcd./encontrado para C16H15F3N2O4: C, 53,94/53,97; H, 4,24/4,37; N, 7,86/7,83.
Ejemplo y Ejemplos de referencia 86-97
Los Ejemplos y Ejemplos de referencia 86 a 97 se prepararon utilizando los procedimientos sintéticos combinatorios, como se detalla a continuación, mediante la combinación de la respectiva alcoxiamina y el pentafluorofeniléster, preparados como se ha descrito anteriormente.
Procedimiento general:
Etapa A: se cargó una serie de viales de 3,54 cm3 con la diarilamina de pentafluorofeniléster apropiada (0,12 mmol) en forma de sólido y se diluyó con 2 ml de N,N-dimetilformamida. Usando un dispensador industrial, se cargó cada reacción con 0,2 gramos de resina de morfolina soportada en polímero (disponible en el mercado en Novabiochem o preparada mediante el procedimiento de Booth y Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842). Se prepararon soluciones de los acetónidos de hidroxilamina en N,N-dimetilformamida (0,8 M, 1,6 ml) y se dispensaron (0,1 mmol, 0,2 ml) en el correspondiente vial de reacción. Se cerraron herméticamente las reacciones con tapones revestidos de teflón y se dejaron agitar en un agitador orbital durante 5 días a temperatura ambiente. Se cargaron las 14 reacciones con 0,2 gramos de tris(2-aminoetil)amina soportada en polímero [Novabiochem; véase también: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842], 0,1 gramos de metilisocianato soportado en polímero [Novabiochem; véase también: Booth, R. J.; Hodges, J. C.
J. Am. Chew. Soc., 1997. 119, 4842] y 1 ml de diclorometano. Se volvieron a cerrar herméticamente los recipientes de reacción y se dejaron agitar durante 6 horas más a temperatura ambiente. Se filtraron las reacciones a través de un filtro Specdisk 3A y se lavaron con 6 ml de una solución de metanol al 10 %/diclorometano y se concentró a través de una corriente de nitrógeno.
Etapa B: se cargaron las acetónido-benzamidas resultantes con 2 ml de metanol, 0,05 ml de agua desionizada, aproximadamente 2 miligramos de ácido p-toluenosulfónico y 0,1 gramos de resina de glicerol. Se cerraron herméticamente las reacciones con tapones revestidos de teflón y se dejaron agitar durante 17 horas. Se filtraron las reacciones a través de un filtro Specdisk 3A y se lavaron con 6 ml de metanol al 50 % en diclorometano, y se concentraron a través de una corriente de nitrógeno. La purificación de todas las muestras se realizó usando una columna Combi-Flash SQ1600 eluyendo con acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %). Se realizó una CL/EM usando una columna CPI 120SE C18 (4,6 x 50 !m), eluyendo con acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %).
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta descubierta
86
2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)3,4-difluoro-benzamida C16H14ClF2IN2O4 499 (IQPA+)
87
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propoxi)3,4,5-trifluoro-benzamida C16H13ClF3IN2O4 517 (IQPA+)
88
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-benzamida C16H13BrClF2IN2O4 577/579 (IQPA+)
89
N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H17F2IN2O4 479 (IQPA+)
(Continuación)
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta descubierta
90
N-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2metil-fenilamino)-benzamida C17H16F3IN2O4 495 (IQPA-)
91
5-Bromo-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo2-metil-fenilamino)-benzamida C17H16BrF2IN2O4 557/559 (IQPA+)
92
2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)3,4-difluoro-benzamida C17H16ClF2IN2O4 513 (IQPA+)
93
2-(2-Cloro-yodofenilamino)-N-(3,4-dihidroxi-butoxi)3,4,5-trifluoro-benzamida C17H15ClF3IN2O4 531 (IQPA+)
94
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-(3,4-dihidroxibutoxi)-3,4-difluoro-benzamida C17H15BrClF2IN2O4 591/593 (IQPA+)
95
N-(3,4-Dihidroxi-butoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C18H19F2IN2O4 493 (IQPA+)
96
N-(3,4-Dihidroxi-butoxi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C18H19F3IN2O4 511 (IQPA+)
97
5-Bromo-N-(3,4-dihidroxibutoxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2metil-fenilamino)-benzamida C18H18BrF2IN2O4 571/573 (IQPA+)
Ejemplos de referencia 98-235
Los Ejemplos de referencia 98-235 se prepararon utilizando los procedimientos sintéticos combinatorios, como se detalla a continuación, mediante la combinación de la respectiva alcoxiamina y el pentafluorofeniléster, preparados 5 como se ha descrito anteriormente. Procedimiento general: se cargaron viales de 3,54 cm3 con 100-110 mg de morfolina soportada en polímero (3,55 mmol N/g) empleando un dispensador industrial. [la resina de morfolinometilo soportada en polímero se encuentra disponible en el mercado (Novabiochem) o también se puede preparar mediante el procedimiento de Booth y Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842]. Se trataron los viales apropiados secuencialmente con una solución madre 0,08 M de la alcoxiamina en DMF (0,6 ml, 0,048 mmol) y una 10 solución madre 0,12 M del pentafluorofeniléster en DMF (0,48 ml, 0,0576 mmol, 1,2 eq). Se cerraron herméticamente los viales con tapones revestidos de teflón y se agitaron en un agitador orbital a temperatura ambiente. Tras 48 h, se trataron las mezclas de reacción con tris(2-aminoetil)amina soportada en polímero (100 mg, 4,28 mmol/g) [Novabiochem; véase también: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842] y diclorometano (1,0 ml). Se volvieron a tapar los viales y se agitaron durante 6 horas más. Se retiraron los sólidos
15 mediante filtración a través de un filtro Specdisk 3A y se lavaron con solución de metanol al 10 %/diclorometano (3 x 2 ml). Se concentraron los filtrados bajo una corriente de nitrógeno y se purificaron mediante HPLC usando una columna Combiflash SQ1600, eluyendo con acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %). Se realizó una CL/EM usando una columna CPI 120SE C18 (0,004 6x 0,050 mm) eluyendo con acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %).
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
98
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(3-hidroxipropoxi)-benzamida C16H13BrClF2IN2O3 561/563 (M+1)
99
2-2-Cloro-4-yodofenilamino)3,4-difluoro-N-(3-hidroxipropoxi)-benzamida C16H14ClF2IN2O3 483 (M+1)
100
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C17H16F3IN2O3 481 (M+1)
101
2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3hidroxipropoxi)-benzamida C16H13ClF3lN2O3 501 (M+1)
102
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C17H16BrF2IN2O3 541/543 (M+1)
(Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) 5
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
103
3,4-Difluoro-N-(3-hidroxipropoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H17F2IN2O3 463 (M+1)
104
2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxibutoxi)-benzamida C17H16ClF2IN2O3 496,9 (M+1)
105
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2hidroxibutoxi)-benzamida C17H15ClF3lN2O3 514,9 (M+1)
106
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C18H18F3IN2O3 494,9 (M+1)
107
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(2-hidroxibutoxi)-benzamida C17H15BrClF2IN2O3 574,8/576,8 (M+1)
108
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2metil-fenilamino)-benzamida C18H18BrF2INO3 554,9/556,9 (M+1)
109
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxibutoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C18H19F2IN2O3 476,9 (M+1)
110
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxibutoxi)-benzamida C17H15Cl2F2IN2O3 530,8 (M+1)
111
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-butoxi)-2-(4-yodo-2metil-fenilamino)-benzamida C18H18ClF2IN2O3 510,9 (M+1)
112
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxibutoxi)-benzamida C17H16F3IN2O3 481,1 (M+1)
113
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N(2-hidroxi-butoxi)-benzamida C17H15BrF3IN2O3 559,0/561,0 (M+1)
114
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2hidroxi-butoxi)-benzamida C17H15ClF3IN2O3 515,1 (M+1)
115
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxibutoxi)-benzamida C17H16F3IN2O3 481,1 (M+1)
116
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-butoxi)-benzamida C17H15ClF4N2O3 407,4 (M+1)
117
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxibutoxi)-benzamida C17H16F4N2O3 373,5 (M+1)
118
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-butoxi)-benzamida C17H16BrF3N2O3 433,3/435,3 (M+1)
119
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H16ClF2IN2O3 496,9 (M+1)
120
2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi1-metil-etoxi)-benzamida C16H14ClF2IN2O3 482,9 (M+1)
121
2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida C16H13ClF3IN2O3 500,9 (M+1)
122
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C17H16F3IN2O3 480,9 (M+1)
123
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida C16H13BrClF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
124
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H16BrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+1)
125
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi1-metiletoxi)-benzamida C16H14ClF3N2O3 375,0 (M+1)
126
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-2-(4-yodo-2metil-fenilamino)-benzamida C17H17F2IN2O3 462,9 (M+1)
127
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida C16H13Cl2F2IN2O3 516,8 (M+1)
128
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi1-metil-etoxi)-benzamida C16H14F3IN2O3 466,9 (M+1)
129
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N(2-hidroxi-1-metil-etoxi)-benzamida C16H13BrF3IN2O3 545,0/547,0 (M+1)
130
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxi-1- metiletoxi)-benzamida C16H13ClF3IN2O3 500,9 (M+1)
131
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi1-metil-etoxi)-benzamida C16H14F3IN2O3 466,9 (M+1)
132
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-1-metiletoxi)-benzamida C16H13CIF4N2O3 393,4 (M+1)
133
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1metiletoxi)-benzamida C16H14F4N2O3 359,4 (M+1)
134
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoxietoxi)-benzamida C16H14ClF2IN2O3 482,9 (M+1)
135
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2metoxietoxi)-benzamida C16H13ClF3IN2O3 500,9 (M+1)
136
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-benzamida C17H17F2IN2O3 462,9 (M+1)
137
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-N-(2metoxi-etoxi)-benzamida C17H16BrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+1)
138
3,4,5-Trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2metoxi-etoxi)-benzamida C17H16F3IN2O3 480,9 (M+1)
139
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(2-metoxietoxi)-benzamida C16H13BrClF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
140
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2metoxietoxi)-benzamida C16H13Cl2F2IN2O3 516,8 (M+1)
141
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-N-(2metoxi-etoxi)-benzamida C17H16ClF2IN2O3 496,9 (M+1)
142
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2metoxi-etoxi)-benzamida C16H13ClF3IN2O3 501,1 (M+1)
143
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H21ClF2IN3O4 568,0 (M+1)
144
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H20BrClF2IN3O4 645,9/647,9 (M+1)
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
145
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H20ClF3IN3O4 585,9 (M+1)
146
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C21H23F3IN3O4 566,0 (M+1)
147
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C21H23BrF2IN3O4 625,9/627,9 (M+1)
148
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-2-(4yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C21H24F2IN3O4 548,0 (M+1)
149
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H20Cl2F2IN3O4 601,9 (M+1)
150
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C21H23ClF2IN3O4 582,0 (M+1)
151
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H21F3IN3O4 551,9 (M+1)
152
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H20ClF3IN3O4 585,8 (M+1)
153
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H21F3IN3O4 551,9 (M+1)
154
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H20ClF4N3O4 478,4 (M+1)
155
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi3-morfolin-4-il-propoxi)-benzamida C20H21ClF3N3O4 460,0 (M+1)
156
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H14ClF2IN2O3 482,9 (M+1)
157
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C17H16F3IN2O3 480,9 (M+1)
158
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H13BrClF2IN2O3 560,8/562,8 (M+1)
159
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C17H16BrF2IN2O3 540,8/542,8 (M+1)
160
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2hidroxipropoxi)-benzamida C16H13ClF3IN2O3 500,8 (M+1)
161
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxipropoxi)-benzamida C16H13Cl2F2IN2O3 516,8 (M+1)
162
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C17H17F2IN2O3 462,9 (M+1)
163
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C17H16ClF2IN2O3 496,9 (M+1)
164
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H14F3IN2O3 466,9 (M+1)
165
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2hidroxi-propoxi)-benzamida C16H13ClF3IN2O3 500,8 (M+1)
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
166
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-propoxi)-benzamida C16H13CIF4N2O3 393,1 (M+1)
167
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H14F4N2O3 359,4 (M+1)
168
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H14CI F3N2O3 375,1 (M+1)
169
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H14F3IN2O3 466,9 (M+1)
170
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida C17H15CIF3IN2O3 514,9 (M+1)
171
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C18H18F3IN2O3 494,9 (M+1)
172
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C18H18BrF2IN2O3 554,9/556,9 (M+1)
173
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida C17H15BrClF2IN2O3 574,8/576,8 (M+1)
174
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C18H19F2IN2O3 477,0 (M+1)
175
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-2-metil-propoxi)-benzamida C17H15Cl2F2IN2O3 530,9 (M+1)
176
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-(4yodo-2-metilfenilamino)-benzamida C18H18ClF2IN2O3 510,9 (M+1)
177
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi2-metil-propoxi)-benzamida C17H16F3IN2O3 481,1 (M+1)
178
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida C17H15BrF3IN2O3 559,0/561,0 (M+1)
179
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida C17H15ClF3IN2O3 515,1 (M+1)
180
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-2-metilpropoxi)-benzamida C17H15ClF4N2O3 407,4 (M+1)
181
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-2metilpropoxi)-benzamida C17H16F4N2O3 373,5 (M+1)
182
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi2-metilpropoxi)-benzamida C17H16BrF3N2O3 433,3/435,3 (M+1)
183
Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3fenoxipropoxi)-benzamida C22H18ClF2IN2O4 575,0 (M+1)
184
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida C22H17ClF3IN2O4 592,9 (M+1)
185
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-2-(4-yodo2-metil-fenilamino)-benzamida C23H20F3IN2O4 573,0 (M+1)
186
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida C22H17BrClF2INO4 652,8/654,8 (M+1)
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
187
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3- fenoxipropoxi)-2(4-yodo-2-metil- fenilamino)-benzamida C23H20BrF2IN2O4 632,9/634,9 (M+1)
188
3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-2-(4-yodo-2metilfenilamino)-benzamida C23H21F2IN2O4 555,0 (M+1)
189
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-benzamida C22H17Cl2F2IN2O4 608,9 (M+1)
190
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropoxi)-2-(4yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C23H20ClF2IN2O4 588,9 (M+1)
191
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H18F3IN2O4 558,9 (M+1)
192
5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H17ClF3IN2O4 592,8 (M+1)
193
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H18F3IN2O4 558,9 (M+1)
194
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H17ClF4N2O4 485,4 (M+1)
195
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3fenoxipropoxi)-benzamida C22H18F4N2O4 451,5 (M+1)
196
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi3-fenoxipropoxi)-benzamida C22H18Cl F3N2O4 467,0 (M+1)
197
3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4-yodo2-metil-fenilamino)-benzamida C19H21F2IN2O3 491,0 (M+1)
198
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida C18H17CIF3IN2O3 528,9 (M+1)
199
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-(4yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C19H20F3IN2O3 508,9 (M+1)
200
5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzamida C18H17CI2F2IN2O3 544,9 (M+1)
201
5-Cloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida C19H20CF2IN2O3 524,9 (M+1)
202
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi2,2-dimetilpropoxi)-benzamida C18H18F3IN2O3 495,1 (M+1)
203
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(3hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-benzamida C18H17ClF4N2O3 421,4 (M+1)
204
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2- metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida C19H21F2IN2O4 507 (M+1)
205
3,4,5-Trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida C19H20F3IN2O4 525 (M+1)
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
206
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-N-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida C19H20BrF2IN2O4 585/587 (M+1)
207
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2metoxi-etoxi)-etoxi]-benzamida C18H18ClF2IN2O4 527 (M+1)
208
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(2metoxietoxi)-etoxi]-benzamida C18H17ClF3IN2O4 545 (M+1)
209
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2(2-metoxietoxi)-etoxi]-benzamida C18H17BrClF2IN2O4 605/607 (M+1)
210
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3,3,3trifluoro-2-hidroxipropoxi)-benzamida C16H10F7IN2O3 539,1 (M+1)
211
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida C16H10ClF7N2O3 447,4 (M+1)
212
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro2-hidroxi-propoxi)-benzamida C16H11F7N2O3 413,4 (M+1)
213
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-benzamida C16H11ClF6N2O3 429,0 (M+1)
214
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H15ClF4N2O3 419,4 (M+1)
215
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16F4N2O3 385,4 (M+1)
216
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18 H16ClF3N2O3 401,0 (M+1)
217
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16F3IN2O3 492,9 (M+1)
218
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16F3IN2O3 493,5 (M+1)
219
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H15F4IN2O3 511,1 (M+1)
220
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-benzamida C18H15BrF3lN2O3 571,0/573,0 (M+1)
221
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(1hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16F3IN2O3 493,1 (M+1)
222
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(1hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16F4N2O3 385,4 (M+1)
223
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(1hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16BrF3N2O3 445,3/447,3 (M+1)
224
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(1hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H16ClF3N2O3 401,4(M+1)
225
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(1hidroximetilciclopropilmetoxi)-benzamida C18H15ClF4N2O3 419,1 (M+1)
30 (Continuación)
Ejemplo y Ejemplo de referencia Nº
Compuesto Fórmula Masa exacta (IQPA+)
226
2-(2,4-Difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-3metoxi-propoxi)-benzamida C17H16F4N2O4 389,4 (M+1)
227
5-Cloro-2-(2,4-difluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2hidroxi-3-metoxipropoxi)-benzamida C17H15ClF4N2O4 423,4 (M+1)
228
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi3-metoxipropoxi)-benzamida C17H16BrF3N2O4 449,3/451,3 (M+1)
229
2-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi3-metoxipropoxi)-benzamida C17H16ClF3N2O4 405,4 (M+1)
230
3,4,5-Trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2fenilamino-etoxi)-benzamida C22H19F3IN3O2 542,0 (M+1)
231
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2fenilamino-etoxi)-benzamida C22H19BrF2IN3O2 574,0/576,0 (M+1)
232
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2fenilamino-etoxi)-benzamida C21H17ClF2IN3O2 544,0 (M+1)
233
2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2fenilaminoetoxi)-benzamida C21H16ClF3IN3O2 562,0 (M+1)
234
3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2fenilamino-etoxi)-benzamida C22H20F2IN3O2 524,0 (M+1)
235
5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2fenilaminoetoxi)-benzamida C21H16BrClF2IN3O2 622,0/624,0 (M+1)
Ejemplo de referencia 236
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-((S)-3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida
Etapa A: se disolvió N-Boc-O-bencil-L-serina (8,86 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (94 ml) y se enfrió la solución resultante con un baño de hielo a 0 ºC. Se añadió yoduro de metilo (15,0 ml, 241 mmol) en una porción. Tras 5 min, se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 3,6 g, 90 mmol) en tres porciones durante 10 min. Se agitó la mezcla de reacción resultante en atmósfera de nitrógeno durante 76 h mientras se mantenía la temperatura del baño de refrigeración a 0 ºC. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo frío (0-5 ºC) (150 ml), y se añadió agua (1,5 ml) gota a gota durante 10 min. Se dejó ascender lentamente la temperatura del baño de refrigeración hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta obtenerse un aceite viscoso en un rotavapor sin calentamiento. Se dividió el residuo entre éter (100 ml) y agua (300 ml). Se lavó adicionalmente la capa etérea con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml). Se acidificaron las porciones acuosas combinadas hasta pH 3, usando ácido cítrico acuoso (2 M) y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (2 x 150 ml) y solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5 % (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un rotavapor (sin calentamiento), proporcionando ácido (S)-3-benciloxi-2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-propiónico en forma de un aceite incoloro viscoso (8,98 g).
Etapa B: se disolvió el ácido preparado en la Etapa A (8,95 g, 28,9 mmol) en metanol (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se enfrió la solución resultante hasta 0 ºC. Se añadió trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexano, 26 ml) gota a gota durante 1 h y se agitó la mezcla de reacción resultante durante una hora más a 0 ºC. Se añadió una porción adicional de trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexano, 3 ml) y se agitó la reacción durante 30 min más a 0 ºC. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, teniendo cuidado de no calentar la solución por encima de 20 ºC. Se disolvió el líquido residual en tetrahidrofurano-metanol (3:1, 200 ml) y se enfrió la solución resultante hasta 0 ºC. Se añadió una solución de borohidruro de litio (2,0 M en tetrahidrofurano, 20 ml) gota a gota durante 30 min. Se agitó la mezcla de reacción una hora más a 0 ºC y 1 h a temperatura ambiente. Se añadió una porción adicional de solución de borohidruro de litio (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se añadió agua (30 ml) cuidadosamente con agitación vigorosa. Tras generarse gas, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (1 ml) y se prosiguió agitando durante 20 min. Se concentró la mezcla de reacción al vacío hasta aproximadamente 1/4 del volumen, y se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (50 ml), solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y solución saturada de salmuera (50 ml). Se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La cromatografía del aceite residual (acetato de etilo al 40 % en hexanos) sobre gel de sílice proporcionó el producto terc-butiléster de ácido ((R)-1-benciloximetil-2-hidroxietil)metil-carbámico (6,02 g, 68 % de N-Boc-O-bencil-serina) en forma de un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,39-7,28 (m, 5 H), 4,55 (AB cuadruplete, J = 8,0 Hz, L v =16,4 Hz, 2H), 4,13 (s a, 1H), 3,85-3,55 (cm, 4H), 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); [a]D = +77 (metanol, c = 1 mg/ ml); EM (IQPA+) 296,2 (M+1, 10 %), 222,1 (M+1-C4H10O, 60 %), 196,1 (M+1-C5H8O2, 100 %).
Etapa C, D: de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 74, el terc-butiléster de ácido ((R)-1-benciloximetil-2hidroxi-etil)-metil-carbámico se puede convertir en terc-butiléster de ácido ((S)-2-aminooxi-1-benciloximetil-etil)-metilcarbámico.
Etapa E: el terc-butiléster de ácido [(S)-1-benciloximetil-2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]metanoil}-aminooxi)-etil]-metil-carbámico se puede preparar a partir de terc-butiléster de ácido ((S)-2-aminooxi-1benciloximetil-etil)-metil-carbámico y ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico mediante el procedimiento del Ejemplo 80, Etapa A.
Etapa F: el tratamiento del producto de la Etapa E con yodotrimetilsilano realizado mediante el tratamiento con ácido clorhídrico acuoso proporcionará 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-((S)-3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)benzamida, que se puede aislar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo de referencia 237
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(R)-3-hidroxi-2-metilaminopropoxi)-benzamida
Etapa A: el tratamiento de terc-butiléster de ácido ((R)-1-benciloximetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbámico con cloruro de terc-butildimetilsililo e imidazol en dimetilformamida proporcionará terc-butiléster de ácido [(S)-1-benciloximetil-2(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-etil]-metil-carbámico.
Etapa B: la exposición del compuesto preparado en la Etapa A a una atmósfera de hidrógeno presurizada en presencia de paladio activado sobre carbón vegetal proporcionará terc-butiléster de ácido [(S)-2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-1-hidroximetil-etil]-metil-carbámico.
Etapa C, D: el compuesto de la Etapa B se puede convertir en terc-butiléster de ácido [(S)-1-aminooximetil-2-tercbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-metil-carbámico mediante el procedimiento general de la Preparación 74.
Etapa E: el terc-butiléster de ácido [(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooximetil)-etil]-metilcarbámico se puede preparar mediante el procedimiento del Ejemplo 80, Etapa A.
Etapa F: el tratamiento del producto de la Etapa E con yodotrimetilsilano seguido del tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio proporcionará 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-((R)-3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)benzamida, que se puede aislar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo de referencia 238
(S)- y (R)-5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida
La (S)-y (R)-5-cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida se pueden preparar a partir de ácido 5-cloro-3;4-difluoro-2-(2-fluoro-yodo-fenilamino)-benzoico por analogía con los Ejemplos 236 y 237 respectivamente.
Ejemplo de referencia 239
(S)- y (R)-5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida
La (S)-y (R)-5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroxi-2-metilamino-propoxi)-benzamida se pueden preparar a partir de ácido 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino-3,4-difluoro-benzoico por analogía con los Ejemplos 236 y 237 respectivamente.
Ejemplo de referencia 240
3,4-Difluoro-2(-2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-metilamino-propoxi)-benzamida
Etapa A: la N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-2,3-epoxipropilamina (disponible mediante el procedimiento de la bibliografía: Edwards, M. L.; Snyder, R. D.; Stemerick, D. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) se puede convertir en terc-butiléster de ácido (3-aminooxi-2-hidroxi-propil)-metil-carbámico mediante el procedimiento general del Ejemplo
56.
Etapa B, C: la 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-benzamida se puede preparar a partir de terc-butiléster de ácido (3-aminooxi-2-hidroxi-propil)-metil-carbámico y ácido 3,4-difluoro-2-(2fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico mediante el procedimiento general del Ejemplo 236, Etapas E y F.
Ejemplo 241
5 Ensayo celular para la medición de la inhibición de MEK
La evaluación de los compuestos como inhibidores de MEK se realizó en un ensayo que mide su capacidad para inhibir la fosforilación de la MAP quinasa (ERK) en células de carcinoma colon 26 (C26) murino. Puesto que ERK1 y ERK2 representan los únicos sustratos conocidos para MEK, la medición de la inhibición de la fosforilación de ERK en células proporciona una lectura directa de la inhibición de MEK celular por los compuestos de la invención o 10 aquellos desvelados de otro modo en el presente documento. En síntesis, el ensayo implica el tratamiento de células C26 en crecimiento exponencial con concentraciones variables del compuesto de ensayo (o vehículo de control) durante una hora a 37 ºC. A continuación, se lavan las células de compuesto/vehículo y se lisan en una solución que contiene NaCl 70 mM, fosfato de glicerol 50 mM, HEPES 10 mM, pH 7, Triton X-100 al 4,1%, Na3VO4 1 mM, PMSF 100 !M, leupeptina 10 !M y pepstatina 10 !M. Luego se someten los sobrenadantes a electroforesis en gel y
15 transferencia Western usando un anticuerpo primario que reconoce ERK1 y ERK2 fosforiladas dualmente. Para evaluar los niveles totales de MAPK, seguidamente, se “separan” las transferencias y se vuelven a sondar con una mezcla (1:1) de anticuerpos policlonales que reconocen ERK1 y ERK2 no fosforiladas.
Los datos de inhibición generados por el protocolo anterior se desvelan en la Tabla 1. En caso de ensayarse varias concentraciones de inhibidor, los valores de CI50 (la concentración que da una inhibición del 50 %) se determinaron
20 gráficamente a partir de la curva de respuesta a la dosis para el % de inhibición. De lo contrario, se presentan los porcentajes de inhibición a las concentraciones medidas.
Tabla 8. Inhibición celular de la fosforilación de ERK mediante los compuestos de la invención
Compuesto del Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
CI50 (!M) % de inhibición a 0,1 !M % de inhibición a 1 !M % de inhibición a 10 !M
1
0,008
2
0,003
3
0,004
4
0,002
5
0,003
6
0,005
7
0,005
8
0,0003
9
0,00007
10
0,0003
11
0,002
12
0,022
13
0,002
14
0,002
15
0,001
16
0,02
17
0,045
18
0,002
19
0,001
20
0,003
21
0,0018
(Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación)
Compuesto del Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
CI50 (!M) % de inhibición a 0,1 !M % de inhibición a 1 !M % de inhibición a 10 !M
22
0,0077
23
0,032
24
0,026
25
0,052
26
0,24
27
0,12
28
0,12
29
0,047
30
0,13
32
0,0044
33
0,005
34
0,001
35
0,006
36
0,053
37
0,03
38
> 1,00
39
0,0004
40
0,0014
41
0,00073
42
0,0027
43
0,0018
44
0,003
45
0,019
46
0,582
47
0,001
48
0,0016
49
0,00033
50
0,00083
51
0,0038
52
0,0078
53
0,0012
54
0,0012
55
0,0045
58
0,06
61
0,15
62
0,018
Compuesto del Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
CI50 (!M) % de inhibición a 0,1 !M % de inhibición a 1 !M % de inhibición a 10 !M
63
0,047
64
0,013
65
0,014
66
0,002
67
0,006
68
0,024
69
0,06
70
0,2
71
0,12
72
0,019
73
0,08
74
0,018
75
0,042
76
0,006
77
0,24
78
0,23
79
0,02
80
0,49
81
0,134
82
>1
83
0,041
85
0,054
86
0,019
87
0,025
88
0,11
89
0,012
90
0,04
91
89,4 98,9
92
51,8 92,4
93
4 79,1
94
0,28
95
0,19
96
35 87,1
97
30,1 91,9
98
0,011
99
0,018
Compuesto del Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
CI50 (!M) % de inhibición a 0,1 !M % de inhibición a 1 !M % de inhibición a 10 !M
100
0,058
101
0,225
102
0,275
103
0,487
104
0,024
105
3,3 71,3
106
13,2 81,6
107
0,076
108
74 94,6
109
0,038
111
78 93,4
112
95,2 95,5
113
89,9 94,6
114
90,5 97,3
115
94,8 98,5
116
62,8 75,8
117
0 66,7 86,9
118
74,6 95,6
119
87,4 97,9
120
0,014
121
46,9 85,5
122
49,6 87,3
123
0,021
124
78 96,9
125
9,1 89
126
0,026
127
0,025
128
0,009
129
100 100
130
0,004
131
78,7 91,3
132
45,7 80,6
133
0 26,4
134
0,37
135
0 41,4
136
0,25
Compuesto del Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
CI50 (!M) % de inhibición a 0,1 !M % de inhibición a 1 !M % de inhibición a 10 !M
137
0,1
138
0 19,6
139
0,36
140
0,45
141
38 92,7
142
31 91,4
143
0,6
145
0,1
146
0 40,5
147
0,1
148
0,23
149
0,17
150
49 99,9
151
0,041
152
59,2 90,3
153
13,9 89,5
154
8,9 51
155
0 30,9
156
0,011
157
50,7 91,5
159
88,4 100
160
71,9 96,8
161
0,015
162
0,00785
163
88,9 95,1
164
0,003
165
0,004
166
0 31,9 88,7
167
80,5 89,2
168
48,8 89,5
169
0,014
170
19 85,7
171
35,6 94,6
172
41,9 92,9
173
0,3
174
0,1
Compuesto del Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
CI50 (!M) % de inhibición a 0,1 !M % de inhibición a 1 !M % de inhibición a 10 !M
175
0,18
176
14,1 87,7
177
91,6 95,7
178
61,8 94,9
179
90,4 99,3
180
34 58,6
181
0 65,1
182
13,1 81,9
183
0,053
184
16,1 82,5
185
6,2 71,9
186
0,034
187
13,8 83,3
188
0,044
190
51,5 94,6
191
0,006
192
0,007
193
0,01
194
0 0
195
26,7 82,6
196
10,2 82,8
197
0,051
198
0 43,5
199
0,1
200
0,3
201
0,1
202
59,7 94,6
203
0 37,4
206
0,14
207
0,212
208
1,029
210
79,7 99,2
211
35 71,9
212
20,1 85,1
213
6,2 78,7
214
15,4 38,2
Compuesto del Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
CI50 (!M) % de inhibición a 0,1 !M % de inhibición a 1 !M % de inhibición a 10 !M
215
11,7 84,8
216
41,2 87,6
217
26,9 93,1
218
87 96,9
219
65,3 96,2
220
35,4 88,8
221
46 92,4
222
9,6 55,6
223
5,2 56,7
224
0 18,1
225
0 8,7 36,9
226
41,5 84,1
227
24,2 63
228
48,6 92,4
229
9,8 76,5
230
0,051
231
0,067
232
0,022
233
0,033
234
0,054
235
0,062
Ejemplo 242
Modelo de rata de edema de la almohadilla plantar inducido por la carragenina (CFE)
5 Se administraron por vía oral a ratas Wistar macho no consanguíneos (135-150 g, Charles River Labs) 10 ml/kg de vehículo o compuesto de ensayo una hora antes de la administración de una suspensión sonicada de carragenina (1 mg/0,1 ml de solución salina). Se inyectó carragenina en la región subplantar de la pata trasera derecha. Se determinó el volumen de la pata mediante pletismografía de mercurio inmediatamente después de la inyección y otra vez cinco horas después de la inyección de carragenina. Se determinó el porcentaje de inhibición del edema, y se
10 calculó el ID40 por regresión lineal. Se evaluaron las diferencias en la hinchazón en comparación con los animales de control por un ANOVA de una vía, seguido de la prueba de Dunnett.
Ejemplo 243
Artritis inducida por colágeno en ratones
La artritis inducida por colágeno de tipo II (CIA) en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene una serie
15 de características patológicas, inmunológicas y genéticas en común con la artritis reumatoide. La enfermedad se induce mediante la inmunización de ratones DBA/1 con 100 !g de colágeno de tipo II, que es un componente principal del cartílago articular, administrados por vía intradérmica en adyuvante completo de Freund. La susceptibilidad a la enfermedad es regulada por el locus del gen del MHC de clase II, que es análogo a la asociación de la artritis reumatoide con HLA-DR4.
20 En la mayoría de los ratones inmunizados, se desarrolla una artritis progresiva e inflamatoria, caracterizada por aumentos de la anchura de la pata de hasta un 100 %. Se administra un compuesto de ensayo a los ratones en un intervalo de cantidades tal como de 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día. La duración del ensayo puede ser de varias semanas a algunos meses, tal como de 40, 60 o 80 días. Se usa un índice de puntuación clínica para evaluar la progresión de la enfermedad desde el eritema y el edema (fase 1), pasando por la distorsión articular (fase 2), hasta la anquilosis articular (etapa 3). La enfermedad es variable, en tanto en cuanto puede afectar a una o todas las patas del animal, generando una posible puntuación total de 12 para cada ratón. La histopatología de una articulación artrítica revela sinovitis, formación de pannus, y erosiones del cartílago y el hueso. Todas las cepas murinas que son susceptibles a la CIA son respondedores altos de anticuerpos al colágeno de tipo II, habiendo una marcada respuesta celular a CII.
Ejemplo 244
Artritis monoarticular inducida por SCW
Se induce la artritis según lo descrito por Schwab et al., “Infection and Inmunidad”, 59: 4436-4442 (1991) con modificaciones mínimas. Las ratas reciben 6 !g de SCW sonicado [en 10 !l de PBS de Dulbecco (DPBS)] mediante una inyección intraarticular en la articulación tibiotalar derecha en el día 0. En el día 21, se inicia el DTH con 100 !g de SCW (250 !l) administrados iv. Para los estudios de compuestos orales, los compuestos se suspenden en vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%/Tween 80 al 0,2%), se sonican y se administran dos veces al día (volumen de 10 ml/kg) comenzando 1 hora antes de la reactivación con SCW. Los compuestos se administran en cantidades de entre 10 y 500 mg/kg de peso corporal/día, tal como 20,3 0, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día. Las mediciones del edema se obtienen determinando los volúmenes iniciales de la pata trasera sensibilizada antes de la reactivación del día 21, y comparándolos con los volúmenes en puntos temporales posteriores tales como el día 22, 23, 24 y 25. El volumen de la pata se determina mediante pletismografía mercurio.
Ejemplo 245
Modelo murino de trasplante de corazón en oído
Fey, T. A. et al. describen procedimientos para trasplantar injertos cardiacos neonatales de fragmento de corazón en el pabellón de la oreja de ratones y ratas (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9-17 (1998)). Se disuelven los compuestos en soluciones que contienen combinaciones de etanol absoluto, hidroxipropilmetilcelulosa al 0,2% en agua, propilenglicol, cremofor y dextrosa, u otro disolvente o vehículo en suspensión. Los ratones reciben la dosis por vía oral o por vía intraperitoneal una vez, dos veces o tres veces al día desde el día del trasplante (día 0) hasta el día 13
o hasta que los injertos son rechazados. Las ratas reciben la dosis una vez, dos veces o tres veces al día desde el día 0 hasta el día 13. Se anestesia cada animal y se hace una incisión en la base de la oreja del receptor, cortando solo la epidermis y la dermis dorsales. La incisión se abre hasta el cartílago paralelo a la cabeza, y con la anchura suficiente para albergar la tunelización apropiada para una rata o la herramienta de inserción para un ratón. Se anestesia una cría de ratón o rata neonatal de menos de 60 horas de vida y se le practica una dislocación cervical. Se extirpa el corazón del pecho, se aclara con solución salina, se atraviesa longitudinalmente con un escalpelo y se aclara con solución salina estéril. Se coloca el fragmento de corazón del donante en el túnel preformado con la herramienta de inserción, y se aplica aire o fluido residual suavemente desde el túnel con una ligera presión. No se requiere sutura, unión adhesiva, vendaje ni tratamiento con antibióticos.
Los implantes se examinan a un aumento de 10-20 veces con un microscopio de disección estereoscópica sin anestesia. Los receptores cuyos injertos no laten visiblemente se pueden anestesiar, y evaluarse la presencia de actividad eléctrica usando microelectrodos de pinza subdérmicos de platino Grass E-2 colocados bien en el pabellón de la oreja, o directamente en el injerto y un tacógrafo. Los implantes se pueden examinar 1-4 veces al día durante 10, 20, 30 o más días. Se puede comparar la capacidad de un compuesto de ensayo para mejorar los síntomas del rechazo del trasplante con un compuesto de control tal como ciclosporina, tacrolimus o lefluonomida administrada por vía oral.
Ejemplo 246
Se evaluó la actividad analgésica de los compuestos de la presente invención mediante un ensayo con ratas. Se inyectó carragenina (2 % en solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %, volumen de inyección de 100 !l) a ratas que pesaban 175-200 g, en la almohadilla plantar de una extremidad trasera. Se colocaron las ratas en una placa de vidrio con la iluminación de una lámpara de halógeno colocada directamente bajo la pata inyectada. Se midió el tiempo (en segundos) desde el principio de la iluminación hasta que la extremidad posterior se retiró del vidrio, y se anotó como la latencia de la retirada de la pata (LRP). Se administraron las sustancias farmacológicas mediante inyección de sonda oral 2 horas y media después de la inyección de carragenina en la almohadilla de la pata. Se midió la LRP antes de la inyección de carragenina, justo antes de la inyección del fármaco, y 1, 2 (y algunas veces 3) horas después de la inyección del fármaco.
La carragenina (un polisacárido extraído de alga marina) provoca una inflamación estéril cuando se inyecta bajo la piel. La inyección en la almohadilla plantar de las ratas causa poco o ningún comportamiento relacionado con el dolor espontáneo, pero induce hiperalgesia (respuestas de comportamiento relacionado con el dolor de mayor intensidad de lo esperado) a los estímulos térmicos o mecánicos periféricos. Esta hiperalgesia es máxima de 2 a 3 horas después de la inyección. El tratamiento de ratas con diversos fármacos analgésicos reduce la hiperalgesia medida de este modo, y es un ensayo convencional para la detección de la actividad analgésica en ratas. (Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C., Joris J. “A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia”. Pain 1988; 32: 77-88 y Kayser V, Guilbaud G. “Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat”. Pain 1987; 28: 99-108).
5 Las ratas no tratadas tuvieron una LRP de aproximadamente 10 segundos. La inyección de carragenina redujo la LRP hasta aproximadamente 3 segundos durante al menos 4 horas, lo que indica hiperalgesia térmica. La inhibición de la respuesta de hiperalgesia térmica de la carragenina se determina por la diferencia entre la LRP reducida antes del fármaco y tras el tratamiento farmacológico, y se expresa como el porcentaje de inhibición de la respuesta. La administración de inhibidores de MEK redujo de forma dependiente de la dosis la hiperalgesia térmica (Tabla 9).
10 En la Tabla 9, las dosis se administraron por sonda oral (PO) y la inhibición de la respuesta se midió 1 hora (1 h), 2 horas (2 h) o, en algunos casos, 3 horas (3 horas) después de la administración del fármaco. La inhibición indica un efecto analgésico.
Tabla 9
La administración de inhibidores de MEK a ratas reduce la hiperalgesia térmica de la carragenina intraplantar
Ejemplo o Ejemplo de referencia Nº
Dosis (PO) % de inhibición (1 h) % de inhibición (2 h) % de inhibición (3 h)
9
30 10 3 103,0 57,2 38,1 114,4 80,0 44,3 65,2 50,8 26,1
34
10 39,6 61,5
41
10 26,7 61,0
55
10 36,8 60 22
54
10 49 52,9 29,6

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula III:
    en la que
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4yodo-fenilamino)-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4yodo-fenilamino)-benzamida.
  4. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 15 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente en el que la enfermedad proliferativa está seleccionada del grupo que consiste en cáncer, reestenosis, psoriasis y aterosclerosis.
  6. 7.
    Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de la osteoartritis en un paciente.
  7. 8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente.
    9, Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento del dolor crónico en un paciente.
    25 10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento del dolor neuropático en un paciente.
  8. 11. Una combinación de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un inhibidor mitótico o un agente antineoplásico.
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Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230251B1 (hu) * 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2002102232A2 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 The Regents Of The University Of California A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
WO2003062191A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
JP2005526820A (ja) * 2002-04-09 2005-09-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 慢性痛の処置のためのｍｍｐ７モジュレーターを含む組成物
BR0316238A (pt) * 2002-11-15 2005-10-11 Warner Lambert Co Quimioterapia de associação compreendendo um inibidor de mek e capecitabina para tratamento de câncer
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
EP1682495A1 (en) * 2003-10-21 2006-07-26 Warner-Lambert Company LLC Polymorphic form of n- (r)-2,3-dihydroxy-propoxy -3,4-d ifluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1882347A (zh) 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
ES2397825T3 (es) 2004-06-11 2013-03-11 Japan Tobacco, Inc. Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidina y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
US7732472B2 (en) * 2004-08-18 2010-06-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
SI1802579T1 (sl) * 2004-10-20 2014-03-31 Merck Serono Sa Derivati 3-arilaminopiridina
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
EP1967516B1 (en) * 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
EP2054418B1 (en) 2006-07-06 2011-11-09 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
BRPI0713555A2 (pt) 2006-07-06 2012-03-20 Array Biopharma, Inc. ciclopenta [d] pirimidinas como inibidores de akt protéina cinase
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
AU2007286808B2 (en) * 2006-08-21 2012-12-06 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
KR101475088B1 (ko) * 2006-08-21 2014-12-23 제넨테크, 인크. 아자-벤조티오페닐 화합물 및 사용 방법
EA200970407A1 (ru) 2006-10-23 2009-12-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназ mapk/erk
CN111643496A (zh) 2006-12-14 2020-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2692506C (en) 2007-07-05 2015-11-24 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
NZ585306A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Genentech Inc 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
AU2008341680A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydantoins as MEK kinase inhibitors
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
NZ586346A (en) 2008-01-09 2012-02-24 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
MX2010007546A (es) 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010003022A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
JP5544358B2 (ja) 2008-07-01 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換二環式ヘテロ環化合物と使用方法
CA2732828C (en) 2008-08-04 2017-06-13 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
US8350026B2 (en) 2008-08-27 2013-01-08 Leo Pharma A/S VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
EP2370568B1 (en) 2008-12-10 2017-07-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
AU2010298277B2 (en) * 2009-09-23 2014-07-03 Novartis Ag Combination
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
SG182297A1 (en) 2009-12-31 2012-08-30 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
CN102947302A (zh) 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
EP3028699B1 (en) 2010-02-25 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
AU2011224410B2 (en) 2010-03-09 2015-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
JP6182456B2 (ja) 2010-12-22 2017-08-23 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 単細胞選別のための細胞培養プラットホームおよびｉＰＳＣの再プログラミングの増強
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
HUE036513T2 (hu) 2011-04-01 2018-07-30 Genentech Inc AKT inhibitor vegyület és abirateron kombinációja terápiás kezelésekben való alkalmazásra
PL2710018T3 (pl) 2011-05-19 2022-04-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Związki makrocykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
MX2014002471A (es) 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
AU2013208720A1 (en) 2012-01-09 2014-07-24 Arrowhead Research Corporation RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
CN104837826B (zh) 2012-10-12 2018-07-27 埃克塞里艾克西斯公司 制备用于治疗癌症的化合物的新型方法
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
WO2014078669A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Duquesne University Of The Holy Ghost Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of mek
UA115250C2 (uk) 2012-11-29 2017-10-10 Новартіс Аг Фармацевтичні комбінації
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
JP6315848B2 (ja) 2013-03-13 2018-04-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｍｅｋ／ｐｉ３ｋ二重阻害剤および該阻害剤を使用する治療方法
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP2968375B1 (en) * 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
EP2968590B1 (en) 2013-03-15 2018-09-05 Novartis AG Antibody drug conjugates
JP6863742B2 (ja) * 2013-09-11 2021-04-21 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレーン・エデュケーショナル・ファンド 新規アントラニルアミドとその使用
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
BR112016010564A2 (pt) 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres
EP3094736A4 (en) 2014-01-14 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR20240091064A (ko) 2014-03-04 2024-06-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
US9982045B2 (en) 2014-08-12 2018-05-29 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
CN108064244B (zh) 2014-11-14 2021-09-17 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR102534028B1 (ko) 2014-12-23 2023-05-19 노파르티스 아게 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도
US10626372B1 (en) 2015-01-26 2020-04-21 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
RU2020142739A (ru) 2015-08-28 2021-01-15 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
EP4249074A3 (en) 2015-11-04 2024-01-10 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
WO2017127729A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
AU2017226389B2 (en) 2016-03-04 2023-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
CN109906224B (zh) 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
US10919877B2 (en) 2016-07-06 2021-02-16 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
JP7098615B2 (ja) 2016-12-05 2022-07-11 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JP7309614B2 (ja) 2017-05-02 2023-07-18 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215936A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
KR20200089286A (ko) 2017-11-16 2020-07-24 노파르티스 아게 조합 요법
PL3769765T3 (pl) 2018-03-19 2024-06-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alkilosiarczan sodu
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JOP20210001A1 (ar) 2018-07-10 2021-01-05 Novartis Ag مشتقات 3-(5- هيدروكسي -1- أوكسو أيزو إندولين -2- يل) بيبريدين -2، 6- دايون واستخدامها لمعالجة أمراض مرتبطة ببروتين ذات أصبع الزنك من عائلة (ikaros 2 (ikzf2
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
PT3837256T (pt) 2018-08-17 2023-05-23 Novartis Ag Compostos e composições de ureia como inibidores de smarca2/brm-atpase
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
WO2021057853A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
CA3165399A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20230165862A1 (en) 2020-04-10 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
EP4165169A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Novartis AG Zbtb32 inhibitors and uses thereof
US20230321067A1 (en) 2020-06-23 2023-10-12 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP2023536164A (ja) 2020-08-03 2023-08-23 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
CN117279630A (zh) 2021-02-17 2023-12-22 斯普林渥克斯治疗股份有限公司 N-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的可分散制剂及其用途
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
MX2023009555A (es) 2021-02-17 2023-11-10 Warner Lambert Co Composiciones de la forma iv esencialmente pura de n-((r)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feni lamino)-benzamida y usos de estas.
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
CN117083264A (zh) 2021-02-17 2023-11-17 斯普林渥克斯治疗股份有限公司 Mek抑制剂n-((r)-2，3-二羟基丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的结晶固体及其用途
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
US11780800B1 (en) 2022-03-17 2023-10-10 Springworks Therapeutics, Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240307327A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Springworks Therapeutics, Inc. Dosage forms of mirdametinib

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
AU5610398A (en) * 1997-02-28 1998-09-18 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
HUP0003731A3 (en) 1997-07-01 2002-11-28 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
ATE344791T1 (de) 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
WO2000035435A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Warner-Lambert Company Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
CA2352326A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
NZ513433A (en) * 1999-01-13 2003-05-30 Warner Lambert Co Benzoheterocycles, their use as MEK inhibitors and use in treating proliferative diseases such as cancer
TR200200082T2 (tr) 1999-07-16 2002-04-22 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
HU230251B1 (hu) * 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Also Published As

Publication number Publication date
MY151458A (en) 2014-05-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
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IL153817A0 (en) 2003-07-31
US6960614B2 (en) 2005-11-01
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WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
BR0112584A (pt) 2003-06-17
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
SK422003A3 (en) 2003-11-04
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
CN1219753C (zh) 2005-09-21
YU2503A (sh) 2006-05-25
US20050176820A1 (en) 2005-08-11

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