JPH10195037A - フェノール誘導体 - Google Patents

フェノール誘導体

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Publication number
JPH10195037A
JPH10195037A JP9028582A JP2858297A JPH10195037A JP H10195037 A JPH10195037 A JP H10195037A JP 9028582 A JP9028582 A JP 9028582A JP 2858297 A JP2858297 A JP 2858297A JP H10195037 A JPH10195037 A JP H10195037A
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JP
Japan
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tert
optionally substituted
compound
methoxy
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Application number
JP9028582A
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English (en)
Inventor
Riichi Suzuki
利一 鈴木
Hiroshi Omizu
博 大水
Yoshimasa Hashimura
吉正 橋村
Hitoshi Kubota
均 窪田
Keiko Saito
敬子 齋藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、優れた抗酸化作用及びＡＣＡＴ阻
害作用によりマクロファージの泡沫細胞形成を抑制する
ことによって、動脈硬化の進展を抑制し、また、優れた
抗酸化作用により心筋梗塞−再灌流時の細胞傷害及び不
整脈を抑制する新規なフェノール誘導体及びその塩を提
供するものである。 【解決手段】 本発明は、一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ0は水素原子等、Ｒ1は置換されていてもよい
アルキル基、Ｒ2は置換されていてもよいアルキル基
等、ＯＲ3は保護されていてもよい水酸基、Ｒ4は水素原
子等、ＷはＯ又はＳ等、式（２） 【化２】 で表わされる基はモノ若しくはジ置換されていてもよい
アミノ基等を表わす。）で示されるフェノール誘導体に
関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なフェノール
誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、高カロリー・高コレステロールを
多く含む食生活への変化並びに全人口にしめる高齢層の
割合の増加等の原因によって、血管中のコレステロール
の沈着量に起因する動脈硬化、心筋梗塞等、虚血性心疾
患の疾病が増加し社会問題化している。
【０００３】これまでにも、血中のコレステロール量を
低下させる薬剤の開発が行われてきたが、消化管でのコ
レステロールの吸収及び血管壁でのコレステロールの沈
着を抑制するもの、あるいは動脈硬化病巣そのものを退
縮させる薬剤は未だ見いだされていない。
【０００４】ところで、動脈硬化発症の初期病変とし
て、単球／マクロファージ由来泡沫細胞の血管内皮下へ
の集積が認められている。泡沫細胞への脂質の蓄積は、
１）血中の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が血管内皮細胞
下で化学的修飾を受け、スカベンジャー受容体を介して
単球／マクロファージに取り込まれる、２）取り込まれ
た、酸化的変質を受けたＬＤＬ中のコレステロールエス
テルはライソゾーム内で加水分解され、生成された遊離
コレステロールは細胞質へ転送される。３）そこでアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）によって再エステル化を受け、脂肪滴
として蓄積し、粥状動脈硬化病変である泡沫細胞を形成
する。従って、このＡＣＡＴの作用を阻害することによ
りコレステロールの生体内への取り込み抑制、さらには
コレステロールエステルの生成を抑制することが可能で
ある。
【０００５】かかるＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物と
しては、例えば特開平２−１８８５６８号公報、特開平
２−９２９５０号公報に記載されているものの、これら
に示された化合物はＡＣＡＴ阻害作用は有するが、粥状
動脈硬化病変の形成に重要なマクロファージの泡沫化を
惹起するＬＤＬの酸化的変質については特に効果は示さ
れていない。
【０００６】ところで、粥状動脈硬化巣の形成に重要な
役割を演じている泡沫細胞は、酸化的変質を受けたＬＤ
Ｌがマクロファージに取り込まれた結果、そのマクロフ
ァージが泡沫化したものである。このように酸化的変質
を受けたＬＤＬがマクロファージの泡沫化の原因であり
粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じていることは
Ｄｉａｎｅ Ｗ．Ｍｏｒｅｌ等によって報告されてい
る。（ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲＯＳＩＳ、４巻 ３５
７−３６４頁、１９８４）。さらには、上記ＬＤＬの酸
化的変質を防ぐことにより動脈硬化巣の退縮が起こるこ
とが、ＴＯＲＵＫＩＴＡ等の報告（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻、５９２８−５
９３１頁、１９８７）で明らかにされている。従って、
上記したＡＣＡＴ阻害作用に加えてＬＤＬの酸化的変質
を抑制することは粥状動脈硬化巣の形成、拡大の防止、
及びその退縮に極めて重要である。
【０００７】一方、脂質過酸化反応がいかなる機序で細
胞膜傷害、ひいては細胞死を導くかは完全には明らかに
されていないが、かかる細胞傷害過程に活性酸素の産生
亢進が重要な役割を担っている事は共通の認識として理
解されている。さらに、活性酸素は脂質の過酸化のみな
らず、酵素や蛋白質の変性及び核酸の障害などを引き起
こし、これらが様々な臓器障害の原因となることが知ら
れている。例えば心臓においては、冠動脈の閉塞によっ
て起こる心筋梗塞発作の初期では、心原性ショックや致
死性不整脈などの重篤な状態に陥るため、初期治療には
梗塞部位の血流再開のための再潅流療法（血栓溶解、経
皮的冠形成（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢ
Ｇ）等）が施行される。しかし最近、血行再開によって
心筋組織傷害の悪化が生じる虚血／再潅流障害と呼ばれ
る病態が注目されている。この発症機序の一つとして活
性酸素の関与が報告されており、再潅流時に発生した酸
素ラジカルは再潅流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に
伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によ
って心筋障害を来すことが問題とされてきた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、活性酸素を
消去し抗酸化作用を有することより、動脈硬化、心筋梗
塞、虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈の抑制等に有
効である新規なフェノール誘導体を提供するものであ
る。また、本発明はこのような新規フェノール誘導体の
製法をも提供するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記した課題を解決する
ために本発明者等は、鋭意研究の結果、優れた抗酸化作
用及びＡＣＡＴ阻害作用によりマクロファージの泡沫細
胞形成を抑制することによって、動脈硬化の進展を抑制
し、また、優れた活性酸素消去作用と抗酸化作用により
心筋梗塞及び虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈を抑
制する新規なフェノール誘導体を見出して本発明を完成
した。
【００１０】すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中、Ｒ0は水素原子、置換されていて
もよいアルキル基又は置換されていてもよいアルキルオ
キシ基、Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基、Ｒ2は
置換されていてもよいアルキル基又は置換されていても
よいアルキルオキシ基、ＯＲ3は保護されていてもよい
水酸基、Ｒ4は水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基又はアシル基、ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ7、Ｒ7は水
素原子、アルキル基、アリール基、水酸基又はアルキル
オキシ基、式（２）
【００１３】
【化１１】
【００１４】で表わされる基はモノ若しくはジ置換され
ていてもよいアミノ基又は含窒素複素環式基を表わ
す。）で示されるフェノール誘導体及びその薬理的に許
容し得る塩に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明のフェノール誘導体（１）
中のＲ0で示される置換されていてもよいアルキル基と
しては、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられ、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ヘキシル基の如き直
鎖又は分岐鎖低級アルキル基、オクチル基、ヘキサデシ
ル基が好ましく、置換されていてもよいアルキルオキシ
基としては、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基が挙げ
られ、メチルオキシ基の如き低級アルキルオキシ基、オ
クチルオキシ基、テトラデシルオキシ基が好ましく、と
りわけメチルオキシ基が好ましいが、Ｒ0としては、と
りわけ水素原子が好ましい。
【００１６】Ｒ1で示される置換されていてもよいアル
キル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げら
れるが、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘキシ
ル基の如き直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、オクチル
基、ヘキサデシル基が好ましく、とりわけメチル基が好
ましい。
【００１７】Ｒ2で示される置換されていてもよいアル
キル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げら
れるが、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の如
き直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、オクチル基、デシル
基、テトラデシル基が好ましく、とりわけｔｅｒｔ−ブ
チル基の如き分岐鎖低級アルキル基が好ましい。一方、
置換されていてもよいアルキルオキシ基としては、炭素
数１〜２０のアルキルオキシ基が挙げられるが、メチル
オキシ基の如き低級アルキルオキシ基、オクチルオキシ
基、テトラデシルオキシ基が好ましく、とりわけメチル
オキシ基が好ましい。
【００１８】ＯＲ3で示される保護されていてもよい水
酸基の保護基としては、水酸基の保護基となり得る慣用
の保護基を用いることができ、例えばアシル基、低級ア
ルキルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカル
ボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、アラルキル基等が挙げられる。
【００１９】また保護されていてもよい水酸基がアシル
基で保護されている場合、当該アシル基としては、脂肪
族アシル基又は芳香族アシル基が挙げられるが、とりわ
け、脂肪族アシル基として低級アルキルカルボニル基又
は低級シクロアルキルカルボニル基が好ましい。
【００２０】ここで、当該アシル基は置換基を有してい
てもよく、例えば、アラニン、バリン、グリシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、リシン等のα−アミノ酸の
カルボキシル基から水酸基を除いた基等が挙げられる。
なお、α−アミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除い
た基のアミノ基は保護されていてもよく、当該アミノ基
の保護基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル
基等の低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシ
カルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等のフェ
ニル低級アルキルオキシカルボニル基等のアシル基が挙
げられる。
【００２１】ＯＲ3で示される保護されていてもよい水
酸基の好ましい例としては、水酸基、低級アルキルカル
ボニルオキシ低級アルキルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ
−ブチルカルボニルオキシメチルオキシ基）、アシルオ
キシ基（例えば、アセチルオキシ基、エトキシカルボニ
ルオキシ基等の低級アルキルカルボニルオキシ基、ベン
ゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ
基、バリルオキシ基、アスパルチルオキシ基、グルタミ
ルオキシ基、リシルオキシ基）等が挙げられるが、とり
わけ水酸基が好ましい。
【００２２】Ｒ4で示される置換基のうち、アシル基と
しては、アセチル基の如き低級アルキルカルボニル基、
グリシル、アラニルの如きα−アミノ酸のカルボキシル
基から水酸基を除いた基等が挙げられ、置換されていて
もよいアルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル
基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘ
キシル基の如き直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、オクチ
ル基、ヘキサデシル基、とりわけ、メチル基）、複素環
式基置換低級アルキル基（例えば、ピリジルメチル基）
等が挙げられるが、Ｒ4としては、水素原子が好まし
い。
【００２３】ＷがＮＲ7で表わされる場合のＲ7における
アルキル基としては、メチル基、エチル基等の低級アル
キル基、アリール基としてはフェニル基、アルキルオキ
シ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基等の低
級アルキルオキシ基等が挙げられるが、Ｗとしては、酸
素原子及び硫黄原子が好ましく、とりわけ、酸素原子が
好ましい。
【００２４】式（２）
【００２５】
【化１２】
【００２６】で表わされる基がモノ若しくはジ置換され
ていてもよいアミノ基の場合のＲ5及びＲ6としては、同
一又は異なってもよく、水素原子、置換されていてもよ
いアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置
換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
アミノ基、複素環式基等が挙げられる。
【００２７】このうち、置換されていてもよいアルキル
基としては、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、カル
ボキシアルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、
トリヒドロキシアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−（ジ
フェニルアルキル）アミノアルキル基、カルバモイルア
ルキル基、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、Ｎ−（ジヒド
ロキシアルキル）カルバモイルアルキル基、モルホリノ
カルボニルアルキル基、複素環式基置換アルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール
アルキル基、ジアリールアルキル基等が挙げられる。
【００２８】置換されていてもよいアルケニル基として
は、１又は２以上の二重結合を有する炭素数２〜２０、
とりわけ炭素数２〜８のアルケニル基であって、１以上
のアルキル基で置換されていてもよいアルケニル基が挙
げられる。
【００２９】置換されていてもよいアミノ基としては、
アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、
アリールカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
【００３０】複素環式基及び複素環式基部分としては、
硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子
を含む飽和又は不飽和の３〜１２員環の単環式又は２環
式複素環式基が挙げられるが、とりわけピリジル基、ピ
リジニオ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホ
リニル基、ピラジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジ
ニル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノ
リル基、テトラヒドロキノリル基、ピラゾリニル基等の
如き５〜１０員環のものが好ましい。これらの複素環式
基は、場合により、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキ
ル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル
基、アルキルカルボニル基、アルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、ピリジルアルキル
基、オキソ基、カルボキシル基、フェニル基、フェニル
アルキル基、ジフェニルアルキル基、フェニルピペラジ
ニル基、フェニルアルキルオキシカルボニル基、Ｎ−フ
ェニルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイルアミ
ノアルキル基（上記、フェニル基又はフェニル部分は、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル
基、アルキルオキシ基、ジアルキルアミノアルキルオキ
シ基、シアノ基、ジアルキルアミノ基及びトリフルオロ
メチル基等から選ばれる１〜３個の基でモノ、ジ又はト
リ置換されていてもよい。）から選ばれる１〜３個の基
でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよい。
【００３１】式（２）
【００３２】
【化１３】
【００３３】で示される基が含窒素複素環式基である場
合、すなわち、Ｒ5とＲ6が互いに末端で結合して隣接す
る窒素原子とともに含窒素複素環式基を形成している場
合、当該含窒素複素環式基としては、当該窒素原子以外
に更に、硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれたヘ
テロ原子を１個又は２個含んでいてもよい飽和又は不飽
和の３〜１２員の単環式又は２環式含窒素複素環式基が
挙げられるが、５〜１０員環のものが好ましく、より具
体的には例えば、ピペラジニル基、ピペリジノ基、ピペ
リジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ピロリジニ
ル基、チオモルホリニル基、イミダゾリジニル基、ジヒ
ドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基等が好まし
い。これらの含窒素複素環式基は、場合により、ハロゲ
ン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアル
キル基、アルキルオキシ基、オキソ基、カルボキシル
基、アルキルオキシカルボニル基、フェニルアルキルア
ミノアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、ア
ミノフェニル基、ニトロフェニル基、アミノフェニルア
ルケニル基、アミノアルキル基、アミノフェニルアルキ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジアミノアルキルアミノフェニルアルキ
ル基、Ｎ−アリールウレイドアルキル基、モルホリニル
フェニルアルキル基、ピリジルアルキル基、ベンズイミ
ダゾリルアルキル基、ヒドロキシフェニル基、ジアミノ
フェニル基、Ｎ−アルキルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアミノフェニル基、アミジノフェニル基、ピ
ペラジノフェニル基、モルホリノフェニル基、ピロリジ
ニル基、ピペリジル基、インドリル基、ピリミジニル
基、ベンズイミダゾリル基及びピリジル基等から選ばれ
る１〜３個の基でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよ
い。
【００３４】上記したシクロアルキル基及びシクロアル
キル部分としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基
があげられ、これらは、場合によりハロゲン原子、アル
キル基、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アミノ
基、アシルアミノ基等から選ばれる置換基でモノ、ジ又
はトリ置換されていてもよい。
【００３５】また、上記したアリール基及びアリール部
分としては、フェニル基、ナフチル基等があげられ、こ
れらは、場合によりアルキル基、アルキルオキシ基、ア
ルキレンジオキシ基、ジアルキルアミノアルキルオキシ
基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシ
ルアミノ基、トリフルオロメチル基、アルキルチオ基及
びカルボキシル基から選ばれる１〜３個の置換基でモ
ノ、ジ又はトリ置換されていてもよい。
【００３６】上記の各置換基のアルキル部分は直鎖状又
は分岐状のいずれであってもよく、場合によっては、フ
ェニル基、フェニルアルキル基、アミノアルキル基、シ
クロアルキル基又はイミダゾリル基等の置換基で置換さ
れていてもよい。
【００３７】本発明の目的化合物（１）のうち好ましい
化合物としては、Ｒ0が水素原子、Ｒ1がアルキル基、Ｒ
2がアルキル基、ＯＲ3が水酸基、Ｒ4が水素原子、Ｗが
酸素原子、式（２）
【００３８】
【化１４】
【００３９】で表わされる基がモノ若しくはジ置換され
たアミノ基である化合物が挙げられ、とりわけ、式
（２）
【００４０】
【化１５】
【００４１】で表わされる基が、ピリジル低級アルキル
アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ピリジル低級アルキル）アミノ
基、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−（フェニル低級アルキ
ル）アミノ基、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−〔（ジ低級ア
ルキルアミノ）フェニル〕アミノ基、（アミノフェニ
ル）ピペラジニル基、Ｎ−シクロアルキルアルキル−Ｎ
−（フェニルアルキル）アミノ基、Ｎ−シクロアルキル
アルキル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−シクロアルキル
アルキル−Ｎ−〔（ジ低級アルキルアミノ）フェニル〕
アミノ基、Ｎ−〔（アミノシクロアルキル）アルキル〕
−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−（ピリジ
ル低級アルキル）アミノ基である化合物が挙げられる。
【００４２】本発明の目的化合物（１）のうち特に好ま
しい物としては、２−〔３−（３−ピリジルメチル）ウ
レイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ
ール、２−〔３−シクロヘキシル−３−フェニルメチル
ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノール、２−〔３−シクロヘプチル−３−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノール、２−［３，３−ジ（ピリジ
ルメチル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノール、２−［４−（４−アミノフェニル）
ピペラジン−１−イル］アミド−４−メトキシ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノール、２−〔３−（２−シクロヘ
キシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）
ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノール、２−〔３−（４−ピリジルメチル）−３−（３
−ピリジル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノールが挙げられる。
【００４３】本発明のフェノール誘導体（１）には、不
斉炭素に基づく光学活性体が存在しうるが、本発明はこ
れらの光学異性体及びその混合物をいずれをも含むもの
である。
【００４４】本発明の目的化合物（１）は、遊離の形で
も、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。かかる薬理的に許容し得る塩として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩の
如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩の如き有機酸塩などがあげられる。また、カルボキ
シル基等の置換基を有する場合には塩基性塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシ
ウム塩の如きアルカリ土類金属塩）としても用いること
ができる。
【００４５】本発明の目的化合物（１）及びその薬理的
に許容し得る塩は、その分子内塩、付加物、錯体、溶媒
和物あるいは水和物などをいずれも含む。
【００４６】本発明の目的化合物（１）もしくはその塩
は経口的にも非経口的にも投与することができ、また常
法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注
射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いること
ができる。
【００４７】本発明の目的化合物（１）又はその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体
重、状態によっても異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合は、約５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口
投与の場合は、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするの
が好ましい。
【００４８】本発明の化合物（１）又はその薬理的に許
容し得る塩は、例えば Ａ）一般式（ｃ）
【００４９】
【化１６】
【００５０】（式中、Ｗ1はＯ又はＳ、ＯＲ31は保護さ
れていてもよい水酸基、他の記号は前記と同一意味を表
す。）で示される化合物又はその反応性誘導体と一般式
（ｂ） ＨＮＲ5Ｒ6 （ｂ） （式中、ＮＲ5Ｒ6はモノもしくはジ置換されていてもよ
いアミノ基又は含窒素複素環式基を表す。）で示される
アミン化合物又はその塩とを反応させて一般式（１−
ａ）
【００５１】
【化１７】
【００５２】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とするか； Ｂ）一般式（ｄ）
【００５３】
【化１８】
【００５４】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアニリン化合物又はその塩と一般式（ｅ） ＨＯＯＣ−ＮＲ5Ｒ6 （ｅ） （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるカ
ルバミン酸化合物の反応性誘導体とを反応させて一般式
（１−ｂ）
【００５５】
【化１９】
【００５６】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とするか；或いは Ｃ）一般式（ｄ）で示されるアニリン化合物と一般式
（ｆ） Ｒ51−Ｎ＝Ｃ＝Ｗ1 （ｆ） （式中、Ｒ51は水素原子、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよいアミノ基
又は複素環式基であり、他の記号は前記と同一意味を表
す。）で示されるイソシアネート（又はチオイソシアネ
ート）化合物とを反応させて一般式（１−ｃ）
【００５７】
【化２０】
【００５８】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とし、 Ｄ）生成物（１−ａ）又は（１−ｃ）において、基Ｗ1
がＳである場合には、要すれば、当該生成物と一般式
（ｇ） Ｒ7ＮＨ2 （ｇ） （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるア
ミン化合物とを反応させて一般式（１−ｄ）
【００５９】
【化２１】
【００６０】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とし、 Ｅ）上記各生成物の基ＯＲ31が保護された水酸基である
場合には、所望により当該水酸基の保護基を除去する
か、又は生成物の基ＯＲ31が水酸基である場合には、所
望により当該水酸基に保護基を導入し、次いで所望によ
り、生成物を更にその薬理的に許容し得る塩とすること
により製することができる。
【００６１】アミン化合物（ｂ）又はアニリン化合物
（ｄ）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸
との塩及びアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無
機塩基との塩が使用できる。
【００６２】〔Ａ法〕：化合物（ｃ）又はその反応性誘
導体とアミン化合物（ｂ）又はその塩との反応は、例え
ば、アミド結合形成反応を用いた常法により、以下の如
くして実施できる。化合物（ｃ）とアミン化合物又はそ
の塩との反応は、溶媒中又は無溶媒で縮合剤（例えば、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
等）の存在下で実施でき、化合物（ｃ）の反応性誘導体
とアミン化合物又はその塩との反応は、塩基の存在下又
は非存在下、溶媒中又は無溶媒で実施することができ
る。
【００６３】塩基としては、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等を、また、溶媒としては、例えばジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、トルエン、ベンゼン等があげられる。
【００６４】化合物（ｃ）の反応性誘導体としては、対
応する酸ハライド、混酸無水物、活性エステル等のアミ
ド結合形成反応に慣用のものを使用することができる。
【００６５】本反応は冷却下〜加熱下で実施することが
でき、例えば、−３０〜１００℃、とりわけ０〜５０℃
で好適に実施することができる。
【００６６】アミン化合物（ｂ）の塩としては、例え
ば、塩酸塩もしくは硫酸塩の如き鉱酸塩、アルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩の如き無機塩基との塩な
どが挙げられる。
【００６７】本反応は化合物（ｃ）又はその反応性誘導
体１モルに対して、アミン化合物（ｂ）又はその塩０．
２〜３モル量、好ましくは、０．５〜１．５モル量を用
いて行なわれる。
【００６８】より具体的には、例えば、化合物（ｃ）の
反応性誘導体として一般式（ｃ−１）
【００６９】
【化２２】
【００７０】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるフェニルカルバミン酸エステル誘導体を使用
する場合、該誘導体（ｃ−１）とアミン化合物（ｂ）又
はその塩との反応は、溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム等を適宜用いることができる。
【００７１】また本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ
５０〜１００℃で好適に進行する。
【００７２】この反応はフェニルカルバミン酸エステル
誘導体（ｃ−１）１モルに対して、アミン化合物（ｂ）
又はその塩０．２〜２．０モル量を用いて行なわれる。
【００７３】〔Ｂ法〕： （ｉ）アニリン化合物（ｄ）又はその塩とカルバミン酸
化合物（ｅ）の反応性誘導体（例えば、フェニルエステ
ル等の如き活性エステル等）との反応は、ベンゼン、シ
クロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフ
ラン等適当な溶媒中で実施することができる。
【００７４】アニリン化合物（ｄ）の塩としては、例え
ば、塩酸塩もしくは硫酸塩の如き鉱酸塩又はメタンスル
ホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩の如き有機
酸塩などが挙げられる。
【００７５】また本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ
５０〜１００℃で好適に進行する。
【００７６】この反応はアニリン化合物（ｄ）又はその
塩１モルに対して、カルバミン酸化合物（ｅ）の反応性
誘導体を０．２〜２．０モル量を用いて行なわれる。
【００７７】〔Ｃ法〕：アニリン化合物（ｄ）又はその
塩とイソシアネート（又はチオイソシアネート）化合物
（ｆ）との反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホル
アミド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン等の適当な溶媒中又は無溶媒下で実施すること
ができる。
【００７８】本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０
〜５０℃で好適に進行する。
【００７９】この反応はアニリン化合物（ｄ）又はその
塩１モルに対して、イソシアネート（又はチオイソシア
ネート）化合物（ｆ）０．２〜３モル量、好ましくは、
０．５〜１．５モル量を用いて行なわれる。
【００８０】〔Ｄ法〕：化合物（１−ａ）又は（１−
ｃ）とアミン化合物（ｇ）との反応は、溶媒中（例え
ば、メタノール、エタノール、ジオキサン、エチレング
リコール、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド等）又は無溶媒で実施でき
る。
【００８１】本反応は０〜２００℃、とりわけ２５〜１
００℃で好適に実施することができる。
【００８２】この反応は化合物（１−ａ）又は（１−
ｃ）１モルに対して、アミン化合物（ｇ）が０．２〜１
０モル量、好ましくは、０．５〜３モル量を用いて行な
われる。
【００８３】上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕及び
〔Ｄ法〕において、ＯＲ31が保護された水酸基である場
合は所望により、公知の方法に従って当該水酸基の保護
基を除去すればよい。当該保護基の除去は、保護基の種
類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の
通常の方法で実施することができる。
【００８４】かくして得られた目的化合物（１）のＯＲ
3が水酸基である場合は、さらに所望により公知の方法
に従って、例えば、慣用のアシル化反応により当該水酸
基を保護することができる。当該アシル化反応は、例え
ば、アミノ酸、シクロアルカン酸、置換基を有していて
もよいアルカン酸等の遊離酸、その反応性誘導体等を用
いて実施することができる。
【００８５】その反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げ
られる。
【００８６】反応は、常法によって実施できるが、アシ
ル化剤として、例えば酸ハロゲン化物を用いる場合は、
塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０］−７−ウンデセン、水素化ナトリウム等）の存
在下、溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド等）中又は無溶媒下で好適に実施で
きる。
【００８７】またアシル化剤として遊離酸を使用する場
合には、エステル結合形成反応に用いられる常用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
【００８８】また低級アルキルオキシカルボニル基でア
シル化する反応は、ハロゲン化炭酸低級アルキルを用い
て上記アシル化反応と同様に実施すればよく、その他慣
用の保護基も常法に従って水酸基に導入することができ
る。
【００８９】本発明の目的物（１）は、上記の如くして
得られる目的物を他の目的物へ相互変換することによっ
ても製造することができる。このような目的物間の相互
変換反応としては、その化合物が有する置換基の種類に
応じ、適宜選択すればよいが、例えば次の（ａ）〜
（ｃ）法の如く実施することができる。
【００９０】（ａ）法：Ｒ5又はＲ6の置換基中にカルボ
キシル基を有する目的物（１）は、保護されたカルボキ
シル基（例えば、アルキル基又はアリールアルキル基等
で保護されたカルボキシル基等）を有する対応化合物を
加水分解（ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）又は水素加分解（ｈ
ｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）等の保護基の除去反応に
付すことにより製造することができる。
【００９１】本脱保護反応のうち、加水分解反応は、例
えば、塩基の存在下に実施することができ、このような
塩基としては、水酸化ナトリウム等の無機塩基を好適に
用いることができる。また、水素加分解は、例えば、パ
ラジウム炭素等の触媒の存在下、水素雰囲気下で実施す
ることができる。本脱保護反応は０℃〜６０℃で好適に
進行する。
【００９２】（ｂ）法：Ｒ5又はＲ6の置換基中にアミド
基を含有する目的物（１）は、化合物（１）の基：−Ｎ
Ｒ5Ｒ6が遊離カルボキシル基を含有する基である対応化
合物と一般式（ｈ）：
【００９３】
【化２３】
【００９４】（式中、−ＮＲ8Ｒ9はモノ又はジ置換され
ていてもよいアミノ基或いは含窒素複素環式基を表
す。）で示されるアミン化合物とを縮合させることによ
り製造することができる。
【００９５】本縮合反応は、脱水剤の存在下に実施する
ことができ、脱水剤としては、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）等を用いることができる。
本反応は０〜５０℃で好適に進行する。
【００９６】（ｃ）法：基−ＮＲ5Ｒ6がモノアルキル置
換又はジアルキル置換アミノ基である目的物（１）は、
該基−ＮＲ5Ｒ6が非置換又はモノ置換アミノ基である化
合物（１）と一般式（ｉ） Ｒ10−Ｘ （ｉ） （式中、Ｒ10は置換されていてもよいアルキル基、Ｘは
脱離基を表す。）で示されるアルキル化剤と反応させる
ことにより製造できる。
【００９７】アルキル化は脱酸剤の存在下、アルキルハ
ライド（アルキルクロリド、アルキルブロミド、アルキ
ルヨードジド等）またはアルキルアルカンスルホネート
（アルキルメタンスルホネート等）、アルキルアリール
スルホネート（アルキルトルエンスルホネート等）等を
反応させることにより実施することができる。
【００９８】脱酸剤としては、水酸化アルカリ金属、炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機塩基（ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン等）等を好適に用いることができる。本反応は、０〜
５０℃で好適に進行する。
【００９９】上記（ａ）〜（ｃ）法に記載の反応に用い
る溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定され
ず、例えばジオキサン、エチレングリコール、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、酢酸エチル、低級アルコール、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、二
硫化炭素、アセトン、水又はそれらの混合溶媒を適宜用
いることができる。
【０１００】なお、本発明の中間体化合物（ｃ）の反応
性誘導体、例えば対応酸ハライドは、一般式（ｄ）
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアニリン化合物又はその塩とホスゲン、トリ
ホスゲン又はチオホスゲンとを反応させることにより製
することができる。
【０１０３】アニリン化合物（ｄ）又はその塩とホスゲ
ン、トリホスゲン又はチオホスゲンとの反応は、塩基の
存在下、適当な溶媒中又は無溶媒下で実施することがで
きる。
【０１０４】塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ジイソ
プロピルエチルアミン等を、また、溶媒としては、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエ
ン、ベンゼン等の溶媒を好適に用いることができる。
【０１０５】本反応は−３０〜１００℃、とりわけ０〜
５０℃で好適に進行する。
【０１０６】この反応はアニリン化合物（ｄ）又はその
塩１モルに対して、ホスゲン、トリホスゲン又はチオホ
スゲン０．２〜５モル量、好ましくは、０．５〜２モル
量を用いて行なわれる。
【０１０７】また、本発明の原料化合物（ｂ）、（ｄ）
及び（ｆ）は、例えば以下の方法で製造することができ
る。
【０１０８】このうちＲ4が水素原子であるアニリン化
合物（ｄ）は、一般式（ｊ）
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物をアゾ化又はアジド化後、還元するこ
とにより製造することができる。
【０１１１】また、Ｒ4がアルキル基又はアシル基であ
るアニリン化合物（ｄ）は、Ｒ4が水素原子であるアニ
リン化合物のアミノ基に保護基を１つ導入した後、一般
式（ｎ）
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】（但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ41
はアルキル基又はアシル基を表わす。）で示される化合
物を反応させた後、要すれば保護基を除去することによ
り製することができる。
【０１１４】また、式（２）
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】で示される基がモノ若しくはジ置換されて
いるアミノ基であるアミン化合物（ｂ）は、例えば、一
般式（ｐ）
【０１１７】
【化２８】
【０１１８】（但し、Ｚ1はアミノ基の保護基を表し、
他の記号は前記と同一意味を表す。）で示される化合物
と、一般式（ｑ）
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】（但し、Ｒ61はアミノ基の置換基、Ｙはハ
ロゲン原子を表す。）で示される化合物を反応させた
後、保護基を除去して製することができる。
【０１２１】上記アミノ基の置換基Ｒ61としては、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アミノ基
又は複素環式基等が挙げられる。
【０１２２】化合物（ｆ）は、例えば、Ｒ6が水素原子
であるアミン化合物（ｂ）とホスゲン、トリホスゲン又
はチオホスゲンとを慣用の塩基（トリエチルアミン、ピ
リジン等）の存在下、反応させて製造することができ
る。
【０１２３】カルバミン酸化合物（ｅ）の反応性誘導体
又はフェニルカルバミン酸エステル誘導体（ｃ−１）
は、例えば、アミン化合物（ｂ）又はアニリン化合物
（ｄ）と、クロロギ酸フェニルを反応させる方法により
製することができる。
【０１２４】Ｒ31が水素原子である化合物（ｊ）は、例
えば、一般式（ｋ）
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるベンズアルデヒド誘導体を過酸化水素等の過
酸化物で処理（バイヤー・ビリガー反応）した後、加水
分解して製することができる。
【０１２７】更に、化合物（ｋ）は、一般式（ｍ）
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を常法により臭素等でハロゲン化し、
次いでリチオ化した後、生成物をジメチルホルムアミド
でホルミル化することにより製することができる。
【０１３０】一般式（ｄ）、（ｃ−１）又は（ｊ）で示
される化合物がヒドロキシル基を有する場合は、化合物
（１）を製する各工程で必要に応じて、ヒドロキシル基
をメトキシメチル基等の保護基で保護することができ
る。また、当該保護基は常法に従って、例えば、塩酸等
の酸によって、容易に除去することができる。
【０１３１】アミノ基の保護基としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等
アミノ基の保護基となりうる慣用の保護基をあげること
ができる。
【０１３２】また、本発明の目的物（１）は、所望によ
り、常法に従い薬理的に許容し得る塩に変換することが
できる。
【０１３３】なお、本発明において、アルキル基及びア
ルキル部分としては炭素数１〜２０、とりわけ１〜１
０、なかでも１〜６のアルキル基及びアルキル部分が挙
げられる。低級アルキル基及び低級アルキル部分として
は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙げられる。
アルケニル基としては炭素数２〜２０、とりわけ２〜７
のアルケニル基が挙げれる。低級アルケニル基及び低級
アルケニル部分としては炭素数２〜８、とりわけ２〜５
のものが挙げれる。更に、シクロアルキル基としては炭
素数３〜１０、とりわけ５〜８のものが挙げられる。ハ
ロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が
挙げられる。アリール基としてはフェニル基、ナフチル
基等が挙げられる。また、アルキレンジオキシ基として
は炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基が挙げられる。
【０１３４】
【実施例】以下に本発明の化合物の具体的な合成法を実
施例として示す。
【０１３５】実施例１
【０１３６】
【化３２】
【０１３７】（１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン２．４ｇ
及びフェニルイソシアネート１．０９ｍｌのテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液を、室温で３時間撹拌
後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をヘキサンで結
晶化し、更に、酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶し
て、［２−（３−フェニルウレイド）−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］メトキシメタン２．
３ｇ（収率：６４％、融点：１２１−１２３℃、ＩＲ：
３３００、１６５０ｃｍ-1）を得る。
【０１３８】ＮＭＲ（δ ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．
３４（９Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ）、３．７８
（３Ｈ，ｓ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、６．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．０
３−７．４１（５Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｓ） （２）［２−（３−フェニルウレイド）−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］メトキシメタン
２．２ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に濃塩酸１．５ｍｌ
を加え、室温で１．５時間撹拌する。反応後、溶媒を減
圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる結晶にヘキサ
ンを加えてろ取し、酢酸エチル−ヘキサン混液から再結
晶して、２−（３−フェニルウレイド）−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．６ｇ（収率：８
３％、融点：１４７−１４９℃、ＩＲ：３４００、３３
５０、１６７０ｃｍ-1）を得る。
【０１３９】ＮＭＲ（δ ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：１．
４（９Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）、６．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．０５−７．３３（６
Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ） 実施例２〜１３ 対応原料化合物とフェニルイソシアネート又はフェニル
イソチオシアネートを実施例１と同様に処理して表１及
び２記載化合物を得る。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】
【表２】
【０１４２】実施例１４
【０１４３】
【化３３】
【０１４４】（３−アミノ−４，６−ジメトキシフェノ
キシ）メトキシメタンとフェニルイソシアネートを実施
例１と同様に処理して３−（３−フェニルウレイド）−
４，６−ジメトキシフェノール（融点：１６２−１６４
℃）を得る。
【０１４５】実施例１５
【０１４６】
【化３４】
【０１４７】（３−アミノ−４，６−ジメトキシフェノ
キシ）メトキシメタンとフェニルイソチオシアネートを
実施例１と同様に処理して３−（３−フェニルチオウレ
イド）−４，６−ジメトキシフェノール（融点：１５２
−１５４℃）を得る。
【０１４８】実施例１６
【０１４９】
【化３５】
【０１５０】（１）トリフォスゲン５．５８ｇのジクロ
ロメタン４５０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、（２−ア
ミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ）メトキシメタン１１．２５ｇ及びトリエチルアミン
２０ｍｌのジクロロメタン１５０ｍｌ溶液を滴下した
後、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去する。残渣にジク
ロロメタン２００ｍｌを加え室温下、３−アミノメチル
ピリジン５．０８ｇ及びトリエチルアミン１０ｍｌのジ
クロロメタン１００ｍｌ溶液を滴下し、更に、１時間撹
拌する。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１５：１）精製後、イソプロピルエー
テルで結晶化し、更に、イソプロピルエーテル−酢酸エ
チル混液から再結晶して、｛２−〔３−（３−ピリジル
メチル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ｝メトキシメタン１３．９７ｇ（収率：
８０％、融点：１０８−１０９℃）を得る。
【０１５１】（２）本品１３．９７ｇのメタノール１５
０ｍｌ溶液に濃塩酸６．８ｍｌを加え、室温で１時間撹
拌する。反応液を減圧乾固し、結晶性残渣をエタノール
から再結晶することにより２−〔３−（３−ピリジルメ
チル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェノール塩酸塩１１．２０ｇ（収率：８２％、融
点：１６５−１６７℃）を得る。
【０１５２】実施例１７〜５０ 対応原料化合物を実施例１６と同様に処理して表３〜８
記載化合物を得る。
【０１５３】
【表３】
【０１５４】
【表４】
【０１５５】
【表５】
【０１５６】
【表６】
【０１５７】
【表７】
【０１５８】
【表８】
【０１５９】
【表９】
【０１６０】実施例５１
【０１６１】
【化３６】
【０１６２】（１）１．８４７Ｍホスゲン−ジクロロメ
タン溶液２５ｍｌとジクロロメタン１３０ｍｌの混合溶
液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン５．
５ｇ、トリエチルアミン９．６ｍｌ及びジクロロメタン
５０ｍｌの混合物を滴下する。反応後、０℃まで昇温
し、溶媒を減圧留去する。残渣のジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）７０ｍｌ溶液を室温下、ヒドラジン・１水和
物３．４５ｇ、トリエチルアミン４．８ｍｌ及びＤＭＦ
７０ｍｌの混合物中に滴下し、室温で２時間撹拌する。
反応液に水を加え酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶媒；酢酸エチル）精製し、イソプロピル
エーテル−酢酸エチル混液から再結晶して［２−（３−
アミノウレイド）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェノキシ］メトキシメタン３．５ｇ（収率：５１
％、融点：１３２−１３４℃）を得る。
【０１６３】（２）本品３．４０ｇのメタノール５０ｍ
ｌ溶液に濃塩酸３ｍｌを加え、室温で５時間撹拌する。
反応液を減圧乾固し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて中和し、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、結晶性残渣をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチル混液から再結晶する。得られ
る結晶をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩化
水素−ジオキサン溶液３．８ｍｌを加えた後、減圧乾固
する。残渣にヘキサンを加えて粉末化して２−（３−ア
ミノウレイド）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
フェノール塩酸塩２．１８ｇ（収率：６６％、性状：無
色粉末）を得る。
【０１６４】実施例５２
【０１６５】
【化３７】
【０１６６】（１）６２．５％水素化ナトリウム２１．
１ｍｌ、ジイソプロピルアミン９３．８ｍｌ及びテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌの混合物に、３０℃
以下でイソ酪酸１３．９ｍｌを滴下する。３０分間加熱
還流した後、１０℃以下で１．６Ｍのｎ−ブチルリチウ
ム−ヘキサン溶液３１．０ｍｌを滴下し、同温で１５分
間、室温で２時間撹拌する。１０℃以下で１−ブロモデ
カン５．７６ｇを滴下し、同温でさらに１時間、さらに
室温で終夜撹拌する。氷水３００ｍｌを加えた後、ジエ
チルエーテル洗浄し、水層を濃塩酸でｐＨ＝１に調整
し、イソプロピルエーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去して、２，２−ジメチルラウリン
酸２．３６ｇ（性状：淡黄色油状物）を得る。
【０１６７】ＮＭＲ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．１０−１．６５（１
８Ｈ，ｍ） （２）２，２−ジメチルラウリン酸５ｇ、ジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）４．７２ｍｌ、トリエチル
アミン３．３６ｍｌ及びベンゼン８０ｍｌの混合溶液を
１時間加熱環流する。冷却後（２−アミノ−４−メトキ
シ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン
５．７６３ｇとベンゼン２０ｍｌの混合溶液を滴下し、
室温で１時間撹拌後、１０時間加熱環流する。水を加え
酢酸エチル抽出し、浄後、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）精製し、ヘキサンから再結
晶して、｛２−〔３−（１，１−ジメチルウンデシル）
ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノキシ｝メトキシメタン２．８９ｇ（融点：８３−８５
℃）を得る。
【０１６８】（３）本品２．７５ｇをメタノール（５０
ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、室温で１時
間撹拌する。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチル
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、
結晶性残渣にヘキサンを加え、ろ取して、２−〔３−
（１，１−ジメチルウンデシル）ウレイド〕−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール０．７７８ｇ
（融点：９９−１０２℃）を得る。
【０１６９】実施例５３
【０１７０】
【化３８】
【０１７１】（１）トリフォスゲン１．４９４ｇのジク
ロロメタン１００ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、（２−
アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ）メトキシメタン３．０１２ｇ、トリエチルアミン
５．３ｍｌ及びジクロロメタン６０ｍｌの混合溶液を滴
下した後、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去する。室温
下、残渣にジクロロメタン１００ｍｌを加え、（２−シ
クロヘキシルエチル）−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）アミン３．１０１ｇ、トリエチルアミン２．６ｍｌ
及びジクロロメタン５０ｍｌの混合溶液を滴下し、更
に、室温で終夜撹拌する。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１５：１）精
製後、さらにイソプロピルエーテルから再結晶して、
｛２−〔３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４
−ジメチルアミノフェニル）ウレイド〕−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン
３．３ｇ（収率：５１％、融点：１０８−１１０℃）を
得る。
【０１７２】（２）本品３．１８３ｇ、メタノール５０
ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌの混合溶液に濃塩酸３
ｍｌを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を減圧乾固
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩
化水素−ジオキサン溶液５ｍｌを加えた後、減圧乾固
し、さらに酢酸エチルから再結晶して２−〔３−（２−
シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノール塩酸塩１．６３ｇ（収率：５２％、融
点：１１２−１１６℃）を得る。
【０１７３】実施例５４〜１３２ 対応原料化合物を実施例５３と同様に処理して表９〜１
８記載化合物を得る。
【０１７４】
【表１０】
【０１７５】
【表１１】
【０１７６】
【表１２】
【０１７７】
【表１３】
【０１７８】
【表１４】
【０１７９】
【表１５】
【０１８０】
【表１６】
【０１８１】
【表１７】
【０１８２】
【表１８】
【０１８３】
【表１９】
【０１８４】
【表２０】
【０１８５】
【表２１】
【０１８６】
【表２２】
【０１８７】
【表２３】
【０１８８】
【表２４】
【０１８９】
【表２５】
【０１９０】実施例１３３
【０１９１】
【化３９】
【０１９２】２−［３−（４−ピリジルメチル）−３−
（３−ピリジル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノール９７．８ｇにエタノール１００
０ｍｌを加えて加熱溶解後、リン酸７１．９２ｇのエタ
ノール溶液（４５０ｍｌ）を添加する。当該溶液を冷却
後、析出晶をろ取し、エタノールで洗浄後、乾燥して、
無色粗結晶１４３．１ｇを得る。当該結晶にアセトン９
５０ｍｌを添加後、加熱しつつ水５００ｍｌを加えて溶
解する。当該溶液を冷却後、析出晶をろ取し、乾燥し
て、２−［３−（４−ピリジルメチル）−３−（３−ピ
リジル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノール三リン酸塩１０１．９ｇ（収率：６０
％、融点：１９６−１９８℃）を得る。
【０１９３】実施例１３４
【０１９４】
【化４０】
【０１９５】２−［３−（４−ピリジルメチル）−３−
（３−ピリジル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノール１００ｍｇに酢酸エチル４ｍｌ
を加え加熱溶解後、ｐ−トルエンスルホン酸９４ｍｇを
加える。当該溶液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を
エタノールで結晶化することにより、２−［３−（４−
ピリジルメチル）−３−（３−ピリジル）ウレイド］−
４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール二ｐ−
トルエンスルホン酸塩１２９ｍｇ（収率：７０％、融
点：１２４−１２８℃）を得る。
【０１９６】実施例１３５
【０１９７】
【化４１】
【０１９８】（１）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒド
ラジン２５ｇ、６−ブロモヘキサン酸エチル３７ｇ、炭
酸カリウム２６ｇ及びヘキサメチルホスホルアミド（Ｈ
ＭＰＡ）４０ｍｌの混合物を室温で３．５時間撹拌す
る。水を加えて、酢酸エチル抽出し、有機層を洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
３：１）精製して６−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルヒドラジノ）ヘキサン酸エチル１６ｇ（性状：油
状物、ＩＲ：３３５０、１７４０、１７２０ｃｍ-1）を
得る。
【０１９９】（２）６−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルヒドラジノ）ヘキサン酸エチル１２ｇに１５％
塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍｌを加え、室温で３時
間撹拌する。エーテルを加えて、析出晶をろ取後、エー
テルで洗浄し、６−ヒドラジノヘキサン酸エチル塩酸塩
６．３ｇ（収率：６８％、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０ｃ
ｍ-1）を得る。
【０２００】（３）２．４６４Ｍホスゲン−ジクロロメ
タン溶液１９．１ｍｌとジクロロメタン２００ｍｌとの
混合溶液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタ
ン７．０４ｇ、トリエチルアミン８．９ｇ及びジクロロ
メタン７０ｍｌの混合物を滴下した後、０℃まで昇温
し、溶媒を減圧留去する。残渣のジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１００ｍｌ溶液に室温下、６−ヒドラジノヘ
キサン酸エチル塩酸塩６．２ｇ、トリエチルアミン７．
４２ｇ及びＤＭＦ１００ｍｌの混合物を滴下し、室温で
５時間撹拌する。ＤＭＦを減圧留去し、酢酸エチルを加
えて、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）に付し、｛２−〔３−（５−エトキ
シカルボニルペンチル）−３−アミノウレイド〕−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシ
メタン５．８ｇ（性状：油状物、ＩＲ：３３６０、１７
３５、１６７５、１６００ｃｍ-1）及び｛２−〔３−
（５−エトキシカルボニルペンチル）−３−〔３−（２
−メトキシメトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メト
キシフェニル）ウレイド〕ウレイド〕−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン２．
１９ｇ（性状：油状物、ＩＲ：３３５０、１７３５、１
６９０、１６１０、１５９０ｃｍ-1）を得る。
【０２０１】（４）｛２−［３−（５−エトキシカルボ
ニルペンチル）−３−アミノウレイド］−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン５
ｇ、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド５ｇ、トリ
エチルアミン７．２４ｇ及びクロロホルム２０ｍｌの混
合物を４時間加熱環流する。溶媒を減圧留去し、残渣に
酢酸エチルを加えて、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し
て、｛２−〔３−（５−エトキシカルボニルペンチル）
−３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ウレイ
ド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ｝メトキシメタン４ｇ（収率：５７％、性状：油状
物、ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００、１７３２、１７１
０、１６１０、１５９０ｃｍ-1）を得る。
【０２０２】（５）本品１．３８ｇをテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１３ｍｌに溶かし、濃塩酸１．３ｍｌを加
えて、室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、酢酸
エチルを加えて、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。
残渣をシリカゲルカラム（溶媒；クロロホルム：酢酸エ
チル＝４：１）で精製し、イソプロピルエーテルで結晶
化して２−［３−（５−エトキシカルボニルペンチル）
−３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ウレイ
ド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
１．１ｇを得る（収率：８６％、融点：６９−７０
℃）。
【０２０３】実施例１３６
【０２０４】
【化４２】
【０２０５】（１）実施例１３５（３）で得られた｛２
−〔３−（５−エトキシカルボニルペンチル）−３−
〔３−（２−メトキシメトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル
−５−メトキシフェニル）ウレイド〕ウレイド−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメ
タン２．２ｇ、８５％水酸化カリウム４２０ｍｇ及びメ
タノール１５ｍｌの混合物を室温で３時間撹拌する。メ
タノールを減圧留去後、水及び酢酸エチルを加え、５％
塩酸で酸性としたのち有機層を分取する。有機層を洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチ
ル＝５：１）精製し｛２−〔３−（５−メトキシカルボ
ニルペンチル）−３−〔３−（２−メトキシメトキシ−
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）ウレイ
ド〕ウレイド−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェノキシ｝メトキシメタン１．３８ｇ（収率：６４％、
性状：油状物、ＩＲ：３３５０、１７４０、１６９０、
１６１０、１５９０ｃｍ-1）を得る。
【０２０６】（２）本品１．３ｇを実施例１３５（５）
と同様に処理して、２−〔３−（５−メトキシカルボニ
ルペンチル）−３−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）ウレイド〕ウレ
イド−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
６５０ｍｇ（収率：５７％、融点：１５７−１５９℃）
を得る。
【０２０７】実施例１３７
【０２０８】
【化４３】
【０２０９】２−［３−（（１Ｓ）−５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルペンチ
ル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
フェノール５００ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、１
０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）１５０ｍｇを加
え、常圧で２時間接触還元する。触媒を除去、濃縮して
析出する結晶にメタノールを加えてろ取することにより
２−［３−（（３Ｓ）−２−オキソ−パーヒドロアゼピ
ン−３−イル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェノール１４５ｍｇ（収率：４３％、融
点：１７８−１７９℃）を得る。
【０２１０】実施例１３８
【０２１１】
【化４４】
【０２１２】（１）２．９０１Ｍホスゲン−ジクロロメ
タン溶液４７．９ｍｌとジクロロメタン４００ｍｌの混
合溶液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メトキ
シ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン
２２．１５ｇ、トリエチルアミン３８．７ｍｌ及びジク
ロロメタン４００ｍｌの混合溶液を滴下した後、０℃ま
で昇温し、溶媒を減圧留去する。残渣にジクロロメタン
３５０ｍｌを加え、室温下Ｎ−フェニル−Ｎ−（５−エ
トキシカルボニルペンチル）アミン２１．７８ｇ、トリ
エチルアミン１９．４ｍｌ及びジクロロメタン３５０ｍ
ｌの混合溶液を滴下し、更に、室温で終夜撹拌する。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝２０：１）精製して｛２−〔３−フェニル
−３−（５−エトキシカルボニルペンチル）ウレイド〕
−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メ
トキシメタン ２７．７２ｇ（収率：６０％、性状：油
状物、ＩＲ：３３８０、１７３５、１６８０、１６１
０、１５９５ｃｍ-1）を得る。
【０２１３】（２）本品２７．５４ｇのエタノール２７
５ｍｌ溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液５５ｍｌを
加え室温で４時間撹拌する。氷冷下反応液を１０％塩酸
でｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、結晶性残渣をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチル混液から再結晶して｛２−
〔３−フェニル−３−（５−カルボキシペンチル）ウレ
イド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ｝メトキシメタン１９．８５ｇ（収率：７６％、融
点：１０９−１１１℃）を得る。
【０２１４】（３）本品１０．０ｇのテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１００ｍｌ溶液に濃塩酸４ｍｌを加えて、
室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を
加えて酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン混液から再結晶して２−〔３−フェニル−３−（５−
カルボキシペンチル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノール６．３９ｇ（収率：７０
％、融点：９５−９８℃）を得る。
【０２１５】実施例１３９〜１５４ 対応原料化合物を実施例１３８と同様に処理して表１９
記載化合物を得る。
【０２１６】
【表２６】
【０２１７】
【表２７】
【０２１８】実施例１５５
【０２１９】
【化４５】
【０２２０】（１）｛２−〔３−フェニル−３−（３−
カルボキシプロピル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン５．０
ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）１．４
ｇ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌの混合物
に氷冷下、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）２．５ｇを加え、室温で５時間撹拌する。不
溶物をろ別し、ろ液を濃縮する。得られた残渣、トリエ
チルアミン１．９ｍｌ及びジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１０ｍｌの混合物に氷冷下、ジエチルアミン１．２
ｍｌとＤＭＦ１０ｍｌの混合液を滴下し、室温で終夜撹
拌する。反応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）精
製して、｛２−〔３−フェニル−３−（３−ジエチルア
ミノカルボニルプロピル）ウレイド〕−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン３．
９５ｇ（収率：７０％、性状：淡黄色油状物、ＩＲ：３
３４０、１６７６、１６３５、１５９０、１５１９ｃｍ
-1）を得る。
【０２２１】（２）本品３．９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液
に濃塩酸２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌する。ＴＨＦ
を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテル−
酢酸エチル混液から再結晶して２−〔３−フェニル−３
−（３−ジエチルアミノカルボニルプロピル）ウレイ
ド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
２．８６ｇ（収率：８０％、融点：１３１−１３３℃）
を得る。
【０２２２】実施例１５６〜１５８ 対応原料化合物を実施例１５５と同様に処理して、表２
０記載化合物を得る。
【０２２３】
【表２８】
【０２２４】実施例１５９
【０２２５】
【化４６】
【０２２６】２−〔３−シクロヘプチル−３−（４−ジ
メチルアミノフェニル）ウレイド〕−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．４５ｇ、トリエチル
アミン１．５１ｍｌ及びジクロロメタン５０ｍｌの混合
溶液に、氷冷下クロロ炭酸エチル１．０３ｍｌを滴下
し、室温で２時間撹拌する。洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）精製
し、析出晶をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混液か
ら再結晶する。得られた結晶をジクロロメタン５０ｍｌ
に溶かし、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液２ｍｌを加え
て減圧乾固し、イソプロピルエーテルで結晶化すること
によりＯ−エトキシカルボニル−２−〔３−シクロヘプ
チル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド〕
−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸
塩１．３４ｇ（収率：４４％、融点：１６３−１６７℃
（分解））を得る。
【０２２７】実施例１６０
【０２２８】
【化４７】
【０２２９】２−｛３−シクロヘプチル−３−（４−ジ
メチルアミノフェニル）ウレイド｝−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール及び無水酢酸を、実施例
１５９と同様に処理してＯ−アセチル−２−｛３−シク
ロヘプチル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレ
イド｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノー
ル塩酸塩（融点：１７０−１７１℃）を得る。
【０２３０】実施例１６１
【０２３１】
【化４８】
【０２３２】２−｛３−（３−ピリジルメチル）ウレイ
ド｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
及び無水酢酸を、実施例１５９と同様に処理してＯ−ア
セチル−２−｛３−（３−ピリジルメチル）ウレイド｝
−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸
塩（融点：１３８−１４２℃）を得る。
【０２３３】実施例１６２〜１６６ 対応原料化合物を、実施例１５９と同様に処理して表２
１記載化合物を得る。
【０２３４】
【表２９】
【０２３５】実施例１６７〜１６８ 対応原料化合物を、実施例１５９と同様に処理して表２
２記載化合物を得る。
【０２３６】
【表３０】
【０２３７】実施例１６９
【０２３８】
【化４９】
【０２３９】２−｛３−シクロヘキシル−３−フェニル
メチルウレイド｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェノール４．００ｇ、無水酢酸２．０ｍｌ、トリエ
チルアミン３．２ｍｌ及びジクロロメタン８０ｍｌの混
合物を室温で２４時間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）に
付して、Ｏ−アセチル−２−（３−シクロへキシル−３
−フェニルメチルウレイド）−４−メトキシ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノール７３５ｍｇ（Ｒｆ＝０．７５、
融点：１２９−１３２℃（ヘキサンから再結晶））を得
る。
【０２４０】実施例１７０
【０２４１】
【化５０】
【０２４２】実施例１６９のシリカゲルクロマト分離を
続けることにより、２−（１−アセチル−３−シクロへ
キシル−３−フェニルメチルウレイド）−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．５３ｇ（Ｒｆ＝
０．３９、融点：１５３−１５５℃（イソプロピルエー
テル−酢酸エチル混液から再結晶））を得る。
【０２４３】実施例１７１
【０２４４】
【化５１】
【０２４５】２−［３−シクロヘプチル−３−（４−ジ
メチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４．００ｇ、クロロメチ
ルピバレイト１．９ｍｌ及びジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）４０ｍｌの混合物に、氷冷下、６２．４％水素化
ナトリウム０．４０７ｇを加え、ゆっくり室温まで昇温
し、さらに室温で２時間撹拌する。飽和食塩水を加えて
酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精製し、析出晶を
イソプロピルエーテルから再結晶する。得られた結晶を
ジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、４Ｎ塩化水素−ジオ
キサン溶液５ｍｌを加えて減圧乾固し、ジエチルエーテ
ルで結晶化することによりＯ−ピバロイルオキシメチル
−２−（３−シクロヘプチル−３−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）ウレイド）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノール塩酸塩１．６５ｇ（融点：１１４−
１１８℃（分解））を得る。
【０２４６】実施例１７２
【０２４７】
【化５２】
【０２４８】（１）２−〔３−シクロヘプチル−３−
（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド〕−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．５ｇ、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン２．１６ｇ、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）１．９５ｇ、４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．６２ｇ及びジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌの混合物を室温で５時間
撹拌する。飽和食塩水を加え酢酸エチル抽出し、洗浄、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精
製し、Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル）−２−〔３−シクロヘプチル−３−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノール１．３ｇ（収率：６０％、融
点：１２６℃）を得る。
【０２４９】（２）本品８００ｍｇをメタノール５０ｍ
ｌに溶かし、濃塩酸１ｍｌ及び１０％パラジウム−カー
ボン（Ｐｄ−Ｃ）２００ｍｇを加え、Ｐａｒｒ還元装置
を用いて１時間、中圧接触還元する。触媒をろ去後、ろ
液を減圧乾固してジエチルエーテルを加えて粉末化し
て、Ｏ−（Ｌ−アラニル）−２−〔３−シクロヘプチル
−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド〕−４
−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール二塩酸塩
６００ｍｇ（収率：８３％、ＩＲ：３４２４、１７７
１、１６７４、１６４０、１５９９ｃｍ-1）を得る。
【０２５０】実施例１７３〜１７７ 対応原料化合物を、実施例１７２と同様に処理して表２
３記載化合物を得る。
【０２５１】
【表３１】
【０２５２】実施例１７８
【０２５３】
【化５３】
【０２５４】（１）２−［３−（２−シクロヘキシルエ
チル）−３−フェニルウレイド］−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．４５ｇ、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アラニン１０．３０ｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣ）８．８１ｇ、４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）１．０６ｇ及びＤＭＦ５０ｍｌの
混合物を室温で４時間撹拌後、飽和食塩水を加え酢酸エ
チルで抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラム（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）に付し、Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニル）−２−〔３−（２−シクロヘキシルエ
チル）−３−フェニルウレイド〕−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノール １．０９ｇ（化合物Ａ）
（Ｒｆ＝０．７１、収率：３０％、性状：油状物、ＩＲ
（ｆｉｌｍ）３３２５、１７２６ｃｍ-1）と２−〔１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）−３
−（２−シクロヘキシルエチル）−３−フェニルウレイ
ド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
（化合物Ｂ）１．８９ｇ（Ｒｆ＝０．３９、収率：５２
％、性状：油状物、ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３１９、１７１
０ｃｍ-1）を分離する。
【０２５５】（２）（１）で得られた化合物Ａ １．７
０ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に濃塩酸１ｍｌ及び１０
％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）０．７５ｇを加
え、常温常圧で２時間接触還元する。触媒をろ去後、ろ
液を減圧乾固してヘキサンを加え結晶化しＯ−（Ｌ−ア
ラニル）−２−〔３−（２−シクロヘキシルエチル）−
３−フェニルウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノール １．２９ｇ（収率：９０％、性
状：粉末、ＩＲ：３４２０、１７７５、１７５０、１６
７５、１６５０、１５９５ｃｍ-1）を得る。
【０２５６】実施例１７９
【０２５７】
【化５４】
【０２５８】実施例１７８（１）で得られた化合物Ｂ
２．５ｇのメタノール７５ｍｌ溶液に、濃塩酸１．５ｍ
ｌ及び１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）１．０
ｇを加え、常温常圧で２時間接触還元する。触媒をろ去
後、ろ液を減圧乾固してヘキサンを加え結晶化し、２−
〔１−Ｌ−アラニル−３−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−３−フェニルウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノール１．８０ｇ（収率：８５％、
性状：粉末、ＩＲ：３５００（ｂｒ）、１７３０、１７
０５ｃｍ-1）を得る。
【０２５９】実施例１８０及び１８１ ２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−フェニ
ルウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェノール及びＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン等
を、実施例１７８及び１７９と同様に処理して以下の化
合物を得る。
【０２６０】（実施例１８０）
【０２６１】
【化５５】
【０２６２】Ｏ−グリシル−２−［３−（２−シクロヘ
キシルエチル）−３−フェニルウレイド］−４−メトキ
シ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩 ＩＲ：３４５０、１７７８、１６９０、１５９４ｃｍ-1 （実施例１８１）
【０２６３】
【化５６】
【０２６４】２−［１−グリシル−３−（２−シクロヘ
キシルエチル）−３−フェニルウレイド］−４−メトキ
シ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩 ＩＲ：３４８０（ｂｒ）、１６９９、１５９６ｃｍ-1 実施例１８２
【０２６５】
【化５７】
【０２６６】（１）２−［３−シクロヘプチル−３−
（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール及びＮ−ベンジ
ルオキシカルボニルグリシンを実施例１７２（１）と同
様に処理して、Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグ
リシル）−２−［３−シクロへプチル−３−（４−ジメ
チルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを得る。
【０２６７】（２）本品６４６ｍｇのＤＭＦ６ｍｌ溶液
にトリエチルアミン０．４２ｍｌを加え、室温で終夜撹
拌する。水を加え、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧留去する。残渣のメタノール３０ｍｌ溶液に
濃塩酸０．３ｍｌと１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ
−Ｃ）１００ｍｇを加え、Ｐａｒｒ還元装置を用いて１
時間、中圧接触還元する。触媒をろ去後、ろ液を減圧乾
固し、ジエチルエーテルを加えて粉末化し２−［１−グ
リシル−３−シクロへプチル−３−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノール二塩酸塩 ３５１ｍｇ（収率：６０
％、性状：粉末、ＩＲ：３４５０（ｂｒ）、１７１１、
１６０７、１５１１ｃｍ-1）を得る。
【０２６８】実施例１８３
【０２６９】
【化５８】
【０２７０】（１）３−アミノメチルピリジン２．１６
ｇに１０％水酸化ナトリウム水溶液８．８ｍｌを加え、
室温で二硫化炭素１．８ｍｌを滴下し、室温で１時間撹
拌する。氷冷下クロロ炭酸エチル２．３９ｇを滴下し、
室温で１時間撹拌する。水を加え、酢酸エチル抽出し、
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣に、
２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノキシ）メトキシメタン４．７９ｇ及びトルエン２０ｍ
ｌを加え、１時間加熱環流した後、水を加え酢酸エチル
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢
酸エチル）精製し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル
混液から再結晶して、｛２−〔３−（３−ピリジルメチ
ル）チオウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ｝メトキシメタン３．８５ｇ（収率：４
９％、融点：１３７−１３８℃）を得る。
【０２７１】（２）本品２．５ｇ、１４．５％アンモニ
ア−メタノール溶液５０ｍｌ及び硫酸銅・五水和物２．
５ｇの混合物を４０℃で３時間激しく撹拌する。不溶物
をろ別し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝
２：１）で精製し｛２−〔３−（３−ピリジルメチルグ
アニジノ〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノキシ｝メトキシメタン２．１１ｇ（収率８８％、融
点：１０３−１０８℃）を得る。
【０２７２】（３）本品２．０７ｇ、濃塩酸３ｍｌ及び
メタノール３５ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌後、減
圧乾固し、残渣を酢酸エチルで結晶化し、さらに、酢酸
エチル−エタノール混液から再結晶して２−〔３−（３
−ピリジルメチル）グアニジノ〕−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２塩酸塩１．９０ｇ（収
率：８５％、融点：１６０−１６５℃）を得る。
【０２７３】実施例１８４
【０２７４】
【化５９】
【０２７５】（１）｛２−〔３−（３−ピリジルメチ
ル）チオウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ｝メトキシメタンとメチルアミンとを実
施例１８３（２）と同様の処理をすることにより｛２−
〔２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）グアニジ
ノ〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ｝メトキシメタン（性状：油状物）を得る。
【０２７６】（２）本品を実施例１８３（３）と同様の
処理をすることにより２−〔２−メチル−３−（３−ピ
リジルメチル）グアニジノ〕−４−メトキシ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノール２塩酸塩（融点：１５８−１６
１℃）を得る。
【０２７７】実施例１８５
【０２７８】
【化６０】
【０２７９】（１）トリフォスゲン２．９７ｇのジクロ
ロメタン１７０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、（２−ア
ミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ）メトキシメタン５．９８ｇ、トリエチルアミン６．
９７ｍｌ及びジクロロメタン８０ｍｌの混合物を滴下し
た後、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去して残渣を得
る。
【０２８０】一方、（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．
００ｇのＴＨＦ１７０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム２．９５ｇを加える。−３０
℃まで昇温後、再び−７８℃まで冷却し、上記残渣のＴ
ＨＦ８０ｍｌ溶液をゆっくりと注ぎ込む。同温で３０分
間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル１５０ｍｌ、酢酸
１．５ｍｌ及び飽和食塩水１５０ｍｌの混液に加える。
有機層を分取し、水層を酢酸エチル抽出する。有機層を
合わせ、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をイ
ソプロピルエーテルから再結晶し｛２−〔（４Ｓ）−２
−オキソ−１−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルイミダゾリジン−３−イルアミド〕−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン
８．４３ｇ（収率：７２％、融点：１３３−１３４℃）
を得る。
【０２８１】（２）本品３．０３ｇ、濃塩酸０．５ｍｌ
及びメタノール６０ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌す
る。減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）精製
し、イソプロピルエーテルから再結晶して２−〔（４
Ｓ）−２−オキソ−１−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルイミダゾリジン−３−イルアミド〕−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール １．４９
ｇ（収率：５４％、融点：１２３−１２４℃）を得る。
【０２８２】実施例１８６
【０２８３】
【化６１】
【０２８４】実施例１８５の生成物６２４ｍｇとトリフ
ルオロ酢酸６ｍｌの混合物を、室温で１時間撹拌した
後、減圧乾固する。残渣にトルエンを加えて、再び減圧
乾固し、残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して２−
〔（４Ｓ）−２−オキソ−１−メチル−４−カルボキシ
イミダゾリジン−３−イルアミド〕−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２５８ｍｇ（収率：４８
％、融点：１０２−１０４℃）を得る。
【０２８５】実施例１８７
【０２８６】
【化６２】
【０２８７】（１）ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ン５ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド
１４．３ｇ及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００
ｍｌの混合物にトリエチルアミン１３．３ｍｌを滴下
し、４−ジメチルアミノピリジンを触媒量加えて５時間
撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧留去する。得られる残渣に、３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１０．６ｇ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．１ｇ及びＤＭＦ
１００ｍｌを加え、氷冷下１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）１０．８ｇを添加して、室温で
終夜撹拌する。酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去し、
ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）に付す。濃縮した溶出物をメタノール２００
ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−
Ｃ）１ｇを加えて、常温常圧で０．５時間接触還元す
る。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して｛２−［ビス（２−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アミ
ノ］カルボニルエチル｝アミン１１．４ｇ（収率：５９
％）を無色油状物として得る。
【０２８８】（２）本品を実施例１６（１）と同様に処
理して｛２−［３−［２−［ビス（２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）アミノカルボニル］エ
チル］ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェノキシ｝メトキシメタン（収率：７１％、ＩＲ
（ｆｉｌｍ）：３３６１、１６４８ｃｍ-1）を得る。
【０２８９】（３）本品３．１９６ｇとＴＨＦ５０ｍｌ
の混合溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴ
ＨＦ溶液１４ｍｌを加え、室温で１時間撹拌する。ＴＨ
Ｆを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９：１）精製することにより｛２−［３−［２−［ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］エチル］
ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノキシ｝メトキシメタン０．９２６ｇ（収率：４４％、
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７、１６７６、１６１４ ｃｍ
-1）を得る。
【０２９０】（４）本品８４３ｍｇ、濃塩酸０．５ｍｌ
及びメタノール１０ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌す
る。メタノールを減圧留去し、酢酸エチルを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝９：１）精製して２−｛３−［２−［ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノカルボニル］エチル］ウレイ
ド｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
３８５ｍｇ（収率：５１％、ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３４
４、１６１５ ｃｍ-1）を得る。
【０２９１】実施例１８８
【０２９２】
【化６３】
【０２９３】（１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン、ホスゲ
ン及びＬ−フェニルアラニンメチルエステルを実施例１
６（１）同様に処理して｛２−［３−（（１Ｓ）−１−
メトキシカルボニル−２−フェニルエチル）ウレイド］
−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メ
トキシメタンを得る。
【０２９４】（２）本品４．００ｇ、水素化ほう素ナト
リウム８５１ｍｇ及びＴＨＦ４８ｍｌの還流液中にメタ
ノール７．２ｍｌ及びＴＨＦ８ｍｌの混合物をゆっくり
滴下し、さらに１時間還流する。冷却後、水を加えて、
ジクロロメタン抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；酢酸エチル）精製して｛２−［３−（（１Ｓ）−１
−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）ウレイド］
−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メ
トキシメタン３．６７４ｇ（収率：９８％、ＩＲ：３３
５０、１６５０、１５５１ｃｍ-1）を得る。
【０２９５】（３）本品を実施例１６（２）と同様に処
理して２−［３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−
２−フェニルエチル）ウレイド］−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＩＲ：３３５６、１６４
５、１５５８ｃｍ-1）を得る。
【０２９６】実施例１８９
【０２９７】
【化６４】
【０２９８】２−｛［４−（４−ニトロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩６８０ｍｇ、
メタノール３０ｍｌ及びジオキサン３０ｍｌの混合物に
１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）１００ｍｇを
加え、Ｐａｒｒ還元装置を用いて、４時間中圧接触還元
する。触媒をろ去後、ろ液を濃縮する。残渣をジクロロ
メタン１０ｍｌに溶かし、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶
液１ｍｌを加えた後、活性炭処理し、減圧乾固して２−
｛［４−（４−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イ
ル］カルボニルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノール二塩酸塩２１０ｍｇ（性状：粉末）
を得る。
【０２９９】実施例１９０
【０３００】
【化６５】
【０３０１】２−［３−（（１Ｓ）−５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルペンチ
ル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
フェノール１ｇ及びメタノール３０ｍｌの混合溶液に濃
塩酸０．５ｍｌ及び１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ
−Ｃ）２００ｍｇを加え、常温常圧で１時間接触還元す
る。触媒をろ去後、ろ液を濃縮する。残渣にヘキサンを
加え粉末化して２−［３−（（１Ｓ）−５−アミノ−１
−メトキシカルボニルペンチル）ウレイド〕−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩６８５ｍ
ｇ（収率：８５％、性状：黄色粉末、ＩＲ：３３００
（ｂｒ）、１７２５、１６５０、１５６０ｃｍ-1）を得
る。
【０３０２】実施例１９１
【０３０３】
【化６６】
【０３０４】２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イル）メチル−３−フェニルメ
チルウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
フェノール１．５０ｇに４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液
１５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌後、減圧乾固し、残
渣をエタノールから再結晶して２−（３−（４−ピペリ
ジルメチル）−３−フェニルメチルウレイド）−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩０．９
１２ｇ（収率：６９％、融点：１９５−１９６℃）を得
る。
【０３０５】実施例１９２
【０３０６】
【化６７】
【０３０７】２−〔３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノシクロヘキシル）−３−フェニルメチルウ
レイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ
ールを実施例１９１と同様に処理して２−［３−（４−
アミノシクロヘキシル）−３−フェニルメチルウレイ
ド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
塩酸塩（ＩＲ：３４００、１６２６ ｃｍ-1）を得る。
【０３０８】実施例１９３
【０３０９】
【化６８】
【０３１０】２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノフェニル）−３−シクロへプチルウレイ
ド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
を実施例１９１と同様に処理して２−［３−（４−アミ
ノフェニル）−３−シクロへプチルウレイド］−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩（融
点：１５６−１５７℃）を得る。
【０３１１】実施例１９４
【０３１２】
【化６９】
【０３１３】２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イルメチル）−３−（３−ピリ
ジルメチル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノールを実施例１９１と同様に処理して２
−［３−（４−ピペリジルメチル）−３−（３−ピリジ
ルメチル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノール二塩酸塩（ＩＲ：３４１８、１６３
０、１５３０、１４７１ｃｍ-1）を得る。
【０３１４】実施例１９５
【０３１５】
【化７０】
【０３１６】（１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン、Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロヘキシル）アミン及びトリホスゲンを実施例５３と
同様に処理して、｛２−［３−フェニル−３−（４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル）ウレイ
ド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ｝メトキシメタン（融点：１４５−１５４℃）を得
る。
【０３１７】（２）本品２．１９２ｇとメタノール３０
０ｍｌの混合溶液に１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ
−Ｃ）１ｇを加え、常温常圧で３時間接触還元する。触
媒をろ去後、ろ液を濃縮して｛２−〔３−フェニル−３
−（４−アミノシクロヘキシル）ウレイド〕−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタ
ン（収率：９８％、ＩＲ：３４００、１６６７、１５９
４、１５１９ｃｍ-1）を得る。
【０３１８】（３）本品を実施例５３（２）と同様に処
理して、２−〔３−フェニル−３−（４−アミノシクロ
ヘキシル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノール・塩酸塩（性状：粉末、ＩＲ：３３９
０、１６３６、１５２０ｃｍ-1）を得る。
【０３１９】実施例１９６〜２５６ 対応原料化合物を前記のいずれかの実施例と同様に処理
して、下表２４記載の化合物を得る。
【０３２０】
【表３２】
【０３２１】
【表３３】
【０３２２】
【表３４】
【０３２３】
【表３５】
【０３２４】
【表３６】
【０３２５】
【表３７】
【０３２６】
【表３８】
【０３２７】
【表３９】
【０３２８】
【表４０】
【０３２９】
【表４１】
【０３３０】実施例２５７
【０３３１】
【化７１】
【０３３２】（２−アミノ−４，５，６−トリメトキシ
フェノキシ）メトキシメタンを実施例１と同様に処理し
て、２−（３−フェニルウレイド）−４，５，６−トリ
メトキシフェノール（融点：１２３−１２５℃）を得
る。
【０３３３】参考例１ （１）ｐ−アニシジン２５７ｇを濃塩酸５１４ｍｌに溶
解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム１５８ｇの水１５３０
ｍｌ溶液を滴下する。この混合液を氷冷下、４−メトキ
シ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール３５６ｇ、水酸化
ナトリウム４１６ｇ及び水３０００ｍｌ溶液に滴下し、
同温で１５分間撹拌する。濃塩酸（約４００ｍｌ）を滴
下してｐＨ＝３に調整し、析出する結晶をろ取、洗浄、
乾燥後、クロロホルム−エタノール混液から再結晶して
２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４００ｇ（収率：６４
％、融点：１２５−１２７℃、ＩＲ：１６００ｃｍ-1）
を得る。
【０３３４】（２）６２．５％水素化ナトリウム６３ｇ
とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５００ｍｌの懸濁
液に氷冷下２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４７２ｇのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０００ｍｌ溶液を滴下す
る。室温まで昇温後、再び氷冷し、メトキシメチルクロ
ライド１３３ｇを滴下する。室温で２時間撹拌後、飽和
塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌを徐々に滴下する。
ＴＨＦを減圧留去し、残渣に飽和食塩水を加え酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。析出する結晶をヘキサン−酢酸エチル混液から再結
晶して｛２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタ
ン５２０ｇ（収率：９７％、融点：１０２−１０３℃、
ＩＲ：１６１０ｃｍ-1）を得る。
【０３３５】（３）本品１８０ｇのメタノール１２００
ｍｌ溶液に１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）３
ｇを加え、Ｐａｒｒ還元装置を用いて室温で３０分間中
圧接触還元する。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得
られる残渣を減圧蒸留して（２−アミノ−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン１
０９ｇ（収率：９１％、沸点：１２５−１３０℃（１ｍ
ｍＨｇ）、ＩＲ：３４８０、３３９０、１６３０、１６
００ｃｍ-1）を得る。
【０３３６】参考例２ （１）２，４−ジメトキシフェノール８．６ｇと二硫化
炭素（ＣＳ2）８０ｍｌの混合溶液に、１０〜１５℃で
臭素２．８６ｍｌを滴下する。室温で１時間撹拌後、反
応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、反応液を
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣にヘ
キサンを加え、析出する結晶をろ取して３−ブロモ−
４，６−ジメトキシフェノール１２．０ｇ（収率：９２
％、融点：７８−８０℃）を得る。
【０３３７】（２）本品１２ｇとジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）２０ｍｌの混合溶液を６０％水素化ナトリウ
ム２．５ｇとＤＭＦ１００ｍｌの懸濁液に氷冷下滴下す
る。室温で３０分間撹拌後、メトキシメチルクロライド
４．７ｍｌを滴下し、室温で１７時間撹拌する。ＤＭＦ
を留去し、残渣に水を加えてジエチルエーテル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）に付すことにより、（３−ブ
ロモ−４，６−ジメトキシフェノキシ）メトキシメタン
の油状物１４ｇを得る。
【０３３８】（３）本品のテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１００ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液２４．２ｍｌを加え、同
温で４５分間撹拌する。同温でトシルアジド１０ｇとＴ
ＨＦ２０ｍｌの混合溶液を滴下し、さらに３時間撹拌す
る。０．３Ｍピロリン酸ナトリウム（Ｎａ4Ｐ2Ｏ7）水
溶液１７０ｍｌを加え、０〜５℃で２時間、室温で終夜
撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液をジエチルエーテル抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）に付すことにより、（３−
アジド−４，６−ジメトキシフェノキシ）メトキシメタ
ン９．１ｇを得る。
【０３３９】（４）本品をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１００ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｍ水素化アルミニウ
ムリチウム−ジエチルエーテル溶液１１４ｍｌを滴下す
る。同温で２時間撹拌後、水４．３ｍｌ、１５％水酸化
ナトリウム水溶液４．３ｍｌ、水１２．９ｍｌを順次滴
下する。不溶物をろ去後、ろ液を酢酸エチル抽出し、洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）精製して（３−アミノ−４，６−ジメトキシ
フェノキシ）メトキシメタン５．８ｇ（収率：５３％、
性状：油状物、ＩＲ：３４５０、３３５０ｃｍ-1）を得
る。
【０３４０】参考例３ （１）２，４−ジメトキシベンズアルデヒド３．３ｇと
メタノール３０ｍｌの混合溶液に濃硫酸０．４ｍｌを加
え、氷冷下３０％過酸化水素水２．９３ｍｌを加える。
室温で４時間撹拌後、５％亜硫酸水素カリウム水溶液を
加えて、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテル
で抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）精製して２，４−ジメトキシフェノール２．１
ｇ（収率：６９％、性状：無色油状物）を得る。
【０３４１】（２）本品３．１ｇを参考例１（２）と同
様の処理をして、２，４−ジメトキシフェノキシメトキ
シメタン３．６ｇ（収率：９０％、性状：無色油状物）
を得る。
【０３４２】（３）本品３．６ｇとテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）５０ｍｌの混合溶液を−７８℃に冷却し、２
Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム−シクロヘキサン溶液２
１．６ｍｌを滴下する。更に、１時間撹拌後、トシルア
ジド３．６ｇとＴＨＦ１０ｍｌの混合溶液を滴下し、さ
らに２時間撹拌する。反応液を０．３Ｍピロリン酸ナト
リウム（Ｎａ4Ｐ2Ｏ7）水溶液６０．５ｍｌにそそぎ込
み、氷冷下、３時間撹拌し、ジエチルエーテル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を
ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付す。溶出物を濃縮
後、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｍ水素化アルミ
ニウムリチウム−ジエチルエーテル溶液２９ｍｌを滴下
する。同温で２時間撹拌後、水１．１ｍｌ、１５％水酸
化ナトリウム水溶液１．１ｍｌ、水３．３ｍｌを順次滴
下する。不溶物をろ去後、ろ液にエーテルを加え、乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）精製して（２−アミノ−４，６−ジメトキシフェノ
キシ）メトキシメタン１．２５ｇ（収率：３２％、性
状：油状物）を得る。
【０３４３】参考例４ （１）３−メトキシフェノール２５ｇと二硫化炭素（Ｃ
Ｓ2）１００ｍｌの混合溶液に、室温で臭素１０．３ｍ
ｌを滴下する。３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残
渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去して２−ブロモ−５−メ
トキシフェノール３４．８ｇ（収率：８５％、沸点：９
６−９８℃（４ｍｍＨｇ）、性状：無色油状物）を得
る。
【０３４４】（２）本品２０．３ｇを氷冷下６２％水素
化ナトリウム４．３ｇとジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１００ｍｌの懸濁液に加え、室温で３０分撹拌後、
オクチルブロミド２０ｍｌを加え、室温でさらに、３日
間撹拌する。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加えてジ
エチルエーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して２−オクチルオキシ
−４−メトキシ−ブロムベンゼン２５．３ｇ（収率：８
０％、沸点：１６０−１６５℃（３ｍｍＨｇ）、性状：
無色油状物）を得る。
【０３４５】（３）本品２５．３ｇとテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１００ｍｌの混合溶液を−５０℃以下に冷
却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液３
８．５ｍｌを滴下し、同温で４５分間撹拌する。ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）７．４５ｍｌとＴＨＦ１０ｍ
ｌの混液を滴下し、同温で１０分間撹拌後、１０％酢酸
を加え溶媒を減圧留去する。ジエチルエーテル抽出し、
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）精製して２−オクチルオキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド１５．８ｇ（収率：７４％、融点：３７−３
９℃）を得る。
【０３４６】（４）本品１９．８ｇを参考例３（１）と
同様に処理して２−オクチルオキシ−４−メトキシフェ
ノール１７．１ｇ（収率：９０％、融点：３６−３８
℃）を得る。
【０３４７】（５）本品１０ｇを参考例１（２）と同様
の処理をして（２−オクチルオキシ−４−メトキシフェ
ノキシ）メトキシメタン１０．５ｇ（収率：８９％、性
状：無色油状物）を得る。
【０３４８】（６）本品１０．５ｇを参考例３（３）と
同様に処理をして（２−アミノ−６−オクチルオキシ−
４−メトキシフェノキシ）メトキシメタン４．０ｇ（収
率：３６％、融点：５９−６１℃）を得る。
【０３４９】参考例５ 対応原料化合物を参考例４と同様に処理して（２−アミ
ノ−６−テトラデシルオキシ−４−メトキシフェノキ
シ）メトキシメタンを得る。
【０３５０】融点：６６−６７℃ 参考例６ （１）２−メトキシ−４−ホルミルフェノール１５．２
ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２６ｍｌ、メトキシメ
チルクロライド９ｍｌ及びテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１００ｍｌの混合溶液を室温で３．５時間撹拌す
る。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて、酢酸エチル
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）精製して（４−ホルミル−２
−メトキシフェノキシ）メトキシメタン１８．９ｇ（収
率：９６％、融点：３４−３７℃）を得る。
【０３５１】（２）本品１８．９ｇ、３−クロロ過安息
香酸（ｍＣＰＢＡ）２５ｇ及びジクロロメタン５００ｍ
ｌの混合物を８時間加熱撹拌する。冷却後、反応液を洗
浄、乾燥する。溶媒を減圧留去して、得られる残渣をメ
タノール２００ｍｌに溶解し、８５％水酸化カリウム
６．５ｇの水３０ｍｌ溶液を滴下する。酢酸エチル抽出
し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）精製して（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェ
ノキシ）メトキシメタン１３ｇ（収率：７３％、融点：
７０−７２℃）を得る。
【０３５２】（３）本品６．５ｇを参考例４（２）と同
様に処理し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精製して
（４−オクチルオキシ−２−メトキシフェノキシ）メト
キシメタン９．６ｇ（収率：９２％、性状：無色油状
物）を得る。
【０３５３】（４）本品９．６ｇを参考例３（３）と同
様に処理をして（２−アミノ−４−オクチルオキシ−６
−メトキシフェノキシ）メトキシメタン６．７ｇ（収
率：６６％、融点：５６−５７℃）を得る。
【０３５４】参考例７ 対応原料化合物を参考例６と同様に処理して（２−アミ
ノ−４−ヘキサデシルオキシ−６−メトキシフェノキ
シ）メトキシメタン（ＩＲ：３４５０、３３５０ｃ
ｍ-1）を得る。
【０３５５】参考例８ （１）４−メトキシフェノール１２４．１４ｇを参考例
４（１）と同様に処理して２−ブロモ−４−メトキシフ
ェノール１６１ｇ（収率：７９％、融点：３７−３８
℃）を得る。
【０３５６】（２）本品４８．９３ｇを参考例１（２）
と同様に処理後、減圧蒸留して（２−ブロモ−４−メト
キシフェノキシ）メトキシメタン５０．５８３ｇ（収
率：８５％、沸点：１００℃（２ｍｍＨｇ）、性状：無
色油状物）を得る。
【０３５７】（３）本品１２．１ｇとＴＨＦ６０ｍｌの
混合溶液を−６０〜−５０℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−
ブチルリチウム−ヘキサン溶液２０．５ｍｌを滴下す
る。同温で３０分間撹拌後、ヨウ化オクチル１４．０８
８ｇを滴下する。室温で終夜撹拌後、反応液に水を加え
ジエチルエーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥、濃縮
後、減圧蒸留して（４−メトキシ−２−オクチルフェノ
キシ）メトキシメタン８．２３８ｇ（収率：６０％、沸
点：１５５−１６０℃（２ｍｍＨｇ）、性状：無色油状
物）を得る。
【０３５８】（４）本品８．２３８ｇとＴＨＦ７３ｍｌ
の混合溶液に、−６０〜−７０℃にて、０．７６Ｍのｓ
ｅｃ−ブチルリチウム−シクロヘキサン溶液４２．６ｍ
ｌを滴下する。同温で１．５時間撹拌後、ジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）８．０９ｇを滴下し、さら
に２時間撹拌する。同温で７０％ソジウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムハイドライド−トルエン
溶液３６．２ｍｌを滴下後、０℃で１時間、室温で３０
分間撹拌する。反応液に氷水を加え、不溶物をろ去し、
ろ液をジエチルエーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精製し
て（２−アミノ−４−メトキシ−６−オクチルフェノキ
シ）メトキシメタン５．０７ｇ（収率：５８％、性状：
油状物、ＩＲ：３４５０、３３５０、１６０５ｃｍ-1）
を得る。
【０３５９】参考例９〜１１ 対応原料化合物を参考例８と同様に処理して、以下の化
合物を得る。
【０３６０】（参考例９） （２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルフェノキシ）
メトキシメタン 性状：油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２０（３Ｈ，ｓ）、３．５
５（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．８３（２
Ｈ，ｓ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、６．１２（２Ｈ，
ｓ） （参考例１０） （２−アミノ−４−メトキシ−６−エチルフェノキシ）
メトキシメタン 性状：油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（３Ｈ，ｔ）、２．６
０（２Ｈ，ｑ），３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ）、３．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．９３（２
Ｈ，ｓ）、６．１６（２Ｈ，ｓ） （参考例１１） （２−アミノ−４−メトキシ−６−テトラデシルフェノ
キシ）メトキシメタン 融点：４６−４８℃ 参考例１２ （１）ｔｅｒｔ−ブチルハイドロキノン１９．８５ｇ、
臭化エチル１０．７ｍｌ及びジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）２００ｍｌの混合物を−７８℃に冷却し、６２．
５％水素化ナトリウム４．８２ｇを加える。０℃まで昇
温し、更に氷冷下３０分間撹拌後、反応液を氷水中に注
ぎ込み、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）精製後、
ヘキサンから再結晶して４−エトキシ−２−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノール５．０４５ｇ（収率：２２％、融点：
９６−９８℃）を得る。
【０３６１】（２）本品３．３２８ｇを参考例１（１）
と同様に処理して２−（４−メトキシフェニルアゾ）−
４−エトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール７．１
１８ｇ（収率：８４％、融点：１０５−１０８℃）を得
る。
【０３６２】（３）本品７．０６ｇを参考例１（２）と
同様に処理後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）精製して［２−（４
−メトキシフェニルアゾ）−４−エトキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェノキシ］メトキシメタン７．３１５ｇ
（収率：９１％、性状：褐色油状物、ＩＲ：１６００ｃ
ｍ-1）を得る。
【０３６３】（４）本品７．３１ｇとメタノール７３ｍ
ｌの混合溶液に１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−
Ｃ）１ｇを加え、常温常圧で、１時間接触還元する。触
媒をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
精製して（２−アミノ−４−エトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ）メトキシメタン４．５１ｇ（収率：
９１％、性状：油状物、ＩＲ：３４６４、３３７３、１
６１５、１５９３ｃｍ-1）を得る。
【０３６４】参考例１３〜１４ 対応原料化合物を参考例１２と同様に処理して、以下の
化合物を得る。
【０３６５】（参考例１３） （２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヘキシルオ
キシフェノキシ）メトキシメタン 性状：油状物 ＩＲ：３４６６、３３７４、１５９４ｃｍ-1 （参考例１４） （２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピ
ルオキシフェノキシ）メトキシメタン 性状：油状物 ＩＲ：３４６４、３３７３、１５９１ｃｍ-1 参考例１５ Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン２１．０５
７ｇ、シクロヘプタノン１８．２ｍｌ及びトルエン１０
０ｍｌの混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い、
４時間加熱環流する。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノ
ール２００ｍｌに溶解して、１０％パラジウム−カーボ
ン（Ｐｄ−Ｃ）２ｇを加え、Ｐａｒｒ還元装置を用い
て、室温で３時間中圧接触還元する。触媒をろ去後、ろ
液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）精製することによ
りＮ−４−ジメチルアミノフェニル−Ｎ−シクロヘプチ
ルアミン２９．４７８ｇ（収率：８２％性状：褐色油状
物、ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３７５、２９２６、１５１７
ｃｍ-1）を得る。
【０３６６】参考例１６〜４８ 対応原料化合物を参考例１５と同様に処理して、表２５
記載化合物を得る。
【０３６７】
【表４２】
【０３６８】
【表４３】
【０３６９】
【表４４】
【０３７０】
【表４５】
【０３７１】参考例４９ １，４−ジアミノシクロヘキサン１３．７ｇのＴＨＦ３
０ｍｌ溶液に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８．
７３ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下する。同温で３０分
間更に室温で終夜撹拌後、ＴＨＦを減圧留去し飽和食塩
水を加えて酢酸エチル抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧留去して１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−アミノシクロヘキサン４．３ｇ（収率：５０％、
性状：油状物、ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４３、１６８３、
１５２５ｃｍ-1）を得る。
【０３７２】参考例５０ ｐ−フェニレンジアミンを参考例４９と同様に処理し
て、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−フェニレ
ンジアミン（融点：１１５−１１６℃）を得る。
【０３７３】参考例５１ Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン３．５０
ｇ、ヘプタナール４．５９２ｇ、トリアセトキシボロハ
イドライド９．０９５ｇ、酢酸１．８４１ｇ及びジクロ
ロメタン２５７ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌する。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、得
られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）精製することによりＮ，
Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ヘプチル−ｐ−フェニレンジアミ
ン２．８１９ｇ（収率：３９％、性状：油状物、ＩＲ
（ｆｉｌｍ）：３３７５、２９２７、１５１９ｃｍ-1）
を得る。
【０３７４】参考例５２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミノシクロヘキ
サノンとアニリンを参考例５１と同様に処理して、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−フェニル−１，４−
ジアミノシクロヘキサンを得る。
【０３７５】参考例５３ （１）ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール１０
ｇ、トリエチルアミン１３．３ｍｌ及びジクロロメタン
３００ｍｌの混合物に氷冷下、ベンジルオキシカルボニ
ルクロリド１２．４ｍｌを滴下する。室温で１時間撹拌
し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ルから再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒ
ａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール５．８０ｇ（収
率：２７％、融点：１４８−１５１℃）を得る。
【０３７６】（２）ピリジニウムクロロクロメート（Ｐ
ＣＣ）２５．９ｇのジクロロメタン１０００ｍｌ懸濁液
に氷冷下、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｒａｎｓ
−４−アミノシクロヘキサノール１５ｇ及びジクロロメ
タン１０００ｍｌの混合物を滴下する。室温で４時間撹
拌後ジエチルエーテルを加えて、不溶物をろ別する。ろ
液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）精製してＮ
−ベンジルオキシカルボニル−４−アミノシクロヘキサ
ノン１０．５６２ｇ（収率：７１％、融点：６５−６９
℃）を得る。
【０３７７】参考例５４ ２−シクロヘキシルエタノール５．０ｇ、トリフェニル
ホスフィン１２．２８ｇ及びジクロロメタン４００ｍｌ
の混合物にテトラブロモメタン１９．４ｇを加え、室温
で５分間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルショートカラム（溶媒；ヘキ
サン）に付す。濃縮した溶出物をヘキサメチルホスホル
アミド（ＨＭＰＡ）５０ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−ｐ−フェニレンジアミン５．３１ｇ及び炭酸カリウ
ム５．３９ｇを加えて室温で終夜撹拌する。飽和食塩水
を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；
クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）精製してＮ’−
（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ
−フェニレンジアミン３．２０５ｇ（収率：３３％、性
状：褐色油状物、ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３５０、１５１
９ｃｍ-1）を得る。
【０３７８】参考例５５〜５６ 対応原料化合物を参考例５４と同様に処理して、下表２
６記載化合物を得る。
【０３７９】
【表４６】
【０３８０】参考例５７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアニリン１０．００ｇの
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌ溶液に氷冷
下、６２％水素化ナトリウム１．８７ｇを加え、室温で
１時間撹拌する。氷冷下６−ブロモヘキサン酸エチル１
０．３１ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ
溶液を滴下し、室温で終夜撹拌する。ＤＭＦを減圧留去
し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣をメタノール１６０ｍｌ
に溶かし１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）２ｇ
を加えて常温常圧で２時間接触還元する。触媒をろ去
し、ろ液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精製してＮ−エト
キシカルボニルペンチル−Ｎ−フェニルアミン８．１３
ｇ（収率：７９％、融点：３４−３７℃）を得る。
【０３８１】参考例５８〜７６ 対応原料化合物を参考例５７と同様に処理して、下表２
７記載化合物を得る。
【０３８２】
【表４７】
【０３８３】
【表４８】
【０３８４】参考例７７ ４−オクチルアニリン１０．０ｇ、ブロモシクロヘプタ
ン８．６ｇ、炭酸カリウム１３．５ｇ及びヘキサメチル
ホスホルアミド（ＨＭＰＡ）５０ｍｌの混合物を９０〜
１００℃で７時間撹拌する。冷却後、反応液に飽和食塩
水を加え酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）精製し
てＮ−シクロヘプチル−Ｎ−（４−オクチルフェニル）
アミン７．７９ｇ（収率：５３％、性状：褐色油状物、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３９０、２９２５、２８５４、１
６１７、１５１８ｃｍ-1）を得る。
【０３８５】参考例７８〜９２ 対応原料化合物を参考例７７と同様に処理して、下表２
８記載化合物を得る。
【０３８６】
【表４９】
【０３８７】
【表５０】
【０３８８】参考例９３ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨードエチ
ルアミン６．９２ｇ、１−ベンジルピペラジン４．００
ｇ、炭酸カリウム１５．６６ｇ及びヘキサメチルホスホ
ルアミド（ＨＭＰＡ）４０ｍｌの混合物を室温で終夜撹
拌する。反応液に水を加えてジエチルエーテル抽出し、
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１５：１）精製してＮ−ベンジルオキシカルボニル−
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチルアミ
ン５．６３ｇ（収率：７０％、性状：油状物、ＩＲ：３
２３０、２９１０、１７１０ｃｍ-1）を得る。
【０３８９】（２）本品２．２９ｇに３０％臭化水素−
酢酸溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液にジエ
チルエーテルを加え結晶をろ取する。この結晶に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム抽出
し、乾燥後、溶媒を減圧留去して２−（４−ベンジルピ
ペラジン−１−イル）エチルアミン１．１８ｇ（収率：
８３％、性状：油状物、ＩＲ：３３５０、２９３０、２
８５０、２８００ｃｍ-1）を得る。
【０３９０】参考例９４〜９９ 対応原料化合物を参考例９３と同様に処理して、下表２
９記載化合物を得る。
【０３９１】
【表５１】
【０３９２】参考例１００ （１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ン３．７ｇ、臭化ジフェニルメタン２．５ｇ、炭酸カリ
ウム６．９ｇ及びヘキサメチルホスホルアミド２０ｍｌ
の混合物を４０〜５０℃で４時間撹拌する。冷後水を加
えてジエチルエーテル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を減圧
留去し、析出晶にヘキサンを加えてろ取して、４−（ｔ
ｅｒｔ −ブトキシカルボニル）−１−ジフェニルメチ
ルピペラジン２．５ｇ（融点：１２９〜１３１℃）を得
る。
【０３９３】（２）本品５．０ｇを２６％塩化水素−ジ
オキサン溶液２０ｍｌに溶かし、室温で３０分間撹拌す
る。溶媒を減圧留去し、１０％炭酸カリウム水溶液を加
えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、析出晶にヘキサンを加えてろ取
し、１−ジフェニルメチルピペラジン３．１ｇ（融点：
７３〜７５℃）得る。
【０３９４】参考例１０１ （１）２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩
酸塩２５ｇ、炭酸水素ナトリウム３６ｇ、水２００ｍｌ
及び酢酸エチル２００ｍｌの混合物を氷冷し、ベンジル
オキシカルボニルクロライド２４．６ｇを滴下する。室
温で２０時間撹拌後、有機層を分離し、洗浄後、溶媒を
減圧留去し、ヘキサンで結晶化してＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルア
ミン３１ｇ（収率：７９％、融点：９４−９７℃）を得
る。
【０３９５】（２）３−クロロプロパノール９．５ｇ、
ジブチルアミン３７ｍｌ及びジメチルスルホキシド５０
ｍｌの混合物を７０−８０℃で８時間撹拌する。冷却
後、水を加え酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧留去する。残渣をクロロホルム５０ｍｌに溶かし氷
冷下、塩化チオニル８ｍｌを滴下する。５０℃で３時間
撹拌後、溶媒を減圧留去する。残渣に水を加えジエチル
エーテル洗浄後、炭酸カリウムでアルカリ性にし、酢酸
エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム：エタノール＝２０：１）精製して、Ｎ，Ｎ
−ジブチル−３−クロロプロピルアミン１２ｇ（収率：
５８％、性状：油状物）を得る。
【０３９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９１（６Ｈ，
ｔ）、１．２−１．５（８Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，
ｑ）、２．３４−２．４１（４Ｈ，ｍ）、２．５３（２
Ｈ，ｔ）、３．６０（２Ｈ，ｔ） （３）６２％水素化ナトリウム８５０ｍｇのジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ懸濁液に氷冷下、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミン５．４ｇを少量づつ加え、室温
で２０分間撹拌後、氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−ク
ロロプロピルアミン４．５ｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液を加
える。更に室温で２４時間撹拌後、水を加えてジエチル
エーテル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１のちクロロホルム：エタノール
＝２０：１）精製してＮ−ベンジルオキシカルボニル−
２−〔４−（３−ジブチルアミノプロピルオキシ）フェ
ニル〕エチルアミン５．５ｇ（収率：６３％、性状：油
状物、ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３１０、１７１０ｃｍ-1）
を得る。
【０３９７】（４）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２
−〔４−（３−ジブチルアミノプロピルオキシ）フェニ
ル〕エチルアミン５．４ｇのエタノール１００ｍｌ溶液
に濃塩酸２．１ｍｌ及び１０％パラジウム−カーボン
（Ｐｄ−Ｃ）１ｇを加え、常温常圧で１．５時間接触還
元する。触媒をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣を水に溶か
して、ジエチルエーテル洗浄後、炭酸カリウムでアルカ
リ性にして酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去して２−〔４−（３−ジブチルアミ
ノプロピルオキシ）フェニル〕エチルアミン３．２ｇ
（収率：８５％、性状：油状物）を得る。
【０３９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（６Ｈ，
ｔ）、１．２−１．５（８Ｈ，ｍ）、１．５８（２Ｈ，
ｂｒ．ｓ）、１．９０（２Ｈ，ｑ）、２．４２（４Ｈ，
ｔ）、２．５９（２Ｈ，ｔ）、２．６８（２Ｈ，ｔ）、
２．９２（２Ｈ，ｔ）、３．９８（２Ｈ，ｔ）、６．８
１−７．１１（４Ｈ，ｍ） 参考例１０２ 対応原料化合物を参考例１０１と同様に処理して、下表
３０記載化合物を得る。
【０３９９】
【表５２】
【０４００】参考例１０３ Ｎ−（４−ピペリジルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン
３．８７５ｇのメタノール１００ｍｌの溶液に氷冷下、
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）2Ｏ）４．１
３９ｇとのメタノール２０ｍｌの混合溶液を滴下する。
同温で３０分間撹拌後メタノールを減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝１９：１）精製してＮ−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ピぺリジン−４−イルメチ
ル）−Ｎ−ベンジルアミン２．７２ｇ（収率：４７％、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：１６９３ｃｍ-1）を得る。
【０４０１】参考例１０４ Ｎ−（４−ピペリジルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン
５．０ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍｌ溶
液に氷冷下、ベンジルブロミド２．９ｍｌのＴＨＦ５０
ｍｌ溶液を滴下する。同温で１時間撹拌後ＴＨＦを減圧
留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去
し、析出する結晶をエタノールから再結晶してＮ−（１
−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−ベンジ
ルアミン３．６ｇ（収率：５０％、融点：２４０℃以
上）を得る。
【０４０２】参考例１０５ Ｎ−（４−ピペリジルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン
４．１５ｇ、トリエチルアミン２．１０ｇ及びＴＨＦ２
００ｍｌの混合溶液に氷冷下、ベンジルオキシカルボニ
ルクロリド３．４６ｇを滴下する。同温で３時間、さら
に室温で２時間撹拌後、水を加え酢酸エチル抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１９：１）精製してＮ−（１−
ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメチ
ル）−Ｎ−ベンジルアミン３．４１ｇ（収率：５０％、
ＩＲ：１７０２ｃｍ-1）を得る。
【０４０３】参考例１０６ ４−ピペリジルメチルアミンと３−ホルミルピリジンを
参考例２と同様に処理してＮ−（４−ピペリジルメチ
ル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミンを得る。
【０４０４】本品と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂ
ｏｃ）2Ｏ）を参考例１０３と同様に処理してＮ−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
メチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（ＩＲ：
３３２０、１６８８ｃｍ-1）を得る。
【０４０５】参考例１０７ ３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン２０．
０ｇ及びアクリロニトリル６．６３ｇの混合物に氷冷
下、５０％コリン水溶液１０滴を加え、９５℃で１時間
加熱する。放冷後、１Ｎ塩酸２２ｍｌを加え、９５℃で
１０分間撹拌する。熱時活性炭処理を行なった後、氷冷
下１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にする。
析出する結晶をろ取、洗浄し、ヘキサン−酢酸エチル混
液から再結晶して１−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−３−アミノ−２−ピラゾリン１７．２７ｇ
（収率：６６％、融点：１０４−１０７℃）を得る。
【０４０６】参考例１０８ （１）１，２，３−トリメトキシベンゼン２０ｇとテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌとの混合溶液を−
７８℃に冷却し、１Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅ
ｃ−ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液１４０ｍｌを滴下する。
同温で４５分間撹拌後、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１１ｍｌを加え、−５０℃以下で４５分間撹拌す
る。１０％酢酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出
し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１）精製して ２，３，４−トリメトキシ
ベンズアルデヒド５．７ｇ（収率：２４％、性状：油状
物）を得る。
【０４０７】（２）本品を参考例３と同様に処理して
（２−アミノ−４，５，６−トリメトキシフェノキシ）
メトキシメタン（性状：油状物）を得る。
【０４０８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．５７（３Ｈ，
ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、
３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．６−３．８（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｓ）
【０４０９】
【発明の効果】本発明のフェノール誘導体（１）または
その薬理的に許容し得る塩は、優れた脂質過酸化抑制作
用、マクロファージ泡沫化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑
制作用、ＡＣＡＴ阻害作用、マウス抗酸化作用、再灌流
誘発不整脈抑制作用、脳浮腫抑制作用、四塩化炭素誘発
肝障害抑制作用等を有することから、虚血性疾患（心筋
梗塞、脳梗塞、再灌流障害等）、動脈硬化、炎症、肝障
害等の予防または治療薬として有用である。また本発明
の目的物は、毒性も低く、医薬品化合物として使用する
場合、高い安全性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 213/40 213/40 213/66 213/66 213/73 213/73 213/74 213/74 213/75 213/75 217/06 217/06 223/12 223/12 Ｃ 231/06 231/06 Ｄ 233/38 233/38 233/64 １０５ 233/64 １０５ 235/08 235/08 235/14 235/14 239/50 239/50 243/08 ５０７ 243/08 ５０７ 295/12 295/12 Ａ 295/18 295/18 Ｚ 295/20 295/20 Ａ Ｚ 295/22 295/22 Ａ Ｚ 317/58 317/58 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２１１ ２１１ ２３３ ２３３ 403/12 ２３３ 403/12 ２３３ // Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＢＸ 31/195 ＡＢＳ 31/195 ＡＢＳ 31/215 ＡＥＤ 31/215 ＡＥＤ 31/27 ＡＤＳ 31/27 ＡＤＳ 31/36 ＡＢＱ 31/36 ＡＢＱ 31/40 31/40 31/415 31/415 31/44 ＡＤＮ 31/44 ＡＤＮ 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/535 31/535 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 215/38 215/38 (72)発明者 窪田 均 兵庫県川辺郡猪名川町白金３−39−６ (72)発明者 齋藤 敬子 埼玉県浦和市円正寺166番地２

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ0は水素原子、置換されていてもよいアルキ
    ル基又は置換されていてもよいアルキルオキシ基、Ｒ1
    は置換されていてもよいアルキル基、Ｒ2は置換されて
    いてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルキ
    ルオキシ基、ＯＲ3は保護されていてもよい水酸基、Ｒ4
    は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は
    アシル基、ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ7、Ｒ7は水素原子、アル
    キル基、アリール基、水酸基又はアルキルオキシ基、式
    （２） 【化２】 で表わされる基はモノ若しくはジ置換されていてもよい
    アミノ基又は含窒素複素環式基を表わす。）で示される
    フェノール誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なってもよ
    く、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換
    されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい
    アリール基、置換されていてもよいアミノ基又は複素環
    式基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって、
    （１）アルキル基、ハロゲン化アルキル基、カルボキシ
    アルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル基、ヒ
    ドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、トリヒ
    ドロキシアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、
    Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−（ジフェニ
    ルアルキル）アミノアルキル基、カルバモイルアルキル
    基、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ
    アルキルカルバモイルアルキル基、Ｎ−（ジヒドロキシ
    アルキル）カルバモイルアルキル基、モルホリノカルボ
    ニルアルキル基、複素環式基置換アルキル基、シクロア
    ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキ
    ル基及びジアリールアルキル基から選ばれる置換されて
    いてもよいアルキル基、（２）アミノ基、モノアルキル
    アミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ア
    リールスルホニルアミノ基及びアリールカルバモイルア
    ミノ基から選ばれる置換されていてもよいアミノ基、
    （３）アルキル基で置換されていてもよいアルケニル
    基、（４）フェニル基、アミノフェニル基、Ｎ−アルキ
    ルアミノフェニル基及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノフェ
    ニル基から選ばれる置換されていてもよいアリール基、
    或いは（５）硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれ
    たヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３〜１２員環の単
    環式又は２環式複素環式基である請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 複素環式基が、ヒドロキシル基、ヒドロ
    キシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシカ
    ルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキル基、シク
    ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ピリジルア
    ルキル基、オキソ基、カルボキシル基、フェニル基、フ
    ェニルアルキル基、ジフェニルアルキル基、フェニルピ
    ペラジニル基、フェニルアルキルオキシカルボニル基、
    Ｎ−フェニルカルバモイル基及びＮ−フェニルカルバモ
    イルアミノアルキル基から選ばれる１〜３個の基でモ
    ノ、ジ又はトリ置換されていてもよい５〜１０員単環式
    又は２環式複素環式基である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 複素環式基が、ピリジル基、ピリジニオ
    基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピラゾリニル基、
    イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピロリジニル
    基、モルホリニル基、ピラジニル基、ベンズイミダゾリ
    ル基、キノリル基及びテトラヒドロキノリル基から選ば
    れる複素環式基である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ5及びＲ6が、互いに末端で結合して、
    隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の３〜１２員
    の単環式又は２環式含窒素複素環式基を形成している請
    求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 含窒素複素環式基が、ハロゲン原子、ア
    ルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ア
    ルキルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルキル
    オキシカルボニル基、フェニルアルキルアミノアルキル
    基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、アミノフェニル
    基、ニトロフェニル基、アミノフェニルアルケニル基、
    アミノアルキル基、アミノフェニルアルキル基、Ｎ，Ｎ
    −ジアミノアルキルアミノフェニルアルキル基、Ｎ−ア
    リールウレイドアルキル基、モルホリニルフェニルアル
    キル基、ピリジルアルキル基、ベンズイミダゾリルアル
    キル基、ヒドロキシフェニル基、ジアミノフェニル基、
    Ｎ−アルキルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
    ミノフェニル基、アミジノフェニル基、ピペラジノフェ
    ニル基、モルホリノフェニル基、ピロリジニル基、ピペ
    リジル基、インドリル基、ピリミジニル基、ベンズイミ
    ダゾリル基及びピリジル基等から選ばれる１〜３個の基
    でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよい５〜１０員単
    環式基又は２環式複素環式基である請求項６記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 複素環式基が、ピペラジニル基、ピペリ
    ジノ基、ピペリジル基、モルホリノ基、モルホリニル
    基、ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロキ
    ノリル基、テトラヒドロキノリル基及びイミダゾリジニ
    ル基から選ばれる請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ0が水素原子、Ｒ1がアルキル基、Ｒ2
    がアルキル基、ＯＲ3が水酸基、Ｒ4が水素原子、Ｗが酸
    素原子である請求項３記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ２−〔３−（３−ピリジルメチル）ウ
    レイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ
    ール、２−〔３−シクロヘキシル−３−フェニルメチル
    ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
    ノール、２−〔３−シクロヘプチル−３−（４−ジメチ
    ルアミノフェニル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔ
    ｅｒｔ−ブチルフェノール、２−［３，３−ジ（ピリジ
    ルメチル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
    ブチルフェノール、２−［４−（４−アミノフェニル）
    ピペラジン−１−イル］アミド−４−メトキシ−６−ｔ
    ｅｒｔ−ブチルフェノール、２−〔３−（２−シクロヘ
    キシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）
    ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
    ノール及び２−〔３−（４−ピリジルメチル）−３−
    （３−ピリジル）ウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅ
    ｒｔ−ブチルフェノールから選ばれる化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａ）一般式（ｃ） 【化３】 （式中、Ｒ0は水素原子、置換されていてもよいアルキ
    ル基又は置換されていてもよいアルキルオキシ基、Ｒ1
    は置換されていてもよいアルキル基、Ｒ2は置換されて
    いてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルキ
    ルオキシ基、ＯＲ31は保護されていてもよい水酸基、Ｒ
    4は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又
    はアシル基、Ｗ1はＯ又はＳを表す。）で示される化合
    物又はその反応性誘導体と一般式（ｂ） ＨＮＲ5Ｒ6 （ｂ） （式中、ＮＲ5Ｒ6はモノもしくはジ置換されていてもよ
    いアミノ基又は含窒素複素環式基を表す。）で示される
    アミン化合物又はその塩と反応させて一般式（１−ａ） 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
    合物とするか； Ｂ）一般式（ｄ） 【化５】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるア
    ニリン化合物又はその塩と一般式（ｅ） ＨＯＯＣ−ＮＲ5Ｒ6 （ｅ） （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるカ
    ルバミン酸化合物の反応性誘導体とを反応させて一般式
    （１−ｂ） 【化６】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
    合物とするか；或いは Ｃ）一般式（ｄ）で示されるアニリン化合物と一般式
    （ｆ） Ｒ51−Ｎ＝Ｃ＝Ｗ1 （ｆ） （式中、Ｒ51は水素原子、置換されていてもよいアルキ
    ル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されて
    いてもよいアリール基、置換されていてもよいアミノ基
    又は複素環式基であり、他の記号は前記と同一意味を表
    す。）で示されるイソシアネート（又はチオイソシアネ
    ート）化合物とを反応させて一般式（１−ｃ） 【化７】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
    合物とし、 Ｄ）生成物（１−ａ）又は（１−ｃ）において、基Ｗ1
    がＳである場合には、要すれば、当該生成物と一般式
    （ｇ） Ｒ7ＮＨ2 （ｇ） （式中、Ｒ7は水素原子、アルキル基、アリール基、水
    酸基又はアルキルオキシ基を表す。）で示されるアミン
    化合物とを反応させて一般式（１−ｄ） 【化８】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
    合物とし； Ｅ）上記各生成物の基ＯＲ31が保護された水酸基である
    場合には、所望により当該水酸基の保護基を除去する
    か、又は生成物の基ＯＲ31が水酸基である場合には、所
    望により当該水酸基に保護基を導入した後、所望により
    生成物を更にその薬理的に許容し得る塩とすることを特
    徴とする一般式（１） 【化９】 （式中、ＯＲ3は保護されていてもよい水酸基、Ｗは
    Ｏ、Ｓ又はＮＲ7を表し、他の記号は前記と同一意味を
    表す。）で示されるフェノール誘導体又はその薬理的に
    許容し得る塩の製法。
  12. 【請求項１２】 一般式（１）で示される生成物中の
    基：−ＮＲ5Ｒ6が保護されたカルボキシル基を含む基で
    ある場合、当該生成物（１）を更に脱保護反応に付する
    ことにより、基：−ＮＲ5Ｒ6が遊離カルボキシル基を含
    有する基である対応化合物に変換する請求項１１記載の
    製法。
  13. 【請求項１３】 一般式（１）で示される生成物中の
    基：−ＮＲ5Ｒ6が遊離カルボキシル基を含む基である場
    合、当該生成物（１）を更に一般式（ｈ） Ｈ−ＮＲ8Ｒ9 （ｈ） （式中、−ＮＲ8Ｒ9はモノ又はジ置換されていてもよい
    アミノ基或いは含窒素複素環式基を表す。）で示される
    アミン化合物と反応させることにより、基：−ＮＲ5Ｒ6
    が対応するアミド基を含有する基である化合物に変換す
    る請求項１１記載の製法。
  14. 【請求項１４】 一般式（１）で示される生成物中の
    基：−ＮＲ5Ｒ6が非置換又はモノ置換アミノ基である場
    合、更に当該生成物を一般式（ｉ） Ｒ10−Ｘ （ｉ） （式中、Ｒ10は置換されていてもよいアルキル基、Ｘは
    脱離基を表す。）で示されるアルキル化剤と反応させる
    ことにより、基：−ＮＲ5Ｒ6がモノアルキル置換又はジ
    アルキル置換アミノ基である対応化合物に変換する請求
    項１１記載の製法。
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