HU215833B

HU215833B - Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására

Info

Publication number: HU215833B
Application number: HU132/90A
Authority: HU
Inventors: Romanis Fruchtmann; Christian Kohlsdorfer; Klaus-Helmut Mohrs; Reiner Müller-Peddinghaus; Siegfried Raddatz; Pia Theisen-Popp
Original assignee: Bayer Ag.
Priority date: 1989-05-23
Filing date: 1990-05-22
Publication date: 2001-06-28
Also published as: IE63593B1; IE901851L; ZA903939B; DD297961A5; EP0399291B1; PT94105B; ES2056294T3; CA2017135A1; DK0399291T3; CA2017135C; HK33395A; SG12695G; US5091392A; KR100210214B1; IL94465A0; JP3004678B2; DE3916663A1; KR900018037A; PT94105A; HUT54655A

Abstract

A találmány szerinti szubsztituált (kinolin-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok (I) általános képletében A és B jelentéseazonos vaazonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatomvagy alkilcsoport, R1 jelentése cikloalkilcsoport, R2 jelentésehidrogénatom, alkilcsoport vagy alkálifém, X jelentése –SO2–R5általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport,adott esetben szubsztituált alkilcsoport, vagy adott esetbenszubsztituált fenil- csoport, vagy X jelentése cianocsoport. Atalálmány szerinti vegyületek lipoxigenázgátló hatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgya szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására.

Ismert, hogy N-(fenil-metoxi)-3-(2-kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acetamid-származékok antiallergiás, antiasztmatikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek (4 769 461 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 0 219 308 számú európai szabadalmi leírás olyan antiasztmatikus, antiallergiás és gyulladásgátló hatású 2-helyzetben szubsztituált kinolinszármazékokat ismertet, amelyek szubsztituensdefiníciója kiterjed az acilszulfonamidocsoportokra is.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok, a képletben

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése 3-14 szénatomos cikloalkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése -SO₂-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóiként szóba jöhetnek a vegyületek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói. Különösen előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsawal vagy benzoesavval képzett sók.

Sóként alkalmazhatók továbbá az egyértékű fémekkel, így alkálifémekkel vagy ammóniummal képzett sók, előnyösen a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.

Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek lehetnek tükörképi izomerek (enantiomerek), vagy ettől eltérő izomerek (diasztereomerek). Az oltalmi kör kiteljed az egyes antipódokra, valamint a racém formákra és a diasztereomer elegyekre is. A racém formák és a diasztereomerek a szokásos módon sztereoizomer szempontból egységes részekre választhatók (például E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátrium- vagy káliumatom,

X jelentése -SO₂-R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom,

R¹ jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátriumatom,

X jelentése -SO₂R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a találmány szerinti eljárással olyan módon, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat, a képletben A, B és R¹ jelentése a fenti, egy (III) általános képletű amiddal amidálunk, a képletben

R² és X jelentése a fenti, inért oldószerben és adott esetben dehidratálószer jelenlétében.

A találmány szerinti eljárás az A, B és C reakcióvázlattal szemléltethető.

A (II) általános képletű vegyület amidálását általában inért oldószerben bázis és dehidratálószer jelenlétében végezzük.

Oldószerként alkalmazható bármely inért szerves oldószer, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen alkalmazhatók a halogénezett szénhidrogének, diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán, triklór-etán, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, szénhidrogének, így benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók, nitro-metán, dimetil-formamid, acetonitril vagy hexametil-foszforsavtriamid. Alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyösen alkalmazható a diklór-metán.

Az amidálás során bázisként a szokásos bázikus vegyületek alkalmazhatók. Előnyösen használhatók az al2

HU 215 833 Β kálifém- és alkálifoldfém-hidroxidok, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy báriumhidroxid, az alkálifém-hidridek, így nátrium-hidrid, az alkálifém- vagy alkálifoldfém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, valamint alkálifém-alkoholátok, így nátrium-metanolát vagy -etanolát, kálium-metanolát vagy -etanolát vagy kálium-terc-butilát továbbá szerves aminok, így benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, trietil-amin vagy N-metil-piperidin.

Az amidálást általában 0-150 °C közötti, előnyösen 25-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az amidálás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatók ennél kisebb vagy nagyobb nyomások is (például mintegy 0,5-5 bar).

Az amidálás megvalósításához 1 mól (II) általános képletű karbonsavat 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázissal reagáltatunk.

Dehidratálószerként alkalmazhatók karbodiimidek, például diizopropil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, valamint karbonilvegyületek, így karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, így 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3-szulfonát vagy propán-foszforsavanhidrid, izobutil-klór-formát, benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát, foszforsav-difenil-észteramid vagy metánszulfonsav-klorid, adott esetben bázis, így trietil-amin, Netil-morfolin, N-metil-piperidin, diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében (J. C. Sheehan, S. L. Ledis: J. Am. Chem. Soc. 95, 875, 1973; F. E. Frerman és munkatársai: J. Bioi. Chem. 225, 2199, 1980 és N. B. Benoton, K.. Kuroda: Int. J. Pept. Prot. Rés. 13,403,1979; 17,187,1981).

A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy szokásos módon előállíthatok (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, IX. kötet, 407; J. March: Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, 1977, 824).

A (II) és a (IV) általános képletű vegyületek újak és előállíthatok, ha például egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben

R¹ és R² jelentése a fenti,

R⁶ jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-oxi-csoport,

Y jelentése valamely hidroxil védőcsoport, például benzilcsoport, vagy terc-butil-csoport, a védőcsoport lehasítása után a szokásos módon egy általános képletű halogén-metil-kinolinnal éterezünk, a képletben

A és B jelentése a fenti,

Z jelentése halogénatom, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, vagy a (II) általános képletű vegyületek előállításához egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben A és B jelentése a fenti,

R⁶’ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy feniloxi-csoport, a szokásos módon közvetlenül egy (X) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben R* jelentése a fenti,

Y jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, és sav előállításához az észtert elszappanosítjuk.

A védőcsoportok eltávolítását a megfelelő éterből a szokásos módon végezzük, például a benzil-étert a fent megadott inért oldószerek egyikében katalizátor jelenlétében hidrogénvázzal hidrogenolitikusan hasítjuk (Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1981, New York).

Az éterezést inért szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében végezzük.

Az éterezés során oldószerként inért szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklórmetán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, a szénhidrogének, így benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók, valamint nitro-metán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton, hexametil-foszforsavtriamid vagy ezek elegyei.

Az éterezés során bázisként alkalmazhatók szervetlen vagy szerves bázisok, előnyösen alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így bárium-hidroxid, alkálifémkarbonátok, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkálifoldfém-karbonátok, így kalcium-karbonát, valamint szerves aminok, így 1-6 szénatomos trialkilaminok, például trietil-amin, vagy heterociklusos vegyületek, így piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin.

Bázisként alkalmazhatók alkálifémek, így nátrium, valamint ezek hidridjei, így nátrium-hidrid.

Az éterezést általában 0-150 °C közötti, előnyösen 10-100 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson, vagy ennél kisebb vagy nagyobb nyomáson, például 0,5-5 bar értéken végezzük.

A karbonsav-észter elszappanosítását a szokásos módon végezzük, amelynek során az észtert inért oldószerben szokásos bázissal kezeljük, és a keletkező sót savval kezelve szabad karbonsavvá alakítjuk.

Az elszappanosítás során bázisként a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazzuk, ezen belül elsősorban alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, az alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogénkarbonát, az alkálifém-alkoholátok, így nátrium-etanolát, nátrium-metanolát, kálium-etanolát, kálium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát, elsősorban a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid.

Az elszappanosítás során oldószerként alkalmazható víz vagy bármely szokásos szerves oldószer, előnyösen az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, valamint dimetil-formamid, vagy dimetil-szulfoxid. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, valamint a fenti oldószerek elegyei.

Az elszappanosítási általában 0-100 °C közötti, előnyösen 20-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

HU 215 833 Β

Az elszappanosítás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatók ennél kisebb vagy nagyobb nyomások is (például 0,5-5 bar értéken).

Az elszappanosítás megvalósításához 1 mól észtert általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázissal reagáltatunk, elsősorban moláris mennyiségben alkalmazzuk a reagenseket.

A reakció megvalósítása során első lépésben az (I) általános képletű vegyületek sói keletkeznek, amelyek izolálhatok. Az (I) általános képletű savakat úgy kapjuk, hogy a sókat a szokásos szervetlen savakkal kezeljük. Savként előnyösen alkalmazhatók az ásványi savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. Karbonsavak előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy az elszappanosítás lúgos reakcióelegyét második lépésben a só izolálása nélkül megsavanyítjuk. A szabad sav a szokásos módon izolálható.

A (IX) általános képletű vegyületek alkilezését általában inért oldószerben bázis jelenlétében alkil-halogeniddel végezzük.

Oldószerként ennek során az alkilezőszer minőségétől függően valamely inért szerves oldószert használunk. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, a szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, valamint dimetil-formamid, hexametil-foszforsavtriamid vagy ezek elegyei.

Bázisként a szokásos bázikus vegyületeket alkalmazzuk, ezen belül elsősorban használhatók az alkálifém-hidridek, így nátrium-hidrid, az alkálifémamidok, így nátriumamid vagy lítium-diizopropilamid, az alkálifém-alkoholátok, így nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy káliumterc-butilát, valamint szerves aminok, így trialkil-amin, például trietil-amin, továbbá lítiumorganikus vegyületek, így butil-lítium vagy fenil-lítium.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során általában 0-150 °C közötti, előnyösen 10-100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomást is (például 0,5-5 bar értéken).

Az eljárás megvalósítása során 1 mól vegyületet általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-2 mól halogeniddel reagáltatunk. A bázist általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk a halogenidre vonatkoztatva.

A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok (H. Beyer: Lehrbuch dér organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart; Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1981, New York).

A (Vili) általános képletű halogén-metil-kinolinszármazékok ismertek vagy ismert módon előállíthatok (Chem. Bér. 120, 649, 1987).

A (X) általános képletű vegyületek ismertek. A (IX) általános képletű vegyületek ismertek vagy a szokásos módon előállíthatok.

A tiszta izomer (I) általános képletű vegyületek előállításához vagy közvetlenül tiszta izomer kiindulási vegyületeket alkalmazunk, vagy a szokásos módon racemáthasítást végzünk.

Az (I) általános képletű acil-szulfonamidok és acilciánamidok gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználhatók. Az új hatóanyagok erősen gátolják az arachidonsav-anyagcsere enzimatikus reakcióit, elsősorban a lipoxigenázt.

Előnyösen felhasználhatók tehát a légutak megbetegedéseinek, így az allergia/asztma, bronchitis, emfiszéma, sokkos tüdő, pulmonáris hipertónia, gyulladás/reuma, ödéma, trombózis és trombózisos embólia, ischaemia (perifériás, kardiális és cerebrális átvérzési zavarok), szív- és agyinfarktus, szívritmuszavarok, angina pectoris, arterioszklerózis, szövetátültetés, dermatózis, így pszoriázis vagy metasztázis kezelésére és megelőzésére, valamint a gasztrointesztinális traktus citosztatikus védelmére.

Az új hatóanyagok farmakológiai hatását az alábbi vizsgálattal igazoljuk:

A lipoxigenázgátlás mértékeként a Leukotrien B₄(LTB₄) felszabadulását mérjük polimorf magvú patkányleukocitákban (PMNL) a vizsgált hatóanyag és Ca-ionofor adagolása után. A vizsgálatot reverz fázisú HPLC segítségével Borgeat módszerével végezzük (P. Borgeat és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 76, 2148-2152, 1979). A hatóanyagok in vivő aktivitását egerek fülgyulladásának kezelésével vizsgáljuk (J. M. Young és munkatársai: J. of Investigative Dermatology, 82, 367-371, 1984).

Az 1. táblázatban néhány új hatóanyag lC₅₀-értékét adjuk meg a lipoxigenáz gátlásában.

1. táblázat

Hatóanyag példaszáma	IC₅₀ (mmol/1)
1.	2,7x10-8
6.	3,3x10-8
7.	2,4x10-8

Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, úgy tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inért, nemtoxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja 0,5-90 tömeg%, előnyösen 10-70 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.

A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló- és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, amikor is abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.

Alkalmas segédanyagok például a víz, nemtoxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezám4

HU 215 833 Β olaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilénglikol vagy polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), mesterséges szervetlen porok (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkilszulfonát, arilszulfonát], diszpergálószerek [például lignin, szulfit-szennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)] és csúsztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).

Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők.

Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.

Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,01 -10 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01-5 mg/kg testtömeg napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,1 -200 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-100 mg/kg testtömeg napi dózist alkalmazni.

Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testtömegtől, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni.

Az (I) általános képletü arilszulfonamidok és acilciánamidok felhasználhatók a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban.

Előállítási példák

1. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi-fenil]-l-ciklopentil}acetil-metánszulfonamid

2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsav, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-aminopiridin, 0,6 g (0,006 mól) metánszulfonamid és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid 80 ml száraz diklór-metánban felvett oldatát 60 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és kétszer 20 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, és az elegyet oszlopkromatográfiásan Kiesel-gél 60 tölteten diklór-metán/ecetsavetil-észter/jégecet 100:5:1-100:10:1 eleggyel eluálva szétválasztjuk.

Kitermelés: 1,8 g (az elméleti 68,4%-a) színtelen, amorf tennék.

Olvadáspont: mintegy 75 °C.

2. példa

N-{]-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentiI}acetil-benzilszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilj1-ciklopentil-ecetsavból, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,1 g (0,006 mól) benzilszulfonamidból és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 61,5%-a) színtelen kristály.

Olvadáspont: 171 °C.

3. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentil]acetil-p-tolilszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsavból, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,1 g (0,006 mól) p-toluilszulfonamidból és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 2,3 g (az elméleti 74,5%-a) színtelen, amorf termék.

Olvadáspont: mintegy 80 °C.

4. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentil}acetil-o-toluilszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsavból, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,1 g (0,006 mól) o-toluilszulfonamidból és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 2,2 g (az elméleti 71,3%-a) színtelen, amorf termék.

Olvadáspont: mintegy 80 °C.

5. példa

N-{1 -[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l -ciklopentil}acetil-trifluor-metánszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,6 g (0,01 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lciklopentil-ecetsavból, 1,3 g (0,01 mól) dimetil-aminopiridinből, 1,9 g (0,01 mól) trifluor-metánszulfonamidból és 1,9 g (0,01 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 3,7 g (az elméleti 75,1%-a) színtelen, kristályos termék.

Olvadáspont: 252 °C (bomlik).

HU 215 833 Β

6. példa

N-Metil-N-{l-[4-(kinolin-2-il-rnetoxi)-fenil]-l-ciklopentilj-acetil-trifluor-metánszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,0 g (0,0083 mól) l-(4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilj1-ciklopentil-ecetsavból, 1,1 g (0,0083 mól) dimetilamino-piridinből, 1,4 g (0,0083 mól) N-metil-trifluormetánszulfonamidból és 1,6 g (0,0083 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 14,2%-a) színtelen olaj.

7. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentil}acetil-ciánamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,0 g (0,0083 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsavból, 1,1 g (0,0083 mól) dimetilamino-piridinből, 0,42 g (0,0083 mól) ciánamidból és 1,6 g (0,0083 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 59,4%-a) színtelen, amorf termék.

Olvadáspont: mintegy 90 °C.

8. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l -ciklopentil}acetil-trifluor-metánszulfonamid-nátriumsó

0,374 g (0,000 76 mól) 5. példa szerinti vegyületet ml tetrahidrofurán/etanol 1:1 elegyben oldunk, és az oldathoz 0,76 ml (0,000 76 mól) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, és exszikkátorban szárítjuk.

Kitermelés: kvantitatív, színtelen termék.

Olvadáspont: 218 °C (bomlik).

9. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklohexil}-acetil-metémszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 7 g (0,018 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lciklohexil-ecetsavból, 2,3 g (0,018 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,8 g (0,018 mól) metánszulfonamidból és 4,8 g (0,025 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 5,8 g (az elméleti 72%-a) enyhén sárga, viszkózus olaj.

10. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklohexil}-acetil-benzilszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,7 g (0,0072 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilj-l-ciklohexil-ecetsavból, 1,0 g (0,0078 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,3 g (0,0072 mól) benzilszulfonamidból és 1,5 g (0,0078 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N ’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 2,8 g (az elméleti 74%-a) színtelen, kristályos termék.

Olvadáspont: 123 °C.

11. példa

N- {1 -[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l -ciklohexil}acetil-o-toluilszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2 g (0,005 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lciklohexil-ecetsavból, 0,6 g (0,005 mól) dimetil-amino-piridinből, 0,9 g (0,005 mól) o-toluilszulfonamidból és 1,15 g (0,006 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 2,5 g (az elméleti 94,6%-a) enyhén sárga, viszkózus olaj.

12. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklohexil}acetil-ciánamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,0 g (0,008 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklohexil-ecetsavból, 1,0 g dimetil-amino-piridinből, 0,4 g (0,008 mól) ciánamidból és 1,6 g (0,008 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 2,0 g (az elméleti 62%-a) színtelen, amorf termék.

Olvadáspont: mintegy 90 °C.

13. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}acetil-metánszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 8,0 g (0,02 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lcikloheptil-ecetsavból, 2,4 g (0,02 mól) dimetil-aminopiridinből, 1,9 g (0,02 mól) metánszulfonamidból és 5,7 g (0,03 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés : 6,3 g (az elméleti 73%-a) színtelen, kristályos termék.

Olvadáspont: 174-176 °C.

14. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}acetil-trifluor-metánszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 5,0 g (0,013 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-cikloheptil-ecetsavból, 2,5 g (0,02 mól) dimetil-amino-piridinből, 2,0 g (0,013 mól) trifluor-metánszulfonamidból és 3,8 g (0,02 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 5,0 g (az elméleti 75%-a) színtelen, kristályos termék.

Olvadáspont: 210 °C (bomlik).

15. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}acetil-o-toluilszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 4,0 g (0,0074 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]6

HU 215 833 Β

1-cikloheptil-ecetsavból, 0,9 g (0,0074 mól) dimetilamino-piridinből, 1,25 g (0,0074 mól) o-toluilszulfonamidból és 1,5 g (0,008 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 2,4 g (az elméleti 60%-a) színtelen, 5 kristályos termék.

Olvadáspont: 83-85 °C.

16. példa

N-{l-[4-[Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklooktil}-ace- 10 til-metánszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 1,9 g (0,0047 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklooktil-ecetsavból, 0,7 g (0,0047 mól) dimetil-amino-piridinből, 0,5 g (0,0047 mól) metánszulfonamidból és 1,1 g (0,0057 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 1,0 g (az elméleti 44%-a) színtelen, amorf tennék, olvadáspont nélkül.

17. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklodecil}acetil-metánszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 0,8 g (0,001 85 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)fenil]-l-ciklodecil-ecetsavból, 0,35 g (0,0026 mól) dimetil-amino-piridinből, 0,2 g (0,0021 mól) metánszulfonamidból és 0,5 g (0,0026 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 0,4 g (az elméleti 42,5%-a) színtelen, amorf termék, olvadáspont nélkül.

18. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklododecil}-acetil-metánszulfonamid Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyüle15 tét 1,4 g (0,003 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklododecil-ecetsavból, 0,5 g (0,0036 mól) dimetilamino-piridinből, 0,3 g (0,003 mól) metánszulfonamidból és 0,7 g (0,0036 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.

Kitermelés: 0,9 g (az elméleti 56%-a) színtelen, amorf termék, olvadáspont nélkül.

Az 1. példában leírt módon állíthatók elő a következő (I) általános képletű vegyületek:

A példa száma	A	B	R¹	R²	X	Racemát/enan- tiomer	Rf	Oldószer
19.	H	H	(a)	H	(d)	racemát	-	-
20.	H	H	(b)	H	(e)	racemát	0,50	A
21.	H	H	(a)	H	(0	(S)-(+)- enantiomer	0,55	A
22.	H	H	(a)	H	(0	(R)-(-)- enantiomer	0,55	A
23.	H	H	(b)	H	(0	racemát	0,50	A
24.	H	H	(b)	H	(g)	racemát	0,60	B
25.	H	H	(b)	H	(0	racemát	0,50	A
26.	H	Br	(a)	H	-SO₂CHj	racemát
27.	Cl	H₃CO	(b)	H	-so₂-ch₃	racemát
28.	H	H	(b)	H	-SO₂-CH(CHj)₂	racemát	0,75	C
29.	H	H	(b)	H	-SO₂-CH₂-fenil	racemát	0,70	D
30.	H	F	(b)	H	-SO₂CH₃	racemát
31.	H	H	(b)	CHj	-so₂ch₃	racemát	0,75	E
32.	H	H	(c)	CHj	so₂ch₃	racemát	0,50	F
33.	H	H	(b)	H	-CN	racemát	0,75	E

Megjegyzések:

a: ciklopentilcsoport b: cikloheptilcsoport c : ciklohexilcsoport d: 4-jód-fenil-szulfonil-csoport e: 2,6-dimetil-fenil-szulfonil-csoport f: 4-metil-fenil-szulfonil-csoport g: 4-nitro-fenil-szulfonil-csoport.

Oldószerek:

A: diklór-metán/etil-acetát 1:1

B: diklór-metán/metanol 100:5

C: diklór-metán/etil-acetát/jégecet 10:1:1

D: toluol/etil-acetát/jégecet 8:2:1

E: diklór-metán/etil-acetát/jégecet 80:15:5

F: diklór-metán/etil-acetát/jégecet 100:10:1

A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása:

I. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklooktil}ecetsav

2,9 g (0,0069 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-1 -ciklooktil-ecetsav-metil-észtert izopropanol/di60 oxán 50:50 elegyében oldunk, és 15 ml 1 n nátrium7

HU 215 833 Β karbonáttal elegyítve egy éjszakán keresztül forraljuk. Lehűlés után 15 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd a kiváló csapadékot szűrjük.

Kitermelés: 2,8 g (kvantitatív) színtelen, kristályos termék.

Olvadáspont : 157 °C.

II. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklooktil}ecetsav-metil-észter

0,6 g (80 tömeg%-os, mintegy 0,02 mól) nátriumhidrid 20 ml száraz dimetil-formamidban felvett szuszpenzióját argonatmoszféra alatt cseppenként 6,1 g (0,02 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-etilészter 50 ml száraz dimetil-formamidban felvett elegyével elegyítjük, kevertetés közben 1 óra alatt lassan 25 °C hőmérsékletre melegítjük, amelynek során gázfejlődés indul meg. Ezután 5,8 g (0,03 mól) ciklooktilbromidot csepegtetünk hozzá, amelynek hatására a hőmérséklet 35 °C értékre emelkedik. Ezután egy éjszakán keresztül reagáltatjuk, miközben a hőmérséklet szobahőmérsékletre csökken. Az elegyet 20 ml 1 n sósavval elegyítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánnal (enyhe melegítés közben) elkeverjük. A diklór-metános fázist 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gél 60-on toluol/ecetsavetil-észter 9:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk.

Kitermelés: 2,8 g (az elméleti 25%-a) színtelen, kristályos termék.

Olvadáspont: 90 °C.

III. példa

I4-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklodecil}ecetsav

Az I. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 1,9 g (0,0043 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklodecil-ecetsav-metil-észterből és 10 ml 1 n nátrium-hidroxidból 30 ml izopropanolban állítjuk elő.

Kitermelés: 1,6 g (az elméleti 86%-a) színtelen, kristályos termék.

Olvadáspont: 158 °C.

IV. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklodecil}ecetsav-metil-észter

AII. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 6,1 g (0,02 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-etil-észterből és 6,6 g (0,03 mól) ciklodecil-bromidból állítjuk elő.

Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 21%-a) enyhén sárga olaj.

V. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklododecil}-ecetsav

Az I. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,4 g (0,005 07 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)fenil]-l-ciklododecil-ecetsav-metil-észterből és 15 ml n nátrium-hidroxidból 30 ml izopropanolban állítjuk elő.

Kitermelés: 2,3 g színtelen, kristályos termék. Olvadáspont: 201 °C.

VI. példa

N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi-fenil]-l-ciklododecil}-ecetsav-metil-észter

AII. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 6,1 g (0,002 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 7,5 g (0,003 mól) ciklododecilbromidból állítjuk elő.

34. példa (+)-N-{l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}-acetil-metánszulfonamid és (-)-N-{l-[N-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptilj-acetil-metánszulfonamid

Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet a megfelelő enantiomer ecetsavból állítjuk elő.

(+)-enantiomer:

Olvadáspont: 172 °C. a_D= +14,24°.

(-)-enantiomer:

Olvadáspont: 172 °C. a_D=-13,64°.

Kiindulási vegyületek:

(+)-N- {1 -[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-1 -cikloheptil}-ecetsav a_D=+33,2°, C=0,8 (aceton).

(-)-N-{l-[N-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}-ecetsav a_D=-32,2°, C=0,7 (aceton).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése 3-14 szénatomos cikloalkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy alkálifématom,

X jelentése -SO₂-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat, a képletben A, B és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű amiddal amidálunk, a képletben

HU 215 833 Β

R² és X jelentése a tárgyi körben megadott, inért oldószerben és adott esetben dehidratálószer jelenlétében, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátrium- vagy káliumatom,

X jelentése -SO₂-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom,

R¹ jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátriumatom,

X jelentése -SO₂R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidot vagy -ciánamidot, vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, a képletekben A, B, R¹, R², X és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal, és egy vagy több, egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
5. (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-ilmetoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése 3-14 szénatomos cikloalkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy alkálifématom,

X jelentése -SO₂-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletében

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R¹ jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátrium- vagy káliumatom,

X jelentése -SO₂-R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport.
7. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben

A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom,

R¹ jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátriumatom,

X jelentése -SO₂R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

X jelentése cianocsoport.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 5. igénypont szerinti (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidot vagy -ciánamidot, vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletben

A, B, R¹, R² és X jelentése az 5. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyag,

HU 215 833 Β és egy vagy több, egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.
9. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamid- vagy -ciánamid-származékok (+)-enantiomerje 5 és (-)-enantiomeqe.
10. Az 5. igénypont szerinti vegyületek szűkebb kö rét képező (+)-N-(l-(4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil)-l cikloheptil)-acetil-metánszulfonamid.
11. Az 5. igénypont szerinti vegyületek szűkebb kö rét képező (-)-N-(l-(4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil)-1 cikloheptil)-acetil-metánszulfonamid.