PT94105B

PT94105B - Processo para a preparacao de (quinolin-2-il-metoxi)fenil-acil-sulfonamidas e -cianamidas substituidas uteis como madicamentos

Info

Publication number: PT94105B
Application number: PT94105A
Authority: PT
Inventors: Siegfried Raddatz; Romanis Fruchtmann; Christian Kohlsdorfer; Reiner Muller-Peddinghaus; Pia Theisen-Popp; Klaus-Helmut Mohrs
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1989-05-23
Filing date: 1990-05-21
Publication date: 1996-11-29
Also published as: KR100210214B1; IE901851L; IL94465A0; DE59006474D1; IL94465A; PT94105A; US5091392A; EP0399291A2; ATE108777T1; DD297961A5; ES2056294T3; EP0399291B1; CA2017135C; AU627579B2; CA2017135A1; IE63593B1; HK33395A; JPH035459A; KR900018037A; JP3004678B2

Description

Os compostos assim preparados apre^ sentam a fórmula (I)

em que A, B, D, E, L e G são, por exemplo hidrogénio, hidroxi ou halogénio; íó representa cicloalquilo, eventualmente subs2 tituido; R representa hidrogénio, alquilo substituído ou um metal alcalino; X representa -SC^-R^ (em que R^, é, por exemplo, trifluorometilo) ou ciano; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

anteriormente referidos,

Os ácidos carboxilicos de partida de partida apresentam a fórmula (II):

H'COOH decorrendo a reacção em solventes inertes.

(II)

-3Este invento diz respeito a novas (quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas e cianamidas substituídas, processos para a sua preparação e sua utilização em medicamentos.

É sabido que os derivados de N-(fenilmetoxi)-3-(2-quinolin-2-il-metoxi)benzenoacetamido têm uma acção antialérgica, antiasmática e anti-inflamatória (cf. US 4 769 461). Na EP-A2 0 219 308 são descritos derivados de quinolina, substituídos 2 vezes, com acção antiasmática, antialérgica e anti-inflamatória cuja definição de substituinte também abrange o grupo acilsulfonamido.

Agora, foram descobertas (quinolin-2-il-metoxi)-fenilacilsulfonamidas e cianamidas substituídas da fórmula geral (I)

na qual A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, hidroxi, halogénio, carboxi, nitro, trifluorometilo ou um grupo de fórmula -NR^Jκ , na qual 3 4

R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até

-48 átomos de carbono, ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono

- representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 12 átomos de carbono e cada um dos quais é, eventualmente, substituído por hidroxi, halogénio, nitro, ciano , 3 4 ou um grupo da formula -NR R , na qual 3 4

R e R têm o significado atrás mencionado

- representam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até

Ο Λ átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR^JR , na qual 3 4

R e R têm o significado atrás mencionado,

R^ - representa cicloalquilo, contendo 3 a 14 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono

R - representa hidrogénio ou

- alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, halogénio, ou por cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi ou ciano, ou

- representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou

- representa um metal alcalino,

X - representa um grupo da fórmula -SO^-R^ na qual r5 - significa trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, halogénio, ciano, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono que, por sua vez, pode ser substituído por halogénio, nitro, ciano ou alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou

- significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou

X - representa ciano e os seus sais fisiologicamente compatíveis.

No âmbito do presente invento, são preferidos sais fisiológicamente compatíveis. Sais fisiologicamente compatíveis das (quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas e cianamidas substituídas podem ser sais da substâncias, de acordo com o invento, com sais minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. Especialmente preferidos são, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico.

-6Sais no âmbito do presente invento são também sais dos metais monovalentes, tais como metais alcalinos e os sais de amónio. São preferidos os sais de sódio, potássio e amónio.

Os compostos de acordo com o invento podem existir em formas estereoisoméricas que ou se comportam como imagem e imagem no espelho (enantiómeros) ou se não comportam como imagem e imagem no espelho (diastereómeros). Este invento diz respeito tamto aos antípodas, como aos racematos e também às misturas diastereoméricas. Os racematos, tal como os diastereómeros, podem ser separados, de uma maneira já conhecida, nos componentes estereoisoméricamente homogéneos (cf. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

São preferidos os compostos da fórmula geral (I) na qual

A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, hidroxi, flúor, cloro, brómio, carboxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou um 3 4 grupo da fórmula -NR R na qual 3 4

R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo

- representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono e cada um dos quais é, eventualmente, substituído por hidroxi, flúor, cloro, brómio, nitro, ciano ou um 3 4 grupo da fórmula -NR R na qual 3 4

R e R têm o significado atras mencionado

- representam fenilo que é, eventualmente, substituído por

-Ί-

flúor, cloro, brómio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um 6 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR^R^ na qual } R^ e R^ têm o significado atrás mencionado r! - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclodecilo ou ciclododecilo que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átoi mos de carbono,

R - representa hidrogénio ou

- representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, flúor, cloro, brómio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, por flúor, cloro ou brómio ou

- representa ciclopropilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo que é eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou

- representa sódio ou potássio ? X - representa um grupo da fórmula -SC^R^ na qual r5 - significa trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, brómio, alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por flúor, cloro, brómio ou por al- quilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, con

-8tendo cada um até 6 átomos de carbono, ou

- significa fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, brómio, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou trifluorometilo ou

X - representa ciano e os seus sais fisiologicamente compatíveis.

Especialmente preferidos são os compostos da fórmula geral (I) na qual

A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, flúor, cloro, brómio, nitro ou trifluorometilo,

- representam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc. butilo

R¹ - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo , ciclo-octilo, ciclodecilo ou ciclododecilo, cicloheptilo, cada um dos quais é, eventualmente, substituído por metilo, etilo, propilo ou isopropilo,

R - representa hidrogénio ou

- representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou cicloheptilo,

- representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo ou

- representa sódio

- representa um grupo de fórmula -SC^R⁵na qual

-9r5 - significa trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono que é, eventualmente, substituído por fenilo que, por sua vez, é substituído por flúor, cloro ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 4 átomos de carbono, ou

- significa fenilo que é, eventualmente, substituída por flúor, cloro ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou

X - representa ciano e os seus sais fisiológicamente compatíveis.

Os compostos de acordo com o invento da fórmula geral (I),

na

A, do de qual

B, D, E, L, G, R¹, R^ e X têm o significado podem ser preparados ao mesmo tempo que se ácidos carboxílicos da fórmula geral (II) atrás mencionafaz a amidação

H-COOH (II ) na qual

A, B, D, E, L., G e r! têm o significado atrás mencionado, com amidos da fórmula geral (III)

HN-X (III) na qual 2

R e X têm o significado atrás mencionado, em solventes inertes, eventualmente, na presença de agentes desidratantes.

(Quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas da fórmula geral (Ia)

O

R²

I n-so₂ (Ia) -RS

5 na qual A, B, D, E, L, G, R , R e R têm o significado atrás mencionado, podem também ser produzidas segundo uma variante do processo, convertendo primeiramente os ácidos carboxílicos da fórmula geral (II), através das fases dos haletos ou dos anidridos ácidos, segundo métodos tradicionais, nos correspondentes amidoácidos da fórmula geral (IV)

A L

na qual

2 ^A/^B»^D,^E, ^L, θ, R e R têm o significado atrás mencionado e, num segundo passo, são sulfonados com haletos de sulfonilo, em solventes inertes, da fórmula geral (V)

-12X-Hal (V) na qual

X - neste caso, representa o grupo -SO_-R^ z ^Z em que R tem o significado atras mencionado e

Hal representa flúor, cloro, brómio ou iodo.

Os processos de acordo com o invento podem ser ilustrados através das seguintes equações:

HoC

Ί x HC1, -H₂o h₃c

ί σ °ΌΧ

COOH + CN-NH«₃Ç

N^\X^N=C=N-^ x HC1, - H_?0

II

A amidação dos compostos da fórmula geral (II) é geralmente efectuada em solventes inertes na presença de uma base e de um agente desidratante.

Neste caso, os solventes adequados são os solventes orgânicos inertes, que não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano , 1,2-dicloroetano, tricloroetano , tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloretileno, hidrocarbonetos, como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetonitrilo ou triamida hexametilfosfórico. Misturas dos solventes podem ser igualmente utilizados. Particularmente preferido é o diclorometano.

Como bases, para a amidação são adequados os habituais compostos básicos. Nestes, incluem-se, de preferência, hidróxidos alcalinos e hidróxidos alcalino-terrosos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio.

-15hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, hidretos alcalinos, tais como hidreto de sódio, carbonatos alcalinos ou carbonatos alcalino-terrosos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou alcoolatos alcalinos como, por exemplo, metóxido de sódio ou etóxido de sódio, metóxido de potássio ou etóxido de potássio ou terc.-butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, como hidróxido de benziltrimetilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, piridina, trietilamina ou N-metilpiperidina.

A amidação é geralmente efectuada numa gama de temperaturas de 02C a 1502C de preferência de 25 a 402C.

A amidação é geralmente efectuada à pressão normal, no entanto, também é possível executar o processo com pressão reduzida ou com pressão elevada (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).

Quando da execução da amidação, a base é geralmente utilizada numa quantidade de 1 a 3 moles; de preferência de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mole do ácido carboxílico da fórmula geral (II).

Como reagentes de desidratação, são adequadas carbodiimidas, como, por exemplo, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida ou hidrocloreto de N(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou compostos carbonilo, como carbonildiimidazolo ou compostos de 1,2-oxazolio, como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio-3-sulfonato ou anidrido propanofosfórico ou isobutilcloroformato ou benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)-fosfónio-hexafluorofosfato ou fosforamidato de difenilo ou cloreto de metanosulfonilo, eventualmente na presença de bases, tais como trietilamina ou N-etilmorfolina ou N-metilpiperidina ou ciclohexilcarbodiimida e N-hidroxisuccinimida Zcf. J.C. Sheehan, S.L. Ledis, J. Am. Chem. Soc.

875 (1973); F. E. Frerman e outros., J, Biol, Chem. 225,

-162199, (1980) e N. B. Benoton, K. Kuroda, Int. J. Pept. Prot.

Res. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981)7«

A sulfonação dos compostos dafórmula geral (IV) é efectuada nos solventes inertes acima referidos, utilizando-se, eventualmente, as bases e agentes de desidratação também acima referidos.

A sulfonação é, geralmente, efectuada à pressão normal, mas também é possível efectuar o processo a pressão reduzida ou elevada (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).

A sulfonação é, geralmente, efectuada numa gama de temperaturas de OSC a 150SC, de preferência de +25°C a +402C.

Os compostos da fórmula geral (III) são conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos habituais Zcf. Houben-Weyl, Methoden der organischem Chemie (Métodos de Química Orgânica), volume IX, pág. 407 e segs. e J. March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition (1977) . J.

March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition pág. 824 e segs. (19 77)7·

Os compostos das fórmulas gerais (II) e (IV) são novos e podem ser preparados, por exemplo, eterificando compostos das fórmulas gerais (VI) ou (VII)

R¹ R²

(VI ) (VII )

-17nas quais 12R e R tem o significado atras mencionado,

R representa hidroxi, C^-Cg alcoxi ou feniloxi e

Y - representa um grupo de protecção hidroxi, como, por exemplo, benzilo ou terc.-butilo, após separação do grupo de protecção, pelo método habitual, com halogenometilquinolinas da fórmula geral (VIII)

na qual

A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e têm o significado atrás mencionado e

Z - representa halogénio, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base, ou ainda, no caso dos compostos de fórmula (II), alquilando, pelos métodos habituais, compostos de fórmula (IX)

-18na qual

A, B, D, E, L e G têm o significado atrás mencionado e r6 tem o significado de R^ atrás mencionado, mas não representa hidroxi, directamente com compostos da fórmula (X)

R¹-Y (X) na qual r! tem o significado atrás mencionado e

Y representa halogénio, de preferência brometo, e, no caso dos ácidos, hidrolizando os ésteres.

A separação dos grupos de protecção dos respectivos éteres é efectuada pelos métodos habituais por exemplo, por clivagem hidrogenolítica dos éteres benzílicos nos solventes inertes atrás referidos, na presença de um catalizador com gás hidrogénio /cf. também Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis; J. Wiley & Sons, 1981, New York7·

A eterificação pode ser efectuada em solventes orgânicos inertes, eventualmente na presença de uma base.

Solventes para a eterificação podem ser solventes orgânicos inertes que não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se, de preferência, éteres como, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dietílico, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano , 1,2-dicloroetano ou tricloretileno, hidrocarbonetos como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fracções ou petróleo, nitrometano, dimetilfor9mamida, acetonitrilo, acetona ou triamida, hexametilfosfórico. Misturas dos solventes podem ser igualmente utilizadas.

Como bases para a eterificação, podem ser utilizadas bases inorgânicas ou orgânicas. Nestas, incluem-se, de preferência, hidróxidos alcalinos como, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou hidróxidos alcalino-terrosos como, por exemplo, hidróxido de bário, carbonatos alcalinos, como carbonato de sódio ou de potássio, carbonatos alcalino-terrosos, como carbonato de cálcio, ou de potássio, ou aminas orgânicas (trialquil (C^-Cg)aminas) como trietilamina, ou heterocíclos , como piridina, metilpiperidina, piperidina ou morfolina.

Como bases, podem utilizar-se também metais alcalinos, tais como sódio e os seus hidretos, como hidreto de sódio.

A eterificação é, geralmente, efec tuada numa gama de temperaturas de 0°C a 150SC, de preferência de 10° a 1003C, à pressão normal, mas também é possível efectuar a eterificação com pressão reduzida ou elevada (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).

A hidrólise dos ésteres de ácido carboxílico é efectuada pelos métodos habituais, ao mesmo tempo que os ésteres são tratados em solventes inertes com as bases habituais, sendo possível converter os ácidos inicial* ·· mente formados em ácidos carboxílicos livres mediante tratamento com ácido.

Como bases, são apropriadas para a hidrólise as habituais bases inorgânicas. Nestas, incluem-se, de preferência, hidróxidos alcalinos ou hidróxidos alcalino-terrosos como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos alcalinos, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio ou alcoolatos alcalinos como etóxido de

-20sódio, metóxido de sódio, etóxido de potássio, metóxido de potássio ou terc.-butóxido de potássio. Hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio são utilizados com especial preferência.

Como solventes, são apropriados para a hidrólise água ou os solventes orgânicos que habitualmente se utilizam para a hidrólise. Nestes, incluem-se, de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, iso propanol ou butanol, ou éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou dimetilformamida ou sulfóxido dimetilico. Álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol são utilizados com especial preferência. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. A hidrólise é, geralmente, efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a +1002C; de preferência, de +202C a +802C.

Em geral, a hidrólise é efectuada à pressão normal, mas também é possível trabalhar com pressão reduzida ou pressão elevada (por exemplo de 0,5 a 5 bar).

Ao efectuar-se a hidrólise, a base é, geralmente, utilizada numa quantidade de 1 a 3 moles; de preferência de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mole do éster. Quantidades molares dos reagentes são utilizadas com especial preferência.

Ao efectuar-se a reacção, no primeiro passo, formam-se os sais dos compostos de acordo com o invento, como produtores intermédios, que podem ser isolados. Os ácidos de acordo com o invento são obtidos mediante tratamento dos sais com os habituais ácidos inorgânicos. Nestes, incluem-se, de preferência, ácidos minerais, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Neste aspecto, quando da preparação dos ácidos carboxilicos, provou-se ser vantajoso acidificar a mistura de reacção básica da hidrólise num segundo passo, sem isolamento dos sais. Os ácidos podem, pois, ser isolados da

21forma habitual.

A alquilação dos compostos ácidos C-H (fórmula IX) é, geralmente, efectuada com haletos de alquilo em solventes inertes, na presença de uma base.

Neste caso, são apropriados, como solventes, todos os solventes orgânicos inertes, consoante o tipo do agente de alquilação. Nestes, incluem-se, de preferência, éteres, tais como éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano ou hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno ou xileno, dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórico ou ainda misturas dos referidos solventes.

Como bases, são apropriados os habituais compostos básicos. Nestes, incluem-se, de preferência, hidretos alcalinos, tais como hidreto de sódio, amidas alcalinas, como amida de sódio ou diisopropilamida de lítio, alcoolatos alcalinos, como metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou terc.-butilato de potássio, ou aminas orgânicas, como trialquilamina, por exemplo, trietilamina, ou compostos lítio, orgânicos, tais como butil-lítio ou fenil-lítio.

A preparação dos compostos de acor do com o invento é, geralmente, efectuada numa gama de temperaturas de OQC a 150SC; de preferência de 10QC a 1002C.

processo de acordo com o invento é, geralmente, efectuado à pressão normal, no entanto,também é possível, efectuar o processo com pressão reduzida ou pressão elevada (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).

Em geral, utilizam-se 0,5 a 5, de preferência 1 a 2 moles de haleto, relativamente a 1 mole do partner de reacção. A base é, geralmente, utilizada numa quantidade de 0,5 a 5 moles, de preferência de 1 a 3 moles,

-22relativamente ao haleto.

Os compostos das fórmulas gerais (VI) e (VII) são conhecidas de per se ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos /cf. H. Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie (Compêndio de Química Orgânica) S. Hirzel Ver) lag, Stuttgart; Protective Groups in Organic Synthesis, J.

Wiley & Sons, 1981, New York/.

As halogenometilquinolinas da fórmula geral (VIII) são conhecidas ou podem ser preparadas pelos métodos habituais /cf . Chem. Ber. 120, 649, 19877.

Os compostos da fórmula geral (X) são conhecidos. Os compostos da fórmula geral (IX) são conhecidas ou podem ser preparados segundo os métodos habituais.

Para a preparação de compostos da fórmula geral (I), isoméricamente puros, evidentemente que pode ser directamente utilizada a forma isoméricamente pura do composto de base, no entanto, eles podem também ser obtidos pelos métodos habituais da separação dos racematos.

? Os acilsulfonamidas e acilcianamidas da fórmula geral (I) de acordo com o invento podem ser utilizados como substâncias activas em medicamentos. As substâncias actuam sobretudo como inibidores de reacções enzimáticas, no âmbito do metabolismo do ácido araquidónico, especialmente da lipoxigenase.

Assim, eles são indicados, de preferência, para o tratamento e prevenção de doenças das vias respiratórias, como alergias/asma, bronquite, enfisema, schock lung, hipertensão pulmonar, inflamação/reumatismo e edemas, trombose e tromboembolias, isquemias (perturbações da circulação periféricas, cardiaca e cerebrais), enfartes cardíacos _ e cerebrais, arritmias cardíacas, angina pectoris, arterioes-23clerose, em transplantes de tecidos, dermatoses, tais como psoríase, metásteses e para a cito-protecção no tracto intestinal .

Os dados da acção farmacológica das substâncias de acordo com o invento são determinados pelo seguinte método:

Como medida da inibição de lipoxigenase, a libertação de leucotriene B^(LTB^) de leucócitos polimorfonucleares de ratazanas (PMNL) foi determinada após adição de substâncias a Ca-ionóforo por meio de reverse phase HPLC, segundo Borgeat, P. et al. , Proc. Nat. Acad. Sei. 76 , 2148-2152 (1979). A actividade in vivo dos compostos foi detectada com o modelo de inflamação do ouvido do rato, segundo Young, J. M. et al., J. of Investigative Dermatology 82 , 367-371, (1984).

No quadro 1, estão apresentados, como exemplos, os valores de alguns compostos de acordo com o invento, obtidos através deste teste:

Quadro 1

Exemplo Inibição LO IC^q (mmol/1)

1	2,7 x 10~⁸
6	3,3 x 10^-8
7	2,4 x 10~⁸

Utilizando excipientes farmacêuticos, adequados, inertes e não tóxicos, ou solventes, as no-24vas substâncias activas podem, de uma maneira conhecida de per se, ser convertidas nas formulações habituais, tais como comprimidos, cápsulas, drageias, pílulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções. Aqui, o composto terapêuticamente aetivo deve existir, em cada caso na mistura total, com uma concentração de cerca de 0,5 a 90% do peso, de preferência de 10 a 70% do peso, isto é, em quantidades que são suficiententes para se atingir a margem de doseamento indicada.

As formulações são preparadas, por exemplo, aumentando as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, para o que, eventualmente, se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, usar-se solventes orgânicos como solventes auxiliares.

Como auxiliares, podem mencionar-se, por exemplo: água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafina (por exemplo, fracções de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim/sésamo), álcoois (por exemplo, álcool etílico, glicerina, glicóis (por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol), excipientes sólidos, como minerais naturais moídos (por exemplo, caulinos, aluminas, talco, greda), minerais sintéticos moídos (por exemplo, sílica altamente dispersa, silicatos), açucares (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquilsulfonatos e aril-sulfonatos, dispersantes (por exemplo, líquidos residuais do processo sulfito da lenhina, metilcelulose, amido, polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearatos de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio).

A administração processa-se de forma habitual, de preferência por via oral ou parentérica e com particular preferência perlingual ou intravenosa. No

-25•s caso da administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, juntamente com diversas aditivos, como amido, de preferência, amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas e/ou elixires destinados à administração oral, além dos auxiliares atrás referidos, as substancias activas podem ser utilizados com diversas agentes para melhorar o sabor ou corantes.

No caso da administração parentérica, podem empregar-se soluções das substâncias activas, utilizando-se excipientes líquidos apropriados.

De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa, ministrar quantidades de cerca de 0,01 a 10 mg/kg, de preferência 0,01 a 5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso de administração oral, a dosagem é de cerca de 0,1 a 200 mg/kg, de preferência 1 a 100 mg/kg do peso do corpo.

Apesar de tudo, pode, eventualmente, ser necessário fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso do corpo e o tipo das vias de administração, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração. Assim, em muitos casos, pode ser possível ter-se bons resultados com menos do que o que é indicado na quantidade mínima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. No caso da administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.

As arilsulfonamidas e acilcianamidas de acordo com o inventopodem ser utilizadas quer na

-26Medicina humana quer em Medicina veterinária.

EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO

EXEMPLO 1

N-j1-/4-(quinolin-2-il-metoxi) fenil7-l-ciclopentilj-acetil-metanossulfonamida

2,2 g (0,006 mol) de ácido acético de l-/4-(quinolin-2-il-metoxi )-f enil_7-l-ciclopentil, 0,8 g (0,006 mol) de dimetilaminopiridina, 0,6 g (0,006 mol) de metanossulfonamida e 1,4 g (0,007 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida são dissolvidos em 80 ml de diclorometano seco e agitado, durante 60 horas, à temperatura ambiente. A mistura é, depois, concentrada, até à secura, no vácuo, o resíduo é posto em suspensão em 50 ml de diclorometano e extraído duas vezes, por agitação, com 20 ml de água. A fase orgânica é seca, concentrada de forma a

-27obter-se um pequeno volume e a mistura é separada por cromatografia de coluna (gel de sílica 60, eluente: diclorometano/ acetato de etilo/ácido acético glacial = 100/5/1 a 100/10/1).

Rendimento: 1,8 g (68,4% do valor teórico) de um produto amorfo incolor.

Ponto de fusão: cerca 75SC

EXEMPLO 2

N-j1-/4-(quinolin-2-il-metoxi ) f enil_7-l-ciclopentil | -acetilbenzilsulfonamida

A semelhança das instruções para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 2,2 g (0,006 mol) de ácido acético de 1-^4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-ciclopentil, 0,8 g (0,006 mol) de dimetilaminopiridina, 1,1 g (0,006 mol) de benzilsulfonamida e 1,4 g (0,007 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N¹-etil-carbodiimida.

Rendimento: 1,9 g (61,5% do valor teórico) de cristais incolo-28-

res .

POnto de fusão: 171°C.

EXEMPLO 3

N-^ 1-//1-(quinolin-2-il-metoxi )f enil/-l-ciclopentil ^-acetil-p-tolilsulfonamida

A semelhança das instruções para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 2,2 g (0,006 mol) de ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-ciclopentil, 0,8 g (0,006 mol) de dimetilaminopiridina, 1,1 g (0,006 mol) de p-tolilsulfonamida e 1,4 g (0,007 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida

Rendimento: 2,3 g (74,5% do valor teórico) de um produto amorfo incolor.

Ponto de fusão: cerca de 80°C

-29EXEMPLO 4

N-^ l-/4_ (quinolin-2-il-metoxi )f enil_7-l-ciclopentijj -acetil-o-tolilsulfonamida

A semelhança das instruções para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 2,2 g (0,006 mol) de ácido acético de l-/4-(quinolin-2-il-metoxi) fenilj-l-ciclopentil, 0,8 g (0,006 mol) de dimetilaminopiridina, 1,1 g (0,006 mol) de o-tolilsulfonamida e 1,4 g (0,007 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N¹-etil-carbodiimida.

Rendimento: 2,2 g (71,3% do valor teórico) de um produto amorfo, incolor.

Ponto de fusão: cerca de 80SC

-30EXEMPLO 5

N-l-f4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/-l-ciclopentil|-acetiltrifluorornetanossulfonamida

Ã semelhança das instruções para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 3,6 g (0,01 mol) de ácido acético de l-/4-(quinolin-2-il-metoxi )f enilj-l-ciclopentil, 1,3 g (0,01 mol) de dimetilaminopiridina,

1,9 g (0,01 mmol) de trifluorometanossulfonamida e 1,9 g (0,01 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Rendimento: 3,7 g (75,1% do valor teórico) de cristais incolores .

Ponto de fusão: 2529C (decomposição).

-31EXEMPLO 6

N-metil-N-1-^4-(quinolin-2-il-metóxi)fenilj-1-ciclopentilacetil{-trifluorometanosulfonamida

A semelhança das instruções para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 3,0 g (0,0083 mol) de ácido acético de l-/*4-(quinolin-2-il-metoxi) f eni 17-1 -ciclopentil, 1,1 g (0,0083 mol) de dimetilaminopiridina, 1,4 g (0,0083 mol) de N-metil-trifluorometanossulfonamida e 1,6 g (0,0083 mol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Rendimento: 0,6 g (14,2% do valor teórico) de um óleo incolor.

-32EXEMPLO 7

N-^1-/4-(quinolin-2-il-metoxi)f enil^-l-ciclopentil^-acetilcianamida

À semelhança das instruções para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 3,0 g (0,0083 mol) de ácido acético de l-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-ciclopentil, 1,1 g (0,0083 mol) de dimetilaminopiridina, 0,42 g (0,083 mol) de cianamida e 1,6 g (0,0083 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Rendimento: 1,9 g (59,4% do valor teórico) de um produto amorfo incolor.

Ponto de fusão: cerca de 90°C

-33EXEMPLO 8

Sódio de N- )l-[4 -(quinolin-2-il-metoxi)fenil/-l-ciclopentil( acetil-trifluorometanossulfonamida

Dissolveram-se 0,374 g (0,00076 mol) do composto do exemplo 5 em 20 ml de tetra-hidrofurano/ etanol (1:1) e 0,76 ml (0,00076 mol) de solução de hidróxido de sódio e foram adicionados, gota a gota, à solução. A solução foi agitada durante 15 minutos, deixou-se evaporar, completamente, no vácuo, até à secura, e secou-se no exsicador. Rendimento: guantitativo, produto incolor.

Ponto de fusão: 2182C (decomposição).

-34EXEMPLO 9

N-^1-/4-quinolin-2-il-metoxi )f enil_7-ciclo-hexilf· -acetilmetanosulfonamida

S ι

À semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 7 g (0,018 mol) de ácido acético de l-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilj-l-ciclo-hexil, 2,3 g (0,018 mol) de dimetilaminopiridina, 1,6 g (0,018 mol) de metanossulfonamida e 4,8 g (0,025 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Rendimento: 5,8 g (72% do valor teórico) de um óleo viscoso ligeiramente amarelado.

-35EXEMPLO 10

N-/l-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil^-ciclo-hexilJ.-acetilbenzilsulfonamida

Â semelhança das instruções para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 2,7 g (0,0072 mol) de ácido acético de l-£4-(quinolin-2-il-metoxi) fenil7-l-ciclo-hexil, 1,0 g (0,0078 mol) de dimetilaminopiridina, 1,3 g (0,0072 mol) de benzilsulfonamida e 1,5 g (0,0078 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Rendimento: 2,8 g (74% do valor teórico) de um cristal incolor. Ponto de fusão: 1232C.

-36EXEMPLO 11

N-| l-f4_ (quinolin-2-il-metoxi )f enil/-l-ciclo-hexil { -acetil-o-tolilsulfonamida

A semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 2 g (0,005 mol) de ácido acético de l-£4-(quinolin-2-il-metoxi)fe nilj-l-ciclo-hexil, 0,6 g (0,005 mol) de dimetilaminopiridina 0,9 g (0,005 mol) de o-tolilsulfonamida e 1,51 g (0,006 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N¹-etil-carbodiimida.

Rendimento: 2,5 g (94,6% do valor teórico) de um óleo viscoso ligeiramente amarelado.

-37EXEMPLO 12

N-^ l-/4- (quinolin-2-il-metoxi )f enil_7-ciclo-hexil^ -acetilcianamida

Á semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 3,0 g (0,008 mol) de ácido acético de l-/”4-(quinolin-2-il-metoxi) fenil7-l-ciclo-hexil, 1,0 g de dimetilaminopiridina, 0,4 g (0,008 mol) de cianamida e 1,6 g (0,008 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.

Rendimento: 2,0 g (62% do valor teórico) de um produto amorfo incolor. Ponto de fusão: cerca de 902C.

-38EXEMPLO 13

N- j 1- /4 -(quinolin-2-il-metoxi ) f enil^-l-ciclo-heptil J -acetilmetanosulfonamida

Á semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 8 g (0,02 mol) de ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-ciclo-heptil, 2,4 g (0,02 mol) de dimetilaminopiridina,

1,9 g (0,02 mol) de metanosulfonamida e 5,7 g (0,03 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N¹-etil-carbodiimida.

Rendimento: 6,3 g (73% do valor teórico) de um cristal incolor .

Ponto de fusão: 174-62C.

-39EXEMPLO 14

N-J1-,64-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-ciclo-heptil{-acetil-trifluorometanosulfonamida

Á semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 5,0 g (0,013 mol) de ácido acético de l-/”4-(quinolin-2-il-metoxi) f enilj7-l-ciclo-heptil, 2,5 g (0,02 mol) de dimetilaminopiridina, 2,0 g (0,013 mol) de trifluorometanosulfonamida e 3,8 g (0,02 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Rendimento: 5,0 g (75% do valor teórico) de cristal incolor.

Ponto de fusão: 2102C (decomposição).

-40EXEMPLO 15

N-^l-/‘4-quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-ciclo-heptil|-acetil-o-tolilsulfonamida

Á semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 4 g (0,0074 mol) de ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-ciclo-heptil, 0,9 g (0,0074 mol) de dimetilaminopiridina, 1,25 g (0,074 mol) de o-tolilsulfonamida e 1,5 g (0,008 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-car1 bodiimida.

Rendimento: 2,4 g (60% do valor teórico) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 83-5SC.

-41EXEMPLO 16

N-jl-/4_(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-ciclo-octil^-acetilmetanosulfonamida

Á semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 1,9 g (0,0047 mol) de ácido acético de 1-/^-(quinolin-2-il-metoxi) fenil^-l-ciclo-octil, 0,7 g (0,0047 mol) de dimetilaminopiridina, 0,5 g (0,0047 mol) de metanosulfonamida e 1,1 g (0,057 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Rendimento: 1,0 g (44% do valor teórico) de produto amorfo, incolor, sem ponto de fusão.

-42EXEMPLO 17

N-| 1-/4- (quinolin-2-il-metoxi )fenilZ-ciclodecilJ-acetil-metanosulf onamida

A semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 0,8g (0,00185 mol) de ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi) f enil_7-l-ciclodecil, 0,35 g (0,0026 mol) de dimetilaminopirid_i na, 0,2 g (0,0026 mol) de metanosulfonamida e 0,5 g de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N¹-etil-carbodiimida.

Rendimento: 0,4 g (42,5% do valor teórico) de produto amorfo, incolor, sem ponto de fusão.

-43EXEMPLO 18

N-|1-/4-(quinolin-2-il-metoxi)feni 1/-1-ciclododecil^-acetilmetanosulfonamida

A semelhança das indicações para o exemplo 1, o composto do título é preparado a partir de 1,4 g (0,003 mol) de ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi) fenil7-l-ciclododecil, 0,5 g (0,0036 mol) de dimetilaminopiridina, 0,3 g (0,003 mol) de metanosulfonamida e 0,7 g (0,0036 mol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N¹-etil-carbodiimida.

Rendimento: 0,9 g (56% do valor teórico) de produto amorfo incolor, sem ponto de fusão.

Compostos de base (fórmula II)

EXEMPLO I

Acido acético de N-^1-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil^-l-ciclo octil

2,9 g (0,0069 mol) de éster meti lico de ácido acético de l-/4-quinolin-2-il-metoxi)-f enilj-l-ciclo-octil foram aquecidos, durante a noite, até à ebulição numa mistura (50:50) de isopropanol e dioxano e 15 ml de NaCO in. A seguir ao arrefecimento, adicionaram-se 15 ml de ácido clorídrico in e filtrou-se o precipitado obtido.

Rendimento: 2,8 g (quantitativo) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 157SC.

-45EXEMPLO II

Éster metílico de ácido acético de l-/4-(quinolin-2-il-metoxi)feniiy-l-ciclo-octil

0,6 g (a 80% = 0,02 mol) de hidreto de sódio foram postos em suspensão em 20 ml de DMF seco numa atmosfera de argon; adicionaram-se-lhe 6,1 g (0,02 mol) de éster de ácido fenilacético de 4-(guinolin-2-il-metoxi) em 50 ml de DMF seco e, sob agitação, aqueceu-se, lentamente, durante 1 hora, a 252C, tendo-se desprendido gás durante o processo.

Em seguida, adicionaram-se 5,8 g (0,03 mol) de brometo de ciclo-octil tendo a temperatura subido para 352C. Depois, deixou-se a mistura continuar a reagir durante a noite, acabando a temperatura da mistura por descer até à temperatura ambiente. Adicionaram-se 20 ml de ácido clorídrico 1 n, deixou-se evaporar a mistura até à secura e agitou-se o resíduo com 50 ml de diclorometano (aquecimento suave); A fase de diclorometano foi extraída, agitando com solução de NaHCO^ in, secou-se com sulfato de sódio, concentrou-se até se obter o volume habitual e o resíduo foi separado por cromatografia de coluna.

Tolueno/acetato de etilo = 9:1, gel de sílica 60.

Rendimento: 2,8 g (25% do valor teórico) de cristais incolores Ponto de fusão: 90°C.

EXEMPLO III

Ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/-l-ciclodecil

O composto do título é preparado à semelhança das instruções do exemplo 1, a partir de 1,9 g (0,0043 mol) de éster metílico de ácido acético de l-Z^-íquinolin-2-il-metoxi)fenilj-l-ciclodecil e 10 ml de solução de hidróxido de sódio 1 n em 30 ml de isopropanol.

Rendimento: 1,6 g (86% do valor teórico) de cristais incolores .

Ponto de fusão: 158QC.

EXEMPLO IV

Éster metílico de ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi ) fenil7-l-ciclodecil

O composto do título foi prepar do, à semelhança das instruções do exemplo II, a partir de

6,1 g (0,02 mol) de éster etílico de ácido fenilacético de 4 -(quinolin-2-il-metoxi) e 6,6 g (0,03 mol) de brometo de ciclododecil.

Rendimento: 1,9 g (21% do valor teórico) de um óleo ligeiramente amarelado.

-48EXEMPLO V

Ácido acético de 1-/4-(quinolin-2-il-metoxi )f enil_7-l-ciclododecil

Á semelhança das instruções do exemplo I, o composto do título é preparado a partir de 2,4 g (0,00057 mol) de éster metilico de ácido acético de l-/4-(quinolin-2-il-metoxi)f enil_7-l-ciclododecil e 15 ml de solução de hidróxido de sódio 1 n em 30 ml de isopropenol.

Rendimento: 2,3 de cristais incolores.

Ponto de fusão: 2012C.

-49EXEMPLO VI

Éster metílico de ácido acético de 1-^4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilj-l-ciclododecil

Áísemelhança das instruções do exemplo II, o composto do título é preparado a partir de 6,1 q (0,002 mol) de éster metílico de ácido fenilacético de 4-(quinolin-2-il-metoxi) e 7,5 g (0,003 mol) de brometo de ciclododecil.

EXEMPLO VII e VIII (+) - N-/1-^4-quinolin-2-il-metoxi ) -f enil_7-l-ciclo-heptii7acetilmetanossulfonamida e (-)-N-/l-/4-quinolin-2-il-metoxi)-fenil7-l-ciclo-heptil/-acetilmetanossulfonamida

CONHSO₂CH 3 (+) bzw.

(-) -Enantiomeres

Á semelhança das instruções para o exemplo 1, os compostos do título são preparados a partir dos respectivos ácidos acéticos enantioméricos.

(+)-enantiómero: Ponto de fusão: 1722C, o<_D= +14,24°C (-)-enantiómero: Ponto de fusão: 172°C, -13,64QC

Compostos de base:

Ácido acético de ( +)-/T-/4-(quinolin-2-il-metoxi )-f enil_7-l-cicloheptil

d. + 32,2°C, C = 0,8 (acetona

Ácido acético de (-)-/l-/4-quinolin-2-il-metoxi)fenil-l-ciclo heptil = -32,2SC, C = 0,7 (acetona)

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1^. - Processo para a preparação de (quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas e -cianamidas da fórmula geral na qual

A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, hidroxi, halogénio, carboxi, , 3 4 nitro, trifluorometoxi ou um grupo da formula -NR R em que 3 4

R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono,

- representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 12 átomos de carbono, que é eventualmente, substituído por hidroxi, halogénio, nitro, ciano ou por um grupo da fórmula -NR^R^

-\

-52em que

R e R têm o significado atrás mencionado

- representam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, hidro xi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramifica do, alcóxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 3 4 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR R , em que 3 4

R e R^H têm o significado atrás mencionado, r! - representa cicloalquilo, contendo 3 a 14 átomos de carbo no que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono ,

R - representa hidrogénio ou

- representa alquilo de cadeia linear ou ramificado contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, alcóxi, contendo até 8 átomos de carbono, halogénio ou por cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 áto mos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi ou ciano, ou

- representa cicloalquilo, contendo, 3 a 8 átomos de car bono, que é, eventualmente substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou

- representa um metal alcalino, x - representa um grupo da fórmula -SC^R^ em que

R⁵ - significa trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, halogénio ciano, alcóxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomo de carbono, ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por halogénio, nitro, ciano ou alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou

- significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou

X - representa ciano e os seus sais fisiológicamente toleráveis, caracterizado pelo facto de, ácidos carboxílicos da fórmula geral (II),

A

L

H-COOH (II ) na qual

A, B, D, E, LeGeR^ têm o significado atrás mencionado, serem amidados com amidas da fórmula geral (III)

HN-X (III) na qual 2

R e X têm o significado atrás mencionado, em solventes inertes, eventualmente na presença de agentes desidratantes.
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se prepararem (quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas e -cianamidas da fórmula (I),

A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, hidroxi, flúor, cloro, bromo, carboxi, nitro, trifluorometilo ou um grupo da fórmula -NR^R^, em que 3 4

R e R são iguais ou diferentes e significativas hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou fenilo

- representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano ou por um grupo da fórmula -NR R^, em que 3 4

R e R têm o significado atrás mencionado,

- representam fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por
3 4 um grupo da fórmula -NR R , em que 3 4

R e R têm o significado atrás mencionado, r! - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclodecilo ou ciclododecilo, que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até

6 átomos de carbono,

R - representa hidrogénio ou

- representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo , ciclo-heptilo ou fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, flúor, cloro ou brómio ou

- representa ciclopropilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou

- representa sódio ou potássio

X - representa um grupo da fórmula -SC^R^ em que r5 - significa trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é eventualmente, substituído por flúor, cloro, bromo, alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou

- significa fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou trifluorometilo ou

X - representa ciano e os seus sais farmacologicamente toleráveis.

3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se prepararem (quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas e -cianamidas, da fórmula (I), em que

A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro ou trifluorometilo

- representam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc.-butilo, r! - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclodecilo ou ciclododecilo, que é eventualmente, substituído por metilo, etilo, propilo ou isopropilo

R - representa hidrogénio ou

- representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, conten do até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, ou

- representa sódio,

X - representa um grupo da fórmula -SC^-R^ em que 5

R - significa trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por fenilo que, por sua vez, é substituído por flúor, cloro ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou

-57- significa fenilo, que pode ser, eventualmente, substituído por flúor, cloro ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono ou

X - representa ciano e os seus sais fisiologicamente compatíveis.
4ã. - Processo para a preparação de (quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas da fórmula geral (Ia)

B'

1' li Ί

u., ^{1 1}

CH-C-N-SOo-R*^>

II o na qual

A, B, D, E, L e G são iguais ou diferentes e

- representam hidrogénio, hidroxi, halogénio, carboxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou um grupo da fórmula -NR^R^ em que

3 4

R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono,

-58- representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 12 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, halogénio, nitro, ciano, ou um grupo da

Ο Λ fórmula -Nkk , na qual 3 4

R e R têm o significado atrás mencionado,

- representam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmu3 4 la -NR R , na qual r3 e R^ têm o significado atrás mencionado, r! - representa cicloalquilo contendo 3 a 14 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono,

R - representa hidrogénio ou

- representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, halogénio, ou por cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou arilo, contendo
6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi ou ciano, ou

- representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou

X - representa um grupo da fórmula -SC^-R^

-59na qual r5 - significa trifluorometilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, halogénio, ciano, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por halogénio, nitro, ciano, ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono , ou

- significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente, substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi e os seus sais fisiológicamente compatíveis, caracterizado pelo facto de os ácidos carboxílicos da fórmula geral (II), através das fases dos haletos ou anidridos de ácido e segundo os métodos habituais, serem, primeiramente, convertidos nos correspondentes amido-ácidos da fórmula geral (IV) na qual

X - neste caso, representa o grupo -SC^R , em que r5 tem o significado atrás mencionado e

Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo, em solventes inertes .

55. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo de se prepararem enantiómeros (+) e enantiómeros (-) das (quinolin-2-il-metoxi)fenilaril-sulfonamidas e -cianamidas substituídas.

6 5. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se preparar (+)-N-/l-/4-quinolin-2-il-metoxi)fenil7-ciclo-heptiljacetilmetano-sulfonamida.

75. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se preparar (-)-N-/'l-/4-quinolin-2-il-metoxi)fenil7-ciclo-heptil/acetilmetano-sulfonamida.

85. - Processo para a produção de um medicamento caracterizado pelo facto de compostos, de acordo com a reivindicação 1, eventualmente com a ajuda dos habituais produtos auxiliares e excipientes, serem transformados numa forma de administração adequada.

95. - Método para a utilização das (quinolin-2-il-metoxi)fenilacil-sulfonamidas e cianamidas, de acordo com a reivindicação 1, no combate a doenças, caracterizado pelo facto de os referidos compostos serem administrados a pacientes, numa gama de dosagem de 0,01 a 10 mg por

-61quilograma de peso corporal, por via intravenosa, ou de 0,1 a 200 mg por quilograma de peso corporal, por via oral.