JP3193703B2 - アミジノ基置換芳香族化合物の製造中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、活性化血液凝固第
Ｘ因子（以下ＦＸａと略す）を可逆的に阻害して強力な
抗凝固作用を示す経口投与可能な新規なアミジノ基置換
芳香族化合物の製造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、血栓形成抑制剤としては抗トロン
ビン剤の開発が広く行なわれてきたが、この抗トロンビ
ン剤は、抗凝固作用とともにトロンビンによる血小板の
凝集作用も併せて抑制することから出血傾向をきたすこ
とが知られていた。そこで、トロンビン阻害作用以外の
作用に基づく抗凝固剤の開発が進められ、この中からＦ
Ｘａ阻害作用に基づく抗凝固剤として次式（３）で表わ
される１，２−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾフラニ
ル）エタン（以下ＤＡＢＥと略す）〔トロンボシスリサ
ーチ（ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳ ＲＥＳＥＡＲＣＨ）１９
巻，３３９−３４９ページ，１９８０年〕が見い出され
た。

【０００３】

【化１】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この化
合物（３）はＦＸａ阻害作用だけでなくトロンビン阻害
作用をも有し、これらの作用の分離が不充分な上、水溶
性が甚だ低く、経口投与では抗凝固作用を示さない等の
欠点を有する。従って、更にＦＸａに特異的で活性が高
く、かつ溶解性が良好で経口投与でも有効な薬剤の開発
が臨床上望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み本発明者
らは、種々のアミジノ基置換芳香族化合物を合成し、そ
の薬理作用を鋭意検討した結果、新規のアミジノ基置換
芳香族化合物又はその塩が、良好な水溶性を有し、経口
投与においても強くＦＸａを特異的かつ可逆的に阻害し
て強力な抗凝固作用を示し、血栓・塞栓に基づく種々の
疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見い出
した。更に、７−メチル−２−ナフタレンカルボキサミ
ド、７−（ブロモメチル）−２−ナフタレンカルボニト
リル、及び〔（７−シアノ−２−ナフチル）メチル〕ト
リフェニルホスホニウムブロミドが、その製造中間体と
して有用であることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は７−メチル−２−ナフ
タレンカルボキサミド、７−（ブロモメチル）−２−ナ
フタレンカルボニトリル、及び〔（７−シアノ−２−ナ
フチル）メチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド
を提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の製造中間体を用いて製造
される目的化合物は、次の一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、Ｒ¹はカルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカ
ルボニルメチル基を意味し、Ｒ²及びＲ³は各々独立して
水素原子、又はカルボキシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基が置換していてもよい炭素数１〜６のアルキル
基を意味し、ｍ及びｎは各々独立して０〜３の整数を意
味する。Ｘ及びＹは各々独立して酸素原子、イオウ原
子、エテニル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）又は下記の式（２）

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｒ⁴は水素原子、又はカルボキシ
ル基もしくはアルコキシカルボニル基が置換していても
よい炭素数１〜６のアルキル基を意味する）で示される
基を意味する〕で表わされるアミジノ基置換芳香族化合
物又はその塩である。

【００１２】一般式（１）で表される化合物に於て、炭
素数１〜６のアルキル基としては直鎖状、及び分枝状の
いずれをも挙げることができ、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級又は
第三級ブチル、ペンチル及びヘキシル基等が挙げられ
る。また、アルコシキカルボニル基又はアルコキシカル
ボニルメチル基中のアルコシキ基としては炭素数１〜６
のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第
二級又は第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、あるいはヘ
キシルオキシ基等が挙げられる。

【００１３】化合物（１）にはＲ¹が結合する炭素に、
更にはＲ²あるいはＲ³に置換基として選択されることも
あるアルキル基に由来する光学異性体あるいは立体異性
体が存在するが、これらの光学異性体、立体異性体及び
これらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

【００１４】化合物（１）の塩としては、医薬的に許容
し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸
塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩等の有機スルホン酸塩類；並びに酢酸塩、プロパン酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸
塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸
塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類が挙げられ
る。

【００１５】化合物（１）は、例えば以下の反応式に従
って製造することができる。

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ
³は前記に同じであり、ｐは０〜１の整数を意味し、Ｒ⁵
は水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を意味し、
Ｒ⁶は炭素数１〜６のアルキル基を意味する）

【００１８】すなわち、式（４）で表わされるニトリル
体にハロゲン化水素の存在下アルコール（Ｒ⁶ＯＨ）を
反応させ、得られるイミノエーテル体（５）にアンモニ
アを反応させることにより、アミジノ基置換芳香族化合
物（１ａ）が製造される。さらに当該化合物（１ａ）を
加水分解することにより、カルボン酸誘導体（１ｂ）を
製造することができる。

【００１９】ニトリル体（４）とアルコール（Ｒ⁶Ｏ
Ｈ）との反応は、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲ
ン化水素の存在下、等量〜大過剰のメタノール、エタノ
ール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール（Ｒ
⁶ＯＨ）を作用させることにより行なわれる。必要なら
ば溶媒として、ジエチルエーテル等の脂肪族エーテル
類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン等の非プロトン性溶媒、又はこれらの
混合溶媒を使用してもよい。反応は通常零下１０℃〜摂
氏６０℃の温度で３〜１２０時間行なわれる。好ましく
は大過剰のメタノール、あるいはエタノール存在下クロ
ロホルム又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を
溶媒として摂氏０〜３０℃で１０〜７０時間行なわれ
る。

【００２０】得られたイミノエーテル体（５）とアンモ
ニアとの反応は、例えばイミノエーテル体（５）にエタ
ノール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール
類、ジエチルエーテル等の脂肪族エーテル類、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン等の非プロト
ン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中アン
モニアを作用させることにより行なわれる。この反応は
通常、零下１０℃〜摂氏１４０℃の温度で０．５〜２０
０時間行なわれる。好ましくはエタノール中摂氏１０〜
３０℃で１０〜４０時間行なわれる。

【００２１】さらに得られたアミジノ基誘導体（１ａ）
の加水分解反応は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸あるいは
トシル酸等の有機酸の水溶液中０℃〜加熱還流の条件下
処理することにより行なわれる。

【００２２】かくして得られるアミジノ基置換芳香族化
合物（１）及びその塩は、特異的かつ優れたＦＸａ阻害
作用を有し、血液凝固抑制剤、血栓・塞栓の予防・治療
剤として有用である。この化合物（１）は経口でも効果
を発揮するため、経口、非経口のいずれでも投与するこ
とができる。化合物（１）の投与量は患者の症状、年
齢、体重等により適宜増減してもよい。一般的には経口
投与の場合成人１人当り１０〜６００mg／日、より好ま
しくは５０〜３００mg／日が適当である。投与剤型とし
ては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。
これらは通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物と共
に、公知の製剤技術により製造できる。又、非経口投与
の場合成人１人当り０．１〜１００mg／日、好ましくは
１〜３０mg／日を皮下、静脈内注入、点滴静脈内注入す
るのが適当である。

【００２３】本発明の製造中間体は、例えば後記実施例
１に示す方法により製造することができる。

【００２４】

【発明の効果】本発明の化合物は、化合物（１）の製造
中間体として有用なものである。化合物（１）は特異的
なＦＸａ阻害作用に基づく優れた抗血液凝固作用を示
す。従って、化合物（１）は何ら血小板には作用するこ
となく、血栓並びに塞栓によって引き起こされる各種疾
病例えば脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、
バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候
群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建術後の再閉塞、
及び血液体外循環時の血栓形成などを治療又は予防する
ことができる。

【００２５】

【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって
限定されるものではない。

【００２６】参考例１ ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−オキソ
酢酸 メチルエステル ａ）ダン等の方法〔リービッヒ・アンナーレン・デア・
ケミエ，１９８２年，１８３６−１８６９ページ〕によ
り得た２−アセチル−５−ベンゾフランカルボニトリル
２１．０ｇをジクロロメタン３００mlに溶解したもの
に、撹拌下零下１０℃で臭素１８．２ｇのジクロロメタ
ン３０ml溶液を滴下した。氷冷まで昇温し、反応液にク
ロロホルムを加えたものを、１０％チオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮乾固して得た粗
結晶をベンゼンとｎ−ヘキサンの混合物より再結晶して
無色結晶の２−（２−ブロム−１−オキソエチル）−５
−ベンゾフランカルボニトリル２１．０ｇを得た。 mp 156-158℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.44(2H,s),7.60-7.90(3H,m),8.11(1
H,s) FD MS(m/z):263(M⁺),265(M⁺) ｂ）二酸化ゼレン４４４mgを乾燥メタノール１０mlに熱
時溶解したものに、ａ項で得た２−（２−ブロム−１−
オキソエチル）−５−ベンゾフランカルボニトリル１．
０５６ｇを加え、１２時間加熱還流した。冷後不溶物を
ろ去し、濃縮乾固して得た残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルエステ
ルの混合溶媒で流出し、無色針状晶の標題化合物１２９
mgを得た。 mp 196-199℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.03(3H,s),7.66-7.96(2H,m),8.17(2
H,s) FD MS(m/z):229(M⁺)

【００２７】実施例１ 〔（７−シアノ−２−ナフチル）メチル〕トリフェニル
ホスホニウム ブロミド

【００２８】

【化５】

【００２９】ａ）アドコック等の方法〔オーストラリア
ン・ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ，１９
６５年，１８巻，１３５１−１３６４〕により得た７−
メチル−２−ナフタレンカルボン酸１１．０ｇを塩化チ
オニル７０mlと混合し４時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固して得た残渣に、冷却下濃アンモニア水３００ml
を加え溶解して室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後
溶媒を留去して無色針状晶の下記式で表わされる７−メ
チル−２−ナフタレンカルボキサミド８．５ｇを得た。

【００３０】

【化６】

【００３１】mp 210-212℃¹ H-NMR(DMSO-d₆):2.50(3H,s), 7.40-8.50(6H,m)

【００３２】ｂ）ａ項で得た７−メチル−２−ナフタレ
ンカルボキサミド８．０ｇをテトラヒドロフラン１００
mlに懸濁したものに、室温でトリフェニルホスフィン２
２．６６ｇの四塩化炭素１００ml溶液を加えた。室温に
て３０分攪拌後浴温６０℃にて４０時間攪拌した。室温
まで冷却し不溶物をろ去、ろ液を減圧濃縮した。得られ
た残留物２８．３５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルエステルの混
合溶媒で流出し、無色鱗片状晶の７−メチル−２−ナフ
タレンカルボニトリル５．７３ｇを得た。 mp 134-136℃¹ H-NMR(CDCl₃):2.54(3H,s), 7.40-8.20(6H,m)

【００３３】ｃ）ｂ項で得た７−メチル−２−ナフタレ
ンカルボニトリル５．７ｇを四塩化炭素１００mlに懸濁
したものにＮ−ブロムコハク酸イミド６．３７ｇ、２，
２−アゾジ−ｉｓｏ−ブチロニトリル（３０mg）を加え
２時間加熱還流した。反応液をジクロロメタンにて希釈
したものを、水、飽和食塩水にて洗浄し乾燥した。溶媒
を留去し、下記式で表わされる７−（ブロモメチル）−
２−ナフタレンカルボニトリル８．３４ｇを淡黄色針状
晶として得た。

【００３４】

【化７】

【００３５】¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.65(2H,s), 7.55-8.28(6H,m)

【００３６】ｄ）ｃ項で得た７−（ブロモメチル）−２
−ナフタレンカルボニトリル８．３４ｇをキシレン２０
０mlに溶解したものにトリフェニルホスフィン１１．６
ｇを加え、１６時間加熱還流した。ジエチルエーテルを
加え析出晶をろ取、乾燥して標題化合物１２．１０ｇを
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:5.96(2H,d,J=15.3Hz), 7.10-8.00(21
H,m)

【００３７】参考例２ （６−シアノ−１−メチル−２−インドリル）メチルト
リフェニルホスホニウムブロミド ａ）ダン等の方法〔リービッヒ・アンナーレン・デア・
ケミエ，１９８６年，４３８−４５５ページ〕により得
た６−シアノ−２−インドールカルボン酸 メチルエス
テル１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに
溶解したものに、氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム３
２０mgを加え、室温にて１０分間撹拌した。ついで、ヨ
ウ化メチル０．４７mlを加え室温にて２時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え析出晶をろ
取、メタノールにて洗浄した。得られた結晶をジクロロ
メタンとメタノールの混合物より再結晶して６−シアノ
−１−メチル−２−インドールカルボン酸 メチルエス
テル１．４ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.92(3H,s),4.10(3H,s),7.42(1H,
s),7.52(1H,dd),7.98(1H,d),8.38(1H,br) ｂ）ａ項で得た６−シアノ−１−メチル−２−インドー
ルカルボン酸 メチルエステル５．７ｇをテトラヒドロ
フラン１２０mlに溶解したものに、氷冷撹拌下触媒量の
炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カルシウム５．６ｇ及び水
素化ホウ素ナトリウム１．８ｇを加え５時間撹拌した。
反応液に氷水と酢酸を加え、減圧下にテトラヒドロフラ
ンを留去して得られる残留物を酢酸エチルにて抽出し乾
燥した。溶媒留去して得られた残渣をジクロロメタン５
０mlに溶解したものに、氷冷撹拌下三臭化リン１mlのジ
クロロメタン１０ml溶液を滴下し、同温にて２時間撹拌
し、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に氷水を加え
たものを、炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄後乾燥した。
有機層を約半分に減圧濃縮後、トリフェニルホスフィン
１５ｇを加えて１２時間加熱還流した。析出物をろ取す
ることにより、標題化合物１０．５ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.33(3H,s),5.55(2H,d),6.26(1H,
s),7.20-8.10(18H,m)

【００３８】参考例３ ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６−
シアノ−２−ベンゾフラニル）プロパン酸 メチルエス
テル ａ）（６−シアノ−２−ベンゾフラニル）メチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリド１．９１ｇ及び２−（５−
シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−オキソ酢酸 メチ
ルエステル０．９１ｇをテトラヒドロフラン５０mlとメ
タノール５０mlの混液に懸濁して撹拌した中へ、室温で
１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセ
ン７４０mg加えた。２時間撹拌した後、析出晶をろ取す
ることにより黄色粉末の２−（５−シアノ−２−ベンゾ
フラニル）−３−（６−シアノ−２−ベンゾフラニル）
プロペン酸 メチルエステル１．４５ｇをＥ，Ｚ体の混
合物として得た。 mp 254-256℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.08(3H,s),6.96-7.96(9H,m) ｂ）ａ項で得たＥ体とＺ体の混合物の２−（５−シアノ
−２−ベンゾフラニル）−３−（６−シアノ−２−ベン
ゾフラニル）プロペン酸 メチルエステル１．３ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mlに懸濁した中
に、ハース等の方法〔アンゲバンデット・ケミエ，１９
５５年，６７巻，７８５ページ〕により得た酸化パラジ
ウム・１水和物・硫酸バリウム１．２ｇを加え３時間常
圧接触還元した。触媒をろ去し、溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムにより流出し無色粉末の標題化合物
１．０９ｇを得た。 mp 163-166℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.60(2H,t),3.76(3H,s),4.44(1H,t),
6.52(1H,s),6.72(1H,s),6.52-6.92(6H,m)

【００３９】参考例３と同様の方法に従い、参考例４〜
７の化合物を合成した。 参考例４ ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６−
シアノ−１−メチル−２−インドリル）プロパン酸 メ
チルエステル¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.42-3.80(2H,m),3.70(3H,s),3.72(3
H,s),4.35(1H,t),6.30(1H,s),6.70(1H,s),7.16-7.90(6
H,m) 参考例５ ２，３−ビス（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロ
パン酸 メチルエステル無色粉末 mp 145-147℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.52(2H,t),3.76(3H,s),4.40(1H,t),
6.52(1H,s),6.72(1H,s),7.52-7.92(6H,m) 参考例６ ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７−
シアノ−2 −ナフチル）プロパン酸 メチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.60-3.80(2H,m),3.70(3H,s),4.00-
4.20(1H,m),6.83(1H,s),7.50-8.20(8H,m) 参考例７ ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６−
シアノ−2 −インドリル）プロパン酸 メチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.45-3.85(2H,m),3.77(3H,s),4.40(1
H,t),6.37(1H,s),6.70(1H,s),7.20-7.85(6H,m),9.45(1
H,s)

【００４０】参考例８ ２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロパン酸 二塩酸塩 ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７−
シアノ−２−ナフチル）プロパン酸 メチルエステル５
７０mgをエタノール５０mlに溶解したものに、氷冷撹拌
下塩酸ガスを吹き込み飽和させ室温まで昇温後２４時間
放置した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアンモニ
アを１３％（ｗ／ｖ）含有するエタノール溶液５０mlに
溶解して２４時間放置した。溶媒を留去して２−（５−
アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロパン酸 エチルエステル 二塩酸
塩を得た。これを２規定塩酸１００mlに溶解し３０分加
熱還流し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をハイポー
ラス ポリマー型合成吸着剤（ジビニルベンゼン重合
体：ダイヤイオン ＨＰ−２０）のカラムクロマトグラ
フィー付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で流出し
た。目的物を含む部分を濃縮して得られる残渣を、オク
タデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相系
高速液体クロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリ
ルの混合溶媒で流出し、目的物のフラクションに希塩酸
を加えて乾固することにより淡黄色固体の標題化合物３
５２mgを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.30-4.60(1H,m),6.95(1H,s),7.60-
8.20(7H,m),8.40(1H,br),9.20-9.60(8H,m) FAB MS(m/z):401(M+1)

【００４１】参考例８と同様の方法に従い、参考例９〜
１２の化合物を合成した。 参考例９ ２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６
−アミジノ−１−メチル−２−インドリル）プロパン酸
二塩酸塩 固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.82(3H,s),4.40-4.70(1H,m),6.40
(1H,s),7.10(1H,s),7.40-8.40(6H,m),8.80-9.70(8H,m) 参考例１０ ２，３−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）プ
ロパン酸 二塩酸塩 固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.60(2H,m),4.56(1H,t),6.84(1H,
s),7.08(1H,s),7.72-8.16(6H,m),9.36(8H) 参考例１１ ２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６
−アミジノ−２−ベンゾフラニル）プロパン酸 二塩酸
塩 固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.60(2H,m),4.56(1H,t),6.84(1H,
s),7.08(1H,s),7.82-8.16(6H,m),9.28(8H) 参考例１２ ２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６
−アミジノ−２−インドリル）プロパン酸 二塩酸塩 固体 FAB MS (m/z):390(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.60(1H,t),6.36(1H,s),7.01(1H,
s),7.36-8.00(5H,m),8.15(1H,s),8.90-9.60(8H,m),11.9
5(1H,s)

【００４２】参考例１３ ２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（５
−アミジノ−２−インドリル）プロパン酸 二塩酸塩 （５−シアノ−２−インドリル）メチルトリフェニルホ
スホニウムブロミド４ｇ及び２−（５−シアノ−２−ベ
ンゾフラニル）−２−オキソ酢酸 メチルエステル２ｇ
をテトラヒドロフラン３０mlとメタノール１００mlの混
液に溶解したものに、氷冷撹拌下１，８−ジアザビシシ
クロ（５．４．０）−７−ウンデセン１．６mlを加え
た。室温に戻し、２時間撹拌後溶媒を留去して得られる
残留物にクロロホルムを加え析出晶をろ取した。更に、
ろ液を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとアセトンの混合溶媒
で流出し目的物を含む部分を濃縮乾固し、先にろ取した
結晶と合わせ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）
−３−（５−シアノ−２−インドリル）プロペン酸メチ
ルエステルをＥ，Ｚ体の混合物として２．７ｇ得た。 IR(KBr)cm^-1:3300,2224,1713 ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（５−
シアノ−２−インドリル）プロペン酸 メチルエステル
のＥ，Ｚ体混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
mlとメタノール１００mlの混液に溶解したものに酸化パ
ラジウム・１水和物・硫酸バリウム３ｇを加え３時間常
圧接触還元した。触媒をろ去し、ろ液より溶媒を留去し
て得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−
３−（５−シアノ−２−インドリル）プロパン酸 メチ
ルエステルを得た。ついでこれをエタノール１００mlと
ジクロロメタン５０mlの混液に溶解したものに、氷冷撹
拌下塩酸ガスを吹き込み飽和させ、摂氏５℃で２日間放
置した。溶媒を減圧留去して得た残渣を、アンモニアを
１３％（ｗ／ｖ）含有するエタノール溶液５０mlに溶解
して２４時間放置した。溶媒を留去して２−（５−アミ
ジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（５−アミジノ−２
−インドリル）プロパン酸 エチルエステル 二塩酸塩
を得た。これを２規定塩酸１００mlに溶解したものを、
３０分加熱還流し溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をハイポーラス ポリマー型合成吸着剤（ジビニルベン
ゼン重合体：ダイヤイオン ＨＰ−２０）のカラムクロ
マトグラフィーに付し水とアセトニトリルの混合溶媒に
て流出、目的物を含むフラクションに希塩酸を加えて乾
固することにより固体の標題化合物１．２ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.40-4.70(1H,m),6.35(1H,s),7.02
(1H,s),7.52(2H,s),7.81(2H,s),8.10(3H,d),8.80-9.60
(8H,m)

【００４３】試験例１水に対する溶解性の測定 試料の一定量に、水の一定量を加えて２５℃で１０分間
振盪した。結果を表１に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】試験例２抗凝固作用の測定 ヒト血液から、遠心分離器にて血漿を分離させた。その
血漿１００μｌに検体の生理食塩水溶液１００μｌある
いは生理食塩液１００μｌを加え３７℃で２分間静置し
た。これにあらかじめ３７℃に保温した塩化カルシウム
の０．０２モル溶液１００μｌを加え、クロテック（三
光純薬社製）を用いて凝固時間を測定した。生理食塩液
のみ加えた場合の凝固時間をコントロールとし、コント
ロールの凝固時間を二倍に延長する検体の濃度（ＣＴ２
と略す）を求め、これを抗凝固作用の指標とした。代表
的な化合物の抗凝固作用を表２に示す。

【００４６】試験例３活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用の測定 検体の生理食塩水溶液１８０μｌ、pH８．４のトリス−
塩酸緩衡液２００μｌ及び１ミリモルＳ−２２２２（第
一化学薬品社製）水溶液を混合し、３７℃でインキュベ
ートした中に、０．６ユニット／mlのヒト活性化血液凝
固第Ｘ因子のpH７．４５のトリス−塩酸緩衡液２０μｌ
を加え１５分間おく。６０％酢酸１００μｌを加えたの
ち吸光度を測定した。検体の代わりに生理食塩液のみを
加えたものをブランクとし、６０％酢酸を活性化血液凝
固第Ｘ因子より先に加えたものをコントロールとした。
５０％阻害する時の検体濃度（ＩＣ₅₀と略す）を求め、
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用の指標とした。代表的
な化合物の抗活性化血液凝固第Ｘ因子作用を表２に示
す。

【００４７】試験例４トロンビン阻害作用の測定 フィブリノーゲン（タイプ１：第一化学薬品社製）の６
mg／ml pH７．４５のトリス−塩酸緩衡液溶液１００μ
ｌ及び生理食塩液１００μｌに３７℃で各種濃度のトロ
ンビン（トロンビン局所用：三共社製）のpH７．４５ト
リス−塩酸緩衡液溶液１００μｌを加え凝固時間をクロ
テック（三光純薬社製）を用いて測定し検量線を作成し
た。生理食塩液の代わりに検体の生理食塩水溶液１００
μｌを加え凝固時間を測定し、阻害％を求めた。阻害％
並びに検体濃度より５０％阻害する時の検体濃度（ＩＣ
₅₀と略す）を求め、トロンビン阻害作用の指標とした。
代表的な化合物のトロンビン阻害作用を表２に示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】表２に示すごとく、従来知られていたＤＡ
ＢＥに比べ、アミジノ基置換芳香族化合物（１）はＦＸ
ａを特異的に阻害して強い抗凝固作用を示した。

【００５０】試験例５経口投与での抗凝固作用の測定 麻酔下の雄ラットに体重１Kg当り１０mlの水に溶解した
検体を投与し、経時的に採血して血漿を分離、活性化部
分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を測定した。同
様に水だけを投与した場合のＡＰＴＴを測定しコントロ
ールとした。検体投与時とコントロールのＡＰＴＴの比
を抗凝固作用の指標とした。代表的な化合物の経口投与
での抗凝固作用を表３に示す。

【００５１】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 307/84 307/84 333/60 333/60 333/68 333/68 405/06 405/06 409/06 409/06 (72)発明者 金谷 直明 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社東京研究開発センター 内 (72)発明者 横山 幸夫 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社東京研究開発センター 内 (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 34，Ｎｏ．10（Ｏｃｔｏｂｅｒ 1991) ｐ．3105−3114 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ７−メチル−２−ナフタレンカルボキサ
   ミド。
2. 【請求項２】 ７−（ブロモメチル）−２−ナフタレン
   カルボニトリル。
3. 【請求項３】 〔（７−シアノ−２−ナフチル）メチ
   ル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド。