KR100681632B1

KR100681632B1 - 카르복시펩티다아제 ｂ 저해활성을 갖는 포스폰산 유도체

Info

Publication number: KR100681632B1
Application number: KR1020027003321A
Authority: KR
Inventors: 후시하라겐이치; 기쿠치치카; 마쯔시마데쯔야; 가네모토겐이치; 사토에리코; 스즈키고키치; 야마모토다케히로
Original assignee: 메이지 세이카 가이샤 리미티드
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2007-02-09
Also published as: DE60002558T2; US6737416B2; US6576627B1; ES2202171T3; EP1152004B1; CA2381801A1; AU7311200A; EP1152004A4; ATE239741T1; KR20020026268A; EP1152004A1; CN1373766A; AU780542B2; WO2001019836A1; US20030119787A1; CA2381801C; JP3400798B2; DE60002558D1; BR0014615A; TWI223651B

Abstract

하기의 일반식(Ⅰ):

[식중, R¹은 수소원자, 알킬기, 치환알킬기 등을 나타내고, R² 및 R³은 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기 등을 나타내며, X는 -CH₂-, -O-, 또는 -NH-를 나타내고, A는 하기의 식(Ⅱ)

[식중, R⁷및 R⁸은 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기 등을 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 페닐기, 알킬기 등을 나타낸다] 등을 나타내며, E는 수소원자 등을 나타낸다]으로 나타내어지고, 카르복시펩티다아제 B 저해활성을 가져, 혈전성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염.

카르복시펩티다아제 B 저해활성, 포스폰산 유도체, 혈전성 질환,

Description

카르복시펩티다아제 Ｂ 저해활성을 갖는 포스폰산 유도체{Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase B inhibitory activity}

기술분야

본 발명은, 카르복시펩티다아제 B 저해활성을 갖는 포스폰산 유도체화합물, 이들의 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하여 된 각종 혈전증, 혈관장애에 기인하는 질환, 선용저하(reduction of fibrinolysis)에 동반되는 장기장애의 치료 및 예방에 유효한 의약품조성물에 관한 것이다.

배경기술

고령자 인구의 증대와 사회적 환경의 변화에 의해 순환기계 질환환자는 증가하고 있다. 그 중에서도 혈전이 원인인 뇌경색 ·심근경색 등의 질환은 증가경향을 나타내고 있어, 임상적으로는 여러 항혈전요법이 시행되고 있다.

항혈전요법으로서는, 항응고요법, 항혈소판요법 및 혈전 용해요법으로 크게 나뉜다. 그 중에서, 혈전 용해요법은 형성된 혈전 자체를 용해하는 요법이다. 그 의미에 있어서, 속발성 혈전(secondary thrombus)의 생성 ·진전을 방지하는 항응고요법 보다 혈전증 치료제로서 합리적요법으로 자리매김된다. 현재상태로는, 혈전 용해제로서 우로키나아제(urokinase), 플라스미노겐 액티베이터(plasminogen activator) 등의 효소제가 임상상 사용되고 있어 혈전증의 환자에 대한 치료법의 하나로서 임상현장에서는 효과를 올리고 있다.

한편, 생화학적인 연구가 진행되어, 선용(fibrinolysis)에 관한 상세한 기구가 해명되고 있다. 종래부터, 응고자극에 동반하여 활성화되는 선용저해인자 TAFI(트롬빈 활성화 선용 저해인자;thrombin activatable fibrinolysis inhibitor factor)로서 보고되어 온 인자가, 혈장 카르복시펩티다아제 B와 동일한 것이라는 사실이 보고되었다(J. Biol. Chem., 14477(1995).). 혈장 카르복시펩티다아제 B는, 혈전(피브린)용해에 중심적으로 작용하는 선용효소인 플라스미노겐의 혈전상으로의 결합을 방지함으로써 선용을 저해하는 것이 명백해졌다(J. Clin. Invest., 2534(1995)., J. Biol. Chem., 16603(1996), Thromb, Haemost., 829(1998), Circulation, 1328(1996).). 따라서, 혈장 카르복시펩티다아제 B의 저해제는 혈전 용해 증강작용에 기인하는 항혈전제로서, 각종 혈전증의 치료 및 예방제로서의 사용을 기대할 수 있다.

또한, 현재상태까지 췌장 카르복시펩티다아제 B를 저해하는 물질로서 GEMSA(Biochemistry, 401(1978)., Arch. Biochem. Biophys., 487(1979).), SQ24798(Biochemistry, 1427(1979).) 등이 알려져 있다.

현재, 혈전 용해제로서 임상현장에서 사용되고 있는 플라스미노겐 액티베이터 등은, 혈전 생성 후 급성기(acute stage)에 있어서의 혈전 용해작용은 확실하지만, 출혈성 부작용 등의 안전면, 반감기의 짧음 등의 동태면에서 임상상 치료만족도는 결코 높지는 않다.

발명의 개시

본 발명자 등은, 보다 안전성이 높은 혈전 용해제를 발견하기 위해 혈장 카르복시펩티다아제 B 저해활성을 갖는 화합물의 탐색을 행한 바, 포스폰산 유도체에 강력한 카르복시펩티다아제 B 저해활성을 갖는 것을 발견했다.

즉, 본 발명은, 아래의 일반식(Ⅰ) :

[식중, R¹은, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 아미노기, 치환아미노기, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 또는 치환헤테로환기를 나타내고,

R² 및 R³은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 아미노기, 치환아미노기, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 또는 치환헤테로환기를 나타내거나, 또는 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원(5 to 7 membered) 탄소고리를 형성하고 있더라도 좋으며,

X는 -CH₂-, -O-, 또는 -NH-를 나타내고,

A는, 아래의 기(Ⅱ)

[기중, R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 또는 아미디노기를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 페닐기, 알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 아미노기, 치환아미노기, 니트로기, -SR¹¹기(R¹¹은, 알킬기, 페닐기, 또는 치환페닐기를 나타낸다), -SOR¹²기(R¹²는, 알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 또는 치환아미노기를 나타낸다) 또는 -SO₂R¹³기(R¹³은 알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 또는 치환아미노기를 나타낸다)를 나타내며,

m은 1~8의 정수를 나타내고,

-(C)_m-는, 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타낸다]를 나타내거나, 또는,

아래의 기(Ⅲ)

R²⁴, R²⁵, R²⁶ 및 R²⁷은, 각각 독립하여 동일하거나 다른,

수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 아미노기 또는 치환아미노기를 나타내며,

p 및 q는, 각각 독립하여 0~2의 정수를 나타내고,

-(C)_p- 및 -(C)_q-는, 각각 독립하여 단일결합을 나타내거나, 또는 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타내며,

B는, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 또는 치환헤테로환기를 나타낸다]을 나타내거나, 또는,

아래의 기(Ⅳ)

[기중, R²⁰은 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 또는 아미디노기를 나타내고,

R²⁸ 및 R²⁹는, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타내며,

n 및 o는, 각각 독립하여 0~5의 정수를 나타내고,

r은, 각각 독립하여 0~4의 정수를 나타내며,

-(C)_r-는, 각각 독립하여 단일결합을 나타내거나, 또는 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타내고,

Y는 CH 또는 질소원자를 나타낸다]를 나타내거나, 또는,

아래의 기(XIV)

R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 옥소기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타내며,

s는 0~3의 정수를 나타내고,

t는 1~3의 정수를 나타내며,

-(C)_s- 및 -(C)_t-는, 각각 독립하여 단일결합을 나타내거나, 또는 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타내고,

V는 -O- 또는 -NH-를 나타낸다]

를 나타내고,

E는 수소원자를 나타내거나, 또는 -CH₂CH₂-를 나타내고, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N- 치환 피페리딘환기를 나타낸다]

으로 나타내어지는 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명에 의해, 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약이 제공되고, 바람직한 태양에 의하면, 유효성분인 상기 물질과 함께 약리학상 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물 형태의 상기 의약이 제공된다. 이들 의약은 혈전성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

또한, 본 발명에 의해 상기 일반식(Ⅰ) 및 약리학상 허용되는 그의 염, 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 카르복시펩티다아제 B 저해제가 제공된다.

더욱이, 본 발명에 의해, 상기 의약의 제조를 위한 상기 일반식(Ⅰ)및 약리학상 허용되는 그의 염, 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 사용 및 혈전성 질환의 치료 및/또는 예방방법으로서, 상기 일반식(Ⅰ) 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 치료 및/또는 예방유효량을 인간을 포함하는 포유류동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 명세서에 있어서, 알킬기 또는 치환기(예를 들면 알콕시기)의 일부를 구성하는 알킬기는, 특별히 언급하지 않는 경우에는 C_1-10 알킬기를 의미하고 있어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 등으로 대표되는 직쇄의 알킬기; iso-프로필기, s-부틸기, t-부틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기 등의 분지쇄 알킬기: 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등의 고리상 알킬기; 또는 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기와 고리상 알킬기와의 조합인 알킬기를 포함한다. 알케닐부분을 포함하는 기에 있어서 알케닐부분에 포함되는 이중결합의 수는 특별히 한정되지 않고, 알케닐부분은, 특별히 언급하지 않는 경우에는, 직쇄상, 분지쇄상, 고리상, 또는 그들의 조합중 어느 것이더라도 좋고, 바람직하게는 직쇄상, 분지쇄상이다. 알케닐부분에 포함되는 이중결합은 Z배치 또는 E배치 중 어느 것이더라도 좋다.

본 명세서에 있어서, 아실기 또는 치환기의 일부를 구성하는 아실기는, 포르밀기, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_2-10의 알킬카르보닐기, C_7-15의 아랄킬카르보닐기, C_4-7의 시클로알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 의미하고, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부테닐기, 벤조일기, 피발로일기(pivaloyl group) 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 아세틸기이다.

할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자(바람직하게는, 불소원자, 염소원자)를 의미한다.

본 명세서에 있어서, 아릴기 또는 치환기의 일부를 구성하는 아릴기는, 특별히 언급하지 않는 경우에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 2-안스릴나프틸(2-anthrylnaphthyl) 등의 6~14원(단환식~3환식, 바람직하게는 단환식~2환식) 방향환을 의미한다.

헤테로고리란, 탄소원자 이외에 산소원자, 질소원자 및 황원자로부터 선택된 1종 또는 2종의 헤테로원자 1~4개(바람직하게는 1~3개)를 포함하는 5~14원(바람직하게는 5~10원)의 (단환식~3환식, 바람직하게는 단환식~2환식) 헤테로고리를 의미하고, 예를 들면, 푸란고리(furan ring), 피롤고리(pyrrole ring), 피롤리딘고리(pyrrolidine ring), 피라졸고리(pyrazole ring), 이미다졸고리(imidazole ring), 옥사졸고리(oxazole ring), 티아졸고리(thiazole ring), 트리아졸고리(triazole ring), 피란고리(pyrane ring), 피리딘고리(pyridine ring), 피페리딘고리(piperidine ring), 디옥산고리(dioxane ring), 몰포린고리(morpholine ring), 피리다진고리(pyridazine ring), 피리미딘고리(pyrimidine ring), 피라진고리(pyrazine ring), 피페라진고리(piperazine ring), 트리아진고리(triazine ring) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이미다졸고리, 트리아졸고리, 피리딘고리, 피페리딘고리, 피리미딘고리, 피라진고리, 피페라진고리 등을 들 수 있다. 헤테로환기 또는 치환기의 일부를 구성하는 헤테로환기란, 상기 헤테로환의 잔기를 의미한다.

탄소고리란, 바람직하게는, 포화 또는 불포화 5~7원고리를 의미하고, 예를 들면, 시클로프로판고리, 시클로부탄고리, 시클로펜탄고리, 시클로펜틸고리, 시클로헥산고리, 시클로헵탄고리, 벤젠고리 등을 들 수 있다.

m이 2 이상인 정수를 나타내는 경우,

의 표기는, 괄호안에 정의된 메틸렌기가 m개 사슬상으로 결합한 알킬렌기를 나타내지만, m개의 메틸렌기에 각각 하나씩 존재하는 m개의 R⁹ 및 R¹⁰은 각 메틸렌기에 있어서 독립하여, 동일하더라도 다르더라도 좋다. 상기의 표기를 동일한 메틸렌기의 m개의 반복으로 해석해서는 안된다. p, q, r, s 또는 t로 나타내어지는 다른 알킬렌기에 대해서도 마찬가지이다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알킬기, 또는 R¹, R² 또는 R³이 나타내는 치환기상에 존재하는 알킬기는, C_1-8 알킬기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 C_1-6 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C_1-4 알킬기이다. R¹, R ² 또는 R³이 나타내는 알킬기가 고리상 알킬기인 경우에는, C_3-7 시클로알킬기인 것이 바람직하고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.

R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알킬기상의 하나 이상의 수소원자는 치환되어 있더라도 좋고, 그 치환기의 예로서는, 수산기, 페닐기, 치환페닐기, 할로겐원자, 알콕시기, 치환알콕시기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 아미노기, 치환아미노기, 니트로기, 옥소기, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 치환헤테로환기, -SR⁴기(R⁴는, 알킬기, 페닐기, 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕실기 등)를 나타낸다), -SOR⁵기(R⁵는, 알킬기, 페닐기, 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다) 또는 -SO₂R⁶기(R⁶은 알킬기, 페닐기, 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다) 등을 들 수 있다. 바람직한 치환기로서는, 수산기, 페닐기, (히드록시, 할로겐원자, 알콕시, 아미노) 치환페닐기, 할로겐원자, 알콕시기, 아실기(예를 들면, 아세틸기 등), 카르복실기, 아미노기, 옥소기, 헤테로환기를 들 수 있다. 알킬기상의 치환기의 위치는 특별히 한정되지 않고, 알킬기상에 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우에는, 그들은 동일하더라도 다르더라도 좋다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알콕시기, 또는 R¹, R² 또는 R³이 나타내는 치환기상에 존재하는 알콕시기는, C_1-8 알콕시기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 C_1-6 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 C_1-5 알콕시기이다.

R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알콕시기상의 하나 이상의 수소원자는 치환되어 있더라도 좋고, 그 치환기의 예로서는, 수산기, 페닐기, 치환페닐기, 할로겐원자, 알콕시기, 치환알콕시기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 아미노기, 치환아미노기, -SR²¹기(R²¹은, 알킬기, 페닐기, 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 등)를 나타낸다), -SOR²²기(R²²는, 알킬기, 페닐기, 치환페닐기(치환기의 예로서는, C _1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 등), 알콕시, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다) 또는 -SO₂R²³기(R²³은 알킬기, 페닐기, 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다) 등을 들 수 있 다. 바람직한 치환기로서는, 페닐기를 들 수 있다. 알콕시기상의 치환기의 위치는 특별히 한정되지 않고, 알콕시기상에 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우에는, 그들은 동일하더라도 다르더라도 좋다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 아미노기의 하나 또는 2개의 수소원자는 치환되어 있더라도 좋고, 2개의 수소원자가 치환되는 경우에는 치환기는 동일하더라도 다르더라도 좋다. 치환기의 예로서는, 알킬기, 알케닐기, 아실기, 아실알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 아릴알킬옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 아릴설포닐기, 아릴설포닐알킬기 등을 들 수 있다. 치환아미노기의 예로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, iso-프로필아미노기, 알릴아미노기, 페닐아미노기, 벤질아미노기, 시클로헥실아미노기, 디메틸아미노기, 알릴메틸아미노기, 알릴시클로헥실아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기, 피발로일아미노기, 아세틸메틸아미노기, 프탈로일아미노기(phthaloylamino group), 메톡시카르보닐아미노기, iso-프로폭시카르보닐아미노기, 메톡시카르보닐메틸아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노기, 메틸설포닐아미노기, 페닐설포닐아미노기, 벤젠설포닐아미노기, 메틸(메틸설포닐)아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸아미노기, 알릴아미노기, 아세틸아미노기, 메틸설포닐아미노기, 디메틸아미노기, 알릴메틸아미노기, 벤조일아미노기를 들 수 있다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 탄소고리 및 R²와 R³이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 나타내는 탄소고리는, 할로겐원자, 알킬기, 알콕시 기, 옥소기, 아실기, 카르바모일기, 아미노기, 또는 치환아미노기로 치환되어 있더라도 좋고, 구체적으로는, 예를 들면, 1-(3,5-디옥소)시클로헥실기를 들 수 있다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 헤테로고리는, 알킬기, 알콕시기, 옥소기, 아실기, 카르바모일기, 아미노기, 또는 치환아미노기로 치환되어 있더라도 좋다.

식(Ⅰ)에 있어서, X가 나타내는 기 또는 원자는 산소원자인 것이 바람직하다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅱ), 기(Ⅲ) 및 기(XIV)에 있어서, R⁷ 또는 R⁸이 나타내는 기는, 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, iso-프로폭시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등), 아릴옥시카르보닐기(예를 들면, 페녹시카르보닐기 등), 카르바모일기, 알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N'-디메틸카르바모일기 등), 아릴알킬카르바모일기(예를 들면, 벤질카르바모일기 등) 또는 아미디노기를 들 수 있고, 바람직하게는, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 포르밀기, 아미디노기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸기이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅱ)에 있어서, R⁹ 또는 R¹⁰이 나타내는 기는, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 페닐기, 알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기(예를 들면, 페녹시기 등), 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카 르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 등), 카르바모일기, 알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 등), 알케닐카르바모일기(예를 들면, 알릴카르바모일기 등), 아미노기, 알킬아미노기(예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 등), 알케닐아미노기(예를 들면, 알릴메틸아미노기 등), 아실아미노기(예를 들면, 아세틸아미노기, 포르밀아미노기, 벤조일아미노기 등), 아실알킬아미노기(예를 들면, 아세틸메틸아미노기 등), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기 등), 니트로기, -SR¹¹기{R¹¹은 알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등)}, -SOR¹²기{R¹²는 알킬기, 페닐기, 치환페닐기(치환기의 예로서는 C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, n-프로폭시기 등), 아릴옥시기(예를 들면, 페녹시기 등), 아미노기, 또는 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 등)} 또는 -SO₂R¹³기{R¹³은 알킬기, 페닐기, 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, n-프로폭시기 등), 아릴옥시기(예를 들면, 페녹시기 등), 아미노기, 또는 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 등)}를 들 수 있고, 바람직하게는, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 아세틸기이며, 더욱 바람직하게는, 수소원자이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅱ)에 있어서, m이 나타내는 정수는, 바 람직하게는, 2~6이고, 더욱 바람직하게는 4 또는 5이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅲ)에 있어서, R²⁴, R²⁵, R²⁶ 또는 R²⁷이 나타내는 기는, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 아미노기, 또는 치환아미노기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 등)를 들 수 있다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅲ)에 있어서, B가 나타내는 탄소고리는, 바람직하게는, 시클로헥산고리 또는 벤젠고리이다. B가 나타내는 탄소고리 위의 하나 이상의 수소원자는 치환되어 있더라도 좋고, 그 치환기의 예로서는, 수산기, 할로겐원자, 페닐기, 알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, (예를 들면, 페녹시기 등), 아실기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기 등), 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 등), 알케닐카르바모일기(예를 들면, 알릴카르바모일기 등), 아미노기, 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 등), 알케닐아미노기(예를 들면, 알릴메틸아미노기 등), 아실아미노기(예를 들면, 아세틸아미노기, 포르밀아미노기, 벤조일아미노기 등), 아실알킬아미노기(예를 들면, 아세틸메틸아미노기 등), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기 등), 니트로기, -SR¹⁴기{R¹⁴는, 알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등)}, -SOR¹⁵기{R¹⁵는, 알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 등)} 또는 -SO₂R¹⁶기{R¹⁶은, 알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 등)}를 들 수 있고, 바람직하게는, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 아세틸기, 카르바모일기, 카르복실기, 니트로기이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅲ)에 있어서, B가 나타내는 헤테로고리는, 바람직하게는, 이미다졸고리, 트리아졸고리, 피리딘고리, 피페리딘고리, 피리미딘고리, 피라진고리, 피페라진고리이다. B가 나타내는 헤테로고리 위의 하나 이상의 수소원자는 치환되어 있더라도 좋고, 그 치환기의 예로서는, 수산기, 할로겐원자, 페닐기, 알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, (예를 들면, 페녹시기 등), 아실기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기 등), 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 등), 알케닐카르바모일기(예를 들면, 알릴카르바모일기 등), 아미노기, 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 등), 아실아미노기(예를 들면, 아세틸아미노기, 포르밀아미노기, 벤조일아미노기 등), 아실알킬아미노기(예를 들면, 아세틸메틸아미노기 등), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기 등), 니트로기, -SR¹⁷기{R¹⁷은, 알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등)}, -SOR¹⁸기{R ¹⁸은, 알킬 기, 페닐기 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 등)} 또는 -SO₂R¹⁹기{R¹⁹는, 알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기(치환기의 예로서는, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기 등), 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 등)}를 들 수 있고, 바람직하게는, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 아세틸기, 카르바모일기, 카르복실기, 니트로기이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅳ)에 있어서, R²⁰이 나타내는 기로서는, 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기 등), 또는 아미디노기를 들 수 있고, 바람직하게는 수소원자 또는 아미디노기이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅳ)에 있어서, R²⁸또는 R²⁹가 나타내는 기로서는, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소원자이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅳ)에 있어서, Y가 나타내는 기 또는 원자는, 바람직하게는 CH이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅳ)에 있어서, n 또는 o이 나타내는 정수는, 바람직하게는 모두 2이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(Ⅳ)에 있어서, r이 나타내는 정수는, 바람직하게는 2이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(XⅣ)에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 또는 R³³이 나타내는 기로서는, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 아미노기, 옥소기, 알킬아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 수소원자, 알킬기, 또는 옥소기이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(XⅣ)에 있어서, V가 나타내는 기 또는 원자는, 바람직하게는 -O-이다.

식(Ⅰ)에 있어서의 A가 나타내는 기(XⅣ)에 있어서, s 또는 t가 나타내는 정수는, 바람직하게는 1 또는 2이다.

식(Ⅰ)에 있어서 E와 A가 하나가 되어 나타내는 피페리딘고리의 N-치환기로서는, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기(치환기의 예로서는, 수산기, 할로겐원자, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일아미노기, 구아니디노기, 옥소기, 아미디노기 등), 아실기, 또는 아미디노기를 들 수 있고, 바람직하게는, 수소원자, 아미노알킬기, 옥소기를 가지는 아미노알킬기, 또는 아미디노기이다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알킬기 또는 알콕시기가 갖더라도 좋은 치환기인 치환페닐기의 치환기의 예로서는, 수산기, 할로겐원자, 페닐기, 알킬기(예를 들면, C_1-4 알킬기 등), 알콕시기(예를 들면, C_1-4 알콕시기 등), 아실기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부테닐기, 벤조일기, 피발 로일기 등), 카르복실기, 알콕시카르보닐기(예를 들면, C_1-4 알콕시카르보닐기 등), 아릴알킬옥시카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐기 등), 아릴옥시카르보닐기(페녹시카르보닐 등), 아미노기, 알킬아미노기(예를 들면, C_1-4 알킬아미노기, 디메틸아미노기, 시클로헥실아미노기 등), 알케닐아미노기(예를 들면, 알릴아미노기, 알릴메틸아미노기, 알릴시클로헥실아미노기 등), 아릴아미노기(예를 들면, 페닐아미노기 등), 아릴알킬아미노기(예를 들면, 벤질아미노기 등), 아실아미노기(예를 들면, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기, 피발로일아미노기 등), 아실알킬아미노기(예를 들면, 아세틸메틸아미노기, 프탈로일아미노기 등), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, iso-프로폭시카르보닐아미노기 등), 아릴옥시카르보닐아미노기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐아미노기 등), 알콕시카르보닐알킬아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸아미노기 등), 알킬설포닐아미노기(예를 들면, 메틸설포닐아미노기, 메틸(메틸설포닐)아미노기 등), 알킬설포닐알킬아미노기, 아릴설포닐아미노기(예를 들면, 벤젠설포닐아미노기 등), 아릴설포닐알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N'-디메틸카르바모일기 등), 아릴알킬카르바모일기(예를 들면, 벤질카르바모일기 등) 또는 니트로기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 수산기, 할로겐원자, 알콕시기, 또는 아미노기이다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알킬기 또는 알콕시기가 갖고 있더라도 좋은 치환기인 치환알콕시기의 치환기의 예로서는 C_1-4 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, iso-프로폭시기이다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알킬기 또는 알콕시기가 갖고 있더라도 좋은 치환기인 알콕시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기의 예로서는, C_2-5 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 페녹시카르보닐기를 들 수 있고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐기, iso-프로폭시카르보닐기이다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알킬기 또는 알콕시기가 갖고 있더라도 좋은 치환기인 치환카르바모일기의 예로서는, N-(C_1-4 알킬)카르바모일기, N,N-디(C_1-4 알킬)카르바모일기, N,N'-디(C_1-4 알킬)카르바모일기를 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기이다.

식(Ⅰ)에 있어서, R¹, R² 또는 R³이 나타내는 알킬기 또는 알콕시기가 갖고 있더라도 좋은 치환기인 치환아미노기의 예로서는, 알킬아미노기(예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, iso-프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, 디메틸아미노기 등), 알케닐아미노기(예를 들면, 알릴아미노기, 알릴메틸아미노기, 알릴시클로헥실아미노기 등), 아릴아미노기(예를 들면, 페닐아미노기 등), 아릴알킬아미노기(예를 들면, 벤질아미노기 등), 아실아미노기(예를 들면, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기, 피발로일아미노기, 프탈로일아미노기 등), 아실알킬아미노기(예를 들면, 아세틸메틸아미노기 등), 알콕시카르보닐아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, iso-프로폭시카르보닐아미노기 등), 알콕 시카르보닐알킬아미노기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸아미노기 등), 아릴알킬옥시카르보닐기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐아미노기 등), 알킬설포닐아미노기(예를 들면, 메틸설포닐아미노기, 메틸(메틸설포닐)아미노기 등), 알킬설포닐알킬아미노기, 아릴설포닐아미노기(예를 들면, 페닐설포닐아미노기 등), 아릴설포닐알킬아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸아미노기, 알릴아미노기, 아세틸아미노기, 메틸설포닐아미노기이다.

일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 중, 바람직한 화합물군으로서는, X가 -O-인 화합물을 들 수 있다.

다른 바람직한 화합물군으로서는, A가 기(Ⅱ)인 화합물을 들 수 있다.

또한, 다른 바람직한 화합물군으로서는, E가 -CH₂CH₂-이고, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘고리를 형성하는 화합물을 들 수 있다.

보다 바람직한 화합물군으로서는, R¹이 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 또는 헤테로환기이고, R² 및 R³이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 페닐기, 또는 헤테로환기이거나, 또는 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원 탄소고리를 형성하고 있으며, X가 -O-이고, A가 기(Ⅱ)이며, E가 수소원자이거나, 또는 E가 -CH₂CH₂-이고, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘고리를 형성하는 화합물이다.

또한 다른 보다 바람직한 화합물군으로서는, R¹이 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 또는 헤테로환기이고, R² 및 R³이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 페닐기, 또는 헤테로환기이거나, 또는 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원 탄소고리를 형성하고 있으며, X가 -CH₂-, -O-, 또는 -NH-이고, A가 (a) R⁷ 및 R⁸이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 카르바모일기, 또는 아미디노기이며, R⁹ 및 R¹⁰이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이고, m이 1~8의 정수이며, -(C)_m-가 포화 탄소사슬인 기(Ⅱ)이거나; (b) R⁷ 및 R⁸이, 모두 수소원자이고, R²⁴, R²⁵, R²⁶ 및 R²⁷이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이며, p 및 q가 각각 독립하여 0~2의 정수이고, -(C)_p- 및 -(C)_q-가, 각각 독립하여 단일결합 또는 포화 탄소사슬이며, B가 탄소환기인 기(Ⅲ)이거나; (c) R²⁰이 수소원자이고, R²⁸ 및 R²⁹가 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이고, n 및 o가 각각 독립하여 0~5의 정수이며, r이 각각 독립하여 0~4의 정수이고, -(C)_r-가 각각 독립하여 단일결합 또는 포화 탄소사슬이며, Y가 CH인 기(Ⅳ)이거나; 또는 (d) R⁷ 및 R⁸이 모두 수소원자이고, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 또는 옥소기이며, s가 0~3의 정수이고, t가 1~3의 정수이며, -(C)_s- 및 -(C)_t-가, 각각 독립하여 단일결합 또는 포화 탄소사슬이고, V가 -O-인 기(XIV)이고, E가 수소원자이거나, 또는 E가 -CH₂CH₂-이고 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘고리를 형성하는 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물군으로서는, R¹이 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 또는 헤테로환기이고, R² 및 R³이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 페닐기, 또는 헤테로환기이거나, 또는 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원 탄소고리를 형성하고 있으며, X가 -O-이고, A가 (a) R⁷ 및 R⁸이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 카르바모일기, 또는 아미디노기이고, R⁹ 및 R¹⁰이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이며, m이 1~8의 정수이고, -(C)_m-가 포화 탄소사슬인 기(Ⅱ)이거나; 또는 (b) R⁷ 및 R⁸이 모두 수소원자이고, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 또는 옥소기이며, s가 0~3의 정수이고, t가 1~3의 정수이며, -(C)_s- 및 -(C)_t-가, 각각 독립하여 단일결합 또는 포화 탄소사슬이고, V가 -O-인 기(XIV)이며, E가 수소원자이거나, 또는 E가 -CH₂C_H2-이며, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘고리를 형성하는 화합 물을 들 수 있다.

더욱 바람직한 화합물군으로서는, R¹이 알킬기 또는 페닐알킬기이고, R² 및 R³이 각각 독립하여 동일하거나 다른 알킬기이며, X가 -O-이고, A가 기(Ⅱ)(식중, R⁷ 및 R⁸이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 카르바모일기, 또는 아미디노기이고, R⁹ 및 R¹⁰이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이며, m이 1~8의 정수이고, -(C)_m-가 포화 탄소사슬이다)이고, E가 수소원자인 화합물을 들 수 있다.

일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물의 바람직한 구체예로서는,

(S)-6-아미노-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-에틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(((3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((시클로프로필(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-5-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-시클로헥실-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-시클로부틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-4-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산,

(S)-6-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-4-우레이도-부탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로헥실)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-5-우레이도-펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-4-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산,

(S)-5-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산,

(S)-6-아미노-2-((3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(2-메틸-1-(4-페닐부타노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((4,4,4-트리플루오로-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산,

(R)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산,

(R)-7-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산,

2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)-4-(피페리딘-4-일)부탄산,

1-(trans-(4-아미노메틸시클로헥실))-1-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)초산,

3-아미노아세톡시-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)프로판산,

8-아미노-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)옥탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-페닐-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-5-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((2-히드록시-1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-시클로헵틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(피페리디노-4-일)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((4-아미노-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(4-메틸시클로헥실)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(((1R)-((2S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-페닐아세틸아미노프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-((2R)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-시클로펜틸프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(2,4-디플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시프로피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-벤조일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-(2-메톡시페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시페닐)아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-헵타노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(2-아미노-2-페닐아세틸아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-((피리딘-2-일)아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(((1R)-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-도데카노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-2-((1-아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-6-아미노헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-(4-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-(3-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(트리플루오로아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐-(2S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(5-옥소헥사노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-((3R)-히드록시부타노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-메톡시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-카르복시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(피리딘-2-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(몰포린-4-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산,

1-아미디노-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산,

1-(2-아미노에틸)-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산,

(R)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

7-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헵탄산,

을 들 수 있지만, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.

또한, 상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물은 1 또는 2 이상의 부제탄소를 갖는 경우가 있고, 부제탄소를 토대로 하는 입체이성체(광학이성체 또는 디아스테레오이성체(diastereoisomer))로서 존재하는 경우가 있다. 순수한 형태의 입체이성체 외에, 입체이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 모두 본 발명의 범위에 포함되어, 그들의 임의의 물질을 본 발명 의약의 유효성분으로서 사용하더라도 좋다. 더욱이, 상기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물이 올레핀성 이중결합을 갖는 경우에는, Z체 또는 E체 중 어느 하나의 기하이성체, 또는 그들의 혼합물로서 존재하는 경우 가 있지만, 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함되어, 본 발명 의약의 유효성분으로서 순수한 형태의 기하이성체 또는 그들의 혼합물을 사용하더라도 좋다.

본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물 중, 식(Ⅰ)에 있어서의 X가 산소원자 또는 -NH-인 경우는, 아래에 나타내는 합성법(Ⅰ), 합성법(Ⅱ), 또는 합성법(Ⅲ)로 제조할 수 있다. 또한, X가 -CH₂-이고, E가 수소원자인 경우는 아래에 나타내는 합성법(Ⅳ), 합성법(Ⅴ), 합성법(Ⅵ) 또는 합성법(Ⅶ)로 제조할 수 있다. 더욱이, X가 -CH₂-이고, E가 -CH₂CH₂-로서 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘환기를 나타내는 경우는, 합성법(Ⅵ) 또는 합성법(Ⅶ)로 합성할 수 있다. 물론 본 발명 화합물의 제조방법은 이들에 한정되지는 않는다.

본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물을 합성할 목적으로, 아래의 합성법(Ⅰ)~(Ⅶ) 중에서 사용되는 아미노기(여기에서 정의하는 아미노기에는 E가 A와 하나가 되어 형성하는 피페리딘고리 위의 아미노기를 포함한다), 이미노기 및 카르복실기는 필요에 따라 보호되어 있더라도 좋다. 보호기로서는, 통상의 보호기를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 아미노기 또는 이미노기의 경우는, 메톡시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 메톡시벤질옥시카르보닐기, 니트로벤질옥시카르보닐기, 알릴벤질옥시카르보닐기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 벤조일기, 프탈로일기, 트리틸기, 벤질기, 메톡시벤질기, 알릴기 또는 포르밀기 등을, 카르복실기의 경우는, 메틸기, tert-부틸기, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 니트로벤질기, 알릴기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기 등을 들 수 있다.

합성법(Ⅰ)

[식중, R¹, R², R³, A 및 E는 식(Ⅰ)로 나타내어지는 것과 동일한 의미를 나타내고, W는 산소원자 또는 -NH-를, Z는 수소원자, 수산기 또는 알콕시기를 나타낸다.]

식(Ⅶ)의 화합물은 Tetrahedron Lett., 7333(1991), 미국특허 제4616005호 명세서 등에 기재의 방법에 준하여 합성할 수 있다. 구체적으로는, 식(Ⅴ)의 화합물과 식(Ⅵ)의 화합물을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 벤조트리아졸옥시트리스디메틸아미노포스포늄테트라플루오로포스페이트(BOP) 등의 탈수법, 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인 등을 사용하는 산할로겐화물법, 피발로일클로라이드, 클로로포름산에스테르 등을 사용하는 혼합산무수물법 등을 사용하여, 반응에 관여하지 않는 용매중에서, 반응시간이 0.5시간~72시간, 바람직하게는 2시간~24시간, 반응온도가 -78℃~100℃, 바람직하게는 0℃~30℃에서 축합시키는 방법이다.

식(Ⅵ)의 아민은 시판되고 있는 화합물을 사용하더라도 좋지만, Synthesis, 370(1998), Liebigs. Ann. Chem., 861(1988), J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 2845(1984) 등에 기재의 방법을 사용하여 합성하는 것도 가능하다. 식(Ⅶ)의 화합물에서 Z가 수소원자인 경우에는 이 단계에서 통상의 산화반응에 의해 수산기로 변환할 수 있고, 더욱이 필요에 따라 이 수산기를 알콕시기로 변환하더라도 좋다.

식(Ⅶ)의 화합물 및 식(Ⅷ)의 카르복실산화합물의 축합반응은 J. Am. Chem. Soc., 297(1991), J. Org. Chem., 658(1994), J. Med. Chem., 3303(1998), Synthesis, 556(1986), J. Med. Chem., 1459(1990), Tetrahedron Lett., 1751(1986) 등에 기재의 방법에 준하여 행할 수 있다. 구체적으로는, 식(Ⅶ)의 화합물 및 식(Ⅷ)의 화합물을 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 벤조트리아졸옥시트리스디메틸아미노포스포늄테트라플루오로포스페이트(BOP) 등의 탈수법, 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인 등을 사용하는 산할로겐화물법, 피발로일클로라이드, 클로로포름산에스테르 등을 사용하는 혼합산무수물법 등을 사용하여, 반응에 관여하지 않는 용매중에서, 반응시간이 0.5시간~72시간, 바람직하게는 2시간~24시간, 반응온도가 -78℃~100℃, 바람직하게는 0℃~30℃에서 축합시키는 방법이다. 축합반응 후, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써, 또한 Z가 수소원자일 때는 축합반응에 이어 통상의 방법으로 산화반응을 행한 후, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써, 식(Ⅰ)의 X가 산소원자 또는 -NH-인 화합물을 합성할 수 있다.

합성법(Ⅱ)

[식중, R¹, R², R³, A, E, W 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]

상기 합성법(Ⅰ)로 나타낸 방법에 준하여 식(Ⅰ)의 화합물을 합성할 수 있다.

식(Ⅸ)의 화합물에서 Z가 수소원자인 경우에는 이 단계에서 통상의 산화반응에 의해 수산기로 변환할 수 있고, 더욱이 필요에 따라 이 수산기를 알콕시기로 변환하더라도 좋다.

식(Ⅴ)의 화합물 및 식(Ⅸ)의 화합물의 축합반응은 상기 합성법(Ⅰ)로 나타낸 방법에 준할 수 있고, 축합반응 후, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써, 또한 Z가 수소원자일 때는 축합반응에 이어 통상의 방법으로 산화반응을 행한 후, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써, 식(Ⅰ)의 X가 산소원자 또는 -NH-인 화합물을 합성할 수 있다.

합성법(Ⅲ)

식(X)의 화합물은 Tetrahedron Lett., 5457(1996), Ibid., 6073(1996) 등에 기재의 방법에 준하여 합성할 수 있다. 구체적으로는 식(Ⅷ)의 화합물에 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온, 2-클로로-1,3,2-디옥사포스포란, 2-시아노에틸 N,N'-디이소프로필클로로포스포라미데이트 또는 3염화인 등 인산화제를 반응에 관여하지 않는 용매중에서, 반응시간이 0.5시간~72시간, 바람직하게는 2시간~24시간, 반응온도가 -78℃~100℃, 바람직하게는 -30℃~30℃에서 작용시키고, 필요에 따라 가수분해 또는 알코올분해함으로써 Z가 수산기 또는 알콕시기인 식(Ⅹ)의 화합물을 얻을 수 있다. 식(Ⅹ)에 있어서 Z가 수산기인 경우, 일반적인 방법에 의한 에스테르화를 행함으로써 Z가 알콕시기의 식(Ⅹ)의 화합물을 얻는 것도 가능하다.

식(Ⅸ)의 화합물은 Tetrahedron Lett., 5457(1996) 등의 방법에 준하여 합성할 수 있다. 구체적으로는 식(Ⅹ)의 화합물 및 식(XI)의 화합물을 그대로, 또는 울트라사운드하 또는 3플루오르화붕소, 염화티탄, 염화주석 또는 이트륨트리플레이트(yttrium triflate) 등의 루이스산의 존재하에서, 반응에 관여하지 않는 용매중, 반응시간이 0.5시간~72시간, 바람직하게는 2시간~24시간, 반응온도가 -78℃~100℃, 바람직하게는 -30℃~60℃에서 작용시키고, 필요에 따라 탈보호반응을 행함으로써, Z가 수산기 또는 알콕시기인 식(Ⅸ)의 화합물을 얻을 수 있다. 식(Ⅰ)의 화합물은 합성법(Ⅰ)의 방법에 준하여 합성할 수 있다.

합성법(Ⅳ)

[식중, R¹, R², R³ 및 A는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Z는 수소원자를 나타낸다.]

상기 합성법(Ⅰ)로 나타낸 방법에 의해 식(Ⅶ)의 화합물을 합성할 수 있다.

식(Ⅶ)의 화합물 및 식(XII)의 화합물의 반응은 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1257(1996), J. Med. Chem., 1652(1989), J. Am. Chem. Soc., 297(1991), Tetrahedron, 3375(1998), Tetrahedron Lett., 2933(1990), 미국특허 제357941호 등에 기재의 방법에 준하여 행할 수 있다. 구체적으로는, 식(Ⅶ)의 화합물을 필요에 따라 실릴기 등으로 활성화 또는 에스테르화함으로써 식(Ⅶ)의 화합물의 반응성을 올린 후, 식(XII)의 화합물을 반응에 관여하지 않는 용매 또는 무용매중에서, 반응시간이 0.5시간~72시간, 바람직하게는 2시간~24시간, 반응온도가 -78℃~100℃, 바람직하게는 0℃~50℃에서 마이클 부가반응(Michael addition)시키는 방법이다. 마이클 부가반응 후, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써, 식(Ⅰ)의 X가 -CH₂-이고, E가 수소원자인 화합물을 합성할 수 있다.

식(XII)의 화합물은 J. Med. Chem., 2461(1994) 등에 기재의 방법에 준하여 합성할 수 있다.

합성법(Ⅴ)

[식중, R¹, R², R³ 및 A는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Z는 수소원자를 나타낸 다.]

상기 합성법(Ⅳ)로 나타낸 방법에 준하여 식(XIII)의 화합물을 합성할 수 있다.

식(Ⅴ)의 화합물 및 식(XIII)의 화합물의 축합반응은 상기 합성법(Ⅰ)로 나타낸 방법에 준하여 행할 수 있고, 축합반응 후, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써, 식(Ⅰ)의 X가 -CH₂-이고, E가 수소원자인 화합물을 합성할 수 있다.

합성법(Ⅵ)

[식중, R¹, R², R³ 및 A는 상기와 동일한 의미를 나타내고, E는 수소원자 또는 -CH₂CH₂-를 나타내며, A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘환기를 나타내고, Z는 수소원자를 나타낸다.]

식(XVI)의 화합물은 J. Med. Chem. 2461(1994) 등에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.

식(Ⅶ)과 식(XVI)의 축합반응은 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1629(1996)에 기재의 방법에 준하여 행할 수 있다. 구체적으로는, 식(XVI)상의 수산기를 트리플루오로메탄설폰산무수물, 메탄설포닐클로라이드, 톨루엔설포닐클로라이드 등으로 활성화 또는 통상의 방법에 의해 할로겐원자에 치환한 후 및 식(Ⅶ)의 화합물을 필요에 따라 실릴기 등으로 활성화 또는 에스테르화함으로써 식(Ⅶ)의 화합물의 반응성을 올린 후, 반응에 관여하지 않는 용매 또는 무용매중, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘(lutidine), 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드 등의 염기를 공존시켜, 반응시간이 0.5시간~72시간, 바람직하게는 2시간~24시간, 반응온도가 -78℃~100℃, 바람직하게는 -78℃~60℃에서 반응시키고, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써 식(Ⅰ)의 X가 탄소원자인 화합물을 합성할 수 있다.

합성법(Ⅶ)

상기 합성법(Ⅵ)으로 나타낸 방법에 준하여 식(XVII)의 화합물을 합성할 수 있다. 식(Ⅴ)의 화합물 및 식(XVII)의 화합물의 축합반응은 상기 합성법(Ⅰ)로 나타낸 방법에 준할 수 있고, 축합반응 후, 필요에 따라 탈보호반응을 거침으로써, 식(Ⅰ)의 X가 -CH₂-인 화합물을 합성할 수 있다.

식(Ⅰ)에 포함되는 본 발명의 화합물의 구체적인 제조방법이 본 명세서의 실시예에 나타내어져 있기 때문에, 당업자는 상기의 일반적인 설명 및 실시예의 구체적 설명을 참조하면서, 반응원료, 반응시약, 반응조건 등을 적절히 선택하여, 필요에 따라 이들 방법에 적절한 수식 내지 개변을 가함으로써, 식(Ⅰ)에 포함되는 본 발명의 화합물을 모두 용이하게 제조하는 것이 가능하다.

본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물은 염으로서 존재하는 경우도 있어, 바람직하게는 약리학상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 그러한 염으로서는, 의학상 허용되는 비독성염을 들 수 있지만, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염 등의 알칼리금속, 또는 알칼리토류금속염, 염산염 등의 할로겐화수소염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기 산염, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등의 설폰산염, 푸말산, 호박산, 구연산, 옥살산 또는 말레산 등의 유기 산염 및 글루타민산, 아스파라긴산 등의 아미노산염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물은, 수화물 또는 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 바람직한 용매화물로서는, 에탄올화물 등을 들 수 있다. 식(Ⅰ)의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물은, 인간 혈장중의 카르복시펩티다아제 B를 저해함으로써 혈전 용해작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질은, 심근경색, 뇌경색, 협심증, 폐색전, 만성 동맥폐색증, 급성 동맥혈전 ·색전증, 혈관염증후군, 당뇨병성 괴양, 혈전성 정맥염 ·심부정맥 혈전증, 혈전성 혈소판감소성 자반병 ·용혈성 뇨독소증후군, 파종성 혈관내 응고증후군, 항인지질항체 증후군 등의 각종 혈전성 질환, 생체내 선용성의 저하에 동반되는 혈전경향이 지적되고 있는 당뇨병, 고지혈증, 염증 등의 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 유효성분으로서 유용하다.

더욱이, 본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질은, 카르복시펩티다아제 B 저해제로서 유효하다. 또한, 본 발명에 의한 카르복시펩티다아제 B 저해제로서는, 상기의 물질을 그대로 단독으로 사용할 수 있어, 예를 들면 효소에 대한 시약으로서도 이용할 수 있다.

본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질은, 그 자체를 의약으로서 사용하더라도 좋다. 물론, 본 발명의 의약은, 바람직하게는 상기의 물질 과 함께 약리학상 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물로서 제공되어, 경구 또는 비경구(예를 들면 정맥주사, 근육주사, 피하투여, 직장투여, 경피투여 등)의 어느 하나의 투여경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다. 의약조성물에는 2종 이상의 상기 물질을 조합하여 배합하더라도 좋다.

본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약조성물은, 투여경로에 따라 적당한 제형으로서 제조할 수 있다. 구체적으로는 주로 정맥내 투여용 또는 근육내 투여용 등의 주사제, 점적제, 흡입제, 경피흡수제, 경점막흡수제, 직장투여제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등의 비경구 투여용 제제, 또는 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로키정 등의 경구투여용 제제 중 어느 하나의 제제형태로서 조제할 수 있다.

이들 각종 제제의 제조에 사용되는 약리학상 허용되는 담체로서는, 인간 및 인간 이외의 동물에 투여하기에 적합한 하나 이상의 고체 또는 액체상의 담체를 사용할 수 있다. 고체상 담체로서는, 예를 들면 전분, 젖당, 결정셀룰로오스, 탄산칼슘 등을 들 수 있고, 액체상 담체로서는, 예를 들면 생리식염수, 에탄올 등을 들 수 있다.

또한, 통상 사용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제, 안정화제 등의 1종 또는 2종 이상을 약리학상 허용되는 담체로서 사용하더라도 좋다. 사용 가능한 무독성 담체로서는, 예를 들면 젖당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성규산마그네슘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 시럽, 바세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 구연산, 염화나트륨, 아황산소다, 인산나트륨 등을 들 수 있다.

의약조성물중에 포함되는 본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 화합물의 함유량은 그의 제형에 따라 다르지만, 통상은 조성물의 전체 중량에 대해 1중량%~70중량%, 바람직하게는 5중량%~50중량% 정도이다.

투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려하여 적절히 결정되지만, 혈전성 질병의 치료를 위해서는, 통상 성인 1일 1인당, 약 0.1 mg~1000 mg, 바람직하게는 1 mg~300 mg이며, 이것을 1일 1회 또는 여러번으로 나눠 투여할 수 있다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 아래의 실시예에 한정되지는 않는다.

실시예 1: (S)-6-아미노-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) Biochemistry, 6294(1989). 기재의 (R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸포스폰산모노메틸에스테르(40.7 mg)를 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해시켜 피발로 일클로라이드(71.8 mg), 트리에틸아민(90.4 mg)을 가했다. 실온에서 30분 교반한 후, Chem. Pharm. Bull., 621(1976). 기재의 6-아미노-2-히드록시헥산산으로부터 정법으로 얻어지는 (S)-2-히드록시-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥산산메틸(38.9 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수를 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(메톡시포스피노일)옥시)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥산산메틸(9.7 mg, 13%)을 얻었다. 이 화합물은, 분자량을 확인한 후, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 517 (M⁺ + 1)

(b) 상기 (a)에서 얻어진 (S)-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(메톡시포스피노일)옥시)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥산산메틸(9.7 mg)의 메탄올(1 ml)용액에 탄산칼륨(5.7 mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 염산산성으로 한 후, 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, (S)-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥산산(3.1 mg, 34%)을 얻었다. 이 화합물은 이 이상의 정제를 행하지 않고, 분자량을 확인한 후, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 489 (M⁺ + 1)

(c) 상기 (b)에서 얻어진 (S)-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥산산(3.1 mg)의 디클로로메탄(0.5 ml)현탁액에 0℃에서 아니솔(0.05 ml), 트리플루오로초산(0.5 ml)을 가하여, 동일한 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 농축한 후, 잔사를 이소프로필에테르로 세척하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산의 트리플루오로초산염(3.0 mg, 94%)를 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.1-1.8(9H, m), 2.8-2.9(2H, m), 3.5-3.7(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.97(2H, s), 7.2-7.5(5H, m).

TSPMS (m/z) : 389 (M⁺ + 1)

실시예 2: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) J. Chem. Soc. Perkin tans 1, 2845(1984). 기재의 방법으로 합성한 1-아미노-2-메틸프로필포스핀산(99.8 mg)을 5N 수산화나트륨수용액(0.3 ml)에 용해시켰다. 0℃에서 3-페닐프로파노일클로라이드(0.1 ml)를 가하고, 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 교반했다. 염산산성으로 한 후, 염화나트륨을 가하여, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 포화 염화나트륨수용액으로 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거함으로써, 2-메틸-1-(3-페닐프로파노일)아미노프로필 포스핀산(162 mg, 82%)을 얻었다. 이 화합물은 이 이상의 정제를 행하지 않고, 분자량을 확인한 후, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 270 (M⁺ + 1)

(b) 아르곤분위기하, 상기 (a)에서 얻어진 2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필포스핀산(162 mg)의 디클로로메탄(15 ml)용액에, Chem. Pharm. Bull., 621(1976)기재의 6-아미노-2-히드록시헥산산으로부터 정법으로 얻어지는 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질(228 mg), N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염(180 mg), 디메틸아미노피리딘(38.7 mg)을 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척했다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(10 g, 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 (S)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)포스피노일옥시)헥산산벤질(117 mg, 31%)을 얻었다. 이 화합물은, 분자량을 확인한 후, 다음의 반응에 사용 했다.

TSPMS (m/z) : 623 (M⁺ + 1).

(c) 상기 (b)에서 얻어진 (S)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)포스피노일옥시)헥산산벤질(117 mg)을 디옥산(4.5 ml)-물(1.5 ml)의 혼합용매에 용해시켜, 과옥소산나트륨(40.4 mg)을 가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 티오황산나트륨수용액, 포화 식염수의 순으로 세척했다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유 거함으로써 (S)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산벤질(100.8 mg, 84%)을 얻었다. 이 화합물은 이 이상의 정제를 행하지 않고, 분자량을 확인한 후, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 639 (M⁺ + 1).

(d) 상기 (c)에서 얻어진 (S)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산벤질(85 mg)을 디옥산(2.4 ml)-물(0.8 ml)의 혼합용매에 용해시켜, 수산화팔라듐(45.8 mg)을 가하여, 수소분위기하, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 후, 농축했다. 잔사를 다이아이온제 HP-20(10 cc, 메탄올:물=1:4~1:1)으로 정제하여, 표기화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(25 mg, 45%)(1:1의 디아스트레오머 혼합물 (diastereoisomeric mixture)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.56(3/2H, d), 0.59(3H, m), 0.66(3/2H, d), 1.2-1.5(2H, m), 1.6-1.8(4H, m), 1.8-2.0(1H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.7-3.9(1H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.7(1/2P, s), 19.7(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 415 (M⁺ + 1).

실시예 3: (S)-6-아미노-2-((2-에틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-2-에틸부틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-에틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.5-0.8(8H, m), 1.0-1.2(1H, m), 1.2-1.8(8H, m), 2.4-2.7(2H, m), 2.7-3.0(4H, m), 3.9-4.1(1H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.5(1/2P, s), 20.6(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 443 (M⁺ + 1).

실시예 4: (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노에틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.92(3/2H, dd), 0.95(3/2H, dd), 1.2-1.4(2H, m), 1.5-1.8(4H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.7-3.0(4H, m), 3.7-4.0(1H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.1- 7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 20.4(1/2P, s), 20.8(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 387 (M⁺ + 1).

실시예 5: (S)-6-아미노-2-(((3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

아미노메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-(((3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.2-1.4(2H, m), 1.4-1.7(4H, m), 2.44(2H, t), 2.78(2H, t), 2.85(2H, t), 3.1-3.3(2H, m), 4.3-4.4(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

TSPMS (m/z) : 373 (M⁺ + 1).

실시예 6: (S)-6-아미노-2-((1-시클로프로필(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-시클로프로필메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-시클로프로필(3-페닐프로파노일아미노)메틸) (히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ -0.1-0.2(2H, m), 0.2-0.4(1H, m), 0.4-0.6(1H, m), 0.8-1.1(1H, m), 1.3-1.6(2H, m), 1.6-1.9(4H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.1(4H, m), 3.45(0.5H, dd), 3.56(0.5H, dd), 4.4-4.6(1H, m), 7.2-7.5(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 15.6(1/2P, s), 16.4(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 413 (M⁺ + 1).

실시예 7: (S)-5-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산

실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시펜탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-5-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.50(3/2H, d), 0.52(3H, d), 0.58(3/2H, d), 1.4-1.7(4H, m), 1.86(1H, m), 2.5(2H, m), 2.76-2.99(4H, m), 3.72(1H, dd), 4.37(1H, m), 7.1-7.2(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.81(1/2P, s), 18.82(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 401 (M⁺ + 1).

실시예 8: (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노부틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.7-0.8(3H, m), 0.8-1.0(2H, m), 1.2-1.3(1H, m), 1.3-1.9(7H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.4-4.6(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.5(1/2P, s), 20.2(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 415 (M⁺ + 1).

실시예 9: (S)-6-아미노-2-((1-시클로헥실-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-시클로헥실메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((시클로헥실(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.4-0.7(2H, m), 0.8-1.0(1H, m), 1.0-1.2(2H, m), 1.3-1.8(12H, m), 2.6-2.8(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.8-3.9(1H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.6(1/2P, s), 19.9(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 455 (M⁺ + 1).

실시예 10: (S)-6-아미노-2-((1-시클로부틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-시클로부틸메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((시클로부틸(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.3-1.6(5H, m), 1.6-1.9(7H, m), 2.5-2.7(3H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.8-4.0(1H, m), 4.6-4.7(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.5(1/2P, s), 19.1(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 427 (M⁺ + 1)

실시예 11: (S)-4-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산

실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시부탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-4-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.50(3/2H, d), 0.52(3H, d), 0.58(3/2H, d), 1.8-1.9(3H, m), 2.5(2H, m), 2.8(2H, m), 2.9(2H, m), 3.79(1H, dd), 4.38(1H, m), 7.1-7.2(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.53(1/2P, s), 20.41(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 387 (M⁺ + 1).

실시예 12: (S)-6-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-3-메틸부틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.67(3H, d), 0.7-0.8(3H, m), 0.8-0.9(1H, m), 1.3-1.6(4H, m), 1.6-1.8(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.5-2.6(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.9-4.1(1H, m), 4.6-4.7(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 20.6(1/2P, s), 20.9(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 429 (M⁺ + 1).

실시예 13: (S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-4-우레이도-부탄산

실시예 11에서 얻어진 (S)-4-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산(100 mg)의 수용액(20 ml)에 실온하, 시안산칼륨(84 mg)을 가하여, 60℃에서 4시간 교반했다. 용매유거하여, 다이아이온제 HP-20(물:메탄올=10:1)으로 정제함으로써 표기 화합물 (S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-4-우레이도-부탄산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)(95 mg)의 칼륨염을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.51(3/2H, d), 0.55(3H, d), 0.60(3/2H, d), 1.7-1.9(3H, m), 2.5(2H, m), 2.8(2H, m), 3.0(2H, m), 3.74(1H, dd), 4.36(1H, m), 7.1-7.2(5H, m).

TSPMS (m/z) : 430 (M⁺ + 1).

실시예 14: (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로헥실)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

시클로헥사논을 원료로 하여, 실시예 20의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로헥실)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.7-0.9(2H, m), 1.0-1.1(1H, m), 1.4-1.6(7H, m), 1.6-1.8(4H, m), 2.2-2.3(2H, m), 2.61(2H, t), 2.94(2H, t), 3.03(2H, t), 4.4-4.5(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

TSPMS (m/z) : 441 (M⁺ + 1).

실시예 15: (S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-5-우레이도-펜탄산

실시예 7에서 얻어진 (S)-5-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산을 원료로 하여, 실시예 13의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-5-우레이도-펜탄산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)의 칼륨염을 얻었 다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.56(3/2H, d), 0.59(3H, d), 0.64(3/2H, d), 1.4(2H, m), 1.65(2H, brs), 1.92(1H, m), 2.59(2H, m), 2.85(2H, m), 3.00(2H, m), 3.77(1H, dd), 4.39(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

TSPMS (m/z) : δ444 (M⁺ + 1).

실시예 16: (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노프로필포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산의 나트륨염(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.5-0.7(3H, m), 1.2-1.9(8H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.7-3.9(1H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.2(1/2P, s), 19.9(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 401 (M⁺ + 1).

실시예 17: (S)-4-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드 록시포스피노일)옥시)부탄산

실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (S)-4-(2,3-비스(벤질옥시카르보닐)구아니디노)-2-히드록시부탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-4-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.55(3/2H, d), 0.58(3H, d), 0.63(3/2H, d), 1.8-1.9(3H, m), 2.55(2H, m), 2.82(2H, m), 3.15(2H, m), 3.79(1H, dd), 4.39(1H, m), 7.1-7.2(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.12(1/2P, s), 20.10(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 429 (M⁺ + 1).

실시예 18:(S)-5-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산

실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산벤질 대신에 (S)-5-(2,3-비스(벤질옥시카르보닐)구아니디노)-2-히드록시펜탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-5-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산(1:1의 디아스테 레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.52(3/2H, d), 0.56(3H, d), 0.61(3/2H, d), 1.5(2H, m), 1.65(2H, brs), 1.88(1H, m), 2.56(2H, m), 2.83(2H, m), 3.07(2H, m), 3.74(1H, dd), 4.37(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.77(1/2P, s), 19.77(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 443 (M⁺ + 1).

실시예 19: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(1R)-아미노-2-메틸프로필포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.56(3H, d), 0.65(3H, d), 1.2-1.5(2H, m), 1.5-1.8(4H, m), 1.8-2.1(1H, m), 2.4-2.7(2H, m), 2.7-3.0(4H, m), 3.78(1H, dd), 4.41(1H, dt), 7.1-7.3(5H, m).

실시예 20: (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포 스피노일)옥시)헥산산

(a) 디페닐메틸아민(4.00 ml) 및 시클로펜타논(2.06 ml)을 120℃에서 3시간 교반한 후에 실온으로 되돌려, 더욱이 테트라히드로푸란(2 ml) 및 포스핀산(1.8 g)을 가했다. 실온에서 3분간 교반한 후, 17시간 방치했다. 반응계에 물(20 ml)을 가한 후에 불용물을 여과하여 취하고, 불용물을 테트라히드로푸란으로 세척, 건조함으로써 조(crude) 1-(디페닐메틸아미노)시클로펜틸포스핀산(1.53 g)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 확인한 후, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 316 (M⁺ + 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 조 1-(디페닐메틸아미노)시클로펜틸포스핀산(1.53 g)에 47% 브롬화수소산수용액(20 ml)을 가하여, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응계로부터 용매를 감압유거함으로써 얻어진 잔사로부터 반응생성물을 물로 추출, 수층을 디에틸에테르로 세척했다. 수층을 농축함으로써 얻어진 유상물을 에탄올에 용해하고, 프로필렌옥시드(3 ml) 및 초산에틸을 가했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조함으로써 1-아미노시클로펜틸포스핀산(462 mg, 13%)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.6-1.8(6H, m), 2.0-2.1(2H, m), 6.83(1H, d).

TSPMS (m/z) : 150 (M⁺ + 1).

(c) 상기 (b)에서 얻어진 1-아미노시클로펜틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노) 시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ1.4-1.6(6H, m), 1.7-2.0(6H, m), 2.0-2.2(2H, m), 2.55(2H, t), 2.92(2H, t), 3.02(2H, t), 4.5-4.6(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

TSPMS (m/z) : 427 (M⁺ + 1).

실시예 21: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(1S)-아미노-2-메틸프로필포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.60(6H, d), 1.2-1.5(2H, m), 1.5-1.8(4H, m), 1.8-2.0(1H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.79(1H, dd), 4.41(1H, dt), 7.1-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.6(1P, s).

FABMS (m/z) : 415 (M⁺ + 1).

실시예 22: 6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산

(a) 4-아미노-1-부탄올(5 g)을 물(50 ml)에 용해시켜, 0℃로 냉각했다. 1N 수산화나트륨수용액(56.1 ml), 계속해서 클로로포름산벤질(8 ml)을 가하여, 실온에서 23시간 교반했다. 더욱이 5N 수산화나트륨수용액(22.4 ml), 클로로포름산벤질(16 ml)을 추가하고, 다시 2시간 교반했다. 반응계를 0℃로 냉각하고, 5N 염산을 사용하여 pH 4로 조절한 후, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하여 석출한 결정을 디에틸에테르로 세척하여, 4-벤질옥시카르보닐아미노-1-부탄올(8.15 g, 65%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.59(4H, m), 1.73(1H, m), 3.24(2H, dd), 3.66(2H, dd), 4.92(1H, s), 5.09(2H, s), 7.29-7.40(5H, m).

EIMS (m/z) : 223 (M⁺).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 4-벤질옥시카르보닐아미노-1-부탄올(8.15 g)과 사염화탄소(15.12 g)을 염화메틸렌(130.4 ml)에 용해시켜, 수냉했다. 트리페닐포스핀(14.4 g)을 가하고, 실온으로 되돌려 4시간 교반했다. 반응계를 그대로 감압농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(400 g, 헥산:초산에틸=5:2)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐아미노-4-브로모부탄(10.4 g, 99.5%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.58-1.72(2H, m), 1.84-1.94(2H, m), 3.18-3.28(2H, dd), 3.42(2H, dd), 4.80(1H, s), 5.10(2H, s), 7.29-7.39(5H, m).

EIMS (m/z) : 286 (M⁺).

(c) 나트륨에톡시드(5.83 g)의 에탄올(130.2 ml)용액에 말론산디에틸(13 ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반했다. 이 용액에 상기 (b)에서 얻어진 1-벤질옥시카르보닐아미노-4-브로모부탄(4.9 g)의 에탄올(55.8 ml)용액을 가하여, 40℃에서 20시간 교반했다. 반응계를 그대로 감압농축하여 잔사에 포화 염화암모늄수용액을 가하여, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압여과하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(1.2 kg, 헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여 2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)말론산디에틸(5.2 g, 83%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.26(6H, t), 1.30-1.40(2H, m), 1.48-1.58(2H, m), 1.87-1.94(2H, m), 3.19(2H, dd), 3.30(1H, dd), 4.19(4H, q), 4.83(1H, s), 5.10(2H, s), 7.28-7.38(5H, m).

FABMS (m/z) : 366 (M⁺+ 1).

(d) 상기 (c)에서 얻어진 2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)말론산디에틸 (3.4 g)의 에탄올(10.2 ml)용액에, 수산화칼륨(584 mg)의 에탄올(6.8 ml)용액을 가하여, 실온에서 26시간 교반했다. 반응계를 그대로 감압농축하고, 잔사에 물을 가하여, 수층을 디에틸에테르로 세척하여 불순물을 제거했다. 1 N 염산을 사용하여 수층을 pH 3으로 조절 후, 초산에틸로 유기물을 추출하고, 유기층을 감압농축하여 2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)말론산모노에틸(3.03 g, 96.5%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.27(3H, t), 1.32-1.43(2H, m), 1.48-1.58(2H, m), 1.86- 1.96(2H, m), 3.11-3.25(2H, m), 3.36(1H, dd), 4.20(2H, q), 4.91(1H, s), 5.09(2H, s), 7.28-7.39(5H, m), 7.50-8.35(1H, brs).

FABMS (m/z) : 338 (M⁺+ 1).

(e) 상기 (d)에서 얻어진 2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)말론산모노에틸 (3.03 g)을 0℃로 냉각하여, 36% 포름알데히드액(3 ml), 계속해서 디에틸아민(3 ml)을 가하여, 실온에서 19.5시간 교반했다. 반응계에 초산에틸을 가하여 유기물을 추출하고, 유기층을 감압농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(150 g, 헥산:아세톤=5:1)로 정제하여 2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)아크릴산에틸(1.69 g, 62%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.30(3H, t), 1.47-1.56(4H, m), 2.32(2H, t), 3.22(2H, q), 4.20(2H, q), 4.77(1H, s), 5.10(2H, s), 5.52(1H, s), 6.14(1H, s), 7.29-7.37(5H, m).

TSPMS (m/z) : 306 (M⁺+ 1).

(f) 실시예 2의 (a)에서 얻어진 2-메틸-1-(3-페닐프로파노일)아미노프로필포스핀산(255 mg)에 헥사메틸디실라잔(0.3 ml)을 가하여, 110℃에서 30분간 교반한 후, 상기 (e)에서 얻어진 2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부틸)아크릴산에틸(356 mg)을 가하여, 동일한 온도에서 18시간 더 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매유거 후, 잔사를 세 파덱스 LH-20(300 cc, 염화메틸렌:메탄올=1:1)으로 정제하여, 조 6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산에틸(222 mg, 41%)을 얻었다. 이 화합물은 그 이상의 정제를 행하지 않고 다음 반응에 사용했다.

(g) 상기 (f)에서 얻어진 조 6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산에틸(222 mg)을 에탄올-물(10:7)의 혼합용매(3.4 ml)에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨수용액(0.6 ml)을 가하여, 실온에서 3시간, 50℃에서 2시간, 더욱이 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 염산산성으로 한 후, 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 잔사를 농축함으로써 조 6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산(181 mg, 86%)을 얻었다. 이 화합물은 이 이상의 정제를 행하지 않고, 분자량을 확인한 후, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 547 (M⁺+ 1).

(h) 상기 (g)에서 얻어진 조 6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산(181 mg)을 디옥산:물 (1:1)의 혼합용매(4 ml)에 용해시켰다. 수산화팔라듐(37 mg)을 가하여, 수소분위기하, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 농축했다. 잔사를 다이아이온제 HP-20(20 cc, 메탄올:물=1:9~아세톤:물=1:1)으로 정제하여, 표기 화 합물 6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산(74 mg, 54%)(3:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.6-0.8(6H, m), 1.2-1.7(8H, m), 2.0-2.2(1H, m), 2.4-2.7(3H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.6-3.8(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 37.9(3/4P, s), 38.3(1/4P, s).

TSPMS (m/z) : 413 (M⁺ + 1).

실시예 23: (S)-6-아미노-2-((3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-3,3-디메틸부틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.77(9/2H, s), 0.79(9/2H, s), 1.3-1.6(3H, m), 1.7-1.9(5H, m), 2.5-2.6(2H, m), 2.9-3.0(2H, m), 3.03(2H, t), 4.1-4.2(1H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 20.1(1/2P, s), 20.8(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 443 (M⁺ + 1).

실시예 24: (S)-6-아미노-2-(2-메틸-1-(4-페닐부타노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) Chem. Pharm. Bull., 621(1976) 기재의 6-아미노-2-히드록시헥산산으로부터 정법으로 얻어지는 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질(3.4 g)을 디클로로메탄(34 ml)에 용해하고, 0℃에서 삼산화인(3.43 ml)을 가하여 1시간 교반했다. 반응계에 얼음을 가하고 30분 더 교반한 후, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(170 g, 헥산:초산에틸=1:1~클로로포름:메탄올:초산=2:1:0.01)로 정제하여 6-벤질옥시카르보닐아미노 -2-((히드록시포스피노일)옥시)헥산산벤질(3.68 g, 92%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.20-1.55(4H, m), 1.56-1.91(2H, m), 2.97(2H, brs), 4.77(1H, brs), 4.94(1H, d), 5.16(1H, d), 5.00(2H, s), 5.67(1H, brs), 6.88(1H, d), 7.16-7.29(10H, m).

TSPMS (m/z) : 436 (M⁺+ 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((히드록시포스피노일)옥시)헥산산벤질(2.97 g)의 아세토니트릴(29.7 ml)용액에, 벤질알코올(3.53 ml), 피발로일클로라이드(4.20 ml)의 피리딘(11.9 ml)-아세토니트릴(11.9 ml)혼합 용액을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응계에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하고 더욱이 톨루엔공비에 의해 피리딘을 제거하고, 잔사를 관동화학제 실리카겔(60N, 구상, 중성) 크로마토그래피(300 g, 헥산:초산에틸=3:2)로 조 정제를 행하여, 조 6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(2.45 g, 68%)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 측정한 후 이 이상의 정제를 행하지 않고 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 526 (M⁺+ 1).

(c) 이소부틸알데히드(2.8 ml)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시켜 4-메톡시벤질아민(1 ml)을 가하여 60℃에서 2시간 교반했다. ¹H-NMR로부터 이민의 생성을 확인 후, 감압농축하여 조 (4-메톡시벤질)-N-(2-메틸프로필리덴)아민을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.10(6H, d), 2.43-2.56(1H, m), 3.79(3H, s), 4.49(2H, s), 6.86(2H, d), 7.17(2H, d), 7.63(1H, dt).

(d) 상기 (b)에서 얻어진 조 6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(192.5 mg)에 상기 (c)에서 얻어진 조 (4-메톡시벤질)-N-(2-메틸프로필리덴)아민의 테트라히드로푸란(5.4 ml)용액을 가하여, 실온에서 21시간 교반했다. 반응계에 10% 구연산수용액을 가한 후, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하여 잔사를 관동화학제 실리카겔(60N, 구상, 중성)크로마토그래피(20 g, 헥산:아세톤=2:1)로 조 정제를 행하여 조 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노- 2-((1-((4-메톡시)벤질아미노)-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(176.2 mg, 67%)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 측정한 후 이 이상의 정제를 행하지 않고 다음 반응에 사용했다.

FABMS (m/z) : 717 (M⁺+ 1).

(e) 상기 (d)에서 얻어진 조 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((1-((4-메톡시)벤질아미노)-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(557.4 mg)을 아세토니트릴:물(4:1)의 혼합용매(5.6 ml)에 용해시켰다. 질산이암모늄세륨(IV)을 아세토니트릴:물(4:1)의 혼합용매(5.6 ml)에 용해시키고, 그것을 반응계에 가하여, 실온에서 1.5시간 교반했다. 0℃로 냉각하여, 포화 티오황산나트륨수용액을 가하고, 더욱이 실온에서 30분 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여 유기층을 감압농축한 후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(25 g, 헥산:초산에틸:초산=250:50 :1.5~클로로포름:메탄올=30:1)로 조 정제를 행하여 조 (S)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(271 mg, 62%)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 측정한 후 이 이상의 정제를 행하지 않고 다음 반응에 사용했다.

ESIMS (m/z) : 597 (M⁺+ 1).

(f) 4-페닐부탄산(58.2 mg)을 염화메틸렌(1 ml)에 용해시켜, 디이소프로필에틸아민(92.6 ml), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트를 가하여 실온에서 7분간 교반했다. 상기 (e)에서 얻어진 조 (S)-2- ((1-아미노-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(105.7 mg)을 염화메틸렌(640 ml)에 용해시키고, 그것을 가하여, 실온에서 22시간 교반했다. 포화 염화암모늄수용액을 가하여 유기물을 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압농축했다. 잔사를 박층 크로마토그래피로 조 정제를 행하여 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(4-페닐부타노일아미노)프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(43.9 mg, 33%)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 측정한 후 이 이상의 정제를 행하지 않고 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 743 (M⁺+ 1).

(g) 상기 (f)에서 얻어진 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(4-페닐부타노일아미노)프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(43.9 mg)을 디옥산:물(3:1)의 혼합용매(439 ml)에 용해시켜, 수산화팔라듐(8.8 mg)을 가한 후, 수소분위기하, 실온에서 18시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트여과하여 여과액을 감압농축했다. 잔사를 다이아이온제 HP-20(5 g, 물~메탄올)으로 정제하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-(2-메틸-1-(4-페닐부타노일아민)프로필(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(17.5 mg, 70%, 1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.74-0.86(6H, m), 1.16-1.41(2H, m), 1.45-1.59(2H, m), 1.59-1.67(2H, m), 1.73-1.84(2H, m), 1.90-2.07(1H, m), 2.12-2.27(2H, m), 2.49-2.57(2H, m), 2.83(2H, q), 3.37-3.89(1H, m), 4.32-4.42(1H, m), 7.10-7.26(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.64(1/2P, s), 19.62(1/2P, s).

FABMS (m/z) : 429 (M⁺ + 1).

실시예 25: (S)-6-아미노-2-((4,4,4-트리플루오로-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((4,4,4-트리플루오로-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.4-1.9(9H, m), 1.9-2.0(1H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 17.7(1/2P, s), 18.4(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 469 (M⁺ + 1).

실시예 26: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 24의 (f)에 있어서의 4-페닐부탄산 대신에 3-페닐프로판산을 사용하 여, 실시예 24의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다. 얻어진 화합물의 스펙트럼 데이터는 실시예 2와 동일한 값을 나타냈다.

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.7(1/2P, s), 19.7(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 415 (M⁺ + 1).

실시예 27: (S)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산

실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (S)-7-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헵탄산벤질을 사용하여, 실시예 20의 (b)에서 얻어진 1-아미노시클로펜틸포스핀산을 사용하여 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (R)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.25-1.34(6H, m), 1.45(2H, m), 1.55(2H, m), 1.65(2H, m), 1.78(2H, m), 1.93(2H, m), 2.44(2H, m), 2.79(2H, m), 2.89(2H, m), 4.40(1H, m), 7.15-7.27(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 23.41(1P, s).

TSPMS (m/z) : 441 (M⁺ + 1).

실시예 28: (R)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산

실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (R)-7-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헵탄산벤질을 사용하여, 실시예 20의 (b)에서 얻어진 1-아미노시클로펜틸포스핀산을 사용하여 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (R)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산을 얻었다.

³¹P-NMR(D₂O) : δ 23.41(1P, s).

TSPMS (m/z) : 441 (M⁺ + 1).

실시예 29: (S)-7-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산

실시예 2의 (a)에 있어서의 아미노-2-메틸포스핀산 대신에 (1R)-아미노-2-메틸포스핀산을 사용하여, 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (S)-7-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헵탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-7-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.61(6H, m), 1.24-1.32(4H, m), 1.55(4H, m), 1.93(1H, m), 2.53(2H, m), 2.83(4H, m), 3.75(1H, dd), 4.38(1H, m), 7.13-7.27(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.56(1P, s).

TSPMS (m/z) : 429 (M⁺ + 1).

실시예 30: 2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)-4-(피페리딘-4-일)부탄산

실시예 2의 (a)에 있어서의 아미노-2-메틸포스핀산 대신에 (1R)-아미노-2-메틸포스핀산을 사용하여, 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 4-(1-벤질옥시카르보 닐피페리딘-4-일)-2-히드록시부탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)-4-(피페리딘-4-일)부탄산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.53-0.63(6H, m), 1.27(4H, m), 1.48(1H, m), 1.64(2H, m), 1.84(3H, m), 2.57(2H, m), 2.84(4H, m), 3.25(2H, m), 2.72(1H, m), 4.37(1H, brs), 7.14-7.27(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.49(1/2P, s), 19.50(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 455 (M⁺ + 1).

실시예 31: 1-(trans-(4-아미노메틸시클로헥실))-1-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)초산

실시예 2의 (a)에 있어서의 아미노-2-메틸포스핀산 대신에 (1R)-아미노-2-메틸포스핀산을 사용하여, 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 1-trans-(4-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)시클로헥실)-1-히드록시초산을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 1-(trans-(4-아미노메틸시클로헥실))-1-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)초산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.53-0.66(6H, m), 0.92(2H, m), 1.16(2H, m), 1.49-1.94(7H, m), 2.58(2H, m), 2.74-2.87(4H, m), 3.75(1H, m), 4.24(1H, m), 7.16(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.12(1/2P, s), 20.10(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 455 (M⁺ + 1).

실시예 32: 3-아미노아세톡시-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)프로판산

실시예 2의 (a)에 있어서의 아미노-2-메틸포스핀산 대신에 (1R)-아미노-2-메틸포스핀산을 사용하여, 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 3-벤질옥시카르보닐아미노아세톡시-2-히드록시프로판산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여, 표기 화합물 3-아미노아세톡시-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)프로판산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.54-0.64(6H, m), 2.55(2H, m), 2.86(2H, m), 3.78(3H, m), 3.99(2H, m), 4.35(1H, m), 7.14-7.28(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.77(1/2P, s), 19.77(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 431 (M⁺ + 1).

실시예 33: 8-아미노-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)옥탄산

실시예 2의 (a)에 있어서의 아미노-2-메틸포스핀산 대신에 (1R)-아미노-2-메틸포스핀산을 사용하여, 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 8-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시옥탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여, 표기 화합물 8-아미노-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)옥탄산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.52-0.63(6H, m), 1.15-1.24(6H, m), 1.51(4H, m), 1.91(1H, m), 2.55(2H, m), 2.83(4H, m), 3.74(1H, m), 4.38(1H, m), 7.13-7.27(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.52(1/2P, s), 19.52(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 443 (M⁺ + 1).

실시예 34: (S)-6-아미노-2-((1-페닐-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-페닐메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표 기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-페닐-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(3:5의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.3-1.5(2H, m), 1.6-1.8(4H, m), 2.6-2.8(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.1-7.3(10H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 15.1(3/8P, s), 16.2(5/8P, s).

TSPMS (m/z) : 449 (M⁺ + 1).

실시예 35: (S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(테트라히드로피란-4-일)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.8-1.1(2H, m), 1.3-1.6(4H, m), 1.6-2.0(5H, m), 2.6-2.8(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.2-3.4(2H, m), 3.7-3.9(3H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 17.4(1/2P, s), 18.6(1/2P, s).

FABMS (m/z) : 457 (M⁺ + 1).

실시예 36: (S)-5-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산

1-아미노-3-메틸부틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시펜탄산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-5-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.7-0.8(6H, m), 0.8-0.9(1H, m), 1.2-1.5(2H, m), 1.7-1.9(4H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.3-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 20.1(1/2P, s), 20.7(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 415 (M⁺ + 1).

실시예 37: (S)-6-아미노-2-((2-히드록시-1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-2-벤질옥시에틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-히드록시-1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.4-1.6(2H, m), 1.6-1.9(4H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.5-3.7(1H, m), 3.7-3.9(1H, m), 4.1-4.2(1H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.3-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 15.9(1/2P, s), 16.4(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 403 (M⁺ + 1).

실시예 38: (S)-6-아미노-2-((1-시클로헵틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-시클로헵틸메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-시클로헵틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.7-1.0(2H, m), 1.2-1.9(17H, m), 2.6-2.8(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.8-4.0(1H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.3-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.8(1/2P, s), 19.7(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 469 (M⁺ + 1).

실시예 39: (S)-6-아미노-2-((1-(피페리딘-4-일)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸) (히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(피페리딘-4-일)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.9-1.5(5H, m), 1.5-2.0(6H, m), 2.6-2.9(4H, m), 2.9-3.0(4H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.8-3.9(1H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.3-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 16.7(1/2P, s), 17.8(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 456 (M⁺ + 1).

실시예 40: (S)-6-아미노-2-((4-아미노-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-4-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노부틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((4-아미노-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(4:5의 디아스테레오머 혼합 물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.1-1.6(5H, m), 1.6-1.8(5H, m), 2.6-2.7(4H, m), 2.9-3.0(4H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.5-4.6(1H, m), 7.3-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.3(4/9P, s), 19.0(5/9P, s).

TSPMS (m/z) : 430 (M⁺ + 1).

실시예 41: (S)-6-아미노-2-((1-(4-메틸시클로헥실)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

1-아미노-1-(4-메틸시클로헥실)메틸포스핀산을 원료로 하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-(1-(4-메틸시클로헥실)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.4-0.9(7H, m), 1.0-1.1(1H, m), 1.3-1.8(11H, m), 2.6-2.8(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.8-3.9(1H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.2-7.4(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.7(1/2P, s), 19.9(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 469 (M⁺ + 1).

실시예 42: (S)-6-아미노-2-(((1R)-((2S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌(56.3 mg)과 실시예 24의 (e)에서 얻어진, 조 (S)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(93.6 mg)을 염화메틸렌(1.5 ml)에 용해시켜, 디이소프로필에틸아민(54.6 ml), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(83.3 mg)를 가하여, 아르곤분위기하, 실온에서 22시간 교반했다. 반응계에 포화 염화나트륨수용액을 가한 후, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하여 박층 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=5:1)로 정제를 행하여, (S)-2-(1-(((2S)-벤질옥시아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(105.8 mg, 76.8%)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 확인한 후, 이 이상의 정제는 행하지 않고, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 878 (M⁺ + 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 (S)-2-(1-(((2S)-벤질옥시아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(28.8 mg)을 디옥산:물=3:1의 혼합용매(288 ㎕)에 용해시켜, 수산화팔라듐(5.8 mg)을 가한 후, 수소분위기하, 실온에서 17시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압농축했다. 잔사를 박층 크로마토그래피(초산에틸:메탄올: 물=2:2:1)와 다이아이온제 HP20(물~메탄올)으로 정제하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-(((1R)-((2S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(7.5 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.82(3H, d), 0.86(3H, d), 1.28-1.45(2H, m), 1.50-1.63(2H, m), 1.64-1.78(2H, m), 2.04-2.15(1H, m), 2.90(2H, t), 2.93(1H, dd), 3.17(1H, dd), 3.84(1H, dd), 4.09(1H, dd), 4.34-4.41(1H, m), 7.22-7.32(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.82(1P, s).

TSPMS (m/z) : 430 (M⁺ + 1).

실시예 43: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-페닐아세틸아미노프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) 실시예 24의 (e)에서 얻어진, 조 (S)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(88.5 mg)을 염화메틸렌(1.77 ml)에 용해시켜, 트리에틸아민(41.3 ㎕), 페닐아세틸클로라이드(21.6 ㎕)를 가하여 아르곤분위기하, 실온에서 19시간 교반했다. 반응계에 포화 염화암모늄수용액을 가하고, 유기물을 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압농축했다. 잔사를 박층 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=5:1)로 정제를 행하여, (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-페닐아세틸아미노프로 필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(60.4 mg, 56%)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 확인한 후, 이 이상의 정제는 행하지 않고, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 715 (M⁺ + 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-페닐아세틸아미노프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질을 원료로 하여, 실시예 42의 (b)의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-페닐아세틸아미노프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.76(3H, d), 0.81(3H, d), 1.20-1.34(2H, m), 1.48-1.59(2H, m), 1.60-1.68(2H, m), 1.98-2.11(1H, m), 2.84(2H, t), 3.50(1H, d), 3.59(1H, d), 3.85(1H, dd), 4.45-4.51(1H, m), 7.21-7.33(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.43(1P, s).

FABMS (m/z) : 401 (M⁺ + 1).

실시예 44: (S)-6-아미노-2-((1-((2R)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 42의 (a)에 있어서, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 대신에, N-벤질옥시카르보닐-D-페닐알라닌을 사용하여, 실시예 42 (S)-6-아미노-2-((1-((2R)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(5:2 의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.43-0.51(4H, m), 0.73-0.84(2H, m), 1.23-1.43(2H, m), 1.47-1.6(2H, m), 1.60-1.74(2H, m), 1.80-2.05(1H, m), 2.79-2.91(2H, m), 2.91-3.14(2H, m), 3.67-3.76(2/7H, m), 3.79-3.89(2/7H, m), 3.98-4.14(1H, m), 4.32-4.44(1H, m), 7.16-7.33(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 17.90(2/7P, s), 19.37(5/7P, s).

TSPMS (m/z) : 430 (M⁺ + 1).

실시예 45: (S)-6-아미노-2-((1-(3-시클로펜틸프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 3-시클로펜틸프로피오닐클로라이드를 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-시클로펜틸프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(2:5의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.78-0.88(6H, m), 1.21-1.74(17H, m), 1.94-2.13(1H, m), 2.14-2.32(2H, m), 2.91(2H, t), 3.79-3.90(1H, m), 4.36-4.46(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.76(5/7P, s), 19.67(2/7P, s).

TSPMS (m/z) : 407 (M⁺ + 1).

실시예 46: (S)-6-아미노-2-((1-(2,4-디플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) 2,4-디플루오로안식향산(153.5 mg)과 실시예 24의 (e)에서 얻어진, 조 (S)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(144.8 mg)을 디메틸포름아미드(3 ml)에 용해시켜, 반응계를 0℃로 냉각했다. 디이소프로필에틸아민(250 ㎕), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(429.3 mg)를 가하여, 아르곤분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응계에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압농축하여, 잔사를 박층 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=5:1)로 조 정제를 행하여 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((1-(2,4-디플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(77.8 mg, 43.5%)을 얻었다. 이 화합물은 분자량을 확인한 후, 이 이상의 정제는 하지 않고, 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 737 (M⁺ + 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((1-(2,4-디플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질을 원료로 하여, 실시예 42의 (b)의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(2,4-디 플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:2의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.87(2H, d), 0.92(4H, d), 1.20-1.43(2H, m), 1.49-1.59(2H, m), 1.62-1.71(2H, m), 2.05-2.23(1H, m), 2.85(2H, t), 4.07(2/3H, dd), 4.11(1/3H, dd), 4.38-4.46(1H, m), 6.95-7.02(3H, m), 7.60-7.69(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.03(2/3P, s), 18.70(1/3P, s).

TSPMS (m/z) : 423 (M⁺ + 1).

실시예 47: (S)-6-아미노-2-((1-벤조일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 46의 (a)에 있어서, 2,4-디플루오로안식향산 대신에 안식향산을 사용하여, 실시예 46의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-벤조일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:8의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.87(3H, d), 0.94(3H, d), 1.20-1.41(2H, m), 1.43-1.57(2H, m), 1.62-1.71(2H, m), 2.03-2.25(1H, m), 2.78(2H, t), 4.06(8/9H, d), 4.13(1/9H, d), 4.40-4.47(1H, m), 7.45(2H, t), 7.53(1H, t), 7.75(1H, d).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.42(8/9P, s), 19.32(1/9P, s).

FABMS (m/z) : 387 (M⁺ + 1).

실시예 48: (S)-6-아미노-2-((1-(3-(2-메톡시페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 42의 (a)에 있어서의, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 대신에 3-(2-메톡시페닐)프로판산을 사용하여, 실시예 42의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-(2-메톡시페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:3의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.53-0.64(6H, m), 1.21-1.42(2H, m), 1.50-1.61(2H, m), 1.61-1.69(2H, m), 1.81-1.97(1H, m), 2.40-2.50(1H, m), 2.57-2.64(1H, m), 2.75-2.85(2H, m), 2.88(2H, t), 3.74(3H, s), 3.71-3.79(1H, m), 4.35-4.42(1H, m), 6.85(1H, t), 6.92(1H, d), 7.11(1H, dd), 7.16(1H, t).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.88(3/4P, s), 19.70(1/4P, s).

TSPMS (m/z) : 387 (M⁺ + 1).

실시예 49: (S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시페닐)아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록 시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 42의 (a)에 있어서, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 대신에 4-메톡시페닐초산을 사용하여, 실시예 42의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시페닐)아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(4:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.73(3H, d), 0.82(3H, d), 1.22-1.42(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 1.62-1.71(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.90(2H, t), 3.42(1H, d), 3.54(1H, d), 3.73(3H, s), 3.80-3.86(1H, m), 4.36-4.47(1H, m), 6.89(2H, d), 7.22(2H, d).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.51(1/5P, s), 19.47(4/5P, s).

TSPMS (m/z) : 431 (M⁺ + 1).

실시예 50: (S)-6-아미노-2-((1-헵타노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 n-헵타노일클로라이드를 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-헵타노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(4:5의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.73(3H, t), 0.80(6H, dt), 1.10-1.40(8H, m), 1.40-1.70(6H, m), 1.90-2.11(1H, m), 2.12-2.27(2H, m), 2.88(2H, t), 3.76-3.86(1H, m), 4.33-4.44(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.86(5/9H, s), 19.71(4/9H, s).

TSPMS (m/z) : 395 (M⁺ + 1).

실시예 51: (S)-6-아미노-2-((1-(2-아미노-2-페닐아세틸아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 42의 (a)에 있어서, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 대신에 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐글리신을 사용하여, 실시예 42의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(2-아미노-2-페닐아세틸아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(3:4:2:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.46-0.87(6H, m), 1.09-1.40(2H, m), 1.40-1.72(4H, m), 1.82-2.13(1H, m), 2.76-2.91(2H, m), 3.75-3.90(1H, m), 4.05(0.2H, dq), 4.27(0.3H, dq), 4.40(0.5H, dq), 4.69-4.90(1H, m), 7.28-7.41(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 20.51(3/10P, s), 20.67(4/10P, s), 21.03(2/10P, s), 21.83(1/10P, s).

TSPMS (m/z) : 416 (M⁺ + 1).

실시예 52: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-((피리딘-2-일)아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 42의 (a)에 있어서, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 대신에 2-피리딜초산염산염을 사용하여, 실시예 42의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-((피리딘-2-일)아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:5의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.77(3H, d), 0.78(3H, d), 1.20-1.42(2H, m), 1.46-1.59(2H, m), 1.60-1.71(2H, m), 1.93-2.11(1H, m), 2.86(2H, t), 3.70-3.79(2H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.36-4.46(1H, m), 7.29(1H, dd), 7.37(1H, d), 7.78(1H, t), 8.38(1H, d).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.43(5/6P, s), 19.10(1/6P, s).

TSPMS (m/z) : 402 (M⁺ + 1).

실시예 53: (S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 46의 (a)에 있어서, 2,4-디플루오로안식향산 대신에 4-메톡시안식향 산을 사용하여, 실시예 46의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산)(5:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.79-0.90(6H, m), 1.10-1.31(2H, m), 1.36-1.49(2H, m), 1.54-1.64(2H, m), 2.06-2.19(1H, m), 2.71(2H, t), 3.74(3H, s), 3.99(1/6H, dd), 4.05(5/6H, dd), 4.35-4.43(1H, m), 6.95(2H, d), 7.68(2H, d).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.64(1/6P, s), 19.52(5/6P, s).

TSPMS (m/z) : 417 (M⁺ + 1).

실시예 54: (S)-6-아미노-2-(((1R)-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) (1R)-아미노-2-메틸프로필포스핀산(314.4 mg)을 물:디옥산=1:2의 혼합용매(943 ㎕)에 용해시키고, 0℃로 냉각하여, 5N 수산화나트륨수용액(458.6 ㎕)을 가했다. 계속해서 5N 수산화나트륨수용액(917.2 ㎕)과 4-메톡시벤조일클로라이드 (782.2 mg)를 동시에 10분에 걸쳐 반응계에 적하하고, 그대로 0℃에서 1시간 교반 후, 실온에서 3시간 교반했다. 5N 염산을 가하여, pH를 2까지 내리고 초산에틸로 유기물을 추출했다. 유기층을 감압농축하여 석출한 결정을 디에틸에테르로 세척하여 (1R)-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필포스핀산(558.6 mg, 89.8%)을 얻었 다. 이 화합물은 이 이상의 정제는 행하지 않고, 분자량을 확인한 후, 다음 반응에 사용했다.

FABMS (m/z) : 272 (M⁺ + 1).

(b) 실시예 2의 (b)에 있어서, 2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필포스핀산 대신에, 상기 (a)에서 얻어진 (1R)-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필포스핀산을 사용하여 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-(((1R)-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.89(3H, d), 0.91(3H, d), 1.12-1.34(2H, m), 1.38-1.48(2H, m), 1.56-1.64(2H, m), 2.10-2.21(1H, m), 2.73(2H, t), 3.77(3H, s), 4.07, 4.11(1H, d), 4.38-4.44(1H, m), 6.97(2H, d), 7.72(2H, d).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.49(1P, s).

TSPMS (m/z) : 417 (M⁺ + 1).

실시예 55: (S)-6-아미노-2-((1-도데카노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 n-도데카노일클로라이드를 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-도데카노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트 레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.73(3H, t), 0.78-0.89(6H, m), 1.10-1.40(18H, m), 1.41-1.69(6H, m), 2.00-2.32(3H, m), 2.87(2H, m), 3.78-3.93(1H, m), 4.30-4.47(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.97(1/2P, s), 19.80(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 465 (M⁺ + 1).

실시예 56: (S)-2-((1-아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-6-아미노헥산산

실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-2-((1-아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-6-아미노헥산산(1:3의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.78(3H, d), 0.82(3H, d), 1.24-1.46(2H, m), 1.52-1.62(2H, m), 1.63-1.73(2H, m), 1.95(3H, s), 1.95-2.07(1H, m), 2.91(2H, t), 3.75-3.86(1H, m), 4.36-4.46(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 21.19(3/4P, s), 22.30(1/4P, s).

TSPMS (m/z) : 325 (M⁺ + 1).

실시예 57: (S)-6-아미노-2-((1-(3-(4-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) 4-니트로벤즈알데히드(1 g)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해시켜, 반응계를 0℃로 냉각했다. 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란(2.56 g)을 가하여 0℃에서 1시간 교반했다. 반응계를 그대로 감압농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(50 g, 헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 3-(4-니트로페닐)아크릴산에틸(1.27 g, 86%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.36(3H, t), 4.30(2H, q), 6.56(1H, d), 7.67(1H, d), 7.71(1H, d), 8.25(1H, d).

EIMS (m/z) : 221 (M⁺).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 3-(4-니트로페닐)아크릴산에틸(512.8 mg)을 디옥산(5.1 ml)에 용해시켜, 5N 수산화나트륨(2.78 ml)을 가하여 실온에서 3.5시간 교반했다. 디에틸에테르로 분액추출함으로써 불순물을 제거하여, 수층에 5N 염산을 가하여 pH를 2까지 내리고, 석출한 결정을 여과하여 취해 3-(4-니트로페닐)아크릴산(270.1 mg, 60.3%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO) : δ6.75(1H, d), 7.70(1H, d), 7.98(1H, d), 8.24(1H, d), 12.7(1H, brs).

EIMS (m/z) : 193 (M⁺).

(c) 상기 (b)에서 얻어진 3-(4-니트로페닐)아크릴산(99.7 mg)과 실시예 24의 (e)에서 얻어진, 조 (S)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(154.0 mg)을 디메틸포르아미드:디메틸설폭시드= 10:1의 혼합용매(2.75 ml)에 용해시켰다. 이하 실시예 42의 (a)의 방법에 준하여, (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(3-(4-니트로페닐)아크릴로일아미노)프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(53 mg, 26.6%)을 얻었다.

TSPMS (m/z) : 772 (M⁺+ 1).

(d) 상기 (c)에서 얻어진 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(3-(4-니트로페닐)아크릴로일아미노)프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질을 원료로 하여, 실시예 42의 (b)의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-(4-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:5의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.52-0.65(6H, m), 1.22-1.45(2H, m), 1.52-1.62(2H, m), 1.64-1.72(2H, m), 1.81-1.98(1H, m), 2.45-2.59(2H, m), 2.68-2.84(2H, m), 2.90(2H, t), 3.72-3.81(1H, m), 4.35-4.43(1H, m), 6.72(2H, d), 7.03(2H, d).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.69(5/6P, s), 19.72(1/6P, s).

TSPMS (m/z) : 430 (M⁺ + 1).

실시예 58: (S)-6-아미노-2-((1-(3-(3-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

3-니트로벤즈알데히드를 출발원료로 하여, 실시예 57의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-(3-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:4의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.56-0.67(6H, m), 1.21-1.46(1H, m), 1.50-1.64(2H, m), 1.64-1.73(2H, m), 1.80-2.30(1H, m), 2.45-2.62(2H, m), 2.70-2.84(2H, m), 2.87-2.93(2H, m), 3.73-3.90(1H, m), 4.36-4.45(1H, m), 6.59-6.71(3H, m), 7.08(1H, t).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.65(4/5P, s), 19.72(1/5P, s).

TSPMS (m/z) : 430 (M⁺ + 1).

실시예 59: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(트리플루오로아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 트리플루오로초산무수물을 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2- 메틸-1-(트리플루오로아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:6의 디아스트레오머 화합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.85(3H, d), 0.88(3H, d), 1.26-1.44(2H, m), 1.50-1.64(2H, m), 1.64-1.76(2H, m), 2.03-2.15(1H, m), 2.88(2H, t), 3.87(1/7H, dd), 3.89(6/7H, dd), 4.50-4.60(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 17.04(6/7P, s), 17.33(1/7P, s).

TSPMS (m/z) : 379 (M⁺ + 1).

실시예 60: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐-(2S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) L-페닐알라닌(2 g)을 디옥산:물=1:1의 혼합용매(20 ml)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각했다. 1N 수산화나트륨수용액(12.1 ml)을 가하고, 계속해서 1N 수산화나트륨수용액(12.1 ml)과 히드로신나모일클로라이드(hydrocinnamoyl chloride)(1.98 ml)를 동시에 25분에 걸쳐 적하한 후, 0℃에서 2시간 교반했다. 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 하고, 석출한 결정을 물과 디에틸에테르로 세척하여 3-페닐-(2S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로판산(2.9 g, 79.9%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : δ 2.36(2H, t), 2.72(2H, t), 2.84(1H, dd), 3.04(1H, dd), 4.43(1H, ddd), 7.12-7.29(10H, m), 8.18(1H, d), 12.66(1H, brs).

TSPMS (m/z) : 298 (M⁺ + 1).

(b) 실시예 46의 (a)에 있어서, 2,4-디플루오로안식향산 대신에 상기 (a)에서 얻어진 3-페닐-(2S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로판산을 사용하여, 실시예 46의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐-(2S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(3:4의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.65-0.84(6H, m), 1.21-1.41(2H, m), 1.49-1.61(2H, m), 1.61-1.71(2H, m), 1.93-2.13(1H, m), 2.33-2.47(2H, m), 2.58-2.66(2H, m), 2.67-2.77(1H, m), 2.82-2.90(2H, m), 2.98-3.14(1H, m), 3.78-3.89(1H, m), 4.35-4.42(1H, m), 4.42-4.55(1H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.08-7.27(8H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.25(4/7P, s), 18.96(3/7P, s).

TSPMS (m/z) : 562 (M⁺ + 1).

실시예 61: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(5-옥소헥사노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) 4-옥소헥산산(56.2 ㎕)을 염화메틸렌(1.4 ml)에 용해시켜, 트리에틸아민(98.5 ㎕), 피발린산클로라이드(58.0 ㎕)를 가하여 아르곤분위기하 실 온에서 15분간 교반했다. 이것을 실시예 24의 (e)에서 얻어진, 조 (S)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산벤질(140.5 mg)의 염화메틸렌(1.4 ml)용액에 가하고, 더욱이 실온에서 4시간 교반했다. 포화 염화암모늄수용액을 가하여, 유기물을 초산에틸로 추출하여 유기층을 감압농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(15 g, 헥산:아세톤=3:1)로 정제하여 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(5-옥소헥사노일아미노)프로필)(벤질옥시포스피노일)옥시)헥산산벤질(105.4 mg, 63.1%)을 얻었다. 이 화합물은 이 이상의 정제는 행하지 않고, 분자량을 확인한 후 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 709 (M⁺ + 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-((2-메틸-1-(5-옥소헥사노일아미노)프로필)(벤질옥시포시피노일)옥시)헥산산벤질을 원료로 하여, 실시예 42의 (b)의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(5-옥소헥사노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.76-0.86(6H, m), 1.23-1.50(2H, m), 1.51-1.77(4H, m), 1.72(2H, q), 1.90-2.10(1H, m), 2.09(3H, s), 2.13-2.24(2H, m), 2.49(1H, t), 2.50(1H, t), 2.89(1H, t), 2.90(1H, t), 3.78-3.87(1H, m), 4.35-4.45(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.56(1/2P, s), 19.63(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 395 (M⁺ + 1).

실시예 62: (S)-6-아미노-2-((1-((3R)-히드록시부타노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 42의 (a)에 있어서, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 대신에 Helv. Chem. Acta., 155(1988) 기재의 방법으로 합성한 3R-벤질옥시부탄산을 사용하여, 실시예 42의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-((3R)-히드록시부타노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.77-0.87(6H, d), 1.12(3H, d), 1.25-1.45(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 1.62-1.72(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.26-2.40(2H, m), 2.90(2H, t), 3.85(1H, dd), 4.00-4.15(1H, m), 4.36-4.45(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.59(1/2P, s), 19.59(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 369 (M⁺ + 1).

실시예 63: (S)-6-아미노-2-((1-(3-메톡시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

(a) 3-메톡시프로판산(1.1 g)을 염화메틸렌(11 ml)에 용해시키고, 염화티오 닐(2.51 g)을 가하여, 40℃로 가온하여 2시간 교반했다. 반응계를 그대로 감압농축하여, 조 3-메톡시프로피오닐클로라이드를 얻었다. 이 화합물은 이 이상의 정제는 행하지 않고 다음 반응에 사용했다.

(b) 실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 상기 (a)에서 얻어진 3-메톡시프로피오닐클로라이드를 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-메톡시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.75-0.86(6H, m), 1.25-1.45(2H, m), 1.51-1.62(2H, m), 1.62-1.72(2H, m), 1.92-2.11(1H, m), 2.36-2.52(2H, m), 2.89(2H, t), 3.238(3/2H, s), 3.242(3/2H, s), 3.56-3.67(2H, m), 3.83, 3.87(1H, t), 4.35-4.45(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.57(1/2P, s), 19.61(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 369 (M⁺ + 1).

실시예 64: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드를 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥 시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.85-0.93(6H, m), 1.17-1.36(2H, m), 1.39-1.54(2H, m), 1.60-1.72(2H, m), 2.05-2.17(1H, m), 2.72(1H, t), 2.74(1H, t), 3.70(3H, s), 3.79(6H, s), 4.07(1H, dt), 4.51-4.60(1H, m), 7.05(2H, d).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.98(1/2P, s), 19.58(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 477 (M⁺ + 1).

실시예 65: (S)-6-아미노-2-((1-(3-카르복시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 61의 (a)에 있어서, 4-옥소헥산산 대신에 호박산모노벤질을 사용하여, 실시예 61의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((1-(3-카르복시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(1:1의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.76-0.86(6H, m), 1.20-1.42(2H, m), 1.51-1.61(2H, m), 1.61-1.70(2H, m), 1.93-2.10(1H, m), 2.36(2H, d), 2.39-2.56(2H, m), 2.88(2H, t), 3.77-3.88(1H, m), 4.33-4.45(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.86(1/2P, s), 19.96(1/2P, s).

TSPMS (m/z) : 383 (M⁺ + 1).

실시예 66: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(피리딘-2-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 61의 (a)에 있어서, 5-옥소헥산산 대신에 피콜린산을 사용하여, 실시예 61의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(피리딘-2-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(4:5의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.86-0.94(6H, m), 1.10-1.65(6H, m), 2.06-2.25(1H, m), 2.71(8/9H, t), 2.76(10/9H, t), 4.05(1H, dt), 4.34-4.42(1H, brm), 7.51(1H, brm), 7.87-7.95(2H, brm), 8.49-8.51(1H, brs).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.20(5/9P, s), 18.94(4/9P, s).

TSPMS (m/z) : 388 (M⁺ + 1).

실시예 67: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(몰포린-4-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 43의 (a)에 있어서, 페닐아세틸클로라이드 대신에 4-몰포린카르보닐클로라이드를 사용하여, 실시예 43의 방법에 준하여, 표기 화합물 (S)-6-아미노-2- ((2-메틸-1-(몰포린-4-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산(3:4의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.73-0.85(6H, m), 1.24-1.46(2H, m), 1.49-1.71(4H, m), 1.84-2.09(1H, m), 2.89(2H, dt), 3.25-3.39(4H, m), 3.59-3.65(4H, m), 3.76(1H, dt), 4.33-4.43(1H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 19.85(4/7P, s), 20.76(3/7P, s).

TSPMS (m/z) : 396 (M⁺ + 1).

실시예 68: 4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산

(a) Tetrahedron, 7925(1999) 기재의 4-시아노-1-에톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘(304 mg)을 50% 황산(3 ml)에 용해시켜, 19시간 환류했다. 반응혼합물을 물로 희석한 후, 무로마치화학공업제 MuromacAG50WX8(20 cc, NH₄수로 용리)로 조 정제하여, 조 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산을 얻었다. 이 조 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산은 분자량을 확인한 후, 그 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) :146 (M⁺ + 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 조 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산을 1N 수산화나트륨수용액(1.4 ml)과 테트라히드로푸란(2 ml)의 혼합용매에 용해시킨 후, 클로로포름산벤질(0.1 ml)을 가했다. 실온에서 2시간 30분 교반한 후, 반응혼합물을 염산산성으로 하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세척 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하여, 조 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산을 얻었다. 이 조 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산은 분자량을 확인한 후, 그 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 사용했다.

TSPMS (m/z) : 280 (M⁺ + 1).

(c) 상기 (b)에서 얻어진 조 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산의 N,N-디메틸포름아미드용액(3 ml)에 탄산칼륨(121 mg), 벤질브로마이드(0.1 ml)를 가하여, 실온에서 13시간 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매유거 후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(10 g, 헥산:초산에틸=2:1~1:1)로 정제하여, 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산벤질(110 mg, 19%(3공정))을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.5-1.7(2H, m), 1.9-2.1(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.9-4.2(2H, m), 5.13(2H, brs), 5.21(2H, s), 7.3-7.4(10H, m).

TSP (m/z) : (M⁺ + 1).

(d) 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 상기 (c)에서 얻어진 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.65(3H, d), 0.66(3H, d), 1.9-2.13(3H, m), 2.15-2.3(2H, m), 2.5-2.75(2H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.76(1H, dd), 7.18(1H, t), 7.23-7.35(4H, m).

TSPMS (m/z) : 413 (M⁺ + 1).

실시예 69: 1-아미디노-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산

(a) 실시예 68의 (a)에서 얻어진 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산(279 mg)과 트리에틸아민(0.6 ml)을 테트라히드로푸란(6 ml)과 물(6 ml)의 혼합용매에 용해시켜, Tetrahedron Lett., 3389(1993) 기재의 1-(N¹,N²-비스벤질옥시카르보닐아미디노)피라졸(728 mg)을 가하여, 실온에서 17.5시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄화수소나트륨수용액을 가한 후, 초산에틸로 세척했다. 염산산성으로 하여, 유기물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세척 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거함으로써, 1-(N¹,N²-비스벤질옥시카르보닐아미디노)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산(404 mg, 46%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.65(2H, d), 2.14(2H, dd), 3.41(2H, dd), 4.00(2H, d), 5.13(4H, s), 7.2-7.4(10H, m), 7.8-8.3(1H, brs).

TSPMS (m/z) : 456 (M⁺ + 1).

(b) 상기 (a)에서 얻어진 1-(N¹,N²-비스벤질옥시카르보닐아미디노)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산(72 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml)용액에 탄산칼륨(27 mg), 벤질브로마이드(20 ㎕)를 가했다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응혼합물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척했다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(15 g, 헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 1-(N¹,N²-비스벤질옥시카르보닐아미디노)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산벤질(64 mg, 74%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : δ 1.68(2H, s), 1.88(2H, dd), 3.20(2H, dd), 3.7-3.9(2H, m), 4.9-5.1(2H, m), 5.15(2H, s), 7.3-7.5(15H, m).

TSPMS (m/z) : 546 (M⁺ + 1).

(c) 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥 산산벤질 대신에 상기 (c)에서 얻어진 1-(N¹,N²-비스벤질옥시카르보닐아미디노)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 1-아미디노-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리디노-4-카르복실산을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) : δ 0.85-1.0(6H, m), 1.95-2.3(5H, m), 3.4-3.8(8H, m), 3.9-4.0(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

TSPMS (m/z) : 455 (M⁺ + 1).

실시예 70: 1-(2-아미노에틸)-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산

(a) 실시예 68의 (a)에서 얻어진 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산(118 mg)을 1N 염산에탄올(5 ml)용액에 용해시켜, 실온에서 17시간, 환류하 6시간 교반했다. 반응용액을 농축함으로써 조 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산에틸을 얻었다. 이 조 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산에틸은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

(b) 상기 (a)에서 얻어진 조 4-히드록시피페리딘-4-카르복실산에틸의 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)용액에 아미노에탄올로부터 정법으로 얻어지는 p-톨루엔설폰산(2-벤질옥시카르보닐아미노)에틸(311 mg)과 탄산칼륨(245 mg)을 가하여, 실온에 서 14시간, 50℃에서 시간 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피, 계속해서 세파덱스제 LH-20으로 정제하여, 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산에틸(118 mg, 42%(2공정))을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.29(3H, t), 1.61(2H, d), 2.05(2H, dd), 2.39(2H, dd), 2.50(2H, t), 2.69(2H, d), 3.31(2H, d), 4.22(2H, q), 5.10(2H, s), 5.44(1H, brs), 7.3-7.4(5H, m).

TSPMS (m/z) : 351 (M⁺ + 1).

(c) 상기 (b)에서 얻어진 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산에틸(118 mg)을 테트라히드로푸란(0.5 ml)에 용해시켜, 1N 수산화나트륨수용액(0.35 ml)을 가했다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응혼합물을 다이아이온제 HP-20(80 cc, 메탄올:물=1:1)으로 정제하여, 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산의 나트륨염(91 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 1.52(2H, d), 1.94(2H, dd), 2.38(2H, dd), 2.53(2H, t), 2.78(2H, d), 3.23(2H, d), 5.01(2H, s), 7.2-7.4(5H, m).

TSPMS (m/z) : 323 (M⁺ + 1).

(d) 상기 (c)에서 얻어진 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-히드록시피페 리딘-4-카르복실산의 나트륨염(91 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)용액에 탄산나트륨(27 mg), 벤질브로마이드(35 ㎛)를 가하여, 실온에서 25시간 교반했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척했다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(8 g, 염화메틸렌:메탄올=10:1), 계속해서 세파덱스제 LH-20(80 cc, 염화메틸렌:메탄올=1:1)으로 정제하여, 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산벤질(66 mg, 61%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.62(2H, d), 2.07(2H, dd), 2.38(2H, dd), 2.48(2H, t), 2.68(2H, d), 3.29(2H, t), 5.09(2H, s), 5.20(2H, s), 5.38(1H, brs), 7.2-7.4(10H, m).

TSPMS (m/z) : 413 (M⁺ + 1).

(e) Synthesis 370(1988) 기재의 1-아미노-2-메틸프로필포스폰산(2.7 g)을 물(27 ml)에 용해시켜 5N 수산화나트륨수용액(10.5 ml), 3-페닐프로파노일클로라이드(2.6 ml)를 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응혼합물을 디에틸에테르로 세척한 후, 염산산성으로 했다. 유기물을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세척함으로써 2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필포스폰산(554 mg, 11%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 0.82(3H, d), 0.84(3H, d), 2.0-2.2(1H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.9-3.0(2H, m), 4.1-4.2(1H, m), 6.70(1H, d), 7.1-7.3(5H, m).

TSPMS (m/z) : 286 (M⁺ + 1).

(f) 상기 (d)에서 얻어진 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산벤질(109 mg)의 염화메틸렌(0.4 ml)용액에 상기 (e)에서 얻은 2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필포스폰산(96 mg)과 N-(디메틸아미노프로필) -N'-에틸카르보디이미드염산염(86 mg)을 가하여, 실온에서 25.5시간 교반했다. 반응혼합물을 세파덱스제 LH-20(300 cc, 염화메틸렌:메탄올=1:1)으로 정제하여, 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산벤질(56 mg, 26%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 0.79(6H, d), 2.0-2.5(5H, m), 2.8-3.5(12H, m), 3.9-4.1(1H, m), 5.05(2H, s), 5.07(2H, s), 7.1-7.3(15H, m).

TSPMS (m/z) : 680 (M⁺ + 1).

(g) 상기 (f)에서 얻어진 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산벤질(56 mg)을 디옥산(1.5 ml)과 물(0.5 ml)의 혼합용매에 용해시켜, 수산화팔라듐(13 mg)을 가했다. 수소분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 용매를 유거했다. 잔사를 다이아이온제 HP-20(40 cc, 메탄올:물=(1:1)~아세톤:물(1:4))으로 정제함으로써, 표기 화합물 1-(2-아미노에 틸)-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산(32 mg, 84%)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.61(6H, d), 1.8-2.15(3H, m), 2.15-2.4(2H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.75-2.95(2H, m), 3.2-3.5(8H, m), 3.70(1H, dd), 7.1-7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.7(1P, s).

FABMS (m/z) : 456 (M⁺ + 1).

실시예 71: (R)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 2의 (a)에 있어서의 아미노-2-메틸포스핀산 대신에 (1R)-아미노-2-메틸포스핀산을 사용하여, 실시예 2의 (b)에 있어서의 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질 대신에 (R)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질을 사용하여, 실시예 2의 방법에 준하여 표기 화합물 (R)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다.

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.6(1P, s).

FABMS (m/z) : 415 (M⁺ + 1).

실시예 72: 7-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헵탄산

실시예 22의 (a)에 있어서의 4-아미노-1-부탄올 대신에 5-아미노-펜탄올을 사용하여, 실시예 22의 방법에 준하여 표기 화합물 7-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헵탄산(1:3의 디아스트레오머 혼합물)을 얻었다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.6-0.7(6H, m), 1.1-1.7(10H, m), 1.9-2.1(1H, m), 2.4-2.5(1H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.7-2.9(4H, m), 3.6-3.7(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 38.3(1/4P, s), 37.9(3/4P, s).

TSPMS (m/z) : 427 (M⁺ + 1).

실시예 73: (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산

실시예 70의 (f)에 있어서의 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-4-히드록시 피페리딘-4-카르복실산벤질 대신에 (S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시헥산산벤질을 사용하여, 실시예 70의 방법에 준하여 표기 화합물 (S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산을 얻었다. 얻어진 화합물의 스펙트럼 데이터는 실시예 2와 동일한 값을 나타냈다.

¹H-NMR(D₂O) : δ 0.56(1.5H, d), 0.59(3H, m), 0.66(1.5H, d), 1.2-1.5(2H, m), 1.6-1.8(4H, m), 1.8-2.0(1H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.7-3.9(1H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.1-7.3(5H, m).

³¹P-NMR(D₂O) : δ 18.7(0.5P, s), 19.7(0.5P, s).

TSPMS (m/z) : 415 (M⁺ + 1).

실시예 1~73의 표기 화합물을 화학식구조로 나타내면 아래와 같다.

약리시험예: 카르복시펩티다아제 B 저해작용

본 발명에 의한 화합물에 대해서 카르복시펩티다아제 B 저해작용의 측정을 Thromb. Haemost. 371(1998)에 기재의 방법에 준하여 아래와 같이 행했다.

(a) 인간 혈장으로부터의 카르복시펩티다아제 B 전구체(pro-CPB)의 부분정제

구연산 채혈한 인간 혈장중에 80 mM 염화바륨을 가하여, 4℃에서 30분간 처리했다. 10,000 rpm으로 20분간 원심한 상청을 0.15 M 염화나트륨 함유 20 mM HEPES 완충액(pH 7.4)으로 투석했다. 더욱이, 30%~80%의 황산암모늄획분의 단백을 Q-Sepharose 컬럼을 사용한 크로마토그래피(용출은 50 mM 트리스-염산완충액(pH 7.4)으로 0.5 M 까지의 염화나트륨의 그라디언트로 행했다.)로 부분정제했다.

(b) pro-CPB의 활성화

pro-CPB 20 ㎕에 트롬보모듈린액(thrombomodulin solution)(트롬보모듈린:토끼 폐 유래 American Diagnostia inc사제, 제품번호 #237을 완충액 A:0.1% Lubrol, 0.1% BSA, 0.15 M 염화나트륨 함유 50 mM 트리스-염산완충액(pH 7.4)에 300 ng/ml의 농도로 용해했다.) 20 ㎕를 가하여 25℃에서 3분간 처리한 후, 트롬빈(트롬빈:인간 혈장 유래 Sigma사제, 제품번호 T8885를 완충액 B:0.1% BSA, 0.15 M NaCl, 10 mM 염화칼슘 함유 50 mM 트리스-염산완충액(pH 7.4)에 3 u/ml의 농도로 용해했다.) 20 ㎕를 가하고 더욱이 25℃에서 30분간 처리함으로써 활성화했다(*1).

(c) CPB 저해활성 측정법

마이크로플레이트를 사용하여, 검체 4 ㎕에 완충액 C(0.1 M 트리스-염산완충액(pH 7.6) 41 ㎕ 기질용액(Hip-Arg:Sigma사제 H2508을 완충액 C에 4 mM의 농도가 되도록 용해했다.) 25 ㎕의 혼합액으로 활성화한 CPB액(*1) 10 ㎕를 가하여 잘 섞고 25℃, 60분간 반응시켰다. 이어서, 12.5% Tween 함유 0.2 M PIPES 완충액(pH 7.5)을 100 ㎕를 가하여, 반응을 정지한다. 5분 후에 발색액(1% 염화시아눌 함유 2-메톡시에탄올) 100 ㎕를 가하여 실온에 15분간 방치시킨 후, 405 nm에서의 흡광도를 마이크로 플레이트 리더(Bio Rad Model 3550)로 측정했다.

A를 피험물질 무첨가의 흡광도, B를 피험물질(500 nM) 첨가시의 흡광도, 각각에 대한 비활성화 효소에서의 흡광도를 A', B'로 하여, 카르복시펩티다아제 B의 저해활성을, 아래의 식으로 저해율로서 산출했다.

저해율(%)=[1-{(B-B')/(A-A')}] ×100

본 발명의 화합물에 대해서 상기 시험을 행한 측정결과를 토대로, 상기식에 의해 산출한 카르복시펩티다아제 B 저해율의 결과를 표1에 나타낸다.

단회투여 독성 시험예

본 발명에 의한 실시예 19의 화합물을 생리식염수에 용해시켜, 5주령의 ICR계 수컷 마우스 6마리에 정맥내 투여했다. 실시예 19의 화합물의 투여량 1 g/kg에서는 전체 예에서 사망은 없고 또한 심한 독성은 보이지 않았다.

제제예 1

본 발명에 의한 실시예 19의 화합물(25 g)을 주사용수(450 ml)에 용해하고, 수산화나트륨(1.6 g)을 가하여 주사용수(500 ml)로 했다. 무균여과용 필터 처리한 여과액을 바이알병(vial)에 1.0 ml씩 주입했다. 이것을 정법에 의해 동결건조하여, 실시예 19의 화합물(50 mg)을 함유하는 동결건조 바이알제제(vial preparation)를 얻었다. 얻어진 제제는 생리식염수에 용해하여 정맥내 투여, 또는 해당 용해액을 생리식염수(100 ml) 등에 배합하여 점적으로 정맥내 투여할 수 있다.

제제예 2

본 발명에 의한 실시예 19의 화합물(5 g)을 주사용수(450 ml)에 용해하고, 인산수소이나트륨(disodium hydrogenphosphate)(2.6 g)을 가하여 주사용수(500 ml)로 했다. 무균여과용 필터 처리한 여과액을 바이알병에 1.0 ml씩 주입했다. 이것을 정법에 의해 동결건조하여, 실시예 19의 화합물(10 mg)을 함유하는 동결건조 바이알제제를 얻었다. 얻어진 제제는 생리식염수에 용해하여 정맥내 투여, 또는 해당 용해액을 생리식염수(100 ml) 등에 배합하여 점적으로 정맥내 투여할 수 있다.

Claims

아래의 일반식(Ⅰ) :

[식중, R¹은, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 아미노기, 치환아미노기, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 또는 치환헤테로환기를 나타내고,

R² 및 R³은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 아미노기, 치환아미노기, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 또는 치환헤테로환기를 나타내거나, 또는 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원 탄소고리를 형성하고 있더라도 좋으며, X는 -CH₂-, -O-, 또는 -NH-를 나타내고,

A는, 아래의 기(Ⅱ)

[기중, R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 또는 아미디노기를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 페닐기, 알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 아미노기, 치환아미노기, 니트로기, -SR¹¹기(R¹¹은, 알킬기, 페닐기, 또는 치환페닐기를 나타낸다.), -SOR¹²기(R¹²는, 알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 또는 치환아미노기를 나타낸다) 또는 -SO₂R¹³기(R¹³은 알킬기, 페닐기, 치환페닐기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아미노기, 또는 치환아미노기를 나타낸다)를 나타내며,

m은 1~8의 정수를 나타내고,

-(C)_m-는, 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타낸다]를 나타내거나, 또는,

아래의 기(Ⅲ)

[기중, R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 또는 아미디노기를 나타내고,

R²⁴, R²⁵, R²⁶ 및 R²⁷은, 각각 독립하여 동일하거나 다른,

수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 아미노기 또는 치환아미노기를 나타내며,

p 및 q는, 각각 독립하여 0~2의 정수를 나타내고,

-(C)_p- 및 -(C)_q-는, 각각 독립하여 단일결합을 나타내거나, 또는 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타내며,

B는, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 또는 치환헤테로환기를 나타낸다]을 나타내거나, 또는,

아래의 기(Ⅳ)

[기중, R²⁰은 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 또는 아미디노기를 나타내고,

R²⁸ 및 R²⁹는, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타내며,

n 및 o은, 각각 독립하여 0~5의 정수를 나타내고,

r은, 각각 독립하여 0~4의 정수를 나타내며,

-(C)_r-는, 각각 독립하여 단일결합을 나타내거나, 또는 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타내고,

Y는 CH 또는 질소원자를 나타낸다]를 나타내거나, 또는,

아래의 기(XIV)

[기중, R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 또는 아미디노기를 나타내고,

R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 알킬기, 옥소기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타내며,

s는 0~3의 정수를 나타내고,

t는 1~3의 정수를 나타내며,

-(C)_s- 및 -(C)_t-는, 각각 독립하여 단일결합을 나타내거나, 또는 포화 또는 불포화 탄소사슬을 나타내고,

V는 -O- 또는 -NH-를 나타낸다]

를 나타내고,

E는 수소원자를 나타내거나, 또는 -CH₂CH₂-를 나타내고, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N- 치환 피페리딘환기를 나타낸다]

으로 나타내어지는 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서, X가 -O-인 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, A가 기(Ⅱ)인 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, E가 -CH₂CH₂-이고, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘고리를 형성하는 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서, R¹이 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 또는 헤테로환기이고,

R² 및 R³이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 페닐기, 또는 헤테로환기이거나, 또는 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원 탄소고리를 형성하고 있으며,

X가 -O-이고,

A가 기(Ⅱ)이며, E가 수소원자이거나, 또는 E가 -CH₂CH₂-이고, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘고리를 형성하는 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서, R¹이 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 또는 헤테로환기이고,

R² 및 R³이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 페닐기, 또는 헤테로환기이거나, 또는 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원 탄소고리를 형성하고 있으며,

X가 -CH₂-, -O-, 또는 -NH-이고,

A가

(a) R⁷ 및 R⁸이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 카르바모일기, 또는 아미디노기이며,

R⁹ 및 R¹⁰이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이고,

m이 1~8의 정수이며,

-(C)_m-가 포화 탄소사슬인 기(Ⅱ)이거나,

(b) R⁷ 및 R⁸이, 모두 수소원자이고,

R²⁴, R²⁵, R²⁶ 및 R²⁷이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이며,

p 및 q는, 각각 독립하여 0~2의 정수이고,

-(C)_p- 및 -(C)_q-가, 각각 독립하여 결합 또는 포화 탄소사슬이며,

B가 탄소환기인 기(Ⅲ)이거나,

(c) R²⁰이 수소원자이고,

R²⁸ 및 R²⁹가 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이고,

n 및 o은 각각 독립하여 0~5의 정수이며,

r이 각각 독립하여 0~4의 정수이고,

-(C)_r-가 각각 독립하여 단일결합 또는 포화 탄소사슬이며,

Y가 CH인 기(Ⅳ)이거나, 또는

(d) R⁷ 및 R⁸이 모두 수소원자이고,

R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 또는 옥소기이며,

s가 0~3의 정수이고,

t가 1~3의 정수이며,

-(C)_s- 및 -(C)_t-가, 각각 독립하여 단일결합 또는 포화 탄소사슬이고,

V가 -O-인 기(XIV)이고,

E가 수소원자이거나, 또는 E가 -CH₂CH₂-이고 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환 피페리딘고리를 형성하는 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서, R¹이 알킬기, 치환알킬기, 알콕시기, 치환알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 또는 헤테로환기이고,

R² 및 R³이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 페닐기, 또는 헤테로환기이거나, 또는 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 하나가 되어 5~7원 탄소고리를 형성하고 있으며,

X가 -O-이고,

A가

(a) R⁷ 및 R⁸이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 카르바모일기, 또는 아미디노기이며,

R⁹ 및 R¹⁰이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이고,

m이 1~8의 정수이며,

-(C)_m-가 포화 탄소사슬인 기(Ⅱ)이거나, 또는

(b) R⁷ 및 R⁸이, 모두 수소원자이고,

R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 알킬기, 또는 옥소기이며,

s가 0~3의 정수이고,

t가 1~3의 정수이며,

-(C)_s- 및 -(C)_t-가, 각각 독립하여 단일결합 또는 포화 탄소사슬이고,

V가 -O-인 기(XIV)이며,

E가 수소원자이거나, 또는 E가 -CH₂CH₂-이고, 또한 A와 하나가 되어 피페리딘환기 또는 N-치환피페리딘고리인 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서, 알킬기의 치환기가, 수산기, 페닐기, 치환페닐기, 할로겐원자, 알콕시기, 치환알콕시기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 아미노기, 치환아미노기, 니트로기, 옥소기, 탄소환기, 치환탄소환기, 헤테로환기, 치환헤테로환기, -SR⁴기(R⁴는, 알킬기, 페닐기, C_1-4 알킬치환페닐기, 또는 C_1-4 알콕시치환페닐기를 나타낸다), -SOR⁵기(R⁵는, 알킬기, 페닐기, C_1-4 알킬치환페닐기 또는 C_1-4 알콕시치환페닐기, 알콕시기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다) 또는 -SO₂R⁶기(R⁶은 알킬기, 페닐기, C_1-4 알킬치환페닐기, C_1-4 알콕시치환페닐기, 알콕시기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고,

알콕시기의 치환기가, 수산기, 페닐기, 치환페닐기, 할로겐원자, 알콕시기, 치환알콕시기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 치환카르바모일기, 아미노기, 치환아미노기, -SR²¹기(R²¹은, 알킬기, 페닐기, C_1-4 알킬치환페닐기, 또는 C_1-4 알콕시치환페닐기 등을 나타낸다), -SOR²²기(R²²는, 알킬기, 페닐기, C_1-4 알킬치환페닐기, C_1-4 알콕시치환페닐기, 알콕시, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다) 또는 -SO₂R²³기(R²³은 알킬기, 페닐기, C_1-4 알킬치환페닐기, C_1-4 알콕시치환페닐기, 알콕시기, 아미노기, 또는 알킬아미노기를 나타낸다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,

아미노기의 치환기가, 알킬기, 알케닐기, 아실기, 아실알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 아릴알킬옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 아릴설포닐기, 또는 아릴설포닐알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고,

치환 탄소고리의 치환기가, 알킬기, 알콕시기, 옥소기, 아실기, 카르바모일기, 아미노기, 또는 치환아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,

치환헤테로고리의 치환기가, 알킬기, 알콕시기, 옥소기, 아실기, 카르바모일기, 아미노기, 또는 치환아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고,

E 및 A가 하나가 되어 나타내는 피페리딘고리의 치환기가, 수소원자, 알킬기, 치환알킬기(치환기는, 수산기, 할로겐원자, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일아미노기, 구아니디노기, 옥소기, 아미디노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기), 아실기, 또는 아미디노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서, R¹이 알킬기 또는 페닐알킬기이고,

R² 및 R³이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 알킬기이며,

X가 -O-이고,

A가 기(Ⅱ)

[단, R⁷ 및 R⁸이 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자, 카르바모일기, 또는 아미디노기이고,

R⁹ 및 R¹⁰이, 각각 독립하여 동일하거나 다른, 수소원자 또는 알킬기이며,

m이 1~8의 정수이고,

-(C)_m-가 포화 탄소사슬이다]이며,

E가 수소원자인 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서, (S)-6-아미노-2-(((R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-에틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(((3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((시클로프로필(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-5-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-시클로헥실-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-시클로부틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-4-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산,

(S)-6-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-4-우레이도-부탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로헥실)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-5-우레이도-펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-4-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)부탄산,

(S)-5-구아니디노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헥산산,

(S)-6-아미노-2-((3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(2-메틸-1-(4-페닐부타노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((4,4,4-트리플루오로-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산,

(R)-7-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)시클로펜틸)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산,

(R)-7-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헵탄산,

2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)-4-(피페리딘-4-일)부탄산,

1-(trans-(4-아미노메틸시클로헥실)-1-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)초산,

3-아미노아세톡시-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)프로판산,

8-아미노-2-(2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필(히드록시포스피노일)옥시)옥탄산,

(S)-6-아미노-2-((1-페닐-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-페닐프로파노일아미노)-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-5-아미노-2-((3-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)펜탄산,

(S)-6-아미노-2-((2-히드록시-1-(3-페닐프로파노일아미노)에틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-시클로헵틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(피페리딘-4-일)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((4-아미노-1-(3-페닐프로파노일아미노)부틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(4-메틸시클로헥실)-1-(3-페닐프로파노일아미노)메틸)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(((1R)-((2S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-페닐아세틸아미노프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-((2R)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-시클로펜틸프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(2,4-디플루오로벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시프로피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-벤조일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-(2-메톡시페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시페닐)아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-헵타노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(2-아미노-2-페닐아세틸아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-((피리딘-2-일)아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-(((1R)-(4-메톡시벤조일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-도데카노일아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-2-((1-아세틸아미노-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)-6-아미노헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-(4-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-(3-아미노페닐)프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(트리플루오로아세틸아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐-(2S)-(3-페닐프로파노일아미노)프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(5-옥소헥사노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-((3R)-히드록시부타노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-메톡시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((1-(3-카르복시프로파노일아미노)-2-메틸프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(피리딘-2-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

(S)-6-아미노-2-((2-메틸-1-(몰포린-4-카르보닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산,

4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산,

1-아미디노-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산,

1-(2-아미노에틸)-4-((2-메틸-1-(3-페닐프로피오닐아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)피페리딘-4-카르복실산,

(R)-6-아미노-2-((2-메틸-(1R)-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)(히드록시포스피노일)옥시)헥산산 및

7-아미노-2-((2-메틸-1-(3-페닐프로파노일아미노)프로필)히드록시포스피노일)메틸헵탄산인 화합물 또는 약리학상 허용되는 그의 염.
제1항의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는,

심근경색, 뇌경색, 협심증, 폐색전, 만성 동맥폐색증, 급성 동맥혈전·색전증, 혈관염증후군, 당뇨병성 괴양, 혈전성 정맥염·심부정맥 혈전증, 혈전성 혈소판감소성 자반병·용혈성 뇨독소증후군, 파종성 혈관 내 응고증후군, 항인지질항체 증후군, 당뇨병, 고지혈증, 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 예방, 치료 또는 예방 및 치료를 위한 의약.
제11항에 있어서, 제1항의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질과 함께 약리학상 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물 형태의 의약.
삭제
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는,

심근경색, 뇌경색, 협심증, 폐색전, 만성 동맥폐색증, 급성 동맥혈전·색전증, 혈관염증후군, 당뇨병성 괴양, 혈전성 정맥염·심부정맥 혈전증, 혈전성 혈소판감소성 자반병·용혈성 뇨독소증후군, 파종성 혈관 내 응고증후군, 항인지질항체 증후군, 당뇨병, 고지혈증, 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 예방, 치료 또는 예방 및 치료를 위한 의약.
삭제
혈전성 질환의 치료 및/또는 예방방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 약리학상 허용되는 그의 염 및 그들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 치료 및/또는 예방유효량을 인간을 제외한 포유류동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.