JPH0696590B2 - 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 - Google Patents
新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩Info
- Publication number
- JPH0696590B2 JPH0696590B2 JP60079238A JP7923885A JPH0696590B2 JP H0696590 B2 JPH0696590 B2 JP H0696590B2 JP 60079238 A JP60079238 A JP 60079238A JP 7923885 A JP7923885 A JP 7923885A JP H0696590 B2 JPH0696590 B2 JP H0696590B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoro
- phosphate
- deoxy
- uridine
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式〔Ｉ〕 「式中、ｍ個のＡは、同一もしくは異なって、酸素原子
またはイミノ基を;m個のR1は、同一もしくは異なって、
Ａが酸素原子の場合はC1-30脂肪族炭化水素基、C1-30脂
肪族カルボン酸残基または式 （式中、R4は、C1-30脂肪族炭化水素基を示す。）で示
される基を;Aがイミノ基の場合はC1-30脂肪族カルボン
酸残基を；R2は、水素原子、２−クロロフェニル基また
はトリクロロエチル基を；R3は、水素原子、トリチル基
またはC1-30脂肪族カルボン酸残基を;mおよびｎは、同
一もしくは異なって、１または２を、それぞれ示す。
またはイミノ基を;m個のR1は、同一もしくは異なって、
Ａが酸素原子の場合はC1-30脂肪族炭化水素基、C1-30脂
肪族カルボン酸残基または式 （式中、R4は、C1-30脂肪族炭化水素基を示す。）で示
される基を;Aがイミノ基の場合はC1-30脂肪族カルボン
酸残基を；R2は、水素原子、２−クロロフェニル基また
はトリクロロエチル基を；R3は、水素原子、トリチル基
またはC1-30脂肪族カルボン酸残基を;mおよびｎは、同
一もしくは異なって、１または２を、それぞれ示す。
で表わされる新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン−３′−ホスフエート誘導体およびその塩に関す
る。
ジン−３′−ホスフエート誘導体およびその塩に関す
る。
本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強く、しか
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。
従来、５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン
（通称FudR）は、試験管内（in vitro）において５−フ
ルオロウラシル（通称５−Fu）より殺細胞性が強いこと
が知られている〔シー・ハイドルバーガーなど（C.Heid
elberger et al.）；キャンサー・リサーチ（Cancer Re
s.），28,2529〜2538（1968）〕。
（通称FudR）は、試験管内（in vitro）において５−フ
ルオロウラシル（通称５−Fu）より殺細胞性が強いこと
が知られている〔シー・ハイドルバーガーなど（C.Heid
elberger et al.）；キャンサー・リサーチ（Cancer Re
s.），28,2529〜2538（1968）〕。
しかし、臨床的には、FudRは５−Fuと同程度の有効性し
か得られず、その上毒性も強く現在米国において動脈注
射剤としてのみ使用されているにすぎない〔フイジシャ
ンズ・デスク・リフアランス32版（PHYSICIANS′ DESK
REFERENCE 32 edition）,1387（1978）〕。
か得られず、その上毒性も強く現在米国において動脈注
射剤としてのみ使用されているにすぎない〔フイジシャ
ンズ・デスク・リフアランス32版（PHYSICIANS′ DESK
REFERENCE 32 edition）,1387（1978）〕。
FudRには生体内（in vivo）で、排泄が速く、持続性が
ないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼによって容易に
分解され、５−Fuを経てα−フルオロ−β−アラニンと
して代謝されてしまい〔シー・ハイドルバーガー（C.He
idelberger）；キャンサー・リサーチ（Cancer Re
s.），30,1549〜1569（1970）〕、チミジル酸合成酵素
阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤とていの性質
が十分に発揮されなくなるという欠点がある。
ないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼによって容易に
分解され、５−Fuを経てα−フルオロ−β−アラニンと
して代謝されてしまい〔シー・ハイドルバーガー（C.He
idelberger）；キャンサー・リサーチ（Cancer Re
s.），30,1549〜1569（1970）〕、チミジル酸合成酵素
阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤とていの性質
が十分に発揮されなくなるという欠点がある。
このような状況下にあって、本発明者らは生体内で分解
がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性である
FudR誘導体を見出すべく鋭意研究した結果、FudRの３′
一位に （式中、R1、R2、Ａ、ｍおよびｎは前記した意味を有す
る）を導入した一種のリン脂質ともいえる一般式〔Ｉ〕
で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
３′−ホスフエート誘導体およびその塩が目的とする性
質を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性である
FudR誘導体を見出すべく鋭意研究した結果、FudRの３′
一位に （式中、R1、R2、Ａ、ｍおよびｎは前記した意味を有す
る）を導入した一種のリン脂質ともいえる一般式〔Ｉ〕
で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
３′−ホスフエート誘導体およびその塩が目的とする性
質を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
R1およびR4におけるＣ１〜30脂肪族炭化水素基として
は、Ｃ１〜30飽和またはＣ２〜30不飽和脂肪族炭化水素
基が挙げられる。Ｃ１〜30飽和脂肪族炭化水素基として
は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert.−ブチル、３−メチルブチル、アミ
ル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル、３−ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、８−エチルデシル、ウ
ンデシル、ラウリル、トリデシル、３−ブチル−テトラ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシ
ル、ドコシル、メリシルなどのＣ１〜30直鎖または分枝
アルキル基が挙げられ、Ｃ２〜30不飽和脂肪族炭化水素
基としては、たとえば、ビニル、アリル、２−ブテニ
ル、３−ヘキセニル、４−デセニル、６−テトラデセニ
ル、９−オクタデセニル、ゲラニルなどのＣ２〜30アル
ケニル基が挙げられる。
は、Ｃ１〜30飽和またはＣ２〜30不飽和脂肪族炭化水素
基が挙げられる。Ｃ１〜30飽和脂肪族炭化水素基として
は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert.−ブチル、３−メチルブチル、アミ
ル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル、３−ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、８−エチルデシル、ウ
ンデシル、ラウリル、トリデシル、３−ブチル−テトラ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシ
ル、ドコシル、メリシルなどのＣ１〜30直鎖または分枝
アルキル基が挙げられ、Ｃ２〜30不飽和脂肪族炭化水素
基としては、たとえば、ビニル、アリル、２−ブテニ
ル、３−ヘキセニル、４−デセニル、６−テトラデセニ
ル、９−オクタデセニル、ゲラニルなどのＣ２〜30アル
ケニル基が挙げられる。
R1およびR3におけるＣ１〜30脂肪族カルボン酸残基とし
ては、Ｃ１〜30飽和またはＣ３〜30不飽和脂肪族カルボ
ン酸残基が挙げられる。Ｃ１〜30飽和脂肪族カルボン酸
残基としては、たとえば、ホルミルまたはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オク
タノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パ
ルミトイル、ステアロイル、エイコサノイルもしくはド
コサノイルなどのＣ２〜30アルカノイル基が挙げられ、
Ｃ３〜30不飽和脂肪族カルボン酸残基としては、たとえ
ば、アクリロイル、クロトノイル、９−ヘキサデセノイ
ル、オレオイル、エライドイル、シス−9,シス−12−オ
クタデカジエノイル、トランス−9,シス−12−オクタデ
カジエノイルまたは9,12,15−オクタデカトリエノイル
などのＣ３〜30アルケノイル基が挙げられる。
ては、Ｃ１〜30飽和またはＣ３〜30不飽和脂肪族カルボ
ン酸残基が挙げられる。Ｃ１〜30飽和脂肪族カルボン酸
残基としては、たとえば、ホルミルまたはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オク
タノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パ
ルミトイル、ステアロイル、エイコサノイルもしくはド
コサノイルなどのＣ２〜30アルカノイル基が挙げられ、
Ｃ３〜30不飽和脂肪族カルボン酸残基としては、たとえ
ば、アクリロイル、クロトノイル、９−ヘキサデセノイ
ル、オレオイル、エライドイル、シス−9,シス−12−オ
クタデカジエノイル、トランス−9,シス−12−オクタデ
カジエノイルまたは9,12,15−オクタデカトリエノイル
などのＣ３〜30アルケノイル基が挙げられる。
一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩としては、たとえ
ば、チリウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；マグネシウム、カルシウムまたはバリウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウムのよう
な金属との塩；アンモニウム塩；テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩；ピリジン、ジシクロヘキシルアミンまた
はトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられ
る。
ば、チリウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；マグネシウム、カルシウムまたはバリウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウムのよう
な金属との塩；アンモニウム塩；テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩；ピリジン、ジシクロヘキシルアミンまた
はトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられ
る。
また本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物および
その塩の光学異性体、幾何異性体などを包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。
その塩の光学異性体、幾何異性体などを包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。
つぎに本発明の化合物またはその塩の製造法について説
明する。
明する。
本発明の化合物またはその塩は、たとえば、つぎの方法
によって製造することができる。
によって製造することができる。
〔式中、R1、R2、R3、Ａ、ｍおよびｎは前記した意味を
有し、R3aは、トリチル基またはＣ１〜30脂肪族カルボ
ン酸残基を、R5はハロゲン原子または２−クロロフェニ
ル基またはトリクロロエチル基を示す。〕 R5におけるハロゲン原子としては、たとえば、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。
有し、R3aは、トリチル基またはＣ１〜30脂肪族カルボ
ン酸残基を、R5はハロゲン原子または２−クロロフェニ
ル基またはトリクロロエチル基を示す。〕 R5におけるハロゲン原子としては、たとえば、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。
一般式〔II〕および〔IV〕で表わされる化合物の反応性
誘導体としては、たとえば、ホスホリルハライド、ホス
ホリルイミダゾールまたはホスホリルトリアゾール形な
どの反応性誘導体が挙げられる。
誘導体としては、たとえば、ホスホリルハライド、ホス
ホリルイミダゾールまたはホスホリルトリアゾール形な
どの反応性誘導体が挙げられる。
一般式〔II〕または〔IV〕で表わされる化合物もしくは
その反応性誘導体並びに一般式〔III〕または〔Ｖ〕で
表わされる化合物は自体公知の方法またはそれに準じた
方法、たとえば、ヌクレオシド・ヌクレオチドの合成
（水野義久、光延旺洋、畑辻明著、丸善株式会社出
版）、シー・ハイドルバーガーなど（C.Heidel berger
et al.）；バイオケミカルファーマコロジー（Biochemi
cal Pharmacology）14,1605〜1619（1965）などに記載
の方法によって得ることができる。
その反応性誘導体並びに一般式〔III〕または〔Ｖ〕で
表わされる化合物は自体公知の方法またはそれに準じた
方法、たとえば、ヌクレオシド・ヌクレオチドの合成
（水野義久、光延旺洋、畑辻明著、丸善株式会社出
版）、シー・ハイドルバーガーなど（C.Heidel berger
et al.）；バイオケミカルファーマコロジー（Biochemi
cal Pharmacology）14,1605〜1619（1965）などに記載
の方法によって得ることができる。
また、一般式〔VI〕で表わされる化合物の塩としては、
一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩として述べたと同
様の塩が挙げられる。
一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩として述べたと同
様の塩が挙げられる。
つぎに、製造法をさらに詳細に説明する。
製造法 一般式〔II〕または〔IV〕で表わされる化合物もしくは
それらの反応性誘導体と一般式〔III〕または〔Ｖ〕で
表わされる化合物との反応は、反応に不活性な溶媒の存
在下または不存在下で実施される。この反応に使用され
る溶媒としては、たとえば、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニ
トリル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢
酸ブチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、トリ
メチルホスフエート、トリエチルホスフエートなどのホ
スフエート類、ヘキサメチルホスホルアミドなどのホス
ホルアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上
混合して使用してもよい。
それらの反応性誘導体と一般式〔III〕または〔Ｖ〕で
表わされる化合物との反応は、反応に不活性な溶媒の存
在下または不存在下で実施される。この反応に使用され
る溶媒としては、たとえば、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニ
トリル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢
酸ブチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、トリ
メチルホスフエート、トリエチルホスフエートなどのホ
スフエート類、ヘキサメチルホスホルアミドなどのホス
ホルアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上
混合して使用してもよい。
またこの反応は塩基の存在下に行うことができる。ここ
で用いることのできる塩基としては、たとえば、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩
基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニ
リン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジ
ン、Ｎ−メチルイミダゾール、キナルジンなどの有機塩
基が挙げられる。なお、上記した有機塩基は溶媒として
も使用することができる。塩基の使用量は一般式〔II〕
または〔IV〕で表わされる化合物もしくはその反応性誘
導体に対して等モル以上である。
で用いることのできる塩基としては、たとえば、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩
基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニ
リン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジ
ン、Ｎ−メチルイミダゾール、キナルジンなどの有機塩
基が挙げられる。なお、上記した有機塩基は溶媒として
も使用することができる。塩基の使用量は一般式〔II〕
または〔IV〕で表わされる化合物もしくはその反応性誘
導体に対して等モル以上である。
また、一般式〔II〕または〔IV〕で表わされる化合物を
遊離酸で使用する場合は適当な縮合剤を用いることがで
きる。ここで用いることのできる縮合剤としては、たと
えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの
N,N′−ジ置換カルボジイミド、トリフエニルホスフィ
ン−2,2−ジピリジルジスルフィド、ベンゼンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドなどの
アリールスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮合剤
の使用量は、一般式〔II〕または〔IV〕で表わされる遊
離酸に対して等モル以上である。
遊離酸で使用する場合は適当な縮合剤を用いることがで
きる。ここで用いることのできる縮合剤としては、たと
えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの
N,N′−ジ置換カルボジイミド、トリフエニルホスフィ
ン−2,2−ジピリジルジスルフィド、ベンゼンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドなどの
アリールスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮合剤
の使用量は、一般式〔II〕または〔IV〕で表わされる遊
離酸に対して等モル以上である。
この反応は通常−50℃〜100℃、好ましくは氷冷下〜室
温下で10分〜48時間実施すればよい。そして、一般式
〔III〕または〔Ｖ〕で表わされる化合物の使用量は、
それぞれ一般式〔II〕または〔IV〕で表わされる化合物
もしくはそれらの反応性誘導体に対して通常0.5〜2.0倍
モルである。
温下で10分〜48時間実施すればよい。そして、一般式
〔III〕または〔Ｖ〕で表わされる化合物の使用量は、
それぞれ一般式〔II〕または〔IV〕で表わされる化合物
もしくはそれらの反応性誘導体に対して通常0.5〜2.0倍
モルである。
上記製造法の反応を行った後、常法に従って、反応混合
物から一般式〔VI〕で表わされる化合物またはその塩を
単離し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再結
晶などの操作を施すことにより精製することができる。
また、立体異性体が存在する場合は、さらに必要に応じ
て通常の光学分割方法に従って異性体を単離することが
できる。また、一般式〔VI〕で表わされる化合物または
その塩にさらに公知の方法を適用して加水分解または保
護基を除去し、R2が水素原子である一般式〔Ｉ〕で表わ
される化合物またはその塩を得ることができる。この場
合、一般式〔VI〕で表わされる化合物またはその塩は単
離せず直接反応系内で変換させてもよい。
物から一般式〔VI〕で表わされる化合物またはその塩を
単離し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再結
晶などの操作を施すことにより精製することができる。
また、立体異性体が存在する場合は、さらに必要に応じ
て通常の光学分割方法に従って異性体を単離することが
できる。また、一般式〔VI〕で表わされる化合物または
その塩にさらに公知の方法を適用して加水分解または保
護基を除去し、R2が水素原子である一般式〔Ｉ〕で表わ
される化合物またはその塩を得ることができる。この場
合、一般式〔VI〕で表わされる化合物またはその塩は単
離せず直接反応系内で変換させてもよい。
つぎに、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩を得るに
は、反応系内で直接生成している場合は、それを常法に
より単離すればよく、また一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物を遊離の形で得た場合は、常法に従って一般式
〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩を得ることができる。
は、反応系内で直接生成している場合は、それを常法に
より単離すればよく、また一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物を遊離の形で得た場合は、常法に従って一般式
〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩を得ることができる。
なお、これらの製造法における条件は、これに限定され
るものではなく、反応試剤の種類によって適宜選択し得
る。
るものではなく、反応試剤の種類によって適宜選択し得
る。
つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。
る。
１）抗腫瘍効果 一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重約25g）を用
い、エールリッヒ癌（Ehrlich Carcinoma）細胞５×106
個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水に溶解または懸
濁させた被検化合物を移植後１日目から１日１回６日間
腹腔内に連続投与した。対照化合物としてFudRを用い、
対照群には生理食塩水のみを投与した。移植後12日目に
腫瘍の重量を測定し、生理食塩水のみを投与した対照群
の腫瘍重量に対する比率（T/C:％）で抗腫瘍活性を示し
た。
い、エールリッヒ癌（Ehrlich Carcinoma）細胞５×106
個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水に溶解または懸
濁させた被検化合物を移植後１日目から１日１回６日間
腹腔内に連続投与した。対照化合物としてFudRを用い、
対照群には生理食塩水のみを投与した。移植後12日目に
腫瘍の重量を測定し、生理食塩水のみを投与した対照群
の腫瘍重量に対する比率（T/C:％）で抗腫瘍活性を示し
た。
その結果を表−１に示す。
２）マウス急性毒性試験 一群５匹のddY系マウス（雄、５週令）に、生理食塩水
に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内に
１回投与した。投与後14日目にマウスの生死を判定し、
LD50値を算出した。
に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内に
１回投与した。投与後14日目にマウスの生死を判定し、
LD50値を算出した。
その結果を表−２に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明の一般式〔Ｉ〕
で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活性を
有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な化合
物である。
で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活性を
有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な化合
物である。
本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩
を医薬として用いる場合それ自体でまたは医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または坐剤な
どの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与量
は、通常成人１日あたり１〜500mg程度であり、これを
１回または数回に分けて投与するが、投与量は年令、体
重および症状に応じて適宜選択される。
を医薬として用いる場合それ自体でまたは医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または坐剤な
どの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与量
は、通常成人１日あたり１〜500mg程度であり、これを
１回または数回に分けて投与するが、投与量は年令、体
重および症状に応じて適宜選択される。
つぎに、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。
これに限定されるものではない。
実施例１ ５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−
（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェ
ート オキシ塩化リン0.61gおよび2,6−ルチジン2.57gを無水
テトラヒドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で、
５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−
β−ウリジン1.95を無水テトラヒドロフラン10mlに溶解
させた溶液を10分間を要して滴下する。滴下終了後、さ
らに室温で２時間反応させる。ついで、この反応液にＯ
−ヘキサデシルエチレングリコール1.15gを加え、室温
で２時間反応させる。ついで、反応液を氷冷し、トリエ
チルアミン2.43gおよび水10mlを加え、氷冷下で10分間
反応させ、さらに室温で30分間反応させる。反応終了
後、反応液をクロロホルム70mlおよびメタノール70mlの
混合溶媒で希釈する。ついで、この反応混合物を冷Ｎ−
塩酸30mlずつで２回洗浄し、さらに水30mlで洗浄した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をクロロ
ホルム20mlおよび酢酸20mlの混合溶媒に溶解させ、Ｎ−
塩酸2.0mlを加えた後、室温で30分間反応させる。つい
で、クロロホルム60mlおよびメタノール60mlで希釈し、
水30mlを洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
200,展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝20:1:0
〜65:25:4）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオ
ロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−
ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェート1.47g
（収率62％）を得る。
（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェ
ート オキシ塩化リン0.61gおよび2,6−ルチジン2.57gを無水
テトラヒドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で、
５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−
β−ウリジン1.95を無水テトラヒドロフラン10mlに溶解
させた溶液を10分間を要して滴下する。滴下終了後、さ
らに室温で２時間反応させる。ついで、この反応液にＯ
−ヘキサデシルエチレングリコール1.15gを加え、室温
で２時間反応させる。ついで、反応液を氷冷し、トリエ
チルアミン2.43gおよび水10mlを加え、氷冷下で10分間
反応させ、さらに室温で30分間反応させる。反応終了
後、反応液をクロロホルム70mlおよびメタノール70mlの
混合溶媒で希釈する。ついで、この反応混合物を冷Ｎ−
塩酸30mlずつで２回洗浄し、さらに水30mlで洗浄した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をクロロ
ホルム20mlおよび酢酸20mlの混合溶媒に溶解させ、Ｎ−
塩酸2.0mlを加えた後、室温で30分間反応させる。つい
で、クロロホルム60mlおよびメタノール60mlで希釈し、
水30mlを洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
200,展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝20:1:0
〜65:25:4）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオ
ロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−
ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェート1.47g
（収率62％）を得る。
融点;195〜197℃（分解） IR（KBr）cm-1； 3430,2920,2850,1710,1670, 1460,1265,1245,1100,1060, 1010,955 NMR（60MHz,CDCl3：CD3OD＝2:1）δ値； 0.89（t,3H,J＝5Hz）,1.03〜1.80（m,28H）,2.05〜2.60
（m,2H）,3.32〜5.05（m,10H）,6.00〜6.40（m,1H）,8.
15（d,1H,J＝6Hz） 実施例２〜18 実施例１と同様にして、表−３の化合物を得る。
（m,2H）,3.32〜5.05（m,10H）,6.00〜6.40（m,1H）,8.
15（d,1H,J＝6Hz） 実施例２〜18 実施例１と同様にして、表−３の化合物を得る。
実施例19 （１）５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリ
チル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル）−（２−クロロフェニル）〕ホス
フェート ２−クロロフェニルホスホロジクロリデート0.98gおよ
びトリエチルアミン0.81gを無水テトラヒドロフラン10m
lに溶解させ、これに氷冷下で1,2,4−トリアゾール0.55
gを加え、同温度で10分間反応させる。ついで、室温で2
0分間反応させた後、析出した不溶物を過し、これを
無水テトラヒドロフラン5mlで洗浄する。液と洗浄液
を合し、氷冷した後、これに５−フルオロ−２′−デオ
キシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン1.95gを加
え、同温度で１時間反応させる。さらに室温で４時間反
応させた後、Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコール1.15
gおよびＮ−メチルイミダゾール0.33gを加え、室温で一
夜反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をクロロホルム50mlに溶解させ、これを冷Ｎ−
塩酸10mlずつで２回および水10mlで１回順次洗浄した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1〜3:1）で精製すれ
ば、白色ワックス状の５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ
−ヘキサデシルエチレングリコリル）−（２−クロロフ
ェニル）〕ホスフェート1.48g（収率39％）を得る。
チル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル）−（２−クロロフェニル）〕ホス
フェート ２−クロロフェニルホスホロジクロリデート0.98gおよ
びトリエチルアミン0.81gを無水テトラヒドロフラン10m
lに溶解させ、これに氷冷下で1,2,4−トリアゾール0.55
gを加え、同温度で10分間反応させる。ついで、室温で2
0分間反応させた後、析出した不溶物を過し、これを
無水テトラヒドロフラン5mlで洗浄する。液と洗浄液
を合し、氷冷した後、これに５−フルオロ−２′−デオ
キシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン1.95gを加
え、同温度で１時間反応させる。さらに室温で４時間反
応させた後、Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコール1.15
gおよびＮ−メチルイミダゾール0.33gを加え、室温で一
夜反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をクロロホルム50mlに溶解させ、これを冷Ｎ−
塩酸10mlずつで２回および水10mlで１回順次洗浄した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1〜3:1）で精製すれ
ば、白色ワックス状の５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ
−ヘキサデシルエチレングリコリル）−（２−クロロフ
ェニル）〕ホスフェート1.48g（収率39％）を得る。
IR（ニート）cm-1； 3070,3020,2920,2850,1710,1680,1475, 1445,1360,1265,1230,1220,1130,1110, 1020,965,950,760 NMR（60MHz,CDCl3）δ値； 0.88（t,3H,J＝5Hz）,1.03〜1.85（m,28H）,2.10〜2.60
（m,2H）,3.28〜3.86（m,6H）,4.10〜4.50（m,3H）,5.1
8〜5.50（m,1H）,6.15〜6.48（m,1H）,7.02〜8.00（m,1
9H）,7.70（d,1H,J＝6Hz）,9.60（bs,1H） （２）５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （１）で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−５′
−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘ
キサデシルエチレングリコリル）−（２−クロロフェニ
ル）〕ホスフェート1.00gをテトラヒドロフラン30mlに
溶解させ、これにＮ−水酸化ナトリウム水溶液7.0mlを
加え、室温で一夜反応させる。ついで、Ｎ−塩酸7.0ml
および飽和食塩水10mlを加えた後、有機層を分取する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
5mlおよび酢酸5mlの混合溶媒に溶解させ、これにＮ−塩
酸0.5mlを加え、室温で30分間反応させる。ついで、ク
ロロホルム20mlおよびメタノール20mlで希釈し、水10ml
で洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展
開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝20:1:0〜65:2
5:4）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキ
サデシルエチレングリコリル）ホスフェート0.38g（収
率61％）を得る。なお、この化合物の物性は実施例１で
得られた化合物の物性と一致した。
（m,2H）,3.28〜3.86（m,6H）,4.10〜4.50（m,3H）,5.1
8〜5.50（m,1H）,6.15〜6.48（m,1H）,7.02〜8.00（m,1
9H）,7.70（d,1H,J＝6Hz）,9.60（bs,1H） （２）５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （１）で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−５′
−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘ
キサデシルエチレングリコリル）−（２−クロロフェニ
ル）〕ホスフェート1.00gをテトラヒドロフラン30mlに
溶解させ、これにＮ−水酸化ナトリウム水溶液7.0mlを
加え、室温で一夜反応させる。ついで、Ｎ−塩酸7.0ml
および飽和食塩水10mlを加えた後、有機層を分取する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
5mlおよび酢酸5mlの混合溶媒に溶解させ、これにＮ−塩
酸0.5mlを加え、室温で30分間反応させる。ついで、ク
ロロホルム20mlおよびメタノール20mlで希釈し、水10ml
で洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展
開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝20:1:0〜65:2
5:4）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキ
サデシルエチレングリコリル）ホスフェート0.38g（収
率61％）を得る。なお、この化合物の物性は実施例１で
得られた化合物の物性と一致した。
実施例20 実施例19と同様にして、表−４の化合物を得る。なお、
本実施例では、実施例19−（１）で得られるようなリン
酸トリエステル体を単離することなく行った。また、得
られた表−４の化合物の物性は実施例14,15および16で
得られた化合物の物性と一致した。
本実施例では、実施例19−（１）で得られるようなリン
酸トリエステル体を単離することなく行った。また、得
られた表−４の化合物の物性は実施例14,15および16で
得られた化合物の物性と一致した。
実施例21 ５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−
（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェ
ート オキシ塩化リン0.61gおよび2,6−ルチジン2.57gを無水
テトラヒドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で、
Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコール1.15gを無水テト
ラヒドロフラン15mlに溶解させた溶液を10分間を要して
滴下する。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させ
る。ついで、この反応液に５−フルオロ−２′−デオキ
シ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン1.95gを加え、
室温で一夜反応させる。ついで、反応液を氷冷し、トリ
エチルアミン2.43gおよび水10mlを加えた後、氷冷下で1
0分間反応させ、さらに室温で30分間反応させる。反応
終了後、反応液をクロロホルム70mlおよびメタノール70
mlの混合溶媒で希釈する。ついで、この反応混合物を冷
Ｎ−塩酸30mlずつで２回洗浄し、さらに水30mlで１回洗
浄した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
クロロホルム20mlおよび酢酸20mlの混合溶媒に溶解さ
せ、これにＮ−塩酸2.0mlを加え、室温で30分間反応さ
せる。ついで、クロロホルム60mlおよびメタノール60ml
で希釈し、水30mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を実施例１と同様にカラムクロマトグラ
フィーで精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
２′−デオキシ−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレ
ングリコリル）ホスフェート0.43g（収率18％）を得
る。なお、この化合物の物性は実施例１で得られた化合
物の物性と一致した。
（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェ
ート オキシ塩化リン0.61gおよび2,6−ルチジン2.57gを無水
テトラヒドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で、
Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコール1.15gを無水テト
ラヒドロフラン15mlに溶解させた溶液を10分間を要して
滴下する。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させ
る。ついで、この反応液に５−フルオロ−２′−デオキ
シ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン1.95gを加え、
室温で一夜反応させる。ついで、反応液を氷冷し、トリ
エチルアミン2.43gおよび水10mlを加えた後、氷冷下で1
0分間反応させ、さらに室温で30分間反応させる。反応
終了後、反応液をクロロホルム70mlおよびメタノール70
mlの混合溶媒で希釈する。ついで、この反応混合物を冷
Ｎ−塩酸30mlずつで２回洗浄し、さらに水30mlで１回洗
浄した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
クロロホルム20mlおよび酢酸20mlの混合溶媒に溶解さ
せ、これにＮ−塩酸2.0mlを加え、室温で30分間反応さ
せる。ついで、クロロホルム60mlおよびメタノール60ml
で希釈し、水30mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を実施例１と同様にカラムクロマトグラ
フィーで精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
２′−デオキシ−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレ
ングリコリル）ホスフェート0.43g（収率18％）を得
る。なお、この化合物の物性は実施例１で得られた化合
物の物性と一致した。
実施例22 実施例21と同様にして、表−５の化合物を得る。なお、
これらの物性は実施例７および８で得られたものの物性
と一致した。
これらの物性は実施例７および８で得られたものの物性
と一致した。
実施例23 （１）２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル−（2,
2,2−トリクロロエチル）ホスフェート 2,2,2−オリクロロエチルホスホロジクロリデート5.33g
およびトリエチルアミン2.02gを無水テトラヒドロフラ
ン30mlに溶解させ、これに氷冷下で、Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコール5.73gを無水テトラヒドロフラン20m
lに溶解させた溶液を10分間を要して滴下する。滴下終
了後、さらに室温で１時間反応させる。ついで、反応液
を氷冷し、トリエチルアミン10.12gおよび水30mlを加
え、同温度で30分間反応させ、さらに室温で30分間反応
させる。ついで、減圧下に残留液が約40mlになるまで濃
縮し、これにクロロホルム100mlを加える。これを希塩
酸でpH1.0に調整し、メタノール100mlを加えた後、有機
層を分取する。減圧下に溶媒を留去し、五酸化リン上で
乾燥すれば、白色ワックス状の粗２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル−（2,2,2−トリクロロエチル）ホ
スフェート9.46gを得る。
2,2−トリクロロエチル）ホスフェート 2,2,2−オリクロロエチルホスホロジクロリデート5.33g
およびトリエチルアミン2.02gを無水テトラヒドロフラ
ン30mlに溶解させ、これに氷冷下で、Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコール5.73gを無水テトラヒドロフラン20m
lに溶解させた溶液を10分間を要して滴下する。滴下終
了後、さらに室温で１時間反応させる。ついで、反応液
を氷冷し、トリエチルアミン10.12gおよび水30mlを加
え、同温度で30分間反応させ、さらに室温で30分間反応
させる。ついで、減圧下に残留液が約40mlになるまで濃
縮し、これにクロロホルム100mlを加える。これを希塩
酸でpH1.0に調整し、メタノール100mlを加えた後、有機
層を分取する。減圧下に溶媒を留去し、五酸化リン上で
乾燥すれば、白色ワックス状の粗２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル−（2,2,2−トリクロロエチル）ホ
スフェート9.46gを得る。
IR（ニート）cm-1； 2920,2850,1460,1250,1110,1030,970 （２）５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリ
チル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエチ
ル）〕ホスフェート （１）で得られた粗２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリ
コリル−（2,2,2−トリクロロエチル）ホスフェート500
mgを無水ピリジン3.0mlに溶解させ、これに氷冷下で2,
4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド606
mgを加え、同温度で１時間反応させる。さらに室温で１
時間反応させた後、５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン440mgおよびＮ−メ
チルイミダゾール210mgを加え、室温で48時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去した後、クロロホルム
20mlおよび水10mlを加える。この混合物を希塩酸でpH1.
0に調整し、メタノール20mlを加えた後、有機層を分取
する。得られた有機層に水5mlを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.0に調整した後、有機層を分取す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶媒；
ベンゼン：酢酸エチル＝1:0〜3:1）で精製すれば、Rf値
0.65およびRf値0.60（メルク社製シリカゲルプレート,A
rt5715,展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）を示す
２つの分画を得る。各分画をそれぞれ採取すれば、白色
ワックス状の５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ
−トリチル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサ
デシルエチレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエ
チル）〕ホスフェートを、それぞれ212mg（Rf値0.65）
および234mg（Rf値0.60）得る。これらの２つの化合物
は、リン原子上においてのみその立体配置が異なるジア
ステレオマーであると考えられる（収率51％）。
チル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエチ
ル）〕ホスフェート （１）で得られた粗２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリ
コリル−（2,2,2−トリクロロエチル）ホスフェート500
mgを無水ピリジン3.0mlに溶解させ、これに氷冷下で2,
4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド606
mgを加え、同温度で１時間反応させる。さらに室温で１
時間反応させた後、５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン440mgおよびＮ−メ
チルイミダゾール210mgを加え、室温で48時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去した後、クロロホルム
20mlおよび水10mlを加える。この混合物を希塩酸でpH1.
0に調整し、メタノール20mlを加えた後、有機層を分取
する。得られた有機層に水5mlを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.0に調整した後、有機層を分取す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶媒；
ベンゼン：酢酸エチル＝1:0〜3:1）で精製すれば、Rf値
0.65およびRf値0.60（メルク社製シリカゲルプレート,A
rt5715,展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）を示す
２つの分画を得る。各分画をそれぞれ採取すれば、白色
ワックス状の５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ
−トリチル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサ
デシルエチレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエ
チル）〕ホスフェートを、それぞれ212mg（Rf値0.65）
および234mg（Rf値0.60）得る。これらの２つの化合物
は、リン原子上においてのみその立体配置が異なるジア
ステレオマーであると考えられる（収率51％）。
○Rf値;0.65（ベンゼン：酢酸エチル＝1:1） IR（KBr）cm-1； 3050,2920,2840,1710,1670,1460, 1440,1350,1260,1110,1060,1020, 885,700 NMR（200MHz,CDCl3）δ値； 0.86（t,3H,J＝6Hz）,1.23（bs,26H）,1.43〜1.70（m,2
H）,2.28〜2.46（m,1H）,2.74,2.82（ABq,1H,J＝5Hz）,
3.32〜3.56（m,4H）,3.58〜3.68（m,2H）,4.14〜4.32
（m,2H）,4.37（bs,1H）,4.60（d,2H,J＝6Hz）,5.27（b
t,1H,J＝6Hz）,6.34（bt,1H,J＝6Hz）,7.20〜7.57（m,1
5H）,7.77（d,1H,J＝7Hz）,8.85（bd,1H,J＝5Hz） ○Rf値0.60（ベンゼン：酢酸エチル＝1:1） IR（KBr）cm-1； 3050,2920,2840,1710,1670,1460, 1440,1350,1260,1110,1070,1020, 890,700 NMR（200MHz,CDCl3）δ値； 0.86（t,3H,J＝6Hz）,1.23（bs,26H）,1.43〜1.65（m,2
H）,2.28〜2.48（m,1H）,2.74,2.82（ABq,1H,J＝5Hz）,
3.32〜3.56（m.4H）,3.56〜3.70（m,2H）,4.15〜4.32
（m,2H）,4.34（bs,1H）,4.55（d,2H,J＝6Hz）,5.25（b
t,1H,J＝6Hz）,6.33（bt,1H,J＝6Hz）,7.18〜7.58（m,1
5H）,7.73（d,1H,J＝7Hz）,9.05（bs,1H） （３）５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （２）で得られたRf値0.65を示す５−フルオロ−２′−
デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−
〔（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）−（2,
2,2−トリクロロエチル）〕ホスフェート200mgを80％酢
酸水溶液3mlおよびテトラヒドロフラン1mlの混合溶媒に
溶解させ、氷冷下で、亜鉛末200mgを加えた後、室温で
１時間反応させる。ついで、クロロホルム10mlおよび3N
−塩酸5mlを加え、氷冷下で10分間攪拌した後、不溶物
を去する。液にメタノール10mlを加えた後、有機層
を分取し、これを水5mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を酢酸3mlおよびクロロホルム3ml
の混合溶媒に溶解させ、これにＮ−塩酸0.3mlを加え、
室温で30分間反応させる。ついで、クロロホルム10mlお
よびメタノール10mlで希釈し、水5mlで洗浄する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール：水＝20:1:0〜65:25:4）で精製すれ
ば、白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオキシ−β
−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレング
リコリル）ホスフェート88mg（収率72％）を得る。な
お、この化合物の物性は実施例１で得られた化合物の物
性と一致した。
H）,2.28〜2.46（m,1H）,2.74,2.82（ABq,1H,J＝5Hz）,
3.32〜3.56（m,4H）,3.58〜3.68（m,2H）,4.14〜4.32
（m,2H）,4.37（bs,1H）,4.60（d,2H,J＝6Hz）,5.27（b
t,1H,J＝6Hz）,6.34（bt,1H,J＝6Hz）,7.20〜7.57（m,1
5H）,7.77（d,1H,J＝7Hz）,8.85（bd,1H,J＝5Hz） ○Rf値0.60（ベンゼン：酢酸エチル＝1:1） IR（KBr）cm-1； 3050,2920,2840,1710,1670,1460, 1440,1350,1260,1110,1070,1020, 890,700 NMR（200MHz,CDCl3）δ値； 0.86（t,3H,J＝6Hz）,1.23（bs,26H）,1.43〜1.65（m,2
H）,2.28〜2.48（m,1H）,2.74,2.82（ABq,1H,J＝5Hz）,
3.32〜3.56（m.4H）,3.56〜3.70（m,2H）,4.15〜4.32
（m,2H）,4.34（bs,1H）,4.55（d,2H,J＝6Hz）,5.25（b
t,1H,J＝6Hz）,6.33（bt,1H,J＝6Hz）,7.18〜7.58（m,1
5H）,7.73（d,1H,J＝7Hz）,9.05（bs,1H） （３）５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （２）で得られたRf値0.65を示す５−フルオロ−２′−
デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−
〔（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）−（2,
2,2−トリクロロエチル）〕ホスフェート200mgを80％酢
酸水溶液3mlおよびテトラヒドロフラン1mlの混合溶媒に
溶解させ、氷冷下で、亜鉛末200mgを加えた後、室温で
１時間反応させる。ついで、クロロホルム10mlおよび3N
−塩酸5mlを加え、氷冷下で10分間攪拌した後、不溶物
を去する。液にメタノール10mlを加えた後、有機層
を分取し、これを水5mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を酢酸3mlおよびクロロホルム3ml
の混合溶媒に溶解させ、これにＮ−塩酸0.3mlを加え、
室温で30分間反応させる。ついで、クロロホルム10mlお
よびメタノール10mlで希釈し、水5mlで洗浄する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール：水＝20:1:0〜65:25:4）で精製すれ
ば、白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオキシ−β
−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレング
リコリル）ホスフェート88mg（収率72％）を得る。な
お、この化合物の物性は実施例１で得られた化合物の物
性と一致した。
（４）５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （２）で得られたRf値0.60を示す５−フルオロ−２′−
デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−
〔（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）−（2,
2,2−トリクロロエチル）〕ホスフェート200mgを（３）
と同様に処理すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキ
サデシルエチレングリコリル）ホスフェート91mg（収率
74％）を得る。なお、この化合物の物性は実施例１で得
られた化合物の物性と一致した。
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （２）で得られたRf値0.60を示す５−フルオロ−２′−
デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−
〔（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）−（2,
2,2−トリクロロエチル）〕ホスフェート200mgを（３）
と同様に処理すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
２′−デオキシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキ
サデシルエチレングリコリル）ホスフェート91mg（収率
74％）を得る。なお、この化合物の物性は実施例１で得
られた化合物の物性と一致した。
実施例24 （１）２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリルホスフ
ェート 実施例23−（１）で得られた粗２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル−（2,2,2−トリクロロエチル）ホス
フェート8.0gを80％酢酸水溶液50mlに溶解させ、室温で
亜鉛末5gを加え、１時間反応させる。ついで、不溶物を
取し、80％酢酸水溶液10mlで洗浄した後、得られた
過ケーキをクロロホルム60mlに懸濁させ、氷冷下で、3N
−塩酸30mlを１分間を要して滴下する。滴下終了後、同
温度で10分間反応させた後、不溶物を去する。つい
で、得られた液にメタノール60mlを加え、有機層を分
取し、水20mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−200,展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1
〜10:1）で精製すれば、白色無定形状の２−Ｏ−ヘキサ
デシルエチレングリコリルホスフェート4.50g（収率,O
−ヘキサデシルエチレングリコールから73％）を得る。
ェート 実施例23−（１）で得られた粗２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル−（2,2,2−トリクロロエチル）ホス
フェート8.0gを80％酢酸水溶液50mlに溶解させ、室温で
亜鉛末5gを加え、１時間反応させる。ついで、不溶物を
取し、80％酢酸水溶液10mlで洗浄した後、得られた
過ケーキをクロロホルム60mlに懸濁させ、氷冷下で、3N
−塩酸30mlを１分間を要して滴下する。滴下終了後、同
温度で10分間反応させた後、不溶物を去する。つい
で、得られた液にメタノール60mlを加え、有機層を分
取し、水20mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−200,展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1
〜10:1）で精製すれば、白色無定形状の２−Ｏ−ヘキサ
デシルエチレングリコリルホスフェート4.50g（収率,O
−ヘキサデシルエチレングリコールから73％）を得る。
融点;67〜69℃ IR（KBr）cm-1； 2920,2840,1460,1250,1155,1125, 1045,1010 NMR（60MHz;CDCl3：CO3OD＝2:1）δ値； 0.89（t,3H,J＝5Hz）,1.05〜1.85（m,28H）,3.30〜3.84
（m,4H）,3.93〜4.35（m,2H） （２）５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （１）で得られた２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコ
リルホスフェート1.47gを無水ピリジン10mlに溶解さ
せ、これに氷冷下で2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルクロリド2.42gを加え、同温度で１時間反応
させる。さらに室温で１時間反応させた後、５−フルオ
ロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジ
ン1.76gを加え、室温で24時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、クロロホルム100mlおよび水50ml
を加える。この混合物を希塩酸でpH1.0に調整し、メタ
ノール100mlを加えた後、有機層を分取する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム20mlおよ
び酢酸20mlの混合溶媒に溶解させ、Ｎ−塩酸2.0mlを加
えた後、室温で30分間反応させる。ついで、クロロホル
ム60mlおよびメタノール60mlで希釈し、水30mlで洗浄す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶媒；
クロロホルム：メタノール：水＝20:1:0〜65:25:4）で
精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオ
キシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）ホスフェート0.79g（収率37％）を
得る。なお、この化合物の物性は実施例１で得られた化
合物の物性と一致した。
（m,4H）,3.93〜4.35（m,2H） （２）５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート （１）で得られた２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコ
リルホスフェート1.47gを無水ピリジン10mlに溶解さ
せ、これに氷冷下で2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルクロリド2.42gを加え、同温度で１時間反応
させる。さらに室温で１時間反応させた後、５−フルオ
ロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジ
ン1.76gを加え、室温で24時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、クロロホルム100mlおよび水50ml
を加える。この混合物を希塩酸でpH1.0に調整し、メタ
ノール100mlを加えた後、有機層を分取する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム20mlおよ
び酢酸20mlの混合溶媒に溶解させ、Ｎ−塩酸2.0mlを加
えた後、室温で30分間反応させる。ついで、クロロホル
ム60mlおよびメタノール60mlで希釈し、水30mlで洗浄す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開溶媒；
クロロホルム：メタノール：水＝20:1:0〜65:25:4）で
精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオ
キシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）ホスフェート0.79g（収率37％）を
得る。なお、この化合物の物性は実施例１で得られた化
合物の物性と一致した。
実施例25 （１）５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリ
チル−β−ウリジン−３′−（2,2,2−トリクロロエチ
ル）ホスフェート 2,2,2−トリクロロエチルホスホロジクロリデート2.00g
および2,6−ルチジン3.21gを無水テトラヒドロフラン10
mlに溶解させ、これに氷冷下で、５−フルオロ−２′−
デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン2.44gを
無水テトラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液を10分間
を要して滴下する。滴下終了後、さらに室温で一夜反応
させる。ついで、反応液を氷冷し、トリエチルアミン2.
02gおよび水10mlを加え、同温度で10分間反応させ、さ
らに室温で20分間反応させる。ついで、反応液をクロロ
ホルム100mlおよびメタノール100mlの混合溶媒で希釈す
る。ついで、この反応混合物を冷Ｎ−塩酸30mlずつで２
回および水30mlで１回順次洗浄する。減圧下に溶媒を留
去し、五酸化リン上で乾燥すれば、白色無定形状の粗５
−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β
−ウリジン−３′−（2,2,2−トリクロロエチル）ホス
フェート3.08gを得る。
チル−β−ウリジン−３′−（2,2,2−トリクロロエチ
ル）ホスフェート 2,2,2−トリクロロエチルホスホロジクロリデート2.00g
および2,6−ルチジン3.21gを無水テトラヒドロフラン10
mlに溶解させ、これに氷冷下で、５−フルオロ−２′−
デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン2.44gを
無水テトラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液を10分間
を要して滴下する。滴下終了後、さらに室温で一夜反応
させる。ついで、反応液を氷冷し、トリエチルアミン2.
02gおよび水10mlを加え、同温度で10分間反応させ、さ
らに室温で20分間反応させる。ついで、反応液をクロロ
ホルム100mlおよびメタノール100mlの混合溶媒で希釈す
る。ついで、この反応混合物を冷Ｎ−塩酸30mlずつで２
回および水30mlで１回順次洗浄する。減圧下に溶媒を留
去し、五酸化リン上で乾燥すれば、白色無定形状の粗５
−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチル−β
−ウリジン−３′−（2,2,2−トリクロロエチル）ホス
フェート3.08gを得る。
IR（KBr）cm-1： 3430,3060,1705,1660,1480,1460, 1440,1395,1350,1260,1105,1070, 1010,895,870,760,740,700 （２）５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリ
チル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエチ
ル）〕ホスフェート （１）で得られた粗５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−（2,2,2−
トリクロロエチル）ホスフェート700mgを無水ピリジン
3.0mlに溶解させ、これに氷冷下で、2,4,6−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロリド606mgを加え、同温
度で１時間反応させる。さらに室温で１時間反応させた
後、Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコール287mgおよび
Ｎ−メチルイミダゾール210mgを加え、室温で48時間反
応させる。ついで、実施例23−（２）と同様に処理すれ
ば、Rf値0.65および0.60（メルク社製シリカゲルプレー
ト,Art5715,展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）を
示す５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチ
ル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエチル）〕
ホスフェートをそれぞれ223mg（Rf値0.65）および242mg
（Rf値0.60）得る（収率48％）。なお、これらジアステ
レオマー体（推定）の物性は、実施例23−（２）で得ら
れたそれぞれ対応する化合物の物性と一致した。
チル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエチ
ル）〕ホスフェート （１）で得られた粗５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−トリチル−β−ウリジン−３′−（2,2,2−
トリクロロエチル）ホスフェート700mgを無水ピリジン
3.0mlに溶解させ、これに氷冷下で、2,4,6−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロリド606mgを加え、同温
度で１時間反応させる。さらに室温で１時間反応させた
後、Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコール287mgおよび
Ｎ−メチルイミダゾール210mgを加え、室温で48時間反
応させる。ついで、実施例23−（２）と同様に処理すれ
ば、Rf値0.65および0.60（メルク社製シリカゲルプレー
ト,Art5715,展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）を
示す５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリチ
ル−β−ウリジン−３′−〔（２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）−（2,2,2−トリクロロエチル）〕
ホスフェートをそれぞれ223mg（Rf値0.65）および242mg
（Rf値0.60）得る（収率48％）。なお、これらジアステ
レオマー体（推定）の物性は、実施例23−（２）で得ら
れたそれぞれ対応する化合物の物性と一致した。
実施例26 ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチ
レングリコリル）ホスフェート オキシ塩化リン0.61gおよび2,6−ルチジン2.57gを無水
テトラヒドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で、
５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン1.94gを無水テトラヒドロフラン10ml
に溶解させた溶液を10分間を要して滴下する。滴下終了
後、さらに室温で３時間反応させる。ついで、この反応
液にＯ−ヘキサデシルエチレングリコール1.15gを加
え、室温で２時間反応させる。ついで、反応液を氷冷
し、トリエチルアミン2.43gおよび水10mlを加え、氷冷
下で10分間反応させ、さらに室温で30分間反応させる。
反応終了後、反応液をクロロホルム70mlおよびメタノー
ル70mlの混合溶媒で希釈する。ついで、この反応混合物
をＮ−塩酸30mlずつで２回洗浄し、さらに水30mlで洗浄
した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開
溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝30:1:0〜65:25:
2）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２′
−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート1.87g（収率56％）を得る。
ル−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチ
レングリコリル）ホスフェート オキシ塩化リン0.61gおよび2,6−ルチジン2.57gを無水
テトラヒドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で、
５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン1.94gを無水テトラヒドロフラン10ml
に溶解させた溶液を10分間を要して滴下する。滴下終了
後、さらに室温で３時間反応させる。ついで、この反応
液にＯ−ヘキサデシルエチレングリコール1.15gを加
え、室温で２時間反応させる。ついで、反応液を氷冷
し、トリエチルアミン2.43gおよび水10mlを加え、氷冷
下で10分間反応させ、さらに室温で30分間反応させる。
反応終了後、反応液をクロロホルム70mlおよびメタノー
ル70mlの混合溶媒で希釈する。ついで、この反応混合物
をＮ−塩酸30mlずつで２回洗浄し、さらに水30mlで洗浄
した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200,展開
溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝30:1:0〜65:25:
2）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２′
−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−
３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホ
スフェート1.87g（収率56％）を得る。
融点;194〜198℃ IR（KBr）cm-1； 3530,2910,2840,1730,1715,1670, 1460,1260,1240,1165,1120,1070, 1050,1000,940 NMR（60MHz,CDCl3：CD3OD＝2:1）δ値； 0.89（t,6H,J＝5Hz）,1.03〜1.80（m,54H）,2.00〜2.68
（m,4H）,3.38〜5.00（m,10H）,6.05〜6.43（m,1H）,7.
75（d,1H,J＝6Hz） 実施例27 ナトリウム＝５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリ
ジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリ
ル）ホスフェート 実施例１で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−β
−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレング
リコリル）ホスフェート0.59gを蒸留水20mlに懸濁さ
せ、炭酸水素ナトリウム0.084gを加えて、攪拌下室温で
溶解させる。ついで、得られた溶液を凍結乾燥すれば、
白色無定形状のナトリウム＝５−フルオロ−２′−デオ
キシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）ホスフェート0.61gを得る。
（m,4H）,3.38〜5.00（m,10H）,6.05〜6.43（m,1H）,7.
75（d,1H,J＝6Hz） 実施例27 ナトリウム＝５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリ
ジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコリ
ル）ホスフェート 実施例１で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−β
−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレング
リコリル）ホスフェート0.59gを蒸留水20mlに懸濁さ
せ、炭酸水素ナトリウム0.084gを加えて、攪拌下室温で
溶解させる。ついで、得られた溶液を凍結乾燥すれば、
白色無定形状のナトリウム＝５−フルオロ−２′−デオ
キシ−β−ウリジン−３′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）ホスフェート0.61gを得る。
融点;214〜217℃（分解） IR（KBr）cm-1； 3400,2920,2850,1705,1660,1620, 1525,1460,1350,1240,1100,1065, 1010,955
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 「式中、ｍ個のＡは、同一もしくは異なって、酸素原子
またはイミノ基を;m個のR1は、同一もしくは異なって、
Ａが酸素原子の場合はC1-30脂肪族炭化水素基、C1-30脂
肪族カルボン酸残基または式 （式中、R4は、C1-30脂肪族炭化水素基を示す。）で示
される基を、Ａがイミノ基の場合はC1-30脂肪族カルボ
ン酸残基を；R2は、水素原子、２−クロロフェニル基ま
たはトリクロロエチル基を；R3は、水素原子、トリチル
基またはC1-30脂肪族カルボン酸残基を;mおよびｎは、
同一もしくは異なって、１または２を、それぞれ示
す。」 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
３′−ホスフェート誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60079238A JPH0696590B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60079238A JPH0696590B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238797A JPS61238797A (ja) | 1986-10-24 |
| JPH0696590B2 true JPH0696590B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=13684280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60079238A Expired - Lifetime JPH0696590B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696590B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999055717A1 (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the synthesis of oligomeric compounds |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2575372B2 (ja) * | 1987-02-12 | 1997-01-22 | 三井東圧化学株式会社 | 制ガン剤 |
| JP3074341B2 (ja) * | 1993-12-24 | 2000-08-07 | 大鵬薬品工業株式会社 | ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体 |
| US6121437A (en) * | 1999-03-16 | 2000-09-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate and thiophosphate protecting groups |
| JPWO2007094218A1 (ja) * | 2006-02-16 | 2009-07-02 | 国立大学法人岐阜大学 | 修飾オリゴヌクレオチド |
| US7749983B2 (en) | 2006-05-03 | 2010-07-06 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| FR2924430B1 (fr) * | 2007-11-30 | 2010-03-19 | Univ Bordeaux 2 | Procede de preparation de nanoparticules a base de molecules ou macromolecules amphiphiles fonctionnelles et leur utilisation |
-
1985
- 1985-04-16 JP JP60079238A patent/JPH0696590B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999055717A1 (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the synthesis of oligomeric compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61238797A (ja) | 1986-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6037335A (en) | Phosphonate-nucleotide ester derivatives | |
| US4757139A (en) | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivative, processes for preparing same and antitumor composition containing the same | |
| US4762823A (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
| EP0331032B1 (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives | |
| US6194398B1 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
| IE853038L (en) | Desoxydifluorosaccharides -treament of tumours | |
| IL302559A (en) | Synthesis of phosphate derivatives | |
| KR101610417B1 (ko) | 2-페닐-4-시클로프로필-피리미딘 유도체 | |
| KR100681632B1 (ko) | 카르복시펩티다아제 ｂ 저해활성을 갖는 포스폰산 유도체 | |
| JPH0696590B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| EP0401800A2 (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| US6372725B1 (en) | Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| JPS61152694A (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| US4916249A (en) | Glycero-3(2)-phospho-L-serine derivatives and salts thereof | |
| US4740503A (en) | Novel 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same | |
| US20050020533A1 (en) | Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| JPH0655755B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| US5696097A (en) | Antineoplastic 5'-diacylglycerylphosphatidyl-2-deoxy-2'-methylenylcytidines and method of making | |
| FI82473B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla glycero-3(2)-fosfo-l-cerinderivat. | |
| JP3609411B2 (ja) | 不斉リン酸ジエステル及びその塩の製造方法 | |
| JPS6191195A (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| JPH0153879B2 (ja) | ||
| EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| JPH0717671B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体およびその塩 | |
| US5420117A (en) | 5-substituted uridine derivatives |