JPS61238797A - 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式〔Ｉ〕 Ｒ２ で表わされる新規な５−フルオロ−２７−テオキシウリ
ジンー３′−ホスフェート誘導体およびその塩に関する
。

本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強く、シか
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。

〔従来の技術〕

従来、５−フルオロ−２’−チオキシ−β−クリジン（
通称Ｆｕｄｌ　）は、試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）
において５−フルオロウラシル（通称５−ｐｕ）よシ殺
細胞性が強いことが知られている〔シー・ハイトルバー
ガーなど（Ｃ，Ｈ６１（ｌｅｌｌｋ）ｅｒｇｅｒ　ｅｔ
　ａｌ、　）　）　キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓ、）　、　２８　、２５２９〜２５３８　（
１９６８’）　］。

しかし、臨床的には、ＦｕｄＲは５−Ｆｕと同程度の有
効性しか得られず、その上毒性も強く現在米国において
動脈注射剤としてのみ使用されているにすぎない〔フィ
ジシャンズ、デスク・す７アランス３２版（ＰＨＹＳＩ
ＣＩＡＮＳ’　ＤＥＳＫ　ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ３２　ｅ
ｄｉｔｉｏｎ　）　、　１３８７　（１９７８）　）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ｐｕｄＲには生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）で、排泄が速
く、持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼに
よって容易に分解され＊５−Ｆｕを経てα−フルオロ−
β−アラニンとして代謝されてしまい〔シー・ハイトル
バーガー（Ｃ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ　）　；　＃
−？ンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、）　、
　３０　、１５４９〜１５６９　（１９７０）　］、チ
ミジル酸合成酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮
抗剤としての性質が十分に発揮されなくなるという欠点
がある。

〔問題点を解決するための手段〕

このような状況下にあって、本発明者らは生体内で分解
がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、シかも低毒性である
ＦｕｄＲ誘導体を見出すべく鋭意研究した結果、　Ｆｕ
ｄＲの３′−位に びｎは前記した意味を有する）を導入した一種のリン脂
質ともいえる一般式ＣＩ］で表わされる５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン−３′−ホスフェート誘導体お
よびその塩が目的とする性質を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。

以下１本発明化合物について詳述する。

Ｒ１およびＲ４におけるＣ工〜３ｏ脂肪族炭化水素基と
しては、Ｃ１〜３ｏ飽和またはＣ２〜３ｏ不飽和脂肪族
炭化水素基が挙げられる。Ｃ１〜３ｏ飽和脂肪族炭化水
素基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、３−メチ
ルブチル、アミル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル
、３−ヘプチル、オクチル、ノニル、テシル、８−エチ
ルデシル、ウンデシル、ラウリル、トリデシル、３−ブ
チル−テトラデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘ
キサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル
、エイコシル、トコシル、メリシルなどのＣ□〜３ｏ直
鎖または分校アルキル基が挙げられ、０２〜３ｏ不飽和
脂肪族炭化水素基としては、たとえば、ビニル、アリル
、２−ブテニル、３−へキセニル、４−デセニル、６−
テトラデセニル、９−オクタデセニル、ゲラニルなどの
Ｃ２〜３ｏアルケニル基が挙げられる。

Ｒ１およびＲにおけるＣエル３ｏ脂肪族カルボン酸残基
としては、Ｃ飽和またはＣ不飽和脂１〜３０　　　　　
　　　　　　３〜３０肪族カルボン酸残基が挙げられる
。Ｃ飽和脂１〜３０ 肪族カルボン酸残基としては、たとえば、ホ゛ルミルま
たはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘ
キサノイル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、
ミリストイル、バルミトイル、ステアロイル、エイコサ
ノイルもしくはドコサノイルなどのＣ２〜３ｏアルカノ
イル基が挙げられ。

０３〜３０不飽和脂肪族カルボン酸残基としては、たと
えば、アクリロイル、クロトノイル、９−へキサデセノ
イル、オレオイル、エライドイル、シス−９シス−１２
−オクタデカジェノイル、トランス−９，シス−１２−
オクタデカジェノイルまだは９　１２　１５−オクタデ
カトリエノイルな夕 トノ０３〜３ｏアルケノイル基が挙げられる。

Ｒ２およびＲ３のヒドロキシル基の保護基としては、当
該分野で知られているヒドロキシル基の保穫基が挙げら
れる。

一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩としては。

たとえば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの
アルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウムまだは
バリウムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウム
などの遷移金属との塩；アンモニア塩；テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム塩；ピリジン、ジシクロヘキシルアミ
ンまたはトリエチルアミンなどの有機基基との塩が挙げ
られる。

また本発明は、一般式［Ｉ］で表わされる化合物および
その塩の光学異性体、幾何異性体などを包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。

つぎに本発明の化合物またはその塩の製造法について説
明する。

本発明の化合物またはその嬉は、たとえば、つぎの方法
によって製造することができる。

（以下余白） Ｒ５１Ｃおけるハロゲン原子としては、たとえば。

フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを、および保護
されていてもよいヒドロキシル基の保護基としては、当
該分野で知られているヒドロキシル基の保護基が挙げら
れる。

一般式（ＩＩＩおよび［ＩＶ）で表わされる化合物の反
応性誘導体としては、たとえば、ホスホリルハライド、
ホスホリルイミダゾールまたはホスホリルトリアゾール
形などの反応性誘導体が挙げられる。

一般式（ＩＩＩまたは〔■〕で表わされる化合物もしく
はその反応性誘導体並びに一般式［ｍｌまたは［Ｖ］で
表わされる化合物は自体公知の方法またはそれに準じた
方法、たとえば、ヌクレオシド・ヌクレオチドの合成（
水野義久、光延旺洋、畑辻明著、丸善株式会社出版）、
シー・ノ・イドルバー力゛′−など（Ｃ，Ｈｅ１ｄｅｌ
　ｂｅｒｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　ｉバイオケミカルフ
ッ−マコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅａｌ　ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　）１４、１６０５−１６１９　（１９
６５）などに記載の方法によって得ることができる。

また、一般式〔■〕で表わされる化合物の塩としては、
一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩として述べたと同
様の塩が挙げられる。

つぎに、製造法をさらに詳細に説明する。

製造法 一般式［ＩＩＩまたは〔■〕で表わされる化合物もしく
はそれらの反応性誘導体と一般式〔■〕または閏で表わ
される化合物との反応は、反応に不活性な溶媒の存在下
または不存在下で実施される。

この反応に使用される溶媒としては、たとえば、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトソ類。

ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル顛。

アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロ
エタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素頌、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、トリメチルホ
スフェート、トリエチルホスフェートなどのホスフェー
ト類、ヘキサメチルホスホルアミドなどのホスホルアミ
ド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して
使用してもよい。

またこの反応は塩基の存在下に行うことができる。ここ
で用いることのできる塩基としては、たとえば、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩
基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、　Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，
６−ルチジン、Ｎ−メチルイミダゾール、キナルジンな
どの有機塩基が挙げられる。なお、上記した有機塩基は
溶媒としても使用することができる。塩基の使用量は一
般式［ＩＩＩまたは（ＩＶＩで表わされる化合物もしく
はその反応性誘導体に対して等モル以上である。

また、一般式［ＩＩＩまたは〔■〕で表わされる化金物
を遊離酸で使用する場合は適当な、縮合剤を用いること
ができる。ここで用いることのできる縮合剤としては、
たとえば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
などのＮＮ’−ジ置換カルボジイミド、トリフェニルホ
スフィン−２，２−シヒＩＪ　シルジスルフィド、ベン
ゼンスルホニルクロリド、ｐ−）ルエンスルホニルクロ
リ）”、２，４，６−ドリイソプロビルベンゼンスルホ
ニルクロリドなどのアリールスルホニルクロリドなどが
挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式〔■〕または［
ＩＶＩで表わされる遊離酸に対して等モル以上である。

この反応は通常−５０℃〜１００℃、好ましくは氷冷下
〜室温下で１０分〜４８時間実施すればよい。

そして、一般式［ＩＩＩ］または［Ｖ］で表わされる化
合物の使用量は、それぞれ一般式［ＩＩ］または［ｒＶ
］で表わされる化合物もしくはそれらの反応性誘導体に
対して通常０゜５〜２．０倍モルである。

上記製造法の反応を行った後、常法に従って、反応混合
物から一般式［ＶＩ］で表わされる化合物またはその塩
を単離し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再
結晶などの操作を施すことにより精製することができる
。また、立体異性体が存在する場合は、さらに必要に応
じて通常の光学分割方法に従って異性体を単離すること
ができる。

また、一般式［ＶＩ］で表わされる化合物またはその塩
にさらに公知の方法を適用して加水分解または保護基を
除去し、Ｒ２が水素原子である一般式〔■〕で表わされ
る化合物またはその塩を得ることができる。この場合、
一般式［ＶＩ］で表わされる化合物またはその塩は単離
せず直接反応系内で変換させてもよい。

つぎに、一般式［Ｉ］で表わされる化合物の塩を得るに
は、反応系内で直接生成している場合は。

それを常法により単離すればよく、また一般式〔Ｉ〕で
表わされる化合物を遊離の形で得た場合は、常法に従っ
て一般＆［Ｉ］で表わされる化合物の塩を得ることがで
きる。

なお、これらの製造法における条件は、これに限定され
るものではなく、反応試剤の種類によって適宜選択し得
る。

〔発明の効果〕

つぎ【、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

１）抗腫瘍効果 ５　Ｘ　１０’　　個を鼠溪部皮下に移植した。生理食
塩水に溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１８目
から１日１回６日間腹腔内に連続投与した。対黒化合物
としてＦｕｄＲを用い、対照群には生理食塩水のみを投
与した。移植後１２日８に１瘍の重量を測定し、生理食
塩水のみを投与した対照群のｊ曙瘍重量に対する比率（
Ｔ／Ｃ：９！Ｉ）で抗腫瘍活性を示した。

その結果を表−１に示す。

表　　−１ ２）マウス急性毒性試験 一群５匹のｄｄＹ系マウス（雄、５週令）に、生理食塩
水に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内
１ｃ１回投与した。投与後１４日８にマウスの生死を判
定し、ＬＤ５゜値を算出した。

その結果を表−２に示す。

表−２ 以上の結果から明らかなように１本発明の一般式［Ｉ］
で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活性を
有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な化合
物である。

本発明の一般式［”Ｉ］で表わされる化合物およびその
塩を医薬として用いる場合それ自体でまたは医薬上許容
される賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し
、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または半割
などの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与
量は、通常成人１日あたり１〜５００　”Ｐ程度であり
、これを１回または数回に分けて投与するが、投与量は
年令、体重および症状に応じて適宜選択される。

〔実施例〕

つぎに、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。

実施例１ オキシ塩化リン０．６１ｆおよヒ２，６−ルチジン２．
５７ｆを無水テトラヒドロフラン１０−に溶解させ、こ
れに水冷下で、５−フルオロ−２７−ジオキシ−５’−
０−）リチルーβ−ウリジン１゜９５１を無水テトラヒ
ドロフラン１０ｄに溶解させた溶液を１０分間を要して
滴下する。滴下終了後、さらに室温で２時間反応させる
。ついで、この反応液にＯ−ヘキサデシルエチレングリ
コール１．１５ｔを加え、室温で２時間反応させる。つ
いで、反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．４３Ｆお
よび水１０ゴを加え、水冷下で１０分間反応させ、さら
に室温で３０分間反応させる。反応終了後、反応液をク
ロロホルム７０Ｉｎｔおよびメタノール７〇−の混合溶
媒で希釈する。ついで、この反応混合物を冷Ｎ−塩酸３
０！ｎｔずつで２回洗浄し、さらに水３０ｍで洗浄した
後、減圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物をクロロホルム２０ａｄおよび酢酸２０
−の混合溶媒だ溶解させ、Ｎ−塩酸２．　Ｏｌｔを加え
た後、室温で３０分間反応させる。ついで、クロロホル
ム６０−およびメタノール６０ゴで希釈し、水３０ｍ１
で洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００
、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝２０：１
：０〜６５：２５：４）で精製すれば、白色無定形状の
５−フルオロ−２′−デオキシ−β−クリジン−３’−
（２−０−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェ
ートｘ、４ｒｙｃ収率６２係）を得る。

融点；１９５〜１９７℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｎ−”　； ３４３０．２９２０，２８５０，１７１０，１６７０゜
１４６０．１２６５，１２４５，１１００，１０６０゜
１０１０、　９５５ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩｓ　：　ＣＤａＯＤ
＝２：　１）δ値；０．８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）
、１．０３〜１．８０（ｍ。

２８Ｈ）、２．０５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３２
〜５．０５（ｍ、ｌ０Ｈ）、６．００〜６．４０（ｍ、
ＬＨ）、８．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例２〜１８ 実施例１と同様にして、表−３の化合物を得る。

（以下余白） 実施例１９ ２−クロロフェニルホスホロシクロＩＪ　ｙ’　−）Ｏ
６９８ｆおよびトリエチルアミン０．８１ｆを無水テト
ラヒドロフラン１０−に溶解させ、これに水冷下で１．
２．４−　）リアゾール０．５５ｔを加え、同温度で１
０分間反応させる。ついで、室温で２０分間反応させた
後、析出した不溶物を濾過し、これを無水テトラヒドロ
フラン５ｒ１１ｔで洗浄する。Ｆ液と洗浄液を合し、氷
冷した後、これ１ｃ５−フルオロ−２′−デオキシ−５
’−０−トリチル−β−ウリジン１．９５ｆを加え、同
温度で１時間反応させる。さらに室温で４時間反応させ
た後、０−ヘキサデシルエチレングリコール１．１５ｆ
およびＮ−メチルイミダゾール０．３３ｆを加え、室温
で一夜反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をクロロホルム５０−に溶解させ、これを
冷Ｎ−塩酸１０ｍ／ずつで２回および水１０ｍで１回順
次洗浄した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（和光シＩＪ　力’ｊｋ
ｃ　−２００１展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１０
　：　１〜３二１）で精製すれば、白色ワックス状の５
−フルオロ−２′−チオＡ’−／−５’−０−）リチル
ーβ−ウリジン−３’−［：（２−０−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）−（２−クロロフェニル）］］ホス
フェー１．４８ｆ（収率３９壬）を得る。

ＩＲに−ト）ｍ−”　　； ３０７０、３０２０．２９２０．２８５０．１７１０．
１６８０．１４７５゜１４４５、１３６０．１２６５．
１２３０．１２２０．１１３０．１１１０゜１０２０、
９６５．９５０．７６Ｏ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩ　３）δ値；０．８
８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１．０３〜１．８５（ｍ
、２８Ｈ）、３．２８〜３．８６（ｍ、６Ｈ）−４，１
０〜４．５０（ｍ、３Ｈ）、５．１８〜５．５０（ｍ。

ＬＨ）、６．１５〜６．４８（ｍ、ＩＨ）、７．０２〜
８．００（ｍ、１９Ｈ）、　　７．７０（ｄ、ＩＨ，Ｊ
−＝６Ｈｚ）、９．６０（ｂｓ、ＬＨ） （１）で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−５’
−０−）リチルーβ−ウリジン−３’−［（２−０−ヘ
キサデシルエチレングリコリル）−（２−クロロフェニ
ル）〕ホスフェート１．００ｔをテトラヒドロフラン３
０ｍに溶解させ、これにＮ−水酸化ナトリウム水溶液７
．０−を加え、室温で一夜反応させる。ついで、Ｎ−塩
酸７．　Ｏｄおよび飽和食塩水１０−を加えた後、有機
層を分取する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をクロロホルム５−および酢酸５ｄの混合溶媒に溶解さ
せ、これにＮ−塩酸０．５−を加え、室温で３０分間反
応させる。ついで、クロロホルム２０ｍおよびメタノー
ル２０ｍで希釈し、水１０ｍ／で洗浄する。減圧下に溶
媒を留去し、得うれた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−２００、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール：水＝２０：１：０〜６５：２５：４）
で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２７−ジ
オキシ−β−ウリジン−３′−（２−０−ヘキサデシル
エチレングリコリル）ホスフェート０１３８ｆ（収率６
１チ）を得る。

なお５この化合物の物性は実施例１で得られた化合物の
物性と一致した。

実施例２０ 実施例１９と同様にして、表−４の化合物を得る。なお
、本実施例では、実施例１９−（１）で得られるような
リン酸トリエステル体を単離することなく行った。また
、得られた表−４の化合物の物性は実施例１４，１５お
よび１６で得られた化合物の物性と一致した。

（以下余白） 表−４ Ｈ 実施例２１ ３’−（２−０＝へ！サブシルエチレングリコリル）ホ
スフェート オキシ塩化リン０．６１５Ｆｂよび２，６−ルチジン２
．５７ｆを無水テトラヒドロフラン１０艷に溶解サセ、
これに水冷下で、Ｏ−ヘキサデシルエチレングリコール
１゜１５ｆを無水テトラヒドロ７ラン１５−に溶解させ
た溶液を１０分間を要して滴下する。滴下終了後、さら
に室温で２時間反応させる。ついで、この反応液に５−
フルオロ−２′−デオキシ−５’−０−）リチルーβ−
ウリジン１．９５１を加え、室温で一夜反応させる。つ
いで、反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．４３ｔお
よび水１０ｄを加えた後、水冷下で１０分間反応させ、
さらに室温で３０分間反応させる。反応終了後、反応液
をクロロホルム７０−およびメタノール７〇−の混合溶
媒で希釈する。ついで、この反応混合物を冷Ｎ−塩酸３
０ｍｔずつで２回洗浄し、さらに水３０ゴで１回洗浄し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をクロ
ロホルム２０ゴおよび酢酸２０ｒｎｔの混合溶媒に溶解
させ、これにＮ−塩酸２．０−を加え、室温で３０分間
反応させる。

ついで、クロロホルム６０ｍおよびメタノール６０−で
希釈し、水３０−で洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を実施例１と同様にカラムクロマトグラ
フィーで精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２
′−デオキシ−３’＝（２−０−ヘキサデシルエチレン
クリコリル）ホスフェ−）０．４３Ｆ（収車１８係）を
得る。なお、この化合物の物性は実施例１で得られた化
合物の物性と一致した。

実施例２２ 実施例２１と同様にして１表−５の化合物を得る。なお
、これらの物性は実施例７および８で得られたものの物
性と一致した。

（以下余白） 表−５ 実施例２３ ２、２．２−　）　＋Ｊジクロロチルホスホロジクロリ
デート５．３３１およびトリエチルアミン２゜０２ｆを
無水テトラヒドロフラン３０−に溶解すせ、これに氷冷
下で、０−・ヘキサデシルエチレングリコール５．７３
ｆを無水テトラヒドロフラン２０−足溶解させた溶液を
１０分間を要して滴下する。滴下終了後、さらに室温で
１時間反応させる。ついで、反応液を氷冷し、トリエチ
ルアミン１０．１２２および水３０ｍを加え、同温度で
３０分間反応させ、さらに室温で３０分間反応させる。

ついで、減圧下に残留液が約４０ｄＫなるまで濃縮し、
これにクロロホルム１００ｍヲ加える。これを希塩酸で
ｐＨ１，０に調整し、メタノール１００コを加えた後、
有機層を分取する。

減圧下に溶媒を留去し、五酸化リン上で乾燥すれば、白
色ワックス状の粗２−０−ヘキサデシルエチレングリコ
リル−（２，２，２−）　１）　クロロエチル）ホスフ
ェ−）９．４６ｆを４る。

ＩＲに−ト）Ｃｍ−”； ２９２０、２８５０．１４６０．１２５０．１１１０．
１０３０．９７０二に！上２上２！！些−−−と二り又
Ａヱニュ」クロロエチル）〕ホスフェート （１）で得ら；Ｍｃ粗２−０−ヘキサデシルエチレンク
リコリルー（２，２，２−）リクロロエチル）ホスフェ
ート５００ηを無水ピリジン３．０−に溶解させ、これ
て水冷下で２．４．６−　）リインプロピルベンゼンス
ルホニルクロリド６０６キを加え。

同温度で１時間反応させる。さらに室温で１時間反応さ
せた後、５−フルオロ−２７−ジオキシ−５’−０−）
リチルーβ−ウリジン４４０　ＴＩｑおよびＮ−メチル
イミグゾール２１０■を加え、室温で４８時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去した後、クロロホルム
２０　ｄオヨヒ水１０−を加える。この混合物を希塩酸
でｐＨ１，０に調整し、メタノール２０ゴを加えた後、
有機層を分取する。得られた有機層に水５ゴを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に調整した後
、有機層を分取する。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−２００、展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝に〇〜３
：１）で精製すれば、Ｒｆ値０．６５およびＲｆ値０．
６０（メルク社製シリカゲルプレート、　Ａｒｔ　５７
１５　、展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１　：　１
　）ヲ示す２つの分画を得る。各分画をそれぞれ採取す
れば、白色ワックス状の５−フルオロ−２７−ジオキシ
−５’−０−）リチルーβ−ウリジン−３’−［：（２
−０−ヘキサデシルエチレングリコリル）−（２、２，
２−）リクロロエチル）〕ホホスフェ−トラそれぞれ２
１２　Ｗ　（Ｒｆ値０．６５）および２３４岬（Ｒｆ値
０．６０）得る。これらの２つの化合物は。

リン原子上においてのみその立体配置が異なるジアステ
レオマーであると考えられる（収率５１係）。

ＯＲｆ値；Ｑ、６５（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）
Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）、ｎ−”　＊ ３０５０．２９２０，２８４０，１７１０，１６７０，
１４６０゜１４４０．１３５０，１２６０，１１１０，
１０６０，１０２０゜８８５．７０Ｏ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩａ　）δ値；０．
８６（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．２３（ｂｓ。

２６Ｉ（）、　　１．４３〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、　
　２．２８〜２．４６（ｒｎ、ＩＨ）、　　２．７４．
　２．８２（ＡＢｑ。

ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　　３．３２〜３．５６（ｍ、４
Ｈ）。

３．５８〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、　　４．１４〜４．
３２　（ｍ　。

２Ｈ）、　　４．３７（ｂｓ、ＩＨ）、４．６０（ｄ、
２Ｈ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　　５．２７（ｂｔ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ
）。

６．３４（ｂｔ、ＩＨ，Ｊ＝６）ｆｚ）、　　７．２０
〜７．５７（ｍ　ｔ　１５　Ｈ）　ｐ　　７．７７　（
ｄ　、Ｌ　Ｈ＋　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　。

８．８５（ｂｄｙｌＨ＋Ｊ＝５Ｈｚ） ＯＲｆ（ｔｉｆＯ，６０（ベンゼン：酢酸エチル＝１：
１）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｍ−”　； ３０５０．２９２０，２８４０，１７１０，１６７０，
１４６０゜１４４０．１３５０，１２６０，１１１０，
１０７０，１０２０゜８９０．７０Ｏ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩａ　）δ値；０．
８６（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．２３（ｂｓ。

２６Ｈ）、　　１．４３〜１．６５　（ｍ　、　２Ｈ）
、　２．２８〜２２−４８（，１，Ｈ）、　　２．７４
　、　２．８２　（ＡＢｑ　。

ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　　３．３２〜３．５６（ｍ、４
Ｈ）。

３．５６〜３．７０　（ｍ　＊　２Ｈ）　、４．１５〜
４．３２　（ｍｔ２　Ｈ）　＝　４．３４　（ｂ　ｓ　
−Ｉ　Ｈ）　−４，５５（ｄ　−２ＨｔＪ＝６Ｈｚ）、
　　５．２５（ｂｔ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

６．３３　（ｂ　ｔ　、　Ｌ　Ｈ、Ｊ＝６　Ｈｚ　）　
＋　　７．１８〜７．５８（ｍ、１５Ｈ）、　　７．７
３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｔ９．０５　（ｂｓ　、Ｉ
Ｈ） （２）で得られたＲｆｏ、６５を示す５−フルオロ−２
′−デオキシ−５’−０−）リチルーβ−クリジン−３
’−４’（２−０−ヘキサデシルエチレングリコリル）
　−（２，２，２−）リクロロエチル）〕〕ホスフェー
　２００■を８０チ酢酸水溶液３−およびテトラヒドロ
フランＩＩＩＩｌの混合溶媒に溶解させ、水冷下で、亜
鉛末２００ｒｒｌｉを加えた後、室温で１時間反応させ
る。ついで、クロロホルム１０−および３Ｎ−塩酸５ゴ
を加え、水冷下で１０分間攪拌した後、不溶物を戸去す
る。戸液にメタノール１０ゴを加えた後、有機層を分取
し、これを水５ｄで洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を酢酸３−およびクロロホルム３ｄの混
合溶媒に溶解させ、これＩｃＮ−塩酸０．３−を加え、
室温で３０分間反応させる。ついで、クロロホルム１ｏ
−およびメタノール１０ｄで希釈し、水５−で洗浄する
。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００１１Ｆ［媒
；クロロホルム；メタ／　−ル：　水＝２０：１：Ｏ〜
６５：２５：４）で精製すれば。

白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウ
リジン−３’−（２−０−ヘキサデシルエチレングリコ
リル）ホスフェート８８■（収率７２％）を得る。なお
、この化合物の物性は実施例１で得られた化合物の物性
と一致した。

（２）で得られたＲｆｏ、６０を示す５−フルオロ−２
′−デオキシ−５’−０−）リチルーβ−ウリジン−３
’−［：　（２−０−へ＊ｖｆシルエチレングリコリル
）−（２，２，２−）リクロロエチル）〕〕ホスフェー
　２００　＃を（３）と同様に処理すれば、白色無定形
状の５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−３
’−（２−０−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホス
フェート９１■（収率７４係）を得る。なお、この化合
物の物性は実施例１で得られた化合物の物性と一致した
。

実施例２４ ｆｌ１２−０−ヘキサデシルエチレングリコリルホスフ
ェート 実施例２３−ｆｌ）で得られた粗２−０−ヘキサデシル
エチレングリコリル−（２，２，２−）　ＩＪ　／ロロ
エチル）ホスフェ−）　８．Ｏｆヲ８０４酢ｍ水溶液５
０＃！／に溶解させ、室温で亜鉛末５ｆを加え、１時間
反応させる。ついで、不溶物を戸数し、８０チ酢酸水溶
液１０−で洗浄した後。

得られた戸ｉケーキをクロロホルム６０−に懸濁させ、
水冷下で、３Ｎ−塩酸３０−を１分間を要して滴下する
。滴下終了後、同温度で１０分間反応させた後、不溶物
を炉去する。ついで、得られたＦ液にメタノール６０−
を加え、有機層を分取し、水２０−で洗浄する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（和光シリカゲルＣ−２００、展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製すれ
ば、白色無定形状の２−〇−ヘキサデシルエチレングリ
コリルホスフェート４．５Ｏ−ｆ（収率、Ｏ−ヘキサデ
シルエチレングリコールから７３係）を得る。

融点；６７〜６９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｌｌＬ−１； ２９２０、２８４０．１４６０．１２５０．１１５５．
１１２５゜１０４５、１０１Ｏ ＮＭＲ（１０１ＯＮ　：ＣＤＣｌ５　：ＣＤｓ　０Ｄ＝
２：１）δ値；Ｏ１８９（ｔ　、　３Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ　
）　ｔ　　’、０５〜１．８５（ｍ、２８Ｈ）、３．３
０〜３．８４（ｍ、４Ｈ）。

３．９３〜４．３５　（ｍ　、　２Ｈ）（１）で得られ
た２−０−ヘキサデシルエチレングリコリルホスフェー
ト１．４７ｆを無水ピリジン１０ｄに溶解させ、これに
水冷下で２．４．６−ドリイソブロビルベンゼンスルホ
ニルクロリド２、４２　ｆを加え、同温度で１時間反応
させる。

さらに室温で１時間反応させた後、５−フルオロ−２′
−デオキシ−５’−〇−）クチルーβ−ウリジン１．７
６ｔを加え、室温で２４時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、クロロホルム１００−および水５０
Ｉｎｔを加える。この混合物を希塩酸でｐＨ１，Ｏに調
整し、メタノール１００ｄを加えた後、有機層を分取す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホ
ルム２０ｍおよび酢酸２０ゴの混合溶媒に溶解させ、Ｎ
−塩酸２．０１ｎｔを加えた後、室温で３０分間反応さ
せる。ついで、クロロホルム６０−およびメタノール６
０１ｎ！で希釈し、水３０ｍｇで洗浄する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−２００，展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール：水＝２０：１：０〜６５：２５：４）
で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２−デオ
キシ−β−ウリジン−３’−（２−０−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）ホスフェート０．７９？（収率３７
チ）を得る。なお、この化合物の物性は実施例１で得ら
れた化合物の物性と一致した。

実施例２５ ２、２．２−トリクロロエチルホスホロジクロリゾ−）
２．００ｆおよび２．６−ルチジン３，２１ｆヲ無水テ
トラヒドロフラン１０ｄに溶解させ。

これに水冷下で、５−フルオロ−２′−デオキシ−５’
−０−）クチルーβ−ウリジン２．４４ｆを無水テトラ
ヒドロフラン１０ゴに溶解させた溶液を１０分間を要し
て滴下する。滴下終了後、さらに室温で一夜反応させる
。ついで１反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．０２
１および水１０ｍ／を加え、同温度で１０分間反応させ
、さらに室温で２０分間反応させる。ついで、反応液ヲ
クロロホルム１００−およびメタノ°−ル１００−の混
合溶媒で希釈する。ついで、この反応混合物を冷Ｎ−塩
酸３０−ずつで２回および水３０ゴで１同順次洗浄する
。減圧下に溶媒を留去し。

五酸化リン上で乾燥すれば、白色無定形状の粗５−フル
オロー２７−ゾオキシー５’−Ｑ−）リチルーβ−ウリ
ジン−３’−（２，２，２−）リクロロエチル）ホスフ
ェート３、ｏ　ｓ　ｙヲ得ル。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−”　；３４３０、３０
６０．１７０５．１，６６０．１４８０．１４６０゜１
４４０、１３９５．１３５０．１２６０．１１０．５．
１０７０゜１０１０、８９５．８７０．７６０．７４０
．７００（１）で得られた粗５−フルオロー２１−デオ
キシ−５’−０−）リチルーβ−ウリジン−３’−（２
゜２、２−　）リクロロエチル）ホスフェ−）　７００
■を無水ピリジン３．Ｏｄに溶解させ、これに氷冷下で
、２，４，６−）リイソプロビルベンゼンスルホニルク
ロリド６０６　ＩＩｖを加え、同温度で１時間反応させ
る。さらに室温で１時間反応させた後。

０−ヘキサデシルエチレングリコール２８７■およびＮ
−メチルイミダゾール２１０　ｗａｙを加え、室温で４
８時間反応させる。ついで、実施例２３−（２）と同様
に処理すれば、ＲｒＯ，６５および０．６０（メルク社
製シリカゲルプレー）　、　Ａｒｔ　５７１５　。

展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１　：　ｌ　）を示
す５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−〇−トリチル
ーβ−ウリジンー３’−［：（２−０−ヘキサデシルエ
チレングリコリル）−（２，２，２−トリクロロエチル
）〕ホスフェートをそれぞし２２３Ｗ　（Ｒｆ値０．６
５）および２４２ツ（Ｒｆ値０．６０）得る（収率４８
彊）。なお、これらジアステレオマ一体（推定）の物性
は、実施例２３−１２１で得られたそれぞれ対応する化
合物の物性と一致した。

実施例２６ オキシ塩化リン０．６１Ｆおよび２，６−ルチジン２．
５７Ｆを無水テトラヒドロフラン１ｏ−に溶解させ、こ
れて水冷下で、５−フルオロ−２７−テオキシー５′−
〇−バルミトイルーβ−ウリジン１．９４１を無水テト
ラヒドロフラン１０−に溶解させた溶液を１０分間を要
して滴下する。滴下終了後、さらに室温で３時間反応さ
せる。ついで、この反応液ＫＯ−ヘキサデシルエチレン
グリコール１．工５ｆを加え、室温で２時間反応させる
。ついで、反応液を氷冷し、トリエチルアミン２．４３
Ｆおよび水１０−を加え、水冷下で１０分間反応させ、
さらに室温で３０分間反応させる。反応終了後、反応液
ヲクロロホルム７０−およびメタノール７゜−の混合溶
媒で希釈する。ついで、この反応混合物をＮ−塩酸３０
ゴずつで２回洗浄し、さらに水３０ゴで洗浄した後、減
圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−２００、展開溶媒；クロロホルム；メタノー
ル：水＝３０：１：Ｏ〜６５：２５：２）で精製すれば
、白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオキシ−５′
−〇−バルミトイルーβ−ウリジンー３’−（２−０−
ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェート１．８
７Ｐ（収率５６係）を得る。

融点；１９４〜１９８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｙｓ−１； ３５３０、２９１０．２８４０．１７３０．１７１５．
１６７０゜１４６０、１２６０．１２４０．１１６５．
１１２０．１０７０゜１０５０、１０００．９４Ｏ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ、　：ＣＤ、　０Ｄ
＝２　：　１）δ値；０．８９（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ
）、１．０３〜１．８０（ｍ、５４Ｈ）、２．００〜２
．６８（ｍ、４Ｈ）。

３．３８〜５．００（ｍ、ｌ０Ｈ）、６．０５〜６．４
３（ｍ、ＩＨ）、７．７５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）実
施例２７ −ウリジン−３’−（２−０−ヘキサデシルエチレング
リコリル）ホスフェート 実施例１で得られた５−フルオロ−グーデオキシ−β−
ウリジン−３’−（２−０−ヘキサデシルエチレングリ
コリル）ホスフェートｏ、ｓ９ｔを蒸留水２０−に懸濁
させ、炭酸水素ナトリウム０．０８４２を加えて、攪拌
下室温で溶解させる。ついで、得られた溶液を凍結乾燥
すれば、白色無定形状のナトリウム＝５−フルオロー２
′−デオキシ−β−ウリジン−３’−（２−０−ヘキサ
デシルエチレングリコリル）ホスフェ−）０．６１Ｆを
得る。

融点募２１４〜２１７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｚ−１； ３４００、２９２０．２８５０．１７０５．１６６０．
１６２０゜１５２５、１４６０．１３５０．１２４０．
１１００．１０６５゜１０１０、９５５

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｍ個のＡは同一もしくは異なつて、 酸素原子またはイミノ基を；ｍ個のＲ＾１は同一もしく
   は異なつて、Ａが酸素原子の場合は Ｃ＿１＿〜＿３＿０脂肪族炭化水素基、Ｃ＿１＿〜＿３
   ＿０脂肪族カルボン酸残基または式▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中、Ｒ＾４はＣ＿１＿〜＿３＿０脂
   肪族炭化水素基を示す。）で示される基を、Ａがイミノ
   基の場合はＣ＿１＿〜＿３＿０脂肪族カルボン酸残基を
   ；Ｒ＾２は水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ＾
   ３は水素原子、ヒドロキシル保護基またはＣ＿１＿〜＿
   ３＿０脂肪族カルボン酸残基を；ｍおよびｎは同一もし
   くは異なつて、１または２を示す。 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
   ３′−ホスフェート誘導体およびその塩。