JPH0655755B2 - 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 で表わされる新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン−３′−ホスフエート誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強く、しか
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。

〔従来の技術〕

従来、５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン
（通称FudR）は、試験管内（in vitro）においては、５
−フルオロウラシル（通常５−Fu）より殺細胞性が強い
ことが知られている〔シー・ハイデルバーガーなど(C.H
eidelberger et al.)；キヤンサー・リサーチ(Cancer R
es.),28，２５２９−２５３８（１９６８）〕。

また、FudRは細胞内において５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジン−５′−モノホスフエート（通称FduMP）
となり、これがチミジル酸合成酵素を阻害し、その結果
DNA合成を阻害することによって、制癌作用を発揮する
と言われている〔シー・ハイデルバーガーなど(C.Heide
lberger et al.)；モレキユラー・フアルマコロジー(Mo
l.Pharmacol.,1，１４〜３０（１９６５）〕。しかし、
臨床的には、FudRは５−Fuと同程度の有効性しか得られ
ず、その上毒性も強く、現在米国において動脈注射用剤
としてのみ使用されているにすぎない〔フイジシヤンズ
・デイスク・リフアランス３２版(PHYSICIANS′DESK RE
FFERENCE 32 edition)，１３８７（１９７８）〕。

〔発明が解決しようとする問題点〕

FudRは生体内（in vivo）において、排泄が速く持続性
がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼによって容易
に分解され、５−Fuを経てα−フルオロ−β−アラニン
として代謝されてしまい〔シー・ハイデルバーガー(C.H
eidelberger)；キヤンサー・リサーチ(Cancer Res.),3
0，１５４９〜１５６９（１９７０）〕，チミジル酸合
成酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤として
の性質が発揮されなくなるという欠点がある。また、Fd
uMPはFudRの活性体であるが、それ自体では細胞内にと
りこまれず、いったん細胞外でFudRとなった後、細胞内
に入り再び活性体FduMPに変わり抗腫瘍活性を示す〔ア
ール・エヌ・ハンストンなど(R.N.Hunston et al.)；ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(J.Med.C
hem.),27，４４０〜４４４（１９８４）〕ことから、Fd
uMPについてもFudRと同様の欠点があった。

〔問題点を解決するための手段〕

このような状況下において、本発明者らは生体内で分解
がおさえられ抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性であるFu
dR誘導体を見出すべく鋭意研究した結果、FudRの３′−
位に式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＡは前記した意味を有す
る。）の基を導入した、一種のリン脂質ともいえる一般
式(I)で表わされるFudR誘導体およその塩が目的とする
性質を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

以下、本発明化合物について詳説する。

Ｒ^１におけるアルキルアンモニオ基としては、具体的に
は、たとえば、トリメチルアンモニオ、トリエチルアン
モニオ、ジメチルエチルアンモニオ、ジエチルメチルア
ンモニオ、トリプロピルアンモニオ、トリブチルアンモ
ニオなどのトリ−Ｃ_1〜4アルキルアンモニオ基が挙げら
れる。環状アンモニオ基としては、具体的には、たとえ
ば、ピリジニオ、ピリダジニオ、ピリミジニオ、ピラジ
ニオ、２Ｈ−イミダゾリオ、３Ｈ−イミダゾリオ、２Ｈ
−ピラゾリオ、１−ピペリジニオ、４−モルホリニオ、
２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イオなどが挙げ
られる。また、環状アミノ基としては、具体的には、た
とえば、１−ピロリル、１−ピロリニル、１−イミダゾ
リル、１−ピラゾリル、２−イミダゾリン−１−イルな
どが挙げられる。

Ｒ^２はオキシドまたはヒドロキシル基を示すが、Ｒ^２が
オキシド基である場合、該オキシド基は、通常前述のＲ
^１におけるアルキルアンモニオまたは環状アンモニオ基
と分子内塩を形成している。

また、Ｒ^３におけるＣ_1-30脂肪族カルボン酸からＯＨを
除いたアシル基としては、Ｃ_1-30飽和またはＣ_3-30不飽
和脂肪族カルボン酸からＯＨを除いたアシル基が挙げら
れる。

Ｃ_1-30飽和脂肪族カルボン酸からＯＨを除いたアシル基
としては、たとえば、ホルミルまたはアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノ
イル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミ
トイル、ステアロイル、エイコサノイルもしくはドコサ
ノイルなどのＣ_2-30アルカノイル基が挙げられ、Ｃ_3-30
不飽和脂肪族カルボン酸からＯＨを除いたアシル基とし
ては、たとえば、９−ヘキサデセノイル、オレオイル、
シス−９，シス−12−オクタデカジエノイルまたは９，
12，15−オクタデカトリエノイルなどのＣ_3-30アルケノ
イル基が挙げられる。

Ａにおける低級アルキレン基としては、たとえば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンなどの直鎖または分枝鎖状のＣ
_１〜５アルキレン基が挙げられる。

また、一般式(I)で表わされる化合物の塩としては、薬
理学的に許容されるものであればよく、具体的には、た
とえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸
との塩；酢酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸
との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との
塩；マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカ
リ土類金属との塩などが挙げられる。

また、本発明は、一般式(I)で表わされる化合物および
その塩の光学異性体および幾何異性体を包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。

つぎに、本発明の一般式(I)で表わされる化合物または
その塩の製造法について説明する。

本発明の一般式(I)で表わされる化合物またはその塩
は、たとえば、つぎの方法によって製造することができ
る。

Ｘにおける脱離基としては、具体的には、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアレ
ーンスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式(III)で表わされる化合物としては、Ｒ^１で説明
したようなアルキルアンモニオ、環状アンモニオまたは
環状アミノ基に変化し得る第三級アルキルアミンまたは
環状アミンが挙げられ、これらの化合物はヒドロキシル
基、アルコキシ基、アシルオキシ基およびＣ_1-4アルキ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい。

一般式(II)で表わされる化合物の塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；
マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカリ土
類金属との塩などが挙げられる。また、一般式(III)で
表わされる化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの無機酸との塩；メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸との塩などが挙げられる。

つぎに、この製造法をさらに詳細に説明する。

製造法１ 一般式(II)で表わされる化合物またはその塩と一般式(I
II)で表わされる化合物またはその塩との反応は、通常
反応に不活性な溶媒中で行われる。この反応に使用され
る溶媒としては、たとえば、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類；１，１−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらを
２種以上混合して使用してもよい。また、一般式(III)
で表わされる化合物が液体である場合は、過剰に用いて
それ自体を溶媒として兼用してもよい。

また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
通常、反応は室温〜８０℃で行われ、５分〜１２０時間
で完結する。

そして、一般式(III)で表わされる化合物またはその塩
は、一般式(II)で表わされる化合物またはその塩に対し
て等モル以上使用される。

製造法２ つぎに、一般式(IV)で表わされる化合物またはその塩も
しくはその反応性誘導体と一般式(V)で表わされる化合
物またはその塩との反応は、ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイー(J.A.C.S.),70，１
３９４〜１３９９（１９４８）およびラキユエ・デ・ト
ラボ・シミク・デ・ペイバ(Rec.Trav.Chim.),80，９５
１〜９７０（１９６１）などに記載の方法に準じて行
う。このようにして得られる一般式(VI)で表わされる化
合物のうち、Ｒ^５がヒドロキシル基以外の基である場合
は、さらに公知の方法により、加水分解またはヒドロキ
シル保護基の除去を行い、一般式(I)で表わされる化合
物またはその塩を得ることができる。

以上のようにして得られた一般式(I)で表わされる化合
物は、脱離したＸとの塩として得られることもあるが、
反応後必要に応じて、イオン交換樹脂または銀イオンな
どによる処理を行い、対応する分子内塩とすることもで
き、また公知方法により他の塩に導くこともできる。こ
のような操作の後に、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーまたは
再結晶などの通常の精製法を適宜組み合わせて用いるこ
とにより、一般式(I)で表わされる化合物またはその塩
を単離精製することができる。

また、立体異性体が存在する場合は、必要により通常の
光学分割方法に従って異性体を単離することができる。

上記の製造法における諸反応条件は、これに限定される
ものではなく、反応試剤などの種類によって適宜選択し
得る。

また、原料である一般式(II)で表わされる化合物または
その塩も新規化合物であり、たとえば、以下に示すよう
な自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって得ら
れる。

さらに、一般式(IV)で表わされる化合物またはその塩も
しくはその反応性誘導体は後述する製造法３に準ずる方
法によって得られる。

〔式中、Ｒ^３、Ｒ^５、Ａ、ＸおよびＹは前記した意味を
有する。〕 一般式(VII)および(IV)で表わされる化合物の反応性誘
導体としては、具体的には、ホスホロハライド、ホスホ
リルイミダゾール、ホスホリルトリアゾール形などの反
応性誘導体が挙げられる。

つぎに、各製造法をさらに詳細に説明する。

製造法３ 一般式(VII)で表わされる化合物またはその反応性誘導
体と一般式(VIII)で表わされる化合物との反応は、通常
反応に不活性な溶媒の存在下で実施される。この反応に
使用される溶媒としては、たとえば、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエス
テル類；１，１−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、
これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。こ
こで用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、キナ
ルジンなどの有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、酸化銀などの無機塩基などが挙げられる。塩基の
使用量は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対して等
モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルである。

また、一般式(VII)で表わされる化合物を遊離酸で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮合
剤としては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドなどのＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド；トリフエニ
ルホスフイン−２，２′−ジピリジルジスルフイド；ベ
ンゼンスルホニルクロリド；２，４，６−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮
合剤の使用量は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対
して等モル以上である。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、反応は
−５０〜１００℃、好ましくは、氷冷下〜室温で行わ
れ、この場合反応は、通常１０分〜４８時間で完結す
る。

そして、一般式(VII）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対し
て等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モル使用され
る。

製造法４ 一般式(IV)で表わされる化合物またはその反応性誘導体
と一般式(IX)で表わされる化合物との反応は、通常塩基
の存在下または不存在下、反応に不活性な溶媒の存在下
で実施される。この反応における溶媒、塩基、縮合剤お
よび反応条件などは製造法３の場合と同様である。

上記の製造法３または製造法４の反応を行った後、常法
に従って、反応混合物から一般式(X)で表わされる化合
物をカラムクロマトグラフイーおよび／または再結晶な
どの操作により単離精製することができる。また、立体
異性体が存在する場合は、さらに必要なら通常の光学分
割方法に従って異性体を単離することができる。一般式
(X)で表わされる化合物のうち、Ｒ^５がヒドロキシル基
以外の基である場合は、さらに公知の方法を適用して、
加水分解またはヒドロキシル保護基の除去を行い、一般
式(II)で表わされる化合物またはその塩を得ることがで
きる。これらの場合、一般式(X)で表わされる化合物を
単離して用いてもよいし、単離せず直接反応系内で一般
式(II)で表わされる化合物またはその塩に変換させても
よい。

一般式(I)で表わされる化合物またはその塩を得るに
は、このようにして得られた一般式(II)で表わされる化
合物またはその塩を単離して、前記した様に一般式(II
I)で表わされる化合物またはその塩と反応させてもよい
し、単離せず直接反応系内で一般式(III)で表わされる
化合物またはその塩と反応させてもよい。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

1) 抗腫瘍効果 一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重約２５ｇ）
を用い、エールリッヒ・カルチノーマ(Ehrlich Carcino
ma)細胞５×１０^６個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食
塩水に溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１日目
から１日１回６日間腹腔内に連続投与した。対照化合物
としてFudRを用い、対照群には生理食塩水のみを投与し
た。移植後１２日目に腫瘍の重量を測定し、生理食塩水
のみを投与した対照群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／
Ｃ：％）で抗腫瘍活性を示した。

その結果を表−１に示す。

2) マウス急性毒性試験 一群５匹のddY系マウス（雄、５週令）に、生理食塩水
に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内に
１回投与した。投与後１４日目にマウスの生死を判定
し、LD₅₀値を算出した。

その結果を表−２に示す。

表−１および２から明らかなように、本発明の一般式
(I)で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活
性を有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な
化合物である。

本発明の一般式(I)で表わされる化合物およびその塩を
医薬として用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または坐剤な
どの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与量
は、通常成人１日あたり１〜１５０mg程度であり、これ
を１回または数回に分けて投与するが、投与量は、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。

〔実施例と参考例〕

つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

参考例１ ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフ
エート ２，６−ルチジン0.26ｇおよび２−ブロモエチルジクロ
ロホスフエート0.58ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍ
に溶解させ、これに氷冷下で攪拌しながら、５−フル
オロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイル−β−
ウリジン0.97ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍに溶
解させた溶液を１０分を要して滴下する。滴下終了後、
室温で一夜攪拌しながら反応させ、ついで反応液を減圧
下に濃縮する。得られた残渣に水１０ｍ、クロロホル
ム２０ｍおよびトリエチルアミン２ｍを加え、氷冷
下で１時間、さらに室温で１時間攪拌する。ついで、希
塩酸でpH1.0に調整し、メタノール２０ｍを加えた
後、有機層を分取する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−２００、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５
０：１〜１０：１）で精製すれば、ワックス状の５−フ
ルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイル−β
−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフエート
0.70ｇ（収率５２％）を得る。

IR(KBr)cm^-1；２９２０，２８５０，１７２０， １７００，１６７０，１４６０， １３５５，１２６０，１１９０， １０９０，１０６０，１０１０， ９６０ NMR(CDCl₂：CD₂OD＝２：１)δ値； 0.89(t,3H,J＝5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.65(m,4
H),3.52(t,2H,J＝6Hz),4.04〜4.63(m,5H),4.65〜5.20
(m,1H),6.05〜6.40(m,1H),7.62(d,1H,J＝6Hz) 参考例２ 参考例１と同様にして表−３の化合物を得る。

実施例１ ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−トリメチルアンモニオ
エチル）ホスフエート・水和物 ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフ
エート1.01ｇをトルエン２０ｍに溶解させ、無水トリ
メチルアミン２ｍを加えて、ボンベンロール中で３０
℃で８時間反応させる。ついで、反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物をクロロホルムおよびメタノールの
混合溶媒（１：１）５０ｍに溶解させ、水２０ｍで
２回洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０
０、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝６５：
２５：４）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ
−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリ
ジン−３′−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホス
フエート・水和物0.71ｇ（収率７１％）を得る。

融点；２１８〜２２２℃（分解） IR(KBr)cm^-1；３４３０，２９２０，２８５０， １７２０，１７１０，１６７０， １４６０，１３６０，１２６５， １２４５，１０８５，９７０ NMR(CDCl₂：CD₂OD＝２：１)δ値； 0.89(t,3H,J＝5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.70(m,4
H),3.28(s,9H),3.52〜3.81(m,2H),4.03〜4.56(m,5H),4.
56〜4.95(m,1H),6.02〜6.38(m,1H),7.72(d,1H,J＝6Hz) 実施例２ 実施例１と同様にして表−４の化合物を水和物として得
る。

実施例３ ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−ヘキサノイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−トリメチルアンモニオ
エチル）ホスフエート・水和物 ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−ヘキサノイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフ
エート0.85ｇおよび無水トリメチルアミン2.0ｍを用
いて、実施例１と同様に反応させ、トルエンを減圧下に
留去した後、、得られた残留物をｎ−ブタノール２０ｍ
で抽出した後、抽出液を水１０ｍで洗浄し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２
００、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝６
５：２５：４）で精製すれば、白色無定形状の５−フル
オロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−ヘキサノイル−β−
ウリジン−３′−（２−トリメチルアンモニオエチル）
ホスフエート・水和物0.57ｇ（収率６７％）を得る。

融点；１７７〜１８０℃ IR(KBr)cm^-1；３４２０，２９５０，２８６０，２７９
０， １７１０，１６６０，１４７０，１３９
５， １３５５，１２４０，１１８０，１０８
５， ９７０ NMR(CDCl₂：CD₂OD＝２：１)δ値； 0.89(t,3H,J＝5Hz),1.05〜1.80(m,6H),2.08〜2.65(m,4
H),3.28(s,9H),3.48〜3.85(m,2H),4.02〜4.55(m,5H),4.
55〜4.97(m,1H),6.02〜6.40(m,1H),7.71(d,1H,J＝6Hz) 実施例４ ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−〔２−（２Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イオ）エチル〕ホスフエート・水和
物 ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフ
エート0.27ｇをトルエン５ｍに溶解させ、１，２，４
−トリアゾール0.11ｇを加えて、７０℃で８時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をクロロホルムおよびメタノールの混合溶媒（１：１）
２０ｍに溶解させ、希塩酸５ｍおよび水５ｍで順
次洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０
０、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝６５：
２５：１〜４）で精製すれば、白色無定形状の５−フル
オロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイル−β−
ウリジン−３′−〔２−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イオ）エチル〕ホスフエート・水和物0.17ｇ
（収率６４％）を得る。

融点；１８５〜１８８℃ IR(KBr)cm^-1；３４３０，２９２０，２８５０，１７２
０， １７００，１６６０，１４５５，１３５
０， １２６０，１２４０，１２００，１０９
０， １０５５，１００５，９３０ NMR(CDCl₂：CD₂OD＝２：１)δ値； 0.89(t,3H,J＝5Hz),1.03〜1.80(m,26H),2.05〜2.62(m,4
H),3.84〜5.08(m,8H),5.95〜6.38(m,1H),7.71(d,1H,J＝
6Hz),9.07〜9.42(bs,2H) 実施例５ ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ルジメチルアンモニオ）エチル〕ホスフエート・水和物 ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフ
エート0.27ｇをトルエン５ｍに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタノールアミン0.14ｇを加えて、７０℃で２時
間反応させる。ついで実施例４と同様に処理し、精製す
れば、白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−３′−〔２−
（２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニオ）エチル〕
ホスフエート・水和物0.10ｇ（収率３６％）を得る。

融点；２２０〜２２３℃（分解） IR(KBr)cm^-1；３４２０，２９２０，２８５０，１７１
０， １６７０，１４６０，１３５５，１２６
０， １２４０，１０７０，１００５，９６５ NMR(CDCl₂：CD₂OD＝２：１)δ値； 0.89(t,3H,J＝5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.60(m,4
H),3.26(s,6H),3.45〜4.98(m,12H),6.00〜6.38(m,1H),
7.70(d,1H,J＝6Hz) 実施例６ ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−｛２−〔４−（４−メチル）
モルホリニオ〕エチル｝ホスフエート・水和物 ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフ
エート0.27ｇをトルエン５ｍに溶解させ、Ｎ−メチル
モルホリン0.40ｇを加えて、室温で３日間反応させる。
ついで実施例４と同様に処理し、精製すれば、白色無定
形状の５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パル
ミトイル−β−ウリジン−３′−｛２−〔４−（４−メ
チル）モルホリニオ〕エチル｝ホスフエート・水和物0.
071ｇ（収率２５％）を得る。

融点；２１７〜２２０℃（分解） IR(KBr)cm^-1；３４００，２９２０，２８５０，１７２
０， １７００，１６６０，１４６０，１３５
０， １２６０，１２４０，１１２０，１０８
０， １０６０，１０００，９６０ NMR(CDCl₂：CD₂OD＝２：１)δ値； 0.89(t,3H,J＝5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.66(m,4
H),3.34(s,3H),3.40〜4.50(m,15H),4.55〜4.98(m,1H),
6.02〜6.41(m,1H),7.73(d,1H,J＝6Hz) 実施例７ ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−〔２−（１−ピラゾリル）エ
チル〕ホスフエート・水和物 ５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−パルミトイ
ル−β−ウリジン−３′−（２−ブロモエチル）ホスフ
エート0.27ｇをトルエン５ｍに溶解させ、ピラゾール
0.27ｇを加えて７０℃で８時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムお
よびメタノールの混合溶媒（１：１）２０ｍに溶解さ
せ、希塩酸５ｍおよび水５ｍで順次洗浄する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−２００、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製す
れば、白色無定形状の５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−３′−〔２−
（１−ピラゾリル）エチル〕ホスフエート・水和物0.18
ｇ（収率６８％）を得る。

融点；５８〜８２℃ IR(KBr)cm^-1；３４１０，２９２０，２８５０，１７１
０， １６７０，１４６０，１３５５，１２６
５， １２５０，１１９０，１１２０，１０９
０， １０５０，１０１０，９５０ NMR(CDCl₂：CD₂OD＝２：１)δ値； 0.89(t,3H,J＝5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.05〜2.60(m,4
H),3.90〜4.95(m,8H),5.92〜6.42(m,2H),7.43〜7.88(m,
3H)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、Ｒ^１は、アルキルアンモニオ基、環状アンモニ
   オ基または環状アミノ基を示し、これらＲ^１の各基はヒ
   ドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基およびＣ
   _1-4アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
   い。；Ｒ^２は、オキシドまたはヒドロキシル基を；Ｒ^３
   は、Ｃ_1-30脂肪族カルボン酸からＯＨを除いたアシル基
   を；Ａは、低級アルキレン基を示す。」 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
   ３′−ホスフェート誘導体およびその塩。