DK166830B1 - 5-fluor-2'-deoxyuridin-3',5'-derivater, hydrater og salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling af disse samt antitumorpraeparater indeholdende disse derivater - Google Patents

Description

i DK 166830 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5-fluor-2'-deoxyuridin-351-derivater, hydrater og salte heraf, der udviser antitumorvirkning over for pattedyr, samt en fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne og antitu-5 mormidler indeholdende disse.

Det er velkendt, at 5-fluor-2 ' ~deoxy-j3-uridin (normalt betegnet FudR) har en stærkere cytocidvirkning end 5-fluoruracil (normalt betegnet 5-Fu) in vitro [C. Heidel-10 berger et al., Cancer Res., 28, 2529-2538 (1968)].

Man har også antaget, at FudR omdannes til 5-fluor-2'~ deoxyuridin-5'-monophosphat (sædvanligvis betegnet FduMP) i celler, og at denne forbindelse hæmmer thymidylatsynte-15 tase og som følge heraf hæmmer DNA-syntese, hvorved der opnås en carcinostatisk virkning [C. Heidelberger et al.,

Mol. Pharmcol., 1, 14-30 (1965)].

Imidlertid er FudR klinisk kun ækvivalent med hensyn til 20 virkning til 5-Fu og har også en større toksicitet, således at forbindelsen nu anvendes som en intra-arteriel infusion i USA [Physicians' Desk Reference, 32'de udgave, 1387 (1978)] .

25 Herudover udskilles FudR hurtigt in vivo, har kort levetid, spaltes let af nucleotidphosphorylase og metabolise-res til a-fluor-Æ-alanin via 5-Fu [C. Heidelberger, Cancer Res., 30, 1549-1569 (1970)], og forbindelsens egenskaber som en tidsafhængig antimetabolit, der udviser 30 thymidylatsyntetase-hæmmende virkning, er ikke tilstrækkelig.

Herudover er FduMP den aktive form af FudR; imidlertid optages FduMP som sådan ikke af cellerne. Efter at FduMP 35 er omdannet til FudR i det ydre af cellen går forbindelsen ind i cellen og omdannes til den aktive form FduMP for atter at udvise antitumorvirkning [R.N. Hunston et DK 166830 B1 2 al., J. Med. Chem., 27, 440-444 (1984)]. Derfor har FduMP samme ulemper som FudR.

EP 0 081 386 omhandler FudR, der i sit molekyle bærer en 5 substituent med formlen ^ r 0

II

-P-0-(A)n-Y

, _ OH

10 hvor Y betegner et hydrogenatom, en eventuelt substitueret phenyl gruppe, og A og n har samme betydning som for nærværende derivater ifølge opfindelsen. I EP 0 081 386 er ikke beskrevet FudR, der i 31 - og 5'-stillingen bærer 15 en substituent med formlen

O

-P-O-A-R4 20 r3 4 hvor R har de for derivaterne ifølge opfindelsen angivne betydninger.

^ EP 0 081 386 forbindelserne er således kemisk strukturelt forskellige fra de her omhandlede derivaters kemiske opbygning. EP-forbindelserne udviser antitumorvirkning, men ofte ikke med den ønskede effektivitet.

Man har derfor foretaget omfattende undersøgelser for at finde et FudR-derivat, der ikke nedbrydes in vivo, som udviser stærk antitumorvirkning og som har lav toksicitet. Herved har man fundet, at 5-fluor-2'-deoxyuridinde- rivater, der indeholder en gruppe med formlen: 35 3 DK 166830 B1

O

“ 4

-P-O-A-R

R3 5 3 4 hvori R , A og R betegner det i krav 1' s kendetegnende del angivne, indført i en af hydroxygrupperne ved 3'- og 5'-stillingerne af FudR, idet derivaterne er en slags phospholipider, eller hydrater eller salte af disse dering vater, udviser kraftigere antitumorvirkning end de fra EP 0 081 386 kendte forbindelser i pattedyr.

Opfindelsen angår således hidtil ukendte 5-fluor-2'-deoxyuridin-3',5'-derivater og hydrater eller salte ^ heraf, hvilke derivater er ejendommelige ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

1 2 R og R betegner ^„-gQ-alkanoylgrupper som acetyl, pro-pionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, eicosanoyl og

M U

decosanoyl; og Cg_30-alkenoylgrupper som 9-hexadecenoyl, oleoyl, cis-9-cis-12-octadecadienoyl og 9,12,15-octade-catrienoyl.

A betegner C. ,--alkylengrupper som methylen, ethylen, 25 1-0 trimethylen, propylen, tetramethylen og pentamethylen.

4 IR er tri-C^ ^-alkylammoniumgruppen f.eks. trimethylam- monium, triethylammonium, dimethylethylammonium, diethyl- methylammonium, tripropylammonium og tributylammonium.

30 1 35

De ovenfor nævnte grupper betegnet R kan være substitueret med en hydroxygruppe eller en di-C^_^-alkylamino-gruppe som f.eks. dimethylamino.

4 DK 166830 B1

Salte af derivaterne med den almene formel I kan være et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt salt og omfatter f.eks. salte med uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre; salte af 5 organiske syrer som eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, me-thansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; salte med alkalimetaller som f.eks. natrium og kalium; salte med jordalkalimetaller som f.eks. magnesium, calcium og barium.

10 3 R betegner en oxidogruppe eller en hydroxygruppe, og 3 dersom R betegner en oxidogruppe, danner denne sædvan- 4 ligvis et indre salt med gruppen R .

15 Opfindelsen angår også de optisk isomere og geometriske isomere af derivaterne med den almene formel I og salte eller hydrater heraf.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til frem-20 stilling af 5-fluor-2'-deoxyuridin-3',51-derivaterne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 16's kendetegnende del angivne. En fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne ifølge opfindelsen omtales nærmere nedenfor.

25 30 35 DK 166830 B1 5 -μ

H

af β

CH W -p H

i β Cd Λ Φ g r|0)h f=4 ® ^ d μ Η ω | β φ ΒΗί .I—...... Φ β r« ΌΟ) Γ^Λ W +J w

3 -μ / \ Η -Η -H

ω β ω O 2=/ S ω +3 Η β Η -ρ \ / / Ό wo SH \ / ' β (Μ β β β 2——ν Ο Μ ·— ·β β Ο

Φ Η W Κ» \ Λ Η ί W

β Η ί>> ο \ Λ-Ο — β ββ β ωΗ φ 'Η βΗ -Ρ φη φη w -μ η ' β η φ β 0 β φ Ρ φ <—I . ^ ° β s . '"L Η φ 5 ? •η ω ·Η β . 05 Η . ,·□ β -μ - β -μ ·Η /ί Φ Ρ § Φ -Ρββ / Ρζ- <Ρ Φ-β β ΉΦΦ / ‘\ ηΗ -ΰ -μ -Ρ / \ φ ° w X / \ β^Φ β ,ο-μ w / \ Λ β ω ·η / \ ',1 α d ο ο) ο / \ w β w η

ββί^/· \ £ ® S

φ .μ Ο / \ β ·Η β 02 / \ w -μ φ / \ βΗ w / \ β (DH β / \ ω -μ ω ω / Ρ* \ 02 L= \ ω fa μ> / \ 'Ο Λλ ι °=0"7Ί σ=Λ /-Τϊ 3 ΐΉ \ “s >£ \ _/ / φ ο \-^-θ - “ Ο VJ-o Jj ι s

-ι VO H

β ο=Ρν~αί δ - β ° Φ % o s H o-i-Pi

HH O L ’ £ β H O

d ® f^OO) o

□ I—ir X I—I I

V ^ I* l, k* tQ ·Η /' I

•Ρ £± W-H A Φ £ 3 β * w β β Η ω φ βηπΦΦ Η Μ W-d Ο δ W Ό ο S Η Η Ο ι Ο φ φ g Ο-ά,-«. .g J ο=ά-Ρί ·§δ β Α β η Α ·η -μ •6 ? η-p ? ο 1* & L β φ -μ β f β φ -ρ f ο φ φ D-ι Λ Ο (D Φ Α *Η β > * <Η β !> κ &ι 04 0=^=3_7Ί 0=VJ~7^T - a —\ ο s —4 ο ui η £ννκ \ «Η Ο \ -Α- ° ° \ ^— ° 1-1 — —-^*Τ »—1 Η Η UJ { ° § ιη 33 « DK 166830 B1 6 12 5 I de omhandlede almene formler I-V har R , R , R og A de ovenfor angivne betydninger, R^ betegner et halogenatom eller en beskyttet eller ubeskyttet hydroxylgruppe; og X betegner en fraspaltelig gruppe.-· 5 g I R er halogenatomerne fluor, chlor, brom eller iod, og den beskyttede hydroxylgruppe er 2,2,2-trichlorethyloxy, 2-(2-pyridyl)ethyloxy, diphenylmethyloxy, p-nitrobenzyl-oxy eller phenoxy.

10

Den substituerede eller usubstituerede tertiære alkylamin og cycliske amin, der skal anvendes i produktionstrin II, er en tertiær C, .-alkylamin eller pyridin, der er sub- 4 stituerede som nævnt for R .

15

Den fraspaltelige gruppe for X er f.eks. halogenatomer som fluor, chlor, brom eller iod; arensulfonyloxygrupper som benzensulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy.

20 Salte af forbindelsen med den almene formel V eller VI er f.eks. salte med alkalimetaller som natrium eller kalium; salte med jordalkalimetaller som magnesium, calcium eller barium. Salte af den substituerede eller usubstituerede tertiære C^_^-alkylamin eller pyridin er salte med uorga-25 niske syrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre; salte med organiske syrer som methansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

Det reaktive derivat af forbindelsen med den almene for-30 mel IV er f.eks. forbindelser af phosphorylhalogenidty-pen, af phosphorylimidazoltypen, af phosphoryltriazolty-pen og lignende.

Forbindelserne med den almene formel II eller III kan 35 fremstilles på i og for sig kendt måde - f.eks. på den måde, der er beskrevet af C. Heidelberger et al., Biochemical Pharmacology, 14, 1605-1619 (1965).

DK 166830 B1 7

Fremstillingsmåden beskrives nærmere i det efterfølgende. Produktionstrin 1 5 Omsætning af en forbindelse med den almene formel IV eller et reaktivt derivat heraf med en forbindelse med den almene formel II eller III udføres med eller uden et opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionsbetingelserne.

Det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion er 10 f.eks. ketoner som acetone eller methylethylketon; ethere som f.eks. diethylether, diisopropylether, tetrahydrofu-ran eller dioxan; nitriler som f.eks. acetonitril eller propionitril; aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen eller toluen; halogenerede carbonhydrider som f.eks. 1,1-15 dichlorethan, methylenchlorid og chloroform; estere som f.eks, ethylacetat, butylacetat; amider som N,N-dimethyl-formaihid og Ν,Ν-dimethylacetamid. Disse opløsningsmidlér kan anvendes alene eller i blanding bestående af to eller flere.

20

Ovennævnte omsætning kan udføres i nærvær af en base, og denne base er f.eks. en uorganisk base som natriumcarbo-nat, kaliumcarbonat eller sølvoxid; en organisk base som triethylamin, tripropylamin, tributylamin, N-methylmor-25 pholin, N,N-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, pyridin, 2,6-lutidin eller quialdin. Mængden af anvendt base er mindst ækvimolær til fortrinsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II eller III.

30 Dersom forbindelserne med den almene formel IV anvendes i form af de frie syrer, kan et passende kondenserende middel anvendes, og et sådant kondenserende middel er f.eks.

N,Ν'-di-substituerede carbodiimider som N,N'-dicyclohe-xylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodi-35 imid, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodi- imid og N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; triphenylphosphin-2,2-dipyridyldisulfid; arensulfonyl- DK 166830 B1 8 chlorider som benzensulfonylchlorid eller 2,4,6-triiso-propylbenzensulfonylchlorid. Mængden af anvendt kondenserende middel er mindst ækvimolær i forhold til den fri syre med den almene formel II eller III.

5

Ovennævnte omsætning udføres sædvanligvis ved en temperatur på -50 til 100 “C, fortrinsvis ved 0 til 30 "C i 10 minutter til 48 timer.

10 Mængden af forbindelsen med den almene formel IV eller det reaktive derivat heraf er sædvanligvis ækvimolær til 1,0 til 2,0 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II eller III.

15 Produktionstrin 2

Omsætning af en forbindelse med den almene formel V eller VI eller et salt heraf med den substituerede eller usub-stituerede tertiære ^-alkylamin eller pyridin eller 20 salte heraf udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionsbetingelserne, og dette opløsningsmiddel er f.eks. ketoner som f.eks. acetone eller methylethylketon, ethere som diethylether, diisopropyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan; aromatiske carbonhy-25 drider som f.eks. benzen eller toluen; halogenerede car-bonhydrider som 1,1-dichlorethan, methylenchlorid eller chloroform. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller i blandinger af to eller flere. Dersom den substituerede eller usubstituerede tertiære C1_^-alkylamin eller 30. pyridin er flydende, kan forbindelsen anvendes i overskud for at muliggøre, at forbindelsen som sådan virker som et opløsningsmiddel.

Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er ikke kritisk; 35 sædvanligvis udføres omsætningen imidlertid ved en temperatur på 10 til 80 "C og er løbet til ende i løbet af 5 minutter til 140 timer.

DK 166830 B1 9 Mængden af den substituerede eller usubstituerede tertiære ^-alkylamin eller pyridin eller salte heraf anvendes i en mængde på mindst en ækvimolær mængde i forhold til forbindelserne med den almene formel V eller VI eller 5 salte heraf.

Derivaterne med den almene formel I fås i visse tilfælde som et salt med den fraspaltelige X-gruppe. Imidlertid kan dette salt eventuelt behandles med en ionbytterhar-10 piks eller en sølvion efter omsætningen for at omdannes til det tilsvarende indre salt. Saltet kan også omdannes til et andet salt på almindelig kendt måde.

Efter omsætningen i produktionstrin 1 eller 2 er afslut-15 tet kan reaktionsblandingen underkastes søjlechromatogra- fi og/eller omkrystallisation på almindelig måde for at renses og herved isolere forbindelserne med den almene formel V eller VI eller derivaterne med den almene formel I. Dersom en stereoisomer forefindes i det isolerede pro-20 dukt, kan produktet eventuelt behandles ved almindelige optiske opløsningsmetoder for at isolere den enkelte isomere.

Forbindelserne med den almene formel V eller VI og salte 25 heraf, der er udgangsmaterialer ved trin II, er ikke tidligere beskrevet og er værdifulde mellemprodukter f.eks. til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I eller salte heraf.

30 Yderligere kan forbindelserne med formlen V eller VI fremstillet i produktionstrin 1 anvendes efter isolering eller uden isolering ved produktionstrin 2.

g

Dersom R i forbindelserne med den almene formel V eller 35 VI betegner et halogenatom eller en beskyttet hydroxy-gruppe, hydrolyseres disse, eller den hydroxybeskyttende gruppe fjernes til opnåelse af forbindelserne med den al- 3 10 DK 166830 B1 mene formel I, hvori R betegner en hydroxygruppe.

Opfindelsen angår endelig et antitumorpræparat, der er ejendommeligt ved det i krav 17's kendetegnende del an-5 givne.

De farmakologiske virkninger af visse typiske derivater med den almene formel I er beskrevet nedenfor i tabel 1 og 2 og yderligere i tabel 3-5.

10 15 20 25 30 35 11 DK 166830 B1 w

Forsøgsforbindelse

O

° 1 JT

5 || R-A-O-P-O- ' i3

H

0R2 10

For" 2 3 4' søgs- R RJ R-A- forb.nr. - o 15 II /2) © 1 -C(CH2)14CH3 (CH3)3N-CH2CH2- 0 II Q ® 2 -C(CH2)16CH3 Ow (CH3)3NCH2CH2- 20 0 1 Q © 3 -C(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 Ow (CH3)3NCH2CH2- Ϊ © Γηϊβ* 25 4 -C(CH2)14CH3 0^ (CH3)2N^O/N-CH2CH2- 30 35 12 DK 166830 B1

O

HN^Ti—F

, Λ,/ 5 Ru-, ΊΗ r4-a-o-p-o l3

io R

s ^ i ' 3 i søgs- Rx RJ R -A“ forbin- delse nr.____ 15 o Θ 5 ch3 (ch2)14co- (ch3)3n-ch2ch2- 0 © 6 CH3 (CH2)16CO- cK (CH3)3N-CH2CH2- 20 Q 0 7 CH3 (CH2)10CO- 0^ (CH3)3N-CH2CH2- Θ © 8 CH3(CH2)?CH=CH(CH2)7C0- O ^ (CH3)3N-CH2CH2“ -ς ' Q Θ 25 9 CH3(CH2)4CO- 0^ (CH3)3N-CH2CH2- CH, Θ I©3 io CH3(CH2)l4CO- 0 w HOCH2CH2N-CH2CH2- CH, 30 ----—- 35 13 DK 166830 B1 1) antitumorvirkning

Otte ddY-mus (hanmus, 5 uger gamle, vægt: ca. 25 g) an- g vendtes pr. gruppe og 5 x 10 Ehrlich carcinomaceller in-5 jiceredes subkutant i musens lyske. Forsøgsforbindelsen opløst eller opslæmmet i fysiologisk saltvandsopløsning administreredes intraperitonealt til musen en gang dagligt i 6 dage fra inokulationsdagen. Som kontrolforbindelse anvendtes FudR. Til kontrolgruppen administreredes 10 kun fysiologisk saltvandsopløsning. På den tolvte dag efter inokulationen måltes tumorens vægt, og antitumorvirkningen blev angivet ved forholdet mellem vægten af tumoren i forhold til kontrolgruppen, hvortil kun fysiologisk saltvandsopløsning var administreret (T/C (%)) (tumor/-15 kontrol %). De opnåede resultater er angivet i tabel 1.

20 25 30 35 14 DK 166830 B1 TABEL 1

Forsøgsfor- Dosis Virkning S bindelse nr. (piol/kg/dag) (T/C {%)) 3 47 1 10 19 30 15 ; 2 3 22 10 _*· * 10 19 - .3 38 0 10 21 . 3 66 4 10 34 !5--- 3 87

FudR 10 67 30 42 - 1 38 5 3 17 20 : i 77~ 6 , 3 10 •7 1 40 ‘ 3 27 « 1 50 25 8 3 28 1 50 y ‘3 32 1 41 10 3 44 30 10 22

FudR 10 ?7 35 15 DK 166830 B1 2) Akut toksicitetsforsøg

Til ddY-mus (hanmus, 5 uger gamle, 5 mus pr. gruppe) administreredes forsøgsforbindelsen intraperitonealt opløst 5 eller opslæmmet i fysiologisk saltvandsopløsning kun én gang. På den fjortende dag efter administreringen bedømtes antal døde mus, og LD^Q-værdien beregnedes.

Resultaterne er angivet i tabel 2.

10 TABEL 2

Forsøgs- LD50-værdi forbindelse nr.

15 (mg/kg) 1 208 2 188 3 ..... 200 - 5 200 6 200 on 7 200 20 8 300 9 500

Af ovenstående resultater fremgår det, at derivaterne med den almene formel I og salte heraf udviser en glimrende

Λ* J

antitumorvirkning og lav toksicitet, og forbindelserne er derfor værdifulde som antitumormidler.

Dersom derivaterne med den almene formel I og salte heraf anvendes som lægemidler, kan de administreres peroralt eller parenteralt som sådan eller i blanding med passende mængder additiver som f.eks. hjælpestoffer, bærestoffer, fortyndingsmidler og lignende i form af tabletter, kaps- 35 DK 166830 B1 16 ler, granuler, pulvere, injektioner eller suppositorier. Dosis af derivaterne er sædvanligvis 1 til 500 mg eller deromkring pr. voksen pr. dag, og denne mængde af derivaterne administreres i en eller flere opdelte portioner; 5 dosis kan imidlertid variere afhængig af patientens alder, vægt og øvrige symptomer.

Opfindelsen forklares nærmere under henvisning til eksempler og præparationseksempler.

10 EKSEMPEL 1 (1) 5-Fluor-2'deoxy-31 -0-palmitoyl-i?-uridin-5 1 - (2-bromethyl )phosphat 15 I 10 ml vandfrit tetrahydrofuran opløstes 0,26 g 2,6-lu-tidin og 0,58 g 2-bromethylphosphordichloridat, og en opløsning af 0,97 g 5-fluor-2'-deoxy-3'-O-palmitoyl-Ø-uridin i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran tildryppedes i 20 løbet af 10 minutter den fremstillede opløsning under omrøring og isafkøling. Efter tildrypning omsattes blandingen ved stuetemperatur natten over under omrøring. Derefter koncentreredes opløsningen under reduceret tryk. Til remanensen sattes 10 ml vand, 20 ml chloroform og 2 ml 25 triethylamin, og den fremstillede blanding omrørtes 1 time under isafkøling og yderligere 1 time ved stuetemperatur. Herefter indstilledes blandingens pH til 1,0 med fortyndet saltsyre, og der tilsattes 20 ml methanol, hvorefter det organiske lag fraskiltes. Opløsningsmidlet 30 fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: chloroform:methanol = 50:1 - 10:1 som rumfang), hvorved der opnåedes 1,05 g hvidt amorft 5-fluor-2' -deoxy-3' -O-palmitoyl-Ø-uridin-5 ' - (2-bromethyl) -35 phosphat (udbytte 78%).

17 DK 166830 B1 IR (KBr) cm"1: 2920, 2850, 1720, 1700, 1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1060, 1020 NMR (CDCl^CDgOD = 2:1 blanding) 6-værdier: 5 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,03-1,80 (m, 26H), 2,00-2,60 (m, 4H), 3,55 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,91-4,56 (m, 5H), 5,16-5,50 (m, IH), 6,08-6,48 (m, IH), 7,81 (d, IH, J = 6 Hz) 10

Omsætning udførtes på samme måde som beskrevet ovenfor til opnåelse af de i tabel 3 angivne forbindelser.

Herudover blev metoden gentaget bortset fra, at 5-fluor-15 2'-deoxy-3'-O-acyl-Ø-uridin anvendtes i stedet for 5- fluor-21-deoxy-3'-O-palmitoyl-Æ-uridin, hvorved der fremstilledes de i tabel 4 angivne forbindelser.

20 25 30 35 DK 166830 B1 18 i ^ m i -P "JR r- >, cd w iD ,Ω-Ρ I *.

in —. 33

o o 33 i H

». 10 m o «Η *k «Η * CN ^ » s Ό — ·* I 33 g to — iH in ν' —

·· NO *· O

cn 33 s «· r^· —» æ • il in cn +» in S3 *i

Q II — *» H

O id ·» to — ld i * · Q ' «» 33 m H g —* O-H 330 s tn ^ S3

·· trj ro m m *n H

ro £ to o O® P g ~ - i g : Q ! — — 33 — m — —

O ‘o rr n I N

— o in 33 o o 33 pi co co - io cn m vo

c. S v ·. E II ί η II

Φ Z o h - b m to b &---

CO

lyl ^ 'S oooo

c-j N tO 00 N

t< m Γ"' r-l O

tO\ I ω Η Η Η H

t-3 / \ 0 rH

m 0=< Z-7=^r m I OOOO

m \ / S g tn co m m 2 Z—l / m -¾ o co io cn o

g 33 \ O «.Η CN r-1 ι—I H

O \ _-4—O co -Vil & * M o © * o I m H cq cn o in o

O 33 W σι Γ" ro H

O == Pt-O — CN >—I r-l r—I

o s--- cn , o ω

U TJ

S* δ - -μ K co -p «Η y -p -d u

s W s -H O

β H k > S

•H O il ti __EjjH___ ω .

“ in o=o

1 · Q< VO

® S

Ό Λ

j CN

•ri t-p» ·£ s 2

O

___L

DK 166830 B1 19 tn r- oo i - *· > in · —k sj Γ' o o as i h o _

^ ko m o s o - O

,—) «s. H *» H lO <-.00 cn * * *n Ό ^ S *\ - I W S to -- - cn EB E h r- <-. o cn —' ^ I « v N00 ·» n N CN -- • a ·. ·. <n «— co s o ·· cn g

in H -P m K ·, in «, -U in — K

η —' s -m r- II n w v h m - n< i-D *r cn —~ ,_. mi ·» - % ro i in ·· n

- eb in m g —. * <-· tn tn % £ M

' W cn s <* -* « »S \et ifl « »

ro cn m ». H ro to ro \ I II

ro o .ro in in to «.«-·. LO *» - *» *· i—I Ί· 4J g g +> S λ ·« ·» »v » ϋ .5 æ Λ m - - a tn to s

00 N I N ^ N IH

σ» o EC cd N1 K crt o EU - m oa co - to o n* to οοσ» - to <— o *· ·. *> g II II N *\ S II ® *t ^ o H w O m to O oh—' b in to -1 'TT «· - - - - -

Trf o o o o o o ro cn in to cn to in

F5 C- CN O f- CN O

T Η Η Η Η Η H

° - - - - ** o o o o o o w m to o to to o

OD <i H co ^4· H

^ CN Η H CN Η H

t-1 ^ ^ . . .

9 5-1 o o o o o o o o

3 CQ CN CO CN mtOOlH

2 se m to Η o σι to cn o ^ — CN Η : Η H _CN Η Η H_ W 0)

ϋ H

0 H

t> o 0 = 0 t-

CN

EC

o ec o

II

EC I

O 0 = 0

'In JN

EC W

o O

ro ro « « o o DK 166830 B1 20 -P ^ i>> c£. m τ3 ω - a-p____ >d * *n U S * -

- § Λ > in S

*J O Γ"* «— I H

<o »v vo n ΓΗ V E VO

^ cm to S g Η - I II *3· v ·· « in b —

C«! N iH - CM N

II E s ' « S

Q t n cm E S *s vo O II cm in vo 11 '

i Mb'» I t"D

O -* * * tn O -KP £ o· -

·· E o ^ — % K

Sh co co ro vo iH

(D H vo in χι O * *· in vo ·* » cOQ -PS - Ό ^ o - ~ n -a· E ^

cci — I H

pj <Ti m ^ m ^ ø E æ co —~ o - r-~ faoS \ «. E nS s ø S o h •'i’ ^ ^ t" ω v; * ^ co o o o o

<f -H cm vo σι H

(¾ CO f*» ^ iH O

|X| I Η Η Η H

W }—~Λ fe H

m I - *· - *· <d 0=\ E-7C- 6 o o o in ΰ \ / /S. ϋ in r* vo vo Z—/ /1 co vo cm o

E » O CM Η Η H

O \ J—O E

V^O=ft-0 « i-— i η P o in in o I o - ECMoincno I cm ¢1¾ σ\ r* en o vo O E w M ri ri H n in O ------

E CM

E ·ΰ ra

o IC X

P Hø O

E HP1 >

E-l W

ω to _ 1 H 0=0 ø vo d h 5

i! m E

U « O

o w fe Jp

E

O

DK 166830 B1 21

O H CO

10 i** m I *· - I » * I ^ in —» 33 ro — W *2 J· , ®

o oo 33 i H o 33 I H <=> S IH

> io in in s m mm s ·. — *. co

Hi O Η Γ"· O * H 4J p σ “ cn * * s Φ *-* ro W ·\ Φ <. i 33 E <ø ^ * N S g- ό ^ - vø H iø — — in cm -- —^ I cm — λΟ\ nH - iø n in *.oo n iø -tf * ^ m 3- ·. ·· cm r·* 33 O - o λ iø 33 vi G t'* in η +) io K v in *> -P iø 33 *\ in m m n II — N H r* li cm — s H r-* II o <m r> O ·> -tf hi hj-Λΐη — O I -tf H * *» «. B io in g « * —. in m g — * 33 % G c

K 5 s o - B 33 33 S o — 33 So * in - B

m H m v H m ,ιο m <\ H r°m--. | H

03 -tf o n m C\ k*·» H *» · - - CM * » * B ΙΟ "Ϊ ‘

4J g - * ·* ε ^ - e - * λ s £ £ Ί? u? S

— — *U m - - B λ in ν λ ---- ii -tf m —

«3« N I N -tf N 1 N *"0 I

σιΐη m æ co 33 m o 33 in H 33 m o -cor- o co -»vøiømm com - vø 10 -tf 10 cd r- >» >-. h -tf *.κβΙΙ *vnII s n β II % *>. Il n «. 33 33 ·- ** .+5 o h - b ^ ό ^ oh— b "tf 10 β © cm cm in in iø rt--—--——— to 13 ·.·»*.·> %,·.*.·.

T o in in o oo-mo o o o m o cm in co h m mo o 10 01 10 o h <H r- -tf H o r-- -tf cm o > ^ n o

w ,_) ,-4 Η Η Η Η Η HHHH

-»- ^ ^ s « * * * » *.**,*, o o o m 0000 o o in o j -tf 10 10 >n tø 10 u> m m mr^voio M 00 ID CM O 00 IØ CM O 10 co 10 cm o

^ CM Η Η H y--v CM Η Η H CJt CM Η Η H

^ 40 *.»*» "tn *» * * ·* » —· - - * - c! o o o o S o o in o o m o m o o m H o in m in c. in o in H CQ cn o 10 m o cL σι t" m o 10 Clcnr^mHo «mr-moiø ^2, oi 1—! ·—! »—l <CTN CMHHHH — CM Η Η H CTl

(D <D W

Ή Ή

Η H O

0 ' O _>_ 0 = 0 r-

CM

33

O

33

O

1 II

0—0 I ®

o O *=U O

H -tf H

CM CM

33 33 W

ΰ O o n m m 33 33 33 o o o DK 166830 B1 22

CN

m 1 " '

m —* B

o m B i η •x ud in m tH »s o * N * * \ Ό - I E £ « - — O CN '—'

N H - CN

( E s » ro —. ud

, LO CN 4-1 UD E *S

; il — *v rH i> ^ CN I “· * * B in 'f g -* S UD *v © *—' E ,

m cn m iH

o - » «· CN « +> g ~ - \ g — ~ — E — m —

N O* N I N

E od in b in o B

lO CO 03 » UD UD -Ν' UD

II n *\ g II \ n II

-p 1-3 O I—I — l-D "U* © l-D

<0 ----------

CQ

_p * ·. ·* ·>.

p o o o o

o CN UD OD H

CH Γ- ^ H O

___ rH iH (H r—I

>· " ^ -

O O © O

j in r~ ud ud

M CO © CN O

PQ · CN i—I H i—l < E-i ·7·---*· M o o m o pq cN o m od o E od r- m o ud

— CN r4 r-H r—I OD

W

0 _>_ O — U -3·

I—I

CN

E

O

ro

E

U

DK 166830 B1 23 (2) 5-Fluor-2 1 -deoxy-3 * -O-palmitoyl-g-uridin-5 ' -(2-trime-thylammoniumethyl)phosphat,hydrat I 20 ml toluen opløstes 1,01 g 5-fluor-2'-deoxy-3'-O-pal-5 mitoyl-i5-uridin-5,-(2-bromethyl)phosphat, og 2 ml vand-frit trimethylamin sattes til den fremstillede blanding, hvorefter hele blandingen omsattes 8 timer ved 30 °C i et forseglet rør. Herefter koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 50 ml 10 af et blandet opløsningsmiddel af chloroform og methanol (1:1 rumfang), hvorefter den fremstillede opløsning vaskedes med to 20 ml portioner vand. Opløsningsmidlet af-destilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatografi (Wako Silica Gel C-200, elu-15 eringsmiddel: chloroform:methanol:vand = 65:25:4 rum fang), hvorved der som et hvidt, amorft stof opnåedes 0,95 g af 5-fluor-2'-deoxy-3'-0-palmitoyl-/i-uridin-5'-(2-trimethylammoniumethyl)phosphat,hydrat (udbytte 95%).

20 Smeltepunkt: 230-235 °C (dekomp.).

IR (KBr) cm"1: 3430, 2920, 2850, 1720, 1670, 1460, 1250, 1090, 1060, 970 25 NMR (CDClgiCDgOD = 2:1 blandet opløsningsmiddel) δ-værdier: 0,88 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,00-1,85 (m, 26H), 2,02-2,60 (m, 4H), 3,27 (s, 9H), 3,50-3,85 (m, 2H), 3,85-4,60 (m, 5H), 5,15-5,50 (m, IH), 6,05-6,45 (m, IH), 8,03 (d, IH, J = 6 30 Hz)

Omsætningen udførtes på samme måde som beskrevet ovenfor, idet man anvendte forbindelserne angivet i tabel 3 og 4 til fremstilling af de i tabel 5 og 6 angivne forbindel-35 ser.

DK 166830 B1 2 Λ ~“1

-P

ί>ι —n m i # σι 'CJ CD --

!=>-P

— CM I

H o - in in ·· \ ·» . H ^ CM CM W K *> \ *

I! * w n m io K

Q — - IH

O n i>» * * m ro a a cm £ ^ o » O *n o ^ B ·\ Ό O n oo ro m co * ·· ·η oo m oo'd. - ^ co - - cm

H d *· s - *s £ . O

OiB K—'Wro'-'td \ • ’ Q > CO I H 03 O i m o o ^ co ^00 N in ID * * ^ -μ ·. £ *n *\ £ ~ Ρί '-'Η'-'ΓΟ^'-'Κ^

a I I H N

S co o o * in o B

coovo—.coin * M3 ίπ **·ν·νΒΝ·ν£ΐΙ 0 OHlNOirOW^b p--- cd ft X ** “ * I ω o o o }—.. d h tn id id

/ \ Øl CO *3> O

0=K a-7·==__ hO S CM H H

\ / /^l 0 ϋ Z —{ / CM *“ ** - B \ O Pi 0 — ooo O \ _J_O X U cm σι ø « σι vo o

LT\ I—— *H a CM Η H

ra — Μ O (T) h ft Pi O o in m I w * H ro CN in o

<C O —Pi —O 'J h N

p_i ! 00 iH iH σι O ---- CM ^ B * o ^ U o CM O rv B ^ £ ΘΟ · CN § a λ i x oo g mø —' co co rtf OO CM w B---- o Φ xa

H

ø I

«ΰ o—u d vo •Η η ,Ω Λ

fj CM CM

o « a ft u 00 a o DK 166830 B1 25 o tn in Γ». oo m i 1 1 i 9 co-H co » ro co Ή - c\| kk >-«. O » ©*«“» H 'S· S " •v g K % -ΰ s 03 w o o * ^ ^ £ «. m — m ^ w >. pi " w m id S *· ni Λ *, I H —~ *· μ Λ t. vø » * N - ^ N o * w M — m g -- o ta — cn g o » ta K ro g

in cn K *v —- S3 λ m ta v w ta i 21 V

II cn æ ro ro co II ίο n m vo w , Π Ή ro 1-3 i io ^3 in Ό in » * co m *> ·» ·- ·» γ*-- » * co * *· co W -S· -5- ^ ^p1 — td K - S η - K o æ 5rp CO ro I H —.ro -^1 H o- ^ ,rt ^ ·

IDVO^OCON CO CD LO LT)tO

k æ in >. od in * ta »· co * o1 in - *· ·. co * in 4J s *s ~ ·\ ·ν g m -P N g i \ g ~ i I' ε ^ —- H CS B ro in —' II Η'-'Η-'ί'-’Μ—- ·— H ·— ro i i σι i i-3 I I H £ _ © cn in k o\ o oi S m * ιο η K oi in o - co o oo ^ © -n* - coow-kOO'f ‘io cooin---.

«,^^οίΚ ·\ *\ t a *» s *s t a ^ ^ g II S

0 Η1 Η ^ N in Φ H OH (N ΟΙ (O ΙΠ ^ b O H CN σι id * «. - - ^ ^ - ^ ·· iS o o m o o in ooin tn id co in co oo invoco id CO ^ o 00 ^ O <0-^03

q CN Η H CN Η H CNHH

'Η ν k k k k k - - ^ ^ o o o o o m o o m cn co r* m cn co io o £* £ £

01 VD H O CO «D H «3 COlDHlD

^ (VJHHO' CN Η H CO CN Η H CO

W ^ v K k k k k k - - - H o oo o O O O O O o o o ίο tn H if ό ro n n in ro H -n· vo

ε~* |k p| o [— CN O *f Is ^ O

C0HHH COHHH COHHH

/^N ^

m A o £ ° Q

a ! 7 g 7 i i I a * s ® a 5__s 5__° s o—o r*

CN

ta

H CN

ta *

O I

K 1 0—0 ^ °=H, ^

X* af* aT

u O O

"“io to cn ta ta ® o.o υ DK 166830 B1 26 m 10 0 od in o

CN <3· {" » —. H

V ·> * s E K \ t n vø X «· m'—Hco I H —» » - i •»CO N *» -—. æ Λ » » -»o- X X X -d· «3« g X v Ό in cm N s — x i in ίο -- || cn m . *3< η m ►O - I 10 —» 2 ». *. VØ ·* g * in *3· *· N Pri

E — O * g — 03 g X HH

— X V K — x s in — vo H-P

H co en -3· σι m ι II ,1 ,, m m m in ^ b ltv-p in»·»· *· r~ *\ » ^ «-i ^ „cd *3« — X —» —' H x in 10 X m Pi 1 h n i *· cm ih ω w in 'ί X co o t-» vø - en H o m m » vø co o o cn «.^o oh s % g II «s%NsgX%O « Ρ» min'— ι-o oHcNm— mvø— -h ^

^ , I I—I I ... —II. I I

P P >>

Cd »* »* ^ Cd xj m o o in _ p P in vø oo f! ®

P co^o o .S

O CM η Η Ό o P 3 U · n—' **».*. H d) o o o cd ι ω

ιτι μ r» ifl in ϋ c\i H

tn vø h iø °cd '— cd P cn Η H cn S I Ό

W - CJ

pq » » *. ^ <d ιτ\ Ή

<a! o o in in SIP

Η m H -¾1 in S ft! fti *3* r- cm o cd -H o

m Η Η h ra *d P

r -.....-..... Ή »cd P o y-s ft 3 t)

• I CD

10 ft CQ OCL X

H S ω i to CM O P H ft! I ftn U >> o m ω so η Ό p cd ft!

CM Ό I <D

--^ o d i

ft! - P

(D ΙΛ cd

60 I

ft! >> CD

•Η X ω

P ft! o H

id p ω ω cm P ffi Ό °cd * *d w l ft! >i S - P< I X O c\i o o==cj

CM

Η H CM

* *

CM

X ··

U <D

— P

m O

w S

u 27 DK 166830 B1 £ ~ £ t-

Tj CD

!3-P___

O I

_ H - r-~ O

H v w ^ m rr ·· cn (fl a v *\ *·

CN - w (S Ί ΰ H

II — - IH

Q N Λ in *· » o O K K m S o ro in o »i ^ a \ tj q i η n m co "

Oh) oo .. «. ·» t'* * * o nid - £ — <\ g —. t'* h1? a^an-a s U S n "ss1 I H r- q P t n o Γ' n?* -oo ' in in - -

w| 4J Ng s *\ S

<D pi I I Η N

<5 g σι n oo ** cn <o a CO 2 COOID-— ΟΟΊ·»νθ X * " Λ Λ « *\ -s S I! w OHCNCTl·^ "'ί'-'Ο si__;--- CD - βΟ ^ ^ cd o o m H in r* co o

CD I CO O CN

-~C| £ (N i—1 r—I CTl VO 2 “ H L_ ra — o o o tn m / \ >> Pi cn h uo oo cq r\—/ br___ 1¾ co σ\ n o

I Λ-TTS S

*Λ °\ j-o © « o o o « V/’ w η n cn o w

I o — Pi —o Ί1 N

I η Η Η H

O o--—--

H, CN

A s IT ^ n O ·

c\| o n pH

a w cn ε n cn o ff)Z * I ·£* ^ η H ft σι ω λ -le ε Η Φ η m cn ^ ·*»__ .

HH — — —

O

CD

CO

Η I

CD O — CJ

TO Ο

Pi Η •ri —

,Ω Η CN

1 Pi 05 Κ ο ο η a υ DK 166830 Bl 2a vo \o O 1 ni H - in © cn «. in o \ —* in <r s *· —* h ^ cm 6 33 s s * n 6 33 *v ·* -

*· - « -i « B » w in in io K

-—» » I i—I «—» » I «—I

N CO * » CM N —.O - ^ T? S S (N g o - 33 æ g ^ o - tn co v —- 33 ♦» Ό m o «v '—· 33 νΌ K h cn in vo ·- . linn h vo ^ 1-3 m n 1 r- * * 00 *· *» O *> o in ^ ^ in * £ -* v g ^ æ - £ tfi ·χ g — r-« K w S n w S s 5S —’ ·\ *3· 33 s .

cn 1 1—i γ·* n ni cm t"· in r-ι in 0 to c*· ••00 - to m v *· r* - ο σι * «

4J \ & ·>*»£'-· +1 ** *v \ E

'-'H'—n·^'—*33—' -- cm 33 ^ —’ 33—.

I I «Η N I σ» I Η N

cn m 0 ·* cm t" 33 <?t τ - r- r* 33 co 0 r- — ο σι »10 coo - in ^ » v0 *v *\ t K ·\ *v £ II η \ M ffi \ *\ £ 11 ΟΗ^Ν^ιη^η -p CO * ‘ ‘ - ** - m OOO O O in 0 in ίο in in vo 0 T cd in co 10 cm r- Q CM ι-N H CM H ι-M ΟΛ <Η v , *W ^ V ^ V K ^ 0 0 in 0 0 in 0 vn cm vo 0 cm H in co ^ cn vo cm r~ cn m 0

J (M rl rl ffl CM H ι-H <-M

H

Cq v ^ ^ ^ ^ ^ 2 oomo 000m 2 cn rH in cn cocmvom·

^ r- co 0 <r e« <ί N

COi-IrHH CO H r-i ril • · » Qi _ Qj

ON S ° S

2 0 ™ 0 ' o) , ω £ <d cn H v_x

H_ CM

0 = 0 r-

CM

33 O ' 33

O

I II

0«= O 33

Ο O

H r-~

CM CM

33 33

U O

cn cn 33 33 ·

O O

i 29 DK 166830 B1

H

r·' o i H «. VO 00 •s * λ t n n CN W B v, *\ ~ «. <- N <i to Ξ

«» * IH

n —' æ ** - cn B S M S ^ o in vo ^ B Φ II cn cn m v£> -—

ha H

0 * 00 ·* **· CN

- g % g — r- B ^ B Π ^ B \ cn τ i h r~ in n to » eo * in in * * +> *1 g *v »s g ry· l

h w cn -s* w B

1 I Η N ,

σ» cn o * cn m S

00 O Γ" ·—. O c> * to •\ *\ *i ® *s *> g li OHCNOV'5r'5f—’ h) 40 ---;-

Cd ta * ‘ ' 4J o o m T. in r- vo o o oo vo ni i" q_| CN Η H O'! * * * » .n o o o in ^ CN H vo 00 j o r* cn o

pq CN Η Η H

cq S k * ‘ ‘ 3 o o o m cn cn · vo ^

«f h <ί N

cn Η Η H

• ft

S B

« & I Φ æ -d

H

_CN_ +> <d u •o I >i O— u « , λη * *

CN

£rj ·· o s

cn O

B ^

O

30 DK 166830 B1 EKSEMPEL 2 5-Fluor-21-deoxy-3 *-0-palmitoyl-^-uridin-51-[2-(4-dime-thylaminopyridinium)ethyl]phosphat,hydrat 5 I 5 ml toluen opløstes 0,27 g 5-fluor-2'-deoxy-3,-0-pal-mitoyl-Ø-uridin-5'-(2-bromethyl)phosphat, og 0,2 g 4-di-methylaminopyridin tilsattes opløsningen, hvorefter hele blandingen omsattes 4 timer ved 70 °C. Herefter afdestil-10 leredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 20 ml af et blandet opløsningsmiddel af chloroform og methanol (1:1 rumfang), og den fremstillede opløsning vaskedes først med 5 ml fortyndet saltsyre og derefter med 5 ml vand. Opløsningsmidlet afdestilleredes 15 under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjle-chromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: chloroform:methanol:vand = 65:25:1-2 rumfang), hvorved der opnåedes 0,12 g hvidt, amorft 5-fluor-2*-deoxy-3'-0-palmitoyl-&-uridin-5'-[2-(4-dimethylaminopyridinium)eth-20 yl]phosphat,hydrat (udbytte 41%).

Smeltepunkt: 210-215 °C (dekomp.).

IR (KBr) cm-1: 3400, 2910, 2840, 1710, 1640, 1560, 1450, 25 1240, 1170, 1080, 1050, 820 NMR (CDC13) 6-værdi: 0,88 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,04-1,87 (m, 26H), 2,06-2,55 (m, 4H), 3,24 (s, 6H), 3,60-3,89 30 (m, 2H), 3,96-4,51 (m, 7H), 5,16-5,44 (m, IH), 6,08-6,41 (m, IH), 6,81 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86-8,26 (m, 3H) 35 DK 166830 B1 31 EKSEMPEL· 3 5-Fluor-21 -deoxy-5 ' -0-hexanoyl-j3-uridin-3 * - (2-trimethyl-ammonimnethyl)phosphat,hydrat 5

Man anvendte samme metode som i eksempel 1 (2) og brugte 0,85 g 5-fluor-2'-deoxy-5'-O-hexanoyl-Æ-uridin-3'-(2- bromethyl)phosphat og 20 ml vandfrit trimethylamin, og toluenen afdestilleredes under reduceret tryk. Herefter 10 ekstraheredes remanensen med 20 ml n-butanol, hvorefter ekstrakten vaskedes med 10 ml vand og rensedes ved søjle-chromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: chloroform:methanol:vand = 65:25:4 (rumfang)), hvorved der opnåedes 0,57 g hvidt, amorft 5-fluor-21-deoxy-5'-O-15 hexanoyl-Æ-uridin-3' -(2-trimethylammoniumethyl )phos- phat,hydrat (udbytte 67%).

Smeltepunkt: 177-180 °C

20 IR (KBr) cm"1: 3420, 2950, 2860, 2790, 1710, 1660, 1470, 1395, 1355, 1240, 1180, 1085, 970 NMR (CDCl^iCDgOD = 2:1) 6-værdi: 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,05-1,80 (m, 6H), 25 2,0(-2,65 (m, 4H), 3,28 (s, 9H), 3,48-3,85 (m, 2H), 4,02-4,55 (m, 5H), 4,55-4,97 (m, IH), 6,02-6,40 (m, IH), 7,71 (d, IH, J = 6 Hz) 30 EKSEMPEL· 4 5-Fluor-21 -deoxy-51 -0-palmitoyl-fl-uridin-31 - [2- (2-hydr-oxyethyldimethylammonium) ethyl ] phosphat, hydrat 35 I 5 ml toluen opløstes 0,27 g 5-fluor-2'-deoxy-5'-0-pal-mitoyl-^-uridin-3f-(2-bromethyl)phosphat, og 0,14 g N,Ν'-dime thylethanolamin tilsattes opløsningen, hvorefter hele 32 DK 166830 Bl blandingen omsattes 2 timer ved 70 °C. Derefter behandledes og rensedes reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 4, hvorved der opnåedes 0,10 g hvidt, amorft 5-fluor-21-deoxy-51-0-palmitoyl-0-uridin-3'—[2—(2-hydroxye-5 thyldimethylammonium)ethyl]phosphat,hydrat (udbytte 36%).

Smeltepunkt: 220-223 °C (dekomp.).

IR (KBr) cm-1: 3420, 2920, 2850, 1710, 1670, 1460, 1355, 10 1260, 1240, 1070, 1005, 965 NMR (CDClgiCDgOD) = 2:1) δ-værdi: 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,03-1,85 (m, 26H), 2,10-2,60 (m, 4H), 3,26 (s, 6H), 15 3,45-4,98 (m, 12H), 6,00-6,38 (m, IH), 7,70 (d, IH, J = 6 Hz)

For at sammenligne de omhandlede derivaters antitumor virkning med virkningen af de nærmest beslægtede forbin-20 delser fra EP 0 081 386 syntetiseredes de omhandlede derivater A og B og saramenligningsforbindelsen C (eksempel 11 i EP 0 081 386), hvorefter de fremstillede forbindelser bedømtes for deres biologiske virkninger over for Ehrlich faste carcinom og over for L. 1210 leukæmi. Her-25 udover bedømtes virkningen på Lewis lungecarcinom.

Metode til fremstilling af forsøgsforbindelserne (A)(1) 5-Fluor-2 *-deoxy-31-0-oleoyl-fl-uridin-5 * -(2-brome- 30 thyl)phosphat * I 10 ml vandfrit tetrahydrofuran blev opløst 0,26 g 2,6-lutidin og 0,58 g 2-bromethylphosphordichloridat, og en opløsning af 1,02 g 5-fluor-21-deoxy-3'-O-oleoyl-Ø-uridin 35 i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran blev tildryppet denne opløsning i løbet af 10 minutter under isafkøling og omrøring. Efter tildrypningen henstod reaktionsblandingen 33 DK 166830 B1 natten over under omrøring ved stuetemperatur.

Herefter blev reaktionsblandingen koncentreret under reduceret tryk. Til den opnåede remanens blev sat 10 ml 5 vand, 20 ml chloroform og 2 ml triethylamin, og den fremstillede blanding blev omrørt 1 time under isafkøling og yderligere omrørt 1 time ved stuetemperatur. Herefter blev blandingens pH indstillet til 1,0 med fortyndet saltsyre, og der blev tilsat 20 ml methanol, hvorefter 10 det organiske lag blev fraskilt. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og den fremkomne remanens blev renset ved hjælp af sø j lechroma tograf i (Wako Silica Gel C-200, elueringsmiddel: chloroform:methanol = 50:1-10:1 som rumfang) til opnåelse af 1,03 g voksagtigt 15 5-fluor-2'-deoxy-3’-0-oleoyl-0-uridin-5'-(2-bromethyl)- phosphat (udbytte 74%) IR (KBr) cm-1: 2920, 2850, 1720, 1670, 1460, 1250, 1180, 1100, 1060, 1020 20 NMR (CDClg : CD^OD = 2:1 blanding) δ værdier: 0,89 (t, 3H, J * 5 Hz), 1,05-1,80 (m, 22H), 1,80-2,60 (m, 8H), 3,55 (t, 2H, J 25 =6 Hz), 3,95-4,53 (m, 5H), 5,08-5,50 (m, 3H), 6,10-6,44 (m, IH), 7,83 (d, IH, J = 6 Hz).

(2) 5-Fluor-21-deoxy-3'-0-oleoyl-g-uridin-5 * -(2-trime-30 thylammoniumethyl)phosphat,hydrat 20 ml toluen blev opløst 0,98 g 5-fluor-2'-deoxy-3'-0-oleoyl-Ø-uridin-5'-(2-bromethylJphosphat, og 2 ml vandfrit trimethylamin blev tilsat den fremkomne blanding, 35 hvorefter hele blandingen blev omsat ved 30 °C i 8 timer i et forseglet rør. Dernæst blev reaktionsblandingen koncentreret under reduceret tryk, og den fremkomne remanens 34 DK 166830 B1 blev opløst i 50 ml af et blandet opløsningsmiddel af chloroform og methanol (1:1 som rumfang), hvorefter den fremkomne opløsning blev vasket med to 20 ml portioner vand. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret 5 tryk, og den fremkomne remanens blev renset ved hjælp af søjlechromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmid-del: chloroform: methanol: vand = 65:25:4 som rumfang), hvorved der blev opnået 0,68 g (udbytte 70%) hvidt, amorft 5-fluor-2'-deoxy-3'-0-oleoyl-0-uridin-5'-(2-trime-10 thylammoniumethyl)phosphat, hydrat (i det efterfølgende omtalt som forbindelse A).

Smeltepunkt: 220-225 °C (dekomp.).

15 IR (KBr) cm-1: 3430, 2920, 2850, 1710, 1660, 1460, 1240, 1170, 1085, 1060, 965 NMR (CDClg : CD^OD = 2:1 blanding) δ værdier: 20 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,02-1,85 (m, 22H), 1,85-2,56 (m, 8H), 3,28 (s, 9H), 3,48-3,86 (m, 2H), 3,86-4,56 (m, 5H), 5,09-5,53 (m, 3H), 6,01-6,40 (m, IH), 8,04 (d, IH, J = 6 Hz) 25 (B) 5-Fluor-21-deoxy-31-O-myristoyl-fl-uridin-51-(2-trime-thylammoniumethyl) phosphat, hydrat

Omsætningen blev udført på samme måde som beskrevet for 30 metode A(l) og (2) uden at isolere 5-fluor-2'-deoxy-3'-0-myristoyl-0-uridin-5'-(2-bromethyl)phosphat, hvorved man opnåede 5-f luor-2' -deoxy-3' -O-myristoyl-/}-uridin-5 ' -(2- trimethylammoniumethyl)phosphat,hydrat (i det efterfølgende omtalt som forbindelse B).

Smeltepunkt: 213-216 °C (dekomp.).

35 IR (KBr) cm-1: 3430, 2920, 2850, 1710, 1670, 1460, 1245, 1160, 1085, 1055, 965 35 DK 166830 B1 NMR (CDC13 : CD^OD = 2:1 blanding) 6 værdier: 5 0,88 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,00-1,75 (m, 22H), 2,07-2,54 (m, 4H), 3,26 (s, 9H), 3,48-3,75 (m, 2H), 3,85-4,49 (m, 5H), 5,15-5,46 (m, IH), 6,03-6,44 (m, IH), 10 8,10 (d, IH, J = 6 Hz) (C) 3'-Acetyl-5-fluor-2*-deoxyuridin-51-tetradecylphos-phat 15 I 40 ml tetrahydrofuran blev opløst 4,32 g 3'-acetyl FudR og 10,9 ml 2,6-lutidin, og den fremstillede opløsning blev afkølet til 0 til 5 °C. Til denne opløsning dryppedes 1,47 ml phosphoroxychlorid ved samme temperatur i løbet af 2 minutter, hvorefter den fremstillede blanding 20 reageredes under omrøring i 1 time. Til reaktionsblandingen blev sat 4,3 g tetradecylalkohol, og den fremkomne blanding blev reageret under omrøring i 30 minutter ved 0 til 5 °C og herefter natten over ved stuetemperatur. Dernæst blev reaktionsblandingen tilsat 30 g is, og den 25 fremkomne blanding blev omrørt i 30 minutter for at hydrolysere forbindelsen. Reaktionsblandingens temperatur blev hævet til stuetemperatur, og blandingens pH blev indstillet til 1,0 med 6 N saltsyre, hvorefter det organiske lag blev fraskilt. Det vandige lag blev yderligere 30 ekstraheret med 10 ml tetrahydrofuran, og denne ekstrakt blev slået sammen med førstnævnte organiske lag, hvorefter hele blandingen blev vasket med 20 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Dernæst blev det organiske lag underkastet af-35 farvning med 0,5 g aktiv kul, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorved man fik et olieagtigt lyserødt produkt. Dette olieagtige produkt DK 166830 B1 36 blev renset ved hjælp af søjlechromatografi (Kieselgel 60, Art 7734 (Merck), elueringsmiddel: chloroform:methanol = 50:1-10:1 som rumfang), hvorved der blev opnået 2,1 g af et olieagtigt produkt med en Rf værdi på 0,35 (Sili-5 cagel plade art 5717 (Merck), elueringsmiddel: chloroform: methanol: vand = 65:25:5 som rumfang). Til dette produkt blev sat 10 ml diethylether for at udkrystallisere forbindelsen, og de således fremkomne krystaller blev frafiltreret, hvorved der blev opnået 1,90 g (udbytte 10 22,4%) farveløst amorft 3,-acetyl-5-fluor-2'-deoxyuridin- 5'-tetradecylphosphat) i det efterfølgende omtalt som forbindelse C).

De fysiske egenskaber (IR, NMR) af det således fremstil-15 lede produkt var identisk med egenskaberne af 32-acetyl- 5-fluor-2'-deoxyuridin-5'-tetradecylphosphatet fremstillet i eksempel 11 fra EP 0 081 386.

Undersøgelsesmetode 20 1. Undersøgelse af virkningen på Ehrlich faste carcinom

Til en ddY stamme hanmus (5 uger gamle) blev subkutant g indpodet 5 x 10 Ehrlich carcinomceller i det inguinale 25 område, og den blev anvendt som en tumorbærende mus. Hver forsøgsforbindelse opløst i fysiologisk saltvand blev intravenøst administreret til musen 24 timer efter podningen én gang om dagen hver anden dag, nemlig på den første, tredie og femte dag efter indpodningen. Der anvendtes 30 7 mus pr. gruppe, og dosis af lægemidlet var 1,0, 2,5, 6,25, 16 eller 40 mg/kg.

På den 10. dag efter indpodning blev alle mus aflivet, og de faste tumorer blev udtaget, hvorefter vægten registre-35 redes. Som en indikation på virkning T/C (%) blev forholdet mellem den gennemsnitlige tumorvægt for hver gruppe, hvortil der var givet lægemiddel, registreret i forhold 37 DK 166830 B1 til vægten hos kontrolgruppen, hvortil intet lægemiddel var administreret. Også ED5Q-værdien, den dosis, der viser en T/C på 50%, blev beregnet ved hjælp af metoden af de mindste kvadranter. De opnåede resultater er angivet i 5 tabel 3.

10 15 20 25 30 35

Tabel 3 38 DK 166830 B1

Undersøgelse af virkning på Ehrlich carcinom ved intravenøs administrering 5

Forsøgsforbindelse Dosis (mg/kg T/C (%) ED5q (mg/kg) 1,0 62 10 2,5 51

Forbindelse A 6,3 39 2,7 (ifølge opfindelsen) 16 32 40 22 15 1,0 61 2.5 44

Forbindelse B 6,3 52 4,2 (ifølge opfindelsen) 16 50 20-- 40 31 1,0 100 2.5 86 forbindelse C 6,3 56 9,5 (fra EP 0 081 386) 16 39 40 58

Gennemsnitlig tumorvægt hos kontrolgruppe: 3.44 + 0,30 g 30 (gennemsnit + standardafvigelsen) gennemsnitlig tumorvægt hos gruppen, der fik administreret lægemiddel T/C (%) = - x 100

Gennemsnitlig tumorvægt hos kontrolgruppen 35 39 DK 166830 B1 2. Undersøgelse af virkning på L-1210 leukæmi I en BDF. stamme hanmus (5 uger gamle) blev intraperi- A 5 tonealt podet 1 x 10 museleukæmi L-1210 celler. 24 timer 5 efter indpodningen blev hvert forsøgslægemiddel opløst i fysiologisk saltvand, administreret intravenøst til musen én gang om dagen hver anden dag, nemlig på den første, tredie og femte dag efter indpodningen. Der anvendtes 6 mus pr. gruppe, og dosis af lægemidlet var 5, 10, 20 10 eller 40 mg/kg.

Forøgelsen i levetiden (ILS: %) blev beregnet ved at sammenligne de gennemsnitlige overlevelsesdage hos hver gruppe, hvortil der var administreret lægemiddel, med den 15 gennemsnitlige overlevelse hos kontrolgruppen, hvortil intet lægemiddel var administreret. De opnåede resultater er angivet i tabel 4.

20 25 30 35

Tabel 4 40 DK 166830 B1

Undersøgelse af virkning på L-1210 leukæmi ved intravenøs administrering 5 ---

Forsøgelseforbindelse Dosis (mg/kg) ILS (%) 5 13 10 49

Forbindelse A -————— ,20 47 10__ 40 29 5 32 10 16

Forbindelse B --- 15 20 32 40 36 5 23 10 29

Forbindelse C -- 20 20 12 40 34

Gennemsnitlig antal overlevelsesdage hos kontrolgruppen: 25 7,6+0,2 dage (gennemsnit + standardafvigelse) gennemsnitlig antal overlevelsesdage hos gruppen, der fik administreret lægemiddel ILS (%) = - x 100 - 100 gennemsnitlig antal overlevelses-dage hos kontrolgruppen 35 41 DK 166830 B1 3. Undersøgelse af virkning på Lewis lungecarcinom

Til en BDF1 stamme hanmus (5 uger gamle) blev subkutant C.

indpodet 1 x 10 Lewis lungecarcinomceller ved skulder-5 regionen. 8 mus blev anvendt pr. gruppe, og hver forsøgsforbindelse blev administreret intravenøst til musene fra 24 timer efter indpodningen én gang om dagen hver anden dag, nemlig på den første, tredie, femte, syvende og niende dag efter indpodningen, ialt 5 gange. Dosis af læge-10 midlet var 1,25, 3,2, 8 eller 20 mg/kg.

På den 14. dag efter indpodningen blev alle mus aflivet, og de faste tumorer blev udtaget, hvorefter deres vægt blev registreret. Som en indikation på virkning, T/C (%) 15 blev forholdet mellem den gennemsnitlige tumorvægt hos hver gruppe, hvortil der var administreret lægemiddel, i forhold til vægten af tumorer hos kontrolgruppen, hvortil intet lægemiddel var administreret, beregnet på samme måde som for Ehrlich carcinom. De opnåede resultater er an-20 givet i tabel 5.

25 30 35

Tabel 5 42 DK 166830 B1

Undersøgelse af virkning på Lewis lungecarcinom ved intravenøs administrering 5 ---

Forsøgelseforbindelse Dosis (mg/kg) ILS (%) 1,3 47 3.2 37

Forbindelse A -- 10 8-° 17 20,0 18 1,5 44 3.2 33

Forbindelse B -- 15 8,0 17 20.0 29 1.3 52 3,2 77

Forbindelse C -- 20 8,0 39 20.0 45

Gennemsnitlig tumorvægt hos kontrolgruppen: 1,02 + 0,26 25 (g) (gennemsnit + standardafvigelse) 30 35 DK 166830 B1 43

Diskussion 1. Virkning på Ehrlich faste carcinom 5 Af tabel 1 fremgår det, at dersom lægemidlet blev administreret intravenøst, udviste forbindelserne A og B deres virkning selv ved en dosis på under 16 mg/kg. Imidlertid var forbindelse C effektiv ved en dosis ikke lavere end 16 mg/kg. ED,-q værdien for forbindelse A var 2,7 mg/kg, 10 og for forbindelse B 4,2 mg/kg og for sammenligningsforbindelsen C 9,5 mg/kg, og som følge heraf var forbindelse A og B effektive ved betydelig lavere doser end forbindelse C, når lægemidlet administreres intravenøst.

15 Dersom forbindelse C blev administreret intravenøst i 40 mg/kg (4 mg/ml opløsning) observerede man en stærk inflammation som opsvulming, ødem og lignende i hale- og venevævet efter administreringen. Yderligere observeredes efter flere dages forløb lokal nekrose, og at halen vend-20 te nedad. Derfor var det til den gruppe, der fik forbindelse C administreret i 40 mg/kg, umuligt at administrere lægemidlet to eller flere gange.

2. Virkning på L-1210 leukæmi 25

Af tabel 2 fremgår det, at dersom lægemidlet blev administreret intravenøst, viste forbindelse A de højeste ILS værdier på 49% og 47% ved henholdsvis doser på 10 og 20 mg/kg, forbindelse B viste en ILS værdi på 36% ved en do-30 sis på 40 mg/kg og forbindelse C viste en ILS værdi på ikke mere end 30% ved en dosis på ikke mere end 20 mg/kg og en ILS værdi på 34% ved en dosis på 40 mg/kg. I dette tilfælde var det umuligt til den gruppe, hvortil forbindelse C blev administreret i en dosis på 40 mg/kg, at ad-35 ministrere lægemidlet tre gange, på grund af den lokale irritation forårsaget af lægemidlet.

DK 166830 B1 44 3. Virkning på Lewis lungecarcinom

Af tabel 3 fremgår det, at dersom lægemidlet blev administreret intravenøst, viste forbindelse A og B sig at have 5 stærkere virkning end forbindelse C og både forbindelse A og B viste, når der administreredes i 1,3 mg/kg, en T/C værdi på ikke mere end 50%. T/C værdien af den gruppe, hvortil lægemidlet blev administreret i 8 mg/kg, var ikke mere end 20%. På den anden side viste forbindelse C en 10 T/C værdi på 39% ved en dosis på 8 mg/kg, hvilket er en svag virkning, selvom det er den højeste virkning af forbindelse C angivet i tabel 3, og en svagere virkning registreredes ved en mindre dosis. Imidlertid blev til den gruppe, hvortil forbindelse C blev administreret i 20 15 mg/kg, administreringen afbrudt, når lægemidlet var ble vet administreret tre gange, på grund af den lokale inflammation der sås af ved halen. I dette tilfælde var T/C værdien 45%.

20 4.

Som omtalt ovenfor fremgår det af tabel 1, 2 og 3 at forbindelserne A og B, der er derivater ifølge opfindelsen, udviser bedre antitumorvirkning end forbindelse C, der er 25 forbindelsen i eksempel 11 i EP 0 081 386.

PRÆPARATIONSEKSEMPEL 1 500 ml af en vandig opløsning (0,2 vægt/rumfang-%) 5- 30 f luor-2' -deoxy-3' -O-palmitoyl- Æ -uridin- 5 * - (2-trime thyl am moniumethyl )phosphat, hydrat steriltfiltreredes, og filtratet opdeltes og fyldtes i ampuller på 20 ml i en mængde på 12,5 ml/ampul, hvorefter der frysetørredes på almindelig måde til opnåelse af 4000 ampuller hvidt, fryse-35 tørret produkt (25 mg/ampul).

45 DK 166830 B1 PRÆPARATIONSEKSEMPEL 2 500 ml af en vandig opløsning (0,4 vægt/rumfang-%) 5-fluor-2' -deoxy-5' -hexanoyl - 0 -uridin-3'-(2-trimethylammo-5 niumethyl)phosphat,hydrat steriltfiltreredes, og filtratet opdeltes og fyldtes i ampuller på 20 ml i en mængde 12,5 ml/ampul, hvorefter der frysetørredes på almindelig måde til opnåelse af 2000 ampuller hvidt, frysetørret produkt (50 mg/ampul).

10 15 20 25 30 35

Claims (7)

1. 46 DK 166830 B1 Patentkrav : 1. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-3r, 5'-derivater, kende-5 tegnet ved, at de har den almene formel: 0 HN^|—F 1° QX J (I) RO- lp OR1 2 15 1 2 hvori R og R er forskellige fra hinanden, idet den ene af disse betegner en C 2_g q-alkanoylgruppe eller en C3_3q~ alkenoylgruppe, og den anden betegner en gruppe med formlen: 20 0 -P-O-A-R3 •s K 25 3 hvori R° betegner en oxidogruppe eller en hydroxygruppe, 4 A betegner en C^^-alkylengruppe, og R betegner en tri-C^_^-alkylammonium eller pyridinogruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxy eller di-C^_^-alkylaminogrup-pe og salte eller hydrater deraf. 35
2. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-3',5'-derivat eller et salt 2 eller hydrat heraf ifølge krav 1, kendetegnet 3 ved, at betegner en gruppe med formleni 47 DK 166830 B1 O “ 4 -P-O-A-R i3 5 3 hvori A betegner det i krav 1 definerede, R betegner en 4 oxidogruppe, og R betegner en tri-C^^-alkylammonium eller pyridinogruppe, der eventuelt er substitueret med 2 en hydroxy eller di-C^^-alkylaminogruppe, og R betegner en C2_gQ-alkanoyl eller Cg_gQ-alkenoylgruppe. 3. 5-Fluor-2' -deoxyuridin-3 *, 5' -derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 2, kendetegnet ved, at A betegner en ethylengruppe. 15 4. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-3', 51-derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 2 eller 3, kendeteg- 4 net ved, at R betegner en t r i - C ^ ^ - alkyl ammoniumgruppe. 20 5. 5-Fluor-2' -deoxyuridin-3', 5' -derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 4, kendetegnet 4 ved, at R betegner en trimethylammoniumgruppe. 6. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-31,5'-derivat eller et salt u 5 eller hydrat heraf ifølge krav 2, 3, 4 eller 5, k e n - 2 detegnet ved, at R betegner en Cg_1g-alkanoyl-gruppe eller cg_^g-alkenoylgruppe. 1 35
3. 5-Fluor-2’-deoxyuridin-3', 5'-derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner en C2-30-alkanoyl eller Cg^Q-alkeno-ylgruppe, og R2 betegner en gruppe med formlen: 48 DK 166830 B1 O -P-O-A-R4 l3 ΈΓ 5 3 4 hvori R , R og A har de i krav 1 angivne betydninger. 8. 5-Fluor-2' -deoxyuridin-3', 5' -derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 7, kendetegnet ved, at A betegner en ethylengruppe. 9. 5-Fluor-2’-deoxyuridin-3’ ,5’ -derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 7 eller 8, kendeteg- 4 net ved, at R betegner en tri-C^_^-alkylammoniumgrup-15 Pe* 10. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-3',5’-derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 9, kendetegnet 4 ved, at R betegner en trimethylammoniumgruppe. 20 11. 5-Fluor-2 ’ -deoxyuridin-3', 51 -derivat eller et salt eller hydrat heraf ifølge krav 7, 8, 9 eller 10, kendetegnet ved, at R* betegner en Cg_^g-alkanoyl-eller cg _1g-alkenoylgruppe. 25 12. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-3’, 5 *-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er 5-fluor-2’-deoxy-3' -0-stearoyl-0 -uridin- 51 -(2-trimethylamraonium-ethyl)phosphat, og et salt eller hydrat deraf. 30 13. 5-Fluor-2’-deoxyuridin-3',5’-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er 5-fluor-2'-deoxy-3' -0-oleoyl- β -uridin- 5' - (2-trimethylammoniumethyl) -phosphat, og et salt eller hydrat deraf. 35 DK 166830 B1 49 14. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-3',5'-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er 5-fluor-2'-deoxy-5'-O-oleoyl-Æ-uridin-3'-(2-trimethylammoniumethyl)-phosphat, og et salt eller hydrat deraf. 5 15. 5-Fluor-2'-deoxyuridin-3',5'-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er 5-fluor-2'-deoxy-5'-O-hexanoyl-Ø-uridin-3'-(2-trimethylammonium-ethyl)phosphat, og et salt eller hydrat deraf. 10
4. 16. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-fluor-2'-deoxy-uridin-3',5'-derivater med den almene formel: O 15 1 Hir γ-F , o AnJ RO- lp1 OR 1 2 hvori R og R er forskellige fra hinanden, idet den ene 25 betegner en C2_30-alkanoylgruppe eller en C3_3Q-alkenoyl-gruppe, og den anden betegner en gruppe med formlen: O “ 4 -P-O-A-R 30 l3 RJ 3 hvori R betegner en oxidogruppe eller en hydroxygruppe; 4 A betegner en C^_g-alkylengruppe; og R betegner en tri-C1_4-alkylammonium eller pyridinogruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxy eller di-C^_4-alkylaminogrup- DK 166830 B1 50 pe, eller salte eller hydrater deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel V eller VI ς O^lT (V) RO-j TP1 X-A-O-P-O Å« 15 0 HN^J—F (VI) 20 ? Λ J II o N X-A-O-P-O- *Ίρ
5. 25 OR5 5 hvori R betegner en C2_gQ“alkanoylgruppe eller en alkenoylgruppe; R^ betegner et halogenatom eller en beskyttet eller ikke-beskyttet hydroxygruppe; A betegner en 30 C1_g-alkylengruppe; og X betegner et halogenatom eller en arensulfonyloxygruppe, eller et salt deraf; med en tertiær C^_^-alkylamin eller pyridin, der eventuelt er substitueret med en hydroxy eller di-C^_^-alkylaminogruppe, eller et salt deraf, og efterfølgende hydrolyserer det 6 35 dannede derivat, når R betegner et halogenatom, eller £ efterfølgende fjerner beskyttelsesgruppen, når R betegner en beskyttet hydroxygruppe; og om ønsket omdanner det 51 DK 166830 B1 dannede derivat til et indre salt eller hydrat deraf.
6. 17. Antitumorpræparat, kendetegnet ved, at det indeholder et 5-fluor-2’-deoxyuridin-3', 5'-derivat med 5 den almene formel I: 0 —F 10 </Ni (I) RO- nr OR^ 15 1 2 hvori R og R er forskellige fra hinanden, idet den ene betegner en C2_3Q-alkanoylgruppe eller c3_3Q-alkenoyl-gruppe, og den anden betegner en gruppe med formlen:
7. 20 O “ 4 -P-O-A-R I3 R·1 35 hvori R betegner en oxidogruppe eller en hydroxygruppe; zo 4 A betegner en ^ - alkyl engr uppe; og R betegner en tri- C^_^-alkylammonium eller pyridinogruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxy eller _^-alkylaminogrup-pe, eller et hydrat eller salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, ou