HU218655B - Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU218655B HU218655B HU9201926A HU9201926A HU218655B HU 218655 B HU218655 B HU 218655B HU 9201926 A HU9201926 A HU 9201926A HU 9201926 A HU9201926 A HU 9201926A HU 218655 B HU218655 B HU 218655B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 2
- WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC)=CC=C2NCCN(CC)CC WMTNMICVHUBQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- -1 2- (diethylamino) ethyl Chemical group 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ARBXWBKHEXLXFI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3CC12)C=O ARBXWBKHEXLXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YFEPOZJRNIKWTC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC YFEPOZJRNIKWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRIUWLRPPMCNQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9h-thioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2CC2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC LRIUWLRPPMCNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NS(=O)(=O)c1ccccc1 DSBRGLBUSNPTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGQKSHKFCOBGF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;methanol Chemical compound OC.CS(O)(=O)=O OPGQKSHKFCOBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ZPGUSCWPFZBDIA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-n-ethylformamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC ZPGUSCWPFZBDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-VQEHIDDOSA-N n-methylformamide Chemical class CN[13CH]=O ATHHXGZTWNVVOU-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
- C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya daganatellenes hatású 1-[/(dialkil-amino)-alkil/-amino]-4-helyettesített-tioxantén-9-on- származékok, valamint eljárásezek előállítására. A találmány tárgya továbbá atioxantenonvegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezekelőállítása. A vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, aholn értéke 2 vagy 3, R1 és R2 jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport, R8jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1– 7 szénatomosalkoxicsoport, Q jelentése helyettesített amino-alkil-csoport vagykarbamoilcsoport. ŕ
Description
A találmány új l-[/(dialkil-amino)-alkil/-amino]-4-helyettesített-tioxantén-9-on-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezek előállítási eljárására vonatkozik.
Nabih és Elsheikh [J. Pharm. Sci. 54, 1672-1673 (1965)] leírták az l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4/(dietil-amino)-metil/-tioxantén-9-on-származékot, a vegyület hasznosítását azonban nem közölték.
Collins és Rosi a 3 745 172 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek két származékot. Az egyiket [(XII) képletű vegyület] mint a fungicid és antibakteriális szerek szintézisének egy közbenső termékét és a másikat [(XIII) képletű vegyület] mint antelmentikus és antibakteriális szert.
Rosi és Peruzotti a 3 312 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az l-[/2-(dietilamino)-etil/-amino]-9-oxo-9H-tioxantén-4-karbonsavat mint a fermentáció során keletkező, nem hasznosítható mellékterméket írják le.
Blanz és French [J. Med. Chem. 6, 185-191 (1963)] a lukatonhoz kapcsolódó tioxantenonsor szintézisét és a vegyületek segítségével leukémia és két kemény daganat tesztelése eredményét közük. A közzétett vegyületek egyike a (XIV) képletű vegyület, ahol R jelentése metil-, metoxil- és etoxilcsoport.
Yarinsky és Freele [Journal of Tropical Medicine and Hygiene 73, 23-27 (1970)] a (XV) képletű vegyületet schistosomia elleni szerként jellemzik.
Palmer és munkatársai [J. Med. Chem. 31, 707-712 (1988)] leírták az N-[2-(dietil-amino)-etil]-9oxo-9H-tioxantén-4-karboxamid-monohidrokloridot, melyet in vitro rágcsálóleukémia L1210 ellen és in vivő P388 leukémia ellen teszteltek, és további vizsgálatát potenciális daganat elleni szerként szükségtelennek találták.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és savaddíciós sóikra és szolvátjaikra vonatkozik, ahol n jelentése 2 vagy 3, előnyösen 2,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, előnyösen mindkettő etilcsoport,
Q jelentése -CH2NHR3, -CH2N(R4)SO2R7,
-CH2N(R9)CHO, -CH=N-Ar, -C(O)NH2,
-CH2N(R4)C(O)R7 vagy -CH2N(R4)P(O)[O(1-7 szénatomos alkil)]2 képletű csoport,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és
R9 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport,
Ar jelentése fenilcsoport.
A vegyületek emlősök daganatainak kezelésére használhatók.
A rövid szénláncú alkilcsoport lineáris, elágazó vagy ciklikus szénhidrogéncsoportokat jelent, melyek négy vagy kevesebb szénatomot tartalmaznak. A halogén bróm-, klór- vagy fluoratomot jelent.
A találmány továbbá emlősökben daganatok és rákbetegség kezelésére szolgáló készítményekre is vonatkozik, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható kötő- és oldóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti vegyületek szintézisét az A és B reakcióvázlatok mutatják be.
A (III) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Q egy -CH=N-Ar csoportot jelent] előállíthatjuk egy (II) általános képletű aldehid és egy alkalmas, körülbelül egy ekvivalens anilin reagáltatásával egy inért, azeotropot képező oldószerben (előnyösen xilolban vagy toluolban) visszafolyató hűtő alatt forralva.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy formamidban vagy N-alkil-formamidban mint oldószerben egy (II) általános képletű aldehidet 150 °C-ról 185 °C-ra melegítünk körülbelül 10 ekvivalens hangyasav jelenlétében. A reakciókörülmények jól ismertek a Leuckart-reakció esetében. Az (V) általános képletű vegyületeket ezután a formamid savas hidrolízisével kaphatjuk meg.
A (VI) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q egy -CH2N(R4)SO2R7 csoportot jelent] az (V) általános képletű amin szulfonizálásával szintetizálhatjuk alkalmas oldószerben, előnyösen piridinben, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, kis feleslegben vett rövid szénláncú alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-kloriddal.
Egy másik változat szerint a (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R4 rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, előállíthatjuk az (V) általános képletű aminok - ahol R4 hidrogénatomot jelent - szulfonilezésével, majd ezt követően a kapott (VI) általános képletű szulfonamid - ahol R4 hidrogénatomot jelent - egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofüránban, feleslegben vett bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel történő kezelésével, majd ezt követően egy megfelelő rövid szénláncú alkil-halogenid feleslegével történő reagáltatással 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban.
A (IX) általános képletű savamidokat előállíthatjuk a (II) általános képletű aldehidek és 5-6-szoros feleslegben vett hidroxil-amin-hidroklorid reagáltatásával piridinben, amely adott esetben egy segédoldószert is tartalmaz. Ezt a lépést követi a (VII) általános képletű oxidok dehidratálása ecetsavanhidrid-felesleggel történő kezeléssel és inért, magas forráspontú oldószerben, mint például xilolban történő melegítéssel, majd végül a (VIII) általános képletű nitrilek részleges hidrolízise koncentrált kénsavban. Olyan esetekben, amikor az a cél, hogy R5 és R6 hidrogénatomtól eltérő jelentésű legyen, lehet a (IX) általános képletű amidot 16%-os alkoholos KOH-ban a megfelelő savvá tovább hidrolizálni és a savat a megfelelő aminnal ismert módon kondenzálni.
A (X) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q egy -CH2N(R4)C(O)R7 csoportot jelent] az (V) általános képletű amin feleslegben vett rövid szénláncú alkil-sav-kloriddal vagy aril2
HU 218 655 Β sav-kloriddal történő acilezésével állíthatjuk elő megfelelő oldószerben, előnyösen piridinben, adott esetben egy segédoldószer, előnyösen diklór-metán jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A (XI) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q egy -CH2N(R4)P(O)(Orövid szénláncú alkil)2 képletű csoportot jelent] úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű aminokat egy megfelelő di-(rövid szénláncú alkil)-foszfor-klorid feleslegével reagáltatjuk alkalmas oldószerben, mint például diklór-metánban, bázis - előnyösen trietil-amin - feleslegében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű aldehideket a 3 294 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint, és a kapott alkohol MnO2-os oxidációjával a 3711 512 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint kaphatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek mind szabad bázis formájában, mind savaddíciós sók formájában felhasználhatók, és mindkét forma a találmány oltalmi körébe tartozik. A savaddíciós sók némely esetben alkalmasabbak a felhasználásra, és a gyakorlatban a sóforma használata velejáróan maga után vonja a bázisforma használatát. A savak, melyeket a savaddíciós sók előállítására használunk, előnyösen olyan savak, amelyeket a szabad bázissal kombinálva a gyógyászatban elfogadható sók keletkeznek, azaz olyan sók, amelyek anionjai viszonylag ártalmatlanok az állati szervezetekre a sók gyógyszeres dózisaiban úgy, hogy a szabad bázisban rejlő hasznos tulajdonságokat az anionoknak tulajdonítható mellékhatások nem befolyásolják. A találmány értelmében előnyösen hidroklorid-, fumarát-, toluolszulfonát- vagy metánszulfonát-sókat állítunk elő. Azonban egyéb, megfelelő, a gyógyászatban alkalmazható sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak, azok, melyeket egyéb ásványi savakból és szerves savakból állítunk elő. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy vagy a szabad bázist feloldjuk vizes alkoholos oldatban, amely a megfelelő savat tartalmazza, és az oldószer bepárlása után a sót izoláljuk, vagy a szabad bázist és egy savat szerves oldószerben egymással reagáltatunk. Ez utóbbi esetben a só közvetlenül kiválik, vagy egy második oldószerrel kicsapható, vagy kinyerhetjük az oldat koncentrálásával. Bár a bázikus vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösebbek, minden savaddíciós só a találmány oltalmi körébe tartozik. Minden savaddíciós só a szabad bázis forrásaként hasznos, még akkor is, ha az adott só előállítása persze csak a közbenső termék előállításaként célszerű, mint például akkor, amikor a sót csak tisztítás vagy azonosítás céljából állítjuk elő, vagy amikor intermedierként használjuk egy gyógyászatilag elfogadott só ioncserével történő előállítási eljárásában.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét szintézisúttal, elemanalízissel, valamint infravörös-, ultraibolya- és magmágnesesrezonancia-spektroszkópiával állapítottuk meg. A reakciók lefolyását és a termékek azonosságát és homogenitását vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) vagy gáz-folyadék kromatográfíával (GLC) vizsgáltuk. Az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg, és ezeket nem korrigáltuk. A kiindulási anyagok kereskedelmi úton beszerezhetők vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-4-(N-fenil-formimidoil)-tioxantén-9-on [(I) R'=R2 = Et; Q=CH=N-C6H5; R8=H; n=2;
(III) , Ar=Ph]
17,7 g (50 mmol) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]tioxantén-4-aldehid és 15,1 g (150 mmol) anilin elegyét 100 ml toluolban 8 órán keresztül Dean-Stark-kolonna alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A vékonyréteg-kromatográfia alumínium-oxidon kloroform-hexán-izopropil-amin 10:10:2 arányú elegyében inkomplett, részleges reakciót mutat. A toluolt kidesztilláljuk, 25 ml anilint adunk az elegyhez, és a keveréket még 4 óra hosszat forraljuk. Ezután 50 ml xilolt adunk a reakcióelegyhez, majd ismét forraljuk mintegy 3 órán keresztül. Az oldószert és az anilin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot átkristályosítjuk benzolból, így 19,9 g nyersterméket kapunk. Ezt körülbelül 1,51 hexánból átkristályosítjuk. Hozam: 15,8 1 (86%), olvadáspont: 125-126 °C.
2. példa
N-[[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil} -formamid [(I), R*=R2 = Et; Q=CH2NHCHO; R8=H; n=2;
(IV) , R4=H]
35,4 g (0,1 mól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]tioxantén-4-aldehidet feloldunk 420 ml formamidban és 50 ml (1 mól) hangyasavval 160 °C-on melegítjük 1 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 2 liter vízbe öntjük, és körülbelül 50 ml 35%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A gumiszerű csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A szárított csapadékot körülbelül 1,5 1 forró etil-acetátban oldjuk, aktív szénnel derítjük, és hűtéssel kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk.
Hozam: 29,0 g (75%), olvadáspont: 154-155 °C.
3. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil} -N-metil-formamid [(IV), R'=R2=Et; R4=Me; R8=H; n=2]
A 2. példa szerinti eljárással analóg módon készítünk el 24,6 g N-metil-formamid-származékot 35,4 g (0,1 mól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-tioxantén-4aldehidből, 394 g N-metil-formamidból és 50 ml hangyasavból. A terméket 150 ml acetonból átkristályosítva az olvadáspont 127-130 °C.
4. példa
4-(Amino-metil)-1 -[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]tioxantén-9-on
HU 218 655 Β [(I), Ri=R2=Et; Q=CH2NH2; R8=H; n=2; (V), R4=H]
24,4 g (64 mmol) 2. példa szerint előállított formamidot 240 ml 2 n sósavban feloldunk, és gőzfürdőn 1 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 35%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a kivált sárga csapadékot kiszűrjük. A terméket benzolban oldjuk, szénnel derítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és azeotrop desztillációval a víznyomokat eltávolítjuk. A száraz desztillációs maradékot metanol-izopropanol elegyből éteres sósav hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott kristályos terméket kis mennyiségű metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 10,6 g hidrokloridsó; olvadáspont: 270-272 °C.
5. példa l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-4-/(metil-amino)-metil/-tioxantén-9-on [(I), R'=R2=Et; Q=CH2NHCH3; R8=H,· n=2; (V), R4=Me]
14,6 g (37 mmol) 3. példa szerint előállított N-metilformamidból és 150 ml 2 n sósavból kiindulva, pontosan a 4. példával analóg módon eljárva 10,5 g metil-aminszármazékot kapunk. A termék 241-243 °C-on olvad.
6. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil} -metán-szulfonamid [(I), Ri=R2=Et; Q=CH2NHSO2CH3; R8=H; n=2; (VI), R4=H; R7=Me]
10,65 g (30 mmol) 4. példa szerint előállított amin szabad bázist 100 ml piridinben oldunk, jégfürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 4 g (35 mmol) metán-szulfokloridot egy részletben, Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 750 ml 2 g nátriumhidroxidot tartalmazó vízbe öntjük. A sötétsárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. Egy második részletet kapunk, ha a szűrlethez feleslegben nátrium-hidroxidot adunk, és a kivált anyagot szúrjuk. Az egyesített csapadékokat ezután benzolból átkristályosítjuk. Hozam : 6,4 g cím szerinti metán-szulfonamid, olvadáspont: 169-170 °C.
7. példa
-[/2 ’-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén4-karbonsavamid [(I), R’=R2=Et; Q=CONH2; R»=H; n=2; (IX)] g (0,23 mól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-tioxantén-4-aldehidet és 74 g (1,06 mól) hidroxil-aminhidrokloridot 400 ml piridinben és 400 ml etanolban szuszpendálunk, fél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 70 ml vizet adunk hozzá, hogy homogén oldatot kapjunk. Az oldatot további két órán át melegítjük, majd 14 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos oximot (VII) kiszűrjük. Hozam: 100%, olvadáspont: 215-218 °C.
123 g oximot gőzfürdőn 180 ml ecetsavanhidriddel melegítünk, amíg oldatot nem kapunk. Az oldatot ezután lehűtjük, 100 ml 1,8 mol/l-es sósavas étert adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 500 ml éterrel hígítjuk.
A szuszpenziót 14 órán keresztül 0 °C-on állni hagyjuk és szűrjük. A csapadékot (123 g, olvadáspont: 109-112 °C) 250 ml xilolban felvesszük, és 20 percig forraljuk, majd hűtés után szűrjük. így 71,3 g nitrilt (VIII) kapunk, olvadáspont: 265 °C.
g nitrilt 200 ml koncentrált kénsavban szobahőmérsékleten 3 napon át kevertetünk. A reakcióelegyet koncentrált ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, és a csapadékot kiszűrjük. A maradékot meleg EtOAc/EtOHban eldörzsöljük, szűrjük, és a terméket hűtött oldatból kristályosítjuk. Olvadáspont: 241-243 °C. A kapott kristályokat etanolban oldjuk, és egy ekvivalens sósavas etanolt adunk hozzá, így 6 g cím szerinti amid-hidrokloridot nyerünk. Olvadáspont: 271-272 °C.
8. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-metán-szulfonamid [(I), R*=R2=Et; Q=CH2N(CH3)SO2CH3; R8=H; n=2; (VI), R4=Me, R7=Me]
1,5 g (3,5 mmol) a 6. példa szerint előállított metánszulfonamidot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük és 0,16 g (4,0 mmol) nátriumhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 10 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd 0,25 ml (4,0 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen; először kloroformmal (100%), majd 1% izopropil-amin/kloroform eleggyel eluáljuk. így 1,15 g (74%) N-metil-metán-szulfonamid-származékot kapunk sárga por formájában, olvadáspont: 175-177 °C.
9. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-fenil-szulfonamid [(I), Ri=R2=Et; Q=CH2NHSO2Ph; R»=H; n=2; (VI), R4=H, R7=Ph]
A 6. példában leírt eljáráshoz lényegileg hasonló eljárást követve 2,4 g (57%) fenil-szulfonamid-metánszulfonsavas sót kapunk oly módon, hogy 2,54 g (7,15 mmol) a 4. példa szerint előállított amin szabad bázist oldunk 50 ml piridinben és 1,1 ml (8,62 mmol) benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá, majd az így kapott maradékot metánszulfonsavas metanollal kezeljük. A kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk.
10. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil} -acetamid [(I), Ri=R2=Et; Q = CH2NHC(O)CH3; R»=H; n=2; (X), R4=H, R7=Me]
A 6. példához lényegileg hasonló eljárást követve a
4. példa szerinti amin szabad bázisának 1,17 g-jából (3,29 mmol), 25 ml piridinből és 0,42 ml (3,62 mmol) benzoil-kloridból kiindulva 1,02 g (68%) cím szerinti benzamidot kapunk sárga por alakjában. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; először tiszta kloroformmal, majd 1% izopropil-amin/kloro4
HU 218 655 Β form eleggyel eluáljuk, majd etil-acetátból átkristályositjuk. A termék 161-163 °C-on olvad.
11. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il] -metil} -benzamid [(I), R' = R2=Et; Q=CH2NHC(O)Ph; R8=H; n=2; (X), R4=H, R7=Ph]
A 6. példában leírthoz lényegileg hasonló eljárást követve 4,15 g (11,7 mmol) 4. példa szerint előállított amin szabad bázisból, 60 ml piridinből és 0,82 ml (11,53 mmol) acetil-kloridból kiindulva 2,3 g (52%) cím szerinti acetamidot nyerünk narancssárga, szilárd anyag formájában. A kapott terméket acetonból átkristályosítjuk, olvadáspont; 182-183 °C.
12. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-dietil}-foszforamid [(I), R*=R2=Et; Q=CH,NHP(O)(OEt)2; R8=H; n=2; (XI), R4=H]
2,28 g (6,41 mmol) a 4. példa szerint előállított amin szabad bázist 50 ml diklór-metánban oldunk, 2 ml trietil-amint adunk hozzá 0 °C-on és 1,0 ml (6,9 mmol) díetil-foszfor-kloridáttal kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk úgy, hogy először tiszta etil-acetáttal, majd 5% metanol/etil-acetáttal és végül metanol/izopropil-amin/etil-acetát (5/5/90) elegyével eluáljuk. így
2,28 g (72%) sárga színű, cím szerinti dietil-foszforamidot kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 108-110 °C.
13. példa
N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-etil-formamid [(I), Ri=R2=Et; Q=CH2NEtCHO; R8=H; n=2;
(IV) , R4=Et]
2,0 g (5,6 mmol) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]tioxantén-4-aldehid, N-etil-formamid (24,0 ml) és 3,0 ml (79,5 mmol) hangyasav oldatát 4 órán át 170 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált anyagot szűrjük és vízzel mossuk. A szilárd maradékot kloroform/víz elegyében felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot radiálkromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz izopropil-amin/metanol/etil-acetát (0,5/1/98,5) elegyet használunk. 1,32 g cím szerinti N-etil-formamidot kapunk narancssárga, szilárd anyagként, olvadáspont: 75-77 °C.
14. példa l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-4-/(etil-amino)metil/-tioxantén-9-on [(I), R'=R2=Et; Q=CH2NHC2H5; R8=H; n=2;
(V) , R4=Et]
A 4. példához lényegileg hasonló eljárást követve 1,3 g (3,2 mmol) 13. példa szerint előállított Netil-formamidból és 10,8 ml 2 n sósavból kiindulva
1,29 g (92%) cím szerinti etil-amint kapunk dihidrokloridsó formájában. A terméket etanol/tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. Olvadáspont : 160 °C (bomlik).
Hasonlóképpen állíthatók elő az alábbi táblázatban összefoglalt vegyületek.
| A példa száma | R1 | R2 | n | Q | R8 | Olvadáspont (°C) | Só |
| 15. | Et | Et | 2 | CH2NHSO2-|-(4-OCH3) | H | 133-137 | CH3SO3H |
| 16. | Et | Et | 2 | CH2NHSO2-|-(2-F) | H | 125-127 | - |
| 17. | Et | Et | 2 | CH2NHSO2-|-(3,4-Cl2) | H | 55 (bomlik) | CHjSCPH^O |
| 18. | Et | Et | 2 | ch2nhso2ch3 | 7-OCH3 | 144 (bomlik) | - |
| 19. | Et | Et | 2 | ch2nhso2ch3 | 7-Br | 134-138 | - |
Magyarázat: φ jelentése fenilcsoport.
Az (I) általános képletű egyéb vegyületek előállíthatok az 1-14. példákban leírtakkal analóg módon, a megfelelő l-[/2-(dialkil-amino)-etil/-amino]- vagy 1- 50 [/3-(dialkil-amino)-propil/-amino]-tioxantén-4-aldehid alkalmazásával 1 -[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-tioxantén-4-aldehid helyett. Az aldehidek és prekurzoraik leírása megtalálható a 3 294 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A találmányt reprezentáló példa szerinti vegyületek daganatellenes hatásának vizsgálatát egereken az alábbi eljárás szerint végeztük.
Az állatokat összegyűjtöttük, szubkután 30-60 mgos tumorfragmenseket implantáltunk 12-es méretű tro- 60 kár segítségével, és ismét összegyűjtöttük az állatokat, mielőtt nem szelektív módon különböző kezelésekre és kontrollcsoportokba elosztottuk őket. A korai állapot kezelésére kemoterápiát kezdtünk a találmány szerinti vegyületekkel 1-5 nappal a tumor implantációja után, míg a sejtek száma viszonylag alacsony (107-108 sejt) volt. Az előrehaladott állapot kezelésére a kemoterápiát 55 elhalasztottuk, míg a tumor viszonylag nagy méretű nem lett (200-300 mg). Egy 300 mg-os tumor megközelítőleg 3 χ 108 összsejtszámot tartalmaz. A daganatok egy adott előrehaladott állapotban az állatok 90%-ában 2,5-szeres méretet értek el. A daganatokat hetente (vagy gyorsabban növekvő daganatok esetében kétszer
HU 218 655 Β hetente) mérőkörzővel mértük. Amikor a daganatok elérték az 1500 mg-ot (azaz mielőtt az állatoknak panaszokat okoztak volna), az egereket megöltük. A daganatok tömegét kétdimenziós mérésekből határoztuk meg.
A kezelt és a kontrollcsoportokat akkor mértük, amikor a kontrollcsoport tumorjai elérték körülbelül a 700-1200 mg-ot (középső érték). Minden csoportban meghatároztuk a közepes tumortömegeket (beleértve a nullákat is). A T/C érték (a kezelt daganatok tömege a kontrolldaganatok tömegéhez viszonyítva) százalékban kifejezve megmutatja a vegyület daganat elleni hatékonyságát: ha a T/C érték azonos vagy kevesebb mint 42%, ez szignifikáns antitumoraktivitásnak tekinthető a Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment (NC1) definíciója alapján. A 10%-nál alacsonyabb T/C értéket úgy vesszük figyelembe, hogy magasan kiemelkedő daganat elleni aktivitást jelez. A 20%ot meghaladó testtömegcsökkenést (átlagos) vagy a 20%-nál nagyobb gyógyszer okozta pusztulást túl nagy toxikus dózisként kell figyelembe venni.
A kapott mérési eredményeket hasnyálmirigyvezeték-adenokarcinóma 03 esetén az 1. táblázatban, vastagbél-adenokarcinóma 38 esetén a 2. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
| A pclda száma | T/C (%) | Testtömeg- veszteség (g)* | Gyógyszer okozta haláleset | Teljes dózis (mg/kg) iv. |
| 1. | 0 | 1,6 | 0 | 1739 |
| 2. | 0 | 2,0 | 0 | 576 |
| 2. | 7 | 1,6 | 0 | 144 |
| 4. | 0 | 0,4 | 0 | 570 |
| 5. | 0 | 1,6 | 0 | 222 |
| A példa száma | T/C (%) | Testtömeg- veszteség (g)* | Gyógyszer okozta haláleset | Teljes dózis (mg/kg) iv. |
| 6. | 0 | 1,6 | 0 | 124 |
| 7. | 0 | 3,2 | 1/5 | 400 |
| 8. | 0 | 0,8 | 0 | 304 |
| 9. | 8 | 1,6 | 0 | 1395 |
| 10. | 0 | 2,4 | 0 | 540 |
| 11. | 0 | 0,8 | 0 | 855 |
| 12. | 36 | 3,2 | 0 | 1298 |
| 13. | 0 | 2,4 | 0 | 431 |
*: Az átlagos testtömeg 25 g.
2. táblázat
| A példa száma | T/C (%) | Testtömeg- veszteség (g)* | Gyógyszer okozta haláleset | Teljes dózis (mg/kg) iv. |
| 2. | 0 | 2,8 | 0 | 600 |
| 5. | 11 | 2,9 | 0 | 960 |
| 6. | 0 | 5,0 | 3/7 | 132 |
| 6. | 4 | 1,7 | 1/7 | 82 |
| 7. | 16 | 0,6 | 0 | 840 |
*: Az átlagos testtömeg 25 g.
Az 5. példa szerinti vegyületet különböző daganatok ellen teszteltük, és amint az a 3. táblázatból látható, 300 mg/kg po. adagolás esetén aktívnak találtuk vastagbél-adenokarcinóma ellen.
A 6. példa szerinti vegyületet bolusz intravénás injekcióban adva különböző daganatok ellen teszteltük. A mérési eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat
| Daganat fajtája | Teljes dózis (mg/kg) | Kezelés módja | A legnagyobb testtömegveszteség (g/egér) | T/C érték (%-ban) | Daganat- mentes | A megfigyelés időtartama (nap) |
| Humán adeno | 960 | 16 órás infúzió | -0,4 | 16 | 1/4 | 33 |
| aquamous tüdő 125 | 600 | a 7. és 29. napon | -0,4 -0,4 -0,4 | 16 15 15 | 0/4 0/5 0/5 | 132 33 132 |
| Emlő 16/C | 720 | 4 órás infúzió az | -2,0 | 18 | 0/7 | 13 |
| 454 | 1. és 4. napon | -1,2 | 16 | 0/7 | 13 | |
| Emlő 16/C/Adr* | 960 | 3 órás infúzió az 1. és 4. napon | -2,8 | 23 | 0/7 | 27 |
| Végbél-adeno- | 732 | 3-15 bolusz | -2,0 | 0 | 1/5 | 100 |
| karcinóma 38 | 477 | -2,8 | 9 | 0/5 | 100 | |
| Végbél-adeno- | 960 | 4 órás infúzió a | -2,9 | 11 | 2/7 | 20 |
| karcinóma 38 | 600 | 6. és 13. napon | -2,9 -2,0 -2,0 | 11 26 26 | 1/7 0/7 0/7 | 100 20 100 |
HU 218 655 Β
3. táblázat (folytatás)
| Daganat fajtája | Teljes dózis (mg/kg) | Kezelés módja | A legnagyobb testtömegveszteség (g/egér) | T/C érték (%-ban) | Daganat- mentes | A megfigyelés időtartama (nap) |
| Végbél 51 | 720 | 3 órás infúzió a | -Li | 8 | 0/5 | 50 |
| 454 | 3. és 7. napon | -2,8 | 12 | 0/7 | 50 | |
| Hasnyálmirigy 03 | 222 | 3 órás infúzió | -1,6 | 0 | 1/4 | 108 |
*: adriamicinrezisztens.
4. táblázat
| Daganat fajtája | Teljes dózis (mg/kg) | Kezelés módja | A legnagyobb testtömegveszteség (g/egér) | T/C érték (%-ban) | Daganat- mentes | A megfigyelés időtartama (nap) |
| Vastagbél-adenokarcinóma 38 | 82 51 | 6-9 napon bolusz | -1,7 -1,2 | 1 18 | 2/7 1/7 | 132 132 |
| Emlő-adenokarci- | 82 | 1-4 napon bolusz | -3,0 | 6 | 0/5 | 23 |
| nóma 16/C | 51 | -1,2 | 13 | 0/5 | 23 | |
| Vastagbél 51/a | 96 | 3-6., 9., 11. napon | -3,0 | 14 | 0/6 | 32 |
| 66 | bolusz | -2,3 | 28 | 0/6 | 32 | |
| Pankreász 02 | 82 | 1 -4. napon bolusz | -2,0 | 23 | 0/5 | 28 |
| 51 | -1,2 | 42 | 0/5 | 28 | ||
| Pankreász 03 | 124 | 3-4., 6-14. napon | -1,6 | 0 | 3/5 | 245 |
| 79 | bolusz | -1,0 | 0 | 1/5 | 245 |
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több találmány szerinti - nem szinergista - vegyületet és egy vagy több nemtoxikus, fiziológiailag elfogadható hordozót, adjuvánst vagy töltőanyagot tartalmaznak - amelyeket együttesen hordozóanyagoknak 35 nevezünk - gyógyszerkészítménnyé alakítva parenterális injekció, szilárd vagy folyékony orális adagolás, rektális vagy lokális adagolás és hasonlók céljára.
A kompozíciók beadhatók embereknek és állatoknak orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intra- 40 muszkulárisan vagy szubkután), intracisztemálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, lokálisan (porok, olajok vagy cseppek formájában) vagy szájüregi vagy nazális spray alakjában.
Parenterális injekciók céljára alkalmas kompozíciók 45 lehetnek fiziológiailag elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatok, diszperziók, szuszpenziók vagy emulziók és steril porok, steril injektálható oldatok és diszperziók elkészítéséhez. Alkalmas vizes és nemvizes hordozók, hígítók, oldószerek és vivőanyagok, például a víz, 50 etanol, poliolok (propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és hasonlók), ezek alkalmas keverékei, növényi olajok (mint az olívaolaj) és injektálható szerves észterek, mint az etil-oleát. Megfelelő fluiditási lehet biztosítani például egy bevonat, mint például lecitin használatával, a ki- 55 vánt részecskeméret fenntartásával diszperzió esetén és felületaktív anyagok használatával.
Továbbá ezek a kompozíciók adjuvánsokat is tartalmazhatnak, mint például konzerváló-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket. A mikroorganizmusok 60 hatásának megelőzése különböző antibakteriális és antifungális szerekkel biztosítható, például parabénekkel, klór-butanollal, fenollal, aszkorbinsavval és hasonlókkal. Az szintén kívánatos lehet, hogy a készítmények izotóniás szereket, mint például cukrot, nátrium-kloridot és hasonlókat tartalmazzanak. Az injektálható gyógyszerforma abszorpcióját meg lehet hosszabbítani abszorpciót gátló szerek hozzáadásával, például alumínium-monosztearáttal és zselatinnal.
Ha az a cél, hogy nagyobb hatású eloszlatást érjünk el, akkor a vegyületeket lassan felszívódó vagy nyújtott hatású rendszerbe, például polimer mátrixokba, liposzómákba és mikrogömbökbe lehet belefoglalni. A készítmények sterilizálhatok például baktérium-visszatartó szűrőkön keresztüli szűréssel, vagy sterilizálószerek beépítésével steril szilárd kompozíciók formájába, amelyek steril vízzel vagy egyéb más steril injektálható közeggel feloldhatók közvetlenül a felhasználás előtt.
Orális adagolás céljára szilárd adagolható formákként szóba jöhetnek a kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Ezekben a szilárd formákban az aktív vegyületet összekeverjük legalább egy inért szokásos kötő- (vagy hordozó-) anyaggal, mint például nátrium-citráttal vagy dikalcium-foszfáttal vagy
a) töltőanyagokkal, mint például keményítők, laktóz, szacharóz, glükóz, mannit vagy kovasav,
b) kötőanyagokkal, mint például karboxi-metil-cellulóz, alginátok, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), szacharóz és akácia,
c) humektánsokkal, mint például glicerin,
HU 218 655 Β
d) dezintegrálószerekkel, mint például agar-agar, kalcium-karbonát, burgonya- és tapiókakeményítő, alginsav, bizonyos szilikátkomplexek és nátrium-karbonát,
e) oldatretardizálókkal, mint például paraffin,
f) abszorpciós gyorsítókkal, mint például kvatemer ammóniumvegyület,
g) nedvesítőszerekkel, mint például cetil-alkohol és glicerin-monosztearát,
h) abszorbensekkel, mint például kaolin és bentonit és
i) síkosítóanyagokkal, mint például talkum, kalciumsztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilénglikol, nátrium-lauril-szulfát vagy ezek keverékei.
Kapszulák, tabletták és pirulák esetében a gyógyszerforma tartalmazhat még pufferolóanyagokat is.
Az aktív komponens százalékos aránya a kompozícióban és a daganatok vagy a rák kezelési eljárása különböző lehet, ezért meg kell adni a megfelelő dózist. Az alkalmazott dózis egy konkrét betegnél is különböző és függ a klinikai véleménytől, amelynél a következőket kell figyelembe venni: a kezelés módja, a kezelés időtartama, a beteg testtömege és kondíciója, az aktív komponens hatásossága és a beteg reagálása. Az aktív komponens egy hatásos beadandó mennyiségét így gyorsan meghatározhatjuk, tekintetbe véve az összes klinikai kritériumot is, felhasználva a beteg érdekében.
Claims (20)
1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására - ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2,
R1 és R2 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport,
Q jelentése -CH2NHR3, -CH2N(R4)SO2R7,
-CH2N(R9)CHO, -CH=N-Ar, -C(O)NH2,
-CH2N(R4)C(O)R7 vagy
-CH2N(R4)P(O)[O-(l-7 szénatomos alkil)]2 általános képletü csoport, ahol
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
R9 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport,
Ar jelentése fenilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport -, azzal jellemezve, hogy
i) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH=N-Ar általános képletü csoport, egy (II) általános képletü vegyületet egy ArNH2 általános képletü vegyülettel reagáltatunk; vagy ii) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2N(R9)-CHO általános képleté csoport, egy (II) általános képleté vegyületet formamiddal vagy N-alkil-formamiddal reagáltatunk; vagy iii) olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -C(O)NH2 képleté csoport, egy (II) általános képleté vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatunk, a kapott (VII) általános képleté vegyületet egy hidratálószerrel reagáltatjuk, majd a kapott (VIII) általános képleté vegyületet vizes savval reagáltatjuk; vagy iv) olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2NHR3 általános képleté csoport, egy (IV) általános képletü vegyületet, ahol R3=R4, vizes savval reagáltatunk; vagy
v) olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2N(R4)SO2R7 általános képleté csoport, egy olyan (I) általános képleté vegyületet, ahol Q jelentése -CH2NHR3 általános képleté csoport, amelyben R3=R4, egy R7SO2X általános képleté szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, ahol X jelentése halogénatom; vagy vi) olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2N(R4)C(O)R7 általános képleté csoport, egy olyan (I) általános képleté vegyületet, ahol Q jelentése -CH2NHR3 általános képleté csoport, amelyben R3=R4, egy R7C(O)X általános képleté savhalogeniddel reagáltatunk, ahol X jelentése halogénatom; vagy vii) olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2N(R4)P(O)[O-(l-7 szénatomos alkil)]2 általános képleté csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol Q jelentése -CH2NHR3 általános képleté csoport, amelyben R3=R4, egy Cl-P(O)[O-(l-7 szénatomos alkil)]2 képleté dialkil-foszforsav-kloriddal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képleté vegyületeket sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2NHR3, -CH2N(R4)SO2R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar vagy -C(O)NH2 képleté csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, és Rl és R2 jelentése azonos és etilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2NHR3, -CH2N(R4)SO2R7 vagy -CH2NHCHO képleté csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás az l-[/2-(dietilamino)-etil/-amino]-4-[(metil-amino)-metil]-tioxantén9-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -CH2N(R4)SO2R7, -CH2N(R4)C(O)R7,
-CH2N(C2H5)CHO vagy
-CH2N(R4)P(O)[O-(l-7 szénatomos alkil]2 képleté
HU 218 655 Β csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, és R1 és R2 jelentése azonos és etilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q -CH2N(R4)C(O)R7 vagy -CH2N(R4)SO2R7 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás az N-{[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}metán-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
11. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol n, R1, R2, R8 és Q jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmaznák a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok mellett.
12. (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik és szolvátjaik, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2,
R1 és R2 egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport,
Q jelentése -CH2NHR3, -CH2N(R4)SO2R7,
-CH2N(R’)CHO, -CH=N-Ar, -C(O)NH2,
-CH2N(R4)C(O)R7 vagy
-CH2N(R4)P(O)[O-(l-7 szénatomos alkil)]2 általános képletű csoport, ahol
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
R9 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy
1-7 szénatomos alkoxicsoport és
Ar jelentése fenilcsoport
13. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH2NHR3, -CH2N(R4)SO2R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar vagy -C(O)NH2 képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
14. A 13. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2, és R1 és R2 jelentése azonos és etilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom.
15. A 14. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH2NHR3, -CH2N(R4)SO2R7 vagy -CH2NHCHO képletű csoport.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó 1 -[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4-[(metil-amino)metil]-tioxantén-9-on.
17. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH2N(R4)SO2R7, -CH2N(R4)C(O)R7, -CH2N(C2H5)CHO vagy -CH2N(R4)P(O)[O-(l-7 szénatomos alkil)]2 képletű csoport.
18. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 2, és R1 és R2 jelentése azonos és etilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom.
19. A 18. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH2N(R4)C(O)R7 vagy -CH2N(R4)SO2R7 képletű csoport.
20. A 19. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó N-{[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-metán-szulfonamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71317391A | 1991-06-10 | 1991-06-10 | |
| US83515992A | 1992-02-13 | 1992-02-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201926D0 HU9201926D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT61992A HUT61992A (en) | 1993-03-29 |
| HU218655B true HU218655B (hu) | 2000-10-28 |
Family
ID=27108950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201926A HU218655B (hu) | 1991-06-10 | 1992-06-10 | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0518414B1 (hu) |
| JP (1) | JP3045354B2 (hu) |
| KR (1) | KR100209826B1 (hu) |
| AT (1) | ATE106882T1 (hu) |
| AU (1) | AU642596B2 (hu) |
| CA (1) | CA2070120C (hu) |
| DE (1) | DE69200179T2 (hu) |
| DK (1) | DK0518414T3 (hu) |
| ES (1) | ES2055635T3 (hu) |
| FI (1) | FI114024B (hu) |
| HU (1) | HU218655B (hu) |
| IE (1) | IE66828B1 (hu) |
| IL (1) | IL102139A (hu) |
| MX (1) | MX9202753A (hu) |
| NO (1) | NO302364B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ242862A (hu) |
| PH (1) | PH30883A (hu) |
| RU (1) | RU2075477C1 (hu) |
| SG (1) | SG50625A1 (hu) |
| TW (1) | TW218015B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5346917A (en) * | 1991-06-10 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
| US8329948B2 (en) | 2007-07-31 | 2012-12-11 | Mikhail Bobylev | Method for the synthesis of substituted formylamines and substituted amines |
| FR2979823B1 (fr) * | 2011-09-13 | 2013-09-27 | Pf Medicament | Utilisation du 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prevention et/ou le traitement des metastases cancereuses |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3745172A (en) * | 1970-10-05 | 1973-07-10 | Sterling Drug Inc | 1-(di-(lower-alkyl)aminoalkylamino)-9-oxothioxanthenes |
| US4539412A (en) * | 1982-07-08 | 1985-09-03 | Rensselaer Polytechnic Institute | 7-Hydroxylucanthone, 7-hydroxhycanthone and their analogs |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1992
- 1992-05-21 AU AU17046/92A patent/AU642596B2/en not_active Ceased
- 1992-05-22 NZ NZ242862A patent/NZ242862A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 CA CA002070120A patent/CA2070120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-03 AT AT92201587T patent/ATE106882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-03 DE DE69200179T patent/DE69200179T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-03 EP EP92201587A patent/EP0518414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 TW TW081104387A patent/TW218015B/zh active
- 1992-06-03 SG SG1996007125A patent/SG50625A1/en unknown
- 1992-06-03 ES ES92201587T patent/ES2055635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 DK DK92201587.0T patent/DK0518414T3/da active
- 1992-06-08 JP JP4147101A patent/JP3045354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 RU SU925052026A patent/RU2075477C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 MX MX9202753A patent/MX9202753A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 IL IL102139A patent/IL102139A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 KR KR1019920009956A patent/KR100209826B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-10 PH PH44488A patent/PH30883A/en unknown
- 1992-06-10 NO NO922273A patent/NO302364B1/no unknown
- 1992-06-10 FI FI922694A patent/FI114024B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-10 HU HU9201926A patent/HU218655B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE921871A patent/IE66828B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9201926D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT61992A (en) | 1993-03-29 |
| CA2070120A1 (en) | 1992-12-11 |
| RU2075477C1 (ru) | 1997-03-20 |
| AU1704692A (en) | 1992-12-17 |
| IE921871A1 (en) | 1992-12-16 |
| DE69200179D1 (de) | 1994-07-14 |
| NO922273L (no) | 1992-12-11 |
| IE66828B1 (en) | 1996-02-07 |
| NO302364B1 (no) | 1998-02-23 |
| DK0518414T3 (da) | 1994-08-15 |
| JP3045354B2 (ja) | 2000-05-29 |
| CA2070120C (en) | 2005-11-15 |
| AU642596B2 (en) | 1993-10-21 |
| EP0518414B1 (en) | 1994-06-08 |
| EP0518414A1 (en) | 1992-12-16 |
| FI922694A0 (fi) | 1992-06-10 |
| PH30883A (en) | 1997-12-23 |
| MX9202753A (es) | 1993-01-01 |
| NZ242862A (en) | 1993-09-27 |
| FI922694A (fi) | 1992-12-11 |
| TW218015B (hu) | 1993-12-21 |
| ES2055635T3 (es) | 1994-08-16 |
| IL102139A0 (en) | 1993-01-14 |
| NO922273D0 (no) | 1992-06-10 |
| JPH05178853A (ja) | 1993-07-20 |
| SG50625A1 (en) | 1998-07-20 |
| DE69200179T2 (de) | 1995-01-19 |
| KR930000499A (ko) | 1993-01-15 |
| IL102139A (en) | 1997-03-18 |
| KR100209826B1 (ko) | 1999-07-15 |
| ATE106882T1 (de) | 1994-06-15 |
| FI114024B (fi) | 2004-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2010108063A1 (en) | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof | |
| EP0104614B1 (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| EP0882723B1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| HU218655B (hu) | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| IE912261A1 (en) | New oxazolopyridine compounds, process for preparing these¹and pharmaceutical compositons containing them | |
| US4758561A (en) | N-substituted 2-aminomethylene-1,3-indanediones for treating arterial hypertension and spasmodic conditions | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| US5190960A (en) | Medicinal oxazolopyridine compounds | |
| US4141992A (en) | Cycloalkylcarboxyamidines and halobenzamidines as anti-amebic agents | |
| HU211613A9 (hu) | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-17. igénypontokra vonatkozik. | |
| HU211706A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-43. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |