FI114024B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tioksantenonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tioksantenonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114024B FI114024B FI922694A FI922694A FI114024B FI 114024 B FI114024 B FI 114024B FI 922694 A FI922694 A FI 922694A FI 922694 A FI922694 A FI 922694A FI 114024 B FI114024 B FI 114024B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- hydrogen
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNS(C)(=O)=O)=CC=C2NCCN(CC)CC NAMOLZVVTPNNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- QZKVUSSYPPWURQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylthioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C QZKVUSSYPPWURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 ethoxyl Chemical group 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- ARBXWBKHEXLXFI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=2SC3=CC=CC=C3CC12)C=O ARBXWBKHEXLXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- LRIUWLRPPMCNQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9h-thioxanthene-4-carbaldehyde Chemical compound S1C2=CC=CC=C2CC2=C1C(C=O)=CC=C2NCCN(CC)CC LRIUWLRPPMCNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N n-[amino(ethylamino)phosphoryl]ethanamine Chemical compound CCNP(N)(=O)NCC KMJYFAKEXUMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUCCVAUGIMMMNI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-(diethylaminomethyl)thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN(CC)CC)=CC=C2NCCN(CC)CC QUCCVAUGIMMMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]thioxanthen-9-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CN)=CC=C2NCCN(CC)CC RPGMVOVTCDJHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FBRKMLLJDXQYQA-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-4-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2C(=O)N FBRKMLLJDXQYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229910006147 SO3NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC SFDBHPJUOZSMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
- C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 114024
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tioksan-tenonijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin 4-asemasta substi-5 tuoituihin 1-[[(dialkyyliamino)-alkyyli]amino]tioksanten- 9-oneihin, tioksantenoneja sisältäviin farmaseuttisiin koostumuksiin, menetelmiin syöpäkasvainten käsittelemiseksi tioksantenoneilla ja menetelmiin nisäkkäiden syöpien hoitamiseksi tioksantenoneja sisältävillä koostumuk- 10 silla.
Nabih ja Elsheikh [J. Pharm. Sei. 54 (1965) 1672 -1673] ovat kuvanneet 1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]- 4-[(dietyyliamino)-metyyli]tioksanten-9-onin. Yhdisteelle ei esitetty mitään käyttöä.
15 Collins ja Rosi ovat esittäneet yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa US 3 745 172 antifungaalisten ja an-tibakteriaalisten aineiden synteesissä esiintyvän välituotteen : O NHCH2CH2NEt2 0Λ6
.:. S O
!·:·. CH=N-0-CCH3 25 ja matolääkkeen ja antibakteriaalisen aineen: • · :· i O NHCH2CH2NEt2 - θίφ
'·;· CH=NOH
; ; Rosin ja Peruzottin yhdysvaltalaisessa patentti- julkaisussa nro 3 312 598 on kuvattu 1-[ [2-(dietyyli- : · : 35 amino)etyyli]amino]-9-oksi-9H-tioksanteeni-4-karboksyyli- 2 114024 happo fermentaation sivutuotteena, jolla ei ole mitään kuvattua käyttöä.
Blanz ja French [J. Med. Chem. 6 (1963) 185 - 191] ovat kuvanneet lukantonia muistuttavan tioksantenonisarjan 5 synteesin ja tuloksia, jotka oli saatu näiden yhdisteiden testauksesta leukemiaa ja kahta kiinteää syöpäkasvainta vastaan. Kuvattujen yhdisteiden joukossa olivat yhdisteet, joilla oli kaava: 10 O NHCH2CH2NEt2 οόφ
R
15 jossa R on metyyli, metoksyyli ja etoksyyli.
Yarinsky ja Freele [Journal of Tropical Medicine and Hygiene 73 (1970) 23 - 27] ovat kuvanneet yhdisteen: 20 Et jj NHCH2CH2NH® ©S03NH2 o Cup " V.: 25 S φτ \ ch2oh • · • · antiskistosomaalisena aineena.
Palmer, et ai., [J. Med. Chem. 31 (1988) 707 - 712] 30 ovat kuvanneet N-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-9-okso-9H- . tioksanteeni-4-karboksamidivetykloridin, jota testattiin • · in vitro -olosuhteissa hiirten leukemiaa (L1210) vastaan ., Γ ja in vivo -olosuhteissa P388-leukemiasoluja vastaan ja tutkimusten, jotka olisivat koskeneet sen käyttöä poten- * » 3 114024 tiaalisena antitumoraalisena aineena, katsottiin olevan "todennäköisesti kannattamattomia".
Tämä keksintö liittyy yhdisteisiin, joilla on kaava I 5 /R1
0 NH(CH2)nN
-€0φ
Q
tai niiden happoadditiosuoloihin tai solvaatteihin, jossa 15 n on 2 tai 3, edullisesti 2, R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta alempia alkyylejä, molempien ollessa edullisesti etyylejä, Q on ryhmä, joka voi olla -CH2NHR3, -CH2N(R4)S02R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar, -C(0)NR5R6, CH2NR4C (O) R7, CH2N(C2H5)CHO tai CH2NR4P(0) (O-(alempi alkyyli))2; R3 on vety 20 tai alempi alkyyli, R4 on vety tai alempi alkyyli; R5 on vety, alempi alkyyli tai Ar ja se on edullisesti vety; R6 on vety tai alempi alkyyli ja se on edullisesti vety; R7 on • : alempi alkyyli ja se on edullisesti metyyli tai Ar; R8 on v · vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni; ja Ar \ ,·’ 25 on fenyyli tai fenyyli, jossa substituenttina on metyyli, j metoksyyli, halogeeni tai nitro. Ar on edullisesti fenyy- : i li. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden syöpäkas- vainten vaatimassa hoidossa.
Alempi alkyyli tarkoittaa tässä keksinnössä 30 lineaarisia, haaraketjuisia tai syklisiä hiilivetyjä, ,· , jotka sisältävät neljä tai tätä pienemmän määrän hiili- atomeja. Halogeeni tarkoittaa bromia, klooria tai fluo-.. : ria.
Tämä keksintö liittyy lisäksi syöpäkasvainten ja j* 35 syöpien vaatimaan hoitoon tarkoitettuihin koostumuksiin, « 114024 jotka käsittävät kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden tai laimentimien kanssa.
Tämä keksintö liittyy lisäksi menetelmään kaavan I 5 mukaisen yhdisteen käyttämiseksi nisäkkäiden syöpäkasvainten vaatimassa hoidossa, joka menetelmä käsittää sen, että nisäkkäälle annetaan kaavan I mukaista yhdistettä.
Tämä keksintö liittyy lisäksi menetelmään kaavan I mukaisen yhdisteen käyttämiseksi nisäkkäissä esiintyvän 10 syövän vaatimassa hoidossa, joka menetelmä käsittää sen, että nisäkkäälle annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen koostumusta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden ja laimentimien kanssa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesi voi-15 daan pääpiirteittäin esittää kaavioiden A ja B mukaisesti.
• ♦ » a t * » • » # • · * • » · • a • a • a a a a aa» • t a a * i a a • •aa a a a » a »aa * * a * a a » a • a a * * a * a 5 114024
Kaavio A
__- R1
O NH(CH2)nN
O# ' CH=N-Ar
III
f ^Rl
10 o NH(CH2)nN
, \ I CHO \ 15 ? ?
O NH(CH2)nN
aA JL ^r2 0 NH(CH2)nN.
O#! οήά '" CH2NCH s
20 IV I vii CH=N0H
R4 f f K> $ - *o6> -ο$ό ' ’· · ch2nhr4 <In :V: v viii r7so2ci 30 2 ' f ,o NH(CH2)nN n :·.··: »‘-Oyo -^OOp : *’ ch2nr4so2r7 9-nh2
VI IX O
6 114024
Kaavio B
/R1
5 O NH(CH2)nN
-οόφ ' 10 y/ v ch2nhr4 o
Il (alempialkyyli-O) - R7CCI o Γ , , "
PCI
yS ^ R1
Il ^(CHzinN o NH(CH2)nN^ . I " '^φ 1" CH2N(R4)CR7 CH2N(R4)P-(0 -alem- x xi pialkyyli)2 · · • · 25 : Kaavan III mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaa- vaa I, jossa Q on -CH=N-Ar) voidaan syntetisoida kuumen- * · tamalla palautusjäähdyttäen kaavan II mukaista aldehydiä noin yhden ekvivalenttisen määrän kanssa sopivaa anilii-30 nia inertissä aseotrooppisessa liuottimessa, edullisesti ksyleenissä tai tolueenissa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaa-van II mukaisesta aldehydistä kuumentamalla tätä 150 -: 180 °C lämpötilassa noin 10 ekvivalentin suuruisen muura- : ’ , 35 haishappomäärän kanssa liuottimena käytetyssä formamidissa * t » » r » 114024 7 tai N-alkyyliformamidissa. Leuckartin reaktiota koskevat olosuhteet ovat tällä alalla hyvin tunnettuja. Kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan tämän jälkeen formamidin happo-hydrolyysillä.
5 Kaavan VI mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaa vaa I, jossa Q on -CH2N(R4)S02R7) voidaan syntetisoida sulfonoimalla amiini V 0 - 50 oC lämpötilassa käyttäen pientä ylimäärää alempaa alkyylisulfonyyli- tai aryyli-sulfonyylikloridia, joka on valmistettu sopivaan liuotti-10 meen, edullisesti pyridiiniin.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa R4 on alempi alkyyli, syntetisoida sulfo-nyloimalla amiini V, jossa R4 on vety, yllä kuvatulla tavalla ja sen jälkeen käsittelemällä tuloksena olevaa sul-15 fonamidia VI, jossa R4 on vety, ylimäärällä emästä, edullisesti natriumhydridiä, sopivassa liuottimessa, kuten tet-rahydrofuraanissa, ja sen jälkeen käsittelemällä ylimäärällä sopivaa alempaa alkyylihalogenidia lämpötilassa, joka vaihtelee 0 oC lämpötilasta käytetyn liuottimen kie-20 humispisteeseen.
Kaavan IX mukaiset karboksamidit voidaan synteti-soida antamalla aldehydin II reagoida pyridiiniin, joka i voi vaihtoehtoisesti sisältää rinnakkaisliuotinta, vai- • · · • * · * , mistetun 5-6 kertaisen hydroksyyliamiinivetykloridiyli- • · · 'ΐ'Ί 25 määrän kanssa, jonka jälkeen oksiimille (VII) suoritetaan
« » I
'·’ί dehydraatio käsittelemällä sitä etikkahappoanhydridiyli- määrällä ja kuumentamalla sitä inertissä, korkean kiehu- « · · V * mispisteen omaavassa liuottimessa, kuten ksyleenissä, ja suorittamalla nitriilille (VIII) osittainen hydrolyysi *;· 30 väkevässä rikkihapossa. Niissä tapauksissa, joissa on ha- j‘". luttua, että R5 ja R6 ovat muita kuin vetyjä, amidi IX voi- ·, daan hydrolysoida edelleen vastaavaksi hapoksi 16-%:nen tl» "·· alkoholi-KOH -seoksessa ja happo voidaan kondensoida tar- • · ’··* koitukseen sopivalla amiinilla tunnettuja menetelmiä käyt- 35 täen.
• · • · • · > • « » • · 114024 8
Kaavan X mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaavaa I, jossa Q on CH2N(R4)C(0)R4) voidaan syntetisoida asyloi-malla amiini V ylimäärällä (alempi alkyyli)happokloridia tai aryylihappokloridia, joka on valmistettu sopivaan 5 liuottimeen, edullisesti pyridiiniin, käyttäen vaihtoehtoisesti rinnakkaisliuotinta, joka on edullisesti di-kloorimetaani, välillä noin 0 - noin 50 °C olevassa lämpötilassa.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaa-10 vaa I, jossa Q on CH2N(R4)P(0)(0-(alempi alkyyli)2) voidaan syntetisoida käsittelemällä amiinia sopivaan liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, valmistetun sopivan di-(alempi alkyyli)fosforokloridaatin ylimäärällä emäsylimäärän, edullisesti trietyyliamiiniylimäärän, läsnäollessa alueel-15 la 0 °C - korkeintaan noin 50 °C olevassa lämpötilassa.
Aldehydi II voidaan saada aikaan yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa nro 3 294 803 kuvatulla menetelmällä ja hapettamalla saatu alkoholi Mn02:lla yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa US 3 711 512 kuvatun mene-20 telmän mukaisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia . vapaan emäksen muodossa ja happoadditiosuolojen muodossa • » · ja kummatkin muodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
'·' ' Joissakin tapauksissa happoadditiosuolat ovat käyttö- 25 kelpoisempi muoto ja käytännössä suolamuodon käyttö luon-nostaan merkitsee vapaan emäsmuodon käyttöä. Happoadditio- • · suolojen valmistukseen käytettäviä happoja ovat edullises- :*·*: ti ne hapot, jotka vapaaseen emäkseen liittyneinä tuot tavat lääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja, eli suo-30 loja, joiden anionit ovat suhteellisen vaarattomia eläin- .···. organismeille suolojen lääketieteellisinä annoksina siten, • · *!* että anionien sivuvaikutukset eivät mitätöi vapaan emäksen omaamia edullisia ominaisuuksia. Tätä keksintöä käytet- M t :...· täessä on sopivaa muodostaa vetykloridi-, fumaraatti-, 35 tolueenisulfonaatti-, metaanisulfonaatti- tai maleaat- • * • · · 114024 9 tisuoloja. Muita tämän keksinnön suojapiiriin kuuluvia sopivia lääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja ovat kuitenkin myös muista mineraalihapoista ja orgaanisista hapoista johdetut suolat. Emäksisten yhdisteiden happoad-5 ditiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs sopivaa happoa sisältävään vesipitoiseen alkoholiliuokseen ja eristämällä suola haihduttamalla liuos, tai antamalla vapaan emäksen ja hapon reagoida orgaanisessa liuottimes-sa, jossa tapauksessa suola erottuu suoraan, saostetaan 10 toisella orgaanisella liuottimena tai se voidaan saada aikaan konsentroimalla liuos. Vaikkakin emäksisten yhdisteiden lääketieteellisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, kuuluvat kaikki happoadditiosuolat tämän keksinnön suojapiiriin. Kaikki happoadditiosuolat ovat käyttökelpoi-15 siä vapaan emäsmuodon lähteinä jopa siinä tapauksessa, että tietty suola sinänsä halutaan saada vain välituotteena, kuten esimerkiksi siinä tapauksessa, että suola muodostetaan ainoastaan puhdistusta ja tunnistusta varten, tai kun sitä käytetään välituotteena valmistettaessa lää-20 ketieteellisesti hyväksyttävää suolaa ioninvaihtomenetel-mien avulla.
. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteet ;;j selvitettiin synteesin, alkuaineanalyysin sekä infra- • · puna-, ultravioletti- ja NMR-spektroskopian avulla. Reak-25 tioiden kulku ja tuotteet sekä niiden homogeenisuus ar- • · ·.1·· vioitiin ohut levykromatograf iän (TLC) tai kaasu-neste- • · :/.j kromatografian (GLC) avulla. Sulamispisteet on annettu celsiusasteina eikä niitä ole korjattu. Lähtöaineet ovat joko kaupallisesti saatavilla olevia aineita tai ne voi-30 daan valmistaa tällä alalla hyvin tunnettujen menetelmien • · 1 » ,···. avulla.
*·’ Tätä keksintöä kuvataan nyt tarkemmin käyttäen seu- » I» raavia esimerkkejä, jotka eivät millään tavoin rajoita • » · tämän keksinnön suojapiiriä.
• · · • · I f » » · 10 114024
Esimerkki 1 l-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-4-(N-fenyyli-formimidoyyli)-tioksanten-9-oni (I: R1 = R2 = Et; Q = CH=N-C6H5; R8 = H; n - 2) 5 (III; Ar = Ph)
Seosta, joka sisälsi 17,9 g (50 mmol) l-[[2-(di-etyyliamino)-etyyli]amino]tioksanteeni-4-karboksaldehydiä ja 15,1 g (150 mmol) aniliinia 100 mlrssa tolueenia, palautus jäähdytettiin 8 tunnin ajan Dean-Stark-laitteessa.
10 Alumiinioksidissa suoritettu TLC-kromatografia, jossa käytettiin suhteessa 10 : 10 : 2 valmistettua kloroformi/- heksaani/isopropyyliamiini-seosta, osoitti reaktion olleen epätäydellisen. Tolueeni tislattiin pois, seokseen lisättiin 25 ml aniliinia ja sitä palautusjäähdytettiin 4 tun-15 nin ajan. Seokseen lisättiin 50 ml ksyleeniä ja reaktio-seosta palautusjäähdytettiin uudelleen 3 tunnin ajan. Liuotin ja ylimääräinen aniliini poistettiin tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenistä, mistä saatiin 19,9 g raakatuotetta. Tämä kiteytettiin uudelleen noin 20 1,5 l:sta heksaania ja tästä saatiin 15,8 g (86 %) tuotet ta, jonka sp. oli 125 - 126 °C.
Esimerkki 2 N-[[l-[[2- (dietyyliamino) etyyli ] amino] -9-oksotio-ksanten-4-yyli]metyyli]formamidi 25 (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHCH0; R8 = H; n = 2) (IV; R4 = H)
Liuosta, joka sisälsi 35,4 g (0,1 mol) l-[[2-(di-' ; etyyliamino)-etyyli]amino] tioksanteeni-4-karboksaldehydiä, : : : 420 ml formamidia ja 50 ml (1 mol) muurahaishappoa, kuu mennettiin 160 °C lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos 30 jäähdytettiin, kaadettiin 2 l:aan vettä ja tehtiin emäk-.···. siseksi noin 50 ml:11a 35-%:sta natriumhydroksidiliuosta.
• Kumimainen saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ...tyhj iössä. Kuivattu saostuma liuotettiin noin 1,5 1: aan kuumaa etyyliasetaattia, käsiteltiin puuhiilellä ja kitey-35 tettiin jäähdyttämällä. Tuote suodatettiin pois, pestiin 114024 11 etyyliasetaatilla ja kuivattiin ja lopulta saatiin 29,0 g (75 %) tuotetta, jonka sp. oli 154 - 155 °C.
Esimerkki 3 N- [ [1- [ [2- (dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio-5 ksanten-4-yyli]metyyli]-N-metyyliformamidi (IV: R1 - R2 - Et; R4 = Me; R8 = H; n = 2)
Esimerkkiä 2 vastaavaa menetelmää käyttäen valmistettiin 24,6 g N-metyyliformamidia käyttäen lähtöaineina 35,4 g (0,1 mol) 1-[[2-dietyyliamino)etyyli]amino]-tio-10 ksanteeni-4-karboksaldehydiä, 394 g N-metyyliformamidia ja 50 ml muurahaishappoa. Tuote kiteytettiin uudelleen 150 ml:sta asetonia tuotteen sulamispisteen ollessa 127 - 130 °C.
Esimerkki 4 15 4-(aminometyyli)-1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]- amino]-tioksanten-9-oni (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NH2; R8 = H; n = 2)(V; R4 = H)
Liuosta, joka sisälsi 24,4 g (64 mmol) esimerkin 2 mukaista formamidia liuotettuna 240 ml:aan 2 N suola-20 happoa, kuumennettiin höyryhauteessa 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämmössä, tehtiin emäk-siseksi 35-%:sella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja ”” tuloksena ollut keltainen saostuma otettiin talteen suo- • / dattamalla. Tuote liuotettiin bentseeniin, käsiteltiin "·’ 25 puuhiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet- • · tiin ja käsiteltiin aseotrooppisella liuottimena veden ·.’·; jäämien poistamiseksi. Kuivattu jäännös kiteytettiin me- • · » ·.· · tanolista ja isopropanolista lisäämällä eetteripitoista vetykloridia. Tulokseksi saatu kiinteä aine kiteytettiin ··· 30 uudelleen useina kiteytyserinä metanolista ja lopulta saa- .'··. tiin 10,6 g tuotetta, jonka sp. oli 270 - 272 °C, • « · • · • · « » · 1 · ♦ · • » 114024 12
Esimerkki 5 1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-4-[(metyyli-amino)- metyyli]tioksanten-9-oni (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHCH3; R8 = H; n = 2) (V; R4 = Me) 5 Esimerkin 4 suhteen täsmälleen analogisella mene telmällä saatiin 10,5 g metyyliamiinia divetykloridiserai-hydraattina 14,6 g:sta (37 mmol) esimerkin 3 mukaista N-metyyliformamidia ja 150 ml:sta 2 N suolahappoa. Tuotteen sulamispiste oli välillä 241 - 243 °C.
10 Esimerkki 6 N-[ [ 1— [ [2-(dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio-ksanten-4-yyli]metyyli]metaanisulfonamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHS02CH3; R8 = H; n = 2) (VI; R4 = H; R7 = Me) 15 100 mitään pyridiiniä valmistettu liuos, joka si sälsi 10,65 g (30 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin yhdessä erässä 4 g (35 mmol) metaanisulfonyyli-kloridia. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen-20 lämmössä ja se kaadettiin 750 mitään vettä, joka sisälsi 2 g natriumhydroksidia. Tummankeltainen saostuma kerät-tiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin yön yli tyh-jiössä. Toinen saanto saatiin lisäämällä suodokseen ylimäärin natriumhydroksidia ja suodattamalla tuloksena ole-25 va kiinteä aine. Yhdistetyt saostumat kiteytettiin uudel-leen kuivauksen jälkeen bentseenistä ja lopulta saatiin * < · 6,4 g metaanisulfonamidia, jonka sp. oli 169 - 170 °C.
* · · ·.· 1 Esimerkki 7 1 — [ [2 1 — (dietyyliamino)etyyli]amino]-9-oksotio-;· 30 ksanteeni-4-karboksamidi (I; R1 = R2 = Et; Q = C0NH2; R8 = H; n = 2) (IX)
Suspensiota, joka sisälsi 74 g (0,23 mol) l-[[2-*;;; (dietyyliamino)-etyyli] amino] t ioksanteeni-4-karboksalde- hydiä ja 74 g (1,06 mol) hydroksyyliamiinivetykloridia ja 35 joka oli valmistettu 400 ml:aan pyridiiniä ja 400 ml:aan 114024 13 etanolia, palautusjäähdytettiin 0,5 tunnin ajan ja siihen lisättiin 70 ml vettä homogeenisen liuoksen aikaansaamiseksi. Liuosta kuumennettiin vielä 2 tunnin ajan ja sen annettiin olla huoneenlämmössä 14 tunnin ajan. Tuloksena 5 oleva kiteinen oksiimi (VII) erotettiin suodattamalla ja tuotteen, jonka sp. oli 215 - 218 °C, saanto oli kvantitatiivinen.
Satakaksikymmentäkolme grammaa oksiimia, joka oli valmistettu 180 ml:aan etikkahappoanhydridiä, kuumennet-10 tiin lyhyesti höyryhauteessa yhdisteen liuottamiseksi.
Liuos jäähdytettiin, siihen lisättiin 100 ml eetteriin valmistettua 1,8 M HCl:ää ja tuloksena oleva suspensio laimennettiin 500 ml:11a eetteriä. Suspension annettiin olla 14 tunnin ajan 0 °C lämpötilassa ja se suodatettiin.
15 Jäännös (123 g, sp. 109 - 112 °C) lietettiin 250 ml:aan ksyleeniä ja sitä palautusjäähdytettiin 20 minuutin ajan.
Seos jäähdytettiin ja siitä erotettiin suodattamalla 71,3 g nitriiliä (VIII), jonka sp. oli 265 °C.
Kymmentä grammaa nitriiliä sekoitettiin 200 ml:ssa 20 väkevää H2S04:ää huoneenlämmössä 3 päivän ajan. Reaktio-seos neutraloitiin väkevällä NH40H:lla ja jäännös erotet-tiin suodattamalla. Jäännös pilkottiin lämpimässä t »J! EtOAc/EtOH-seoksessa, suodatettiin ja tuote kiteytettiin ’ . jäähdytetystä liuoksesta tuotteen sp.:n ollessa ;1·1 25 241 - 243 °C. Se liuotettiin etanoliin ja siihen lisät- • · • ’! tiin yksi ekvivalenttinen määrä etanoliin valmistettua • · HCl:ää. Saatiin 6 grammaa amidivetykloridia, jonka sp. oli 0· 271 - 272 °C.
Esimerkki 8 1· 30 N- [ [1-[ [2-(dietyyliamino)etyyli)amino] -9-oksotio- ♦ 1 1 · . ” ‘; ksanten-4-yyli ] metyyli ] -N-metyylimetaanisulf onamidi \ (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2N(CH3)S02CH3; R8 = H; n = 2) • · · (VI; R4 = Me; R7 = Me) • · · *·..1 Liuos, joka sisälsi 1,5 g (3,5 mmol) THF:ään ·’·1: 35 (60 ml) valmistettua esimerkin 6 mukaista metaanisulfon- • # I | • I I • · 114024 14 amidia, jäähdytettiin O °C lämpötilaan jäähauteessa ja siihen lisättiin 0,16 g (4,0 mmol) NaH:ta. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpöön, sitä sekoitettiin 10 minuutin ajan, ja sen jälkeen lisättiin 0,25 ml (4,0 mmol) metyy-5 lijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 -tunnin ajan ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös puhdistettiin silikageelissä suoritetulla pylväskromato-grafialla käyttäen eluointiin ensin kloroformia (100 %) ja sitten l-%:nen isopropyyliamiini/kloroformi-seosta, ja 10 lopulta saatiin 1,15 g (74 %) N-metyylimetaanisulfonamidia keltaisena jauheena, jonka sp. oli 175 - 177 °C.
Esimerkki 9 N-[ [ 1— [ [2-(dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio-ksanten-4-yyli]metyyli]fenyylisulfonamidi 15 (I: R1 = R2 = Et; Q - CH2NHS02F; R8 = H; n - 2) (VI; R4 = H; R7 = F)
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän suhteen olennaisesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 2,4 g (57 %) fenyylisulfonamidia metaanisulfonihapposuolana 20 käyttämällä lähtöaineina 2,54 g (7,15 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, pyridiiniä (50 ml) ja bentseenisulfonyylikloridia (1,1 ml, 8,62 mmol) ja vai- » mistuksesta saadun jäännöksen käsittelyä seuraavaksi * » « '. metanoliin valmistetulla metaanisulfonihapolla. Tuote ki- » 1 · 25 teytettiin uudelleen etanolista.
♦ 1 1 ’· ’· Esimerkki 10 N-[[l-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-9-okso-ti- • · · V 1 oksanten-4-yyli]metyyli]asetamidi (I: R1 - R2 = Et; Q = CH2NHC(O)CH3; R8 = H; n = 2) ·:· 30 (X; R4 = H; R7 = Me) ·“1. Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän kanssa olennai- • « *. sesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 2,3 g *”1 (52 %) asetamidia oranssinvärisenä kiinteänä aineena *···1 käyttäen lähtöaineina 4,15 g (11,7 mmol) esimerkin 4 mu- 35 kaisen amidin vapaata emästä, pyridiiniä (60 ml) ja ase- • > · · • · ib 114024 tyylikloridia (0,82 ml, 11,53 mmol). Tuote kiteytettiin uudelleen asetonista ja sen sulamispiste oli välillä 182 - 183 °C.
Esimerkki 11 5 N-[[1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-9-oksotio- ksanten-4-yyli]metyyli]bentsamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHC (0) - f enyyli; R8 = H; n = 2) (X; R4 = H; R7 = f enyyli)
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän kanssa olennai-10 sesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 1,02 g (68 %) bentsamidia keltaisena jauheena käyttäen lähtöaineina 1,17 g (3,29 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, pyridiiniä (25 ml) ja bentsoyylikloridia (0,42 ml, 3,62 mmol). Tuote puhdistettiin pylväskromato-15 grafiällä silikageelissä käyttäen eluointia, joka alkoi kloroformilla (100 %) ja päättyi l-%:nen isopropyyli-amiini/kloroformi -seokseen, jonka jälkeen suoritettiin uudelleenkiteytys etyyliasetaatista. Tuotteen sulamispiste oli välillä 161 - 163 °C.
20 Esimerkki 12 N-[[1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-9-oksotio-ksanten-4-yyli]dietyylifosforamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHP (O) (OEt)2; R8 = H; n = 2) (XI; R4 = H) 25 Liuos, joka sisälsi 2,28 g (6,41 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, CH2Cl2:a (50 ml) ja tri- » * ’.* * etyyliamiinia (2 ml) 0 °C lämpötilassa käsiteltiin dietyy- I ( t V * lifosforikloridaatilla (1,0 ml, 6,9 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C lämpötilassa 2 tunnin ajan ja tämän jäl- ;· 3 0 keen huoneenlämmössä 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin » ’ , · tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä ’, silikageelissä käyttäen eluontiaineena ensin etyyliase- ···· taattia (100 %) , sitten 5-%:nen metanoli/etyyliasetaatti - seosta ja lopuksi metanolin, isopropyyliamiinin ja e tyyli-35 asetaatin suhteessa 5 : 5 : 90 valmistettua seosta ja lo- 114024 16 puita saatiin 2,28 g (72 %) dietyylifosforamidia keltaisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 108 - 110 °C etyyliasetaatista uudelleenkiteytettynä.
Esimerkki 13 5 N-[ [ 1— [ [2-(dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio- ksanten-4-yyli]metyyli]-N-etyyliformamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NEtCH0; R8 = H; n = 2) (IV; R4 = Et)
Liuosta, joka sisälsi 2,0 g (5,6 mmol) l-[[2-(di-10 etyy 1 iamino) - etyyli ] amino ] t ioksanteeni - 4 -kar boks i a ldehy- diä, N-etyyliformamidia (24,0 ml) ja muurahaishappoa (3,0 ml, 79,5 mmol), kuumennettiin 170 °C lämpötilassa 4 tunnin ajan, reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi 10-%:sella natriumhydroksidil-15 la. Saatiin aikaan kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiinteä jäännös kerättiin kloroformi /vesi -seokseen, ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin radiaalikromatografiällä käyttäen 20 eluointiaineena isopropyyliamiinin, metanolin ja etyyliasetaatin suhteessa 0,5 : 1 : 98,5 valmistettua seosta ja lopuksi saatiin 1,32 g (57 %) N-etyyliformamidia oranssin- > värisenä kiinteänä aineena, jonka sp. oli 75 - 77 °C.
• · • > »
Esimerkki 14 • i t 25 1-[ [2-(dietyyliamino) etyyli] amino]-4-[ (etyyli- • · · '· '·' amino)- metyyli]tioksanten-9-oni • · (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHC2H5; R8 = H; n = 2) 0': (V; R4 = Et)
Esimerkissä 4 kuvatun menetelmän suhteen olennai- *·· 30 sesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 1,29 g * · · » (92 %) etyyliamiinia divetykloridina käyttäen lähtö-
• I I
• aineina 1,3 g (3,2 mmol) esimerkin 13 mukaista N-etyyli- • * · ···· formamidia ja 10,8 ml 2 N suolahappoa. Tuote kiteytettiin uudelleen etanoli/tetrahydrofuraani-seoksesta ja sen ·*·'. 35 sulamispiste oli 160 °C (hajoaminen).
• » • > • * ♦ • · 17 114024
Muita edustavia kaavan I mukaisen ryhmän jäseniä voidaan valmistaa esimerkkien 1-14 suhteen analogisella tavalla käyttämällä l-[[2-(dietyyliamino)-etyyli]amino]-tioksanteeni-4-karboksaldehydin tilalla sopivia l-[[2-5 (dialkyyliamino)-etyyli]amino]- tai 1-[[3-(dialkyyli- amino)-propyyli] amino] -tioksanteeni-4-karboksaldehydej ä.
Nämä aldehydit ja niiden prekursorit on kuvattu yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa US 3 294 803, joka on liitetty tähän patenttihakemusjulkaisuun siihen oikeut-10 tavien säädösten nojalla.
Tämän keksinnön mukaisista edustavista esimerkki-yhdisteistä tutkittiin niiden syöpäkasvaimia ehkäisevä vaikutus hiirissä käyttäen seuraava menetelmiä:
Eläimet koottiin yhteen ryhmään, niihin implan-15 toitiin ihonalaisesti 30 - 60 mg:n painoisia syöpäkasvain- fragmentteja nro 12:n trokaarilla, jonka jälkeen ne koottiin uudelleen yhteen ryhmään ja jaettiin valikoimatta moniin erilaisiin käsittely- ja kontrolliryhmiin. Varhaisvaiheen hoidon yhteydessä kemoterapia aloitettiin 1 -20 5 päivän kuluttua syöpäkasvaimen implantoinnin jälkeen, kun solujen määrä oli vielä suhteellisen pieni (107 -10® solua). Edenneen vaiheen hoidossa kemoterapiaa viivy- t tettiin siihen saakka, kunnes syöpäkasvaimesta oli tullut suhteellisen suuri (kooltaan noin 200 - 300 mg). 300 mg:n 25 painoinen syöpäkasvain sisältää kaikkiaan noin 3 x 10® so- • · · ’· lua. Kussakin tietyssä edenneen vaiheen kokeessa syöpäkas- • I | *· vainten koot olivat noin 2,5-kertaisia 90 %:lla eläimistä.
♦ · · V * Syöpäkasvaimet mitattiin liukumitalla viikoittain (tai kaksi kertaa viikossa nopeammin kasvavien kasvainten osal-i* 30 ta). Hiiret lopetettiin syöpäkasvainten tultua 1500 mg:n kokoisiksi (eli ennen kuin ne aiheuttaisivat eläimille i « » *, haittaa). Syöpäkasvainten painot arvioitiin kahteen suun- * * · ·;;; taan suoritetuista mittauksista.
• · *···* Käsittely- ja kontrolliryhmille suoritettiin mit- 35 taus, kun kontrolliryhmien syöpäkasvaimet saavuttivat noin • · • · » • > 18 114024 700 - 1200 mg:n koon (ryhmän mediaani). Kunkin ryhmän syöpäkasvainten kokojen mediaani määritettiin (nollat mukaanluettuna). Prosenttiyksiköissä ilmoitettu T/C-arvo (käsiteltyjen syöpäkasvainten painon suhde kontrollina olevien 5 syöpäkasvainten painoon) osoittaa syöpäkasvaimia ehkäisevän aineen tehokkuuden: Drug Evaluation Branch (lääkeaine-arvioinnin haaraosasto), Division of Cancer Treatment (syövänhoito-osasto) (NCI) pitää merkittävänä syöpäkasvaimia ehkäisevänä aktiivisuutena T/C-arvoa, joka on suuruu-10 deltaan 42 % tai tätä pienempi arvo. Alle 10 % menevää T/C-arvoa pidetään merkkinä erittäin merkittävästä kasvaimia ehkäisevästä vaikutuksesta. Liian toksisena annoksena pidetään suurimmilleen kehittynyttä ruumiinpainon alenemaa (ryhmän keskiarvo), joka on yli 20 % tai lääkeai-15 nekuolemien määrää, joka on yli 20 %.
Taulukossa I on esitetty tulokset haimatiehyt-adenokarsinooman #03 osalta ja taulukossa 2 paksunsuolen adenokarsinooman #38 osalta.
i I · » : » s · t » • · • 1 • · • · * 1 ♦ ·
• I
I 1 · * 1 · > f 1 ♦ 111' • » • » • · » im * 1 1 • · • » • · 1 • a 1 » · » • » t • · » • » » • · 19 114024 TAULUKKO 1
Painon Kokonais-
Esimerkin menetys Lääkeaine- annos c nro T/C (%) Igl* kuolemia (mg/kg) iy, 1 0 1,6 0 1739 2 0 2,0 0 576 2 7 1,6 0 144 4 0 0,4 0 570 5 0 1,6 0 222 6 0 1,6 0 124 7 0 3,2 1/5 400 8 0 0,8 0 304 9 8 1,6 0 1395 , c 10 0 2,4 0 540 15 11 0 0,8 0 855 12 36 3,2 0 1298 13 0 2,4 0 431 * Keskimääräinen ruumiinpaino oli 25 g TAULUKKO 2
Painon Kokonais- ' Esimerkin menetys Lääkeaine- annos '-* _c nro T/C (%) (g)* kuolemia (mg/kg) iy.
; i ; zo 2 0 2,8 0 600 5 11 2,9 0 960 ! 6 0 5,0 3/7 132 6 4 1,7 1/7 82 • I i '·' 7 16 0,6 0 840 30 ,* Keskimääräinen ruumiinpaino oli 25 g 114024 20
Esimerkin 5 mukainen yhdiste tutkittiin käyttäen monia muita syöpäkasvaimia vastaan annettua suonensisäistä infuusiota taulukosta 3 ilmenevällä tavalla ja se oli aktiivinen paksunsuolen adenokarsinoomaa #38 vastaan suun 5 kautta annettuna annoksena, jonka suuruus oli 300 mg/kg.
Esimerkin 6 mukainen yhdiste tutkittiin käyttäen useita muita syöpäkasvaimia vastaan annettua yhtä suurta suonensisäistä injektiota taulukossa 4 esitetyllä tavalla.
10 • · • · · • · · »tl • 1 ·
MM
• · » • · • · 1
« t M
• · 1 • « · • · · · ( · 1 2i 114024
I G
•H Q)
(d -H
A! > e Π N CO N OO 00 f-' OO OOOO OO 00
ϋ·Η E 00 00 00 00 rH rH OM OO OM O OM O UOID O
Cl Kd | .—I ,—I i—! (—I rH t—I t—I
(d H 3
rH
• ® S
a o £ :0 .¾ 6 τ* m tn [> [> o- inuo o o o i> ld o- ^
c e dn Ή O O o OO O HO OM rH O O OO rH
(d (d ri e > g h m 2 h id IJ Λ4 0 > M'- <*> o*><*><*> #i4> <A° <*><*> dp dP dp dP dp dp (d dp 1 m 10 vo in in 0010 00 o σι h h vo «3 00 om o
U rH rH rH rH rl H OM rH rH OM OM rH
\
En 00 S *H C -rl
O ^3(d-H O OM CO O00 CTiCTiOO rH CO VO
Sd Ή_1_| " V V V VV V vv v V V V VV V
« C m jr OOOO OM rH (M OM OM CMOMOMOM rH OM rH
O O j O 1 1 1 1 II I II 1 1 1 1 il I
g .5 me oi g £*
O O CO O Of-O
I JL '2 -rl -H 3 -rl V -rl -rl 3 : o co - o) v h co 10 co * co
“ ' HS (Π v n 3 rH G rH O P P 00 P
11)5 c-H^ 3 3 Λ 3 *Ö 3 3
1, ‘ m .5 -ni MH :(d MH :<d MH G 00 MH :(d MH
CO -r o, v CG CC m G-HrH cc G
* ’ · 0 r* r( v rl H rl rl H Ή ^ Ή -rH -rl ‘ * G ri ri r* ^ Ή ^ . . G U .q .2 Ä -rl Λ -H I x: :(d £ -H £ : ·,: < S m ;cd :cd a :<d ·· Miaooaoo^i ooaoo * * - * "rl ·. *: -μ
r-4 -P
’ ' ' I I CO Di C
OCOOii O O 0^0 CM O O O-^ifM ® ϋ -H G n e O CM tn VO 00 O 10 o OM U0 OM £| O (d G 0' σι cd in r* en o rp en co cn cm ™
« G (d G
^ d) μ
. J, I CO I CO <D
• intn u 0) 00 O) 00 H H
C JvSin ,3 OSt Ό Ht in h : -h 2 “ ™ o 2 10 <0 =#= -h <° S Jh ϊ ·ν <d <ö 00c
.··. >-nm^ ό > CG CG ·Η O -H
*...' w rh m n ’“i vT (1) O <D O H -H
(Öro2v .> H O H O OldCO
^G-rH^^SoCOC 3 G >1
: : :(0 m n, 3 -rl 3 -H CO -H G
P SSS G coco coco 3 cd <d
ΰ .SS,? S 3M 3M CO K -H
>2i*-ia;t;co<dco<d a; μ w( PiE 5 a; a; Αί λ: td ό £ ,5 M D <Ö O <d O CL, (d
H H K a e A G
* 22 114024 I ·— •h ij e to ·η λ; .M :<o h NN ro co NN coco in in X a 00C0 NN CO CO NN ^ O'
M I G rH rl NN
Id 3 11 E-< H -H
— w
' -H
•O c3 r4 C
>^·Η <jj ® 05 <0 -H ti E t> to min Όνο in in in in
§ M OJ^H NH OO OO OO CO H
E S o H
mä 0« H a 0 >
(0 .. rH 00 vOCO^OO CO N O O
1 w rH rH rIN N O' O ^ \
&H
c co m 0 &1 § c -il n n Of0 on ^° ° C fit G tO .1 v ^ k v vv v ^ s
_ ·Η Ϊ -H (0 H rH rH COrH CO N NH HH (0 7, MH^II II II II II
o I § d §
D
O
< cr>
Eh cr. ^ ^ ij I I VO I ,
Hplvom _, W , W _i W « (0 OjEvow ' 3 H 3 OH 3
· “ S· 5¾ Jo n In 0 ?0 OTIO
;' · §£ -SE 5" * “ e a £ oi > > c >>^ 5 -H -rl -H -H .o : : : < «o :to > «o .2 a a -h a -g, .·, : :<o ·. ·; & ’ : i tn hi ·.· · -H 03 S 9\ NH NH VO VO N rH !*σ> g g D co in coin en vo coin ^ t>
x to ^ o M
;;; X
C C | ..! i * <o h m \ h n co >Οϋ!0νΟ 0 ° ° • · 03 § « S >-i 3 < ·...· id S2S m\(ö(0
Ä 2ίδ Id DH E E
wj 2 2 S p co in -h -H
: · : o 2 7, c d x to <o =0 ·£ Ä -h (0 K cc :\; D £E « o- 23 114024 Tämän keksinnön mukaisiin farmaseuttisiin koostumuksiin sisältyy yksi tai useampi tämän keksinnön mukainen yhdiste formuloituna parenteraalista injektiota, suun kautta kiinteässä tai nestemäisessä muodossa tapahtuvaa 5 annostelua, peräsuolen kautta tai paikallisesti tapahtuvaa annostelua ja vastaavia annostelutapoja varten tarkoitetuiksi koostumuksiksi yhdessä yhden tai useamman ei-toksisen fysiologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, lisäaineen tai vehikkelin kanssa, joista käytetään 10 yhteisnimitystä kanta-aineet.
Koostumuksia voidaan annostella ihmisille ja eläimille joko suun kautta, peräsuolen kautta, parenteraali-sesti (suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti), elimien onteloihin, emättimensisäisesti, 15 vatsakalvonsisäisesti, paikallisesti (jauheet, voiteet tai tipat) tai suu- tai nenäsuihkeena.
Parenteraaliseen injektointiin sopivat koostumukset voivat käsittää fysiologisesti hyväksyttäviä steriilejä vesipitoisia tai vettä sisältämättömiä liuoksia, dis-20 persioita, suspensioita tai emulsioita, ja steriilejä jauheita, jotka on tarkoitettu steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden valmistamiseen nestettä lisää-; mällä. Esimerkkejä sopivista vesipitoisista ja vettä si- ’· ’ sältämättömistä kantaja-aineista, laimentimista, liuotti- 25 mistä tai vehikkeleistä ovat vesi, etanoli, polyolit (propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, glyseroli ja muut • · vastaavat aineet), niiden tähän tarkoitukseen soveltuvat : seokset, kasviöljyt (kuten oliiviöljy) ja injektoitavat orgaaniset esterit, kuten etyylioleaatti. Koostumukset 30 voidaan pitää riittävän juoksevina esimerkiksi käyttämällä • · · · .··*. päällystettä, kuten lesitiiniä, emulsioiden tapauksessa • huolehtimalla siitä, että hiukkaskoko on sopiva, ja käyt-tämällä pinta-aktiivisia aineita.
• · · ·...· Nämä koostumukset voivat sisältää myös lisäaineita, 35 kuten säilöntä-, kosteutus-, emulgointi- ja dispergointi- • » lt| 24 114024 aineita. Mikro-organismien toiminnan estyminen voidaan varmistaa käyttämällä monia erilaisia antibakteerisia ja antifungaalisia aineita, esimerkiksi parabeenejä, kloori-butanolia, fenolia, sorbiinihappoa ja muita vastaavia ai-5 neita. Voidaan myös haluta lisätä isotonisuuden säätämiseen käytettäviä aineita, esimerkiksi sokereita, natrium-kloridia ja muita vastaavia aineita. Injektoitavan farmaseuttisen muodon pitkävaikutteinen imeytyminen voidaan saada aikaan käyttämällä absorptiota viivästäviä aineita, 10 esimerkiksi aluminiummonostearaattia ja gelatiinia.
Yhdisteet voidaan haluttaessa ja tehokkaamman jakaantumisen aikaansaamiseksi lisätä lääkeainetta hitaasti vapauttaviin järjestelmiin tai kohdeannostelujärjestel-miin, kuten polymeerimatriiseihin, liposomeihin ja mikro-15 pallosiin. Ne voidaan steriloida esimerkiksi suodattamalla ne bakteereja pidättävän suodattimen läpi tai lisäämällä koostumuksiin välittömästi ennen käyttöä sterilointiainei-ta steriilien kiinteiden steriiliin veteen liuotettavien koostumusten muodossa tai jonakin muuna steriilinä injek-20 toitavana liuoksena.
Suun kautta tapahtuvaan annosteluun tarkoitetut kiinteät annostusmuodot voivat olla kapseleita, tablette-;; ja, pillereitä, jauheita tai rakeita. Tällaisissa kiin- * / teissä annostusmuodoissa aktiivinen yhdiste on sekoitet- 25 tuna ainakin yhteen inerttiin tavanomaiseen lisäaineeseen ·. *i (tai kantaja-aineeseen), kuten natriumsitraattiin tai di- ·.’·· kalsiumfosfaattiin tai (a) täyteaineisiin tai jatkeainei- • · · : siin, kuten tärkkelykseen, laktoosiin, sakkaroosiin, glu koosiin, mannitoliin tai piihappoon, (b) sideaineisiin, ··· 30 kuten esimerkiksi karboksimetyyliselluloosaan, alignaat- teihin, gelatiiniin, polyvinyylipyrrolidoniin, sakkaroo- · · \ siin tai akaasiaan, (c) humektantteihin, kuten esimerkiksi • · · •;;j glyseroliin, (d) hajoamista edistäviin aineisiin, kuten • · *··.' esimerkiksi agar-agariin, kalsiumkarbonaattiin, peruna- ·*·’: 35 tai tapiokatärkkelykseen, algiinihappoon, tiettyihin moni- • · • · • · > • · 25 114024 mutkaisen rakenteen omaaviin silikaatteihin tai natrium-karbonaattiin, (e) liukenemista viivästäviin aineisiin, kuten esimerkiksi paraffiiniin, (f) absorptiota kiihdyttäviin aineisiin, kuten esimerkiksi kvaternäärisiin ammo-5 niumyhdisteisiin, (g) kosteuttaviin aineisiin, kuten esimerkiksi setyylialkoholiin tai glyserolimonostearaattiin, (h) adsorptioaineisiin, kuten esimerkiksi kaoliiniin tai bentoniittiin, ja (i) liukastusaineisiin, kuten esimerkiksi talkkiin, kalsiumstearaattiin, magnesiumstearaattiin, 10 kiinteisiin polyetyleeniglykoleihin, natriumlauryylisul-faattiin tai näiden seoksiin. Kapselien, tablettien ja pillereiden ollessa kyseessä annostusmuodot voivat käsittää myös puskurointiaineita.
Koostumuksessa olevan aktiivisen aineen prosentti-15 osuutta ja syöpäkasvainten tai syövän hoitomenetelmää voidaan vaihdella siten, että saadaan aikaan sopiva annostus. Tietylle potilaalle annettava annostus vaihtelee lääkärin arvioinnista riippuen käyttäen arvosteluperusteina annos-tustietä, hoidon kestoa, potilaan kokoa ja hänen tilaansa, 20 aktiivisen aineen voimakkuutta ja potilaan hoitovastetta tähän. Hoitava lääkäri pystyykin helposti määrittämään aktiivisen aineen tehokkaan annostusmäärän kaikkia perus- ^ teitä harkittuaan ja potilasta parhaiten hyödyttävän rat- ‘, kaisun tehtyään.
25 • » • · > • · • · · » · • » • · · • · • · ♦ · · • * · • ·
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 5 R1 /
0 NH(CH2) nN Q jossa n on 2 tai 3,
15 R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta alempi alkyyli, Q on -CH2NHR3, -CH2N(R4) S02R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar, -C(0)NR5R6, CH2NR4C (O) R7, CH2N(C2H5) CHO tai CH2NR4P(0) (O-(alempi alkyyli))2, R3 on vety tai alempi alkyyli,
20 R4 on vety tai alempi alkyyli, R5 on vety, alempi alkyyli tai Ar, R6 on vety tai alempi alkyyli, ’))) R7 on alempi alkyyli tai Ar, • R8 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halo- '·'·1 25 geeni, ja *. Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu me- • · tyylillä, metoksyylillä, halogeenilla tai nitrolla, i tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo- jen tai solvaattien valmistamiseksi, tunnettu ·· 30 siitä, että 1. yhdiste, jolla on kaava II • I ♦ I 27 114024 O NHICHgtnN Ό0φ CHO II jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan rea-10 goimaan (a) kaavan ArNH2 mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH=N-Ar; (b) formamidin tai N-etyyliformamidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH2NHCHO 15 tai CH2N(C2H5) CHO, tai (c) hydroksyyliamiinin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava VII 20 | .. j; '€0φ '·’ 1 CH=NOH
25 V" • » ’· '·1 jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä, ja mainittu * · : kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan oksiimin » · 1 V 1 dehydraatioon kykenevän aineen kanssa yhdisteen valmista miseksi, jolla on kaava VIII » 1 f 1 · I 1 1 » · I « t * t · » · » » f » i ; » 28 114024 O NH(CH2)„N_ *00φ CN Vili jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä, ja viimeksi 10 mainittu kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan (a1) vesipitoisen hapon kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on C(0)NH2, tai (b') vesipitoisen emäksen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on C02H, ja sen jälkeen 15 viimeksi mainittu yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on C(0)NR5R6, 2. yhdiste, jolla on kaava /Rl
20. NH(CH2)nN st -ο6φ,' : CH2NCH 25 | R4 • * *. U jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja R4 = R3, saa- ·.· * tetaan reagoimaan vesipitoisen hapon kanssa kaavan I mu kaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH2NHR3, •••30 3) viimeksi mainittu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on CH2NHR3, jossa R3 = R4, saatetaan reagoimaan kaa-*. van R7S02X mukaisen sulfonyylihalogenidin kanssa vastaavan ·;;; kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on :···: CH2N(R4) S02R7, ja i · I I » I t 29 114024 4. mainittu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on CH2NHR3, jossa R3 = R4, saatetaan reagoimaan a) kaavan R7C(0)X mukaisen happohalogenidin kanssa vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa Q on CH2N (R4) C (O) R7, tai b) kaavan ((alempi alkyyli)-O) 2-P(O)Cl mukaisen di (-alempi alkyyli)fosforikloridaatin kanssa vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH2N (R4) P (O) - (O- (alempi alkyyli) ) 2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Q on -CH2NHR3, -CH2N(R4) S02R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar tai -C (0)NRbR6, R3 on vety tai metyyli, ja 15 R7 on alempi alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2 ja sekä R1 että R2 ovat etyylejä ja R8 on vety.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että Q on -CH2NHR3, -CH2N(R4) S02R7 tai - CH2NHCHO.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n- 'i;,· n e t t u siitä, että valmistetaam 1- [ [2-(dietyyliami- * no)etyyli]amino]-4-[(metyyliamino)metyylitioksanten-9-oni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmistusmenetel- • · *. Ί mä, tunnettu siitä, että Q on -CH2N (R4) S02R7, * · V · CH2NR4C (0)R7, CH2N(C2H5) CHO tai CH2NR4P(0) (O (alempi ·.· : alkyyli) ) 2 .
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n- ·;· 3 0 n e t t u siitä, että n on 2 ja sekä R1 että R2 ovat etyylejä ja R8 on vety.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen valmistusmenetel- : mä, tunnettu siitä, että Q on -CH2N (R4) C (O) R7 tai CH2N(R4) so2r7. i 3„ 114024
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[[l-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino] - 9-oksotioksanten-4-yyli] -metyyli]metaanisulfonamidi. 31 114024
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71317391A | 1991-06-10 | 1991-06-10 | |
US71317391 | 1991-06-10 | ||
US83515992A | 1992-02-13 | 1992-02-13 | |
US83515992 | 1992-02-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI922694A0 FI922694A0 (fi) | 1992-06-10 |
FI922694A FI922694A (fi) | 1992-12-11 |
FI114024B true FI114024B (fi) | 2004-07-30 |
Family
ID=27108950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI922694A FI114024B (fi) | 1991-06-10 | 1992-06-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tioksantenonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0518414B1 (fi) |
JP (1) | JP3045354B2 (fi) |
KR (1) | KR100209826B1 (fi) |
AT (1) | ATE106882T1 (fi) |
AU (1) | AU642596B2 (fi) |
CA (1) | CA2070120C (fi) |
DE (1) | DE69200179T2 (fi) |
DK (1) | DK0518414T3 (fi) |
ES (1) | ES2055635T3 (fi) |
FI (1) | FI114024B (fi) |
HU (1) | HU218655B (fi) |
IE (1) | IE66828B1 (fi) |
IL (1) | IL102139A (fi) |
MX (1) | MX9202753A (fi) |
NO (1) | NO302364B1 (fi) |
NZ (1) | NZ242862A (fi) |
PH (1) | PH30883A (fi) |
RU (1) | RU2075477C1 (fi) |
SG (1) | SG50625A1 (fi) |
TW (1) | TW218015B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5346917A (en) * | 1991-06-10 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
CA2695203A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | University Of North Dakota Research Foundation | Improved method for the synthesis of substituted formylamines and substituted amines |
FR2979823B1 (fr) * | 2011-09-13 | 2013-09-27 | Pf Medicament | Utilisation du 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prevention et/ou le traitement des metastases cancereuses |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3745172A (en) * | 1970-10-05 | 1973-07-10 | Sterling Drug Inc | 1-(di-(lower-alkyl)aminoalkylamino)-9-oxothioxanthenes |
US4539412A (en) * | 1982-07-08 | 1985-09-03 | Rensselaer Polytechnic Institute | 7-Hydroxylucanthone, 7-hydroxhycanthone and their analogs |
US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
-
1992
- 1992-05-21 AU AU17046/92A patent/AU642596B2/en not_active Ceased
- 1992-05-22 NZ NZ242862A patent/NZ242862A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 CA CA002070120A patent/CA2070120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-03 TW TW081104387A patent/TW218015B/zh active
- 1992-06-03 EP EP92201587A patent/EP0518414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 AT AT92201587T patent/ATE106882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-03 SG SG1996007125A patent/SG50625A1/en unknown
- 1992-06-03 DE DE69200179T patent/DE69200179T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-03 ES ES92201587T patent/ES2055635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 DK DK92201587.0T patent/DK0518414T3/da active
- 1992-06-08 JP JP4147101A patent/JP3045354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-09 KR KR1019920009956A patent/KR100209826B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 RU SU925052026A patent/RU2075477C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 IL IL102139A patent/IL102139A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-09 MX MX9202753A patent/MX9202753A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-10 NO NO922273A patent/NO302364B1/no unknown
- 1992-06-10 FI FI922694A patent/FI114024B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-10 PH PH44488A patent/PH30883A/en unknown
- 1992-06-10 HU HU9201926A patent/HU218655B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE921871A patent/IE66828B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0518414B1 (en) | 1994-06-08 |
JPH05178853A (ja) | 1993-07-20 |
TW218015B (fi) | 1993-12-21 |
IE66828B1 (en) | 1996-02-07 |
NZ242862A (en) | 1993-09-27 |
IL102139A (en) | 1997-03-18 |
CA2070120C (en) | 2005-11-15 |
IL102139A0 (en) | 1993-01-14 |
ATE106882T1 (de) | 1994-06-15 |
FI922694A (fi) | 1992-12-11 |
FI922694A0 (fi) | 1992-06-10 |
KR100209826B1 (ko) | 1999-07-15 |
AU1704692A (en) | 1992-12-17 |
NO302364B1 (no) | 1998-02-23 |
HU9201926D0 (en) | 1992-08-28 |
MX9202753A (es) | 1993-01-01 |
DK0518414T3 (da) | 1994-08-15 |
KR930000499A (ko) | 1993-01-15 |
CA2070120A1 (en) | 1992-12-11 |
HU218655B (hu) | 2000-10-28 |
IE921871A1 (en) | 1992-12-16 |
RU2075477C1 (ru) | 1997-03-20 |
JP3045354B2 (ja) | 2000-05-29 |
AU642596B2 (en) | 1993-10-21 |
EP0518414A1 (en) | 1992-12-16 |
DE69200179D1 (de) | 1994-07-14 |
ES2055635T3 (es) | 1994-08-16 |
DE69200179T2 (de) | 1995-01-19 |
SG50625A1 (en) | 1998-07-20 |
NO922273L (no) | 1992-12-11 |
PH30883A (en) | 1997-12-23 |
NO922273D0 (no) | 1992-06-10 |
HUT61992A (en) | 1993-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69604714T2 (de) | Stilbenderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
EP2170831B1 (en) | Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists | |
US9216989B2 (en) | (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents | |
FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
SK107193A3 (en) | Bis-naphthalimides containing linkers derived into the aminoacids, as anticancerous agents | |
PT86986B (pt) | Processo para a preparacao de 9-amino-tetra-hidroacridinas e de compostos relacionados bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
FI114024B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tioksantenonijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0537575A1 (en) | Hydrobromide of DC-89 derivative having antitumor activity | |
CZ34296A3 (en) | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
EP1197491B1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
US4946833A (en) | N-(23-vinblastinoyl)compounds of 1-aminomethylphosphonic acid useful for treating neoplastic diseases | |
JPS5916869A (ja) | 新規なo−フエニレンジアミン誘導体 | |
JP2909151B2 (ja) | ピリドベンゾインドール、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
IE912261A1 (en) | New oxazolopyridine compounds, process for preparing these¹and pharmaceutical compositons containing them | |
US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
US5220026A (en) | Pyrazoloacridone derivatives | |
US5190960A (en) | Medicinal oxazolopyridine compounds | |
JPS6031834B2 (ja) | 新規の1,2−ジヒドロピリド〔3,4−b〕ピラジン類 | |
JPH06199749A (ja) | N−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体 | |
US5424464A (en) | p-[Bis(2-chloroethyl)amino]phenylalanine compounds | |
HU211613A9 (hu) | Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-17. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: SANOFI |
|
MA | Patent expired |