FI114024B

FI114024B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tioksantenonijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI114024B
Application number: FI922694A
Authority: FI
Inventors: Mark Philip Wentland; Robert Bruno Perni; Thomas Hughes Corbett; Theodore Charles Miller; Joseph Charles Collins; Kenneth Charles Mattes
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-10
Publication date: 2004-07-30
Also published as: IL102139A; NZ242862A; NO922273D0; HU218655B; FI922694A0; IE66828B1; NO302364B1; DK0518414T3; CA2070120A1; IE921871A1; HU9201926D0; IL102139A0; DE69200179T2; JPH05178853A; AU1704692A; MX9202753A; CA2070120C; TW218015B; ES2055635T3; AU642596B2

Description

! 114024

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tioksan-tenonijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin 4-asemasta substi-5 tuoituihin 1-[[(dialkyyliamino)-alkyyli]amino]tioksanten- 9-oneihin, tioksantenoneja sisältäviin farmaseuttisiin koostumuksiin, menetelmiin syöpäkasvainten käsittelemiseksi tioksantenoneilla ja menetelmiin nisäkkäiden syöpien hoitamiseksi tioksantenoneja sisältävillä koostumuk- 10 silla.

Nabih ja Elsheikh [J. Pharm. Sei. 54 (1965) 1672 -1673] ovat kuvanneet 1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]- 4-[(dietyyliamino)-metyyli]tioksanten-9-onin. Yhdisteelle ei esitetty mitään käyttöä.

15 Collins ja Rosi ovat esittäneet yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa US 3 745 172 antifungaalisten ja an-tibakteriaalisten aineiden synteesissä esiintyvän välituotteen : O NHCH2CH2NEt2 0Λ6

.:. S O

!·:·. CH=N-0-CCH3 25 ja matolääkkeen ja antibakteriaalisen aineen: • · :· i O NHCH2CH2NEt2 - θίφ

'·;· CH=NOH

; ; Rosin ja Peruzottin yhdysvaltalaisessa patentti- julkaisussa nro 3 312 598 on kuvattu 1-[ [2-(dietyyli- : · : 35 amino)etyyli]amino]-9-oksi-9H-tioksanteeni-4-karboksyyli- 2 114024 happo fermentaation sivutuotteena, jolla ei ole mitään kuvattua käyttöä.

Blanz ja French [J. Med. Chem. 6 (1963) 185 - 191] ovat kuvanneet lukantonia muistuttavan tioksantenonisarjan 5 synteesin ja tuloksia, jotka oli saatu näiden yhdisteiden testauksesta leukemiaa ja kahta kiinteää syöpäkasvainta vastaan. Kuvattujen yhdisteiden joukossa olivat yhdisteet, joilla oli kaava: 10 O NHCH2CH2NEt2 οόφ

R

15 jossa R on metyyli, metoksyyli ja etoksyyli.

Yarinsky ja Freele [Journal of Tropical Medicine and Hygiene 73 (1970) 23 - 27] ovat kuvanneet yhdisteen: 20 Et jj NHCH2CH2NH® ©S03NH2 o Cup " V.: 25 S φτ \ ch2oh • · • · antiskistosomaalisena aineena.

Palmer, et ai., [J. Med. Chem. 31 (1988) 707 - 712] 30 ovat kuvanneet N-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-9-okso-9H- . tioksanteeni-4-karboksamidivetykloridin, jota testattiin • · in vitro -olosuhteissa hiirten leukemiaa (L1210) vastaan ., Γ ja in vivo -olosuhteissa P388-leukemiasoluja vastaan ja tutkimusten, jotka olisivat koskeneet sen käyttöä poten- * » 3 114024 tiaalisena antitumoraalisena aineena, katsottiin olevan "todennäköisesti kannattamattomia".

Tämä keksintö liittyy yhdisteisiin, joilla on kaava I 5 /R1

0 NH(CH2)nN

-€0φ

Q

tai niiden happoadditiosuoloihin tai solvaatteihin, jossa 15 n on 2 tai 3, edullisesti 2, R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta alempia alkyylejä, molempien ollessa edullisesti etyylejä, Q on ryhmä, joka voi olla -CH2NHR3, -CH2N(R4)S02R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar, -C(0)NR5R6, CH2NR4C (O) R7, CH2N(C2H5)CHO tai CH2NR4P(0) (O-(alempi alkyyli))2; R3 on vety 20 tai alempi alkyyli, R4 on vety tai alempi alkyyli; R5 on vety, alempi alkyyli tai Ar ja se on edullisesti vety; R6 on vety tai alempi alkyyli ja se on edullisesti vety; R7 on • : alempi alkyyli ja se on edullisesti metyyli tai Ar; R8 on v · vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni; ja Ar \ ,·’ 25 on fenyyli tai fenyyli, jossa substituenttina on metyyli, j metoksyyli, halogeeni tai nitro. Ar on edullisesti fenyy- : i li. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden syöpäkas- vainten vaatimassa hoidossa.

Alempi alkyyli tarkoittaa tässä keksinnössä 30 lineaarisia, haaraketjuisia tai syklisiä hiilivetyjä, ,· , jotka sisältävät neljä tai tätä pienemmän määrän hiili- atomeja. Halogeeni tarkoittaa bromia, klooria tai fluo-.. : ria.

Tämä keksintö liittyy lisäksi syöpäkasvainten ja j* 35 syöpien vaatimaan hoitoon tarkoitettuihin koostumuksiin, « 114024 jotka käsittävät kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden tai laimentimien kanssa.

Tämä keksintö liittyy lisäksi menetelmään kaavan I 5 mukaisen yhdisteen käyttämiseksi nisäkkäiden syöpäkasvainten vaatimassa hoidossa, joka menetelmä käsittää sen, että nisäkkäälle annetaan kaavan I mukaista yhdistettä.

Tämä keksintö liittyy lisäksi menetelmään kaavan I mukaisen yhdisteen käyttämiseksi nisäkkäissä esiintyvän 10 syövän vaatimassa hoidossa, joka menetelmä käsittää sen, että nisäkkäälle annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen koostumusta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden ja laimentimien kanssa.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesi voi-15 daan pääpiirteittäin esittää kaavioiden A ja B mukaisesti.

• ♦ » a t * » • » # • · * • » · • a • a • a a a a aa» • t a a * i a a • •aa a a a » a »aa * * a * a a » a • a a * * a * a 5 114024

Kaavio A

__- R1

O NH(CH2)nN

O# ' CH=N-Ar

III

f ^Rl

10 o NH(CH2)nN

, \ I CHO \ 15 ? ?

O NH(CH2)nN

aA JL ^r2 0 NH(CH2)nN.

O#! οήά '" CH2NCH s

20 IV I vii CH=N0H

R4 f f K> $ - *o6> -ο$ό ' ’· · ch2nhr4 <In :V: v viii r7so2ci 30 2 ' f ,o NH(CH2)nN n :·.··: »‘-Oyo -^OOp : *’ ch2nr4so2r7 9-nh2

VI IX O

6 114024

Kaavio B

/R1

5 O NH(CH2)nN

-οόφ ' 10 y/ v ch2nhr4 o

Il (alempialkyyli-O) - R7CCI o Γ , , "

PCI

yS ^ R1

Il ^(CHzinN o NH(CH2)nN^ . I " '^φ 1" CH2N(R4)CR7 CH2N(R4)P-(0 -alem- x xi pialkyyli)2 · · • · 25 : Kaavan III mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaa- vaa I, jossa Q on -CH=N-Ar) voidaan syntetisoida kuumen- * · tamalla palautusjäähdyttäen kaavan II mukaista aldehydiä noin yhden ekvivalenttisen määrän kanssa sopivaa anilii-30 nia inertissä aseotrooppisessa liuottimessa, edullisesti ksyleenissä tai tolueenissa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaa-van II mukaisesta aldehydistä kuumentamalla tätä 150 -: 180 °C lämpötilassa noin 10 ekvivalentin suuruisen muura- : ’ , 35 haishappomäärän kanssa liuottimena käytetyssä formamidissa * t » » r » 114024 7 tai N-alkyyliformamidissa. Leuckartin reaktiota koskevat olosuhteet ovat tällä alalla hyvin tunnettuja. Kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan tämän jälkeen formamidin happo-hydrolyysillä.

5 Kaavan VI mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaa vaa I, jossa Q on -CH2N(R4)S02R7) voidaan syntetisoida sulfonoimalla amiini V 0 - 50 oC lämpötilassa käyttäen pientä ylimäärää alempaa alkyylisulfonyyli- tai aryyli-sulfonyylikloridia, joka on valmistettu sopivaan liuotti-10 meen, edullisesti pyridiiniin.

Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa R4 on alempi alkyyli, syntetisoida sulfo-nyloimalla amiini V, jossa R4 on vety, yllä kuvatulla tavalla ja sen jälkeen käsittelemällä tuloksena olevaa sul-15 fonamidia VI, jossa R4 on vety, ylimäärällä emästä, edullisesti natriumhydridiä, sopivassa liuottimessa, kuten tet-rahydrofuraanissa, ja sen jälkeen käsittelemällä ylimäärällä sopivaa alempaa alkyylihalogenidia lämpötilassa, joka vaihtelee 0 oC lämpötilasta käytetyn liuottimen kie-20 humispisteeseen.

Kaavan IX mukaiset karboksamidit voidaan synteti-soida antamalla aldehydin II reagoida pyridiiniin, joka i voi vaihtoehtoisesti sisältää rinnakkaisliuotinta, vai- • · · • * · * , mistetun 5-6 kertaisen hydroksyyliamiinivetykloridiyli- • · · 'ΐ'Ί 25 määrän kanssa, jonka jälkeen oksiimille (VII) suoritetaan

« » I

'·’ί dehydraatio käsittelemällä sitä etikkahappoanhydridiyli- määrällä ja kuumentamalla sitä inertissä, korkean kiehu- « · · V * mispisteen omaavassa liuottimessa, kuten ksyleenissä, ja suorittamalla nitriilille (VIII) osittainen hydrolyysi *;· 30 väkevässä rikkihapossa. Niissä tapauksissa, joissa on ha- j‘". luttua, että R5 ja R6 ovat muita kuin vetyjä, amidi IX voi- ·, daan hydrolysoida edelleen vastaavaksi hapoksi 16-%:nen tl» "·· alkoholi-KOH -seoksessa ja happo voidaan kondensoida tar- • · ’··* koitukseen sopivalla amiinilla tunnettuja menetelmiä käyt- 35 täen.

• · • · • · > • « » • · 114024 8

Kaavan X mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaavaa I, jossa Q on CH2N(R4)C(0)R4) voidaan syntetisoida asyloi-malla amiini V ylimäärällä (alempi alkyyli)happokloridia tai aryylihappokloridia, joka on valmistettu sopivaan 5 liuottimeen, edullisesti pyridiiniin, käyttäen vaihtoehtoisesti rinnakkaisliuotinta, joka on edullisesti di-kloorimetaani, välillä noin 0 - noin 50 °C olevassa lämpötilassa.

Kaavan XI mukaiset yhdisteet (nämä vastaavat kaa-10 vaa I, jossa Q on CH2N(R4)P(0)(0-(alempi alkyyli)2) voidaan syntetisoida käsittelemällä amiinia sopivaan liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, valmistetun sopivan di-(alempi alkyyli)fosforokloridaatin ylimäärällä emäsylimäärän, edullisesti trietyyliamiiniylimäärän, läsnäollessa alueel-15 la 0 °C - korkeintaan noin 50 °C olevassa lämpötilassa.

Aldehydi II voidaan saada aikaan yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa nro 3 294 803 kuvatulla menetelmällä ja hapettamalla saatu alkoholi Mn02:lla yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa US 3 711 512 kuvatun mene-20 telmän mukaisesti.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia . vapaan emäksen muodossa ja happoadditiosuolojen muodossa • » · ja kummatkin muodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

'·' ' Joissakin tapauksissa happoadditiosuolat ovat käyttö- 25 kelpoisempi muoto ja käytännössä suolamuodon käyttö luon-nostaan merkitsee vapaan emäsmuodon käyttöä. Happoadditio- • · suolojen valmistukseen käytettäviä happoja ovat edullises- :*·*: ti ne hapot, jotka vapaaseen emäkseen liittyneinä tuot tavat lääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja, eli suo-30 loja, joiden anionit ovat suhteellisen vaarattomia eläin- .···. organismeille suolojen lääketieteellisinä annoksina siten, • · *!* että anionien sivuvaikutukset eivät mitätöi vapaan emäksen omaamia edullisia ominaisuuksia. Tätä keksintöä käytet- M t :...· täessä on sopivaa muodostaa vetykloridi-, fumaraatti-, 35 tolueenisulfonaatti-, metaanisulfonaatti- tai maleaat- • * • · · 114024 9 tisuoloja. Muita tämän keksinnön suojapiiriin kuuluvia sopivia lääketieteellisesti hyväksyttäviä suoloja ovat kuitenkin myös muista mineraalihapoista ja orgaanisista hapoista johdetut suolat. Emäksisten yhdisteiden happoad-5 ditiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs sopivaa happoa sisältävään vesipitoiseen alkoholiliuokseen ja eristämällä suola haihduttamalla liuos, tai antamalla vapaan emäksen ja hapon reagoida orgaanisessa liuottimes-sa, jossa tapauksessa suola erottuu suoraan, saostetaan 10 toisella orgaanisella liuottimena tai se voidaan saada aikaan konsentroimalla liuos. Vaikkakin emäksisten yhdisteiden lääketieteellisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, kuuluvat kaikki happoadditiosuolat tämän keksinnön suojapiiriin. Kaikki happoadditiosuolat ovat käyttökelpoi-15 siä vapaan emäsmuodon lähteinä jopa siinä tapauksessa, että tietty suola sinänsä halutaan saada vain välituotteena, kuten esimerkiksi siinä tapauksessa, että suola muodostetaan ainoastaan puhdistusta ja tunnistusta varten, tai kun sitä käytetään välituotteena valmistettaessa lää-20 ketieteellisesti hyväksyttävää suolaa ioninvaihtomenetel-mien avulla.

. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteet ;;j selvitettiin synteesin, alkuaineanalyysin sekä infra- • · puna-, ultravioletti- ja NMR-spektroskopian avulla. Reak-25 tioiden kulku ja tuotteet sekä niiden homogeenisuus ar- • · ·.1·· vioitiin ohut levykromatograf iän (TLC) tai kaasu-neste- • · :/.j kromatografian (GLC) avulla. Sulamispisteet on annettu celsiusasteina eikä niitä ole korjattu. Lähtöaineet ovat joko kaupallisesti saatavilla olevia aineita tai ne voi-30 daan valmistaa tällä alalla hyvin tunnettujen menetelmien • · 1 » ,···. avulla.

*·’ Tätä keksintöä kuvataan nyt tarkemmin käyttäen seu- » I» raavia esimerkkejä, jotka eivät millään tavoin rajoita • » · tämän keksinnön suojapiiriä.

• · · • · I f » » · 10 114024

Esimerkki 1 l-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-4-(N-fenyyli-formimidoyyli)-tioksanten-9-oni (I: R1 = R2 = Et; Q = CH=N-C6H5; R8 = H; n - 2) 5 (III; Ar = Ph)

Seosta, joka sisälsi 17,9 g (50 mmol) l-[[2-(di-etyyliamino)-etyyli]amino]tioksanteeni-4-karboksaldehydiä ja 15,1 g (150 mmol) aniliinia 100 mlrssa tolueenia, palautus jäähdytettiin 8 tunnin ajan Dean-Stark-laitteessa.

10 Alumiinioksidissa suoritettu TLC-kromatografia, jossa käytettiin suhteessa 10 : 10 : 2 valmistettua kloroformi/- heksaani/isopropyyliamiini-seosta, osoitti reaktion olleen epätäydellisen. Tolueeni tislattiin pois, seokseen lisättiin 25 ml aniliinia ja sitä palautusjäähdytettiin 4 tun-15 nin ajan. Seokseen lisättiin 50 ml ksyleeniä ja reaktio-seosta palautusjäähdytettiin uudelleen 3 tunnin ajan. Liuotin ja ylimääräinen aniliini poistettiin tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenistä, mistä saatiin 19,9 g raakatuotetta. Tämä kiteytettiin uudelleen noin 20 1,5 l:sta heksaania ja tästä saatiin 15,8 g (86 %) tuotet ta, jonka sp. oli 125 - 126 °C.

Esimerkki 2 N-[[l-[[2- (dietyyliamino) etyyli ] amino] -9-oksotio-ksanten-4-yyli]metyyli]formamidi 25 (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHCH0; R8 = H; n = 2) (IV; R4 = H)

Liuosta, joka sisälsi 35,4 g (0,1 mol) l-[[2-(di-' ; etyyliamino)-etyyli]amino] tioksanteeni-4-karboksaldehydiä, : : : 420 ml formamidia ja 50 ml (1 mol) muurahaishappoa, kuu mennettiin 160 °C lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos 30 jäähdytettiin, kaadettiin 2 l:aan vettä ja tehtiin emäk-.···. siseksi noin 50 ml:11a 35-%:sta natriumhydroksidiliuosta.

• Kumimainen saostuma erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ...tyhj iössä. Kuivattu saostuma liuotettiin noin 1,5 1: aan kuumaa etyyliasetaattia, käsiteltiin puuhiilellä ja kitey-35 tettiin jäähdyttämällä. Tuote suodatettiin pois, pestiin 114024 11 etyyliasetaatilla ja kuivattiin ja lopulta saatiin 29,0 g (75 %) tuotetta, jonka sp. oli 154 - 155 °C.

Esimerkki 3 N- [ [1- [ [2- (dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio-5 ksanten-4-yyli]metyyli]-N-metyyliformamidi (IV: R1 - R2 - Et; R4 = Me; R8 = H; n = 2)

Esimerkkiä 2 vastaavaa menetelmää käyttäen valmistettiin 24,6 g N-metyyliformamidia käyttäen lähtöaineina 35,4 g (0,1 mol) 1-[[2-dietyyliamino)etyyli]amino]-tio-10 ksanteeni-4-karboksaldehydiä, 394 g N-metyyliformamidia ja 50 ml muurahaishappoa. Tuote kiteytettiin uudelleen 150 ml:sta asetonia tuotteen sulamispisteen ollessa 127 - 130 °C.

Esimerkki 4 15 4-(aminometyyli)-1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]- amino]-tioksanten-9-oni (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NH2; R8 = H; n = 2)(V; R4 = H)

Liuosta, joka sisälsi 24,4 g (64 mmol) esimerkin 2 mukaista formamidia liuotettuna 240 ml:aan 2 N suola-20 happoa, kuumennettiin höyryhauteessa 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämmössä, tehtiin emäk-siseksi 35-%:sella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja ”” tuloksena ollut keltainen saostuma otettiin talteen suo- • / dattamalla. Tuote liuotettiin bentseeniin, käsiteltiin "·’ 25 puuhiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet- • · tiin ja käsiteltiin aseotrooppisella liuottimena veden ·.’·; jäämien poistamiseksi. Kuivattu jäännös kiteytettiin me- • · » ·.· · tanolista ja isopropanolista lisäämällä eetteripitoista vetykloridia. Tulokseksi saatu kiinteä aine kiteytettiin ··· 30 uudelleen useina kiteytyserinä metanolista ja lopulta saa- .'··. tiin 10,6 g tuotetta, jonka sp. oli 270 - 272 °C, • « · • · • · « » · 1 · ♦ · • » 114024 12

Esimerkki 5 1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-4-[(metyyli-amino)- metyyli]tioksanten-9-oni (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHCH3; R8 = H; n = 2) (V; R4 = Me) 5 Esimerkin 4 suhteen täsmälleen analogisella mene telmällä saatiin 10,5 g metyyliamiinia divetykloridiserai-hydraattina 14,6 g:sta (37 mmol) esimerkin 3 mukaista N-metyyliformamidia ja 150 ml:sta 2 N suolahappoa. Tuotteen sulamispiste oli välillä 241 - 243 °C.

10 Esimerkki 6 N-[ [ 1— [ [2-(dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio-ksanten-4-yyli]metyyli]metaanisulfonamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHS02CH3; R8 = H; n = 2) (VI; R4 = H; R7 = Me) 15 100 mitään pyridiiniä valmistettu liuos, joka si sälsi 10,65 g (30 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin yhdessä erässä 4 g (35 mmol) metaanisulfonyyli-kloridia. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen-20 lämmössä ja se kaadettiin 750 mitään vettä, joka sisälsi 2 g natriumhydroksidia. Tummankeltainen saostuma kerät-tiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin yön yli tyh-jiössä. Toinen saanto saatiin lisäämällä suodokseen ylimäärin natriumhydroksidia ja suodattamalla tuloksena ole-25 va kiinteä aine. Yhdistetyt saostumat kiteytettiin uudel-leen kuivauksen jälkeen bentseenistä ja lopulta saatiin * < · 6,4 g metaanisulfonamidia, jonka sp. oli 169 - 170 °C.

* · · ·.· 1 Esimerkki 7 1 — [ [2 1 — (dietyyliamino)etyyli]amino]-9-oksotio-;· 30 ksanteeni-4-karboksamidi (I; R1 = R2 = Et; Q = C0NH2; R8 = H; n = 2) (IX)

Suspensiota, joka sisälsi 74 g (0,23 mol) l-[[2-*;;; (dietyyliamino)-etyyli] amino] t ioksanteeni-4-karboksalde- hydiä ja 74 g (1,06 mol) hydroksyyliamiinivetykloridia ja 35 joka oli valmistettu 400 ml:aan pyridiiniä ja 400 ml:aan 114024 13 etanolia, palautusjäähdytettiin 0,5 tunnin ajan ja siihen lisättiin 70 ml vettä homogeenisen liuoksen aikaansaamiseksi. Liuosta kuumennettiin vielä 2 tunnin ajan ja sen annettiin olla huoneenlämmössä 14 tunnin ajan. Tuloksena 5 oleva kiteinen oksiimi (VII) erotettiin suodattamalla ja tuotteen, jonka sp. oli 215 - 218 °C, saanto oli kvantitatiivinen.

Satakaksikymmentäkolme grammaa oksiimia, joka oli valmistettu 180 ml:aan etikkahappoanhydridiä, kuumennet-10 tiin lyhyesti höyryhauteessa yhdisteen liuottamiseksi.

Liuos jäähdytettiin, siihen lisättiin 100 ml eetteriin valmistettua 1,8 M HCl:ää ja tuloksena oleva suspensio laimennettiin 500 ml:11a eetteriä. Suspension annettiin olla 14 tunnin ajan 0 °C lämpötilassa ja se suodatettiin.

15 Jäännös (123 g, sp. 109 - 112 °C) lietettiin 250 ml:aan ksyleeniä ja sitä palautusjäähdytettiin 20 minuutin ajan.

Seos jäähdytettiin ja siitä erotettiin suodattamalla 71,3 g nitriiliä (VIII), jonka sp. oli 265 °C.

Kymmentä grammaa nitriiliä sekoitettiin 200 ml:ssa 20 väkevää H2S04:ää huoneenlämmössä 3 päivän ajan. Reaktio-seos neutraloitiin väkevällä NH40H:lla ja jäännös erotet-tiin suodattamalla. Jäännös pilkottiin lämpimässä t »J! EtOAc/EtOH-seoksessa, suodatettiin ja tuote kiteytettiin ’ . jäähdytetystä liuoksesta tuotteen sp.:n ollessa ;1·1 25 241 - 243 °C. Se liuotettiin etanoliin ja siihen lisät- • · • ’! tiin yksi ekvivalenttinen määrä etanoliin valmistettua • · HCl:ää. Saatiin 6 grammaa amidivetykloridia, jonka sp. oli 0· 271 - 272 °C.

Esimerkki 8 1· 30 N- [ [1-[ [2-(dietyyliamino)etyyli)amino] -9-oksotio- ♦ 1 1 · . ” ‘; ksanten-4-yyli ] metyyli ] -N-metyylimetaanisulf onamidi \ (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2N(CH3)S02CH3; R8 = H; n = 2) • · · (VI; R4 = Me; R7 = Me) • · · *·..1 Liuos, joka sisälsi 1,5 g (3,5 mmol) THF:ään ·’·1: 35 (60 ml) valmistettua esimerkin 6 mukaista metaanisulfon- • # I | • I I • · 114024 14 amidia, jäähdytettiin O °C lämpötilaan jäähauteessa ja siihen lisättiin 0,16 g (4,0 mmol) NaH:ta. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpöön, sitä sekoitettiin 10 minuutin ajan, ja sen jälkeen lisättiin 0,25 ml (4,0 mmol) metyy-5 lijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 -tunnin ajan ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös puhdistettiin silikageelissä suoritetulla pylväskromato-grafialla käyttäen eluointiin ensin kloroformia (100 %) ja sitten l-%:nen isopropyyliamiini/kloroformi-seosta, ja 10 lopulta saatiin 1,15 g (74 %) N-metyylimetaanisulfonamidia keltaisena jauheena, jonka sp. oli 175 - 177 °C.

Esimerkki 9 N-[ [ 1— [ [2-(dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio-ksanten-4-yyli]metyyli]fenyylisulfonamidi 15 (I: R1 = R2 = Et; Q - CH2NHS02F; R8 = H; n - 2) (VI; R4 = H; R7 = F)

Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän suhteen olennaisesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 2,4 g (57 %) fenyylisulfonamidia metaanisulfonihapposuolana 20 käyttämällä lähtöaineina 2,54 g (7,15 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, pyridiiniä (50 ml) ja bentseenisulfonyylikloridia (1,1 ml, 8,62 mmol) ja vai- » mistuksesta saadun jäännöksen käsittelyä seuraavaksi * » « '. metanoliin valmistetulla metaanisulfonihapolla. Tuote ki- » 1 · 25 teytettiin uudelleen etanolista.

♦ 1 1 ’· ’· Esimerkki 10 N-[[l-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-9-okso-ti- • · · V 1 oksanten-4-yyli]metyyli]asetamidi (I: R1 - R2 = Et; Q = CH2NHC(O)CH3; R8 = H; n = 2) ·:· 30 (X; R4 = H; R7 = Me) ·“1. Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän kanssa olennai- • « *. sesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 2,3 g *”1 (52 %) asetamidia oranssinvärisenä kiinteänä aineena *···1 käyttäen lähtöaineina 4,15 g (11,7 mmol) esimerkin 4 mu- 35 kaisen amidin vapaata emästä, pyridiiniä (60 ml) ja ase- • > · · • · ib 114024 tyylikloridia (0,82 ml, 11,53 mmol). Tuote kiteytettiin uudelleen asetonista ja sen sulamispiste oli välillä 182 - 183 °C.

Esimerkki 11 5 N-[[1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-9-oksotio- ksanten-4-yyli]metyyli]bentsamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHC (0) - f enyyli; R8 = H; n = 2) (X; R4 = H; R7 = f enyyli)

Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän kanssa olennai-10 sesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 1,02 g (68 %) bentsamidia keltaisena jauheena käyttäen lähtöaineina 1,17 g (3,29 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, pyridiiniä (25 ml) ja bentsoyylikloridia (0,42 ml, 3,62 mmol). Tuote puhdistettiin pylväskromato-15 grafiällä silikageelissä käyttäen eluointia, joka alkoi kloroformilla (100 %) ja päättyi l-%:nen isopropyyli-amiini/kloroformi -seokseen, jonka jälkeen suoritettiin uudelleenkiteytys etyyliasetaatista. Tuotteen sulamispiste oli välillä 161 - 163 °C.

20 Esimerkki 12 N-[[1-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-9-oksotio-ksanten-4-yyli]dietyylifosforamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHP (O) (OEt)2; R8 = H; n = 2) (XI; R4 = H) 25 Liuos, joka sisälsi 2,28 g (6,41 mmol) esimerkin 4 mukaisen amiinin vapaata emästä, CH2Cl2:a (50 ml) ja tri- » * ’.* * etyyliamiinia (2 ml) 0 °C lämpötilassa käsiteltiin dietyy- I ( t V * lifosforikloridaatilla (1,0 ml, 6,9 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C lämpötilassa 2 tunnin ajan ja tämän jäl- ;· 3 0 keen huoneenlämmössä 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin » ’ , · tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä ’, silikageelissä käyttäen eluontiaineena ensin etyyliase- ···· taattia (100 %) , sitten 5-%:nen metanoli/etyyliasetaatti - seosta ja lopuksi metanolin, isopropyyliamiinin ja e tyyli-35 asetaatin suhteessa 5 : 5 : 90 valmistettua seosta ja lo- 114024 16 puita saatiin 2,28 g (72 %) dietyylifosforamidia keltaisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 108 - 110 °C etyyliasetaatista uudelleenkiteytettynä.

Esimerkki 13 5 N-[ [ 1— [ [2-(dietyyliamino)etyyli]amino] -9-oksotio- ksanten-4-yyli]metyyli]-N-etyyliformamidi (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NEtCH0; R8 = H; n = 2) (IV; R4 = Et)

Liuosta, joka sisälsi 2,0 g (5,6 mmol) l-[[2-(di-10 etyy 1 iamino) - etyyli ] amino ] t ioksanteeni - 4 -kar boks i a ldehy- diä, N-etyyliformamidia (24,0 ml) ja muurahaishappoa (3,0 ml, 79,5 mmol), kuumennettiin 170 °C lämpötilassa 4 tunnin ajan, reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi 10-%:sella natriumhydroksidil-15 la. Saatiin aikaan kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiinteä jäännös kerättiin kloroformi /vesi -seokseen, ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin radiaalikromatografiällä käyttäen 20 eluointiaineena isopropyyliamiinin, metanolin ja etyyliasetaatin suhteessa 0,5 : 1 : 98,5 valmistettua seosta ja lopuksi saatiin 1,32 g (57 %) N-etyyliformamidia oranssin- > värisenä kiinteänä aineena, jonka sp. oli 75 - 77 °C.

• · • > »

Esimerkki 14 • i t 25 1-[ [2-(dietyyliamino) etyyli] amino]-4-[ (etyyli- • · · '· '·' amino)- metyyli]tioksanten-9-oni • · (I: R1 = R2 = Et; Q = CH2NHC2H5; R8 = H; n = 2) 0': (V; R4 = Et)

Esimerkissä 4 kuvatun menetelmän suhteen olennai- *·· 30 sesti samanlaisen menetelmän mukaisesti saatiin 1,29 g * · · » (92 %) etyyliamiinia divetykloridina käyttäen lähtö-

• I I

• aineina 1,3 g (3,2 mmol) esimerkin 13 mukaista N-etyyli- • * · ···· formamidia ja 10,8 ml 2 N suolahappoa. Tuote kiteytettiin uudelleen etanoli/tetrahydrofuraani-seoksesta ja sen ·*·'. 35 sulamispiste oli 160 °C (hajoaminen).

• » • > • * ♦ • · 17 114024

Muita edustavia kaavan I mukaisen ryhmän jäseniä voidaan valmistaa esimerkkien 1-14 suhteen analogisella tavalla käyttämällä l-[[2-(dietyyliamino)-etyyli]amino]-tioksanteeni-4-karboksaldehydin tilalla sopivia l-[[2-5 (dialkyyliamino)-etyyli]amino]- tai 1-[[3-(dialkyyli- amino)-propyyli] amino] -tioksanteeni-4-karboksaldehydej ä.

Nämä aldehydit ja niiden prekursorit on kuvattu yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa US 3 294 803, joka on liitetty tähän patenttihakemusjulkaisuun siihen oikeut-10 tavien säädösten nojalla.

Tämän keksinnön mukaisista edustavista esimerkki-yhdisteistä tutkittiin niiden syöpäkasvaimia ehkäisevä vaikutus hiirissä käyttäen seuraava menetelmiä:

Eläimet koottiin yhteen ryhmään, niihin implan-15 toitiin ihonalaisesti 30 - 60 mg:n painoisia syöpäkasvain- fragmentteja nro 12:n trokaarilla, jonka jälkeen ne koottiin uudelleen yhteen ryhmään ja jaettiin valikoimatta moniin erilaisiin käsittely- ja kontrolliryhmiin. Varhaisvaiheen hoidon yhteydessä kemoterapia aloitettiin 1 -20 5 päivän kuluttua syöpäkasvaimen implantoinnin jälkeen, kun solujen määrä oli vielä suhteellisen pieni (107 -10® solua). Edenneen vaiheen hoidossa kemoterapiaa viivy- t tettiin siihen saakka, kunnes syöpäkasvaimesta oli tullut suhteellisen suuri (kooltaan noin 200 - 300 mg). 300 mg:n 25 painoinen syöpäkasvain sisältää kaikkiaan noin 3 x 10® so- • · · ’· lua. Kussakin tietyssä edenneen vaiheen kokeessa syöpäkas- • I | *· vainten koot olivat noin 2,5-kertaisia 90 %:lla eläimistä.

♦ · · V * Syöpäkasvaimet mitattiin liukumitalla viikoittain (tai kaksi kertaa viikossa nopeammin kasvavien kasvainten osal-i* 30 ta). Hiiret lopetettiin syöpäkasvainten tultua 1500 mg:n kokoisiksi (eli ennen kuin ne aiheuttaisivat eläimille i « » *, haittaa). Syöpäkasvainten painot arvioitiin kahteen suun- * * · ·;;; taan suoritetuista mittauksista.

• · *···* Käsittely- ja kontrolliryhmille suoritettiin mit- 35 taus, kun kontrolliryhmien syöpäkasvaimet saavuttivat noin • · • · » • > 18 114024 700 - 1200 mg:n koon (ryhmän mediaani). Kunkin ryhmän syöpäkasvainten kokojen mediaani määritettiin (nollat mukaanluettuna). Prosenttiyksiköissä ilmoitettu T/C-arvo (käsiteltyjen syöpäkasvainten painon suhde kontrollina olevien 5 syöpäkasvainten painoon) osoittaa syöpäkasvaimia ehkäisevän aineen tehokkuuden: Drug Evaluation Branch (lääkeaine-arvioinnin haaraosasto), Division of Cancer Treatment (syövänhoito-osasto) (NCI) pitää merkittävänä syöpäkasvaimia ehkäisevänä aktiivisuutena T/C-arvoa, joka on suuruu-10 deltaan 42 % tai tätä pienempi arvo. Alle 10 % menevää T/C-arvoa pidetään merkkinä erittäin merkittävästä kasvaimia ehkäisevästä vaikutuksesta. Liian toksisena annoksena pidetään suurimmilleen kehittynyttä ruumiinpainon alenemaa (ryhmän keskiarvo), joka on yli 20 % tai lääkeai-15 nekuolemien määrää, joka on yli 20 %.

Taulukossa I on esitetty tulokset haimatiehyt-adenokarsinooman #03 osalta ja taulukossa 2 paksunsuolen adenokarsinooman #38 osalta.

i I · » : » s · t » • · • 1 • · • · * 1 ♦ ·

• I

I 1 · * 1 · > f 1 ♦ 111' • » • » • · » im * 1 1 • · • » • · 1 • a 1 » · » • » t • · » • » » • · 19 114024 TAULUKKO 1

Painon Kokonais-

Esimerkin menetys Lääkeaine- annos c nro T/C (%) Igl* kuolemia (mg/kg) iy, 1 0 1,6 0 1739 2 0 2,0 0 576 2 7 1,6 0 144 4 0 0,4 0 570 5 0 1,6 0 222 6 0 1,6 0 124 7 0 3,2 1/5 400 8 0 0,8 0 304 9 8 1,6 0 1395 , c 10 0 2,4 0 540 15 11 0 0,8 0 855 12 36 3,2 0 1298 13 0 2,4 0 431 * Keskimääräinen ruumiinpaino oli 25 g TAULUKKO 2

Painon Kokonais- ' Esimerkin menetys Lääkeaine- annos '-* _c nro T/C (%) (g)* kuolemia (mg/kg) iy.

; i ; zo 2 0 2,8 0 600 5 11 2,9 0 960 ! 6 0 5,0 3/7 132 6 4 1,7 1/7 82 • I i '·' 7 16 0,6 0 840 30 ,* Keskimääräinen ruumiinpaino oli 25 g 114024 20

Esimerkin 5 mukainen yhdiste tutkittiin käyttäen monia muita syöpäkasvaimia vastaan annettua suonensisäistä infuusiota taulukosta 3 ilmenevällä tavalla ja se oli aktiivinen paksunsuolen adenokarsinoomaa #38 vastaan suun 5 kautta annettuna annoksena, jonka suuruus oli 300 mg/kg.

Esimerkin 6 mukainen yhdiste tutkittiin käyttäen useita muita syöpäkasvaimia vastaan annettua yhtä suurta suonensisäistä injektiota taulukossa 4 esitetyllä tavalla.

10 • · • · · • · · »tl • 1 ·

MM

• · » • · • · 1

« t M

• · 1 • « · • · · · ( · 1 2i 114024

I G

•H Q)

(d -H

A! > e Π N CO N OO 00 f-' OO OOOO OO 00

ϋ·Η E 00 00 00 00 rH rH OM OO OM O OM O UOID O

Cl Kd | .—I ,—I i—! (—I rH t—I t—I

(d H 3

rH

• ® S

a o £ :0 .¾ 6 τ* m tn [> [> o- inuo o o o i> ld o- ^

c e dn Ή O O o OO O HO OM rH O O OO rH

(d (d ri e > g h m 2 h id IJ Λ4 0 > M'- <*> o*><*><*> #i4> <A° <*><*> dp dP dp dP dp dp (d dp 1 m 10 vo in in 0010 00 o σι h h vo «3 00 om o

U rH rH rH rH rl H OM rH rH OM OM rH

\

En 00 S *H C -rl

O ^3(d-H O OM CO O00 CTiCTiOO rH CO VO

Sd Ή_1_| " V V V VV V vv v V V V VV V

« C m jr OOOO OM rH (M OM OM CMOMOMOM rH OM rH

O O j O 1 1 1 1 II I II 1 1 1 1 il I

g .5 me oi g £*

O O CO O Of-O

I JL '2 -rl -H 3 -rl V -rl -rl 3 : o co - o) v h co 10 co * co

“ ' HS (Π v n 3 rH G rH O P P 00 P

11)5 c-H^ 3 3 Λ 3 *Ö 3 3

1, ‘ m .5 -ni MH :(d MH :<d MH G 00 MH :(d MH

CO -r o, v CG CC m G-HrH cc G

* ’ · 0 r* r( v rl H rl rl H Ή ^ Ή -rH -rl ‘ * G ri ri r* ^ Ή ^ . . G U .q .2 Ä -rl Λ -H I x: :(d £ -H £ : ·,: < S m ;cd :cd a :<d ·· Miaooaoo^i ooaoo * * - * "rl ·. *: -μ

r-4 -P

’ ' ' I I CO Di C

OCOOii O O 0^0 CM O O O-^ifM ® ϋ -H G n e O CM tn VO 00 O 10 o OM U0 OM £| O (d G 0' σι cd in r* en o rp en co cn cm ™

« G (d G

^ d) μ

. J, I CO I CO <D

• intn u 0) 00 O) 00 H H

C JvSin ,3 OSt Ό Ht in h : -h 2 “ ™ o 2 10 <0 =#= -h <° S Jh ϊ ·ν <d <ö 00c

.··. >-nm^ ό > CG CG ·Η O -H

*...' w rh m n ’“i vT (1) O <D O H -H

(Öro2v .> H O H O OldCO

^G-rH^^SoCOC 3 G >1

: : :(0 m n, 3 -rl 3 -H CO -H G

P SSS G coco coco 3 cd <d

ΰ .SS,? S 3M 3M CO K -H

>2i*-ia;t;co<dco<d a; μ w( PiE 5 a; a; Αί λ: td ό £ ,5 M D <Ö O <d O CL, (d

H H K a e A G

* 22 114024 I ·— •h ij e to ·η λ; .M :<o h NN ro co NN coco in in X a 00C0 NN CO CO NN ^ O'

M I G rH rl NN

Id 3 11 E-< H -H

— w

' -H

•O c3 r4 C

>^·Η <jj ® 05 <0 -H ti E t> to min Όνο in in in in

§ M OJ^H NH OO OO OO CO H

E S o H

mä 0« H a 0 >

(0 .. rH 00 vOCO^OO CO N O O

1 w rH rH rIN N O' O ^ \

&H

c co m 0 &1 § c -il n n Of0 on ^° ° C fit G tO .1 v ^ k v vv v ^ s

_ ·Η Ϊ -H (0 H rH rH COrH CO N NH HH (0 7, MH^II II II II II

o I § d §

D

O

< cr>

Eh cr. ^ ^ ij I I VO I ,

Hplvom _, W , W _i W « (0 OjEvow ' 3 H 3 OH 3

· “ S· 5¾ Jo n In 0 ?0 OTIO

;' · §£ -SE 5" * “ e a £ oi > > c >>^ 5 -H -rl -H -H .o : : : < «o :to > «o .2 a a -h a -g, .·, : :<o ·. ·; & ’ : i tn hi ·.· · -H 03 S 9\ NH NH VO VO N rH !*σ> g g D co in coin en vo coin ^ t>

x to ^ o M

;;; X

C C | ..! i * <o h m \ h n co >Οϋ!0νΟ 0 ° ° • · 03 § « S >-i 3 < ·...· id S2S m\(ö(0

Ä 2ίδ Id DH E E

wj 2 2 S p co in -h -H

: · : o 2 7, c d x to <o =0 ·£ Ä -h (0 K cc :\; D £E « o- 23 114024 Tämän keksinnön mukaisiin farmaseuttisiin koostumuksiin sisältyy yksi tai useampi tämän keksinnön mukainen yhdiste formuloituna parenteraalista injektiota, suun kautta kiinteässä tai nestemäisessä muodossa tapahtuvaa 5 annostelua, peräsuolen kautta tai paikallisesti tapahtuvaa annostelua ja vastaavia annostelutapoja varten tarkoitetuiksi koostumuksiksi yhdessä yhden tai useamman ei-toksisen fysiologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, lisäaineen tai vehikkelin kanssa, joista käytetään 10 yhteisnimitystä kanta-aineet.

Koostumuksia voidaan annostella ihmisille ja eläimille joko suun kautta, peräsuolen kautta, parenteraali-sesti (suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti), elimien onteloihin, emättimensisäisesti, 15 vatsakalvonsisäisesti, paikallisesti (jauheet, voiteet tai tipat) tai suu- tai nenäsuihkeena.

Parenteraaliseen injektointiin sopivat koostumukset voivat käsittää fysiologisesti hyväksyttäviä steriilejä vesipitoisia tai vettä sisältämättömiä liuoksia, dis-20 persioita, suspensioita tai emulsioita, ja steriilejä jauheita, jotka on tarkoitettu steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden valmistamiseen nestettä lisää-; mällä. Esimerkkejä sopivista vesipitoisista ja vettä si- ’· ’ sältämättömistä kantaja-aineista, laimentimista, liuotti- 25 mistä tai vehikkeleistä ovat vesi, etanoli, polyolit (propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, glyseroli ja muut • · vastaavat aineet), niiden tähän tarkoitukseen soveltuvat : seokset, kasviöljyt (kuten oliiviöljy) ja injektoitavat orgaaniset esterit, kuten etyylioleaatti. Koostumukset 30 voidaan pitää riittävän juoksevina esimerkiksi käyttämällä • · · · .··*. päällystettä, kuten lesitiiniä, emulsioiden tapauksessa • huolehtimalla siitä, että hiukkaskoko on sopiva, ja käyt-tämällä pinta-aktiivisia aineita.

• · · ·...· Nämä koostumukset voivat sisältää myös lisäaineita, 35 kuten säilöntä-, kosteutus-, emulgointi- ja dispergointi- • » lt| 24 114024 aineita. Mikro-organismien toiminnan estyminen voidaan varmistaa käyttämällä monia erilaisia antibakteerisia ja antifungaalisia aineita, esimerkiksi parabeenejä, kloori-butanolia, fenolia, sorbiinihappoa ja muita vastaavia ai-5 neita. Voidaan myös haluta lisätä isotonisuuden säätämiseen käytettäviä aineita, esimerkiksi sokereita, natrium-kloridia ja muita vastaavia aineita. Injektoitavan farmaseuttisen muodon pitkävaikutteinen imeytyminen voidaan saada aikaan käyttämällä absorptiota viivästäviä aineita, 10 esimerkiksi aluminiummonostearaattia ja gelatiinia.

Yhdisteet voidaan haluttaessa ja tehokkaamman jakaantumisen aikaansaamiseksi lisätä lääkeainetta hitaasti vapauttaviin järjestelmiin tai kohdeannostelujärjestel-miin, kuten polymeerimatriiseihin, liposomeihin ja mikro-15 pallosiin. Ne voidaan steriloida esimerkiksi suodattamalla ne bakteereja pidättävän suodattimen läpi tai lisäämällä koostumuksiin välittömästi ennen käyttöä sterilointiainei-ta steriilien kiinteiden steriiliin veteen liuotettavien koostumusten muodossa tai jonakin muuna steriilinä injek-20 toitavana liuoksena.

Suun kautta tapahtuvaan annosteluun tarkoitetut kiinteät annostusmuodot voivat olla kapseleita, tablette-;; ja, pillereitä, jauheita tai rakeita. Tällaisissa kiin- * / teissä annostusmuodoissa aktiivinen yhdiste on sekoitet- 25 tuna ainakin yhteen inerttiin tavanomaiseen lisäaineeseen ·. *i (tai kantaja-aineeseen), kuten natriumsitraattiin tai di- ·.’·· kalsiumfosfaattiin tai (a) täyteaineisiin tai jatkeainei- • · · : siin, kuten tärkkelykseen, laktoosiin, sakkaroosiin, glu koosiin, mannitoliin tai piihappoon, (b) sideaineisiin, ··· 30 kuten esimerkiksi karboksimetyyliselluloosaan, alignaat- teihin, gelatiiniin, polyvinyylipyrrolidoniin, sakkaroo- · · \ siin tai akaasiaan, (c) humektantteihin, kuten esimerkiksi • · · •;;j glyseroliin, (d) hajoamista edistäviin aineisiin, kuten • · *··.' esimerkiksi agar-agariin, kalsiumkarbonaattiin, peruna- ·*·’: 35 tai tapiokatärkkelykseen, algiinihappoon, tiettyihin moni- • · • · • · > • · 25 114024 mutkaisen rakenteen omaaviin silikaatteihin tai natrium-karbonaattiin, (e) liukenemista viivästäviin aineisiin, kuten esimerkiksi paraffiiniin, (f) absorptiota kiihdyttäviin aineisiin, kuten esimerkiksi kvaternäärisiin ammo-5 niumyhdisteisiin, (g) kosteuttaviin aineisiin, kuten esimerkiksi setyylialkoholiin tai glyserolimonostearaattiin, (h) adsorptioaineisiin, kuten esimerkiksi kaoliiniin tai bentoniittiin, ja (i) liukastusaineisiin, kuten esimerkiksi talkkiin, kalsiumstearaattiin, magnesiumstearaattiin, 10 kiinteisiin polyetyleeniglykoleihin, natriumlauryylisul-faattiin tai näiden seoksiin. Kapselien, tablettien ja pillereiden ollessa kyseessä annostusmuodot voivat käsittää myös puskurointiaineita.

Koostumuksessa olevan aktiivisen aineen prosentti-15 osuutta ja syöpäkasvainten tai syövän hoitomenetelmää voidaan vaihdella siten, että saadaan aikaan sopiva annostus. Tietylle potilaalle annettava annostus vaihtelee lääkärin arvioinnista riippuen käyttäen arvosteluperusteina annos-tustietä, hoidon kestoa, potilaan kokoa ja hänen tilaansa, 20 aktiivisen aineen voimakkuutta ja potilaan hoitovastetta tähän. Hoitava lääkäri pystyykin helposti määrittämään aktiivisen aineen tehokkaan annostusmäärän kaikkia perus- ^ teitä harkittuaan ja potilasta parhaiten hyödyttävän rat- ‘, kaisun tehtyään.

25 • » • · > • · • · · » · • » • · · • · • · ♦ · · • * · • ·

Claims

114024 26

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 5 R1 /

0 NH(CH2) nN Q jossa n on 2 tai 3,

15 R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta alempi alkyyli, Q on -CH2NHR3, -CH2N(R4) S02R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar, -C(0)NR5R6, CH2NR4C (O) R7, CH2N(C2H5) CHO tai CH2NR4P(0) (O-(alempi alkyyli))2, R3 on vety tai alempi alkyyli,

20 R4 on vety tai alempi alkyyli, R5 on vety, alempi alkyyli tai Ar, R6 on vety tai alempi alkyyli, ’))) R7 on alempi alkyyli tai Ar, • R8 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halo- '·'·1 25 geeni, ja *. Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu me- • · tyylillä, metoksyylillä, halogeenilla tai nitrolla, i tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo- jen tai solvaattien valmistamiseksi, tunnettu ·· 30 siitä, että 1. yhdiste, jolla on kaava II • I ♦ I 27 114024 O NHICHgtnN Ό0φ CHO II jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan rea-10 goimaan (a) kaavan ArNH2 mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH=N-Ar; (b) formamidin tai N-etyyliformamidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH2NHCHO 15 tai CH2N(C2H5) CHO, tai (c) hydroksyyliamiinin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava VII 20 | .. j; '€0φ '·’ 1 CH=NOH

25 V" • » ’· '·1 jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä, ja mainittu * · : kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan oksiimin » · 1 V 1 dehydraatioon kykenevän aineen kanssa yhdisteen valmista miseksi, jolla on kaava VIII » 1 f 1 · I 1 1 » · I « t * t · » · » » f » i ; » 28 114024 O NH(CH2)„N_ *00φ CN Vili jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä, ja viimeksi 10 mainittu kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan (a1) vesipitoisen hapon kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on C(0)NH2, tai (b') vesipitoisen emäksen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on C02H, ja sen jälkeen 15 viimeksi mainittu yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on C(0)NR5R6, 2. yhdiste, jolla on kaava /Rl

20. NH(CH2)nN st -ο6φ,' : CH2NCH 25 | R4 • * *. U jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määriteltyjä ja R4 = R3, saa- ·.· * tetaan reagoimaan vesipitoisen hapon kanssa kaavan I mu kaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH2NHR3, •••30 3) viimeksi mainittu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on CH2NHR3, jossa R3 = R4, saatetaan reagoimaan kaa-*. van R7S02X mukaisen sulfonyylihalogenidin kanssa vastaavan ·;;; kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on :···: CH2N(R4) S02R7, ja i · I I » I t 29 114024 4. mainittu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on CH2NHR3, jossa R3 = R4, saatetaan reagoimaan a) kaavan R7C(0)X mukaisen happohalogenidin kanssa vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa Q on CH2N (R4) C (O) R7, tai b) kaavan ((alempi alkyyli)-O) 2-P(O)Cl mukaisen di (-alempi alkyyli)fosforikloridaatin kanssa vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Q on CH2N (R4) P (O) - (O- (alempi alkyyli) ) 2.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Q on -CH2NHR3, -CH2N(R4) S02R7, -CH2NHCHO, -CH=N-Ar tai -C (0)NRbR6, R3 on vety tai metyyli, ja 15 R7 on alempi alkyyli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2 ja sekä R1 että R2 ovat etyylejä ja R8 on vety.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että Q on -CH2NHR3, -CH2N(R4) S02R7 tai - CH2NHCHO.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n- 'i;,· n e t t u siitä, että valmistetaam 1- [ [2-(dietyyliami- * no)etyyli]amino]-4-[(metyyliamino)metyylitioksanten-9-oni.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmistusmenetel- • · *. Ί mä, tunnettu siitä, että Q on -CH2N (R4) S02R7, * · V · CH2NR4C (0)R7, CH2N(C2H5) CHO tai CH2NR4P(0) (O (alempi ·.· : alkyyli) ) 2 .

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n- ·;· 3 0 n e t t u siitä, että n on 2 ja sekä R1 että R2 ovat etyylejä ja R8 on vety.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen valmistusmenetel- : mä, tunnettu siitä, että Q on -CH2N (R4) C (O) R7 tai CH2N(R4) so2r7. i 3„ 114024

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[[l-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino] - 9-oksotioksanten-4-yyli] -metyyli]metaanisulfonamidi. 31 114024