JPS6031834B2 - 新規の１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−デアザ−７，８ージヒドロプテリジン類と
しても知られている新規の１，２ージヒドロピリド〔３
，４−ｂ〕ピラジン類に関する。

本発明は又該化合物の製造方法及び該方法で得られる新
規の中間体類にも関連している。紙錘体毒として一般的
に知られている抗核分裂性化学剤は植物からの産生物で
あってその産生物中で最もよく知られているものはコル
ヒチン、ポドフイロトキシン及びッルニチニチソウのア
ルカロイド類である〔Ｌ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．Ｂａ
ｍｂｍｇ，Ｓ．ＢＭｉｚｅｌ，Ｌ．Ｍ．Ｇｒｉｓｈａｍ
ａｎｄ Ｋ．Ｍ．Ｃｒｅｓｗｅｌｌ ，Ｆｅｄｅｒａ
ｔｉｏｎＰｒｗｅｅｄｊｎｇｓ，３３，１５８（１９７
４）〕。

後者のうち２種のものはピンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉ
ｓｔｉｎｅ）及び ビ ン ブ ラ ス チ ン（ｖｉ
ｎｂｌａｓｔｉｎｅ）であって新生物（特に瞳湯）の治
療に現在臨床的に使用されている。

これらの諸剤は幾多の生化学作用、例えば大分子物合成
の阻止、を達成するけれどもその主効果は微少管の作用
の阻害による細胞核分裂の阻止にあり、その結果として
中期の細胞集積（ａｃｃ山ｍ山ａｔｉｏｎ）を来すこと
にある。更に数種のペンズイミンダゾールー２ーィルカ
ルバメートが殺菌剤及び抗腫傷剤として導入された〔Ｌ
．Ｃ．Ｄａｖｊｄｓｅ ａｎｄ Ｗ．Ｆ１ａｃｈ，Ｊ．
ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，７２，１７４（１９７７）〕。こ
れらの化合物も又核分裂を阻止するがその生物学的活性
は恐らく微小管の形成又は機能を阻害することに帰され
るようである１−デアザプテリジン類の製造方法の開発
は諸文献〔Ｊ．Ａ．Ｍｏｎｔ籾ｍｅひａｎｄＮ．Ｆ．Ｗ
ｏｏｄ，Ｊ．仇ｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，７３４（１９６
４）；Ｒ．Ｄ．ＥＩｌｉｏｔｔ，Ｃ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊ
ｒ．ａｎｄＪ．ＡＭｏｎ災ｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ｃｈｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，３３，５３３（１９織）；Ｒ．Ｄ．ＥＩ１ｉ
ｏｔｔ，Ｃ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ，，Ｊ．Ｌ，Ｆひｃ
ａｎｄ Ｊ．ＡＭｏｎｔ奴ｍｅひ，Ｊ．Ｃｈｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３６，２８１８（１９７１）；ａｎｄＲ．Ｄ．Ｅ
Ｉ１ｉｏｔｔ，Ｃ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ．ａｎｄ Ｊ．
Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅひ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍへ１７
，５５３（１９７４）〕により報ぜられている。

これら諸文献は諸種の１，２ージヒドロ〔３，４一ｂ〕
ピラジン誘導体の製法及び用途を開示している。即ち１
９６４王のＪ．びｇ．Ｃｈｅｍ．誌は下記の２種化合物
：を開示している。

又１９６母玉のＪ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．謙は下記化合物
：を開示し、１９７１年のＪ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌は
下記化合物及びを開示している。

更にＪ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌は１ーデアザメトトレキ
ゼートのジヒドロ−１−デアザプテリジン前駆体がマウ
スの白血病Ｌ１２１０に対し活性を表すことを開示して
いる。

１９７６年の第２８回米国化学会集会（仇ｅ２８ｈ Ｓ
ｏ山ｈｅａｓｔ Ｒｅｇｉｏ船Ｉ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏ
ｆ ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ ｉｎ Ｇａｔｌｉｎｂｕｒｇ，Ｔｅｎｎｅ
ｓｓｅｅ，０ｃｔｏ戊ｒ２７−２９，１９７６）に提出
された抄録は下記化合物がＫＢ細胞培養スクリン（ＫＢ
ｃｅｌｌ ｃｕｉｔｍｅｓｃｒｅｅｎ）において細胞
障害性を示すと共にマウスの白血病Ｌ１２１０に対し活
性を表すことを開示している。

・ボウドン等の報告〔Ｂ．Ｌ．Ｂｏｗｄ
ｏｎ，Ｇ．ＰＷｈｅｅｌｅｒ，Ｃ．Ｇ．Ｔｅｍｐｌｅａ
ｎｄＪ．Ａ．Ｍｏｎｔ籾ｍｅひｍＡＡＣＲ Ａ広ｔ偽
ｃｔｓ ， Ｖｏｌ．２２ ， Ｍａｒｃｈｉ職１（ｐ
ａｇｅ２５）〕の抄録は“ＮＳＣ−１８１９２がで示さ
れる化合物が数種の新生物に対して活性をもつことを開
示している。

該ＮＳＣ−１８１９２８は下記化合物を示すものである
。今や本発明による１，２−ジヒドロピリド〔３，４−
ｂ〕ピラジン類が抗ガン活性をもつことが発見されたが
このものは上文中に挙げられたいかなる文献にも開示さ
れていない。

本発明の化合物は下記構造：原子であり；但しＲ２、Ｒ
３及びＲ４の夫々が水素原子である場合にＹはＣ比であ
る〕を有する。

Ｒ３が水素原子である式１の化合物は以下のようにして
製造される。即ち下記構造：〔但し式中ｘは１の数値を
有し；ＹはＣＨ２又はＮ（ＣＨ３）であり；Ｒ，は低級
アルキル基例えば炭素原子数６個未満のアルキル基例え
ばメチル、エチル、プロピル、プチル等であり；Ｒ２は
水素原子、ハロゲン基例えば塩素、フッ素、シュウ素及
びヨウ素及び低級アルコキシ基から成る群から選ばれる
一員であり；そしてＲ３及びＲ４は共に水素を有する６
ーアミノー４ークロロー５−ニトロピリジン−２ーイル
カルバメートの低級アルキルェステルを下記構造：を有
するＱーアミノケトンのオキシムによってアミ／化して
下記構造：をもつ化合物を作る。

但し上式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ４、ｘ及びＹは前定義の通り
であるがＲ２はニトロ基であってもよい。上式Ｗの化合
物を加水分解例えば酸加水分解することにより下式：を
有する対応するケトンを与える。

但し上式中でＲ，、Ｒ２、Ｒ４、ｘ及びＹは前定義の通
りであるがＲ２はニトロ基であってもよい。式Ｖの化合
物を接触的水素化により式１の化合物へ転化させる。水
素化の際に形成される中間生成物は下式：を有する。但
し式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ４、ｘ及びＹは前定義通りである
。Ｒ４が水素原子である式１の化合物は以下の通りにし
て製造される。

即ち式ロの化合物を下記構造：を有するＱ−アミノアル
コールを用いてアミノ化して下記構造：の化合物を与え
、該化合物を酸化すると下記溝造：をもつケトンを与え
る。

但し式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、ｘ及びＹは前定義と同じで
あるがＲ２はニトロ基であってもよい。該式ＶＡの化合
物を接触的に水素化すれば式１の化合物に転化される。
本発明の化合物は有機酸及び無機酸の双方と製薬学上受
容可能な塩を形成する。

該塩形成に適する酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ
ン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フ
マル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレィン酸、メタ
ンスルホン酸及び類似酸である。常法により遊離塩基形
のものと当量の所望の酸とを接触させることにより塩を
製造する。塩の形のものを塩基と処理すれば遊離塩基形
のものを再生させ得る。例えば希塩基水溶液を使用し得
る。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア及び
重炭酸ナトリウムの希水溶液はこの目的に適する。遊離
塩基形のものとそれぞれの塩の形のものとは或る物理的
性質例えば犠牲溶媒中への熔解度の点で幾分異るけれど
もその他の点で塩とそれぞれの遊離塩基形のものとは本
発明の目的達成の点で均等である。本発明の１−デアザ
ー７，８ージヒドロプテリジン類又はそれらの製薬学的
許容可能塩含有する治療学的組成物も又本発明の範囲に
包含され崎乳動物のガン疾患の治療に有用である。

本発明の新規化合物及びその治療学的組成物はこれを約
５〜２００雌／ｋ９（体重）／日の量で投与したときマ
ウスの移殖腫湯の成育を阻止する。

最適結果を得るための好ましい用量は約５〜約５０の９
／ｋ９（体重）／日であってこの投与を単位にもとづく
ならば患者に対する活性物質の全量として約３５０の９
〜約３．５夕／約７０ｋｇ（体重）／２少時間が投与の
ために使用される。この用量は最適治療応答のために調
節されてもよい。例えば毎日の用量を数回に分けてもよ
いし又は治療状態の事情により比例的に用量を減じても
よい。決定的な実用上の利益としてこの活性化合物はい
かなる便宜的用法例えば経口、静脈内、筋肉内又は皮下
のいかなる経路によって投与されてもよい。本発明の活
性化合物は例えば不活性希釈剤又は同化性可食性担体と
共に、又は硬質或は欧質の穀のゼラチンカプセル中に封
入されて、若しくは錠剤に圧縮させて、又は直接食物又
は飼料に添加されて経口投与され得る。

経口的治療的投与のためにこの活性化合物は付形剤と共
に用いられ、摂取可能の錠剤、口腔用錠剤、トローチ、
カプセル、ェリキシン、懸濁物、シロップ、ウェフアス
及び類似物の形で使用され得る。この組成物及び諸製品
は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。
組成物及び諸製品の該百分率は変化し得ることは勿論で
あって約２〜約６の重量％の単位であることが便利であ
る。治療上有用な組成物の活性化合物の量は適当用量が
達成される量である。本発明に従う好適組成物又は製品
は経口投与単位の中に約５〜約２００の９の活性化合物
を含む。錠剤、トローチ、ピル、カプセル及び類似物は
又下記のものを含有してもよい：結合剤例えばトラガン
トガム、アカシアガム、トウモロコシデ、ンプン又はゼ
ラチン；付形剤例えばリン酸ジカルシゥム：分散剤例え
ばトウモロコシデンプン、バレィショデンプン、アルギ
ン酸及び類似物；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム及び甘味剤例えばショ糖、乳糖又はサッカリン、又は
芳香剤例えばペパーミント、冬緑油或はチェリー香料。
投与単位形がカプセルであるならば上記の諸材料に加え
て更に液状担体を含有してもよい。被覆剤として又は投
与単位の物理的形状の修整のために他の種々の材料を存
在させてもよい。例えば錠剤、ピル又はカプセルをシェ
ラック、砂糖又はこれら両者で被覆し得る。シロップ又
はェリキシルは活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保
存料としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染
料及び芳香剤例えばチェリー又はオレンジ香料を含有し
得る。いかなる投与単位の製造に用いられる材料を製薬
学的に純粋であって使用量が実質上無毒性であるべきこ
とはもちろんである。更にこの活性化合物は綾効性放出
性製品及び処方物に添加されてもよい。本発明の活性化
合物は非経口的に又は腹腔内に投与され得る。

遊離塩基又は製薬学上受容可能の塩としてこの活性化合
物を水中で、好ましくは界面活性剤例えばヒドロキシプ
ロピルセルロースと混合して溶液を製造し得る。グリセ
リン、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物
中並びに脂油中で分散物を製造し得る。通常の貯蔵及び
使用条件下でこれらの諸製品に対し微生物成育阻止のた
めに保存料を添加する。注射用に適する製薬学的形状は
滅菌された注射用溶液又は分散物を即座に調製するため
の滅菌水溶液又は分散物及び滅菌粉末を包含する。

すべての場合において各形状ものは滅菌されていなけれ
ばならず容易に注射され得る程度の流体であらねばなら
ない。それは製造及び貯蔵の諸条件で安定であらねばな
らず微生物例えば細菌及びカピの汚染から保護されねば
ならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（
例えばグリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリ
エチレングリコール及び類似物）、それらの適宜の混合
物及び植物油を含む溶媒又は分散煤であり得る。適正な
流動性の維持は例えば被覆剤例えばレシチンの使用によ
り、分散物の場合には所要の粒径の維持により、及び界
面活性剤の使用によって可能である。微生物作用の阻止
は各種の抗菌剤及び抗カビ剤例えばパラベン類、クロロ
ブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサル及び
類似物の使用によって達成される。多くの場合において
等張剤例えば健類又は塩化ナトリウムを含有させること
が好ましい。注射用組成物の吸収を遅延させるには吸収
遅延剤例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチ
ンを該組成物中へ添加して使用する。滅菌注射液の調製
のためには所要量の活性化合物を、必要ならば上述の他
の諸材料と共に、適宜の溶剤に添加してから炉過して滅
菌する。一般に分散物を調製するには基本的分散媒体と
上述の所要の他の諸材料とを含有させた滅菌媒体の中へ
滅菌された活性材料を添加する。滅菌注射液の調製のた
めの滅菌粉末剤の調製の場合には好適方法としては真空
乾燥及び凍結乾燥技術であってこれらの技述により予め
滅菌炉週された該溶液から活性材料ブラス追加の所望材
料の粉末剤を生成させる。本明細書中の用語“製薬学的
受容可能の担体”はすべての溶媒、分散蝶、被覆物、抗
菌剤及び抗カビ剤、等張剤、吸収遅延剤及び類似物のい
かなるものをも包含する。

製薬学的活性物質に配合される上記の媒体及び薬剤の用
途は当楽周知である。本発明の活性材料と共存し得ない
常用の媒体又は薬剤を除き、これらを治療学的に利用し
得る。補助的活性材料をも又本発明の組成物に添加し得
る。投与を容易にし投与量を均一にするために非経口的
組成物を処方することは特に有益である。

本発明で用いられる投与単位形は治療対象の幅乳動物に
対する単一投与分として適当な物理的に別個の単位を意
味する。予定量の活性物質を含む各単位は所要の製薬学
的担体と組合されて所望の治療効果を発揮するように企
図された。本発明による新規投与単位形の詳細は次の諸
点にもとづくと共にそれらに直接依存している：｛ａ｝
本発明の活性物質の独自の特性及び達成されるべき特
別な治療効果、及び｛ｂ｝ 健康が害されている病状を
もつ生体に対する病気の治療のための活性物質調合にお
ける技術上固有の制限。これらは本明細書に詳述された
通りである。本発明の主活性材料は便利で有効な投与の
ための有効量において適宜の製薬学上受容可能の恒体と
共に配合されることは本明細書に開示された通りである
。

単位投与形は例えば主活性化合物の約０．１〜約４００
の９、好適には約１〜約３０の９の量を含み得る。比率
で表すと活性化合物は約０．１〜約４００の９／肌の担
体中に一般に存在する。補助的活性材料を含有する場合
には該補助的活性材料の通常投与方法とを参酌して該投
与量に決定する。６ーアミノ−４−クロロー５ーニトロ
ピリジンー２ーィルカルバメートの好適な低級アルキル
ェステルはエチルエステルであって則ちエチル６−アミ
ノ−４ークロロ−５−ニトロピリジンー２ーィルカルバ
メートである。

この化合物をエリオット等の記載の方法〔〔Ｒ．Ｄ．Ｅ
Ｉ１ｉｏｔｔ，Ｃ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ．ａｎｄ Ｊ．
Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
３１，１８９０（１９６６）〕に従って調製し得る。Ｑ
−アミノケトンのオキシム則ち式ｍの化合物は既知方法
で調製され得る。即ち対応するＱーアミノケトンをピリ
ジン及びエタノールの還流混合物中でヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と縮合させて調製され得る〔Ｒ．Ｄ．ＥＩ１ｊ
ｏｔｔ，Ｃ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ．ａｎｄＪ．ＡＭｏｎ
咳ｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ｃｈｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，１６７
６（１９７０）〕。式ｍの化合物は対応するＱーブロモ
ケトンによるフタルイミドのアルキル化、Ｑ−（フタル
イミド）−ケトン化合物のヒドロキシルアミンによる処
理、及び生成オキシムからのヒドラジン使用によるフタ
ロィル保護基の除去によっても又調製され得る〔Ｒ．Ｄ
．Ｅｍｏｔｔ，Ｃ．Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ．ａｎｄＪ．Ａ
Ｍｏｎｔ劉ｍｅｎ ， Ｊ，０ｒｇ，Ｃｈｅｍ．，３５
， １６７６（１９７０）〕。

式ｍの化合物の調製のための上記の二方法の例を以下に
記載する。

調製法 １ １ーアミノ−３−〔｛Ｎ一（４ーメトキシフエニル）一
Ｎーメチル｝アミノ〕プロパノンオキシムＤＭＡＣ（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセタミド）（１０叫）中の１ーブロモ
−３一（フタルイミド）プロパノン（１．００夕，３．
５４肋ｏｌ）、Ｎーメチルーｐ−フニシジン（４８７の
９，３．５４肋ｏｌ）及びＮａＨＣ０３（２９８の９，
３．５４肋ｏ’）の混合物を室温で２０時間澱拝し、比
０（３の‘）で徐々に希釈してから３粉ご間燈拝した。

炉過して黄色沈殿を集めＤＭＡＣ一日２０（１０：３）
で洗い、次に水洗してからＰ２４上で真空乾燥した：収
量９２７の９。日２０を追加して炉液をうすめると第二
収穫を合しェタ／ールから再結すると目的のジアミノプ
ロパノンを与えた‘収量８３４の９。質量スベクトラム
：肌／〆３３×Ｍ）十。エタノール（８の‘）中のこの
生成物（６００の９：１．７７脚ｏｌ）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（１８．４の９，２．６５肋ｏｌ）及びピ
リジン（２のと）の溶液を２時間還流加熱してから真空
蒸着し乾燥した。残留物を水（２×５の‘）で洗ってか
らエタノール（２．５の【）中で砕いて均質な黄色粉末
を形成させた。この混合物を氷裕中で冷却し、オキシム
を炉過して集め、袷エタノールで洗ってからＰ２０５上
で真空乾燥した。収量５１６爪９。質量スベクトラム：
机／そ３５３０の十。エタノール（１５の‘）中の上記
のオキシム（４００雌，１．１３側ｏｌ）の溶液にエタ
ノール（２叫）中の９５％ヒドラジン（３９．２山そ，
１．１６肋ｏｌ）の溶液を７０℃で滴下して処理した。

得られた溶液を４０ｑｏに１７時間加熱してから２ｙ０
に冷やし、ＩＮ日Ｃそ（１．１３の‘）で処理し、１時
間嬢拝してから０℃に冷却しフタルヒドラジドを炉別し
た。炉液を真空下（く４０ｑｏ）に蒸発し残留物を母○
（２の‘）と共に燈拝してから真空下に再び蒸発し乾燥
した。残留物を水（５の‘）で６０℃で抽出し２５℃に
冷やし、炉遇し、氷裕中で冷却し、濃 ＮはＯＨ（７６
仏〆）で処理してから均質の篭褐色固体を生成するまで
０℃で燈拝した。生成されたＱ−アミノケトソオキシム
を淀過して集め、冷水で洗ってからＰ２Ｑ上で真空乾燥
した：収量１２４雌。質量スベクトラム：肌／〆２２Ｘ
Ｍ）＋。調製法 ０ １ーアミノー４ーフエニルー２ープタノンオキシムエタ
ノール（５０％）（２５吹上）中の粗１−アミ／−４ー
フェニル−２−プタノン塩酸塩（９．８４夕，４９，２
側。

Ｉ）（ＤｅｇｒａＷ，Ｊ，，ＩＳａｋ。ｔｅｌｌｉＳ，
Ｐ，，Ｋｉｓｌｉｕｋ ， Ｒ．， ａｎｄ Ｇａｍｍ
ｏｎｔ ，Ｙ．， Ｊ．ＨｅｔｅｒＯＣｙＣ１ｉＣＣｈ
ｅｍ．，１９７１，８，１０５）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（６．８４夕，９８．４肋ｏｌ）及び酢酸ナトリ
ウム・細２０（１３．４夕，聡．４側ｏｌ）の溶液を７
５〜８０ｏｏに３０分間加熱し、炉過し、ピクリン酸（
１１．７夕，５１．１柳ｏｌ）の熱溶液と処理し、２５
ｏｏに冷やし、炉過して２日間静遣した。ピクリン酸塩
結晶を集め水ーェタノール（２：１）濃液で洗ってから
真空乾燥した：収量：９．６２夕，ｍｐ１５１００（Ｋ
ｏｆｌｅｒＨｅｉｚｂａｎｋ）。母液を真空蒸発し乾燥
し残留物を熱水（５００の‘）から結晶化すると追加量
のピクリン酸塩を与えた；収量３．６２夕，ｍｐ１５１
℃。このピクリン酸塩のエタノール−水（３：１）混液
（４００羽）中の溶液を洗浄済みのイオン交換樹脂〔Ｂ
ｉＯＲａｄＡＧノ１−Ｘ８（Ｃ〆‐）〕（１００夕）と
処理して１糊時間櫨拝した。この溶液を炉し樹脂をエタ
ノール−水（３：１）濠液で洗った。炉液と洗液とを追
加量（４０夕）の樹脂と処理し２時間損拝してから炉過
した。ほとんど無色の溶液をエタノール（３×２００の
【）と共に蒸発させた。残留物をエタノール（１００肌
【）と共に燈拝し、炉過し、沈殿を追加量（４０の‘）
のエタノールですすし、だ。炉液と洗液とをジェチルェ
ーテル（３００の‘）でうすめると塩酸塩結晶を与え、
これを集めてジエチルエーテルで洗い真空下（Ｐ２Ｑ）
に乾燥した：収量５．３６夕。式ｍＡのＱ−アミノアル
コールは下記の手続きによって調製される。

調製法 ｍ １−アミノ−３一〔｛Ｎ−（４ークロロフエニル）一Ｎ
ーメチル｝アミノ〕２ープロパノ−ルェタノール（１０
０の‘）と水（７の‘）との混液中のエピクロルピドリ
ン（１１地）と４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１１
夕，７８側ｏｌ）との溶液を２時間還流加熱し、水（２
０の【）で希釈してジェチルェーテル（３×５０の‘）
で抽出した。

抽出液を合併して蒸発乾固し残留物を水（１０の‘）中
のＮａＯＨ（５夕）で１時間処理し、得られた混合物を
ジェチルェーテル（４×２５の上）で抽出した。抽出物
を合併して乾燥（Ｍが０４）し真空蒸発して乾燥すると
１一〔｛Ｎ一（４ーク。ロフエニル）一Ｎーメチル｝ア
ミノ〕−２，３ーェポキシプロパンを与．・えた：収量
１１夕（７２％）。この試料をエタノール（．５０の【
）と液体ＮＨ３（２０の‘）との混液にとかした溶液を
ガラス裏張り不銭鋼製ボムべ中で１００ｑｏに３時間加
熱した。得られた反応溶液を蒸発乾燥し、乾燥残留物を
Ｃ６日５から再結した：収量５．３夕（４４％）。表１
に示されたオキシム類及びＱ−アミノアルコール類は調
製法１、調製法０又は調製法皿こより調製された。

第１表第１欄は調製法１及び川こより調製されたオキシ
ム類に関する式ｍ中の、及び調製法ｍにより調製された
Ｑーアミノアルコールに関する式ｍＡと中の基：の構造
を示す。

第１表 ｏ−ァミノケトンォキシム類（ロＤ及びｏーァミノァル
コール類（ｍＡ）（注）ａ：Ｒ３とＲ４ ＝Ｈｂ：一般
的収率 ｃ：確定し得ず ｄ：再固化し１２３℃で再認解する 酸受容体としてのトリェチルアミンの含有する還流エタ
ノール中でチッ素存在下に式ｍの化合物を用いて式０の
化合物をアミノ化すると式Ｎの化合物を与える。

この操作の一例を下文に記す。例 １（参考例）エチル
６−アミノー４−〔３一〔｛Ｎ一（４ーメトキシフエ
ニル）一Ｎ−メチル｝アミノ〕一２−オキソプロピルア
ミノ〕一５ーニトロー２−ピリジンカルバメート オキ
シム〔式Ｎ：Ｒ，＝Ｃ２日２；Ｒ２＝４一ＣＨ３０；Ｒ
４＝Ｈ；Ｙ＝Ｎ（Ｃ母）〕ＣＨ３０日（７５の【）中の
エチル ６ーアミノー４ークロロー５ーニトロー２ーピ
リジンカルバメート（５．００夕，１９．２肋ｏｌ）、
１−アミノー３一〔｛Ｎ一（４−メトキシフエニル）一
Ｎーメチル｝アミノ〕プロパノン オキシム（４．２９
夕，１９．２肌ｏｌ）及びトリェチルアミン（１．９４
夕，１９．２肌ｏｌ）の溶液をＮ２中で１５時間還流加
熱してから２５℃に冷やした。

黄色結晶性沈殿を炉過して集め、ェタノ−ルで洗ってか
ら真空乾燥した。粗製品（６．４６夕）のＤＭＡＣ（２
６０Ｍ）中溶液を水（４３０の‘）でうすめると沈殿を
与え、これを炉過して集め、水洗してからＰ２Ｑ上で真
空乾燥した：収量６．０３夕。質量スベクトラム：ｍ／
〆４４７Ｍ）十。一 例１のオキシムの代りに他のオキ
シムを使用し、同様にしてその他の化合物を製造した。

これらの化合物の性質を第ロ表に示す。第０表の第１欄
は出発原料のＱーアミノアセトフェ／ンオキシム中（式
ｍ：Ｒ，：Ｃ２日５：Ｒ４＝Ｈ）の、及び最終製品中｛
式Ｎ：Ｒ，＝Ｃ２日５：Ｒ４＝Ｈ）の基：の構造を示す
。第０表 エチル ４一（置換）ァミノ−６−ァミノ−５−ニトロ
ピリジン−２−カルバメート オキンム（注）ａ：溶媒
はメタノールｂ：反応温度は５４℃ 温度６０００においてＩＮ塩酸とジオキサンとの１：１
混液を用いて式Ｗの化合物を処理してオキシム官能基を
加水分解すると式Ｖの化合物を与える。

この操作の一例を次に託す。例 ２（参考例） エチル ６−アミノ−４一〔２−オキソ−４一（フエニ
ルブチル）−アミノ〕−５−ニトロ一２一ピリジンカル
バメート〔式Ｖ：Ｒ，＝Ｃ２Ｋ：Ｒ２＝Ｈ：Ｒ４＝Ｈ；
Ｙ＝Ｃ均〕温ジオキサン（６０汎‘）中の表記化合物の
オキシム（６．１７タ：１５．４側ｏｌ）の溶液をＩＮ
ＨＣ夕（１２０の‘）で処理し５５午０に１時間処理し
てから氷裕中で冷却した。

沈殿する塩酸塩を集め冷水で洗ってから水（３００の上
）中に懸濁させＩＮＮａＯＨで中和した。黄色製品を集
め水洗してから真空下（Ｐ２０５）に乾燥した：収量５
．０８夕（８３％）；ｍ．ｐ．１５５００。

分析 計算値 （Ｃ，８日２，Ｎ５０５として）：Ｃ，５５．
８０；日，５．４６；Ｎ，１８．０８実験値：Ｃ，５５
．４２；日，５．４９；Ｎ，１８．１２酸受容体として
のトリヱチルアミンを含む還流エタノール中で式ＭＡの
化合物を用いて式０の化合物をアミノ化すると式肌の化
合物を与える。

式肌の化合物を酸化すれば式ＶＡのケトンを与える。こ
の操作の二例を下文に記す。例 ３（参考例） Ａエチル ６−アミノー４−〔３−〔｛Ｎ一（４−クロ
ロフエニル）−Ｎーメチル｝アミノ〕一２−ヒドロキシ
プロピル−アミノ〕−５ーニト。

−２−ピリジンカルバメート〔式皿：Ｒ，＝Ｃ２＆；Ｒ
２＝４一Ｃそ；Ｒ３＝Ｈ；Ｙ＝Ｎ（Ｃ瓜）〕メタノール
（１２０肌【）中のエチル ６ーアミノ−４−クロロー
５ーニトロー２−ピリジンカルバメート（１０．０の、
１−アミノ−３一〔｛Ｎ−（４−クロロフエニル）一Ｎ
ーメチル｝アミノ〕−２ープロパノール（８．２５夕）
及びトリヱチルアミン（１０．７の‘）の溶液を６０℃
に１８時間加熱してから真空下に蒸発乾固させた。

階色残留物をジェチルェーテル（１．５夕）で洗うと黄
色固体を与えた。この固体を水（５０泌）で洗いエタノ
ール−へキサン渡液から二回再結した：収量４．９２夕
。上記の物からのエーテル洗浄物から得られた残留物を
同様に処理すると梢不純の製品試料を得た：収量５．８
９夕。全収量１０．８１夕（６４％）；ｍ．ｐ．１８１
℃。分析：計算値 （Ｃ，８日２３ＣそＮ６Ｃ５として
）：Ｃ，４９．２６；日，５．２８；Ｎ，１９．１５実
験値：Ｃ，４９．１６：日，５．４６；Ｎ，１９．２２
Ｂエチル ６−アミノ−４−〔３−〔｛Ｎ−（４ークロ
ロフエニル）−Ｎーメチル｝アミノ〕−２ーオキソプロ
ピルーアミノ〕−５ーニトロ−２−ピリジンカルバメー
ト〔式ＶＡ：Ｒ，＝Ｃ２日５；Ｒ２＝４‐Ｃ〆；Ｒ３コ
Ｈ；Ｙ＝Ｎ（Ｃ瓜）〕ジメチルスルフオキシド（４０の
【）中のエチル６−アミノー４−〔３一〔｛Ｎ一（４ー
クロロフエニル）一Ｎーメチル｝アミノ〕ー２ーヒドロ
キシプロピルアミノ〕一５ーニトロー６−ピリジンカル
バメート（１．７６夕）及び無水酢酸（８の‘）の溶液
を室温で２畑時間燈拝し、水（２００の‘）でうすめＩ
ＮＮａＯＨでｐＨ５．２となるまで中和した。

沈殿した固体を炉遇して集めＣＨＣ夕３ にとかした。
この溶液を蒸発乾燥して得られた固体を順次に水及びエ
タノールを用いて砕くと表記製品を与えた：収量０．３
６夕（２０％）；ｍ．ｐ．１２３〜５℃。分析計算値
Ｃ，８日２，ＣそＮ６０５・０．斑２０として）：Ｃ，
４８．４９；日，４．９７；Ｎ，１８．８５実験値：Ｃ
，４８．７４；日，４．６５；Ｎ，１８．８９例 ４（
参考例）Ａエチル ６ーアミノー４一〔３−｛（Ｎーメ
チル〜Ｎ−フエニル）アミノ｝一２ーヒドロキシオキソ
プロピルーアミノ〕−５ーニトロ−２−ピリジンカルバ
メート〔式肌：Ｒ，＝Ｃ２は；Ｒ２：Ｈ；Ｒ３＝Ｈ；Ｙ
＝Ｎ（Ｃ瓜）〕この化合物は１−アミノー３−〔｛Ｎ−
（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル｝ーアミ／〕一２
ープロパノールの代りに１−アミノ−３一〔（Ｎ−メチ
ル−Ｎーフエニル）アミノ〕−２−プロパノール〔〇．
Ｅｉ８１ｅｂ，Ｇｅｒｍ舷ｎ Ｐａｔｅｎｔ ４７３，
２１９（１９２６）；Ｃｈｅｍ．後ｎｔＭ．，１００（
ロ），３５０（１９２９）〕を用いて例泌の操作により
製造された：収率７３％：ｍ．ｐ．磯〜９ぴ○。

分析： 計算値 （Ｃ，８日２４Ｎ６０５として）：Ｃ，＄．４
６；日，５．弊；Ｎ，２０．７８実験値：Ｃ，５３．６
３：日，５．９３：Ｎ，２０．８１Ｂエチル ６ーアミ
ノー４−〔３一｛（Ｎーメチル−Ｎーフエニル）アミノ
｝−２−オキソプロピルーアミノ〕一５−ニトロ−２−
ピリジンカルノゞ〆−ト（式ＶＡ：Ｒ，＝Ｃ２日５；Ｒ
２＝Ｈ：Ｒ３＝Ｈ；Ｙ＝Ｎ（Ｃ比）〕乾燥されたジメチ
ルスルフオキシド（４０叫）中のエチル ６ーアミノ−
４〔３一｛（Ｎ−メチル一Ｎ−フエニル）アミノ｝−２
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−５−ニトロ−２−ピリ
ジンカルバメート（３．１８夕，７．８７ｍｍｏｌ）及
びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．８
６夕，２３．８ｈｍｏｌ）の凝梓中の溶液に対し結晶状
の○−リン酸（３．０８夕，３１．５ｈｍｏｌ）を添加
した。

水浴での冷却により穏和な発熱仮応を２ｙｏ未満に保持
した。２．虫篭間後にジシクロヘキシル尿素の沈殿物を
炉去してジメチルスルフオキシド（２５の【）で洗った
。

炉液を氷裕中で冷却し水（１００Ｍ‘）で徐々に薄めて
明るい黄色固体としての目的製品を沈殿させ、これを充
分に水洗し、Ｐ２０５上で真空乾燥した：収量２．８９
夕（８０％）ｍ．ｐ．約８０℃（融解前に軟化）。分析
： 計算値 （Ｃ，８日２２Ｎ６０５・日２０・０．５（Ｃ
Ｈ３）２ＳＯとして）：Ｃ，４９．６７；日，５．班；
Ｎ，１８．２９実験値：Ｃ，４９．８２；日，５．６９
；日，１８．０６室温で又は水浴を用いる間接的加溢（
例えば６０℃以下）により大気圧下に大量（即ち１夕当
り１そ以上）のエタノール中で三倍量のラネーニッケル
を使用して式Ｖ又はＶＡの化合物を接触的に水素化する
と式のの中間化合物を与えるがこのものはその生成場所
で水を放って環化し式１の化合物を与える。

この反応は下記の例５において示される。式１の化合物
は下記の例６に示される通りラネーニッケルの存在下の
式Ｗの化合物の直接水素化によっても製造され得る。例
５ エチル ５−アミ／−１，２ージヒドロ−３一（２ーフ
エニルエチル）ーピリド（３，４一ｂ）ピラジンー７ー
カルバメート〔式１：Ｒ，＝Ｃ２日５：Ｒ２＝４一Ｃ広
０；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｈ；Ｙ＝Ｃ比〕Ｎ，Ｎージメチル
アセタミド（７の‘）中のエチル ６ーアミノー４一〔
２ーオキソー４一（フエニルブチル｝アミハー５ーニト
ロ−２−ピリジンカルバメート（３００の９，０．７７
５側ｏｌ）の溶液をラネーニツケル（８９０雌，湿潤時
秤量，エタノールで洗浄）の存在下に２畑時間水素化し
て５８の‘（３．０７柳ｏｌ）の日２を吸収させた。

この反応混合物をＮ２気中で炉して２５ｏ０で真空蒸発
した。残留するシロップ状物を水（１０の【）蝿拝する
と白色粉末を与え、これを集め水洗してから真空乾燥（
Ｐ２０５）した：収量２３０の９。このものの性質を第
ｍ表に示す。例６ エチル ５ーアミノー１，２ージヒドロー３−〔｛Ｎ一
（４ーメトキシフエニル）−Ｎ−メチル｝アミノメチル
〕ピリド−〔３，４一ｂ〕ピラジンー７−力ルバメート
〔式１：Ｒ，＝Ｃ２日５；Ｒ２＝４−ＣＨ３０；Ｒ３＝
Ｈ；Ｒ４＝Ｈ；Ｙ＝Ｎ（Ｃ馬）〕エタノール（９０の‘
）中のエチル ６−アミノー４一〔３一〔〔４一（Ｎ−
（４ーメトキシフエニル）一Ｎーメチル〕アミノ〕一２
−オキソプロピルアミノ〕一５ーニトロ−２一ピリジソ
カルバメートのオキシム（６７２の９，１．５０側ｏｌ
）及びラネ−ニッケル（２夕，湿潤時秤量，エタノール
で洗浄）の懸濁物を室温で大気圧下に激しく燭拝しなが
ら水素化した。

水素吸収（１２４肌，５．６６肌ｏｌ）は２．７期時間
で終了した。この混合物をＮ２気中で炉してから沸騰エ
タノール（３×３０の‘）により触媒を抽出した。炉液
と抽出液とを合併して約７の‘となるまで真空濃縮し、
氷裕中で冷却して目的製品を淡黄結晶性固体として沈殿
させた：収量４２１の９。質量スベクトラム：肌／そ３
８父Ｍ）十。第ｍ表中の化合物（複数）は例５及び６の
操作により製造され、これらの化合物の性質は第ｍ表の
通りである。第ｍ表第１欄に原料物質〔式Ｎ，Ｖ及びＶ
Ａ：Ｒ２＝Ｃ２日５；Ｒ３＝Ｒ４二Ｈ〕及び最終製品〔
式１：Ｒ，＝Ｃ２日５：Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ〕中の基：の構
造を示す。弟ｍ表 エチル３−置換５−ァミノ−１，２ーソヒドロピリドー
〔３，４−ａ〕ピラソン−７−ヵノレバメ−ト類（注）
ａ：質量スベクトラム，れノ必３８８（Ｍ十）：ＩＨ−
恥凪（加低０−ｄ６，５鱗Ｗ〃ｖ）６１．１０の（ウレ
タンのＣＨ３ ，エタノールのＣＨ３），２．９７ｓ（
ＣＨ３Ｎ），３．３０肌（日２０，エタノーノＫＯＯＨ
），３．３８肌（エタノールのＣＨ２），３．７９ｓ（
３−ＣＨ３Ｎ），４０５の（ＣＨ２０，２−ＣＨ２），
５−１８ｂｒ Ｓ （ＮＨ２ ），６．３９Ｓ（８−Ｃ
Ｈ），６．９６ ｄｄ（Ｃ６日４），９．０３（ＮＨ）
本発明の化合物１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕
ピラジン類は第Ｗ表に示す通りリンパ性白血病Ｌ１２１
筋曲胞倍叢物の増殖に対する強力な阻止剤である。

２岬時間内の細胞増殖５０％阻止を達成する濃度はピン
クリスチン、ビンブラスチン及びコルヒチンについて観
察された濃度と類似する。

又被検借地に対するィノシン、チミジン、グリシン、シ
トロボルム因子の夫々単独又は組合せの添加、及びアミ
ノ酸並びにビタミンの高濃度化は該阻止を克服しなかっ
た。細胞障害性に加えて本発明の１，２−ジヒドロピリ
ド〔３，４一ｂ〕ピラジン類はマウス復腔内に移植され
たりンパ球性白血病Ｐ３８８細胞（１ぴ）に対する活性
を示した。

エチル ５−アミノー１，２−ジヒドロー３一〔（Ｎ−
メチル一Ｎーフエニル）アミノメチル〕ピリド〔３，４
−ｂ〕ピラジン−７−カルバメート及びエチル ５−ア
ミノ−１，２−ジヒドロー３−〔｛（Ｎ−４ーメトキシ
フエニル）一Ｎーメチル｝アミノメチル〕ピリド〔３，
４−ｂ〕ピラジンー７ーカルバメートも又マウスにおけ
るピンクリスチン抵抗性のＰ３８８細胞に対し活性であ
る。本発明の１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピ
ラジン類は２独特間内の細胞数のいかなる増加阻止濃度
においても曝露４時間りおけるＬ１２１０倍養細胞によ
るＤＮＡＲＮＡ及び蛋白質の合成に対し殆ど影響を与え
なかった。

この成績及び既述の諸事実は細胞分裂に対する本発明の
１，２ージヒドロピリド〔３，４一ｂ〕ピラジン類の効
果を決定づけるものである。Ｌ１２１の者養細胞を該１
，２ージヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類に曝露
すると核分裂係数〔ｍｉｔｏｔｉｃｉｎｄｅｘ（ＭＩ）
〕（第Ｎ表）で計測される通り細胞分裂を阻止する。該
係数は（細胞核分裂の）中期の細胞を形成する細胞個体
群の破砕（ｆｒａｃｔｉｏｎ）に関する。後続する諸試
験の絹謙上記の本発明の化合物は懸濁培養により生育し
た人の上皮ガン≠２細胞、Ｐ３８鞍細胞及びピンクリス
チン抵抗性Ｐ３８８細胞並びにプラスチック表面に生育
した結腸腫湯＃２鉄細胞及び結腸腫湯＃３８細胞の中期
において集積（ａｃｃｍｍ山ａｔｉｏｎ）を起させたこ
とが示された。第Ｗ表は本発明の１ーデアジ−７，８−
ジヒドロプテリジン類及び従前技術による三種化合物の
生物学的データを示す。第Ｗ表第１欄は１ーデアザー７
，８ージヒドロプテリジン彼検物の化学式中のＲ基の構
造を示す。第Ｗ表のデータは本発明の１ーデァザ−７，
８ージヒドロプテリジンが実験動物の白血病に対し活性
であることを証明するものである。

第Ｗ表 １ーデアザ−７，８ーソヒドロブテリジソ類の生物学的
データ（注た（ａリンパ性白血病Ｌ１２１０の培養細胞
の増植を４８時間内に５０多制Ｑ良生育にまで阻止する
ための薬剤濃度〔Ｇ．Ｐ．Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｂ．Ｊ．Ｂ
ｏｗｄｏｎ，Ｊ．Ａ．Ｗｅｒｌｉｎｅ，Ｄ．Ｊ．Ａｄ狐
Ｓ。

ｎａｎｄ Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ，，ＣａｎｃｅｒＲ
ｅＳ，，４２，７９１（１９８２）〕（ｂ）細胞核分裂
中のりンバ性白血病Ｌ１２１０培養細胞の個体群の破砕
〔文献は上言ａａ）と同じ〕Ｌｄリンパ球性白血病Ｐ３
８８〔Ｒ．１．Ｇｅｒａｎ．Ｎ．日．Ｇｒｅｅｎｂｅｒ
ｔ，Ｍ．Ｍ．ＭａｃＤｏｎａｉｄ，Ａ．Ｍ．Ｓｃｈｕｍ
ａｃｋｅｒ，ａｎｄ Ｂ．Ｊ．Ａｂｂｏｔｔ，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｔ．Ｒｅｐ．，３（２１（１９
７２）〕（ｄ）２回測定における平均植 に）治癒２例 （ｆ）Ｐ３８８（Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌａｔｉｏｎ，Ｂｒ
ａｎｃｈ，ＮａｔｉｏｎａｌｉＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉ
ｔｕｔｅにより種嬢Ｐ７と表示）のメトトレキゼート抵
抗ラィン （Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔ８−ｒｅｓｉｓｔ
ａｎｔｌｉｎｅ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中ｘは１の数値を有し；ＹはＣＨ＿２又はＮ
   （ＣＨ＿３）であり；Ｒ＿１は低級アルキル基であり；
   Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン基及び低級アルコキシ基か
   ら成る群から選ばれる一員であり；そしてＲ＿３及びＲ
   ＿４は水素原子であり、但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿
   ４の夫々が水素原子である場合にＹはＣＨ＿２である〕
   を有する１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジ
   ン並びにその製薬学上許容され得る塩類。 ２ Ｒ＿１がエチルである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３ Ｒ＿１及びＲ＿４が夫々水素原子であつて基▲数式
   、化学式、表等があります▼が下記の諸構造： Ｃ＿６Ｈ＿５Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２； ４−ＣＨ＿３ＯＣ＿６Ｈ＿４Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２；
   ４−ＣｌＣ＿６Ｈ＿４Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２及びＣ＿
   ６Ｈ＿５ＣＨ＿２ＣＨ＿２を有する基から選ばれる特許
   請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ 化合物がエチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３
   −〔｛Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル｝ア
   ミノメチル｝アミノメチル〕ピリド〔３，４−ｂ〕ピラ
   ジン−７−カルバメートである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ５ 化合物がエチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３
   −〔｛Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル｝アミ
   ノメチル〕ピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン−７−カルバ
   メートである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 化合物がエチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３
   −（２−フエニル−エチル）ピリド〔３，４−ｂ〕ピラ
   ジン−７−カルバメートである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ７ 下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中ｘは１の数値を有し；ＹはＣＨ＿２又はＮ
   （ＣＨ＿３）であり；Ｒ＿１は低級アルキル基であり；
   Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン基及び低級アルコキシ基か
   ら成る群から選ばれる一員であり；そしてＲ＿３及びＲ
   ＿４は共に水素原子であり、但しＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ
   ＿４の夫々が水素原子である場合にＹはＣＨ＿２である
   〕を有する１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラ
   ジンを製造する方法において、 下記構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するα−アミノケトンのオキシムを用いて６−アミ
   ノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルカルバ
   メートの低級アルキルエステルをアミノ化して下記の構
   造：▲数式、化学式、表等があります▼ を有する６−アミノ−５−ニトロ−４−〔（２−オキソ
   エチル）アミノ〕ピリジン−２−イルカルバメートオキ
   シムの低級アルキルエステルを製造し、この化合物を加
   水分解して下記の構造：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼を有する対応するケトンを製造し、そしてこのケト
   ンを接触点に水素化すること〔但し上式中Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿４、ｘ及びＹは前記の通りであるがＲ＿２は中
   間生成物中においてニトロであつてもよい〕を特徴とす
   る方法。 ８ 下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中ｘは１の数値を有し；ＹはＣＨ＿２又はＮ
   （ＣＨ＿３）であり；Ｒ＿１は低級アルキル基であり；
   Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン基及び低級アルコキシ基か
   ら成る群から選ばれる一員であり；そしてＲ＿３及びＲ
   ＿４は共に水素原子であり、但しＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ
   ＿４の夫々が水素原子である場合にＹはＣＨ＿２である
   〕を有する１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラ
   ジンを製造する方法において、 下記の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するα−アミノケトンのオキシムを用いて６−アミ
   ノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルカルバ
   メートの低級アルキルエステルをアミノ化して下記の構
   造：▲数式、化学式、表等があります▼ を有する６−アミノ−５−ニトロ−４−〔（２−オキソ
   エチル）アミノ〕ピリジン−２−イルカルバメートオキ
   シムの低級アルキルエステルを製造し、この化合物を接
   触的に水素化すること〔但し上式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
   ＿４、ｘ及びＹは前記の通りであるがＲ＿２は中間生成
   物中においてニトロであつてもよい〕を特徴とする方法
   。 下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中ｘは数値を有し；ＹはＣＨ＿２又はＮ（Ｃ
   Ｈ＿３）であり；Ｒ＿１は低級アルキル基であり；Ｒ＿
   ２は水素原子、ハロゲン基及び低級アルコキシ基から成
   る群から選ばれた一員であり；そしてＲ＿３及びＲ＿４
   は共に水素原子であり、但しＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４
   の夫々が水素原子である場合にＹはＣＨ＿２である〕を
   有する１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン
   を製造する方法において、 下記の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するα−アミノアルコールを用いて６−アミノ−４
   −クロロ−５−ニトロピラジン−２−イルカルバメート
   の低級アルキルエステルをアミノ化して下記の構造：▲
   数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を製造し、この化合物を酸化して下記の
   構造：▲数式、化学式、表等があります▼ を有するケトンを製造し、そしてこのケトンを接触的に
   水素化すること〔但し上式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、
   ｘ及びＹは前記の通りであるがＲ＿２は中間生成物中に
   おいてニトロであつてもよい〕を特徴とする方法。 １０ 下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し式中ｘは１の数値を有し：ＹはＣＨ＿２又はＮ
   （ＣＨ＿３）であり；Ｒ＿１は低級アルキル基であり；
   Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン基及び低級アルコキシ基か
   ら成る群から選ばれた一員であり；そしてＲ＿３及びＲ
   ＿４は共に水素原子であり、但しＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ
   ＿４の夫々が水素原子である場合にＹはＣＨ＿２である
   〕を有する１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラ
   ジン並びにその製薬学上許容され得る塩類の有効量を製
   薬学的に許容され得る担体と組合せて含有する投与単位
   形をなすことを特徴とする哺乳動物のガン疾患の治療に
   有用な製薬学的組成物。