JPS6121948B2 - - Google Patents

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JPS6121948B2
JPS6121948B2 JP59131819A JP13181984A JPS6121948B2 JP S6121948 B2 JPS6121948 B2 JP S6121948B2 JP 59131819 A JP59131819 A JP 59131819A JP 13181984 A JP13181984 A JP 13181984A JP S6121948 B2 JPS6121948 B2 JP S6121948B2
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JP
Japan
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carbon atoms
group
amino
formula
compound
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JP59131819A
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JPS6034948A (ja
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Jii Temupuru Junia Kyaroru
Ei Montogomerii Jon
Dei Eriotsuto Robaato
Pii Uiiraa Gurin
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SAZAN RISAACHI INST
Original Assignee
SAZAN RISAACHI INST
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Publication date
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Publication of JPS6121948B2 publication Critical patent/JPS6121948B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は１−デアザ−７・８−ジヒドロプテリ
ジン類としても知られている新規の１・２−ジヒ
ドロピリド〔３・４−ｂ〕ピラジン類に関連して
いて該化合物の製造方法で得られる新規の中間体
類に関するものである。 紡錘体毒として一般的に知られている抗核分裂
性化学剤は植物からの産生物であつてその産生物
中で最もよく知られているものはコルヒチン、ポ
ドフイロトキシン及びツルニチニチソウのアルカ
ロイド類である〔L.Wilson、J.R.Bamburg、S.B.
Mizel、L.M.Grisham and K.M.Creswell、
Federation Proceedings、33、158（1974）〕。後
者のうちの２種のものはビンクリスチン
（vincristine）及びビンブラスチン
（vinblastine）であつて新生物（特に腫瘍）の治
療に現在臨床的に使用されている。これらの諸剤
は幾多の生化学作用、例えば大分子物合成の阻
止、を達成するけれどもこの主効果は微少管の作
用の阻害による細胞核分裂の阻止にあり、その結
果として中期の細胞集積（accumulation）を来た
すことにある。更に数種のベンズイミダゾール−
２−イルカルバメートが殺菌剤、殺虫剤及び抗腫
瘍剤として導入された〔L.C.Davidse and W.
Flach、J.Cell Biol.、72、174（1977）〕。これら
の化合物も又核分裂を阻止するがその生物学的活
性は恐らく微小管の形成又は機能を阻害すること
に帰されるようである。 １−デアザプテリジン類の製造方法の開発は諸
文献〔J.A.Montgomery and N.F.Wood、J.Org.
Chem.、29、734（1964）；R.D.Elliott、C.
Temple、Jr.and J.A.Montgomery、J.Org.
Chem.、33、533（1968）；R.D.Elliott、C.
Temple、Jr.、J.L.Fryc and J.A.
Montgomery、J.Org.Chem.、36、2818
（1971）；and R.D.Elliott、C.Temple.Jr.and J.
A.Montgomery、J.Med.Chem.、17、553
（1974）〕により報ぜられている。これら諸文献は
諸種の１・２−ジヒドロ〔３・４−ｂ〕ピラジン
誘導体の製法及び用途を開示している。即ち1964
年のJ.Org.Chem.誌は下記の２種化合物： 及び を開示している。 又1968年のJ.Org.Chem.誌は下記化合物： を開示し、1971年のJ.Org.Chem.誌は下記化合物 及び を開示している。 更にJ.Med.Chem.誌は１−デアザメトトレキゼ
ートのジヒドロ−１−デアザプテリジン前駆体が
マウスの白血病L1210に対し活性を表すことを開
示している。1976年の第28回米国化学会集会
（the28th Southeast Regional Meet−ing of the
American Chemical Society in Gatlinburg、
Tennessee、October27−29、1976）に提出され
た抄録は下記化合物 がKB細胞培養スクリン（KB cell culture
screen）において細胞障害性を示すと共にマウス
の白血病L1210に対し活性を表すことを開示して
いる。 ボウドン等の報告〔B.J.Bowdon、G.P.
Wheeler、C.G.Temple and J.A.Montgomery in
AACR Abstracts、Vol.22、March1981
（page25）〕の抄録は“NSC−181928”で示され
る化合物が数種の新生物に対して活性をもつこと
を開示している。該NSC−181928は下記化合物 を示すものである。 今や本発明において１・２−ジヒドロピリド
〔３・４−ｂ〕ピラジン類が抗ガン活性をもつこ
とが発見されたがこのものは上文中に挙げられた
いかなる文献にも開示されていない。本発明の中
間体化合物から導かれて最終的に得られる化合物
は下記構造； 〔但し式中ｘは１の数値を有し；ＹはCH2又はＮ
（CH3）であり；R1は低級アルキル基例えば炭素原
子数６個未満のアルキル基例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等であり；R2は水素原
子、ハロゲン基例えば塩素、フツ素、シユウ素及
びヨウ素及び低級アルコキシ基から成る群から選
ばれる一員であり；そしてR3及びR4は共に水素
原子であり；但しR2、R3及びR4の夫々が水素原
子である場合にＹはCH2である〕を有する。 R3が水素原子である式の化合物は以下のよ
うにして製造される。即ち下記構造： を有する６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピ
リジン−２−イルカルバメートの低級アルキルエ
ステルを下記構造： を有するα−アミノケトンのオキシムによつてア
ミノ化して下記構造： をもつ本発明の目的の中間体化合物を作る。但し
上式中R1、R2、R4、ｘ及びＹは前定義の通りで
ありR2はニトロ基であつてもよい。上式の化
合物を加水分解例えば酸加水分解することにより
下式： を有する対応するケトンを与える。但し上式中で
R1、R2、R4、ｘ及びＹは前定義の通りである
が、R2はニトロ基であつてもよい。式Ｖの化合
物を接触的水素化により式の化合物へ転化させ
る。水素化の際に形成される中間生成物は下式： を有する。但し式中R1、R2、R4、ｘ及びＹは前
定義の通りである。 R4が水素原子である式の化合物は以下の通
りにして製造される。即ち式の化合物を下記構
造： を有するα−アミノアルコールを用いてアミノ化
して下記構造： の化合物を与え、該化合物を酸化すると下記構
造： をもつケトンを与える。但し式中R1、R2、R3、
ｘ及びＹは前定義と同じであるがR2はニトロ基
であつてもよい。該式VAの化合物を接触的に水
素化すれば式の化合物に転化される。 本発明の中間体化合物から最終的に導かれる式
の化合物は有機酸及び無機酸の双方と製薬学上
受容可能な塩を形成する。該塩形成に適する酸は
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シユウ
酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル
酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸及び類似酸である。常法により遊
離塩基形のものと当量の所望の酸とを接触させる
ことにより塩を製造する。塩の形のものを塩基と
処理すれば遊離塩基形のものを再生させ得る。例
えば希塩基水溶液を使用し得る。水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリ
ウムの希水溶液はこの目的に適する。遊離塩基形
のものとそれぞれの塩の形のものとは或る物理的
性質例えば極性溶媒中への溶解度の点で幾分異る
けれどもその他の点で塩とそれぞれの遊離塩基形
のものとは本発明の目的達成の点で均等である。 本発明によつて導かれる１−デアザ−７・８−
ジヒドロプテリジン類又はそれらの製薬学的許容
可能塩を含有する治療学的組成物も又本発明の範
囲に包含され哺乳動物のガン疾患の治療に有用で
ある。 本発明の新規化合物から導かれる式の化合物
の治療学的組成物はこれを約５〜約200mg／Kg
（体重）／日の量で投与したときマウスの移殖腫
瘍の成育を阻止する。最適結果を得るための好ま
しい用量は約５〜約50mg／Kg（体重）／日であつ
てこの投与単位にもとづくならば患者に対する活
性物質の全量として約350mg〜約3.5ｇ／約70Kg
（体重）／24時間が投与のために使用される。こ
の用量は最適治療応答のために調節されてもよ
い。例えば毎日の用量を数回に分けてもよいし又
は治療状態の事情により比例的に用量を減じても
よい。決定的な実用上の利益としてこの活性化合
物はいかなる便宜的用法例えば経口、静脈内、筋
肉内又は皮下のいかなる経路によつて投与されて
もよい。 本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤又は
同化性可食性担体と共に、又は硬質或は軟質の殻
のゼラチンカプセル中に封入されて、若しくは錠
剤に圧縮されて、又は直後食物又は飼料に添加さ
れて経口投与され得る。経口的治療的投与のため
にこの活性化合物は付形剤と共に用いられ、摂取
可能の錠剤、口腔用錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁物、シロツプ、ウエフアス及び
類似物の形で使用され得る、この組成物及び諸製
品は少くとも0.1％の活性化合物を含有すべきで
ある。組成物及び諸製品の該百分率は変化し得る
ことは勿論であつて約２〜約60重量％の単位であ
ることが便利である。治療上有用な組成物中の活
性化合物の量は適当用量が達成される量である。
本発明に従う好適組成物又は製品は経口投与単位
形の中に約５〜約200mgの活性化合物を含む。 錠剤、トローチ、ピル、カプセル及び類似物は
又下記のものを含有してもよい：結合剤例えばト
ラガントガム、アカシアガム、トウモロコシデン
プン又はゼラチン；付形剤例えばリン酸ジカルシ
ウム；分散剤例えばトウモロコシデンプン、バレ
イシヨデンプン、アルギン酸及び類似物；潤滑剤
例えばステアリン酸マグネシウム及び甘味剤例え
ばシヨ糖、乳糖又はサツカリン、又は芳香剤例え
ばペパーミント、各緑油或はチエリー香料。投与
単位形がカプセルであるならば上記の諸材料に加
えて単に液状担体を含有してもよい。被覆剤とし
て又は投与単位の物理的形状の修整のために他の
種々の材料を存在させてもよい。例えば錠剤、ピ
ル又はカプセルをシエラツク、砂糖又はこれら両
者で被覆し得る。シロツプ又はエリキシルは活性
化合物、甘味剤としてのシヨ糖、保存料としての
メチルパラベン及びプロピルパラベン、染料及び
芳香剤例えばチエリー又はオレンジ香料を含有し
得る。いかなる投与単位の製造に用いられる材料
も製薬学的に純粋あつて使用量が実質上無毒性で
あるべきことはもちろんである。更にこの活性化
合物は続効性放出性製品及び処方物に添加されて
もよい。 本発明の化合物から導かれる式の活性化合物
は非経口的に又は腹腔内に投与され得る。遊離塩
基又は製薬学上受容可能の塩としてのこの活性化
合物を水中で、好ましくは界面活性剤例えばヒド
ロキシプロピルセルロースと混合して溶液を製造
し得る。グリセリン、液状ポリエチレングリコー
ル及びそれらの混合物中並びに脂油中で分散物を
製造し得る。通常の貯蔵及び使用条件下でこれら
の諸製品に対し微生物成育阻止のために保存料を
添加する。 注射用に適する製薬学的形状は滅菌された注射
用溶液又は分散物を即座に調製するための滅菌水
溶液又は分散物及び滅菌粉末を包含する。すべて
の場合において各形状のものは滅菌されていなけ
ればならず容易に注射され得る程度の流体であら
ねばならない。それは製造及び貯蔵の諸条件下で
安定であらねばならず微生物例えば細菌及びカビ
の汚染から保護されねばならない。担体は例えば
水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリ
ン、プロピレングリコール及び液体ポリエチレン
ジグリコール及び類似物）、それらの適宜の混合
物及び植物油を含む溶媒又は分散媒であり得る。
適正な流動性の維持は例えば被覆剤例えばレシチ
ンの使用により、分散物の場合には所要の粒径の
維持により、及び界面活性剤の使用によつて可能
である。微生物作用の阻止は各種の抗菌及び抗カ
ビ剤例えばパラベン類、クロロブタノール、フエ
ノール、ソルビン酸、チメロサル及び類似物の使
用によつて達成される。多くの場合において等張
剤例えば糖類又は塩化ナトリウムを含有させるこ
とが好ましい。注射用組成物の吸収を遅延させる
には吸収遅延剤例えばアルミニウムモノステアレ
ート及びゼラチンを該組成物中へ添加して使用す
る。 滅菌注射液の調製のためには所要量の活性化合
物を、必要ならば上述の他の諸材料と共に、適宜
の溶剤に添加してから過して滅菌する。一般に
分散物を調製するには基本的分散媒体と上述の所
要の他の諸材料とを含有させた滅菌媒体の中へ滅
菌された活性材料を添加する。滅菌注射液の調製
のための滅菌粉末剤の調製の場合には好適方法と
しては真空乾燥及び凍結乾燥技術であつてこれら
の技術により予め滅菌過された該溶液から活性
材料プラス追加の所望材料の粉末剤を生成させ
る。 本発明細書中の用語“製薬学的受容可能の担
体”はすべての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌剤及
び抗カビ剤、等張剤、吸収遅延剤及び類似物のい
かなるものも包含する。製薬学的活性物質に配合
される上記の媒体及び薬剤の用途は当業周知であ
る。本発明の活性材料と共存し得ない常用の媒体
又は薬剤を除き、これらを治療学的に利用し得
る。補助的活性材料をも又本発明の組成物に添加
し得る。 投与を容易にし投与量を均一にするために非経
口的組成物を処方することは特に有益ある。本発
明で用いられる投与単位形は治療対象の哺乳動物
に対する単一投与分として適当な物理的に別個の
単位を意味する。予定量の活性物質を含む各単位
は所要の製薬学的担体と組合されて所望の治療効
果を発揮するように企図された。本発明による新
規投与単位形の詳細は次の諸点にもとづくと共に
それらに直接依存している：(a)本発明の活性物質
の独自の特性及び達成されるべき特別な治療効
果、及び(b)健康が害されている病状をもつ生体に
対する病気の治療のための活性物質調合における
技術上固有の制限。これらは本明細書に詳述され
た通りである。 本発明の主活性材料は便利で有効な投与のため
の有効量において適宜の製薬学上受容可能の担体
と共に配合されることは本明細書に開示された通
りである。単位投与形は例えば主活性化合物の約
0.1〜約400mg、好適には約１〜約30mgの量を含み
得る。比率で表すと活性化合物は約0.1〜約400
mg/mlの担体中に一般に存在する。補助的活性材
料を含有する組成物の場合には該補助的活性材料
弐の通常投与量と投与方法とを参酌して該投与量
を決定する。 ６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン
−２−イルカルバメートの好適な低級アルキルエ
ステルはエチルエステルであつて即ちエチル ６
−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−２
−イルカルバメートである。この化合物をエリオ
ツト等の記載の方法〔R.D.Elliott、C.Temple、
Jr、and J.A.Montgomery、J.Org.Chem.、31、
1890（1966）〕に従つて調製し得る。 α−アミノケトンのオキシム即ち式の化合物
は既知方法で調製され得る。即ち対応するα−ア
ミノケトンをピリジン及びエタノールの還流混合
物中でヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合させて調
製され得る〔R.D.Elliott、C.Temple、Jr.and J.
A.Montgomery、J.Org.Chem.、35、1676
（1970）〕。 式の化合物は対応するα−プロモケトンによ
るフタイルイミドのアルキル化、α−（フタルイ
ミド）−ケトン化合物のヒドロキシルアミンによ
る処理、及び生成オキシムからのヒドラジン使用
によるフタロイル保護基の除去によつても又調製
され得る〔R.D.Elliott、C.Temple、Jr.and J.A.
Montgomery、J.Org.Chem.、35、1676
（1970）〕。 式の化合物の調製のための上記の二方法の例
を以下に記載する。 調製法 １−アミノ−３−〔｛Ｎ−（４−メトキシフエニ
ル）−Ｎ−メチル｝アミノ〕プロパンオキシム DMAC（Ｎ・Ｎ−ジメチルアセタミド）（10
ml）中の１−ブロモ−３−（フタルイミド）プロ
パノン（1.00ｇ、3.54ｍmol）、Ｎ−メチル−ｐ−
アニシジン（487mg、3.54ｍmol）及びNaHCO3
（298mg、3.54ｍmol）の混合物を室温で20時間撹
拌し、H2O（３ml）で徐々に希釈してから30分間
撹拌した。過して黄色沈殿を集めDMAC−H2O
（10：３）で洗い、次に水洗してからP2O5上で真
空乾燥した：収量927mg。H2Oを追加して液を
うすめると第二収穫を得た：収量131mg。両収穫
を合しエタノールから再結すると目的のジアミノ
プロパノンを与えた：収量834mg。質量スペクト
ラム：ｍ／l338（Ｍ）＋。 エタノール（８ml）中のこの生成物（600mg；
1.77ｍmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（184
mg、2.65ｍmol）及びピリジン（２ml）の溶液を
２時間還流加熱してから真空蒸発し乾燥した。残
留物を水（２×５ml）で洗つてからエタノール
（2.5ml）中で砕いて均質な黄色粉末を形成させ
た。この混合物を氷浴中で冷却し、オキシムを
過して集め、冷エタノールで洗つてからP2O5上
で真空乾燥した：収量516mg。質量スペクトラ
ム：ｍ／l353（Ｍ）＋。 エタノール（15ml）中の上記のオキシム（400
mg、1.13ｍmol）の溶液にエタノール（２ml）中
で95％ヒドラジン（39.2μ、1.16ｍmol）の溶
液を70℃で滴下して処理した。得られた溶液を40
℃に17時間加熱してから25℃に冷やし、1N HCl
（1.13ml）で処理し、１時間撹拌してから０℃に
冷却しフタルヒドラジドを別した。液を真空
下（＜40℃）に蒸発し残留物をH2O（２ml）と共
に撹拌してから真空下に再び蒸発し乾燥した。残
留物を水（５ml）で60℃で抽出し25℃に冷やし、
過し、氷浴中で冷却し、濃NH4OH（76μ〕
で処理してから均質の黄褐色固体を生成するまで
０℃で撹拌した。生成されたα−アミノケトンオ
キシムを過して集め、冷水で洗つてからP2O5
上で真空乾燥した：収量124mg。質量スペクトラ
ム：ｍ／l223（Ｍ）＋。 調製法 １−アミノ−４−フエニル−２−ブタノンオキ
シム エタノール（50％）（250ml）中の粗１−アミノ
−４−フエニル−２−ブタノン塩酸塩（9.84ｇ、
49.2ｍmol）（Degraw、J.、lsako−tellis、P.、
Kisliuk、R.、and Gaumont、Y.、J.
Heterocyclic Chem.、1971、８、105）、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（6.84ｇ、98.4ｍmol）及び
酢酸ナトリウム・3H2O（13.ｇ、98.4ｍmol）の
溶液を75〜80℃に30分間加熱し、過し、ピクリ
ン酸（11.7ｇ、51.1ｍmol）の熱溶液と処理し、
25℃に冷やし、過して２日間静置した。ピクリ
ン酸塩結晶を集め水−エタール（２：１）混液で
洗つてから真空乾燥した：収量9.62ｇ、mp151℃
（Kofler Heizbank）。母液を真空蒸発し乾燥し残
留物を熱水（500ml）から結晶化すると追加量の
ピクリン酸塩を与えた：収量3.62ｇ、mp151℃。
このピクリン酸塩のエタノール−水（３：１）混
液（400ml）中の溶液を洗浄済みのイオン交換樹
脂〔BioRad AG1−X8（Cl-）〕（100ｇ）と処理し
て18時間撹拌した。この溶液をし樹脂をエタノ
ール−水（３：１）混液で洗つた。液と洗液と
を追加量（40ｇ）の樹脂と処理し２時間撹拌して
から過した。ほとんど無色の溶液をエタノノー
ル（３×200ml）と共に蒸発させた。残留物をエ
タノール（100ml）と共に撹拌し、過し、沈殿
を追加量（40ml）のエタノールですすいだ。液
と洗液とをジメチルエーテル（600ml）でうすめ
ると塩酸塩結晶を与え、これを集めてジエチルエ
ーテルで洗い真空下（P2O5）に乾燥した：収量
5.36ｇ。 式Ａのα−アミノアルコールは下記の手続き
によつて調製される。 調製法 １−アミノ−３〔｛Ｎ−（４−クロロフエニル）
−Ｎ−メチル｝アミノ〕２−プロパノール エタノール（10ml）と水（７ml）との混液中の
エピクロルヒドリン（11ml）と４−クロロ−Ｎ−
メチルアニリン（11ｇ、78ｍmol）との溶液を２
時間還流加熱し、水（20ml）で希釈してジエチル
エーテル（３×50ml）で抽出した。抽出液を合併
して蒸発乾固し残留物を水（10ml）中のNaOH
（５ｇ）で１時間処理し、得られた混合物をジエ
チルエーテル（４×25ml）で抽出した。抽出物を
合併して乾燥（MgSO4）し真空蒸発して乾燥する
と１−〔｛Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチ
ル｝アミノ〕−２・３−エポキシプロパンを与え
た：収量11ｇ（72％）。この試料をエタノール
（50ml）と液体NH3（20ml）との混液にとかした
溶液をガラス裏張り不銹鋼製ボムベ中で100℃に
３時間加熱した。得られた反応溶液を蒸発乾燥
し、乾燥残留物をC6H5から再結した：収量5.3ｇ
（44％）。 第表に示されたオキシム類及びα−アミノア
ルコール類は調製法Ｉ、調製法又は調製法に
より調製された。第表第１欄は調製法及び
により調製されたオキム類に関する式中の、及
び調製法により調製されたα−アミノアルコー
ルに関する式Ａ中の基： の構造を示す。
【表】
【表】 酸受容体としてのトリエチルアミンを含有する
還流エタノール中でチツ素存在下に式の化合物
を用いて式の化合物をアミノ化すると式の本
発明の化合物を与える。この操作の一例を下文に
記す。 例 １ エチル ６−アミノ−４−〔３−〔｛Ｎ−（４−メ
トキシフエニル）−Ｎ−メチル｝アミノ〕−２−
オキシプロピルアミノ〕−５−ニトロ−２−ピ
リジンカルバメート オキシム 〔式：R1＝C2H5；R2＝４−CH3O；R4＝
Ｈ；Ｙ＝Ｎ（CH3）〕 CH3OH（75ml）中のエチル ６−アミノ−４
−クロロ−５−ニトロ−２−ピリジンカルバメー
ト（5.00ｇ、19.2ｍmol）、１−アミノ−３−〔｛Ｎ
−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル｝アミ
ノ〕プロパノン オキシム（4.29ｇ、19.2ｍ
mol）及びトリエチルアミン（1.94ｇ、19.2ｍ
mol）の溶液をN2中で15時間還流加熱してから25
℃に冷やした。黄色結晶性沈殿を過して集め、
エタノールで洗つてから真空乾燥した。粗製品
（6.46ｇ）のDMAC（260ml）中溶液を水（430
ml）でうすめると沈殿を与え、これを過して集
め、水洗してからP2O5上で真空乾燥した：収量
6.03ｇ。質量スペクトラム：ｍ／l447（Ｍ）＋。 例１のオキシムの代りに他のオキシムを使用
し、同様にしてその他の化合物を製造した。これ
らの化合物の性質を第表に示す。第表の第１
欄は出発原料のα−アミノアセトフエノンオキシ
ム中（式：R1＝C2H5；R4＝Ｈ）の、及び最終
製品中（式：R1＝C2H5；R4＝Ｈ）の基： の構造を示す。
【表】 温度60℃において1N塩酸とジオキサンとの
１：１混液を用いて式の化合物を処理してオキ
シム官能基を加水分解すると式の化合物を与え
る。この操作の一例を次に記す。 例 ２（参考例） エチル ６−アミノ−４−〔２−オキソ−４−
（フエニルブチル）−アミノ〕−５−ニトロ−２
−ピリジンカルバメート 〔式Ｖ：R1＝C2H5；R2＝Ｈ；R4＝Ｈ；Ｙ＝
CH2〕 温ジオキサン（60ml）中の表記化合物のオキシ
ム（6.17ｇ；15.4ｍmol）の溶液を1N HCl（120
ml）で処理し55℃に１時間処理してから氷浴中で
冷却した。沈殿する塩酸塩を集め冷水で洗つてか
ら水（300ml）中に懸濁させ1NaOHで中和した。
黄色製品を集め水洗してから真空下（P2O5）に乾
燥した；収量5.08ｇ（83％）；m.p.155℃。 分 析： 計算値 （C18H21N5O5として）： Ｃ、55.80；Ｈ、5.46；Ｎ、18.08 実験値：Ｃ、55.42；Ｈ、5.49；Ｎ、18.12 酸受容体としてのトリエチルアミンを含む還流
エタノール中で式Ａの化合物を用いて式の化
合物をアミノ化すると式の化合物を与える。式
の化合物を酸化すれば式VAのケトンを与え
る。この操作の二例を下文に記す。 例 ３（参考例） Ａ エチル ６−アミノ−４−〔３−〔｛Ｎ−（４−
クロロフエニル）−Ｎ−メチル｝アミノ〕−２−
ヒドロキシプロピル−アミノ〕−５−ニトロ−
２−ピリジンカルバメート 〔式；R1′＝C2H5；R2＝４−Cl；R3＝Ｈ；
Ｙ＝Ｎ（CH3）〕メタノール（120ml）中のエチ
ル ６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ−２
−ピリジンカルバメート（10.0ｇ）、１−アミ
ノ−３−〔｛Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メ
チル｝アミノ〕−２−プロパノール（8.25ｇ）
及びトリエチルアミン（10.7ml）の溶液を60℃
に18時間加熱してから真空下に蒸発乾固させ
た。暗色残留物をジエチルエーテル（1.5）
で洗うと黄色固体を与えた。この固体を水（50
ml）で洗いエタノール−ヘキサン混液から二回
再結した：収量4.92ｇ。上記の物からのエーテ
ル洗浄物から得られた残留物を同様に処理する
と稍不純の製品試料を得た：収量5.89ｇ。全収
量10.81ｇ（64％）；m.p.181℃。 分 析： 計算値 （C18H23ClN6O5として）： Ｃ、49.26；Ｈ、5.28；Ｎ、19.15 実験値：Ｃ、49.16；Ｈ、5.46；Ｎ、19.22 Ｂ エチル ６−アミノ−４−〔３−〔｛Ｎ−（４−
クロロフエニル）−Ｎ−メチル｝アミノ〕−２−
オキソプロピル−アミノ〕−５−ニトロ−２−
ピリジンカルバメート 〔式VA：R1＝C2H5；R2＝４−Cl；R3＝Ｈ；
Ｙ＝Ｎ（CH3）〕ジメチルスルフオキシド（40
ml）中のエチル−６−アミノ−４−〔３−〔｛Ｎ
−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル｝アミ
ノ〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−５−ニ
トロ−６−ピリジンカルバメート（1.76ｇ）及
び無水酢酸（８ml）の溶液を室温で20時間撹拌
し、水（200ml）でうすめ1N NaOHでPH5.2と
なるまで中和した。沈殿した固体を過して集
めCHCl3にとかした。この溶液を蒸発乾燥して
得られた固体を順次に水及びエタノールを用い
て砕くと表面製品を与えた：収量0.36ｇ（20
％）；m.p.123〜５℃。 分 析： 計算値 C18H21ClN6O5・0.5H2Oとして）： Ｃ、48.49；Ｈ、4.97；Ｎ、18.85 実験値：Ｃ、48.74；Ｈ、4.65；Ｎ、18.89 例 ４（参考例） Ａ エチル ６−アミノ−４−〔３−｛（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニル）アミノ｝−２−ヒドロキシ
オキソプロピル−アミノ〕−５−ニトロ−２−
ピリジンカルバメート 〔式：R1＝C2H5；R2＝Ｈ；R3＝Ｈ；Ｙ＝
Ｎ（CH3）〕 この化合物は１−アミノ−３−〔｛Ｎ−（４−
クロロフエニル）−Ｎ−メチル｝−アミノ〕−２
−プロパノールの代りに１−アミノ−３−〔（Ｎ
−メチル−Ｎ−フエニル）−アミノ〕−２−プロ
パノール〔O.Eisleb、German Patent473、219
（1926）；Chem.Zentra.、100（）、350
（1929）〕を用いて例３（参考例）Ａの操作によ
り製造された：収率73％；m.p.88〜90℃。 分 析： 計算値 （C18H24N6O5として）： Ｃ、53.46；Ｈ、5.98；Ｎ、20.78 実験値：Ｃ、53.63；Ｈ、5.93；Ｎ、20.81 Ｂ エチル ６−アミノ−４−〔３−｛（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニル）アミノ｝−２−オキソプロ
ピル−アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジンカ
ルバメート 〔式Ａ：R1＝C2H5；R2＝Ｈ；R3＝Ｈ；Ｙ
＝Ｎ（CH3）〕 乾燥されたジメチルスルフオキシド（40ml）
中のエチル ６−アミノ−４〔３−｛（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニル）アミノ｝−２−ヒドロキシ
プロピルアミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジン
カルバメート（3.18ｇ、7.87ｍmol）及びＮ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.86
ｇ、23.6ｍmol）の撹拌中の溶液に対し結晶状
のＯ−リン酸（3.08ｇ、31.5ｍmol）を添加し
た。水浴での冷却により穏和な発熱反応を25℃
未満に保持した。2.5時間後にジシクロヘキシ
ル尿素の沈殿物をジメチルスルフオキシド（25
ml）で洗つた。液を氷浴中で冷却し水（100
ml）で徐々に薄めて明るい黄色固体としての目
的製品を沈殿させ、これを充分に水洗し、
P2O5上で真空乾燥した：収量2.89ｇ（80％）；
m.p.約80℃（融解前に軟化）。 分 析： 計算値 （C18H22N6O5・H2O・0.5
（CH3）2SOとして）： Ｃ、49.67；Ｈ、5.92；Ｎ、18.29 実験値：Ｃ、49.82；Ｈ、5.69；Ｈ、18.06 室温で又は水浴を用いる間接的加温（例えば
60℃以下）により大気圧下に大量（即ち１ｇ当
り１以上）のエタノール中で三倍量のラネー
ニツケルを使用して式又はＡの化合物を接
触的に水素化すると式の中間化合物を与える
がこのものはその生成場所で水を放つて環化し
式の化合物を与える。この反応は下記の例５
において示される。式の化合物は下記の例６
に示される通りラネーニツケルの存在下の式
の化合物の直接水素化によつても製造され得
る。 例 ５（参考例） エチル ５−アミノ−１・２−ジヒドロ−３−
（２−フエニルエチル）−ピリド（３・４−ｂ）
ピラジン−７−カルバメート 〔式：R1＝C2H5；R2＝４−CH3O；R3＝
Ｈ；R4＝Ｈ；Ｙ＝CH2〕 Ｎ・N′−ジメチルアセタミド（７ml）中のエ
チル ６−アミノ−４−〔２−オキソ−４−（フエ
ニルブチル）アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジ
ンカルバメート（300mg、0.775ｍmol）の溶液を
ラネーニツケル（890mg、湿潤時秤量、エタノー
ルで洗浄）の存在下に20時間水素化して58ml
（3.07ｍmol）のH2を吸収させた。この反応混合
物をN2気中でしてから25℃で真空蒸発した。
残留するシロツプ状物を水（10ml）で撹拌すると
白色粉末を与え、これを集め水洗してから真空乾
燥（P2O5）した：収量230mg。このものの性質を
第表に示す。 例 ６（参考例） エチル ５−アミノ−１・２−ジヒドロ−３−
〔｛Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル｝
アミノメチル〕ピリド−〔３・４−ｂ〕ピラジ
ン−７−カルバメート 〔式：R1＝C2H5；R2＝４−CH3O；R3＝
Ｈ；R4＝Ｈ；Ｙ＝Ｎ（CH2）〕 エタノール（90ml）中のエチル ６−アミノ−
４−〔３−〔〔４−（Ｎ−（４−メトキシフエニル）−
Ｎ−メチル〕アミノ〕−２−オキソプロピルアミ
ノ〕−５−ニトロ−２−ピリジンカルバメートの
オキシム（672mg、1.50ｍmol）及びラネーニツケ
ル（２ｇ、湿潤時秤量、エタノールで洗浄）の懸
濁物を室温で大気圧下に激しく撹拌しながら水素
化した。水素吸収（120ml、5.66ｍmol）は2.75時
間で終了した。この混合物をN2気中でしてか
ら沸騰エタノール（３×30ml）により触媒を抽出
した。液と抽出液とを合併して約７mlとなるま
で真空濃縮し、氷浴中で冷却して目的製品を淡黄
結晶性固体として沈殿させた：収量421mg。質量
スペクトラム：ｍ／l384（Ｍ）＋。このものの性
質を第表に示す。 第表中の化合物（複数）は例５及び６の操作
により製造され、これらの化合物の性質は第表
の通りである。第表第１欄原料物質〔式、
及びＡ：R2＝C2H5；R3＝R4＝Ｈ〕及び最終製
品〔式：R1＝C2H5；R3＝R4＝Ｈ〕中の基： の構造を示す。
【表】 本発明の中間体化合物から最終的に得られる
１・２−ジヒドロピリド〔３・４−ｂ〕ピラジン
類は第表に示す通りリンパ性白血病L1210細胞
培養物の増殖に対する強力な阻止剤である。24時
間内の細胞培殖50％阻止を達成する濃度はビンク
リスチン、ビンブラスチン及びコルヒチンについ
て観察された濃度と類似する。又被検培地に対す
るイノシン、チミジン、グリシン、シトロボルム
因子の夫々単独又は組合せの添加、及びアミノ酸
並びにビタミンの高濃度化は該阻止を克服しなか
つた。 細胞障害性に加えて上記の１・２−ジヒドロピ
リド〔３・４−ｂ〕ピラジン類はマウス腹腔内に
移植されたリンパ球性白血病P338細胞（106）に対
する活性を示した。エチル ５−アミノ−１・２
−ジヒドロ−３−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）
アミノメチル〕ピリド〔３・４−ｂ〕ピラジン−
７−カルバメート及びエチル ５−アミノ−１・
２−ジヒドロ−３−〔｛（Ｎ−４−メトキシフエニ
ル）−Ｎ−メチル｝アミノメチル〕ピリド〔３・
４−ｂ〕ピラジン−７−カルバメートも又マウス
におけるビンクリスチン抵抗性のP388細胞に対
し活性である。 本発明の中間体化合物から最終的に得られる
１・２−ジヒドロリド〔３・４−ｂ〕ピラジン類
は24時間内の細胞数のいかなる増加阻止濃度にお
いても曝露４時間におけるL1210培養細胞による
DNA、RNA及び蛋白質の合成に対し殆ど影響を
与えなかつた。この成績及び既述の諸事実は細胞
分裂に対する上記の１・２−ジヒドロピリド
〔３・４−ｂ〕ピラジン類の効果を決定づけるも
のである。L1210培養細胞を該１・２−ジヒドロ
ピリド〔３・４−ｂ〕ピラジン類に曝露すると核
分裂係数〔mitotic index（MI）〕（第表）で計
測される通り細胞分裂を阻止する。該係数は（細
胞核分裂の）中期の細胞を形成する細胞個体群の
破砕（fraction）に関する。後続する諸試験の結
果上記の化合物は懸濁培養により生育した人の上
皮ガン＃２細胞、P388細胞及びビンクリスチン
抵抗性P388細胞並びにプラスチツク表面に生育
した結腸腫瘍＃26細胞及び結腸腫瘍＃38細胞の中
期において集積（accumulation）を起させたこと
が示された。 第表は本発明の中間体化合物から最終的に得
られる１−デアザ−７・８−ジヒドロプテリジン
類及び従前技術による三種化合物の生物学的デー
タを示す。第表第１欄は１−デアザ−７・８−
ジヒドロプテリジン被検物の化学式中のＲ基の構
造を示す。 第表のデータは上記の１−デアザ−７・８−
ジヒドロプテリジンが実験動物の白血病に対し活
性であることを証明するものである。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下式： 〔但し式中ｘは１の数値を有し；ＹはCH2又はＮ
    （CH3）であり；R1は低級アルキル基であり；R2
    は水素原子又は低級アルコキシ基であり；そして
    R4は水素原子である〕を有する化合物。 ２ R1がエチルである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ３ R4が水素原子であつて基 が下記の諸構造： C6H5N（CH3）CH2；４−CH3OC6H4N（CH3）
    CH2及びC6H5CH2CH2 を有する基から選ばれる特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。
JP59131819A 1982-03-26 1984-06-26 新規１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類 Granted JPS6034948A (ja)

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JP59131819A Granted JPS6034948A (ja) 1982-03-26 1984-06-26 新規１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類

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EP0090681A2 (en) 1983-10-05
JPS6034948A (ja) 1985-02-22
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