JPS58174381A - 新規の１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は／−デアデー７、♂−ノヒドロｆテリジンーと
しても知られているｆｌｒ規の／１．２−ジヒドロピリ
ド〔３，≠−ｂ〕ピラジン類に関する。本発明は又該化
合物の製造方法及び該方法で得られる新規の中間体類に
も関連している。

紡錘体毒として一般的に知られている抗咳分裂性化学剤
は植物からの産生物であってその産生物中で最もよく知
られているものはコルヒチン、ＩドフイロトＩ？７／及
びツルニテニチノウのアルカロイド類である（　Ｌ、　
Ｗｌｌｓｏｎ、　Ｊ、口、　Ｂａｍｂｕｒｇｔ８．Ｂ。

Ｍｌｚ＊ｌ　、　Ｌ、Ｍ、　Ｇｒｌ＠ｈａｍ　ａｎｄに
、Ｍ、　Ｃｒ＊ｓｗｅｌｌ＋Ｆ＠ｄ＠ｒａｔｉｏｎ　Ｐ
ｒｏｃｓ＊ｄＪｎｇｓ　、　ｊ　ｊ　ｅ　／　ｊ　Ｉ　
（ｌり７弘）〕。後者のうちの２楢のものはピンクリス
チｙ　（ｖｌｎｃＮｓｔｌｎｅ　）　　及びピンプラス
チン（ｖｌｎｂｌａｓｔｌｎ＊　）であって新生物（％
に膿瘍）の治療に現在臨床的に使用されている。これら
の諸剤は幾多の生化学作用、例えば大分子物合成の阻止
、を達成するけれどもその主効果は微少管の作用の阻害
による細胞核分裂の阻止にあｐｌその結果として中期の
細胞集積（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　）を来すむとに
ある。史に数種のベンズイ建ダ！−ルー一一イルカルパ
メートが殺菌剤、殺虫剤及び抗膳瘍剤として導入された
（　Ｌ、Ｇ、　Ｄａｖｌｄｓｅ　ａｎｄ　Ｗ、　Ｆｉｎ
ｃｈ。

Ｊ、　Ｃｌ１ｌ　Ｂｌｏｌ、、　７２　、　／７＠　（
／　ｙ７７　）　）＠これらの化合物も又核分皺を阻止
するがその生物学的活性は恐らく微小管の形成又は機能
を阻害することに帰されるようである。

／−５”アゾグチリジン−の製造方法の一発は諸文献（
Ｊ、Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｒｎ＠ｒｙ　ａｎｄ　Ｎ、Ｆ、
　Ｗｏｏｄ　ｅ　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈ＠ｍ、、　２Ｌ？、　７３１１　（／り６弘）　；
’　Ｒ，Ｄ。

Ｅｌｌｌｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌ＠、　Ｊｒ、　ａｎ
ｄ　Ｊ−＾−ＭＯｎｔｌｌＯｍ＠ｒｙｅＪ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｗ、、ｊｊ　、　６３３　（／’？６１　）　；
Ｒ−Ｄ、　Ｅｌｌｌｏｔｔ、　Ｃｏ　Ｔｅｍｐｌｅ、　
Ｊｒ、、　Ｊ、Ｌ、　Ｆｒｙｃ　ａｎｌｊ、＾、　Ｍｏ
ｎｔｇｏｍ＠ｒｙ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｔｎ、、　
７４　、２１　／　ｔ（／り７　’　）　；　ａｎｄ　
Ｒ，’ｏ、εｌｌ１ｄｔＬＣ，Ｔｅｒｎｐｌｅ、Ｊｒ。

′：ｉ・ｊ。

ａｎｄ　Ｊ、＾、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、　Ｊ＃　Ｍ
＠ｄ、　Ｃｈ＠ｍ、、　／　７　。

１３３（／９７≠）〕により報ぜられてｉる。これら諸
文献はｄｉ橿のへコーゾヒドロ〔３，≠−−〕ピラジン
誘導体の製法及び用適ｔｔｍ示し七いる・即ち１９４弘
年のＪ、　ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｍ、誌は下記のλ種化合物
： 看 及び を開示している。

又／７６を年のＪ、　Ｏｒｇ、Ｃｈ＠ｍ、紬は下記化合
物：を開示し、７９７１年のＪ、　ｏｒｇ、　Ｃｈ齢、
誌は下記化合物 及び を開示している。

更にＪ、　Ｍ＠ｄ、　Ｃｈ＠ｍ、誌はｌ−デアｆｆｉト
トレ中ゼートのＳ）ヒドロ−／−デアザｌテリジン前駆
体がマウスの白血病Ｃｌ２１ｏｖｃ対し活性ｔ１ａすこ
と全開示している。７２７６年の１７４２１回米国化学
会県会（ｔｈ＠Ｊ’ｔｈ　５ｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｒ＊ｇ
ｌｏｎａｌ　Ｍｅ＠ｔｉｎ＠ｏずｔｈ＠　　Ａｍ＠ｒｌ
ｃａｎ　　Ｃｈ＠ｍ１ｃａｌ　　８ｏｃｌ＠ｔｙ　　Ｉ
ｎ　　Ｑａｔｌｌｎｂｕｒｇ＊Ｔｅｎｎ＠５ｓｅｅ、　
０ｃｔｏｂｅｒ　２７−．２り、／１７４）Ｋｌｌ出さ
れた抄録は′Ｆ紀化合物 り がにＢ細胞培養スクリン（に８　　Ｃｅ１ｌ　ｃｕｌｔ
ｕｒ・ｓｃｒ＠ｅｎ　）　　において細胞障畜性を示す
と共にマウスの白血病Ｌ／λ１ｏｒｃ灼し活性を表すこ
とを開示している。

メウド／勢の報告ＣＢ、ｊｅ　Ｂｏｗｄｏｎ、　ＧｅＰ
ｓ　　１ＷＩｖｅｅｌ＊ｒ、　Ｃ，Ｇ、　Ｔ＠ｍｐｌ＊
　ａｎｄ　Ｊ、＾、　ｖｏｎｔｇｏｍｅｒｙＩｎ　ＡＡ
ＣＲＡｂｓｔｒａｃｔ＠、　Ｖｏｌ、　ＪＪ　、　Ｍａ
ｒｃｈ　／　Ｙ♂／（ｐａｇ＠２　ｊ　）　）の抄録は
”ＮＩＪＣ−／ａ’／？λｔ＠で示される化合物が数種
の新生物に対して活性ｔもつことを開示している。該ｈ
ｓｃ−ｉ♂／９２１は下記化合物 を示す−ものである。

今や本発明にし１．２−ジヒドロピリド〔３，弘−ｂ）
ピッノン類が抗がン活性ｔもりことが発見されたがこの
ものは上文中に挙げられたいかなる文献にも開示されて
いない。本発明の化合物は下記構造： ３ 〔但し式中ＸＦｉ／、コ又は３の数値を有し；ＶはＣＨ
ｇ又はＮ（Ｃ８４）であＯＳＲよけ低級アルキル基例え
ば炭素原子数６１ｍ！未満のアルキル基例えばメチル、
エチル、ｆａビル、ブチル等であり；Ｒ１は水素原子、
炭素庫子数約ｌ〜約１．２、好ましくは約／〜約６のア
ルキル基；炭素臘子数約λ〜約／ｊ１好ましくは約λ〜
約ＩＯのアルヶ具ル基；炭素原子数約３〜約、２０１好
ましく社約３〜約／ｊのシクロアル中ル基；炭素隊子数
約６〜約コＯ１好ｔしくは約６〜約ｌｊのアラル中ル及
ヒアルカリール基；ハロｒノ基例えば塩素、フッ素、ク
エク票及びヨウ素；ヒトａ中シル基；アミノ基；炭嵩原
子数約ｌ〜約、２０１好ましくは約／〜約ｌｊのアルコ
キシ又はアリールオキＶ基、アル中ルテオ基又はアリー
ルチオ基；スルホン酸基又は炭素原子数約ｌ〜約２０、
好ましくは約ｌ〜約／ｊのアル中ルスルホニル又ハアリ
ールスルホニル基；炭１［子数約／〜約λＯ１好ましく
は約ｉ−Ｌ約／ｊリアル中ルスルフイニル又ハアリール
スルフィエル基；炭嵩原子数約／〜約２０、好ましくは
約ｌ〜約ｌｊのアルキル−又はアリールモノ−又はノア
ｉ）基：前定義によるハａ）ｆン、ヒドロキシル、アミ
ノ、アルコキＶ又はアリールオキクラ有する炭化水嵩基
；及び該基に芳香族環が結合したときに形成される一ｅ
ｌｌ構造例えばす７チルから成る群から選ばれる一員で
あり；そしてＲ３及び、　　１ Ｒ４は共に水素原子であるか又は一方が水素原子で他方
が低級アルキル基であり：但しＲ２，Ｒ，及び口、の夫
々が水素原子である場合Ｋ　Ｙ　＃ｉＣＨ！！である〕
を有する。

Ｒ３が水素原子である弐１の化合物は以下のようにして
８１！達される。即ち上記構造：を有するる一アミノー
弘−り”−Ｊ−ｘトａビリノンーコーイルカルパメート
の低級アル中ルエステレを下記構造： ４ ヲ有スるα−アアミヶトンのオキＶＡＫよりてアンノ化
して下記病ｌ１１： ｔもり化合物を作る。但し上式中でＲ工ｅＦ１ｇ＊ＦＩ
４＊萬及びＹは前定義の通りであるがＲよ　けニトロ基
であってもよい。上式ｙの化合物を加水分解例えば酸加
水分解することによｐ下式： を有する対応するケト／ｌ−与える。但し上式中でＲ１
，Ｒ，、Ｒ，、ｘ及びＹは前定義の通りであるが〜　は
ニトロ基であってもよい。式Ｖの化合物をＩＩ触的水素
化によｐ大皿の化合物へ転化させる。

水素化の際に形成される中間生成物は下式：　　　　　
　　′４ を有する。但し式中Ｒ工、〜ｔＲ４ｔｘ及びＹは前定義
の通シである。

Ｒ４か水素原子である式１の化合物は以下の通りにして
製造もれる。即ち式飄の化合物を下記−遣二 を有するα−アアミアルコールを用いてアζノ化して下
記−造： の化合物を与え、該化合物ｔ−毅化すると下記構１ａ：
ｔもフケトンを与える。但し式中Ｒ工、Ｒ，，〜、翼及
びＹは前定義と同じである一６’Ｅ　Ｒ，はニド−基で
あって４よい。該式Ｖ＾の化合物ｔ−接触的に水素化す
れば弐１の化合物に転化される。

本発明の化合物は有機酸及び無機酸の双方と製薬学士受
容可能な塩を形成する。該塩形成に適する酸は墳酸、硫
酸、リン酸、酢酸、クエン酸、Ｖエラ酸、マａノ酸、ブ
リチル酸、リンゴ酸、７マル酸、コハク酸、アスコルビ
ン１１％−’４’ｉ’酸、メタンスルホン酸及び類似酸
である。常法によシ遊−塩基形のものと尚量の所望の酸
とを接触させることＫよｐ塩ｔ−製造する。塩の形のも
のｔ−塩基と処理すれば遊離塩基形のものｔ−再生させ
得る。

例えば希塩着水溶液を使用し得る。水酸化ナトリウム、
炭−カリウム、アン峰エア及び重庚鹸ナトリウムの冷水
ｆ！液はこの目的に適する。遊離塩基形のものとそれヤ
れの塩の形のものとは成る一場的性質ガえば極性溶媒中
への爵解寂の点で幾分□・ｉ・“− 異るけれどもその他の点で塩とそれぞれの遊離塩基形の
ものとは本発明の目的達成の点で均等である。

本発明の／−デアザ−７，１−ジヒドａ　ｌ’　？　Ｉ
Ｊレジン類はそれらの製薬学的許柊可能塙を含有する治
療学的組成物も又本発明の範囲に包含され哺乳動物のガ
ン疾患の治療に有用である。

本発明の新規化合物及びその治療学的組成物紘これｔ約
ｊ〜約２００〜／ＫＩＩ（体重）７日の量で投与したと
きマウスの移殖腫瘍の成育ｔａｉ止する。

最適結果を得るための好ましい用量は約ｊ〜約Ｊ’Ｏｍ
？ｌＫ＆＜体重）７日であってこの投与単位にもとづく
ならば患者に対する活性物質の全量として約３１０ツ〜
約ｊ、　ｊ　Ｎ　／約７０す（体重）／λ≠時間が投与
のために使用される。この用量は最適治療応答のために
調節されてもよい、１１見ば毎Ｈの用量を数回に分けて
もよいし又は治療状層の事情により比例的に用量を減じ
てもよい、決定的な夾用土の利益としてこの活性化合物
はいかなる便宜的用法りえば経口、静脈内、筋内内又は
皮下のいかなる経路によって投与されてもよい。

本発明の活性化合物はガえば不活性希釈剤又は同化性可
食性担体と共に、又は硬質成性軟質の斂のゼラチノル中
七ル中に封入されて、若しくハ錠鋼に圧縮されて、又は
直接食物又は飼料に添加されて経口投与され得る。経口
的治療的投与の九めにこの活性化合物は付形剤と共に用
いられ、摂取可能の錠剤、口腔用錠剤、トローチ、カブ
セル、エリ中Ｖル、懸濁物、シロップ、ウエファス及び
＠傷物の形で使用され得る。この組成物及び諸製品は少
くとも０゜／９１の活性化合物を含有すべきである。組
成物及び諸製品の該百分率は変化し得ることは勿論であ
って約λ〜約６０重量−の単位であることが便利である
。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は遍嶺用量が
達成される量である。本発＠に従う好適組成物又は製品
蝶経口投与単位形の中に約！〜約２００’ｌの活性化合
物を含む。

錠剤、トローチ、ピル、力！セル及び類似物紘又下記の
ものを含有してもよい：結合剤例えばトラガントガム、
アカシアガム、トウモロコシデング／又はゼラチン；付
形剤例えばリン酸ジカルククム；分散剤例えばトウモロ
コシデングン、／奇しイＶＭｆングン、アルギン酸及び
類似物；潤滑剤例えばステアリン鈑マグネＶウム及び甘
味剤例えば７１１糖、乳糖又はプツカリン、又は芳香Ｉ
ＩＩＪ１１えばぺ・４−ｊノ”）、冬緑油戚はチェリー
香料、投与単位形がカブセルであるならば上記の諸材料
に加えて史に液状担体を富有してもよい。被債剤として
又は投与本位の物理的形状の修整のために他の撞々の材
料を存在させてもよい、ガえは錠剤、ピル又はカブセル
を７エラツク、砂−又はこれら両者で被覆し得る。７０
ツグ又はエリ中Ｖルは活性化合物、甘味剤としてのＶ１
纏、保存料としてのメチルΔラペン及びｌａピル、＃ラ
ペン、染料及ヒ芳香剤例えばチェリー又はオレンジ香料
を含有し得る。いかなる投与単位の製造に用いられる材
料も製薬学的に純粋であって使用量が実質上無Ｓ性であ
るべきことはもちろんであｉ、、更にこの濡隙化合物は
縫動性放出性製品及び−万物Ｋｓ加されてもよい。

本発明の活性化合物は非経口的に又は腹腔内に投与され
得る。遊離塩基又ｌｌ１ａＩＩＩＩ＆学上受！！司能の
塩としてのこの活性化合物を水中で、好ましくは界ｍｇ
ａ剤例えばヒトＷｓ中シグロビルセルロースと混合して
溶液ｔ−１１ｉ！ｉＬ得る。グリセリン、液状ポリエチ
レングリコール及びそれらの混合物中並びに脂油中で分
散物を製造し得る。通常の貯蔵及び使用条件下でこれら
の諸製品に対し微生物成育阻止のために保存料を添加す
る。

注射用に適するａｔ薬学的形状は滅１された注射用ＳＳ
又は分散物を即座に調製する九めの滅曹水躊液又は分散
物及び滅菌粉末を包含する。すべての場合において各形
状のものは滅菌されていなければならず容Ｊ！ｌＶＣ注
射され得る＠置侃体であらねばならない。それは製造及
び貯蔵の諸条件下で安定であらねばならず微生物例えば
細菌及びカビの汚染から保護されねばならない。担体は
例えば水、エタノール、ポリオール（ｆｌＪ、ｔハグリ
セリン、グロピレングリコール及び液状−リエチレング
リコ′□訃。

一ル及び類似物）、それらの適宜の混合物及び植物油を
含む溶媒又は分散媒であｐ得る。適正な流動性の維持は
例えば被覆剤例え１１ルシチンの使用により、分散物の
場合には所要の粒径の維持により、文び界面活性剤の使
用によって可能である。

微生物作用の阻止は各種の抗菌剤及び抗カビ剤内エハノ
９ラペ７Ｗ４、クロロブタノール、フェノール、ノルビ
ン酸、チメｃ２サル及び類似物の使用によって達成され
るっ多くの場合において等張剤例えば糖類又は塩化カト
リウムを含有させることが好ましい。注射用組成物の吸
収を遅延させるには吸収遅延剤例えばアルミニウムモノ
ステアレート及びゼクチ／ｆ：該組成物中へ添加して使
用する。

滅１注射液の調製のためには所要量の活性化合物を、必
要ならば上述の他の諸材料と共に、適宜の溶剤に添加し
てからｒ遇して滅−する。一般に分散＊Ｊ１に＃Ａ製す
るには基本的分散媒体と上述の所要の他の諸材料とを含
有させ九滅菌媒体の中へ滅菌された活性材料ｔ−添加す
る。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末剤のＩＩ製の場
合には好適方法としては真空乾燥及び凍結乾燥技術であ
ってこれらの技術によシ予めａｉｕｓｆ１過され九該爵
液から活性材料！ラス追加の所望材料の粉末剤を生成さ
せる。

本明細書中の用ｗＩｍ製薬学的受容可能の担体１はすべ
てのｍ媒、分散媒、被傍物、抗菌剤及び抗カビ剤、等張
剤、吸収遅延剤及び類似物のいかなるものをも包含する
。製薬学的活性物質に配合される上記の媒体及び薬剤の
用途Ｆｉ尚業周知である。

本発明の活性材料と共存し得ない常用の媒体又は禁則を
除き、これらを治療学的に利用し得る。補助的活性材料
をも又本発明の組成物に添加し得る。

投与を容易にし投与量を均一にするために非経口的組成
物を処方することは特に有益である。本発明で用いられ
る投与単位形は治療対象の哺乳動物に対する単−投与針
として適当な物理的に別−の本位を意味する。予定量の
活性物質を含む各単位は所要の製薬学的担体と組合され
て所望の治療効果を発揮するように企図された。本発明
による新規投与単位形の詳細は次の諸点にもとづくと共
にそれらに直接依存している；（ａ）本発明の活性物質
の独自の特性及び達成されるべき特別な治療効果、及び
（ｂ）健康が害されている病状をもつ生体に灼する病気
の治療のための活性物質調合における■■■１■■１■
■ｌ■ｌ■■■技術上固有の制限。これらは本明細書に
詳述された通ｐである。

本発明の主活性材料は便利で有効な投与の九めの付効蓋
において適宜の製薬学士受容ｅｑ＊＠の担体と共に配合
されることＬ本明細書ＶＣ＠示され九通シである。単位
投与形は例えば主活性化合物の約０、／〜約弘００ｍ９
、好適には約／〜約３０ダの量を含み得る。比率で表す
と活性化合物は約Ｏ１／〜約弘ＯＯダ／−の担体中に一
般に存在する。補助的活性材料を含有するｌｊｉ成吻の
場合には該補助的活性材料の通常投与量と投与方法とを
参酌して一投与量を決定する。

６−７ｊノー≠−クロロ−ｊ−二トロビリノン−コーイ
ルカルパメートの好適な低級アル中ルエステルはエチル
エステルでありて即チェチル　６−アｉノー弘−クロロ
−オーニトロピリジン−２−イルカルバメートである。

この・１化合物を工替オツド等の記載の方法（Ｒ−Ｄ−
ＥＩＩｌｏｔｔｅＣ０’・兜：・。

Ｊｒ、　ａｎｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍ＊ｒｙ、
　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ帥、、　ｊ　／　ｐ／１９０ｃ
／りＡ４）３に従って１ｌｌＩ製し得る。

α−アζノヶトンのオ午シム即ち武門の化合物は既知方
法で調製され得る。即ち対応するα−アアミケトンをピ
リシン及びエタノールの還流混合物中でヒトａＩ？シル
アＺノ塩酸塩と縮合させて調製され得る［　Ｒ，Ｄ、　
Ｅｌｌｌｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｊｒ。

ａｎｄ　Ｊ、＾、　ｖｏｎｔｇｏｒｎｓｒｙ、　Ｊｅ　
Ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｍ−＊　３　ｊ　＃１６７１ｃ／９７
０）〕。

武門の化合物は対応するα−プａ毫タケトンよるフタル
イミドのアルキル化、α−（フタル（ｔド）−ケトン化
合物リヒドロキシルア４ノによる処理、及び生成オキシ
ムからのとドラノン使用によるフタロイル保睡基の除去
によっても又調製され得る（　Ｒ，Ｄ、　Ｅｌｌｌｏｔ
ｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｊｒ、　ａｎｄＪ、Ａ、　
ｖｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｍ、
、　３　ｊ　。

／４７１．ＣＩ’１７０）〕。

武門の化合物の調製のための上記の三方法の例を以下に
記載する。。

調製法　Ｉ オキシム Ｄ　Ｍ　Ａ　Ｃ（Ｎ、Ｎ−ノメチルアセタ電ド）（１０
−）中の／−プロ毫−３−（７タルイ々ド）　ｆ　ａ・
ぜノｙＣ／、００９．３．！≠−ｏ１）、Ｎ−メチル−
ｐ−アークノン（４Ｌざ７智、３．ｊ≠購慣ｏ１）及び
ＮａＨＣＯ３（−２Ｙ♂Ｗ　、　ｌ　ｊ　ＩＡ　馴ｏ１
　）の混合物を１龜で２０時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（ｊ　ｄ
　）で徐々に希釈してから３０分間攪拌し良。１遇して
黄色沈殿を集めＤ　Ｍ　Ａ　Ｃ−Ｈ，Ｏ（／　０　：　
ｊ　）で洗い、次に水洗してからｐ、Ｏ，上で真空乾燥
した：＊量２２７ダ。Ｈ２Ｏを追加してｒ液全うすめる
と第二部Ｗを得た；収量／３／ダ。両収種を合しエタノ
ールから再結すると目的のノアｉノグロ・譬ノンを４４
た：収量ざ３≠〜。質量スペクトラム：隅７ｔ３ｉｒ−
“。

エタノール（♂−）中のこの生ａ物ｃ　ａ　ｏ　ｏａｔ
；／、７７ｍｍｏＩ　　）、ヒドロキシルアミン塙鹸塩
＜ｉ　ｇ≠ダ、之６ｊ慣ｍｏｌ）及びピリジン（コー）
の溶液を２時間還流加熱してから真空蒸発し乾燥した。

残留物を水（，２Ｘｊ＠／）で洗ってからエタノール（
、ＺＪ’ｄ）中で砕いて均質な黄色粉末を形成させ友。

こり混合物を水浴中で冷却し、オ千りムｔ−ｒ遇して集
め、冷エタノールで洗ってからＰ、０．上で真空乾燥し
た：収量ｊ１６〜。質量スーぐ　り　ト　２　ム　：　
ガ＊　／　Ｌ　　３　　ｊ　　３　（ん嗜“　。

工ｌノール（／ｊｇ／Ｌｔ）中の上記のオキシム＜ｐｏ
ｏダ、／、／ｊｍｍｏｌ）の溶液にエタノール（λ−）
中のりｊ％ヒ）’＞ゾｙ　（３？、　２　ｐＬ　、　／
、　／　４講ｍｏｌ）の溶液を７０℃で滴下して処理し
次。得られたａｆＰＬｔｉ、ｔｏ℃に７７時間加熱して
からコｊｌｃに冷やし、／ＮＨＣ１（乙／３ｇＬｔ）で
処理し、１時間攪拌してから０℃に冷却し７タルヒドラ
ジドｔＰ別し次。ｒ液を真空下（＜４’１℃）に蒸発し
残留物ｋＨ２０（，２ｄ）と共に攪拌してから真空下に
再び蒸発し乾燥し友。残留物を水（ｊ−）で６０Ｃで抽
出し２ｊ℃に冷やし、１通し、水浴中で冷却し、−ＮＨ
，ＯＨ（７ＡμＬ）で処理してから均質の黄褐色固体ｆ
ニー生成するまで０℃で攪拌し友。生成されたα−アア
ミケトンオキシムｔＦＡして集め、冷水で洗ってからＰ
２Ｏ，上で真空乾燥した：収量／、２≠ダ。質量スイク
トラム：　ｍ　／　Ｌ２２３ＣＭ）＋。

Ｄ４製法　国 ／−アミノ−弘−７工二ルーλ−ブタノンオキシム エタノールＣｊｏ＊）Ｃ２ｓｏｗ）中の粗ｌ−アミノー
≠−フェニルー２−ブタノン塩ｍ塩ｃｚ♂弘Ｊｉ’　＋
　ｔ／ＬＺ　、２　ｍｍｏｌ　　）　（Ｄｅｇｒａｗ、
　Ｊ、、　１ｓａｋｏｔ＊ｔｌｌｓ。

Ｐ、、に１ｓｌｌｕｋ、Ｒ，、ａｎｄ　Ｇａｕｍｏｎｔ
、　Ｙ、、　Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ　ｌｃ　Ｃｈ＠ｍ、　、　／り７
／、♂ｅ　／　ｏ　ｒ　）、ヒトａ千フルアミン壇酸塩
ｉ、Ｊ’≠９．ヂＬ参ｍｍｏｌ　）及び酢酸ナトリウＡ
　・ｊ　ＨｇＯ（／　３−４’　１１　ｍ？ｌｒ、弘ｍ
ｍｏｌ）の溶１ｔ７ｊ〜ざＯＣに３Ｑ分間加熱し、Ｐ遇
し、ピクリン１ｍ！　（１／、　７　＆　、　ｊ　／、
　／ｍｍｏＩ　）の熱溶液と処理し１．２よ（℃に冷や
し、１通してλ日間静置し念。ピクリン酸塩結晶を集め
水−エタノール（，２：／）ｆｆｉ液で洗ってから真空
乾燥Ｌｌｔ：収量：ｇ１１．２Ｊｉ’ｅＩｆｉｐ　　／
ｊ／Ｃ（ＫｏｆＬｅｒＨ＠４ｚｂ・ｎｋ　）。母液を真
空蒸発し乾燥し残留物を熱水（１００ｙｄ）から結晶化
すると追加量のピクリン酸塩を与えた；収量３．６２１
１．州ｐ　／ｊ／Ｃ０このビクリｚａ＆塩のエタノール
−水（ｊ　：　／　）１１１［（≠Ｏθ−）中の＃Ｉ液
を洗浄済みのイオン交換樹脂［ＢｌｏＲａｄ　　ＡＧ／
−Ｘｆ　（ＣＡ−）　］　（／　００９　）と処理して
ｉｔ時間攪拌した。この醇１［ｔＰＬ、樹脂ｔエタノー
ルー水（ｊ：／）混液で洗つ九。ｒ液と洗液とを追加量
（≠Ｏｇ）の樹脂と処理しコ時間攪拌してから１遇した
。はとんど無色の溶液ｔエタノール（ｊＸ、２（７０ｓ
ｇ）と共に蒸発させた。

残留１１＆ｌ’ｔエタノール＜ｉｏｏ、ｎｔ）と共に攪
拌し、１遇し、沈殿を追加量（弘Ｏｄ）のエタノールで
すすいだ。ｔ’ｓと洗液とをノエチルエーテル（６θＯ
＠ｔ）でうすめると塩ａｌ墳結晶を与え、これを集めて
ノエチルエーテルで洗い真空下（ｐ、ｏ５）に乾燥した
：収量工４６９゜ 式瓢＾のα−アミノアルコールは下記の手続きによって
調製される。

１ＩＩｌｌＪＩｌｉ法　Ｉ エタノール（１０ｖｄ）と水（７−）との／ｌｕ中のエ
ピクロルヒドリン（／　／ａＺ）と≠−１０ｃｉ　−Ｎ
−メチルアニリ／（／／ｊｉ、７１ｍ属ｏ１　）とのｍ
液を２時間１１ｆｉ加熱し、水（λＱｄ）で希釈してノ
エテルエーテル（３ｘ１０４）で抽出し友。

抽出液を合併して蒸発乾固し残留物を水（１０ｄ）中の
ＮａＯＨ（！；　ｊ／　）でｌ−間処理し、得られた混
合物ヲノエテルエーテル（≠Ｘλｊ−）で抽出した。抽
出物を合併して乾燥（Ｍｇ５ｏ４　）　Ｌ真ｔ１Ｍ発し
て乾燥するト／−（（Ｎ−（４’−りａａ７エ１ル）−
Ｎ−メチル）アミノ）　−Ｊ、ｊ−ニーキシ１口・量ン
を与え友：収量／／Ｉ（７λ−）。この試料をエタノー
ルＣ３０１）と献体ＮＨ３（λＯｄ）との混液にとかし
九Ｓａｔガテス裏張シネー鋼調、４ｅムペ中で１００ｔ
ｌｌ：ＶＣ３時間加熱した。得られた反応＃Ｉ液を蒸発
乾燥し、乾燥残留−ｋ　Ｃｇ’ｌｌから褥結し九二収量
工３ｇ（弘≠チ）。

第夏表に示されたオキシム類及びα−アξノアルコール
ｌＩＱ＃１ｌｉＩ製法１、鯛製法冨又は調製法厘により
調製された。第１表第１禰は調製法璽及び厘によシ調製
され次オキシム類に関する武運中の、及び調製法ＩＫよ
り調製されたα−アζノアル；−ルに関する武門＾中の
基： の構造を示す。

／ 酸受容体としてのトリエチルア４ｙを含有する還流エタ
ノール中でチッ素存在下に弐璽の化合物を用いて大恩の
化合物をアミノ化すると式Ｗの化合物を与える。この操
作の一例を丁亥に記す。

例　　ｌ エチル　６−アｉノー弘−［ｊ−（（Ｎ−（！−メト’
ＰＶフェニル）−Ｎ−メチル）ア擢ノ］−λ−オ中ング
ロピルアミノ〕−よ−エトローλ−ピリジンカルバメー
ト　オキシム 〔弐Ｎ：Ｒよ＝Ｃ２Ｈ，；　Ｒ２＝弘−ＣＨ３０：Ｒ４
−Ｈ；Ｙ　３　Ｎ　（ＣＨ３）　） ｃ＋３ｏＨ（７ｊ　ｄ　）中のエチル　６−ア櫂ノー弘
−ｐａａ−ｊ−ニトロ−２−ヒリジｙカル／４　）Ｉ　
−）＜ｓ、ｏｏｙ、ｉｙλＩＩ！重Ｏ目）、ｌ−アイノ
ー３−〔（Ｎ−（弘−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル
）７　（／　）　７’　ａ　／ｑ　７　ｙ　　オキシム
（ＩＡＪＳ’＃、／父λ＊ｍｏｌ　）及びトリエチルア
ミン（／、５’≠９゜１９、λｍｍｏｌ　）のＩ？！液
七Ｎ、中でｔｓ時間還流加熱してから、２ｊｃＫ冷やし
友。黄色結晶性沈殿をＣ過して集め、エタノールで洗っ
てから真空乾燥した。粗製品（６，≠６１１）のＤＭＡ
Ｃ（コロ０＠Ｉｊ）中溶液を水（≠３０−）でうすめる
と沈殿を与え、これｔ−濾過して集め１．水洗してから
Ｐ、Ｏ，上で真空乾燥し九：収量ｔ、０３１１．質量ス
ペタトラム：ｍ　／　Ｌ弘≠７（Ｍ）。

例１のオキシムの代シに他のす會シムを使用し、同様に
してその他の化合物を製造し友。これらの化合物の性質
を第１表に示す。第１表の第１欄は出発原料のα−アア
ミアセトフエノンオ中シム中（式厘二Ｉ工＝Ｃ２Ｈ，：
　Ｒ，＝Ｈ）の、及び最終製品中（式ＩＶ：Ｒ工＝：ｘ
　Ｃ２Ｈ，；　Ｒ，＝ｘ　Ｈ）の基：の構造を示す。

温度６０Ｃにおいて／Ｎ塩酸とジオキすノとの／：／混
液を用いて式ｙの化合物を処理してオ中シム官能基を加
水分解すると式Ｖの化合物を与える。この操作の一例を
次に記す。

例　λ エチル　６−アミノ−弘−〔コーオキソー≠−（フェニ
ルブチル）−アミノ〕−ｓ−二トローλ−ビリゾｙカル
バメート 〔式Ｖ：Ｒよ”　ｃ２ｓ、　；　Ｒ２２Ｈ：　Ｒ４−Ｈ
：　Ｙ”’ＣＭ！り温ノオキすン（６０−）中の表記化
合物のオキシムｉ、／７ｇ：／工参ｍｍｏｌ　）の溶液
を／ＮＨｃｔ（／２０ｔ）で処理し！ｊ″ＣＫ１時間処
通してから水浴中で冷却した。沈殿する塩酸塩を集め冷
水で洗ってから水＜３ｏＯ−）中に懸濁させ／ＮＮａＱ
Ｈで中和した。黄色製品を集め水洗してから真空下（Ｐ
、Ｏ，）に乾燥し九：収量よｏ　ｘｉ（ｔｊ％）　；ｍ
−Ｐ、１３３℃。

分　　析： 計算値　（Ｃよ８’２□Ｎ、０．として）：Ｃｅｊｊ：
Ｊ’Ｏ：Ｈ−ｊ：４’Ｇ：Ｎｏ／Ｖ、θｌ実験値：　Ｃ
，を月りｅ　Ｈｅ　１昼ｆ　：　ｓ　＃　／１．／λ酸
受容体としてのトリエチルアζンを含むＲＲエタノール
中で弐履＾の化合物を用いて成層の化合物１　’ｒ　（
）化すると式■の化合物を与える１式■の化合物を酸化
すれば式Ｖ＾のケトンｔ４Ｌる。

この操作のニガを下文に記す。

例　　３ Ａ、　　エテル　６−アイノー弘−（ｊ−（（Ｎ−（≠
−クロロフェニル）−Ｎ−／？＃）７？ノ〕−一一ヒド
ａ中シグロピルーアミノ〕−ｊ−二トローコービリジ／
カルバメート〔式Ｖｉ　：　Ｒ１”’　Ｃ２Ｈ６；　％
”　’ｆｉ−ＣＬ　：　Ｒｓ”　Ｈ：　Ｙ”　Ｎ（ＣＨ
３））メタノール（１，２０ｍｇ）中のエチル　６−１
擢ノー≠−りａローｊ−ニトローコーピリジンカルパメ
ート（／　０，０ｇ）、ｉ−ア擢ノーｊ−（（ｈ−（≠
−りｃ２ｃ２フェニル）−Ｎ−メチル）ア々ノ〕−、ｌ
−ｆ口・９ノール（と−ｊｌ）及びトリエチルｙｔｙ（
１０，７ｗｔ）’）ｆｌｌ液’ｆｔＡＯｃＫ／１時間加
熱してから真空下に蒸発乾固させ九。暗色残留物ｆ　シ
ｘ　ｆ　ルエーテル（／、　ｊ−ｔ　”）で洗うと黄色
固体を与えたつこの固体を水（ｊＯｓｇ）で洗いエタノ
ールーヘキすン混液から二回再結した：収量弘りλ９゜
上記の物からのエーテル洗浄物から得られた残留物を同
様に処理すると稍不純の製品試料を得良：収量ｊ、ざｙ
ｓ、全収量／　０．♂／、９（４４’９ｇ）：もｐ、　
／♂／℃。

分析： 計算値　（Ｃ工、Ｈ，Ｃ４Ｎ、Ｏ，として）：Ｃ，４ｔ
１１Ｈ＃ｊ：、ｉ！♂：Ｎ、１５；！／ｊ夷験（ＩＩ　
：　ＣＦ弘乞／Ａ　；Ｈ、ｊ：ｌ　：Ｎ　＃　／ＬＩＢ
、　　エチル　６−アイノー≠−（ｊ−（（Ｎ−（＋Ｌ
−クロロフェニル）−Ｎ−メチル）ア電ノ〕−コーオヤ
ソグービルーアイ′：：１、 ノ３−３−ニトローコービリ□ジンカルノ臂メート 〔式Ｖ　Ａ　：　Ｒｘ　＝Ｃ２Ｈ５：　Ｒ２＝＝≠−ｃ
ｔ；Ｒ６−＋：　Ｙ２Ｎ（ＣＭ、））ジメチルスル７オ
キＶド（≠Ｏｄ）中ｆ）’−ｆｋ６−アミノー≠−（ｊ
−（（Ｎ−（≠−りｃＩロフェニル）−Ｎ−メチル）ア
イノ）−Ｊ−ζドａＱノグロピルアミノ〕−ｊ−息）　
ａ　−１，−ｋ’　９　’）　７カルパメート（７，７
Ａ　１１　）及び無水酢＠Ｉ（ｒ、ｊ）の溶液を室温で
、２０時間攪拌し、水Ｃ２００ｄ）　　　　’でうすめ
／Ｎ’ＮａＯＨでｐｉｔ　ｊ、コとなＡｔで中和した。

沈殿した固体を１過して集めＣＭＯＡ３にとカーした。

この溶液を蒸発乾燥して得られた固体を順次に水及びエ
タノールを用いて砕くと表記製品を与ｔ＆：　収量０．
３６１　（Ｊ（７１１）　：ｓｒ、Ｐ−’コＪ　〜ｊＣ
０分　　析： 計算値　　Ｃ工、ＨＩ＆、ＣｔＮ６０５・０．にＨ，Ｏ
″として）：Ｃ，≠１．４ｔＹ　；Ｈ＃　ｔｌｊ’７　
：　Ｎ　ｅ　／１．Ｉｊ実験蝋：　　ＣＡＬｌ、７ｆＨ
，ＩＩ−，６ｊ”、Ｎ、／ｌ、１９例　　≠ ＾、　　エチル　ｌ、−ｒｉミノ−グーｊ−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル）アイノ）−一−ヒトロキシオキノ
！ロピルーアミノ〕−よ−ニド關−λ−ビリノンカルバ
メート ０嶋：　Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５；　Ｒ２”　Ｈ：　Ｒｓ”’　
）４　：　Ｙ　””　Ｎ（ＣＨ，）］この化合物は／−
アにノーｊ−（（Ｎ−（＋Ｌ−りａロフェニル）−Ｎ−
メチル）−アξノ〕−λ−デロノ譬ノールの代すにｌ−
アイノーＪ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−７エエル）アミノ〕
−コーグロノ豐ノール（０，Ｅｌｓｌｅｂ、　Ｇ＠ｒｍ
ａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　１７７３．２／り（／Ｐ、２Ｇ　
　　）：　　　Ｃｈｅｍ、　　Ｚ＠ｎｔｒａ、、　　１
００　　　（ＩＩＬ３！（Ｒ／９２Ｆ））を用いて例３
Ａの操作により製造され九：収率７　ｊ　Ｔｏ　：　ｍ
−ｐ−１ｆ〜５’　０℃。

分　　析： 計算値　（Ｃ工８’２ｉ４Ｎ６０５として）：Ｃ，Ｊ３
．’１−１ｔ；Ｈ，５？♂；Ｎ、２０．７１夷験値：　
ｃ、ｚ３．ｌｘ３：Ｈ，５？ＩＮ、１．ｆ／Ｂ、　　エ
チル　６−アミノ−弘−Ｃ３−１ｃＨ〜メチル−Ｎ−フ
ェニル）アイノ）−Ｊ−オ中ソデロピルーアミノ〕−よ
一二トロー一一ピリノンカルパメート 〔式ｖＡ：　Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５；　Ｒａ　””　Ｈ’：　
Ｒｓ　＝＄４　：沖Ｎ（ＣＨ，））乾燥されたツメチル
スル７オ中シト（参〇−）中のエチル　６−アミノ−≠
（ｊｉ（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ）−Ｊ−ζ
ド■中シノロビルアミノ）−Ｊ−ｍ＝トロー２−ピｕシ
ンカルバメート（３，７♂ｌ　ｙ　７　Ｊ’　７　ｍｍ
ｏｌ　）及びＮ、Ｎ’−ノック口へキシルカルｌジイミ
ド（弘ｔｔｙ。

λ３．　ｌｘ　ｍｍｏｌ　）の攪拌中の溶液に対し結晶
状の０−リンｇ（３，０１１、ｊ／、ｊ＊＋ｘｏＩ　　
）を添ｍした。水浴での冷却によル穏和な発熱反応ｔ−
２５０未満に保持した。、２．５時間後にノック口へ中
シル尿素の沈殿物ｔ−ｔ’去してジメチルスルフｆｄＦ
ＶＩＰ（，２ｊｔ４）で洗った。Ｐ液を水浴中で冷却し
水（１００ｇＬｔ）で徐々に薄めて明るい黄色固体とし
ての目的製品ｔ−沈殿させ、これを充分に水洗し、ｐ、
ｏ　上テ真空ｉ燥ｔ、＊　：　ｌｆｆ１１ｌＪｆ？ＩＣ
ｌ０’ｌｋ）；Ｗ＠　ｅ　ｐ　＊約１０℃（融解前に軟
化）。

分　析： 計算値　（Ｃ工８’２□Ｎ６０．・Ｈｚｏ・ＯＪ　（Ｃ
Ｍ、）、８０として）： ｃ、ＩＩＬり４７：Ｈ２ｊ、９’、２：Ｎｏ　ｉｌ、２
？実験ｍ：ｃ、＋９．♂−ｚ　：　Ｈ＃　ｓ　Ａり：Ｈ
，／ｌ、０１ｓ室温で又は水浴を用いる間接的加ａ（例
えば６０℃以下）により大気圧下に大量（即ちｌＩ機＃
）ｉｔ以上）のエタノール中で三倍量のクネーニッケル
を使用して式Ｖ又はＶ＾の化合物を接触的に水嵩化する
と式■の中間化合物を与えるがこのものはその生成場所
で水を放って壌化し式Ｉの化合物を与える。この反応は
下記の例ｊにおいて示される。式Ｉの化合物は下記の例
６に示される通シラネーニッケルの存在下の弐ｙの化合
物の直接水素化によっても製造され得る。

ｆｌｌよ エチル　ｊ−アミノー／、、２−ノヒド四−３−（２−
フェニルエチル）−ピリド（３，≠−ｂ）ピラジン−７
−カルバメート 〔式１　：　Ｒｘ　３０５１Ｍ５　：　ＲｒＩ−ＣＨｓ
Ｏ：　Ｒｓ　””　Ｈ：Ｒ＝Ｈ：　ｖ＝ＣＨ２） Ｎ、Ｎ’−ノメチルアセタオド（７ｓＪ）中のエチル　
６−アｉノー≠−〔λ−オ中ソー≠−（クエニルプチル
）アミノ〕−ｊ−エトローコービリジン力ルパメート（
３００ダ、　０．７７　ｊ　ｍｍｏ暑）の１＠液をう不
一ニノケル（ｔりＯヤ、湿潤時秤量。

エタノールで洗浄）の存在下に２０時間水素化し−［ｊ
Ｊ’　ｄ　（３，０７ｍｍｏｌ　）のＨ，ｌ吸収させ友
、この反応混合智をＮ２気中で１してから２１Ｃで輿望
蒸発した。残留するシロ７ノ状物を水（１０ｗｌ）で攪
拌すると白色粉末【与え、これｔ集め水洗し□ てから真空乾＊　（１１１ｊ！ｏ、　）　Ｌ、九：収量
λ３０−０こりものの性質を第通表に示す。

１４ エチル　ｊ−アミノ−／、、２−　、）＆ニドローｊ−
（（Ｎ−（≠−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル）ア電
ツメチル〕ヒリげ−（ｊ、１Ｉｔ−ｂ　）ピラジン−７
−カルバメート 〔式１　：　Ｒ１＝Ｃ２＋、　；　Ｒ２””　’Ｇ’−
ＣＨ３０：　Ｒ３＝Ｈ：Ｒ４＝Ｈ：　Ｙ　＝Ｎ　（ＣＪ
（ｇ　））エタノール（り０−）中のエチル　６−アｉ
ノー　４に　−（Ｊ−（（＠−（Ｎ−（！　　−メ　ト
　−ト　シ′　７　工具ル）−Ｎ−メチル〕アζノ〕−
λ−オ中ソグロビルアｌｉ〕−３−ニトロ−２−ピリジ
ン力ルノ寸メートのオキシム（６７λダ、ｉ、ｓｏ闘０
１）及び′ラネーニッケルＣ２１１，湿ｆｔＡ時秤量、
エタノールで洗浄）の懸濁物を室温で大気圧下に激しく
肴拌しながら水素化し友、水素吸収（ｌλ弘ｇＲｔ。

よ６　ｉｓ　ｍｍｏｌ　）は、２．７ｊ時間で終了した
。この混合物ｆ　Ｎ、ｌ気中でｒしてから沸騰エタノー
ル（３Ｘ３０−）によシ触媒を抽出した。Ｐ液と抽出液
とを合併して約７−となるまで真空濃縮し、水浴中で冷
却して目的製品を淡黄結晶性固体として沈殿させた：収
量ｔｔ、ｚｉｘｏ。質量スペクトラム：　ｔＷｌ　／　
１３ｔ≠（Ｍ）＋。このものの性質を第菖表に示す。

ＩＩＩＪＩＩ表中の化合物（複数）Ｆｉ９’４ｊ及び乙
の操作によシ製造され、これらの化合物の性質は第厘表
の通シである。第■表第１＠ＫＪｌ［科物質〔武Ｖ。

■及びＶ＾：　Ｒｇ　＝　Ｃｌ！Ｈ５：　Ｒｓ　−Ｒ４
＝　Ｈ）及び最終製品〔式１：Ｒよ＝ＣｚＨｓ　：　Ｒ
ｓ　＝Ｒａ　＝Ｈ）中のの４１１造を示す。

本発明の化合物へ２−ジヒドロピリド〔３，≠−ｂ〕ピ
ラジン類は第１／ｌＩＫ示す通シリン／＃性白血病し／
λ１０細胞培養物の増殖に対する強力な阻止剤である。

、２≠時間内の細胞増殖ｒｏｔｓ阻止を達成スる一度は
ビンクリスチ／、ビンプツステノ及びコルζチンについ
て観察された１ＩＩｌｌＦと類似する。又被検培地に対
するイノシン、チミジン、グリフ／、クトロゲルム因子
の夫々単独又は組合せの添加、及びアミノ酸並びにピタ
イノの高１ｍ！度化は該阻止を克服しなかった。

細胞障害性に加えて本発明のへλ−ゾヒドａピリド〔３
，≠−ｂ〕ピラジン類はマウス腹腔内に移植されたリン
・中球性白血病Ｐ３ざ♂細胞ＣＩＯ’）に対する活性を
示した。工≠ル　ｊ−アイノー／、λ−ジヒドｃＩ−ｊ
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アｉツメチル〕ピリ
ド〔３１弘−ｂ）ピラノン−７−カルバメート及ヒエチ
ル　ｊ−アミノー／、２−ジヒドｃＩ−ｊ−１（Ｎ−弘
−１ト＃Ｖフエニル）−Ｎ−メチル）アＺツメチル〕ピ
リド〔３、弘−ｂ）ピッジン−７−カルバメート４又マ
ウスにおけるビンクリスチン抵抗性のｐ３１１ＭＡＩＩ
ｉＫ対し活性である。

本発明の７．２−ジヒドロピリド（ｊ、４４−　ｂ　）
ピラジン類は、２≠時間内の細胞数のいかなる増加阻止
Ｓ度においても曝露μ時間におけるＬ／−ｌＯ培養細胞
によるＯＮ＾、ＲＮＡ及び蛋白質の合成に対し殆ど影響
を与えなかり九。この成績及び既述の諸事実は細胞分裂
に対する本発明の１．λ−ノヒドロピリド〔３，≠−ｂ
〕ピッジン類の効果を決定づける本のである。Ｌ／、２
１０培養細胞を該ｌ、２−ノヒドロビリド〔３μｍｂ〕
ピラジン１ｌＩＩＫ曝露すると核分裂係数（ｍ１ｔｏｔ
ｌｃ　　１ｎｃｌｌＸ　（＆４１））（第ｙ表）で計測
される通ｐ細胞分裂を阻止する。

該係数は（細胞核分裂の）中期の細胞を形成する細胞１
１１体群の破砕（ｆｒａｃｔｌｏｎ　）　Ｋ関する。Ｗ
ｋ繞する諸試験の結果上記の本発明の化合物は層温培養
によシ生育し友人の上皮ガンφλ細胞、ｐ３ｒｔ細胞及
びビンクリスチン抵抗性ｐ３ｅｔｌＩＡ＠並びにグラス
チック表面に生育した結腸腫瘍φ、２ｔＩＩＩｉｌ胞及
び結腸膣瘍φ３１細胞の中期において集積（ａｃｃｕｍ
ｕｌａｔｉｏｎ　）　ｔ−起させたことが示された。

第Ｎ表は本発明の／−デアデー７、♂−ジヒドａ！テリ
ジン類及び従前技術による三種化合物の生物学的データ
を示す。＠＃１表第１―はｌ−デアザ−７、♂−ノヒド
ａ７’テリノン被検物の化学式中のＲ基の構造を示す。

第ｙ表のデータは本発明の７〜ｒアゾ−７、ｌ−ノ区ド
クグテリンジンが実験動物の白血病に対し活性であるこ
とを証明するものである。

（注） （―）リン・譬性白血病Ｌ／２１０の培養細胞の増殖ｔ
≠を時間内ＫｊＯ−制限生育に壕で阻止する九めの薬剤
一度（Ｇ、Ｐ、　Ｗｈｅｅｌｅｒ　、　ａ、Ｊ、　８ｏ
ｗｄｏｎ。

ｊ、＾、　Ｗ＊ｒｌｌｎ＠、　Ｄ、Ｊ、＾ｄａｍｓｏｎ
　ａｎｄＣ−Ｔｅｍｐｌ＠＋Ｊｒ、、Ｃａｎｃ＠ｒ　Ｒ
＠ｓ、、　ＩＩλ、７７１（ｌｔ？ｌｒ、２）〕（０）
　　細胞核分装中のリン・帯性白血病Ｌ／、２１０培養
細胞の圏体群の破砕〔文献は上記（耐と同じ〕（ｃｌ　
　リ／）帯域性白血病２３ざざ（Ｒ，１，Ｇｅｒｓｎ−
Ｎ、Ｈ，Ｇｒ＠＠ｎｂ＠ｒｔ　、　Ｍ、Ｍ、　ＭａｃＤ
ｏｎ＊ｌｄ、＾６Ｍ。

Ｓｃｈｕｍａｃｋ＊ｒ　、ａｎｄ　８．　Ｊ、＾ｂｂｏ
ｔｔ、　Ｃａｎｅ・「Ｃｈ＠ｍｏｔｈ＊ｒ、　Ｒ８９ｇ
　３　　（，２）　（／　’？　７Ｊ　）　）（ｄ　−
・回綱ｔＦＫおける平均値 （ｅ）治癒２例 （ｆ）　　　　　Ｐ　　３　　ｆ　　ｔ　　（Ｄｒｕｇ
　　Ｅｖ―薯　ｕａｔｌｏｎ　　、Ｂｒａｎｃｈ。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｒｒｃ軒１ｎｓｔｉｔｕｔｅ、
、Ｉ！ｃよシ膳瘍Ｐ７と表示）のメトトレキゼート抵抗
ライン （Ｍ＠ｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ−ｒｅｓ　１ｓｔｓｎｔ目
ｎｏ）、１０細胞移植（ＩＰ）を受けたマクスの場合に ｑｄ／−デスケ−）３−ルにおけるメトトレキゼー）、
？ＩＩｖ／に＃投与の結果ｐ３ｔｔの感受’）４７（５
ｅｎｓｌｔｌｖｅ　ｌ１ｎｅ　）Ｋ対し、２２−１ｏ細
胞殺滅（，２−ｌｏｇ　ｃｅｌｌ　ｋｉｌｌ　）を与え
、ｐ３ｔｙのメトトレキゼート抵抗ライ／に対しコーロ
◎ｇ細胞数増加（，２−ｌｏｇ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ｉ
ｎ　ｃａｌ・Ｓ）を与えた （ｇ）Ｐ３ｇどのビンクリスチン抵抗ライ／〔Ｌ、Ｊ、
　ｖＶＩＩｋｏｆｆ　ａｎｄ　Ｅ、＾、　Ｄｕｌｍａｄ
ｇｅ、　Ｊ、　Ｎ５ｔｌ　。

Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓｔ、、　Ａ　／　＋、／　ｊ’Ｊ
　／　（／　５’７Ｊ’　）（ｈｌ　　Ｒ，Ｄ、　Ｅｌ
ｌｌｏｔｔ、　ｃ、　Ｔｓｍｐｌ＠、Ｊｒ、Ｊ、Ｌ、　
Ｆｒｙ＠５ａｎｄ　Ｊ、Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｊ
Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　ｊ　６　ｅ、２ｆ／♂（
／ｙ７／） 第１頁の続き ０発　明　者　グリノ・ピー・ウイーラーアメリカ合衆
国アラバマ州３５２０ ９バーミンガム・イースト・ウ ラド・サークル２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　　下　　式： 〔但し式中Ｘは１．．２又は３の数値を有し；ＹはＣＨ
   ，父はＮ（ＣＨ，）　　であＥ）ＳＲエ　は低級アルキ
   ル基であり；Ｒ２は水素原子、炭°嵩原子数約７〜約１
   ２のアルキル基、脚素原子数約−−約／ｊのアルケニル
   基；責素原子数約３〜約−〇の７クロアルキル基；畿累
   原子数約６〜約２０のアラルキル及びアルカリール基、
   ハａｆン基、ヒドロキンル、アぽノ、炭素原子ａ約ｌ〜
   約λθのアルコキン１アリールオ＊Ｖ、アル＊　＃　ｆ
   　＃　及ヒアリールテオ基、スル本易ル、炭嵩原子数約
   ／〜約、２０のアルキルスルホ１ｋ及びアリールスルホ
   ニル基、畿素原子数的ｌ〜約λ０のアル中ルスルフイ具
   ル及Ｃ１７９＝　ｐｗ　ｘ　ｐｙフイ轟ル基、庚嵩鳳子
   数約ｌ〜約２０のアル中ルア電ノ及びアリ−ルア４ノ基
   、又は１＾−ｒＶ、ヒトｇ中Ｖル、ア建ノ、アルコｑｔ
   ｙ又はアリールオキＶを有する炭化水素基及び該基に芳
   香族−が結合したと！ｌＫ形成される融合環構造０から
   成る群から選ばれる一員であｐ；そして〜及びＲ１は共
   に水＊ｊｌ子であるか又祉一方が水素原子で他方が低級
   アルキル基であり；但し真８、Ｒ及びＲ１の夫々が水素
   原子である場合にＹはＣＨ２である〕を有するｌｌ、２
   −ゾにドロピリド（３，＜ｔ−ｂ）ピラノ／並びにその
   製薬挙上許容され得る塩類。 （２）Ｒエ　がエチルである特許請求の範囲第１１［Ｋ
   記載の化合物。 （３）　　Ｒ，及びＲ４が夫々水素原子であって基−Ｃ
   Ｉ−１，Ｙ（）づ〜）× がＦ記の鎖構造： Ｃ６Ｈ，Ｎ（ＣＨ，）０Ｍ２１−Ｃ）１．ＱＣ，Ｈ，Ｎ
   （ＣＭ、）ＣＭ、：≠−ＣｔＣ，Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ
   ｇ及びＣ，Ｈ，Ｃ：Ｈ，ＣＨ。 を有する基から選ばれる特許請求Ｏｓｓｇ−項に記載の
   化合物。 （４）　　エチル　ｊ−アＺノー／、２−　ａ）　＊ド
   ロー３−（（Ｎ−Ｃ≠−メトｄＰＶフェニル）−Ｎ−メ
   チル）ア電ツメチル〕ピリド（ｊ譲−ｂ　）　ｖｐツゾ
   ンー７−カルノ者メート。 （５）　　エチル　ｊ−アイノー１．コーゾζド四−３
   −（ＩＮ−（≠−ククロフエエル）−Ｎ−メチル）アζ
   ツメチル〕ピリド〔３ｓ弘−ｂｌピラジン−７−カルバ
   メート。 （６）　　エチル　ｊ−アンノー／、Ｊ−ノとげｍ−３
   −（２−フェニル−エチル）ヒ’Ｊｌ’（Ｊ＊≠−１＋
   ）　ヒラノン−７−カルバメート。 はＣＭ、又はＮ（ＣＨ，）　　であｐ；Ｒよ　は低級ア
   ルキル基であり：８２　　の水素原子、炭素原子数的ｌ
   〜約／２のアルキル基、炭素原子数的λ〜約／ｊのアル
   ケニル基；炭素原子数約３〜約−〇のフクロアルキル基
   ；炭素原子数約ｚ〜約、２（７のアラルキル及びアルカ
   リール基、へロｒン基。 ヒドロｌ？グル、アｉ）、チオール、ニトロ、　炭素原
   子数約３〜約２０のアルコキシ、アリールオニ？Ｖ、ア
   ル午ルテオ及びアリールチオ基、スルホニル、炭素原子
   数約７〜約２０のアルキルスルホニル及びアリールスル
   ホニル基、炭素原子数約７〜約２０の　　　゛アルキル
   スルフィニル及ヒアリールスルフイエル基、炭素原子数
   約３〜約２０のアルキルアミノ及びアリールアミノ基、
   又Ｆｉ１ノ５ｃＩｒノ、　ニド０呼クル、アミノ、アル
   コキＶ又は了り−ルオ命Ｖを有する炭化水素基及び該基
   に芳香族環が結合したときに形成される融合環構造１か
   ら成る鮮から選ばれる一員であり；そしてＲ４は水嵩原
   子又は低級アルキル基である〕を有する化合物。 （８）Ｒよ　がエチルである４１Ｉ軒請求の範８１１１
   ７項に記載の化合物。 （９）　　Ｒ，が水素原子であって基 が下記の鎖構造： Ｃ，Ｉｎ５Ｎ（Ｃ１−１，）ＣＭＢ；　＠　−ＣＭ、Ｑ
   Ｃ，Ｈ４Ｎ（ＣＭ、）ＣＭ。 及びＣ，Ｈ，ＣＭ、ＣＩ４゜ を何する基から選ばれる特軒錆求の範囲第を項に記載の
   化合物。 叫　丁　式： 〔但・Ｃ式中Ｘはｌ、２又は３の数値を有し；ＹはＣＨ
   Ｉ、、又はＮ（ＣＨ，）であり；Ｒ工は低級アルキル基
   でＴｏ　Ｉ　：　Ｒｇは水素原子、炭素原子数的ｌ〜約
   ／Ｊのアルキル基１、炭素原子数的λ〜約／ｊのアルケ
   ニル基；炭素原子数約３〜約−〇の７クロアルキル基；
   炭素原子数約６〜約コＯのアラルキル及ヒアルカリール
   基、ハロゲノＪＬｔ）’口ＴＩｒＶル、アミノ、チオー
   ル、ニトロ、　炭素原子ａ約／〜約２０のアルコキシ、
   アリールオ中Ｖ、アルキルチオ及びアリールチオ基、ス
   ルホニル、　炭、ｌｌｌ５子数約ｌ〜約、２０のアル中
   ルスルホニル及ヒ了り−ルスルホニル基、炭素原子数約
   ７〜約、２０のアルキルスルフィニル及ヒアリールスル
   フイニル基、炭素原子数約３〜約コＯのアルキルアミノ
   及びアリール７２ノ基、又は１ハロダノ、ヒトＷ中タル
   、アミノ、アルコ中７又はアリールオ中７を有する炭化
   水素基及び該基に芳香族ＩＩが結合したときに形成され
   る融合環構造１から成る評から選ばれる一員であｐ；そ
   してＲ８は水嵩原子又は低級アルキル基である〕を有す
   る化合物。 ＱＩ　　Ｒエ　がエチルである特許請求の範囲第１Ｏ項
   に記載の化合物。 （ロ）　Ｒ８が水嵩原子であって基 が下記の鎖構造： Ｃ，Ｈ，Ｎ（Ｏｎ、）ＣＨＪ！及び弘−ＣｊＣ，Ｈ４Ｎ
   （ｃＨ，）ＣＭ。 を有する基から選ばれる特許請求の範囲第１１項に記載
   の化合物。 （至）　　下　　式　： 〔但し式中Ｘは／、２又は３の数値を有し；ＹはＣＨ，
   又はＮ（ＣＭ、）でありＬＲエ　は低級アル中ル基であ
   す；Ｒ２は水素原子、炭素原子１約／〜約ｌλのアルキ
   ル基、炭素原子数的λ〜約ｌｊのアルケニル基；炭素原
   子数約３〜約コＯのフクロアルキル基；炭素原子数約６
   〜約２０のアラルキル及びアルカリール基、Ｉ〜ａｆン
   基。 ヒドロ中Ｖル、ア電ノ、チオール、ニトロ、炭素原子数
   的／〜約コＯのアルコキシ、アリールオ中７．アルヤル
   テオ及びアリールチオ基、スルホ蟲ル、炭素原子数約／
   〜約コＯのアルキルスルホニル及ヒアリールスルホニル
   ＆、　炭素原子１約／〜約、２０の１ルキルスルフイニ
   ル及ヒアリールスルフイニル基、炭素原子１約／〜約２
   ０のアルキルアミノ及びアリールアミノ基、又は１ハロ
   ｒ：／、ヒドロ牟シル、アミノ、アルコキ７又はアリー
   ルオ中りを有する炭化水素基及び該基に芳香族環が結合
   したときに形成される一合虐構造１から成る群から選ば
   れる一員であり；そしてＲ３及びＲ４は共に水素原子で
   あるか又は一方が水素原子で他方が低級アル中ル基であ
   る〕を有す、：１：：、る化合物。 ９◆　Ｒよ　がエチルである特許請求の範囲第７３項に
   記載の化合物。 鱒　ｎ、及びＲ４が夫々水素原子であって基が下記の鎖
   構造： Ｃ，８５Ｎ（ＣＨ３）ＣＩ−１２，≠−ＣｊＣ，）１４
   Ｎ（ＣＨ，）ＣＭ、及びＣ６Ｈ３ＣＨ，ＣＨ。 を有する基から選ばれる特許請求の範囲縞ｌ弘項に記載
   の化合物。 （ロ）　特Ｗ！ｆ請求の範囲第１項に規建され九／、コ
   ーノヒドロピリド〔３，≠−ｂ〕ピッジンを製造する方
   法において、 下記の構造： ヲ有スるα−アｉツクトンのオ千ンムを用いて６−アミ
   ノ−≠−クロローｊ−ニトロービジー／／−２−イルカ
   ルバメートの低級アル中ルエステルを７ｉノ化して下記
   の構造： を有する６−ア電ノーｊ　−ニドｏ−≠−〔（λ−オ呼
   ソエテル）アミノ〕ピリノンーコーイルカルパメートオ
   千シムの低級アルキルエステルを製造し、この化合物を
   加水分解して下記の構ｌｉｉ： を有する対応するケト７’ｋＨ造し、そしてこのケトン
   を接触的に水素化すること〔但し上式中Ｒ工、Ｒｇ、Ｒ
   ，，Ｘ及びＹは特許請求の範囲第１項に記載された通Ｖ
   であるがＲ８は中間生成物中においてニトロであっても
   よい〕を特徴とする特許 （ロ）　特ｌ？！Ｆ請求の範囲第１項に規定されたへ２
   −ゾヒトロビリド〔３，≠−ｂ〕ピッシンを製造する方
   法において、 下記の構造： Ｒ４ ｔ−ａするα−アアミヶトンのオ’ｔ￥ｈｋ用いて６−
   アイノー弘−クロローよ一ニトロビリｉノンーコーイル
   カルパメートの低級アル中ルエステルを７２ノ化して下
   記の構造； １　　　。 を有するる一アミノーｊ−二トロー≠−〔（λ−オキノ
   エチル）ア電ノ〕ビリノンーーーイルカルパメートオ千
   ７ムの低級アル中ルエステルを−達し〜この化合物ｔＩ
   Ｉ！！触的に水素化すること〔但し上式中Ｒ工、Ｒ２１
   Ｒ４１ｘ及びＹは特許請求の範囲第１項に記構された通
   りであるがＲ２は中間生成物中においてニトロであって
   もよい〕を特徴とする方法。 −特許請求の範囲第１項に規定されたへ２−ゾヒドロピ
   リド（ｊ、！　−ｂ　）ビラゾｙｔａｍ造する方法にお
   いて、 下記の構造： 含有するα−アアミアルコールを用いて６−アイノーｐ
   　−りａローｊ−二）　ａ　ヒ９　、；／　／−λ−イ
   ルカルバメートの低級アルキルエステルをアミノ化して
   下記の構造： 何する化合物を製造し、この化合物を酸化して下記の嘴
   、！Ｉ： ３ を有するケ）／ｌ−製造し、そしてこりケトンを接触的
   に水素化すること〔但し上式中Ｒ工、Ｒ１゜Ｒ８，ｘ及
   びＹは％詐績求の範囲第１項に１載された通りであるが
   Ｒ２は中間生成物中においてニトロであってもよい〕ｔ
   −特徴とする方法。 （至）特許請求の範囲第１項に規定された化合物の有効
   量を製条学的Ｋｆｆ８され得る担体と組合ぜて含有する
   投与単位形をなすことを特徴とする製薬学的組成物。