JPS62281878A - アザアントラセン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアザアントラセン化合物、更に詳細には抗腫瘍
活性を有する新規トリまたはテトラアザアントラセン化
合物およびその酸付加塩に関する。

従来の技術 従来、トリまたはテトラアザアントラセン化合物で抗腫
瘍作用が知られているものは無い。

明が解決しようとする問題代 従来の制癌剤は薬効、毒性いずれの点についても未だ十
分とは言い難い。

すで（こ臨床に用いられている制癌剤゛の構造を修飾し
、抗腫瘍作用の増強および副作用の軽減を図ることは盛
んに行われているが、従来の薬剤で有効性の認められな
い癌の治療および薬剤耐性の問題を解決するために新し
い骨格を有する制癌剤を見い出すことが切望されている
。

問題点を解決するための手段 本発明者はこれらの事情に鑑み鋭意研究した結果、抗腫
瘍活性が高い新規なアザアントラセン化合物を見い出し
１１本発明を完成した。

本発明は一般式（Ｉ） Ｈ は窒素原子でありその余は央骨憬→であり、Ｒ１および
Ｒ１は同一または異なって水素原子、低級アルキル基ま
たはβ−ヒドロキシエチル基であり、ｎは２または３で
ある）で表わされる化合物およびその酸付加塩に関する
。

本発明における低級アルキル基とはメチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基等の通常のアルキル基を意味す
る。

式１で示されるアザアントラセン化合物は新規な化合物
であり、公知のエチル　３−ヒドロキシ−１，４−ジヒ
ドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフトニートから下記反
応式に従い製造することができる（式中、Ｘ、　Ｙ、　
Ｚ、　Ｒ’、Ｒ１およびｎ　１．を前記と同意義である
）。

すなわち、エチル　３−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ
−１，４−ジオキソ−２−ナフトニートをアルコール又
はジエチルエーテル中、過剰のジアゾメタン−ジエチル
エーテル溶液でメチル化してエチル　３−メトキシ−１
，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフトニート
を得、次いでこの物質を１．１〜１．５当量の式■の化
合物と有機溶媒中室温下２〜２４時間縮時間窓きせ式■
の化合物を得る。

上記のメチル化はＯ℃〜室温室温−２〜２４時間了する
。式■の化合物の代表的な例としては３．４−ジアミノ
ピリジン、２．３−ジアミノピリジン、４．５−ジアミ
ノピリミジン等が挙げられる。有機溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフランなどである。

別法として、エチル　３−ヒドロキシ−１，４−ジヒド
ロ−１，４−ジオキソ−２−ナフトニートをＮ−トリメ
チルシリルイミダゾールと有機溶媒中０℃〜室温室温−
２〜３反応させ、次いで得られる物質を式■の化合物と
縮合芒せて式Ｉの化合物を得る。上記有機溶媒としては
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルムなどが挙げられる。この縮合反応
は上記縮合反応と同じ条件で行なうことができる。

次に式πの化合物を弐■の化合物と有機溶媒中室温〜１
２０’Ｃで１〜２４時間反応させて式Ｉの化合物を得る
。弐■の化合物の代表的な例としては、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロ
パンジアミン、２−（２−アミノエチルアミノ）エタノ
ールなどが挙げられる。また、上記反応に用いられる有
機溶媒としてはベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノールなどを挙げることができ
る。

式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの化合物を有機酸又は
無機酸で処理することにより得られる。

無機酸としては塩酸、硫酸等、有機酸としては酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、フ
マール酸、安息香酸、トルイル酸等が挙げられる。

表−１に本発明によって得られる代表的な式Ｉの化合物
を示した。

（註） 実施例において製造された化合物にその実施例の番号と
同じ番号を付して化合物番号とした。

λ里二吃１ 本発明に係わる式Ｉの化合物は、後記するように各種担
癌マウスに対し明らかな延命効果を示し、抗腫瘍剤とし
て有用である。この目的のためには、式Ｉの化合物を経
口、非経口又は局所的に慣用の投与剤型、たとえば慣用
の製剤技術で製造できる錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、坐剤等によって投与することができる
。

式Ｉの化合物の有効投与量は、患者の年齢、体重、病状
によって変化するが、一般には一日につき０　、１〜１
０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

裏夏忽 次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に
説明する。

実施例１ （１）エテル　５−ヒドロキシベンゾ［ｒコピリド［３
，４−ｂコキノキサリン−６一カルボキシレートの製造 ３．４−ジアミノピリジン１．０ｇとエチル　１゜４−
ジヒドロ−１，４−ジオキソ−３−メトキシ−２−ナフ
トニート２．３ｇとをエタノール８０ｍ１に溶解し、４
時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、エタ
ノールより再結晶して表題の化合物を得た。

黄色針状晶　　　ｍ、ｐ、　　１５６〜１５８°Ｃ収量
　１．４ｇ （２）Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｒコピリド［３，４−ｂコキノキサリン−６−
カルボキサミドの製造 （１）で得たエチル　５−ヒドロキシベンゾ［ｆ’１ピ
リド［３，４−ｂ］キノキサリン−６−カ、ルポキシレ
ート５ＱＯｍｇをベンゼン５０ｍ１ｌに溶解し、Ｎ、Ｎ
−ジメチルエチレンジアミン０．１ｍｌを加え、８時間
加熱還流した。冷後、析出した結晶性不溶物を濾取し、
ベンゼン−石油エーテルより再結晶して表題の化合物を
得た。

黄色針状晶　　　ｍ、ｐ、１７８〜１８２°Ｃ収量　１
８４ｍｇ 元素分析値　Ｃ３゜Ｈｒ　−Ｎ　ｓ　Ｏ＊として計算値
（％）　　Ｃ；６６．４７　Ｈ；５．３０　Ｎ；１９．
３８実測値（％）　　Ｃ；６６．７３　Ｈ；５．４８　
Ｎ；１９．３７実施例２ Ｎ−β−ジメチルアミノ′エチル　５−ヒドロキシベン
ゾ［ｆ’ｌピリド［３，４−ｂコキノキサリン−６−カ
ルボキサミドの塩酸塩の製造 実施例１（２）で得たＮ−β−ジメチルアミノエチル　
５−ヒドロキシベンゾ［ｒコピリド［３，４−ｂ］キノ
キサリン−６−カルポキサミド２．０６　ｇをジクロロ
メタン−エーテル（１：１）混液２００ｍ１ｌに溶解し
、乾燥した塩化水素ガスを３〜５分間通じたのち析出し
た結晶を濾取し表題の化合物を得た。

淡橙色針状晶　　ｍ、ｐ、２６２〜２６７’Ｃ収量　２
．３９　ｇ 元素分析値　Ｃ２゜Ｈｌ＊　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・２ＨＧとし
て計算値（％”）　　Ｃ；５５．１７　Ｈ；４．８６　
Ｎ；１６．０８実測値（％）　　Ｃ；５５．２４　Ｈ；
５．００　Ｎ；１５．９７実施例３ Ｎ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ〉エチル５−ヒ
ドロキシベンゾ［ｒｌピリド［３，４−ｂコキノキサリ
ン−６−カルボキサミドの製造Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミンの代わりに２−（２−アミノエチルアミノ）
エタノールを用いて、実施例１（２）と同様に処理して
表題の化合物を得た。

橙色針状晶　　　ｍ、ｐ、１６７〜１７０℃元素分析値
　Ｃ２゜ＨＩ＊　Ｎ　ｓ　Ｏｎとして計算値く％）　　
Ｃ１６３，６５Ｈ；５．０７　Ｎ；１８．５６実測値（
％）　　Ｃ；６３．５８　Ｈ；５．１３　Ｎ；１８．５
４実施例４ 〈１〉エチル　５−ヒドロキシベンゾ［ｆ］コピリド４
．ａ−ｂ］キノキサリン−６−カルボキシレートの製造 エチル　１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−２−ナフトニート２．７ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍ１ｌに懸濁し、トリメチルシリルイミダゾ
ール３．２３ｍＱを加えたのち室温で２時間攪拌した。

反応液に３．４−ジアミノピリジン１．０ｇのジメチル
ホルムアミド溶液２０賊を水冷下で滴下した。滴下終了
後、窒素気流中、水冷下で３０分、室温で一夜攪拌した
。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出し、
希塩酸、飽和重曹水溶液、食塩水で順次洗浄し、芒硝乾
燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール−１０：１）に付し分離精製したのち、エタ
ノールより再結晶して表題の化合物を得た。

黄色針状晶　　　ｍ、ｐ、１８５°Ｃ 収量　１．０５　ｇ 元素分析値　Ｃ、＊　Ｈｌｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして計算
値（％）　　Ｃ１６７，７０Ｈ；４．１１　Ｎ；１３．
１６実測値（％）　　Ｃ；６７．７５　Ｈ；４．４４　
Ｎ；１３．２ｇ（２）Ｎ−β−ジメチルアミノエチル　
５−ヒドロキシベンゾ［ｆコピリド［４，３−ｂ］キノ
キサリン−６−カルボキサミドの製造 （１）で得たエチル　５−ヒドロキシベン／［ｆ’］’
ピリド［４，３−ｂコキノキサリン−６一カルボキシレ
ート７００ｎｎｇをベンゼン４０ｍＱに溶解し、Ｎ、Ｎ
−ジメチルエチレンジアミン３８６ｍｇを加え、３０分
間加熱還流した。冷後、析出した結晶性不溶物を濾取し
、エタノールより再結晶して表題の化合物を得た。

黄色針状晶　　　ｍ、ｐ、１９０〜１９１℃収量　５６
１ｍｇ 元素分析値　Ｃ２゜Ｈｌｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ！として計算値
（％）　　Ｃ；６６．４７　Ｈ；５．３０　ＮＦ１９．
３８実測値（％）　　Ｃ；６６．６２　Ｈ；５．４５　
Ｎ；１９．４９実施例５ （１）エチル　５−ヒドロキシベンゾ［ｒコピリド［３
，２−ｂコキノキサリン−６一カルボキシレートの製造 ３．４−ジアミノピリジンの代りに２．３−ジアミノピ
リジンを用いて、実施例１（１）と同様に処理して表題
の化合物を得た。

黄色粉末　　　ｍ、ｐ、１８８〜１９０℃（２）Ｎ−β
−ジメチルアミノエチル　５−ヒドロキシベンゾ［ｆ］
コピリド３．２−ｂ］キノキサリン−６−カルボキサミ
ドの製造 エチル　５−ヒドロキシベンゾ［ｆ］ピＩＪ）’［３゜
２−ｂ］キノキサリン−６−カルリポキシレート６００
ｍｇをベンゼン１００ｍ１に加え、Ｎ、Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン０．２ｒｎｆｌとナトリウムエチラー）
Ｌｏｎｇを加え、９時間加熱還流した。反応終了後、反
応液を減圧下濃縮乾固し、残渣をエタノールより再結晶
して表題の化合物を得た。

橙色粉末　　ｍ、ｐ、　２０８〜２１１℃（分解）収量
　６５０＋ｎｇ 元素分析値　Ｃよ。Ｈ、Ｎ　ｓ　Ｏ＊として計算値（％
）　　Ｃ；６６．４７　Ｈ；５．３０　Ｎ；１９．３８
実測値（％）　　Ｃ；６６．２１　Ｈ；５．２９　Ｎ；
１９．４３実施例６ Ｎ−７−シメチルアミノプロピル　５−ヒドロキシベン
ゾ［ｆ］コピリド３．２−ｂコキノキサリンー６−カル
ポキサミドの製造 エテル　５−ヒドロキシベンゾ［ｒ］コピリド３゜２−
ｂコキノキサリン−６−カルボキシレートとＮ、Ｎ−ジ
メチル−１，３−プロパンジアミンを実施例１（２）と
同様に処理して表題の化合物を得た。

橙色粉末　　ｍ、ｐ、１７５〜１７８℃（分解）元素分
析値　Ｃオｒ　Ｈｔ　ｌＮ　ｓ　Ｏ＊として計算値（％
）　　Ｃ；６７．１８　Ｈ；５．６４　Ｎ；１８．６６
実測値（％）　　Ｃ；６７．２０　Ｈ；５．７６　Ｎ；
１８．７２実施例７ Ｎ−２−（２−ヒドロキシエチルアミン）エチル５−ヒ
ドロキシベンゾ［ｒコピリド［３，２−ｂコキノキサリ
ン−６−カルボキサミドの製造エチル　５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｆコピリド［３゜２−ｂ］キノキサリン−６−
カルボキシレートと２−（２−アミノエチルアミノ）エ
タノールを実施例１く２）と同様に処理して表題の化合
物を得た。

橙色粉末　　　　ｍ、ｐ、１８３〜１９０℃元素分析値
　Ｃ８゜Ｈ１ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして計算値（％）　　
Ｃ；６３．６５　Ｈ；５．０７　Ｎ；１ｇ、５６実測値
（％）　　Ｃ；６３．６２　Ｈ；５．００　Ｎ；１ｇ、
４４実施例８ （１）エチル　５−ヒドロキシナフト［２，１−ｇ］コ
ブテリジン６−カルボキシレートの製造３．４−ジアミ
ノピリジンの代わりに４．５−ジアミノピリミジンを用
いて、実施例１（１）と同様に処理して表題の化合物を
得た。

橙色針状晶　　　ｍ、ｐ、１３２〜１３３℃（２）Ｎ−
β−ジメチルナミノエチル　５−ヒドロキシナフト［２
，１−ｇコブテリジン−６−カルボキサミドの製造 エチル　５−ヒドロキシナフト［２，１−ｇ］コブテリ
ジン６−カルボキシレートとＮ、Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミンを実施例１（２）と同様に処理して表題の化合
物を得た。

橙色針状晶　　　ｍ、ｐ、１８１〜１８２℃元素分析値
　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ａ　Ｏ！として計算値（％
）　　Ｃ；６２．９７　Ｈ：５．０１　Ｎ；２３．１９
実測値（％）　　Ｃ；６３．０１　Ｈ；５．００　Ｎ；
２３．２０実施例９ Ｎ−７−シメチルアミノブロピル　５−ヒドロキシナフ
ト［２，１−ｇ］コブテリジン６−カルボキサミドの製
造 Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ、Ｎ−
ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて、実施例
８（２）と同様に処理して表題の化合物を得た。

橙色微細針状晶　　ｍ、ｐ、　　１０５〜１０８°Ｃ元
素分析値　Ｃ１゜Ｈｌ。Ｎ、０．として計算値（％）　
　Ｃ；６３．８２Ｈ；５．３６．Ｎ；２２．３３実測値
（％）　　Ｃ；６３．８０　Ｈ；５．３４　Ｎ；２２．
４２試験例 ［リンパ細胞性白血病Ｐ３８８による試験］（１）実験
動物 ＤＢＡ／２雌性マウスで継代したＰ３８８白血病細胞を
各１×１０＠個腹腔内に移植したＣＤＦ。

雌性マウス（５〜６週齢週休９＝１７〜２０ｇ）を使用
した。移植臼を第０日とした。

（２）投与方法 式Ｉの化合物を０．５％アラビアゴム／生理食塩水に懸
濁し、１日１回、第１日から第５日まで計５回または第
１日および第５日の計２回腹腔内投与した。比較薬物に
は５−フルオロウラシルを用い、生理食塩水に溶解し、
同様に投与した。対照群には０．５％アラビアゴム／生
理食塩水のみを同様に投与した。

式Ｉの化合物または比較薬物を投与した処置群は１群８
匹、対照群は１６匹であった。

（３）評価方法 効果判定は米国国立癌研究所（ＮＣＩ）の効果判定基準
により行った。

各群の生存動物を３０日間記録し、処置群の生存日数中
央値（Ｔ）および対照群の生存日数中央値（Ｃ）から。

Ｔ／Ｃｘ　１００（％） を計算した。

Ｔ／Ｃ×１００値が１２５以上のとき有効とされている
。

（４）試験結果 試験結果を、表−２に示した。

本発明の式Ｉの化合物は大きいＴ／ＣＸ１００値を示し
た。

表−２ （註） 実施例において製造された化合物にその実施例の番号と
同じ番号を付して化合物番号とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ＹおよびＺはその１個または２個は窒素原
   子でありその余はＣＨであり、Ｒ＾１およびＲ＾２は同
   一または異なって水素原子、低級アルキル基またはβ−
   ヒドロキシエチル基であり、ｎは２または３である）で
   表わされる化合物およびその酸付加塩。