WO2018209972A1 - 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供由结构式(I)所代表的化合物,式(I)中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D);同时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。所述的任一化合物,或其药物组合物,在制备治疗焦虑症的药物中的用途。
Description
本发明涉及具有抗焦虑作用的4-丁基-α-沉香呋喃的氘代衍生物,含有这些化合物作为活性成分的药物组合物,以及所述衍生物及其药物组合物用于制备抗焦虑药物的用途。
焦虑症是一种具有持久性焦虑、恐惧、紧张情绪和植物神经活动障碍的精神失调疾病。目前临床治疗药物以苯二氮卓类药物及丁螺环酮为主。现有药物起效慢、副作用大,限制了其临床应用。因此,需要开发新的疗效更好、毒副作用低的抗焦虑药物。
4-丁基-α-沉香呋喃(4-butyl-α-agarofuran,BAF)是通过对沉香有效成分进行结构改造发现的,具有显著抗焦虑活性。但是其口服生物利用度低;而且对肝脏细胞色素P450代谢酶CYP1A2和CYP2E1具有显著的诱导作用,从而带来药物相互作用的风险(En Li,et al.Effect of buagafuran on liver microsomal cytochrome P450 in rats。J Asian Natural Products Research.2010;12:371-381。)
发明内容
本发明提供由结构式I所代表的化合物:
式I中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D);同时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。
本发明提供的由结构式I所代表的化合物,选自如下结构:
本发明还提供含有式I所代表的化合物作为活性成分、以及适宜的赋型剂 形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂;这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物,在制备治疗焦虑症的药物中的用途。
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
参考实施例1 4-丁基-α-沉香呋喃(BAF)的制备
参考实施例1.1 中间体i的制备
在100ml 4.6M的硫酸中加入20克(+)-二氢香芹酮,室温搅拌12h;然后先用20ml正己烷萃取,再将水层用二氯甲烷提取(50ml x 2);合并二氯甲烷提取液,用水洗至中性,用无水硫酸钠干燥。滤去固体,将滤液减压蒸去溶剂,用硅胶柱层析分离,用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱,收集所需组分,减压蒸干,得i18g。
参考实施例1.2 中间体ii的制备
在50ml 95%的乙醇中加入2.3g氢氧化钾;搅拌下加入17g i于50ml异丙醚的溶液。搅拌,冷却至-10℃,在1.5小时内滴加入8.4g甲基乙烯基酮。加完后继续搅拌30分钟;冰浴下向反应液中滴加6M盐酸至pH中性;滤取沉淀,用异丙醚洗涤,减压蒸干,得到8.2g ii。
参考实施例1.3 中间体iii的制备
在1000ml烧瓶中加入300ml水和250ml石油醚,搅拌下依次加入8g ii和22.4g KOH;于70-80℃油浴中加热搅拌5小时。将反应液冷却至室温,分出石油醚层,用1M盐酸中和,用盐水洗,蒸干溶剂,用硅胶柱层析分离,用石油醚∶乙酸乙酯梯度(10∶1到3∶1)洗脱,收集所需组分,减压蒸干得4.5g iii。
参考实施例1.4 中间体iv的制备
在30ml特丁醇中,加入0.84g钾,溶解后加入4g iii,加热回流;滴加入2.5g溴代正丁烷于10ml正丁醇的溶液,于20分钟内加完;继续搅拌15分钟, 冷却至0℃,以20ml水稀释,用1M盐酸中和。减压蒸去有机层,残留物用乙酸乙酯50ml提取,将提取液用无水硫酸钠干燥;滤去固体,将滤液减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析分离,用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗,得iv 3.1g.
参考实施例1.5 中间体v的制备
在10ml甲醇中加入0.56g iv,搅拌溶解;然后加入0.16g NaBH
4。搅拌反应3小时;将反应液冰浴,用1M盐酸中和。减压蒸去有机层,残留物用乙酸乙酯20ml提取,将提取液用盐水洗,然后用无水硫酸钠干燥;滤去固体,将滤液减压蒸除溶剂,得v的粗品直接用于下步反应。
参考实施例1.6 BAF的制备
在10ml甲醇中,加入0.56g v的粗品,搅拌溶解;依次加入10ml 1M盐酸和20ml石油醚,搅拌3小时,分出有机层,依次用1M NaOH和盐水洗。用无水硫酸钠干燥;滤去固体,将滤液减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析分离,用石油醚∶乙酸乙酯(40∶1)洗脱,收集所需组分,减压蒸干,得BAF 0.3g,[α]
20
D=+16.9(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);0.90(s,3H);1.04(m,1H);1.18(m,1H);1.25-1.29(m,4H);1.36(s,3H);1.41-1.75(m,8H);1.92-2.00(m,5H);2.21(dd,1H);5.58(br,1H)。
实施例1 d
2-BAF(I-1)的制备
实施例1.1 中间体d
3-iv的制备
取D
2O(丰度99.5%)5ml,加无水碳酸钾至pH 10,然后加入5ml CH
3OD(丰度99.5%);滴加0.8g iv溶于5ml CH
3OD(丰度99.5%)的溶液,25℃搅拌3小时;减压蒸干,加入D
2O(丰度99.5%)5ml,用无水碳酸钾调节pH 10,然后加入5ml CH
3OD(丰度99.5%),25℃搅拌3小时;减压蒸干,得到d
3-iv的粗品。
实施例1.2 中间体d
2-v的制备
在d
3-iv的粗品中,加入10ml CH
3OD(丰度99.5%),搅拌,过滤;在滤液中加入0.15g NaBH
4,搅拌反应3小时;将反应液冰浴,用1M盐酸中和。减压蒸去有机层,将残留物用乙酸乙酯20ml提取,用盐水洗,然后用无水硫酸钠干燥;滤去固体,减压蒸去溶剂,将残留物用硅胶柱层析分离, 用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗,收集所需组分,减压蒸干,得d
2-v0.32g。
实施例1.3 目标化合物I-1的制备
将d
2-v 0.32g溶于5ml甲醇中,搅拌下依次加入5ml 1M盐酸和10ml石油醚,搅拌3小时,分出有机层,依次用1M NaOH和盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥;滤去固体,将滤液减压蒸除溶剂,用硅胶柱层析分离,用石油醚∶乙酸乙酯(40∶1)洗脱,收集所需组分,减压蒸干,得I-10.25g。[α]
20
D=+16.7(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);0.90(s,3H);1.04(m,1H);1.18(m,1H);1.24-1.28(m,4H);1.36(s,3H);1.41-1.75(m,8H);1.95-2.01(m,3H);2.21(dd,1H);5.57(s,1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.6%。
实施例2 d
3-BAF(I-2)的制备
参照实施例1.2的方法,将d
3-iv用NaBD
4(氘的丰度98%)还原,制得d
3-v。
参照实施例1.3的方法,将d
3-v与1M盐酸反应,制得I-2。[α]
20
D=+16.7(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);0.90(s,3H);1.04(m,1H);1.18(m,1H);1.24-1.28(m,4H);1.36(s,3H);1.41-1.75(m,8H);1.95-2.01(m,3H);2.22(dd,1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.2%。
实施例3 d
4-BAF(I-3)的制备
实施例3.1 中间体d
5-iv的制备
取D
2O(丰度99.5%)5ml,加无水碳酸钾至pH 10,然后加入5ml CH
3OD(丰度99.5%);滴加0.8g iv溶于5ml CH
3OD(丰度99.5%)的溶液,35℃超声搅拌3小时;减压蒸干,加入D
2O(丰度99.5%)5ml,用无水碳酸钾调节pH 10,然后加入5ml CH
3OD(丰度99.5%),35℃超声搅拌3小时;减压蒸干,得到 d
5-iv的粗品。
实施例3.2 中间体d
4-v的制备
参照实施例1.2的方法,将d
5-iv用NaBH
4还原,制得d
4-v。
实施例3.3 目标化合物I-3的制备
参照实施例1.3的方法,将d
4-v与盐酸反应,制得I-3。[α]
20
D=+16.7(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);0.90(s,3H);1.18(m,1H);1.24-1.28(m,4H);1.36(s,3H);1.41-1.75(m,8H);1.95-2.01(m,3H);5.59(s,1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.4%。
实施例4 d
5-BAF(I-4)的制备
参照实施例1.2的方法,将d
5-iv用NaBD
4还原,制得d
5-v。
参照实施例1.3的方法,将d
5-v与盐酸反应,制得I-4。[α]
20
D=+16.7(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);0.90(s,3H);1.19(m,1H);1.24-1.28(m,4H);1.36(s,3H);1.41-1.75(m,8H);1.95-2.01(m,3H)。用质谱法测定氘的丰度为98.1%。
实施例5 d
9-BAF(I-5)的制备
参照参考实施例1.4的方法,将iii与d
9-BrCD
2CD
2CD
2CD
3(氘的丰度>98%)反应,制得d
9-iv。
参照参考实施例1.5的方法的方法,将d
9-iv用NaBH
4还原,制得d
9-v。
参照参考实施例1.6的方法的方法,将d
9-v与1M盐酸反应,制得I-5。[α]
20
D=+16.8(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);1.03(m,1H);1.18(m,1H);1.24-1.28(m,4H);1.36(s,3H);1.41-1.75(m,4H);1.92-2.01(m,3H);2.21(dd,1H);5.59(br,1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.1%。
实施例6 d
10-BAF(I-6)的制备
参照实施例1.2的方法,将d
9-iv用NaBD
4(氘的丰度98%)还原,制得d
10-v。
参照实施例1.3的方法,将d
10-v与1M盐酸反应,制得I-6。[α]
20
D=+16.9(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);1.04(m,1H);1.17(m,1H);1.24-1.28(m,4H);1.36(s,3H);1.42-1.75(m,4H);1.92-2.00(m,3H);2.22(dd,1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.1%。
实施例7 d
11-BAF(I-7)的制备
参照实施例1.1的方法,将d
9-iv与D
2O进行重水交换反应,制得d
12-iv。
参照实施例1.2的方法,将d
12-iv用NaBH
4还原,制得d
11-v。
参照实施例1.3的方法,将d
11-v与1M盐酸反应,制得I-7。[α]
20
D=+16.8(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);1.04(m,1H);1.19(m,1H);1.25-1.27(m,4H);1.36(s,3H);1.41-1.75(m,4H);1.92-2.02(m,1H);2.20(dd,1H);5.59(s,1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.2%。
实施例8 d
12-BAF(I-8)的制备
参照实施例1.2的方法,将d
12-iv用NaBD
4还原,制得d
12-v。
参照实施例1.3的方法,将d
12-v与1M盐酸反应,制得I-8。[α]
20
D=+16.7(c:1.3,丙酮)。核磁共振氢谱:
1H-NMR(400MHz,CDCl
3):0.89(s,3H);1.03(m,1H);1.18(m,1H);1.23-1.28(m,4H);1.36(s,3H);1.42-1.77(m,4H);1.92-2.01(m,1H);2.21(dd,1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.1%。
实施例9 抗焦虑作用的评价
采用大鼠高架十字迷宫试验评价化合物的抗焦虑作用。
高架十字迷宫由长、宽、高分别为50cm、10cm、40cm的两个闭臂与两个开臂十字交叉组成,中心连接区为10cm(长)x10cm(宽),迷宫高于地面50cm,放在日光灯侧方1米较暗处。将Wistar大鼠随机分组,每组5只,禁食不禁水12h;将待测化合物用0.5%羧甲基纤维素钠配制成一定浓度的悬浮液,灌胃给药。给药后30分钟,将大鼠置于迷宫的中心链接区,头部朝向开臂方向,然后记录5分钟内动物在开臂中的停留时间。结果见表1:
表1 目标化合物灌胃给药的抗焦虑作用
实施例10 亚急性毒性及代谢酶诱导作用的评价
雄性SD大鼠(220-240g),随机分组,5只/组;将待测化合物用0.5%羧甲基纤维素钠配制成60mg/kg的浓度,灌胃给药,每天1次,连续给药7天。末次给药后,禁食不禁水12小时,麻醉,腹主动脉取血,制备血清,供血液生化指标和免疫学指标测定;制备EDTA抗凝血,供一般血常规测定。按照文献方法(En Li,et al.Effect of buagafuran on liver microsomal cytochrome P450 in rats。J Asian Natural Products Research.2010;12:371-381。)取肝脏制备肝微粒体,用探针底物测定CYP同工酶的活性。以溶剂组的活性为1,计算待测化合物的相对酶活性。
实施例10.1 亚急性毒性评价结果
14项血液学指标及15项血浆生化指标检测结果表明,BAF组动物血浆ALT、AST显著升高,I-1、I-2、I-5、I-7组动物血浆ALT、AST与对照组无显著差异,结果见表2。各组动物其他各项指标均在正常范围。
表2 目标化合物连续给药对转氨酶的影响
实施例10.2 代谢酶诱导作用的评价结果
与溶剂组相比,BAF组动物肝脏CYP1A1、CYP2E1代谢酶活性显著升高,I-1、I-2、I-5、I-7组动物肝脏CYP1A1、CYP2E1代谢酶活性与溶剂组无显著差异;各组动物CYP2C11、CYP2C6、CYP2D2、CYP3A2代谢酶活性与溶剂组相比没有显著差异,结果见表3:
表3 目标化合物连续给药的相对酶活性
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