WO2014079398A1 - 抗hiv的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2014079398A1
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李锐
魏于全
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四川大学
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    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids

Definitions

  • Anti-HIV compound preparation method and use thereof
  • the invention belongs to the technical field of chemical synthetic drugs, and particularly relates to a preparation method and use of a novel anti-AIDS drug. Background technique
  • AIDS is a major public health problem facing the world today. AIDS prevention and treatment has become an important public health and social hotspot issue of global concern.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • anti-HIV inhibitors are reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors.
  • APOBEC3G apo lipoprote in B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide like 3G; a nucleic acid-like protein 3G
  • the cytosine deamination of cDNA changes to uracil, which leads to mutation of viral transcript, thereby inhibiting viral replication.
  • the pathogenic factor vif in HIV can inhibit the activity of APOBEC3G. Therefore, inhibition of vif activity can also be inhibited.
  • designing and developing multi-target inhibitors that inhibit vif and other HIV-related enzymes will further increase the therapeutic index and reduce the emergence of drug resistance.
  • the inventors of the present invention found that if the position or position is an amino group or a substituted amino group, the activity of the compound against HIV is greatly improved, the toxicity is low, and the water solubility is greatly improved, which is greatly improved.
  • the drug's drug-forming properties if the position or position is an amino group or a substituted amino group, the activity of the compound against HIV is greatly improved, the toxicity is low, and the water solubility is greatly improved, which is greatly improved.
  • Y CONR 7 , NR 7 CO, S0 2 NR 7 i R 2 , R 3 and R4 are independently H,
  • R? is an alkane group of H or d ⁇ C 8 ;
  • R 15 and R 16 are independently H, CH 3 , dC 8 alkanoyl
  • R 23 , R 24 and R 25 are independently H or a d-C 8 alkane group, a d-C 8 alkanoyl group or a substituted d-C 8 alkanoyl group;
  • the substituent is N0 2 , NH 2 , OH, or CF 3 , halogen, carboxyl, d-C 8 alkoxy, d-C 8 alkylamine, d-C 8 alkanoyl or d ⁇ C Alkane group of 8 ;
  • the alkanoyl group of C ⁇ Cs is a linear or branched or cyclic C?Cs alkanoyl group
  • the alkane group of the C?Cs is a linear or branched or cyclic C?Cs alkane group
  • the alkylamine group of C ⁇ Cs is a linear or branched alkylamine group
  • the alkoxy group of the C?Cs is a linear or branched C?Cs alkoxy group.
  • R 7 is H, structural formula
  • R 1 is NR H; the structural formula is as follows:
  • III-11 Further, as a preferred embodiment of III-l l - 'water is: 2 0 , wherein R 2 is . Is an allyl group, an aryl group or a substituted aryl group, an aromatic heterocyclic group or a substituted aromatic heterocyclic group which allows the ⁇ *0 group in the compound of the formula I to be hydrolyzed together in the body together with a carbonyl group.
  • a further preferred solution is: Is a single amino acid residue or a peptide chain formed by condensation of a plurality of amino acid residues; wherein the amino acid residue directly linked to the carbonyl group is an amino acid residue lacking a carboxyl group on the ⁇ -carbon atom; the amino acid is Ala, Arg, Asn , Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu> Lys> Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val; preferably Phe, Gly, Lys. (Compounds 66, 67, 68, 83)
  • amino acid residues deficient in the carboxyl group on the ⁇ -carbon atom of the present invention are understood by those skilled in the art, such as:
  • the most preferred mode of administration for AIDS drugs is oral, but oral bioavailability is closely related to the solubility of the drug.
  • the compounds which are amino groups in this study have the strongest antiviral activity, however their solubility is general.
  • the present invention utilizes these amino acid substances as prodrugs, and the solubility is greatly improved.
  • these prodrugs can be interpreted by water as more active compounds, ie! ⁇ is amino.
  • compound 67 or 83 can be hydrolyzed in the body!
  • a further preferred solution is R 2 .
  • R 2 Is an aryl group or a substituted aryl group, an aromatic heterocyclic group or a substituted aromatic heterocyclic group; the substituent is N0 2 , NH 2 , 0H, or CF 3 , halogen, carboxyl group, d ⁇ C 8 Alkoxy group, d-C 8 alkanoyl group, d-C 8 alkylamino group or C ⁇ Cs alkane group; in the substituent, the C ⁇ Cs alkane group is linear or branched or a cyclic alkyl group of CH ⁇ ; the alkoxy group of the CH ⁇ is a linear or branched CH ⁇ alkoxy group; the alkylamine group of the CH ⁇ is a linear or branched alkylamine group ; Preferred is: R 2 . It is a phenyl group or a substituted phenyl group.
  • Step, as a preferred scheme of III-11-1 is: substitution at the 4-position, R 6 is N0 2 or COOH;
  • alkoxy group of CH 8 a hydroxyl group, a halogen, a carboxyl group, an alkane group of 0, CH 8 or NH 2
  • the alkane group of the C ⁇ Cs is a linear or branched or cyclic C ⁇ Cs
  • the alkoxy group of the C ⁇ Cs is a linear or branched C ⁇ Cs alkoxy group
  • III-11-1111 5 is an alkoxy group of C ⁇ Cs, the alkoxy group of d ⁇ C 8 is a linear or branched alkoxy group; preferably an alkoxy group of d ⁇ C 4 , more preferably d ⁇ C 2 alkoxy, most preferred methoxy;
  • X S, S0 2 or 0; (compounds 25, 46, 48) or
  • R 22 is H, a linear or branched or cyclic C1-C8 alkane group, preferably a C alkane group; further preferred is an alkane group of CH 2 ; more preferably a methyl group;
  • X is preferably S Or S0 2 (compound 73) or
  • ⁇ is an alkane group of ⁇ , preferably an alkane group of CH 4; further preferred is an alkane group of CH 2 ; more preferably a methyl group; X is preferably S or S0 2;
  • Is NH 2; X is preferably S or S0 2 .
  • Is a linear or branched alkoxy group; preferably an alkoxy group of C ⁇ , more preferably an alkoxy group of C, most preferably a methoxy group; X S or S0 2 .
  • III-11-11 is: Substituted N0 2 at the 4-position ; R 5 is substituted at the 2-position and the 4-position, and the structural formula is as follows:
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group of CH 4 , more preferably an alkoxy group of d to C 2 , most preferably a methoxy group; and X is preferably S or S0 2 .
  • R6 is N0 2;
  • d-C 8 alkoxy group is a linear or branched d-C 8 alkoxy group; preferably a d-C 4 alkoxy group, more preferably Alkoxy group of d ⁇ C 2 , most preferably methoxy;
  • X S, S0 2 or 0; or
  • R 5 is a carboxyl group
  • X is preferably S or S0 2; or
  • 0 5 is a, o, 22 is H, a linear or branched or cyclic C1-C8 alkane group, preferably an alkane group of ⁇ ; a preferred is a d-C 2 alkane group; more preferably Methyl; X is preferably S or S0 2 or
  • ⁇ is an alkane group of ⁇ , preferably an alkane group of CH 4; further preferred is an alkane group of CH 2 ; more preferably a methyl group; X is preferably S or S0 2;
  • III-11-1 is: substituted at the 3 and 5 positions, independently at the 3 and 5 positions, a d-C 8 alkane group, preferably a C alkane group; further preferred Is a C alkane group; more preferred is a methyl group; the structural formula is as follows:
  • substituted at the 2-position is a linear or branched alkoxy group; preferably a C alkoxy group, more preferably a d-C 2 alkoxy group, most preferably a methoxy group; Or S0 2 .
  • substituted at the 2-position is a linear or branched alkoxy group; preferably a C alkoxy group, more preferably a d-C 2 alkoxy group, most preferably a methoxy group; Or S0 2 .
  • R 16 is 3 ⁇ 4 , wherein
  • C ⁇ Cs alkane is 11, C ⁇ Cs alkane, aryl or substituted aryl; the substituent is N0 2 , NH 2 , OH, or CF 3 , halogen, carboxyl, alkoxy, alkylamine or An alkylene group of C ⁇ Cs; the alkane group of the C?Cs is a linear or branched or cyclic C?Cs alkane group;
  • R 22 is a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent is a C 2 Cs alkane group; the C ⁇ Cs alkane group is a linear or branched or cyclic C ⁇ Cs alkane group ;
  • alkane group having a substituent of C ⁇
  • the substituent is a methyl group; most preferably, the methyl group is substituted at the 4-position of the phenyl group;
  • R 16 is -A-NH 2 , wherein A is a linear or branched or cyclic d-C 8 alkane group; preferably A is d ⁇ C 4 Further preferred is a (CH 2 ) 2;
  • R 16 is -A-OH; wherein A is a linear or branched or cyclic d-C 8 alkane group; preferably A is a d-C 4 An alkane group, further preferably A is (CH 2 ) 2;
  • R 16 is -A-halogen; wherein A is a linear or branched or cyclic alkane group; preferably A is a d-C 4 alkane group , further preferably A is (CH 2 ) 2;
  • the halogen is F, Cl, Br, I; preferably Br;
  • R 15 , R 16 are T, respectively, H, CH 3 or acetyl; R 2 3 ⁇ 4 H, N0 2 , NR 15 R 16 or CF 3; R 15 , R 16 is independently CH 3 or acetyl; R 2 is not H ; H is; 5 is d-C 8 alkoxy, d-C 8 alkane, NH 2; N0 2 , d ⁇ C 8 alkoxy or NH 2 .
  • a preferred embodiment of the formula III-21-1 is characterized in that R 2 is NR 15 R 16 , R 15 and R 16 are independently H, CH 3 or acetyl, preferably R 2 is NH 2 and R 5 is The alkoxy group of d to C 8 is N0 2; preferably R 2 is NH 2 , R 5 is an alkoxy group of d to C 4 , and is N0 2; further preferably R 2 is NH 2 , R 5 Is methoxy, R 6 is N0 2; (Compound Nos . 24, 27, 28, 29)
  • the alkoxy group of ⁇ is preferably an alkoxy group of CH 4 , more preferably a methoxy group; (a compound of No. 52) or NH 2 . (Compound 53)
  • R 1 is NH 2 ;
  • R 2 to R 4 are H; 11, a d-C 8 alkoxy group, a d-C 8 alkane group or NH 2 ;
  • ⁇ is N0 2 , d ⁇ C 8 alkoxy or NH 2 .
  • X is S; % W , ? or ⁇ _ / , R 6 is a 4-substituted N0 2; R 5 is a d-C 8 alkoxy group, preferably d ⁇ C The alkoxy group of 4 is more preferably an alkoxy group of C ⁇ Cs, most preferably a methoxy group; (Compound 62, 63) or
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable salt of the above compound, which is a hydrochloride, a sulfate, a phosphate, a nitrate; preferably a hydrochloride.
  • the present invention also provides the use of the above compounds in the preparation of an anti-HIV drug, or in the preparation of an antitumor drug, or in the preparation of an anti-hepatitis drug.
  • the present invention also provides the use of the above compound in the preparation of an anti-HIV-1 type virus or an anti-HIV-2 type drug.
  • Y CONR 7 , NR 7 CO, S0 2 NR 7 or NR 7 S0 2 ;
  • Y CONR 7 , NR 7 CO, S0 2 NR 7 or NR 7 S0 2 ;
  • the compounds of the present invention have anti-HIV-1 and anti-HIV-2 virus activity, and the therapeutic index for C8166 is up to 20815.95, and the therapeutic index for H9 is up to 303.03. Moreover, such compounds have high solubility in aqueous solutions and can be prepared into oral preparations.
  • Fig. 1 is a graph showing the blood concentration of Compound 46 in the body at a dose of 100 mg/Kg orally administered with Compound 67.
  • Figure 2 Compound 67 intravenously administered at a dose of 50 mg/Kg, decomposed into a compound 46 blood concentration profile.
  • Figure 3 is a graph showing the degradation of Compound 67 under weakly acidic conditions; it can be seen from the figure that the amino acid prodrug of the compound of the present invention is relatively stable under weakly acidic conditions.
  • Figure 4 67 Degradation of compound 67 under weakly alkaline conditions; it can be seen from the figure that the amino acid prodrugs of the compounds of the invention degrade faster under weakly alkaline conditions.
  • Figure 5 shows the possible mode of action of Compound No. 46 and VIF.
  • 2-amino-N-(2-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenylthio)benzamide is dissolved in an appropriate amount of ethyl acetate A saturated solution was added, and the mixture was stirred at room temperature, and then HCl gas was introduced into the reaction mixture until a white solid precipitated. After the reaction is completed, it is filtered, and the cake is washed with water, and after drying, 2-amino-N-(2-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenylthio)benzamide hydrochloride is obtained.
  • Example 7 Preparation of Compound No. 46 Dissolve 2-amino-N-(2-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenylthio)benzamide in an appropriate amount of acetic acid, stir at 50 degrees, and after 8 hours, quench the hydrogen peroxide, minus The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • EtOAc EtOAc
  • 13 C-NM 400 MHz, de-DMSO: ⁇ 55.806, 111.482, 120.219, 123.511, 124.464, 125.502, 126.684, 127.206, 129.407, 130.138, 131.663, 131.834, 134.979, 137.036, 146.449, 150.147, 150.786, 162.274, 165.962.
  • 67, 83 is a prodrug of Compound No. 46. Tests have shown that prodrug compounds are hydrolyzed in vivo and exert an antiviral effect. 67 and 83 have anti-HIV-1 viral activity as prodrugs, with therapeutic indices for C8166 of 388.04 and 291.4, respectively, and therapeutic indices for H9 of 790.58 and 756.32, respectively. The release of the No. 46 drug had a stronger therapeutic index for C8166 and H9, which were 2081.59 and 303.03, respectively.
  • HIV- liiiB C8166 cells 0.096 2081.59
  • HIV-1iiiB HIV-lv4v nucleoside reverse transcriptase inhibitor ddl and ddC resistant strain
  • HIV-1 A17 NVP resistant strain
  • HIV-1 L 10RM46I/L63P/V82T/I84V protease inhibitor resistant strain
  • HIVKMOIS HIV-1TC-I Isolated from HIV/AIDS patients in Kunming, Yunnan province. At the same time, these compounds also have a good therapeutic effect on HIV-2 strains, among which 25, 46 and 67 have higher therapeutic index and less toxicity to cells, as shown in Table 3. Table 3. Activity of HIV-2 ROD and HIV-2 CBL-20 by 25, 46 and 67
  • HIV-2 ROD HIV-2 CBL-20 Compound CC 5 o EC50 Therapeutic Index CC 5 o EC50 Therapeutic Index
  • Solubility is an important parameter for drug medicinal properties.
  • amino acid prodrug 67 is relatively stable under weakly acidic conditions and relatively degraded under weakly alkaline conditions.

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Abstract

本发明属于化学合成药物技术领域，特别涉及抗HIV药物或前药及其制备方法和用途。本发明化合物或前药化合物结构式如式I，这类化合物具有抗HIV-1和抗HIV-2病毒活性，其对C8166的治疗指数最高可达2081.59，对H9的治疗指数最高可达303.03。而且这类化合物水溶液中溶解度很高，可达1290-2845.5μg/ml，可制成口服制剂。

Description

抗 HIV的化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于化学合成药物技术领域， 特别涉及新型抗艾滋病药物的制备方法和用途。 背景技术
艾滋病是当今世界面临的重大公共卫生问题， 艾滋病防治已成为全球关注的重要公共卫 生和社会热点问题。
1981年首例艾滋病 （AIDS) 出现在美国， 1985年我国出现首例艾滋病， 此后的近二十年 间不断有新病例报道， 因此对艾滋病的流行。 发展及预防已成为一件刻不容缓的事情。 由于 我国地域广阔， 人口众多， 近几年国际来往频繁， 使得艾滋病的流行。 艾滋病又名获得性免 疫缺陷综合征 （Acquired immunodeficiency syndrome), 是一种性传播疾病， 是由人类免疫缺 陷病毒 （human immunodeficiency virus, HIV) 引起的， 死亡率高， 预后差。 全世界的艾滋病 感染人数突破 3900万人， 印度已经取代南非， 成为艾滋病感染人数最多的国家。
由此可见， 全力遏制艾滋病的流行趋势已成为全世界的焦点。 在已上市的抗 HIV抑制剂 中， 大部分为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。 此外， 人体内存在可以天然抗 HIV 的 APOBEC3G(apo lipoprote in B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptidelike 3G; 载月旨蛋白 B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白 3G)， 它可以使 HIV逆转录形成的负链 HIV cDNA的胞嘧啶脱 氨变为尿嘧啶， 导致病毒转录产物的突变， 从而达到抑制病毒复制的作用， 但 HIV病毒中的 致病因子 vif可以抑制 APOBEC3G的活性， 因此， 抑制 vif活性也可达到抑制 HIV的目的。 另外若设计开发同时抑制 vif与 HIV其它相关酶的多靶点抑制剂，将会进一步提升治疗指数， 降低耐药性的出现。
本发明的发明人一直致力于新型抗 HIV药物的研究。 合成了一系列 N-苯基 -2-苯硫基苯 甲酰胺衍生物和 N-苯基 -2-巯基苯甲酰胺衍生物。 如下：
Figure imgf000002_0001
但是， 这一类化合物活性一般， 细胞毒性偏大， 更关键的是水溶性比较差， 口服生物利 用度低， 不利于后续药物的研发。
在进一步研究中发现， 本发明的发明人发现 位或 位如果是氨基或带取代基的氨基， 则化合物抗 HIV 的活性大幅度提高， 毒性较低， 且水溶性大幅度提高， 极大的提升了药物的 成药性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的抗 HIV药物及其前药， 结构如式 I所示：
Figure imgf000003_0001
其中， X=S、 SO、 S02、 NR7、 CH2或 O;
Y=CONR7、 NR7CO、 S02NR7 i R2、 R3及 R4独立地为 H、
Figure imgf000003_0002
CF3 ;
其中， 、 2 、 R3及 R4不同时为 H;
5为 H、 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷酰基、 Cr -C8烷胺基、 C^Cs的烷烃基、 羟基、 硝 基、 卤素、 羧基、
Figure imgf000003_0003
、 或 ΝΗ2 ;
为 N02、 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷酰基、 d~C8烷胺基、 d~C8的烷烃基、 NH2、 羟基、 卤素或羧基；
R?为 H或 d~C8的烷烃基；
其中， R15、 R16独立的为 H、 CH3、 d-C8烷酰基、
Figure imgf000003_0004
NH,
d-
Figure imgf000003_0005
A为 d~C8的烷烃基； n=0、 1或 2;
Figure imgf000003_0006
芳 基或带取代基的芳基、 芳杂环基或带取代基的芳杂环基；
2为11、 C1-C8烷烃基、 芳基或带取代基的芳基；
R23、 R24、 R25独立地为 H或 d~C8的烷烃基、 d~C8的烷酰基或带取代基的 d~C8的烷 酰基；
所述取代基为 N02、 NH2、 OH、 或 CF3、 卤素、 羧基、 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷胺基、 d~C8的烷酰基或 d~C8的烷烃基；
所述 C^Cs的烷酰基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷酰基；
所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷烃基；
所述 C^Cs的烷胺基为直链或支链的 〜^烷胺基；
所述 C^Cs的烷氧基为直链或支链的 C^Cs烷氧基。
作为本发明优选的方案是 Y=CONR7， 结构式如式 II：
Figure imgf000004_0001
虽然本发明的实施方式中仅仅是 Y=CONR7的例子， 但是， 本领域技术人员根据生物电 子排体及分子的相似性等公知常识， 可以显而易见地预见当 Y=NR7CO、 S02NR7或 NR7S02 时， 与Y=CONR7—样具有相似的结构和性能， 生物活性会也相似， 并且具有相似的合成方 法， 属于同类化合物。
进一步优选的是 R7为 H， 结构式
Figure imgf000004_0002
作为式 III优选的方案是： R1为NR H; 结构式如下:
其中， 为 C^Cs的烷氧基、 卤素
Figure imgf000004_0003
、 羧基、 、 d~C8的烷烃基或 NH2 ;
为 N02、 NH2、 d~C8的烷烃基或羧基；
其中 X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 SO:
-步地， 作为 III-1优选的方案是： R15
\R20、 C1-C8烷烃基、 -A-NH2、 -A-OH、
Figure imgf000004_0004
； 结构式如下:
Figure imgf000005_0001
III- 11 进一步地， 作为 III-l l 的- '水优选的方案是: 2 0 , 其中 R2。是使得式 I化合 物中^ * 0基团可以在体内连同羰基一起被水解掉的所有基团、 芳基或带取代基的芳基、 芳杂环基或带取代基的芳杂环基。
进一步优选的方案是： 。是单个氨基酸残基或由多个氨基酸残基缩合形成的肽链； 其中 直接与羰基相连的氨基酸残基是缺失 α -碳原子上羧基的氨基酸残基； 所述的氨基酸是 Ala、 Arg、 Asn、 Asp、 Cys、 Glu、 Gln、 Gly、 His、 Ile、 Leu> Lys> Met、 Phe、 Pro、 Ser、 Thr、 Trp、 Tyr、 Val中的一种； 优选的是 Phe、 Gly、 Lys。 （化合物 66、 67、 68、 83)
本发明所述缺失 α -碳原子上羧基的氨基酸残基是本领域技术人员都理解的方式， 比如:
Figure imgf000005_0002
艾滋病药物最理想的给药方式是口服， 然而口服生物利用度与药物的溶解性息息相关。 本研究中 为氨基的化合物具有最强的抗病毒活性， 然而其溶解性一般。 为了提高其口服生 物利用度， 本发明利用了这些氨基酸类物质作为前药， 溶解性获得极大的提升。 同时， 这些 前药在体内可以被水解释成活性更强的化合物， 即！^为氨基的。 比如 67或 83号化合物， 在 体内可以水解成！^为氨基的活性化合物， 比如 46号化合物， 然后发挥抗病毒作用。
Figure imgf000005_0003
进一步优选的方案是， R2。是芳基或带取代基的芳基、 芳杂环基或带取代基的芳杂环基； 所述取代基为 N02、 NH2、 0H、或 CF3、 卤素、羧基、 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷酰基、 d~C8 的烷胺基或 C^Cs的烷烃基； 所述取代基中， 所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链或环状的 CH^的烷烃基；所述 CH^的烷氧基为直链或支链的 CH^烷氧基；所述 CH^的烷胺基为 直链或支链的 〜^烷胺基； 优选的是： R2。是苯基或带取代基的苯基。
其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 x=s或 so2。
作为 111-11优选的另一个方案是： R1 下:
Figure imgf000006_0001
III- 11- 1
步地， 作为 III-11-1优选的方案是： 在 4位取代， R6为N02或 COOH; 结构式如
Figure imgf000006_0002
III- 11- 11
步地， 作为 III-11-11优选的方案 在 2位取代， 结构式如下:
Figure imgf000006_0003
其中， 为 CH 8的烷氧基、 羟基、 卤素、 羧基、 一 、0 、 CH 8的烷烃基或 NH2; 所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷烃基； 所述 C^Cs的烷氧基为直 链或支链的 C^Cs烷氧基； X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S、 S02或 0。
进一步地， 作为 III-11-111优选的方 02， 结构式如下：
Figure imgf000006_0004
III-11-1111 5为 C^Cs的烷氧基，所述 d~C8的烷氧基为直链或支链的 ~^烷氧基;优选的是 d~C4 的烷氧基， 更优选 d~C2的烷氧基， 最优秀甲氧基； X= S、 S02或 0; (化合物 25、 46、 48) 或
R5为卤素； 所述卤素为 F、 Cl、 Br、 I， 卤素优选 I； 其中 X= S或 S02; (化合物 71、 72) 或
为 优选 S或 S02; 或 为
Figure imgf000007_0001
， R22为 H、直链或支链或环状的 C1-C8烷烃基，优选的为 C^ 的烷烃基; 进一步优选的是 CH 2的烷烃基； 更优选的是甲基； X优选 S或 S02 (化合物 73) 或
！^为^〜^的烷烃基， 优选的为 CH 4的烷烃基； 进一步优选的是 CH 2的烷烃基； 更 优选的是甲基； X优选 S或 S02; 或
为 NH2; X优选 S或 S02。
进一步地， 作为 III-11-111优选的方 OOH;
Figure imgf000007_0002
111-11-112
为直链或支链的 〜^烷氧基； 优选的是 C^ 的烷氧基， 更优选 C 的烷氧基， 最优选甲氧基； X= S或 S02 。 （化合物 76、 77)
作为 III-11-11另一个优选的方案是： 在 4位取代的 N02; R5在 2位和 4位取代， 结构 式如下：
Figure imgf000007_0003
111-11-113
为直链或支链的 〜^烷氧基； 优选的是 C^ 的烷氧基， 更优选 C 的烷氧基， 最优选甲氧基； '为 NH2或 '为直链或支链的 〜^烷氧基； 优选的是 CH 4的烷氧基， 更优选 d~C2的烷氧基， 最优选甲氧基； X优选 S或 S02。 （化合物 50、 51)
作为 III-11-11另一个优选的方案是： 在3位取代， 结构式如下：
Figure imgf000008_0001
优选的是 R6为 N02;
5为 d~C8的烷氧基，所述 d~C8的烷氧基为直链或支链的 d~C8烷氧基;优选的是 d~C4 的烷氧基， 更优选 d~C2的烷氧基， 最优选甲氧基； X=S、 S02或 0; 或
R5为卤素； 所述卤素为 F、 Cl、 Br、 I， 卤素优选 I； 其中 X=S或 S02; 或
R5为羧基； X优选 S或 S02; 或
0 5为一 、o ， 22为 H、直链或支链或环状的 C1-C8烷烃基，优选的为 〜 的烷烃基; 进一步优选的是 d~C2的烷烃基； 更优选的是甲基； X优选 S或 S02或
！^为^〜^的烷烃基， 优选的为 CH 4的烷烃基； 进一步优选的是 CH 2的烷烃基； 更 优选的是甲基； X优选 S或 S02; 或
为 NH2; X优选 S或 S02。 （化合物 49)
作为 III-11-1的另一个优选的方案是： 在 3位和 5位取代， 3位和 5位的 独立地为 d~C8的烷烃基， 优选的为 C^ 的烷烃基； 进一步优选的是 C^ 的烷烃基； 更优选的是甲 基； 结构式如下：
Figure imgf000008_0002
111-11-12
其中， 在2位取代； 为直链或支链的 〜^烷氧基； 优选的是 C^ 的烷氧基， 更 优选 d~C2的烷氧基， 最优选甲氧基； X优 S或 S02。 （化合物 75)
作为 III-ll 的另一个优选的方案是： R16
Figure imgf000008_0003
其中 R24、 25独立地为 H 地为 d~C4的烷烃基， 进一步优选的是 R24、 R:
Figure imgf000008_0004
作为 III-ll的另一个优选的方案是： R16为 ¾ ， 其中，
2为11、 C^Cs的烷烃基、 芳基或带取代基的芳基； 所述取代基为 N02、 NH2、 OH、 或 CF3、 卤素、 羧基、 烷氧基、 烷胺基或 C^Cs的烷烃基； 所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链 或环状的 C^Cs的烷烃基；
优选的是 R22为苯基或带取代基的苯基， 取代基为 C^Cs的烷烃基； 所述 C^Cs的烷烃 基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷烃基；
进一步优选的是取代基为 C^ 的烷烃基；
更进一步优选的是取代基为甲基； 最优的是甲基在苯基的 4位取代；
其中 X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。 （化合物 56、 57、 60、 61) 作为 111-11的另一个优选的方案是： R16为直链或支链或环状的 〜^的烷烃基； 优选的 为 C^ 的烷烃基； 进一步优选的是 〜 的烷烃基； 更优选的是甲基； 其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。 （化合物 59)
作为 111-11的另一个优选的方案是： R16为 -A-NH2， 其中 A为直链或支链或环状的 d~C8 的烷烃基； 优选的是 A为 d~C4的烷烃基， 进一步优选的是 A为 (CH2)2;
其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。 （化合物 78、 79)
作为 111-11的另一个优选的方案是： R16为 -A-OH; 其中 A为直链或支链或环状的 d~C8 的烷烃基； 优选的是 A为 d~C4的烷烃基， 进一步优选的是 A为 (CH2)2;
其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。 （化合物 80、 81)
作为 111-11的另一个优选的方案是： R16为 -A-卤素；其中 A为直链或支链或环状的 〜^ 的烷烃基； 优选的是 A为 d~C4的烷烃基， 进一步优选的是 A为 (CH2)2;
所述卤素为 F、 Cl、 Br、 I； 优选的是 Br;
其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 = S或 S02。 （化合物 64) 作为 111-11的另一个优选的方案是： R16
Figure imgf000009_0001
n=0、 1或 2优选 n=l。 （化合物 作为 III-1另一个优选的方案是： is R16独立地为直链或支链或环状的 〜^的烷烃基; 优选的为 d~C4的烷烃基； 进一步优选的是 d~C4的烷烃基； 更优选的是 R15、 R16独立地为 甲基； 其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。 （化合物 58)
作为 III另一个优选的方案是： X=S， 结构式如式下所示：
Figure imgf000009_0002
¾ Η、 Ν02、 NR15R16或CF3; R15、 R16独 T的为 H、 CH3或乙酰基； R2¾ H、 N02、 NR15R16或CF3; R15、 R16独立的为 CH3或乙酰基； 、 R2不同时为 H; 为 H; 5 为 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷烃、 NH2; 为 N02、 d~C8的烷氧基或 NH2。
进一步优选的是， 为11， 结构
Figure imgf000010_0001
其中， 为 N02、 NR15R16或CF3; R15、 R16独立的为 H、 CH3或乙酰基； 为 H、 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷烃或 NH2; 为 N02、 d~C8的烷氧基或 NR15R16; R15、 R16 为
作为式 111-21优选的方案是， 在 位取代， 结构式如下所示：
Figure imgf000010_0002
111-21-1。
作为式 III-21-1优选的方案是， 其特征在于： R2为 NR15R16， R15、 R16独立的为 H、 CH3 或乙酰基， 优选 R2为 NH2， R5为 d~C8的烷氧基、 为 N02; 优选的是 R2为 NH2， R5为 d~C4的烷氧基、 为 N02; 进一步优选的是 R2为 NH2， R5为甲氧基、 R6为N02; (24、 27、 28、 29号化合物）
作为式 ΠΙ-2另一个优选的方案是， H， 结构式如下：
Figure imgf000010_0003
为 d~C8的烷氧基或 NH2; 为 N02、 d~C8的烷氧基或 NH2。
进一步地，作为式 ΠΙ-2优选的方案是， 为 4位取代的 N02， R5为 2或 4位取代的 d~C: 的烷氧基或 NH2， 结构式如下：
Figure imgf000011_0001
Ill- 22- 1
步地， 作为式 III-2-1优选的方 取代， 结构式如下:
Figure imgf000011_0002
III- 22- 11
其中， ！^为^〜^的烷氧基， 优选的是 为 CH 4的烷氧基， 进一步优选 为甲氧基; ( 52号化合物） 或 为 NH2。 （53号化合物）
作为式 ΠΙ-2另一个优选的方案是， 为 4位取代的 N02， 为 3位取代的羧基， 结构式 如下：
Figure imgf000011_0003
111-23
(54号化合物）
作为式 ΠΙ-2另一个优选的方案是， 为 4位取代的 N02， R5为 4位取代， R5为或 NH2 结构式如下：
Figure imgf000011_0004
111-24 (55号化合物） 作为式 III 另一个优选的方案是， R1为NH2; R2 ~R4为 H; 为11、 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷烃基或 NH2; ！^为 N02、 d~C8的烷氧基或 NH2。
—
作为式 III 另一个优选的方案是， X为 S; 为 % W , ? 或 ξ _/ , R6为 4位取代的 N02; R5为 d~C8的烷氧基， 优选 为 d~C4的烷氧基， 进一步优选 为 C^Cs的烷氧基， 最优 为甲氧基； （化合物 62、 63) 或
X为 0=S=0; R6为 4位取代的 N02; R5为 d~C8的烷氧基， 优选 为 d~C4的烷氧基， 进一步优选 为 〜 的烷氧基， 最优 为甲氧基。
作为本发明优选的方案， 化合物的结构式如下：
Figure imgf000012_0001
//〇 is68020z>I>dΛν
Figure imgf000013_0001
本发明还提供了上述化合物的药学上可接受的盐， 所述盐为盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐； 优选的是盐酸盐。
本发明还提供了上述化合物在制备抗 HIV药物中的用途， 或是在制备抗肿瘤药物中的用 途， 或在制备抗肝炎药物中的用途。
进一步地， 本发明还提供了上述化合物在制备抗 HIV-1型病毒药物中的用途或抗 HIV-2 型病毒药物中的用途。
Figure imgf000014_0001
其中， X=S、 SO、 S02或 O;
Y=CONR7、 NR7CO、 S02NR7或 NR7S02;
//
—— ¾^~OH — ¾^~CI
Z=COOH、 COCK O 、 O 或 NR7H;
Figure imgf000014_0002
时， Z为 NR7H;
V=C1、 Br或 I; W=SH或 OH。
=s时， 合成路线如下
Figure imgf000014_0003
其中， Y=CONR7、 NR7CO、 S02NR7或 NR7S02;
本发明的有益效果
本发明化合物具有抗 HIV-1 和抗 HIV-2 病毒活性， 其对 C8166 的治疗指数最高可达 2081.59， 对 H9的治疗指数最高可达 303.03。 而且这类化合物水溶液中溶解度很高， 可制成 口服制剂。 附图说明
图 1是 化合物 67口服灌胃 100mg/Kg的剂量下， 体内分解为化合物 46血药浓度图。 图 2 化合物 67静脉给药 50mg/Kg的剂量下， 体内分解为化合物 46血药浓度图。
图 3 是 化合物 67在弱酸性条件下的降解图； 从图中可以看出本发明化合物氨基酸前药 在在弱酸性条件下较稳定。
图 4 67化合物 67在弱碱性条件下的降解图； 从图中可以看出本发明化合物氨基酸前药 在在弱碱性条件下降解较快。
图 5是 46号化合物与 VIF可能的作用模式。
具体实施方式
实施例 1 25号及其衍生物的制备
1. 2-氨基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺（化合物 25) 的制备
Figure imgf000015_0001
2-氨基 -6-溴 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺 （中间体） 的制备：
将邻甲氧基苯胺、 2-氨基 -6-溴苯甲酸和 EDCI ( 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐） 溶于 THF (四氢呋喃） 中， 室温搅拌 5小时。 反应结束后， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙 酯溶解浓缩物， 用饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 水层送废水处理厂 处理后弃去 （TLC显示已无产品）， 最后减压浓缩有机层， 用柱层析（石油醚： 乙酸乙酯）得 到黄色固体， 用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到棕黄色晶体， 产率 85%。
1H NM (400MHz, CDC13): 3.875(S， 3H)， 4.493(br， 2H)， 6.670(d， J=8 Hz, 1H)， 6.922(d， J=8 Hz, 1H)， 6.976(d， J=8 Hz, 1H)， 7.030(m, 2H)， 7.112(T， J=8 Hz, 1H)， 8.276(br， 1H)， 8.529(dd， J=8 Hz, 1H).
ESI-MS: [M+Na]+w/z 346.
2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺的制备：
将中间体， 对硝基苯硫酚， 无水 K2C03和铜粉混合后， 加入 THF， 55°C搅拌 8小时。 反 应结束后， 过滤掉铜粉， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶解浓缩物， 用饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 水层送废水处理厂处理后弃去 （TLC显示已无产品）， 最后 减压浓缩有机层， 用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯） 得到黄色固体， 用乙酸乙酯 /石油醚重结晶 得到黄色晶体， 产率 70%。
1H NM (400MHz, CDC13): 3.688(S, 3H)， 4.554(br， 2H)， 6.836(m, 2H)， 6.954(m， 2H)， 7.059(T， J=8 Hz, 1H)， 7.209(d， J=9.2 Hz, 2H)， 7.262(T， J=4 Hz, 1H)， 8.034(d, J=4.4 Hz, 2H)， 8.230(br, 1H)， 8.219(dd， J=8 Hz,
ESI-MS: [M+Na] w/z 418.
实施例 2 化合物 22的制备
3-三氟甲基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- -硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000016_0001
方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
1H NM (400MHz, CDC13): 3.883(S, 3H), 6.993(d, J=7.2 Hz, 1H)， 7.012(T， J=4.8 Hz, 1H)， 7.126(T， J=6.8 Hz, 1H)， 7.283(m, 2H)， 7.529(d， J=8 Hz, 1H)， 7.922(m， 2H)， 8.261(d， J=8.4 Hz, 2H)， 8.618(s， 1H)， 8.761(s， 1H).
ESI-MS: [M+Na] z 471.
实施例 3 化合物 23的制备
3-硝基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-
Figure imgf000016_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.7963(S, 3H), 6.882(d， J=8 Hz, 1H)， 6.918(T， J=8 Hz, 1H)， 7.028(T， J=7.2 Hz, 1H)， 7.162(m， 2H)， 7.336(d, J=7.2 Hz, 1H)， 7.675(d， J=8 Hz, 1H)， 7.889(d， J=7.2 Hz, 1H)， 8.118(d， J=8 Hz, 2H)， 8.425(s， 1H)， 8.567(s， 1H).
方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
ESI-MS: [M+Na]+w/z 448.
实施例 4 25号化合物的盐酸盐的制备
2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000016_0003
得 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺溶解于适量的乙酸乙酯中制 成饱和溶液， 室温搅拌， 再往反应液中通入 HC1气体， 直至析出白色固体。 反应结束后， 过 滤， 用水洗滤饼， 干燥后即得 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺盐酸
1H NM (400MHz, CDC13): 3.693(S, 3H)， 5.333(br, 3H)， 6.810(d， J=7.6 Hz, 1H)， 6.92 l(m, 2H)， 7.010(d， J=8 Hz, 1H)， 7.118(T， J=7.6 Hz， 1H)， 7.249(T， J=8 Hz, 1H)， 7.306(d, J=8.8 Hz, 2H)， 7.758(d， J=8 Hz, 1H)， 8.098(d， J=8.4 Hz, 2H)， 9.397(br, 1H).
实施例 5 25号化合物的硫酸盐的制备
2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺硫酸盐
Figure imgf000017_0001
将 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺溶解于适量的乙酸乙酯中制 成饱和溶液， 室温搅拌， 再往反应液中滴入浓 H2S04， 直至析出白色固体。 反应结束后， 过 滤， 用水洗滤饼， 干燥后即得 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺硫酸
1H NM (400MHz, CDC13): 3.693(S, 3H), 4.019(br， 3H), 6.784(d， J=8.4 Hz, 1H)， 6.901(m， 2H)， 7.010(d， J=7.6 Hz, 1H)， 7.100(T， J=7.6 Hz, 1H)， 7.236(T, J=8 Hz, 1H)， 7.305(d, J=8.8 Hz, 2H)， 7.753(d, J=7.6 Hz, 1H)， 8.097(d， J=8.8 Hz, 2H)， 9.379(br， 1H).
实施例 6 亚砜（g)
Figure imgf000017_0002
将 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺溶解于适量乙酸中， 室温搅 拌， 8 小时后， 淬灭双氧水， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶解浓缩物， 用饱和食盐水洗有 机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩有机层， 用柱层析（石油醚： 乙酸乙酯） 得到白色固体， 产率 35%。
1H NM (400MHz, CDC13): 3.897(S， 3H)， 4.464(br， 2H)， 6.878(d， J=8 Hz, 1H)， 6.956(d， J=8 Hz, 1H)， 7.037(T, J=7.6 Hz, 1H)， 7.172(T， J=8 Hz, 1H)， 7.412(T， J=8 Hz, 1H)， 7.471(d， J=7.2 Hz, 1H)， 7.914(d， J=8.8 Hz, 2H)， 8.209(d， J=8.8 Hz, 2H)， 8.283(d, J=7.2 Hz, 1H)， 8.753 (br, 1H)
ESI-MS: [M+Na]+w/z 434.
实施例 7 46号化合物 的制备
Figure imgf000018_0001
将 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺溶解于适量乙酸中， 50度搅 拌， 8 小时后， 淬灭双氧水， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶解浓缩物， 用饱和食盐水洗有 机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩有机层， 用柱层析（石油醚： 乙酸乙酯) 得到白色固体 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基） 苯甲酰胺， 产率 68%。
1H NM (400MHz, CDC13): 3.852(S, 3H), 4.322(br, 2H)， 6.946(d， J=8 Hz, 1H)， 7.001(d， J=8 Hz, 1H)， 7.047(T， J=8 Hz, 1H)， 7.172(T， J=8 Hz, 1H)， 7.397(T， J=8 Hz, 1H)， 7.594(d， J=7.6 Hz, 1H)， 8.054(d， J=8.4 Hz, 2H)， 8.220(br， 1H)， 8.256(d， J=8.4 Hz, 2H)， 8.322(d, J=7.6 Hz, 1H).
ESI-MS: [M+Na]+w/z 450.
13C-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ 55.646， 111.475, 116.747， 120.428, 120.975， 124.348, 124.869， 126.218， 126.445， 129.146， 129.963 , 136.553, 146.661， 147.200， 149.917， 151.847. 实施例 8化合物 24的制备
1. 2- (4-硝基苯 -5-氨基 -Ν- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺
Figure imgf000018_0002
2-溴 -5-Boc氨基苯甲酸的制备
将 2-溴 -5-氨基苯甲酸， BOC酸酐溶于 THF中， 室温搅拌下再加入 DMAP， 最后再滴加 三乙胺， 继续室温搅拌 5小时。 反应结束后， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶解浓缩物， 用 饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩有机层， 用柱层析 （石 油醚： 乙酸乙酯） 得到黄色固体， 产率 95%。
ESI-MS: [M+Na]+w/z 338.
2- (4-硝基苯硫基） -5-Boc氨基苯甲酸的制备
将 2-溴 -5-Boc氨基苯甲酸， 对硝基苯硫酚， 无水 K2C03和铜粉混合后， 加入 DMF， 55 °C 加热回流搅拌 8小时， 即得产物。 反应结束后， 过滤掉铜粉， 用 5倍体积的水稀释反应液， 得到大量固体，过滤，用水洗滤饼，干燥。用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到黄色晶体，产率 77%。 ESI-MS: [M+Na] z 413.
2- (4-硝基苯硫基） -5-Boc氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺的制备
将邻甲氧基苯胺、 2- (4-硝基苯硫基） -5-Boc氨基苯甲酸和 EDCI溶于二氯甲烷中， 室温 搅拌 5小时， 即得到中间体。 反应结束后， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶解浓缩物， 用饱 和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩有机层， 用柱层析 （石油 醚： 乙酸乙酯） 得到白色固体， 产率 79%。
ESI-MS: [M+Na]+w/z 518.
2- (4-硝基苯硫基） -5-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺胺的制备
将 2- (4-硝基苯硫基） -5-Boc氨基 -N- (2-甲氧基苯基）苯甲酰胺溶于适量的二氯甲烷中， 室温搅拌下滴加三氟乙酸， 再室温搅拌 2小时。 反应结束后， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯 溶解浓缩物， 用饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩有机层， 用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯） 得到黄色固体， 产率 84%。
1H NM (400MHz, CDC13): 3.708(S, 3H)， 4.199(br， 2H)， 6.820(m， 2H)， 6.946(T， J=7.6 Hz, 1H)， 7.043(T, J=8 Hz, 1H)， 7.135(m, 3H)， 7.420(d， J=8 Hz, 1H)， 8.028(d， J=9.2 Hz, 2H)， 8.395(dd, J=8 Hz, 1H)， 8.445(br， 1H).
ESI-MS: [M+Na]+w/z 418.
实施例 9. 化合物 27的的制备
2- (4-硝基苯硫基） -5-N-甲基氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺的制备
将 2- (4-硝基苯硫基） -5-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺溶于适量的 DMF中， 室温 搅拌下滴加碘甲烷， 再升温到 50度， 搅拌 10小时。 反应结束后， 加 5倍体积的水稀释反应 液， 析出大量固体， 过滤， 水洗滤饼， 干燥， 再用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯） 得到黄色固 体， 产率 43%。
1H NM (400MHz, CDC13) ： 2.928(S， 3H), 3.689(S， 3H)， 4.236(br, 1H)， 7.721(dd， J=8 .4Hz， 1H)， 6.817(d， J=8 Hz, 1H)， 6.941(T, J=6.4 Hz, 1H)， 7.032(m, 2H)， 7.126(d， J=8.8 Hz, 2H)， 7.428(d， J=8.4 Hz, 1H)， 8.021(d， J=8.8 Hz, 2H)， 8.411(dd， J=8 Hz, 1H)， 8.453(br, 1H).
ESI-MS: [M+Na]+w/z 432.
实施例 10 化合物 28的的制备
2- (4-硝基苯硫基） -5-N， N-二甲基氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺的制备
将 2- (4-硝基苯硫基） -5-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺溶于适量的 DMF中， 室温 搅拌下滴加碘甲烷， 再升温到 60度， 搅拌 10小时。 反应结束后， 加 5倍体积的水稀释反应 液， 析出大量固体， 过滤， 水洗滤饼， 干燥， 再用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯） 得到黄色固 体， 产率 51%。
1H NM (400MHz, CDC13) ： 3.089(S， 6H)， 3.691(S， 3H)， 6.831(m， 2H) ， 6.949(T， J=7.6 Hz, 1H)， 7.039(T, J=8 Hz, 1H)， 7.130(m, 3H) ， 7.469(d， J=7.6 Hz, 1H)， 8.026(d， J=9.6 Hz, 2H)， 8.427(dd， J=8 Hz, 1H)， 8.475(br， 1H).
ESI-MS: [M+Na]+w/z 446.
实施例 11 化合物 29的的制备 2- (4-硝基苯硫基） -5-N-乙酰氨基 -N- (2-甲氧基苯基）苯甲酰胺的制备
将 2- (4-硝基苯硫基） -5-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲酰胺溶于适量的二氯甲烷中， 室 温搅拌下分别加入乙酸酐与 DMAP， 再室温搅拌 5小时。 反应结束后， 减压浓缩反应液， 用 乙酸乙酯溶解浓缩物， 用饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 最后减压浓 缩有机层， 用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯） 得到黄色固体， 产率 96%。
1H NM (400MHz, CDC13) ： 2.182(S, 3H), 3.732(S, 3H), 6.845(d， J=8.4 Hz, 1H)， 6.952(T， J=7.6 Hz， 1H)， 7.071 (T, J=8 Hz, 1H)， 7.191(d， J=8.8 Hz, 2H)， 7.558(d， J=8.8 Hz, 1H)， 7.828(d， J=1.6 Hz， 1H)， 7.936(dd， J=8 Hz, 1H)， 7.978(br， 1H)， 8.037(d， J=9.2 Hz, 2H)， 8.349(d， J=7.6 Hz, 1H)， 8.514(br， 1H).
ESI-MS: [M+Na]+w/z 446.
实施例 12 48号化合物的制备
化合物 48的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺的 制备。 48号化合物结构式如下：
2-氨基 (2-甲氧基苯基） -6- (4- 苯甲酰胺
Figure imgf000020_0001
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.774(s, 3H), 5.875(br， 2H)， 6.279(d， J=8 Hz, 1H)， 6.600(d， J=8 Hz, 1H)， 6.896(m， 2H)， 7.673(t, J=8 Hz, 1H)， 7.002(d， J=8 Hz, 2H)， 7.181(t， J=8 Hz, 1H)， 8.208(d， J=8.8 Hz, 2H)， 8.418(d， J=8 Hz, 1H)， 9.486(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 380.12
实施例 13 49号化合物的制备
化合物 49的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺。 49号化合物结构式如下：
2-氨基 (3-氨基苯基） -6- (4-硝基苯氧基）苯甲酰胺
Figure imgf000020_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.621(br, 2H)， 5.779(br， 2H)， 6.310(d, J=8.4 Hz, 1H)， 6.621(d， J=7.6 Hz， 1H)， 7.012(m， 1H)， 7.45 l(d, J=8 Hz, 2H)， 7.476(m， 2H)， 7.815(d， J=8 Hz, 1H)， 7.932(d, J=8.8 Hz, 2H)， 8.015(d， J=7.2 Hz, 1H)， 8.523(s, 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 381.09
实施例 14 50号化合物的制备 化合物 50的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺， 化合物 50的结构式如下：
2-氨基 (2-甲氧基 -4-氨基苯基 -6- (4-硝基苯氧基） 苯甲酰胺
Figure imgf000021_0001
H NM (400MHz, CDC13): 3.818(S, 3H)， 5.663(br, 2H)， 6.422(d, J=8 Hz, 2H)， 6.671(t， J=7.2 Hz, 2H)， 7.122(t, J=8 Hz, 1H)， 7.558(m， 4H)， 8.003(S, 1H)， 8.331(d, J=8 Hz, 1H)， 8.922(br, 2H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 411.10
实施例 15 51号化合物的制备
化合物 51 的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺， 化合物 51的结构式如下：
2-氨基 (2， 4-二甲氧基苯基 -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000021_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.818(S， 3H)， 3.835(S, 3H)， 6.522(d， J=9.6 Hz， 2H)， 6.688(t， J=9.2 Hz, 2H)， 7.081(t， J=8 Hz, 1H)， 7.649(m， 4H)， 8.151(S， 1H)， 8.288(d， J=8.8 Hz, 1H)， 9.053(br, 2H).
ESI-MS: [M+Na]+m/z 448.09
实施例 15 52号化合物的制备
化合物 52的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺， 化合物 52的结构式如下：
2-硝基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000021_0003
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.73 l(s， 3H)， 6.854(d， J=7.2Hz， 1H)， 7.004(t， J=8Hz， 1H)， 7.100(td， J=8、 0.8Hz， 1H)， 7.301(d, J=8.8Hz, 2H)， 7.660(t， J=8Hz, 1H)， 7.854(d， J=8.8Hz, 2H)， 8.093(d, J=9.2Hz， 2H)， 8.281(d， J=7.2Hz， 1H)， 6.854(d， J=7.2Hz， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 426.07
实施例 16 53号化合物的制备
化合物 53的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺， 化合物 53的结构式如下：
2-硝基 (2-氨基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000022_0001
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.573(br, 2H)， 6.826(d， J=8 Hz, 2H)， 7.140(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.218(d， J=8 Hz, 2H)， 7.399(d， J=8 Hz, 2H)， 7.676(t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.853(d, J=8 Hz, 1H)， 7.090(d， J=8 Hz, 2H)， 8.312(d, J=8 Hz, 1H).
ESI-MS: [M+Na]+m/z: 433.06
实施例 17 54号化合物的制备
化合物 54的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺， 化合物 54的结构式如下：
2-硝基 (3-羧基苯基） -6- (4- 酰胺
Figure imgf000022_0002
'H NMR(400MHz， d6-DMSO): 7.426(d， J=8.8 Hz, 2H)， 7.480(d， J=8Hz， 1H)， 7.707(m， 2H)， 7.840(t， J=8 Hz, 1H)， 8.032(d, J=8 Hz, 1H)， 8.153(d, J=8.8 Hz, 2H)， 8.210(S， 1H)， 8.388(d, J=8 Hz, 1H)， 10.893(S, 1H)， 13.043(br, 1H).
ESI-MS: [M-H]"m/z: 438.05
实施例 18 58号化合物的制备
化合物 58的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺， 化合物 58的结构式如下：
2-硝基 (4-氨基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000023_0001
H NM (400MHz, CDC13): 3.718(br, 2H)， 6.660(d， J=8 Hz, 1H)， 6.713(d, J=8.4 Hz, 2H)， 7.25 l(m, 1H)， 7.367(d, J=8.8 Hz, 2H)， 7.476(t， J=8 Hz, 1H)， 7.613(t, J=8.8 Hz, 1H)， 7.799(d， J=8 Hz, 1H)， 7.936(d, J=8 Hz, 1H)， 7.108(d， J=9.2 Hz, 1H)， 8.168(d， J=8 Hz, 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 411.07
实施例 19 56号化合物的制备
化合物 56的制备方法： 将 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺吡 啶中， 室温搅拌下滴加苯磺酰氯， 搅拌 10小时。 反应结束后减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶 解浓缩物， 用饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩有机层， 用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯） 得到淡黄色固体， 产率 67%。
化合物 56的结构式如下：
2-苯磺酰胺基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000023_0002
H NM (400MHz, CDC13): 3.655(s, 3H), 6.742(d， J=8 Hz, 1H)， 6.847(t， J=7.6 Hz, 1H)， 6.913(d, J=8 Hz, 1H)， 7.016(t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.284(m， 1H)， 7.372(t, J=8 Hz, 1H)， 7.469(t， J=7.6 Hz， 3H), 7.640(m， 3H), 8.010(m， 5H)， 8.931(s, 1H).
ESI-MS: [M-H]"m/z: 534.09
实施例 20 57号化合物的制备
化合物 57的制备方法参见 2-苯磺酰胺基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲 酰胺 （56)。 化合物 57的结构式如下：
2- (4-甲基苯磺酰胺基） (2-甲 -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000023_0003
'H NMR(400MHz， CDC13): 2.165(s， 3H)， 3.690(s， 3H)， 6.858(d， J=8 Hz, 1H)， 6.954(d， J=8.8 Hz, 3H), 7.090(m， 3H), 7.380(d, J=8 Hz, 1H)， 7.472(t， J=8 Hz, 1H)， 7.543(d, J=8 Hz, 2H)， 7.810(d， J=8 Hz, 1H)， 7.946(s， 1H)， 8.013(d, J=8.8 Hz, 2H)， 8.162(d， J=8 Hz, 1H)， 8.415(s， 1H).
ESI-MS: [M-H]"m/z: 548.10
实施例 20 58号化合物的制备
化合物 58的制备方法参见 2-苯磺酰胺基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲 酰胺 （28)。 化合物 58的结构式如下：
2-N，N-二甲氨基 (2-甲氧基苯基 -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺
Figure imgf000024_0001
H NM (400MHz, CDC13): 2.762(s， 3H)， 3.282(s, 3H)， 4.079(s， 3H)， 6.606(d， J=8 Hz, 1H)， 7.092(t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.126(d， J=8 Hz, 1H)， 7.212(d, J=7.6 Hz, 2H)， 7.363(m, 2H)， 7.433(t, J=6.4 Hz, 1H)， 7.604(d， J=9.2 Hz, 2H)， 7.908(d， J=8 Hz, 2H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 456.12
实施例 21 59号化合物的制备
化合物 59的制备方法参见 2- (4-硝基苯硫基） -5-N-甲基氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲 酰胺 （27)。 化合物 59的结构式如下：
2-N-甲氨基 (2-甲氧基苯基） - - (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺
Figure imgf000024_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.293(s, 3H)， 4.028(s， 3H)， 4.725(br， 1H)， 7.212(dd， J=8、 0.8Hz， 1H)， 7.040(td, J=8、 1.2Hz， 1H)， 7.147(dd， J=8、 1.2Hz， 1H)， 7.235(m, 3H), 7.406(m， 2H)， 7.567 (m, 2H)， 7.954(d， J=12Hz, 2H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 442.10
实施例 22 60号化合物的制备
化合物 60的制备方法参见 2-苯磺酰胺基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲 酰胺 （56)。 化合物 60的结构式如下：
2- (4-甲基苯磺酰胺基） (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺
Figure imgf000025_0001
H NM (400MHz, CDC13): 2.173(s, 3H), 3.636(s, 3H), 6.774(d， J=8 Hz, 1H)， 6.947(m， 2H)， 7.089(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.189(d， J=8 Hz, 1H)， 7.419(t， J=7.2Hz， 2H)， 7.606(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.810(d， J=7.6 Hz， 1H)， 7.949(d， J=7.6 Hz， 2H)， 8.098 (d, J=8 Hz, 1H)， 8.255(d， J=8.4 Hz, 2H)， 8.332(d, J=8.4 Hz, 2H)， 9.181(s, 1H).
ESI-MS: [M-H]"m/z: 580.09
实施例 23 61号化合物的制备
化合物 61 的制备方法参见 2-苯磺酰胺基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲 酰胺 （56)。 化合物 61的结构式如下：
2-苯磺酰胺基 (2-甲氧基苯基 -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺
Figure imgf000025_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.636(s, 3H), 6.773(d, J=7.2 Hz, 1H)， 6.948(m， 2H)， 7.092(t， J=8 Hz, 1H)， 7.437(t, J=8 Hz, 2H)， 7.489(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.613(t, J=7.2 Hz, 2H)， 7.946(d， J=7.2 Hz, 3H)， 8.100(d， J=9.2 Hz, 1H)， 8.353(d, J=7.2 Hz, 2H)， 8.322(d, J=7.2 Hz, 2H)， 9.175(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 566.08
实施例 24 62号化合物的制备
将 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺溶于适量的 DMF中， 室温 搅拌下加入 2-溴 -N- (溴乙基） 乙胺与 NaOH， 搅拌 2小时。 反应结束后， 加 5倍体积的水稀 释反应液， 析出大量固体， 过滤， 水洗滤饼， 干燥， 再用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯） 得到 白色固体， 产率 82%。 化合物 62的结构式如下：
2-哌嗪基 (2-甲氧基苯基） -6- (4- ） 苯甲酰胺
Figure imgf000025_0003
H NM (400MHz, CDC13): 1.106(s, 2H)， 1.601(s， 2H)， 2.478(t， J=4.8 Hz, 2H)， 3.132(t, J=6 Hz, 2H)， 3.812(s, 3H)， 5.301(s， 1H)， 6.909(d， J=8 Hz, 1H)， 7.024(d， J=8 Hz, 3H)， 7.125(t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.318(m, 2H)， 7.878(s， 1H)， 8.113(d, J=8.8 Hz, 2H)， 8.359(d, J=8 Hz, 1H)， 9.460(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 465.15
实施例 25 63号化合物的制备
化合物 63的制备方法参见 2-哌嗉基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺 (62)。 化合物 63的结构式如下：
2-吗啉基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000026_0001
'H NMR(400MHz， CDC13): 1.332(s, 2H)， 1.741(s， 2H)， 2.551(t， J=4.8 Hz, 2H)， 3.212(t,
J=6 Hz, 2H)， 3.822(s, 3H)， 7.021(d， J=7.2 Hz, 1H)， 7.121(d, J=8.8 Hz, 3H)， 7.226(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.323(m, 2H)， 7.912(s， 1H)， 8.216(d， J=8 Hz, 2H)， 8.321(d, J=8 Hz, 1H)， 9.460(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 466.14
实施例 26 64号化合物的制备
化合物 64的制备方法参见 2- (4-硝基苯硫基） -5-N-甲基氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲 酰胺 （27)。 化合物 64的结构式如下：
2- (2-溴基乙氨基） (2-甲氧基 -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000026_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.271(t, J=7.2 Hz, 2H)， 3.452(m, 2H)， 3.867(s, 3H)， 4.138(br,
1H)， 6.492(d， J=9.2 Hz, 1H)， 6.675(d， J=4 Hz, 1H)， 7.043(m， 3H)， 7.37(m， 3H)， 7.532(t, J=4 Hz, 1H)， 7.963(d, J=8 Hz, 2H)， 8.204(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 502.04
实施例 27 65号化合物的制备
化合物 65的制备方法参见 2-哌嗉基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
(62)。 化合物 65的结构式如下：
2-N-二异丙基磷酸酯基甲氨基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000027_0001
H NM (400MHz, d6-DMSO): 1.276(m， 12H), 3.330(S, 3H), 3.83(m, 2H)， 5.314(br, 1H)， 6.389(d, J=8 Hz, 1H)， 6.706(t， J=7.6 Hz, 2H)， 7.041(t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.417(m， 3H)， 7.548(d， J=8 Hz, 1H)， 7.878(d， J=8 Hz, 2H)， 8.028(d， J=8 Hz, 1H)， 8.563(s, 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 574.17
实施例 28 66号化合物的制备
将 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺、 HOBt ( 1-羟基苯并三唑） 和 EDCI溶于二氯甲烷中， 室温搅拌 5小时， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶解浓缩物， 用 饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 再减压浓缩有机层。 将浓缩物用适量 浓盐酸搅拌 2小时， 过滤， 用乙醇洗滤饼 1次， 再二氯甲烷洗涤至无杂质， 得白色粉末状固 体， 产率为 45%。 化合物 66的结构式如下：
2-氨甲酰氨基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000027_0002
'H NMR(400MHz， d6-DMSO): 3.244(S, 2H)， 3.684(S, 3H), 4.94 l(br, 2H)， 6.915(t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.015(d， J=8 Hz, 1H)， 7.131(t, J=7.2 Hz, 1H)， 7.343 (m， 3H)， 7.548(t， J=8 Hz, 1H)， 7.875(d， J=8Hz, 1H)， 8.111(d, J=8.8 Hz, 2H)， 8.412(d， J=8Hz, 1H)， 9.904(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 453.11
实施例 29 67号化合物的制备
将 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺、 HOBt ( 1-羟基苯并三唑） 和 EDCI溶于二氯甲烷中， 室温搅拌 8小时， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯溶解浓缩物， 用 饱和食盐水洗有机层 1次， 然后加入无水硫酸钠干燥， 再减压浓缩有机层。 将浓缩物用适量 浓盐酸搅拌 2小时， 过滤， 用乙醇洗滤饼 1次， 再二氯甲烷洗涤至无杂质， 得白色粉末状固 体， 产率为 51%。
化合物 67的结构式如下：
2-氨甲酰胺基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基） 苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000028_0001
H NM (400MHz, d6-DMSO): 3.726(S, 2H)， 3.817(S, 3H)， 7.017(t， J=6.8 Hz, 1H)， 7.096(d， J=7.6 Hz, 1H)， 7.190(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.770(t， J=7.2 Hz, 1H)， 8.012(t， J=7.6 Hz, 2H)， 8.081(d， J=7.2 Hz, 1H)， 8.226(d， J=7.6 Hz， 2H)， 8.391(d, J=7.6 Hz， 3H)， 9.890(s， 1H).
13C-NM (400 MHz, de-DMSO): δ 55.806, 111.482， 120.219， 123.511 , 124.464， 125.502, 126.684， 127.206， 129.407， 130.138, 131.663, 131.834, 134.979, 137.036, 146.449， 150.147， 150.786， 162.274， 165.962.
ESI-MS: [M+H]+m/z: 485.11
实施例 30 68号化合物的制备
化合物 68的制备方法参见 2-氨甲酰氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲 酰胺盐酸盐 （66)。 化合物 68的结构式如下：
2- (N-赖氨酸基氨基） (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000028_0002
'H NMR(400MHz， d6-DMSO): 1.385(m, 8H)， 1.679(S， 1H)， 3.683 (S, 3H)， 6.488(s，
1H)， 6.915(t， J=7.6 Hz， 1H)， 7.010(d， J=8Hz， 1H)， 7.124(t， J=7.6 Hz， 1H)， 7.341(m, 3H)， 7.539(t, J=7.6 Hz, 1H)， 7.882(d， J=7.6Hz， 1H)， 8.111(d， J=8Hz， 2H)， 8.336(d, J=8Hz， 1H)， 9.892(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 524.19
实施例 31 71号化合物的制备
化合物 71的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺（1 )。 化合物 71的结构式如下：
2-氨基 (2-碘苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺
Figure imgf000029_0001
Ή NM (400MHz, CDC13): 4.614(br， 2H)， 6.864(t， J=7.6 Hz, 2H)， 6.990(d， J=7.6 Hz, 1H)， 7.277(m， 4H)， 7.776(d， J=7.6 Hz, 1H)， 8.033(d, J=7.2 Hz, 3H)， 8.110(d， J=8 Hz, 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 491.98
实施例 32 72号化合物的制备
化合物 72的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺（46)。 化合物 72的结构式如下：
2-氨基 (2-碘苯基） -6- (4- 基苯磺基）苯甲酰胺（72) 的制备
Figure imgf000029_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 4.363(br, 2H)， 6.994(m， 2H)， 7.398(t, J=8 Hz, 1H)， 7.464(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.526(d， J=7.6 Hz， 1H)， 7.781(s， 1H)， 7.858(d， J=7.6 Hz， 1H)， 8.132(d, J=7.6 Hz, 2H)， 8.203(d, J=8 Hz, 1H)， 8.298(d， J=8 Hz, 2H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 523.97
实施例 33 73号化合物的制备
化合物 73的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺（1 )。 化合物 73的结构式如下：
2-氨基 -N- (2-甲磺酰氧基 基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺
Figure imgf000029_0003
'H NMR(400MHz， CDC13): (S, 3H), 3.221(S, 3H), 4.478(br， 2H)， 6.831(d, J=8 Hz, 1H)， 6.972(d， J=2.8 Hz, 1H)， 7.186(t， J=7.2 Hz, 1H)， 7.234(m, 4H)， 7.314(t, J=8 Hz, 1H)， 8.054(m， 1H)， 8.354(S， 1H).
ESI-MS: [M+Na]+m/z: 482.05 62
'ΖΗ 8=Γ '1)806·9 '(UZ '^)Ζ9£'ζ '(Η£ 'S)918'£ :(0S -9Ρ 麵 01) 麵 Η
Figure imgf000030_0001
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ESI-MS: [MlH]"m/z: 393.10
实施例 37 77号化合物的制备
化合物 77的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺（46)。 化合物 77的结构式如下：
2-氨基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-羧基苯磺基）苯甲酰胺
Figure imgf000031_0001
'H NMR(400MHz， d6-DMSO): 3.782(S, 3H)， 5.5545(br， 2H)， 7.025(m， 2H)， 7.090(d， J=8 Hz, 1H)， 7.230(m, 2H)， 7.336(t, J=7.6 Hz, 1H)， 7.774(d， J=7.6 Hz, 1H)， 8.040(m， 4H)， 9.598(S， 1H)， 13.479(br， 1H).
ESI-MS: [M-H]"m/z: 425.09
实施例 38 78号化合物的制备
化合物 78的制备方法参见 2- (4-硝基苯硫基） -5-N-甲基氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲 酰胺 （27)。 化合物 78的结构式如下：
2-乙二胺基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺
Figure imgf000031_0002
化合物 78的制备方法参见
1H NM (400MHz, d6-DMSO): 0.823(m, 2H)， 1.179(m， 2H)， 2.002(br, 2H)， 3.783(S, 3H)， 6.346(m, 3H)， 6.673(t, J=7.6Hz, 2H)， 6.759(m， 2H)， 7.985(d， J=8Hz, 1H)， 7.162(m， 3H)， 7.442(d， J=8Hz， 1H)， 7.541(s， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 439.14
实施例 39 79号化合物的制备
化合物 79的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺（46)。 化合物 79的结构式如下：
2-乙二胺基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺
Figure imgf000032_0001
'H NMR(400MHz， d6-DMSO): 0.854(m， 2H)， 1.255(m， 2H)， 2.085(br， 2H)， 3.720(S, 3H)， 6.884(d， J=8 Hz, 1H)， 7.002(m， 3H)， 7.060(S， 1H)， 7.144(t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.608(t， J=8 Hz, 1H)， 7.767(d， J=8 Hz, 1H)， 7.827(d， J=8 Hz, 1H)， 8.144(d， J=9.2 Hz, 2H)， 8.235(d, J=7.2 Hz, 1H)， 8.482(S， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 471.13
实施例 40 80号化合物的制备
化合物 80的制备方法参见 2- (4-硝基苯硫基） -5-N-甲基氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲 酰胺 （27)。 化合物 80的结构式如下：
2- (N-2-羟乙基氨基） (2-甲 基苯基） -6- (4-硝基苯硫基）苯甲酰胺
Figure imgf000032_0002
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.05(t, J=8 Hz, 2H)， 3.661(m, 2H)， 3.903(S, 3H)， 6.441(d， J=8 Hz, 1H)， 6.775(d， J=8 Hz, 1H)， 7.024(m， 3H)， 7.367(m, 4H)， 7.565(m， 1H)， 7.971(d， J=7.2 Hz, 2H)， 8.191(S， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 440.12
实施例 41 81号化合物的制备
化合物 81的制备方法参见 2-氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺（46)。 化合物 81的结构式如下：
2- (N-2-羟乙基氨基） (2-甲 基苯基） -6- (4-硝基苯磺基）苯甲酰胺
Figure imgf000032_0003
'H NMR(400MHz， CDC13): 3.682(m, 2H)， 3.961(t, J=8.4Hz， 2H)， 4.021(s， 3H), 6.694(d， J=8 Hz, 1H)， 7.071(t， J=8 Hz, 1H)， 7.142(d， J=8 Hz, 1H)， 7.237(m, 3H)， 7.425(m， 2H)， 7.572(d， J=8 Hz, 3H)， 7.986(d， J=7.6Hz, 2H).
ESI-MS: [M+H]十 m/z: 472.11 实施例 42 82号化合物的制备
化合物 82的制备方法参见 2- (4-硝基苯硫基） -5-N-甲基氨基 -N- (2-甲氧基苯基） 苯甲 酰胺 （27)。 化合物 82的结构式如下：
2-N-氨酰甲氨基 (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000033_0001
H NM (400MHz, d6-DMSO): 3.775(S, 3H), 5.341(br, 2H)， 5.853(S, 2H)， 6.464(m， 2H)， 6.672(t， J=7.2Hz， 2H)， 6.758(t， J=7.2Hz, 2H)， 6.991(d， J=8 Hz, 2H)， 7.162(m， 3H)， 7.428(d， J=7.2 Hz, 1H)， 7.551(S， 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 453.12
实施例 43 83号化合物的制备
化合物 83的制备方法参见 2-氨甲酰氨基 -N- (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲 酰胺盐酸盐 （67)。 化合物 83的结构式如下：
2- (N-苯丙氨酸基氨基） (2-甲氧基苯基） -6- (4-硝基苯硫基） 苯甲酰胺
Figure imgf000033_0002
'H NMR(400MHz， d6-DMSO): 2.875(m， 1H)， 3.142(d, J=16 Hz, 2H)， 3.442(d, J=8 Hz,
1H)， 3.691(S， 3H)， 4.346(br， 2H)， 6.989(m， 2H)， 7.116(t， J=8Hz， 1H)， 7.225(d， J=8 Hz, 4H)， 7.773(t, J=8Hz, 1H)， 7.936(d, J=4 Hz, 1H)， 8.103(d, J=8 Hz, 1H)， 8.31(m, 7H)， 9.875(S, 1H).
ESI-MS: [M+H]+m/z: 575.15
活性实验：
根据 SFDA"抗 HIV药物非临床药效学研究技术指导原则 （2006) "采用国际通用实验方 法对药物的抗 HIV活性进行检测。 活性结果如表 1所示， 其中 CC5(^n 5^。是分别做了两次 测定的平均值。
从表 1可以看出， 多数化合物都具有体外抑制 HIV活性的能力， 特别是化合物 25、 46、 67、 83体外抑制 HIV活性的能力较强， 同时其毒性低， 具有高的治疗指数， 因而能够用于制 备新的作用于 HIV辅助蛋白 Vif的抗 HIV病毒小分子抑制剂。 εε
Figure imgf000034_0001
86£6 0/ 0Z OAV 78 24.23 16.94 1.43 16.75 19.91 0.84
79 90.86 93.53 0.97 99.47 100.82 0.99
80 93.51 19.44 4.81 116.38 19.15 6.08
81 102.26 89.10 1.15 72.70 101.99 0.71
82 >200 >200 - >200 >200 -
83 178.23 0.45 396.07 102.44 0.15 682.93
CC50， EC50 K ( g/mL)
67, 83是 46号化合物的前药， 试验表明， 前药化合物在体内经水解释放出 46并发挥抗 病毒作用。 67和 83作为前药自身具有抗 HIV-1 病毒活性， 其对 C8166 的治疗指数分别为 388.04和 291.4， 对 H9的治疗指数分别为 790.58和 756.32。 而释放出的 46号药物对 C8166 及 H9的治疗指数更强， 分别为 2081.59及 303.03。
表 1： 67及 46化合物的抗病毒活性 指数 ccso
化合物 ^50 EC50 治疗 ECIO ^ rSic"""
( g/mL) ^g/mL) (TI) ( g/mL) ( g/mL) (TI)
67 165.488 0.43 388.04 94.87 0.12 790.58 46 140.59 0.096 2081.59 >200 0.66 >303.03 对 46号药物进行临床株和耐药株抗病毒试验发现 f禾 i r '¾ i¾'† '不' r'fi 效地抑制实验株 HIV-1IIIB诱导 C8166细胞病变和在 Η9细胞中的复制；对 HIV- l74v、 HIV-1A17、 HIV-1L10RM46I/L63P/V82T/I84V都有较好的抑制作用， 对临床分离病毒株 HIV-1KMQ18和 HIV-1TC-1有 较好的抑制作用。 具体数据见表 2。
2: 46的各种毒株的活性
病毒株 EC50 ( g/ml) TI(CC5o/EC5o)
HIV- liiiB C8166细胞 0.096 2081.59
HIV- liiiB H9 0.66 >303.03
Figure imgf000035_0001
HIV-1L10R/M46I/L63P/V82T/I84V 0.83 169.39
HIVKM018 6.32 >31.65
HIV-1TC-I 0.11 > 1818.18 注： C8166、 H9: 人 T淋巴细胞系；
HIV- liiiB HIV-lv4v： 核苷类逆转录酶抑制剂 ddl和 ddC耐药株 ； HIV-1A17： NVP耐药株 ；
HIV-1L10RM46I/L63P/V82T/I84V: 蛋白酶抑制剂耐药株；
HIVKMOIS HIV-1TC-I: 云南省昆明市 HIV/AIDS患者体内分离得到。 同时， 此类化合物对 HIV-2型病毒株的也有较好的治疗效果， 其中 25、 46和 67具有 较高的治疗指数且对细胞的毒性较小， 具体见表 3 表 3. 25、 46和 67对 HIV-2 ROD和 HIV-2 CBL-20的活性
HIV-2 ROD HIV-2 CBL-20 化合物 CC5o EC50 治疗指数 CC5o EC50 治疗指数
( g/mL) ( g/mL) (TI ) ( g/mL) ( g/mL) (TI )
25 184.61 0.59 312.90 163.77 0.82 199.72
46 >200 0.41 487.8 >200 0.45 444.44
67 126.19 0.78 161.78 106.26 1.21 87.82 注： HIV-2 ROD: 1985年于塞内加尔分离得到； HIV-2 CBL-20: 于冈比亚分离得到。 溶解性是药物成药性的重要参数。 作为前药的化合物 66、 67及 68有很好的溶解性。 其 中在 pH=7的水溶液中 67的溶解度达到 1730.64 g/ml， 在弱酸性情况下（pH=2) ,66和 68化 合物溶解度分别达到了 1290和 2845.5 g/ml。 由此可见， 前药的溶解性非常好， 可制成口服 制剂。 该类前药在体内水解为脂溶性好、 治疗指数高、 易分布的药物 46。
在药代动力学方面， 在 67口服灌胃 100mg/Kg的剂量下， 46的 Cmax最大血药浓度达到 21.662 ug/mL, 且 67在体内多次释放， 其相对生物利用度为 161.2% (相对静脉给药的生物利 用度而言）， 详见图 1和图 2。
体内 67代谢成 46的药时曲线及生物利用度
Figure imgf000036_0001
在药物毒性方面， 分别对 67和 46进行急性毒性研究。 在给药量 10g/Kg时， 没有出现明 显的异常现象。
在药物稳定性方面， 经实验验证本类药物比较稳定。 以 67为例， 在 pH=4.003、 6.864和
9.182的 PBS缓冲溶液条件下， 67在体外降解实验的速率分别为 0.2769、 0.4956和 9.182 (图
3和图 4)。 由此可见， 氨基酸前药 67在弱酸性情况下较稳定， 而在弱碱性条件下则相对降解 较快。
在作用机理方面， 用计算机对接的方法模拟了 46与 VIF可能的结合模式，其中末端苯环 上的硝基与 Arg79与 Lysl78形成氢键， 右端酰胺上的氧原子与 Hisl41及 Arg97形成氢键； 中间吡啶氮原子与 Glyl03形成氢键作用。 （与 VIF的作用模式见图 4)。

Claims

权利要求书
1、 结构如式 I所示的抗 HIV的化合物，
Figure imgf000037_0001
其中， X=S、 SO、 S02、 NR7、 CH2或 O;
Y=CONR7、 NR7CO、 S02NR7 i R2、 R3及 R4独立地为 H、
Figure imgf000037_0002
CF3 ;
其中， 、 R2 R3及 R4不同时为 H;
为 C^Cs的烷氧基、 羟基、 硝基、 卤素、
Figure imgf000037_0003
、 d~C8的烷烃基或 NH2 ; 为 N02、 d~C8的烷氧基、 NH2、 羟基、 C^Cs的烷烃基或羧基；
R?为 H或 d~C8的烷烃基；
其中， R15、 R16独立的为 H、 CH3、 d-C8烷酰基、
Figure imgf000037_0004
d-C8烷烃基、 -A-NH2 Α为 d~C8的烷烃基； n=0、 1或 2; 所述 R2。是使式
Figure imgf000037_0005
芳 基或带取代基的芳基、 芳杂环基或带取代基的芳杂环基；
2为11、 C1-C8烷烃基、 芳基或带取代基的芳基；
R23、 R24、 R25独立地为 H或 d~C8的烷烃基、 d~C8的烷酰基或带取代基的 d~C8的烷 酰基；
所述取代基为 N02、 NH2、 OH、 或 CF3、 卤素、 羧基、 d~C8的烷酰基、 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷胺基或 d~C8的烷烃基；
所述 C^Cs的烷酰基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷酰基； 所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链或环状的 C^Cs的焼
所述 C^Cs的烷胺基为直链或支链的 C^Cs烷胺基；
所述 C^Cs的烷氧基为直链或支链的 C^Cs烷氧基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物 其特征在于： Y=CONR7， 结构式如式 II
Figure imgf000038_0001
II
3、 根据权利要求 2所述的化合 其特征在于： R7为 H， 结构式如下:
Figure imgf000038_0002
III 。
4、 根据权利要求 3所述的化合物， 其特征在于： 为 NR15R16 ; 2 ~R4都为 H 如下：
Figure imgf000038_0003
III- 1
其中， R5为 CH^的烷氧基、 素、 羧基、
Figure imgf000038_0004
d~C8的烷烃基或 NH2 ; 为 N02、 NH2、 d~C8的烷烃基或羧基；
其中 X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。
Figure imgf000039_0001
III- 11 。
6、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于：
Figure imgf000039_0002
其中 R2Q是使得式 I 化合物中^ \R 20基团可以在体内连同羰基一起被水解掉的所有基团、芳基或带取代基的芳 基、 芳杂环基或带取代基的芳杂环基。
7、 根据权利要求 6所述的化合物， 其特征在于： R2Q是单个氨基酸残基或由多个氨基酸 残基缩合形成的肽链； 其中直接与羰基相连的氨基酸残基是缺失 α-碳原子上羧基的氨基酸残 基； 所述的氨基酸是 Ala、 Arg、 Asn、 Asp、 Cys、 Glu、 Gln、 Gly、 His、 Ile、 Leu、 Lys、 Met、 Phe Pro、 Ser、 Thr、 Trp、 Tyr、 Val中^一种。
8、 根据权利要求 6所述的化合物， 其特征在于： R2Q是芳基或带取代基的芳基、 芳杂环 基或带取代基的芳杂环基； 所述取代基为 N02、 NH2、 OH、 或 CF3、 卤素、 羧基、 C^Cs的 烷氧基、 C^Cs的烷酰基、 C^Cs的烷胺基或 C^Cs的烷烃基； 所述取代基中，
所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷烃基；
所述 C^Cs的烷氧基为直链或支链的 〜^烷氧基；
所述 C^Cs的烷胺基为直链或支链的 〜^烷胺基；
优选的是： 。是苯基或带取代基的苯基；
其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 x= s或 so2。
9、 根据权利要求 5所述的化合物， 6为 H; 结构式如下：
Figure imgf000039_0003
10、 根据权利要求 9所述的化合物， 其特征在于： 在 4位取代， R6为N02或 COOH; 结构式如下：
Figure imgf000040_0001
III- 11-11。
11、 根据权利要求 10所述的化合物， ： R5在 2位取代， 结构式如下:
Figure imgf000040_0002
in- 11- m 其中， 为 d~C8的烷氧基、 卤素、 羧基、
Figure imgf000040_0003
、 d~C8的烷烃基或 NH2; 所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷烃基；
所述 C^Cs的烷氧基为直链或支链的 〜^烷氧基；
X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S、 S02或 0。
12、 根据权利要求 11所述的化合物， 为 N02， 结构式如下：
Figure imgf000040_0004
in- 11- mi
5为 C^Cs的烷氧基，所述 d~C8的烷氧基为直链或支链的 ~^烷氧基;优选的是 d~C 的烷氧基， 更优选 CH 2的烷氧基， 最优秀甲氧基； X= S、 S02或 0;
R5为卤素； 所述卤素为 F、 Cl、 Br、 I， 卤素优选 I； 其中 X= S或 S02; 或
R5为羧基； X优选 S或 S02; 或 为 ¾ ¾ ， R22为 H、直链或支链或环状的 C1-C8烷烃基，优选的为 C^ 的烷烃基; 进一步优选的是 CH 2的烷烃基； 更优选的是甲基； X优选 S或 S02; 或
！^为^〜^的烷烃基， 优选的为 CH 4的烷烃基； 进一步优选的是 CH 2的烷烃基； 更 优选的是甲基； X优选 S或 S02; 或
为 NH2; X优选 S或 S02。
13、 根据权利要求 10所述的化合物， ： 为 COOH;
Figure imgf000041_0001
111-11-112
为直链或支链的 〜^烷氧基； 优选的是 C^ 的烷氧基， 更优选 C 的烷氧基， 最优选甲氧基； X=S或 S02 。
14、 根据权利要求 10所述的化合物， 其特征在于： R6在 4位取代的 N02; R5在 2位和 4 位取代， 结构式如下：
Figure imgf000041_0002
111-11-113
为直链或支链的 〜^烷氧基； 优选的是 C^ 的烷氧基， 更优选 C 的烷氧基， 最优选甲氧基；
R5 '为 NH2或R5 '为直链或支链的 ~^烷氧基；优选的是 d~C4的烷氧基，更优选 d~C2 的烷氧基， 最优选甲氧基； X优选 S或 S02。
15、 根据权利要求 10所述的化合物， 5在 3位取代， 结构式如下：
Figure imgf000041_0003
111-11-114 优选的是 R6为 N02 ;
5为 C^Cs的烷氧基，所述 C^Cs的烷氧基为直链或支链的 〜^烷氧基;优选的是 d 的烷氧基， 更优选 d~C2的烷氧基， 最优选甲氧基； X= S、 S02或 0; 或
R5为卤素； 所述卤素为 F、 Cl、 Br、 I， 卤素优选 I； 其中 X= S或 S02 ; 或
R5为羧基； X优选 S或 S02 ; 或
为 ¾ ， R22为 H、直链或支链或环状的 C1-C8烷烃基，优选的为 C^ 的烷烃基; 进一步优选的是 C^ 的烷烃基； 更优选的是甲基； X优选 S或 S02或
！^为^〜^的烷烃基， 优选的为 CH 4的烷烃基； 进一步优选的是 CH 2的烷烃基； 更 优选的是甲基； X优选 S或 S02 ; 或
为 NH2 ; X优选 S或 S02。
16、 根据权利要求 9所述的化合物， 其特征在于： 在 3位和 5位取代， 3位和 5位的 独立地为 C^Cs的烷烃基， 优选的为 C^ 的烷烃基； 进一步优选的是 〜 的烷烃基； 更优选的是甲基； 结构式如下：
Figure imgf000042_0001
111-11-12
其中， 在2位取代； 为直链或支链的 〜^烷氧基； 优选的是 C^ 的烷氧基， 更 优选 d~C2的烷氧基， 最优选甲氧基； X优选 S或 S02。
\
17、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于： 6为 N Q/ O— R25, 其中 R24、 R25 独立地为 H 基； 优选的是 R24、 25独立地为 C^ 的烷烃基， 进一步优选的 是 R24、 R25
Figure imgf000042_0002
X= S或 S02
18、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于： R16为一^ ， 其中，
2为11、 C^Cs的烷烃基、 芳基或带取代基的芳基； 所述取代基为 N02、 NH2、 OH、 或 CF3、 卤素、 羧基、 烷氧基、 烷胺基或 C^Cs的烷烃基； 所述 C^Cs的烷烃基为直链或支链 或环状的 C^Cs的烷烃基； 优选的是 R22为苯基或带取代基的苯基， 取代基为 C^Cs的烷烃基； 所述 C^Cs的烷烃 基为直链或支链或环状的 C^Cs的烷烃基；
进一步优选的是取代基为 C^ 的烷烃基；
更进一步优选的是取代基为甲基； 最优的是甲基在苯基的 4位取代；
其中 X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 x= s或 so2。
19、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于： R16为直链或支链或环状的 〜^的烷 烃基； 优选的为 C^ 的烷烃基； 进一步优选的是 C^ 的烷烃基； 更优选的是甲基； 其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 x= s或 so2。
20、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于： R16为 -A-NH2， 其中 A为直链或支链 或环状的 d~C8的烷烃基； 优选的是 A为 d~C4的烷烃基， 进一步优选的是 A为 (CH2)2 ; 其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 x= s或 so2。
21、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于： R16为 -A-OH; 其中 A为直链或支链或 环状的 d~C8的烷烃基； 优选的是 A为 d~C4的烷烃基， 进一步优选的是 A为 (CH2)2 ;
其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。
22、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于： R16为 -A-卤素； 其中 A为直链或支链 或环状的 d~C8的烷烃基； 优选的是 A为 d~C4的烷烃基， 进一步优选的是 A为 (CH2)2 ; 所述卤素为 F、 Cl、 Br、 I； 优选的是 Br;
其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S0 。
23、 根据权利要求 5所述的化合物， 其特征在于
Figure imgf000043_0001
n=0、 1或 2优选
24、 根据权利要求 4所述的化合物， 其特征在于： R15、 R16独立地为直链或支链或环状 的 C^Cs的烷烃基； 优选的为 C^ 的烷烃基； 进一步优选的是 C^ 的烷烃基； 更优选的 是 5、 R16独立地为甲基； 其中， X= S、 SO、 S02或 0， 优选的是 X= S或 S02。
25、 根据权利要求 3所述的化 X=S， 结构式如式下所示:
Figure imgf000043_0002
为11、 N02、 NR15R16或CF3 ; R15、 R16独立的为 CH3或乙酰基; 为 N02、 NR15R16或CF3 ; R15、 R16独立的为 CH3或乙酰基；
i R2不同时为 H;
3~R4为 H;
为 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷烃、 NH2 ;
为 N02、 d~C8的烷氧基或 NH2。
26、 根据权利要求 25所述的化 其特征在于： 为11， 结构式如下:
Figure imgf000044_0001
111-21 其中， 为 N02、 NR15R16或CF3 ; R15、 R16独立的为 CH3或乙酰基；
为 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷烃或 NH2 ;
为 N02、 d~C8的烷氧基或 NR15R16 ; is 6为
27、 根据权利要求 26所述的化合物， 其特征在于： 在邻位取代， 在对位取代， 结 构式如下所示：
Figure imgf000044_0002
111-21-1。
28、 根据权利要求 27所述的化合物， 其特征在于： R2为 NR15R16， R15、 R16独立的为11、 CH3或乙酰基；优选 R2为 NH2， 5为 d~C8的烷氧基， Re为 N02 ;进一步优选的是 R2为 NH2， R5为 d~C4的烷氧基， 为 N02 ; 更进一步优选的是 R2为 NH2， R5为甲氧基， R6为N02。
29、 根据权利要求 25所述的化合物， 其特征在于： R1为N02， R2为 H， 结构式如下：
Figure imgf000045_0001
111-22
为 d~C8的烷氧基或 NH2 ;
为 N02、 d~C8的烷氧基或 NH2。
30、 根据权利要求 29所述的化合物， 其特征在于： 为 4位取代的 N02， R5为 2或 4 位取代的 d~C8的烷氧基或 NH2， 结构
Figure imgf000045_0002
III- 22- 1 。
31、 根据权利要求 30所述的化合物 其特征在于： 为 2位取代， 结构式如下:
Figure imgf000045_0003
III- 22- 11
其中， ！^为^〜^的烷氧基， 优选的是 为 CH 4的烷氧基， 进一步优选 为甲氧基; 或
R5为 NH2。
32、 根据权利要求 25所述的化合物， 其特征在于： 为 4位取代的 N02， R5为 3位取 代的羧基， 结构式如下：
Figure imgf000046_0001
33、 根据权利要求 25所述的化合物， 其特征在于： 为 4位取代的 N02， R5为 4位取 代， 为或 NH2， 结构式如下：
Figure imgf000046_0002
111-24 。
34、 根据权利要求 3所述的化合物， 其特征在于： 2 ~R4为 H;
为 d~C8的烷氧基、 d~C8的烷烃基或 NH2 ;
为 N02、 d~C8的烷氧基或 NH2。
35、根据权利要求 3所述的化合物， 其特征在于： X为 S; 为 H、
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0004
R6为 4位取代的 N02 ; R5为 d~C8的烷氧基， 优选 为 d~C4的烷氧基， 进 一步优选 为 〜 的烷氧基， 最优 为甲氧基； 或
X为 0=S=0; R6为 4位取代的 N02 ; R5为 d~C8的烷氧基， 优选 为 d~C4的烷氧基， 进一步优选 为 〜 的烷氧基， 最优 为甲氧基。
36、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 其结构式如下:
Figure imgf000046_0005
Figure imgf000047_0001
86£6 0/ 0Z OAV
Figure imgf000048_0001
37、权利要求 1-36任一项所述的化合物的药学上可接受的盐，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐； 优选的是盐酸盐。
38、权利要求 1-36任一项所述的化合物在制备抗 HIV药物中的用途，或是在制备抗肿瘤 药物中的用途， 或在制备抗肝炎药物中的用途。
39、 权利要求 1-36任一项所述的化合物在制备抗 HIV-1型病毒药物中的用途或抗 HIV-2 型病毒药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103183625B (zh) 2011-12-28 2015-07-08 四川大学 抗hiv的化合物及其制备方法和用途
CN114989049B (zh) * 2021-06-11 2023-06-27 四川大学华西医院 Vif抑制剂及其在制备抗HIV药物中的用途
CN114751873A (zh) * 2022-04-25 2022-07-15 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010123591A2 (en) * 2009-01-09 2010-10-28 The Uab Research Foundation Small molecule inhibitors of nads, namnat, and nmnat
CN103183625A (zh) * 2011-12-28 2013-07-03 四川大学 抗hiv的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016356A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
KR20080059634A (ko) * 2005-10-06 2008-06-30 유니버시티 오브 매사추세츠 Ｈｉｖ 복제를 억제하기 위한 시약의 조성물 및 합성법
CN102603585B (zh) 2011-01-20 2015-04-15 四川大学 N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010123591A2 (en) * 2009-01-09 2010-10-28 The Uab Research Foundation Small molecule inhibitors of nads, namnat, and nmnat
CN103183625A (zh) * 2011-12-28 2013-07-03 四川大学 抗hiv的化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NIELSEN, F.E. ET AL.: "2-(4-Methoxyphenoxy)-5-nitro-N-(4-sulfamoylphenyl) benzamide activates Kir6.2/SURl KATP channels", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, no. 23, October 2004 (2004-10-01), pages 5727 - 5730, XP004611108 *

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