CN103974957A - 具有整合酶抑制活性的多环吡啶酮衍生物 - Google Patents

具有整合酶抑制活性的多环吡啶酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒作用的由式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)表示的化合物，更具体而言涉及一种具有HIV整合酶抑制活性的吡啶酮衍生物和含有该衍生物的药剂、特别是抗HIV药。本发明化合物对病毒、特别是HIV和其耐药病毒具有整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。因此，该化合物可用于预防或治疗与整合酶有关的各种疾病、病毒感染(例如AIDS)等。（各式中，各符号的定义与说明书的描述相同。）

Description

具有整合酶抑制活性的多环吡啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有抗病毒活性的新化合物，更具体而言涉及一种具有HIV整合酶抑制活性的多环吡啶酮衍生物和含有其的药剂、特别是抗HIV药。
背景技术
在病毒中，已知人免疫缺陷病毒(以下称为HIV)—一种逆转录病毒—可导致获得性免疫缺陷综合征(以下称为艾滋病(AIDS))。目前AIDS的治疗药主要选自逆转录酶抑制剂(例如AZT、3TC等)和蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦(Indinavir)等)，但是它们被证明伴有副作用(例如肾病)、耐药性病毒的出现等问题。因此，要求开发具有与它们不同的作用机制的抗HIV药。
另一方面，目前，由于耐药病毒的频繁出现，多药联合治疗被报告为在AIDS的治疗中有效。在临床上将逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂中的两种用作抗HIV药，但是具有相同作用机制的药物常呈现交叉耐药性或仅呈现附加的效能。因此，要求开发具有不同作用机制的抗HIV药。
在上述情况下，作为具有新的作用机制的抗HIV药，整合酶抑制剂备受关注(参照：专利文献1和2)。作为具有这样的作用机制的抗HIV药，已知氨基甲酰基取代的羟基嘧啶酮衍生物(参照：专利文献3)和氨基甲酰基取代的羟基吡咯酮衍生物(参照：专利文献4)。此外，申请了关于氨基甲酰基取代的羟基吡啶酮衍生物的专利申请(参照：专利文献5，实施例8)。
此外，其它已知的氨基甲酰基吡啶酮衍生物包括作为植物生长抑制剂或除草剂的5-烷氧基吡啶-3-羧酰胺衍生物和γ-吡喃酮-3-羧酰胺衍生物(参照：专利文献6~8)。
此外，已知的HIV整合酶抑制剂包括含氮稠合环状化合物(参照：专利文献9)。
此外，已知其它的HIV整合酶抑制剂，在这样的化合物中，酰胺侧链的末端为芳基(参照：专利文献10和11)。另外，已知双环HIV整合酶抑制剂(参照：专利文献12)。
此外，本申请人申请了包含含氮稠合环状化合物作为有效成分的抗流感药的专利申请(参照：专利文献13)。
另外，本申请人申请了包含含氮稠合环状化合物作为有效成分的HIV整合酶抑制剂的专利申请(PCT/JP2011/002139)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开No. 03/016275小册子
专利文献2：国际公开No. 2004/024693小册子
专利文献3：国际公开No. 03/035076小册子
专利文献4：国际公开No. 2004/004657小册子
专利文献5：日本特开2004-244320号公报
专利文献6：日本特开平2-108668号公报
专利文献7：日本特开平2-108683号公报
专利文献8：日本特开平2-96506号公报
专利文献9：国际公开No. 2005/016927小册子
专利文献10：国际公开No. 2006/116764小册子
专利文献11：国际公开No. 2007/049675小册子
专利文献12：国际公开No. 2011/105590小册子
专利文献13：国际公开No. 2010/147068小册子。
发明内容
发明所要解决的课题
在这样的情况下，要求开发新的整合酶抑制剂。
解决课题的手段
本发明人深入研究从而发现一种新的吡啶酮衍生物具有强的HIV整合酶抑制活性。此外，本发明人发现本发明化合物和含有该化合物的药剂可用作抗病毒药(例如抗逆转录病毒药、抗HIV药、抗HTLV-1 (人类T细胞白血病病毒1型)药、抗FIV (猫免疫缺陷病毒)药、抗SIV (猴免疫缺陷病毒)药)，特别是抗HIV药、抗AIDS药、相关疾病的治疗药等，从而完成如下所示的本发明。
式(I-1)：
(1) 一种以下列任意式表示的化合物或其制药上可接受的盐：
[化学式1]
其中，
Q为任选取代且任选稠合的碳环基或任选取代且任选稠合的杂环基，
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基或任选取代的氨基，
A环为任选取代的杂环，
R14和RX各自独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中该低级烷基可插入有选自O、S、SO、SO2、NR5 (其中R5独立于R4地选自与R4相同的取代基组)、-N=和=N-的杂原子基团)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基或任选取代的氨基羰基，
虚线表示键存在或不存在，
条件是，在虚线表示键存在时，RX不存在；
式(I-2)：
[化学式2]
其中，
D环为任选取代的杂环，
其它符号与上述定义相同；和
式(I-3)：
[化学式3]
其中，
虚线表示键存在或不存在，
B1和B2中的任一个为CR20R21，另一个为NR22，在此情况下，虚线表示键不存在，
当B2为NR22时，R4和R22可一同形成任选取代的杂环，
当B2为CR20R21时，R4和R21可一同形成任选取代的杂环，
或者B1和B2各自独立地为C、CR23或N，在此情况下，虚线表示键存在，和/或该B1和B2部分一同形成任选取代的杂环或任选取代的碳环，
R20、R21、R22和R23各自独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中该低级烷基可插入有选自O、S、SO、SO2、NR5 (其中R5独立于R4地选自与R4相同的取代基组)、-N=和=N-的杂原子基团)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的氨基羰基、取代的(硫)脲或取代的磺酰基，
R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中该低级烷基可插入有选自CO、O、S、SO、SO2、NRa (其中Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-的杂原子基团)，
其它符号与上述定义相同。
(2) 以下列式表示的上述(1)所述的化合物或其制药上可接受的盐：
[化学式4]
其中各个符号与上述定义相同。
(3) 上述(1)或(2)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，(Q)为任选取代的杂环基。
(4) 上述(3)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，所述Q的“杂环基”为5-7元的单环杂环基。
(5) 上述(3)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，所述Q的“任选取代的杂环基”的杂环基以下列任意式表示：
[化学式5]
。
(6) 上述(1)~(5)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，Q上的“任选取代”的取代基为选自取代基组A的相同或不同的1~4个取代基：
取代基组A：低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基和下式：
[化学式6]
其中，
XA为选自下列的基团：
XA1：单键，
XA2：选自C=O和C=S的基团，
XA3：选自O、S、SO、SO2和NR1’的杂原子基团，其中R1’为氢或低级烷基，
XA4：通过将选自XA2和XA3的相同或不同的2个以上基团连接而形成的基团，
XA5：选自-N=N-、-C(R1’)=N-或-N=C(R1’)-的基团，其中R1’为氢或低级烷基，
XA6：任选取代的低级亚烷基或任选取代的低级亚烯基，
XA7：其中插入有选自XA2、XA3、XA4和XA5的1个或任意2个以上的基团的XA6，和
XA8：由XA1~XA7的任意组合构成的间隔基；
R为独立地选自下列的基团：
(1) 低级烷基，
(2) 低级烷氧基，
(3) 卤素，
(4) 卤代低级烷基，
(5) 卤代低级烷氧基，和
(6) 低级环烷基；
m为0~5的整数。
(7) 上述(1)或(2)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，Q以下列任意式表示：
[化学式7]
其中各个符号与上述(6)的定义相同。
(8) 上述(7)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，XA为低级亚烷基，R独立地为低级烷氧基、卤素或卤代低级烷基，m为1或2。
(9) 上述(1)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中，所述化合物以下列任意式表示：
[化学式8]
其中Q与上述(1)的定义相同。
(10) 一种药物组合物，所述组合物包含上述(1)~(9)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。
(11) 上述(10)所述的药物组合物，所述组合物具有抗HIV作用。
(12) 上述(10)所述的药物组合物，所述组合物具有HIV整合酶抑制作用。
本发明进一步提供预防或治疗HIV的方法，其特征在于，将有效量的上述化合物对人给药。
本发明进一步提供用于用作抗HIV药的上述化合物。
发明的效果
本发明化合物对病毒、特别是HIV及其耐药性病毒具有整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。因此，该化合物可用于预防或治疗与整合酶有关的各种疾病、病毒感染(例如AIDS)等。更优选的是，本发明化合物在难以导致新的HIV耐药性病毒等耐药性概况(profile)方面也优异。进一步优选的是，本发明化合物可用作如下药剂，所述药剂的溶解性、经口吸收性、代谢稳定性、生物利用度等优异，而且细胞毒性、副作用(例如致突变性、心电图QT间期延长)的顾虑少。
具体实施方式
以下说明此处使用的术语。各个术语单独或与其它术语一同具有下列含义。
“低级亚烷基”指直链状或支链状的C1-6低级亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基、六亚甲基等。优选为C1-4直链状低级亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基。更优选为亚甲基或亚乙基。
“低级亚烯基”指在上述“低级亚烷基”中具有1个以上双键的直链或支链状的C2-6低级亚烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。优选为C2-3直链状低级亚烯基，例如亚乙烯基或亚丙烯基。
“烷基”指直链状或支链状的C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选为C1-6低级烷基，更优选为C1-4低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基。
当低级烷基插入有-N=或=N-时，该低级烷基可具有双键，形成例如-CH2-N=CH2、-CH=N-CH3等。
“烯基”指在上述“烷基”中具有1个以上双键的直链状或支链状的C2-8烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。优选为C2-6低级烯基，更优选为C2-4低级烯基。
“低级烯基氧基”指键合于上述“低级烯基”的氧基，例如乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1,3-丁二烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基等。
“炔基”指在上述“烷基”中具有1个以上三键的直链状或支链状的C2-8炔基，例如乙炔基、炔丙基等。优选为C2-6低级炔基，更优选为C2-4低级炔基。
“碳环基”指饱和或不饱和的C3-10碳环基，包括环烷基、环烯基和芳基。
“环烷基”指C3-10环状饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选为C3-6环烷基。
“环烷基低级烷基”指用上述环烷基取代的低级烷基，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基等。优选为C3-6环烷基低级烷基。
“芳基”指单环芳族烃基(苯基)和多环芳族烃基(例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选为苯基或萘基(例如1-萘基、2-萘基)。
“芳烷基”或“芳基低级烷基”指用1~3个上述“芳基”取代的上述“低级烷基”，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。优选为苄基。
“芳基氧基”指键合于上述“芳基”的氧基，例如1-萘基氧基、2-萘基氧基、1-蒽基氧基、2-蒽基氧基、9-蒽基氧基、1-菲基氧基、2-菲基氧基、3-菲基氧基、4-菲基氧基、9-菲基氧基等。优选为苯基氧基或萘基氧基(例如1-萘基氧基、2-萘基氧基)。
“杂环基”指“杂环”或“杂芳基”。
“杂环”指在环中具有氮、氧、磷和/或硫中的至少1个，并可在可取代的任意位置键合的非芳族杂环基(优选5~7元环)，例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。“非芳族杂环基”为饱和或不饱和的环。
“杂芳基”指单环芳族杂环基或稠合芳族杂环基。
单环芳族杂环基指由在环中任选含有1~4个氧、硫、磷和/或氮原子的5~8元芳环衍生而得、并可在可取代的任意位置键合的基团。
稠合芳族杂环基指在环中任选含有1~4个氧、硫、磷和/或氮原子的5~8元芳环与1~4个5~8元芳族碳环或其它5~8元芳族杂环稠合而得、并可在可取代的任意位置键合的基团。
“杂芳基”的实例包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1,3,4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基, 苯并噁唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基), 异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基(プリル)、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)、吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
“杂环(heterocycle)”和“杂环(heterocyclic ring)”指可衍生为上述杂环基的环。
“杂环基低级烷基(heterocyclic lower alkyl)”或“杂环低级烷基(heterocyclyl lower alkyl)”指用上述“杂环基”取代的低级烷基。
“杂环基氧基”指键合于上述“杂环基”的氧基。
“低级烷氧基”或“烷氧基”指键合于上述“低级烷基”或“烷基”的氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“低级烷基羰基”、“环烷基羰基”、“环烷基低级烷基羰基”、“低级烷氧基羰基”、“芳基羰基”、“芳基低级烷基羰基”、“芳基氧基羰基”、“杂环基羰基”、“杂环基低级烷基羰基”和“杂环基氧基羰基”分别指键合于上述“低级烷基”、“环烷基”、“环烷基低级烷基”、“低级烷氧基”、“芳基”、“芳基低级烷基”、“芳基氧基”、“杂环基”和“杂环基低级烷基”的羰基。
当“任选取代的低级烷基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烷基低级烷基”、“任选取代的低级烯基”、“任选取代的低级炔基”、“任选取代的低级烷氧基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的芳基低级烷基”、“任选取代的芳基氧基”、“任选取代的杂环”、“任选取代的杂环基”、“任选取代的杂环基低级烷基”、“任选取代的杂环基氧基”、“任选取代的低级烯基氧基”、“任选取代的低级烷基羰基”、“任选取代的环烷基羰基”、“任选取代的环烷基低级烷基羰基”、“任选取代的低级烷氧基羰基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的芳基低级烷基羰基”、“任选取代的芳基氧基羰基”、“任选取代的杂环基羰基”、“任选取代的杂环基低级烷基羰基”、“任选取代的杂环基氧基羰基”、“任选取代的低级亚烷基”、“任选取代的低级亚烯基”、“任选取代的磷酸残基”、“任选取代的碳环”等具有取代基时，各自可在任意位置用选自下述取代基组B和取代基组A的相同或不同的1~4个基团取代。
取代基组B的实例包括羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代低级烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、卤代低级烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、低级烯基(例如乙烯基)、低级炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、低级烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、异氰基、异氰酸基、硫氰酸基(thiocyanato)、异硫氰酸基(isothiocyanato)、巯基、烷基硫基(例如甲硫基)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、任选取代的烷基磺酰基氨基(例如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、N-甲基磺酰基-N’-甲基氨基)、任选取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基))、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基)、甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基(thiocarboxy)、二硫代羧基(dithiocarboxy)、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、氧代、磷酸残基、用磷酸残基取代的低级烷基(可插入有杂原子基团)、用磷酸残基取代的芳基、用磷酸残基取代的芳烷基、羟基低级烷基等，更优选羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代低级烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、卤代低级烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、任选取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、氧代、磷酸残基等。
“任选取代的氨基”或“任选取代的氨基甲酰基”的取代基的实例包括单或二低级烷基、低级烷基羰基或低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基 (例如氨基甲酰基甲基)、单或二低级烷基氨基甲酰基低级烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基低级烷基、杂环基低级烷基(例如吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基低级烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单或二低级烷基氨基低级烷基(例如二甲基氨基乙基))、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任选取代的低级烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基)、低级烷氧基低级烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、低级烷基氨基甲酰基低级烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基)、任选取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基)、任选取代的芳烷基(例如苄基、4-氟苄基)、羟基、任选取代的低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、2,2,2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基)、用低级烷基或卤素任选取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基)、用低级烷基任选取代的芳基(例如苯基、三苯甲基)、低级烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基)、低级烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基)、低级烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、环烷基羰基(例如环丙基羰基、环己基羰基)、任选取代的氨磺酰基(例如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基)、低级烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、杂环(例如吗啉代、四氢吡喃基)、任选取代的氨基(例如单或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。
关于“任选取代的氨基”、“任选取代的氨基羰基”或“任选取代的氨基甲酰基”的氨基，氨基上的2个取代基可与毗邻的氮原子一同形成可在环中含有硫和/或氧原子的含氮杂环(优选5~7元环，也优选饱和环)，该环用氧代或羟基任选取代。形成环的硫原子可用氧代取代。优选例如哌嗪基、哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基、4-羟基吗啉代等5元或6元环等。
“磷酸残基”指以式：-PO(OH)2表示的基团。“任选取代的磷酸残基”指其中的OH部分和/或OH的氢部分可被取代的磷酸残基。
(更优选的实施方式)
Q为选自下列的基团：
Q1：任选取代且任选稠合的碳环基，和
Q2：任选取代且任选稠合的杂环基。
Q优选为Q2：任选取代的杂环基。
Q更优选为任选取代的、含有1~4个选自O、S和N原子的1种或2种以上相同或不同的杂原子的5~7元单环杂环基。Q进一步优选为含有1~3个所述杂原子的单环芳族杂环基，特别优选为5元环，最优选为含有1个S原子和1或2个N原子的5元单环芳族杂环基。具体而言，优选的Q为如下所示的环。
[化学式9]
Q更优选为上述(1)、(2)、(3)、(5)、(7)、(8)、(11)、(13)、(14)、(15)或(16)的环，特别优选为上述(1)、(2)、(3)或(5)的环，最优选为上述(1)或(2)的环。
上述单环杂环基的稠合环的实例包括苯环和其它的单环杂环(优选5~7元)。
Q上的“任选取代”的取代基更优选为选自取代基组A的相同或不同的1~4个、优选1~2个取代基。
取代基组A：低级烷基(例如甲基、乙基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、卤素(例如F、Br)、卤代低级烷基(例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3)、卤代低级烷氧基(例如-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3)和下式表示的基团。
[化学式10]
在上述式中，
XA为选自下列的基团：
XA1：单键，
XA2：选自C=O和C=S的基团，
XA3：选自O、S、SO、SO2和NR1’的杂原子基团，其中R1’为氢或低级烷基，
XA4：通过将选自XA2和XA3的相同或不同的2个以上基团连接而形成的基团(例如-CONH-、-CONHNH-、-CONHNHCO-、-CONHO-、-CONHNHSONH-、-CONHNMe-、-NHCONH-、-NHCOO-)，
XA5：选自-N=N-、-C(R1’)=N-或-N=C(R1’)-的基团，其中R1’为氢或低级烷基，
XA6: 任选取代的低级亚烷基或任选取代的低级亚烯基(取代基的实例：甲基、苯基)，
XA7：插入有选自XA2、XA3、XA4和XA5的1个或任意2个以上的基团的XA6 (例如-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-CONHCH2CH2O-、-CONHCH2CH2-SO2-、-CONHCH2CH2CH2-)，和
XA8：由XA1~XA7的任意组合构成的间隔基。
在XA中，“插入”可为以下任意情况：选自XA2、XA3、XA4和XA5的1个或任意2个以上的基团1)存在于构成低级亚烷基或低级亚烯基的碳原子之间，2)存在于低级亚烷基或低级亚烯基的末端，或者1)和2)并存。
XA优选为1~5个原子、更优选1~3个原子连接而成的间隔基。XA更优选为低级亚烷基，进一步优选为C1-C3亚烷基。
R为独立地选自下列的基团：
(1) 低级烷基，
(2) 低级烷氧基，
(3) 卤素，
(4) 卤代低级烷基，
(5) 卤代低级烷氧基，和
(6) 低级环烷基。
m为0~5的整数。
R优选独立地为低级烷氧基、卤素或卤代低级烷基，更优选为卤素。
Q更优选用如上述(B)所示的基团取代。
m优选为1或2。
只要不对本发明化合物的药理学活性造成不利影响，R3可以为各种取代基。它的实例包括例如氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基和任选取代的氨基。“任选取代”的取代基的实例包括卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基等。更优选为卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基等。R3更优选为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烯基氧基或任选取代的氨基，进一步优选为氢或低级烷基(例如甲基)，特别优选为氢。
A环为含有至少1个N原子的任选取代的杂环。该杂环优选为含有1~3个、优选2或3个O、S和/或N原子的5~7元环，更优选选自上述杂环。A环的优选实施方式之一为任选取代的下述环：
[化学式11]
其中Z为CH2、O、S、SO、SO2或NR19。
A环优选为(a)、(b)或(c)的环，更优选为(a)或(b)的环，特别优选为(b)的环。
Z的优选实施方式之一为O或NR19，更优选为O。
当Z=NR19时，R19优选为1)氢、2)任选取代的低级烷基(取代基的实例：用单或二低级烷基任选取代的氨基、环烷基, 羟基、任选取代的杂环基(其中杂环优选为5~7元环，实例：呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吗啉代、咪唑，取代基的实例：低级烷基、卤素)、任选取代的杂环基羰基(其中杂环优选为5~7元环，实例：吗啉代羰基)、任选取代的苯基(取代基：低级烷基、氨基、低级烷基氨基、羟基、卤素、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基)、乙酰基氨基、氨基甲酰基、单或二低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、羰基、卤素、巯基、低级烷基硫基)、3)低级烯基、4)酰基(例如低级烷基羰基)或5)低级烷基磺酰基。R19可从下述取代基组S2中选择。
A环上的另外的取代基可从R15~R18或下述取代基组S2进行选择，优选为低级烷基。或者，A环上的取代基部分可如下所述地形成稠合环、螺环等环。在此情况下，本发明化合物包含四环化合物。
A环更优选为下列环的任一种，进一步优选为(A-1)。
[化学式12]
其中，R20~R40各自独立地为选自下述取代基组S2的基团，或者键合于相同原子的R20~R40中的任意2个基团可与该原子一同形成螺环(例如任选取代的碳环或任选取代的杂环)，或者(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)和(R39和R40)各组合可与毗邻原子一同形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。
取代基组S2：氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中该低级烷基可插入有选自CO、O、S、SO、SO2、NR5 (其中R5独立于R4地选自与R4相同的取代基组)、-N=和=N-的杂原子基团)。
以*标明的不对称碳原子的立体化学为R或S构型或它们的混合物。
在一个实施方式中，R20~R40各自独立地优选为氢、任选取代的低级烷基(取代基的实例：OH、低级烷氧基、环烷基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、杂环基、芳基、任选取代的氨基(取代基的实例：低级烷基、酰基))、环烷基、任选取代的芳基(取代基的实例：OH、低级烷基)或任选取代的杂环基。*
在一个实施方式中，R20~R25、R27~R30和R32~R39分别优选为氢、C1-C8烷基、C6-C14芳基C1-C8烷基、C6-C14芳基或烷氧基。
在一个实施方式中，R26、R31和R40各自独立地优选为氢，C3-6环烷基，杂环，或用羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8 烷基，其中所述氨基可用-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基取代。
以下示例更优选的实施方式。
I) 当A环为(A-1)时，优选1) Z为NR26，R26和R24一同形成杂环，其它为氢；2) Z为O或NR26，(R20和R22)或(R23和R24)一同形成用苯基取代的环烷基，其它为氢或任选取代的低级烷基；3) Z为O，R20或R21为低级烷基，其它为氢。
II) 当A环为(A-2)时，优选1) Z为O，R27或R28为低级烷基，其它为氢；2) Z为NR31，R30和R31一同形成杂环，其它为氢，或R27和R29一同形成环烷基，其它为氢；3) Z为O，R27和R29一同形成与苯基任选稠合的环烷基，其它为氢。
R14和Rx各自独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基任选取代的芳基、用任选取代的磷酸残基任选取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基任选取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中该低级烷基可插入有选自O、S、SO、SO2、NRa (其中Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-的杂原子基团)。
R14和Rx各自独立地优选为氢、羟基、任选取代的低级烷基(其中该取代基优选为例如氨基、低级烷基、低级烷基氨基、羟基或低级烷氧基)。R14和Rx优选为氢。
化合物(I-1)中的虚线表示键存在或不存在。条件是，在虚线表示键存在的条件下，RX不存在。
在化合物(I-2)中，D环指与A环相同的杂环，优选为5~7元环。D环上的取代基与A环上的取代基相同。其它符号与上述定义相同。
在化合物(I-3)中，各个基团如下所述。
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基或任选取代的氨基。更优选为氢或任选取代的低级烷基。
R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中该低级烷基可插入有选自O、S、SO、SO2、NRa (其中Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-的杂原子基团)。更优选为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基低级烷基。
虚线表示键存在或不存在。
B1和B2中的任一个为CR20R21，另一个为NR22。在此情况下，虚线不存在。
当B2 为NR22时，R4和R22可一同形成任选取代的杂环(例如G环)。
当B2为CHR21时，R4和R21可一同形成任选取代的杂环(例如H环)。
或者，B1和B2各自独立地为CR23或N。在此情况下，虚线表示键存在，和/或B1和B2部分一同形成任选取代的杂环(例如C环)。
R20、R21、R22和R23各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中该低级烷基可插入有选自O、S、SO、SO2、NR5 (其中R5独立于R4地选自与R4相同的取代基组)、-N=和=N-的杂原子基团)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的氨基羰基、取代的(硫)脲或取代的磺酰基。
R20、R21、R22和R23更优选选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的氨基羰基、取代的(硫)脲或取代的磺酰基。
上述化合物(I-3)包含下述化合物。
[化学式13]
G环为含有2或3个O、S和/或N原子的5~7元环，至少含有2个氮原子。更优选从上述杂环进行选择，可示例出下列环：
[化学式14]
其中Z为CH2、O、S、SO、SO2或NR19。
G环上的取代基的实例包括选自上述取代基组S2的相同或不同的1个以上取代基。或者，该G环上的取代基部分可与毗邻的原子一同进一步形成稠合环或螺环，优选为任选取代的碳环(优选5~6元环)或任选取代的杂环(优选5~6元环)。
G环上的取代基的优选实施方式之一为低级烷基(例如甲基、异丙基)、低级烷氧基低级烷基(例如2-甲氧基乙基)、任选取代的氨基 (取代基的实例：低级烷基(例如甲基)或低级烷基羰基(例如乙酰基))。
R3优选为氢或任选取代的低级烷基，更优选为氢。
R14的实例包括与上述R20、R21、R22和R23的情况相同的基团。但是，R14优选为氢、任选取代的低级烷基(取代基：氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基、低级炔基、羟基)、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苄基、5~6元芳族杂环基、5~6元杂环基低级烷基、任选取代的低级烷基羰基(取代基：低级烷氧基)、任选取代的苯甲酰基(取代基：低级烷氧基)、取代的磺酰基(取代基：低级烷基、芳基、杂环基)，更优选为氢或任选取代的低级烷基。
[化学式15]
优选B1为CR20R21，B2为NR22，其中R20、R21和R22与上述定义相同。
或者，优选B1为NR22，B2为CR20R21，其中R20、R21和R22与上述定义相同。
当B2为NR22时，R4和R22可一同形成任选取代的杂环(例如上述G环)；
当B2为CR20R21时，R4和R21可一同形成任选取代的杂环；
R3优选为氢或任选取代的低级烷基，更优选为氢。
R20、R21和R22优选各自独立地为氢、任选取代的低级烷基(取代基的实例：氨基、低级烷基氨基、低级羰基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、酰基氨基(例如低级羰基氨基)、低级炔基、羟基、低级烷氧基羰基、任选取代的杂环基羰基(取代基的实例：低级烷基、低级烷氧基)、低级烯基、任选取代的氨基甲酰基(取代基的实例：低级烷基)、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基羰基氨基、氧代、低级炔基)、环烷基、环烷基低级烷基、任选取代的芳基(取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基)、任选取代的芳基低级烷基(取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基、氧代)、任选取代的杂环基(取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基)、任选取代的杂环基低级烷基(取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基、氧代)、任选取代的低级烷基羰基(取代基：低级烷氧基、卤素)、环烷基羰基、任选取代的苯甲酰基(取代基：低级烷氧基、卤素)或取代的磺酰基(取代基：低级烷基、芳基、杂环基(优选5~6元芳族杂环基))。
更优选R20和R21均为氢。
在化合物(I-3-2)中，更优选XA为低级亚烷基，R3为氢，B1为CH2或NR22，B2为NR22或CH2；更优选B1为NR22，B2为CH2。
R4优选为任选取代的低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，取代基的实例：羟基、氨基, 低级烷基氨基, 低级烷氧基、芳基氧基、氧代、低级烷氧基羰基、任选取代的杂环基羰基(取代基的实例：低级烷基、低级烷氧基)), 具体而言为低级烷基氨基低级烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低级烷氧基低级烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)或芳基氧基低级烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)，任选取代的环烷基(例如环丙基)，任选取代的环烷基低级烷基(例如环丙基甲基、1-金刚烷基甲基、2-金刚烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)，任选取代的芳基(例如苯基，取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基，或取代基部分可以为可插入有杂原子(例如O)的低级亚烷基)，任选取代的芳基低级烷基(例如苄基，取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基，或取代基部分可以为可插入有杂原子(例如O)的低级亚烷基)，任选取代的杂环基(优选5~6元环) (例如吡啶甲基、吡啶基，取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基)，或任选取代的杂环基(优选5~6元环)低级烷基(例如胡椒基甲基、2-吗啉代乙基、噻吩甲基、呋喃甲基、四氢呋喃甲基、二噁烷甲基、四氢吡喃甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1,2,4-噁二唑甲基、1,3,4-噁二唑甲基，取代基的实例：低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基，该杂环可与苯环稠合)。
R22优选为任选取代的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、新戊基，取代基的实例：氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基、氧代)，具体而言为低级烷基氨基低级烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低级烷氧基低级烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)、芳基氧基低级烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)、氰基低级烷基(例如氰基甲基)、卤代低级烷基(例如氟甲基、2,2,2-三氟甲基)或碳硼烷甲基、酰基氨基低级烷基(例如2-乙酰胺基乙基)，低级烯基(例如烯丙基、炔丙基、丁烯基)，环烷基低级烷基(例如3-环丙基、环丙基甲基、1-金刚烷基甲基、2-金刚烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)，任选取代的芳基(例如苯基，取代基部分可为可插入有杂原子(例如O)的低级亚烷基)，任选取代的芳基低级烷基(例如苄基，取代基部分可为可插入有杂原子(例如O)的低级亚烷基)，任选取代的杂环基(例如吡啶甲基、吡啶基，取代基的实例：低级烷基)，任选取代的杂环基低级烷基(例如胡椒基甲基、吗啉代乙基、呋喃甲基、四氢呋喃甲基、二噁烷甲基、四氢吡喃甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻唑甲基、噁唑甲基, 1,2,4-噁二唑甲基、1,3,4-噁二唑甲基、异噁唑甲基、咪唑甲基、甲基吡咯甲基、18-冠醚甲基，取代基的实例：低级烷基)，任选取代的低级烷基羰基(例如乙酰基，取代基的实例：低级烷氧基(例如甲氧基))，任选取代的芳基羰基(例如苯甲酰基，取代基的实例：低级烷氧基)，取代的(硫)脲(例如脲、低级烷基脲(例如二甲基脲)、二甲基硫脲)，或取代的磺酰基(例如烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、杂环基磺酰基(例如噻吩磺酰基))。
[化学式16]
C环表示任选取代的杂环或任选取代的碳环。B1和B2各自独立地为C、CR23或N；条件是，在B1和B2各自独立地为CR23或N时的条件下，虚线表示键不存在。C环的实例包括与A环和G环相同的杂环，C环上的取代基的实例类似地包括。即，C环上的取代基的实例包括选自上述取代基组S2的相同或不同的1个以上的取代基。或者，C环上的取代基部分可与毗邻的原子一同进一步形成稠合环或螺环，优选为任选取代的碳环(优选5~6元环)或任选取代的杂环(优选5~6元环)。
当C环为碳环时，B1和B2各自独立地为C或CH。该碳环的实例包括5~7元环。
虚线表示键存在或不存在，优选表示不存在。
C环包含下列环：
[化学式17]
其中Z为CH2、O、S、SO、SO2或NR19。
作为C环上的取代基，优选实施方式之一为低级烷基(例如甲基、异丙基)、低级烷氧基低级烷基(例如2-甲氧基乙基)、任选取代的氨基(取代基的实例：低级烷基(例如甲基)、低级烷基羰基(例如乙酰基))。
R19更优选为氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基。
R3优选为氢或任选取代的低级烷基，更优选为氢。
在化合物(I-3-3)中，R4的实例优选包括与化合物(I-3-2)的R4相同的基团。
[化学式18]
H环指与A环相同定义的杂环，优选为5~7元环。各个环上的取代基的实例也包括与A环的情况相同的取代基。即，H环上的取代基的实例包括选自上述取代基组S2的相同或不同的1个以上取代基。或者，H环上的取代基部分可与毗邻的原子一同进一步形成稠合环或螺环，优选为任选取代的碳环(优选5~6元环)或任选取代的杂环(优选5~6元环)。
R3优选为氢或任选取代的低级烷基，更优选为氢。
R24的实例包括与上述R20、R21、R22和R23的情况相同的基团。但是，优选为氢、任选取代的低级烷基(取代基：氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基、低级炔基、羟基)、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苄基、5~6元芳族杂环基、5~6元杂环基低级烷基、任选取代的低级烷基羰基(取代基：低级烷氧基、卤素)、任选取代的苯甲酰基 (取代基：低级烷氧基、卤素)或取代的磺酰基(取代基：低级烷基、芳基、杂环基(优选5~6元芳族杂环基))，更优选为氢或任选取代的低级烷基。
本发明化合物以其化学结构计至少具有下列特征：
(1) 作为主骨架的稠合杂环由氧代(=O)、羟基(OH)和氧代(=O)取代；和
(2) 稠合杂环上氧代的毗邻位置具有以-Q表示的环状基团。Q优选为任选取代的杂环基。
通过具有这样的结构，本发明化合物对包括HIV (优选HIV-1)的病毒具有非常有效的整合酶抑制作用和/或细胞增殖抑制活性。优选对耐药菌也有效。同时，其它部分(R3、R14、RX、A环、D环、B1、B2、G环、C环、H环等)的结构可相对自由地从多种结构进行选择，可具有任意种类的取代基，可形成稠合环，稠合环可进一步被取代。
本发明还提供上述化合物的制药上可接受的盐及其溶剂化物。本发明化合物的所有理论上可能的互变异构体、几何异构体、立体异构体、旋光异构体、外消旋体等也在本发明的范围内。
本发明的化合物的制药上可接受的盐包括：作为碱性盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐、脂族胺盐(例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐等)、芳烷基胺盐(例如N,N-二苄基乙二胺盐、苯乙苄胺盐等)、杂环芳族胺盐(例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等)、季铵盐(例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐、赖氨酸盐等)等。它的酸性盐包括例如无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和高氯酸盐等)、有机酸盐(例如醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐等)、磺酸盐(例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)、酸性氨基酸盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。
本发明的化合物的溶剂化物包括醇溶剂化物、水合物等。
本发明的化合物可用市售的试剂和已知的化合物作为原料，优选通过或依据下列方法来合成。虽然将化合物(I-1)和(I-3)作为实例说明了合成方法，但本发明的其它化合物可以类似地合成。
(制备方法1)
[化学式19]
其中Hal为卤素，R’为羟基保护基，其它符号与上述定义相同。
Q优选为任选取代的5元杂环基（例如噻唑、噻二唑）。
(步骤1)
在钯催化剂存在下使化合物(II-1)和化合物(II-2)偶联反应从而得到化合物(II-3)。
化合物(II-1)可用WO2006/116764、WO2010/068262等中描述的方法合成。
化合物(II-2)为WO2011/105590等中描述的已知化合物，或可用本领域技术人员所熟知的方法来合成。
反应温度优选为室温~加热条件下，更优选为40℃~150℃，本发明反应优选在氮气流下进行。
反应时间优选为数分钟~数十小时，更优选为数十分钟~数小时，进一步优选为30分钟~2小时。
反应溶剂的实例优选包括DMF、DMA、乙腈、甲苯、1,4-二噁烷、水或它们的混合溶剂。
钯催化剂的实例包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯。
为了使反应适宜地进行，可加入配体(例如三(2-呋喃基)膦、三丁基膦)。
(步骤2)
优选在酸存在下，对化合物(II-3)进行羟基脱保护反应从而得到化合物(I-1)。
反应温度优选为低温~室温。
反应时间优选为数分钟~数小时，优选为30分钟~2小时。
酸的实例包括醋酸、三氟醋酸、磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸。
溶剂的实例包括氯仿、己烷、二氯甲烷、甲苯、醇(例如甲醇、乙醇)、醋酸乙酯、乙腈、二噁烷、水或它们的混合溶剂。另外，上述酸可用作溶剂。
(制备方法2)
[化学式20]
XA优选为低级亚烷基(例如亚甲基)。R优选为卤素。
(步骤1)
根据需要在碱存在下，使化合物(IV-1)和化合物(IV-2)反应，从而得到化合物(IV-3)。
化合物(IV-1)优选通过本领域技术人员所熟知的方法用氯甲酸乙酯等处理从而制备酰氯，然后与化合物(IV-2)反应。
反应温度优选为低温~室温，更优选为冰冷却下~室温。
反应时间优选为数分钟~数十小时，更优选为10分钟~数小时，进一步优选为30分钟~2小时。
溶剂的实例包括DMF、氯仿、己烷、二氯甲烷、甲苯、醋酸乙酯、1,4-二噁烷或它们的混合溶剂。
碱的实例优选包括有机胺，更优选为二甲基氨基吡啶等。
(步骤2)
化合物(IV-3)优选用酸处理从而得到化合物(I-1’)。
反应温度优选为低温~室温。
反应时间优选为数分钟~数小时，优选为30分钟~2小时。
酸的实例包括醋酸、三氟醋酸、磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸。
溶剂的实例包括氯仿、己烷、二氯甲烷、甲苯、醇(例如甲醇、乙醇)、醋酸乙酯、乙腈、二噁烷、水或它们的混合溶剂。另外，上述酸可用作溶剂。
(制备方法3)
[化学式21]
其中各个符号与上述定义相同。
XA优选为低级亚烷基(例如亚甲基)。R优选为卤素。
(步骤1)
将化合物(V-1)和化合物(IV-2)反应从而得到化合物(V-3)。
化合物(V-1)优选通过本领域技术人员所熟知的方法转化为酰氯，然后与化合物(IV-2)反应。
反应温度优选为低温~室温。
反应时间优选为数分钟~数十小时，更优选为数十分钟~数小时，进一步优选为30分钟~2小时。
溶剂的实例包括氯仿、己烷、二氯甲烷、甲苯、醋酸乙酯、1,4-二噁烷或它们的混合溶剂。
(步骤2)
以与制备方法1相同的方法对化合物(V-3)进行羟基脱保护反应 从而得到化合物(I-3’)。
上述得到的本发明化合物可进一步进行化学改性从而合成另外的化合物。另外，在上述反应中，当在侧链部分等上存在反应性官能团(例如OH、COOH、NH2) 时，根据需要，该基团可在反应前保护并可在反应后脱保护。
保护基(例如氨基保护基、羟基保护基等)的实例可包括Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基）, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc. (1991)等中描述的保护基(例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苄基等)。引入和脱除保护基的方法为有机合成化学中常用的方法(参照例如Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基）, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc., (1991) )等中描述的方法，或者可据此得到。另外，除上述制备方法外，各个取代基中包含的官能团可通过已知的方法进行转化(例如Comprehensive Organic Transformations（综合有机转化）, R. C. Larock著(1989)等中描述的方法)。本发明的化合物中的一些可用作为合成中间体，进而引导出新的衍生物。上述各种制备方法中制备的中间体和目标化合物可通过有机合成化学中常用的纯化方法分离和纯化，例如对它们进行中和、过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等。另外，中间体可不经进一步纯化而进行下一步反应。
本发明化合物可用作为例如药剂(例如抗病毒药等)。本发明化合物对病毒整合酶具有显著的抑制作用。因此，可期待本发明化合物对由在动物细胞内感染时至少产生整合酶并增殖的病毒引起的各种疾病具有预防或治疗作用，例如其可用作对逆转录病毒(例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)的整合酶抑制剂，可用作抗HIV药等。作为体内药代动力学，优选的化合物还具有下列特征：血液浓度高，作用持续时间长，和/或向组织的转移性显著等。另外，就副作用而言，优选的化合物安全。
另外，本发明化合物可与具有不同作用机制的抗HIV药(例如逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂等)组合而用于联合治疗。
此外，上述用途不仅包括作为抗HIV用混合剂的用途，而且包括作为用来增强另外的抗HIV药的抗HIV活性的并用剂的用途，例如鸡尾酒疗法等。
另外，在基因治疗领域，当使用基于HIV或MLV的逆转录病毒带菌体时，为了预防逆转录病毒带菌体的感染扩展至目标组织以外的组织，可使用本发明化合物。特别是，当在体外用带菌体感染细胞等后送回体内时，若预先给予本发明化合物，则可预防体内多余的感染。
本发明化合物可口服或非口服给药。在口服给药的情况下，本发明化合物可作为常规的制剂使用，例如作为固体剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等)、水剂、油性混悬剂、液剂(例如糖浆剂和酏剂)等的任意剂型。在非口服给药的情况下，本发明化合物可作为水性或油性混悬注射剂、滴鼻剂使用。在制备它时，可使用任何常规赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、稳定剂等。另外，作为抗HIV药， 特别优选口服剂。本发明的制剂可通过将治疗有效量的本发明化合物与制药上可接受的载体或稀释剂组合(例如混合)来制备。
本发明的化合物的剂量根据给药方法，患者的年龄、体重和状态，以及疾病的类型而不同。通常，在口服给药的情况下，成人每日大约0.05mg~3000mg、优选大约0.1mg~1000mg，根据需要可通过分割剂量而给予。另外，在非口服给药的情况下，成人每日给予大约0.01mg~1000mg、优选大约0.05mg~500mg。
以下描述实施例。
<缩写>
DMF：二甲基甲酰胺
Bn：苄基
PdCl2 (dppf)：二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯
实施例1
[化学式22]
步骤1 化合物3的合成
在氮气流下，向化合物1 (1.00g，2.39mmol)的DMF (5ml)溶液中加入化合物2 (1.72g，3.57mmol)和PdCl2(dppf) (175mg，0.239mmol)，然后将该反应混合物于110℃搅拌1小时。将得到的反应液放置冷却至室温后，将其用醋酸乙酯(50ml)稀释，然后向其中加入饱和氟化钾水溶液(50ml)，接着，搅拌一夜。将析出的不溶物质过滤后，进行分液，然后用醋酸乙酯萃取水层2次。在用水洗涤合并的有机层3次，用硫酸钠干燥后，蒸发掉溶剂。得到的粗生成物通过将进行硅胶柱色谱法而纯化。首先，将其用己烷-醋酸乙酯(1:1，v/v)洗脱，然后只用醋酸乙酯洗脱。将目标级分浓缩从而得到化合物3 (1.04g，产率为82%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (dd, J = 2.1 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 6.0 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 3.9 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 5.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H).
步骤2 化合物4的合成
将由步骤1得到的化合物3 (1.00g，1.88mmol)溶于三氟醋酸(10.0ml)中，然后将该反应混合物于室温搅拌1小时。将反应溶液浓缩，然后向其中加入氯仿。在将其浓缩后，向其中加入4N盐酸/醋酸乙酯溶液，然后将其浓缩。将得到的固体混悬于醋酸乙酯中，然后过滤，从而得到化合物4 (888mg，收率为99%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.7 Hz, 13.8 Hz), 4.60 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.78-4.83 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
实施例2
通过与实施例1相同的程序合成下列化合物。
[化学式23]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.7 Hz, 13.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.79-4.85 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7 Hz, 15.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
实施例3
[化学式24]
步骤1 化合物8的合成
在冰冷却下，向化合物6 (200mg，0.52mmol)的DMF (5ml)溶液中加入三乙胺(263mg，2.60mmol)和氯甲酸乙酯(169mg，1.56mmol)。于相同的温度下搅拌10分钟后，向其中加入化合物7 (287mg，1.56mmol)和二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)，然后将该反应混合物于相同的温度下搅拌1小时。在向得到的反应溶液中加入水，将其用醋酸乙酯洗涤3次后，用氯仿萃取水层2次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥后，蒸发掉溶剂。得到的粗生成物通过进行硅胶柱色谱法而纯化。首先，将其仅用氯仿洗脱，然后用氯仿-甲醇 (3:2，v/v)洗脱。将目标级分浓缩从而得到化合物8 (109mg，收率为38%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.40-4.06 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.58-7.60 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 13.71 (s, 1H).
步骤2 化合物9的合成
将由步骤1得到的化合物8 (109mg，0.92mmol)溶于4N盐酸/二噁烷溶液(3.0ml)中，然后将该反应混合物于室温搅拌30分钟。将析出的固体过滤后，将其混悬于二异丙醚中，然后过滤从而得到化合物9 (62mg，收率为65%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 3.6 Hz, 11.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.47-5.50 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 8.90 (s, 1H).
实施例4
通过与实施例3相同的程序合成下列化合物。
[化学式25]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.43 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 13.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.47-5.51 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 8.90 (s, 1H).
实施例A
合成下列化合物。
[化学式26]
Q为下列任意的取代基。
[化学式27]
[化学式28]
[化学式29]
实验例1 (整合酶抑制活性)
(试验方法)
(1) DNA溶液的制备
通过与专利文献2的实验例1中描述的方法相同的方法，制备底物DNA溶液(2pmol/μl)和目标DNA溶液(5pmol/μl)。一旦将各种目标DNA溶液煮沸后，将温度缓慢降低从而使互补链退火，随后使用。底物DNA和目标DNA的各种序列如同一实验例所述。
(2) 抑制率(IC50值)的测定
向固定器－抗生蛋白链菌素板(Immobilizer-Streptavidin Plates) (NUNC制)中加入100μl的底物DNA溶液(2pmol/μl)。在振荡下于室温吸附60分钟后，将其用磷酸盐缓冲液洗涤2次。
然后，向如上所述地准备的各孔中加入51μl的反应溶液，所述反应溶液由12μl的缓冲液(组成：150mM MOPS (pH7.2)、75mM MnCl2、50mM 2-巯基乙醇、25%甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)和39μl的蒸馏水制备。然后，加入9μl的整合酶溶液(30pmol)，将混合物充分混合。向作为阴性对照(NC)的孔中加入9μl的稀释溶液(组成：50mM Hepes (pH8.0)、10mM DTT、10%甘油、0.5M NaCl)，使用板混合器将其充分混合。
将孔板于30℃孵育60分钟后，清除反应溶液，接着，用200μl的洗涤缓冲液(组成：150mM MOPS (pH7.2)、50mM 2-巯基乙醇、25%甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)洗涤3次。
然后，向各个孔中加入53μl的反应溶液，所述反应溶液由12μl的缓冲液(组成：150mM MOPS (pH7.2)、75mM MgCl2、50mM 2-巯基乙醇、25%甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)和41μl的蒸馏水制备。进而，向各个孔中加入6μl的试验化合物的DMSO溶液，向作为阳性对照(PC)和阴性对照(NC)的孔中加入6μl的DMSO，接着，用板混合器充分混合。将板于30℃孵育60分钟后，加入1μl的目标DNA (5pmol/μl)，使用板混合器将其充分混合。
将各个板于30℃孵育10分钟后，清除反应溶液，接着，用磷酸盐缓冲液洗涤2次。然后，用抗体稀释溶液将用碱性磷酸酶标记的抗-洋地黄毒苷抗体(羊Fab片段：Boehringer公司制)稀释2000倍，加入100μl该稀释剂，于30℃结合1小时，然后将其依次用含有0.05%吐温20的磷酸盐缓冲液洗涤2次，用磷酸盐缓冲液洗涤2次。然后，加入150μl的碱性磷酸酶呈色缓冲液(组成：0.9mM对硝基苯基磷酸酯(PIERCE公司制)、1M二乙醇胺(Thermo，pH9.8))，并于30℃反应1小时，测定各个孔的吸光度(OD 405nm)，依据下列计算式得到抑制率(IC50)。
抑制率(%)=100[1-{(Cabs.-NCabs.)/(PCabs.-NCabs.)}]
Cabs.：化合物的孔的吸光度
NCabs.：NC的吸光度
PCabs.：PC的吸光度
[表1]
实施例 化合物编号 IC50 (nM)
1 4 3.9
2 5 2.0
3 9 3.8
4 10 1.3
实验例2 (抗HIV活性)
(试验方法)
预先在96孔板中对试验样品进行一系列2倍稀释(50μL/孔)。制作2个板用以测定抗HIV活性和测定细胞毒性。对于各药物，进行双重测定。向含有试验样品的96孔板中以100μL/孔分配2.5×105/mL MT-4细胞混悬液。向含有试验样品和细胞的96孔板中以50μL/孔分配HIV病毒溶液。向用以测定细胞毒性的板中以50μL/孔分配培养液。通过板混合器将其混合，然后在CO2培养箱中孵育4天。用肉眼和在显微镜下观察已孵育4天的96孔板，确认在阳性对照和阴性对照的孔中病毒增殖和抑制不存在问题。向各个孔中分配30微升的MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑鎓溴盐)溶液。在CO2培养箱中反应1小时。由各个孔除去150μL的上清液而不吸入细胞。向其中加入150微升的细胞溶解液，然后通过板混合器将其充分混合直至全部细胞溶解。在560nm/690nm2个波长下通过微板阅读器测定经混合的96孔板。基于下列计算式，计算50% HIV抑制浓度(EC50)。
EC50=10Z
Z=(50%-Low%)/(High%-Low%)×{log(High conc.)-log(Low conc.)}＋log(Low conc.)
基于下列计算式，计算50%细胞毒性浓度(CC50)。
CC50=10Z
Z=(50%-Low%)/(High%-Low%)×{log(High conc.)-log(Low conc.)}＋log(Low conc.)
基于下列计算式，计算选择性指数(SI)。
SI=CC50/EC50
(结果)
[表2]
实施例 化合物编号 EC50 (nM)
2 5 2.8
4 10 1.7
制剂例
术语“活性成分”指本发明化合物、其互变异构体、其制药上可接受的盐或其溶剂化物。
制剂例1
使用下列成分制备硬明胶胶囊：
制剂例2
使用下列成分制备片剂：
将成分混合、压缩从而得到分别重665mg的片剂。
产业上的可利用性
本发明化合物对病毒、特别是HIV具有整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。因此，该化合物可用于预防或治疗与整合酶有关的各种疾病、病毒感染(例如AIDS)等。

Claims (12)

1. 一种以下列任意式表示的化合物或其制药上可接受的盐：
式(I-1)：
[化学式1]
其中，
Q为任选取代且任选稠合的碳环基或任选取代且任选稠合的杂环基，
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基或任选取代的氨基，
A环为任选取代的杂环，
R14和RX 各自独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中所述低级烷基可插入有选自O、S、SO、SO2、NR5 (其中R5独立于R4地选自与R4相同的取代基组)、-N=和=N-的杂原子基团)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基或任选取代的氨基羰基，
虚线表示键存在或不存在，
条件是，在虚线表示键存在的条件下，RX不存在；
式(I-2)：
[化学式2]
其中，
D环为任选取代的杂环，
其它符号与上述定义相同；和
式(I-3)：
[化学式3]
其中，
虚线表示键存在或不存在，
B1和B2中的任一个为CR20R21，另一个为NR22，在此情况下，虚线表示键不存在，
当B2为NR22时，R4和R22可一同形成任选取代的杂环，
当B2为CR20R21时，R4和R21可一同形成任选取代的杂环，
或者B1和B2各自独立地为C、CR23或N，在此情况下，虚线表示键存在，和/或所述B1和B2部分一同形成任选取代的碳环或任选取代的杂环，
R20、R21、R22和R23各自独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中所述低级烷基可插入有选自O、S、SO、SO2、NR5 (其中R5 独立于R4地选自与R4相同的取代基组)、-N=和=N-的杂原子基团)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基低级烷基羰基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的氨基羰基、取代的(硫)脲或取代的磺酰基，
R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基低级烷基、任选取代的杂环基氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的磷酸残基、用任选取代的磷酸残基取代的芳基、用任选取代的磷酸残基取代的芳烷基、用任选取代的磷酸残基取代的羟基、用任选取代的磷酸残基取代的氨基或用任选取代的磷酸残基取代的低级烷基(其中所述低级烷基可插入有选自CO、O、S、SO、SO2、NRa (其中Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-的杂原子基团)，
其它符号与上述定义相同。
2. 以下列式表示的权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐：
式(I-1)：
[化学式4]
其中各个符号与上述定义相同。
3. 权利要求1或2的化合物或其制药上可接受的盐，其中，Q为任选取代的杂环基。
4. 权利要求3的化合物或其制药上可接受的盐，其中，所述Q的“杂环基”为5-7元的单环杂环基。
5. 权利要求3的化合物或其制药上可接受的盐，其中，所述Q的“任选取代的杂环基”的杂环基以下列任意式表示：
[化学式5]
。
6. 权利要求1~5中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中，Q上的“任选取代”的取代基为选自取代基组A的相同或不同的1~4个取代基，
取代基组A：低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基和式：
[化学式6]
其中
XA为选自下列的基团：
XA1：单键，
XA2：选自C=O和C=S的基团，
XA3：选自O、S、SO、SO2和NR1’的杂原子基团，其中R1’为氢或低级烷基，
XA4：通过将选自XA2和XA3的相同或不同的2个以上基团连接而形成的基团，
XA5：选自-N=N-、-C(R1’)=N-或-N=C(R1’)-的基团，其中R1’为氢或低级烷基，
XA6：任选取代的低级亚烷基或任选取代的低级亚烯基，
XA7：插入有选自XA2、XA3、XA4和XA5的1个或任意2个以上的基团的XA6，和
XA8：由XA1~XA7的任意组合构成的间隔基；
R为独立地选自下列的基团：
(1) 低级烷基，
(2) 低级烷氧基，
(3) 卤素，
(4) 卤代低级烷基，
(5) 卤代低级烷氧基，和
(6) 低级环烷基；
m为0~5的整数。
7. 权利要求1或2的化合物或其制药上可接受的盐，其中，Q以下列任意式表示：
[化学式7]
其中各个符号与权利要求6的定义相同。
8. 权利要求7的化合物或其制药上可接受的盐，其中，XA为低级亚烷基，R独立地为低级烷氧基、卤素或卤代低级烷基，m为1或2。
9. 权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐，其中，所述化合物以下列任意式表示：
[化学式9]
其中Q与权利要求1的定义相同。
10. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1~9中任一项的化合物或其制药上可接受的盐。
11. 权利要求10的药物组合物，所述组合物具有抗HIV活性。
12. 权利要求10的药物组合物，所述组合物具有HIV整合酶抑制活性。
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