KR20140090197A - 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 - Google Patents

인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140090197A
KR20140090197A KR1020147012702A KR20147012702A KR20140090197A KR 20140090197 A KR20140090197 A KR 20140090197A KR 1020147012702 A KR1020147012702 A KR 1020147012702A KR 20147012702 A KR20147012702 A KR 20147012702A KR 20140090197 A KR20140090197 A KR 20140090197A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
lower alkyl
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
KR1020147012702A
Other languages
English (en)
Inventor
토시유키 아키야마
Original Assignee
시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20140090197A publication Critical patent/KR20140090197A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 항바이러스 효과를 갖는 구조식 (I-1), 구조식 (I-2) 또는 구조식 (I-3)으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, HIV 인터그라아제 억제 활성을 갖는 피리돈 유도체 및 이러한 유도체를 함유하는 약물 특히, 항-HIV 약물에 관한 것이다:
Figure pct00047

상기 구조식의 각 기호는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HIV 또는 이의 내성 바이러스에 대한 인터그라아제-억제 활성 및/또는 세포 증식-억제 활성을 갖는다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 인터그라아제가 역할을 갖는 다양한 질병 및 바이러스 감염 (예컨대, AIDS)의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 {POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVE HAVING INTEGRASE-INHIBITING ACTIVITY}
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 신규한 화합물, 더욱 특히, HIV 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체; 및 이를 함유하는 약제, 특히, 항-HIV 제제에 관한 것이다.
바이러스 중에서, 레트로바이러스의 한 종류인 인간 면역결핍 바이러스 (이하에서는, HIV로 칭함)는 후천성 면역결핍 증후군 (이하에서는, AIDS로 칭함)을 초래하는 것으로 공지되어 있다. AIDS에 대한 치료제는 역전사효소 억제제 (예를 들어, AZT, 3TC, 등) 및 프로테아제 억제제 (예를 들어, Indinavir, 등)의 군으로부터 주로 선택되나, 이들은 하기 문제점을 수반하는 것으로 입증되었다: 신장병 및 내성 바이러스의 출현 등과 같은 부작용. 따라서, 항-HIV 제제로부터의 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제에 대한 개발이 요구되었다.
다른 한편으로, 현재 다중 조합 요법이 내성 변이체 바이러스의 빈번한 출현으로 인해 AIDS 치료에 효과적인 것으로 보고된다. 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제의 두 종류가 항-HIV 제제로서 임상적으로 사용된다: 그러나, 동일한 작용 메카니즘을 갖는 제제들은 종종 상호-내성 또는 단지 부가적인 활성만을 나타낸다. 따라서, 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제의 개발이 요구된다.
이러한 상황 하에서, 인터그라아제 억제제는 신규한 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제로서 집중을 받았다 (참조: 특허 문헌 1 및 2). 이러한 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제로서, 카르바모일-치환된 하이드록시피리미디논 유도체 (참조: 특허 문헌 3) 및 카르바모일-치환된 하이드록시피롤리디온 유도체 (참조: 특허 문헌 4)가 공지되어 있다. 또한, 카르바모일-치환된 하이드록시피리돈 유도체에 대한 특허 출원이 출원되었다 (참조: 특허 문헌 5, 실시예 8).
추가로, 기타 공지된 카르바모일피리돈 유도체는 5-알콕시피리딘-3-카르복스아미드 유도체 및 γ-피론-3-카르복스아미드 유도체를 포함하며, 이는 식물 성장 억제제 또는 제초제이다 (참조: 특허 문헌 6-8).
게다가, 기타 HIV 인터그라아제 억제제는 질소-함유 축합 사이클릭 화합물을 포함한다 (참조: 특허 문헌 9).
게다가, 기타 HIV 인터그라아제 억제제는 공지되어 있으며, 이러한 화합물에서, 아미드 측쇄의 말단은 아릴이다 (참조: 특허 문헌 10 및 11). 또한, 바이사이클릭 HIV 인터그라아제 억제제가 공지되어 있다 (참조: 특허 문헌 12).
추가로, 본 출원인은 활성 성분으로서 질소-함유 축합 사이클릭 화합물을 포함하는 항-인플루엔자 제제의 특허 출원을 출원하였다 (참조: 특허 문헌 13).
또한, 본 출원인은 활성 성분으로서 질소-함유 축합 사이클릭 화합물을 포함하는 HIV 인터그라아제 억제제의 특허 출원을 출원하였다 (PCT/JP2011/002139).
종래 기술 참조
[특허 문헌]
[특허 문헌 1] 국제 공개 제 03/016275 호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제 공개 제 2004/024693 호 팜플렛
[특허 문헌 3] 국제 공개 제 03/035076 호 팜플렛
[특허 문헌 4] 국제 공개 제 2004/004657 호 팜플렛
[특허 문헌 5] 일본 공개 공보 제 2004-244320 호
[특허 문헌 6] 일본 공개 공보 제 2-108668 호
[특허 문헌 7] 일본 공개 공보 제 2-108683 호
[특허 문헌 8] 일본 공개 공보 제 2-96506 호
[특허 문헌 9] 국제 공개 제 2005/016927 호 팜플렛
[특허 문헌 10] 국제 공개 제 2006/116764 호 팜플렛
[특허 문헌 11] 국제 공개 제 2007/049675 호 팜플렛
[특허 문헌 12] 국제 공개 제 2011/105590 팜플렛
[특허 문헌 13] 국제 공개 제 2010/147068 팜플렛
발명의 요약
본 발명에 의해 해소된 문제점
이러한 상황하에서, 신규한 인터그라아제 억제제의 개발이 요구되었다.
문제점을 해소하기 위한 수단
본 발명자들은 집중적으로 연구하여 신규한 피리돈 유도체가 강한 HIV 인터그라아제 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 게다가, 본 발명자들은 본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약제가 항바이러스 제제 (예를 들어, 항레트로바이러스 제제, 항-HIV 제제, 항-HTLV-1 (인간 T 세포 백혈병 바이러스 타입 1) 제제, 항-FIV (고양이 면역결핍 바이러스) 제제, 항-SIV (유인원 면역결핍 바이러스) 제제), 특히 항-HIV 제제, 항-AIDS 제제, 또는 관련 질환의 치료제 등으로서 유용함을 발견하여 하기 제시된 본 발명을 달성하였다.
(1) 임의의 하기 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구조식 (I-1);
[도식 1]
Figure pct00001
(상기 식에서,
Q는 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 카르보사이클릭 기 또는 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 기이며;
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 또는 선택적으로 치환된 아미노이며;
A 고리는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이며;
R14 및 RX는 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5은 R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아미노카르보닐이며;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
단, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, RX는 존재하지 않음);
구조식 (I-2); 및
[도식 2]
Figure pct00002
(상기 식에서,
D 고리는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이며,
다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같음);
구조식 (I-3):
[도식 3]
Figure pct00003
(상기 식에서,
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
B1 및 B2 중 하나는 CR20R21이며, 다른 하나는 NR22이며, 이러한 경우, 점선은 결합의 부재를 나타내거나;
B2가 NR22인 경우, R4와 R22은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
B2가 CR20R21인 경우, R4와 R21은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
B1 및 B2은 각각 독립적으로, C, CR23, 또는 N이며, 이러한 경우, 점선은 결합의 존재를 나타내고/거나 B1와 B2 부분은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클을 형성하며;
R20, R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐이며;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 CO, O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra에는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이며;
다른 기호는 상기에 정의된 바와 같음).
(2) 상기 기술된 (1)에 있어서, 하기 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 4]
Figure pct00004
상기 식에서,
각 기호는 상기에 정의된 바와 같다.
(3) 상기 기술된 (1) 또는 (2)에 있어서, (Q)가 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
(4) 상기 기술된 (3)에 있어서, Q의 "헤테로사이클릭 기"가 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
(5) 상기 기술된 (3)에 있어서, Q의 "선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기"의 헤테로사이클릭 기가 임의의 하기 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 5]
Figure pct00005
(6) 상기 기술된 (1) 내지 (5)중 어느 하나에 있어서, Q상의 "선택적으로 치환된"에서 치환기(들)이 하기 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기(들)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
치환기 군 A: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시 및 하기 구조식:
[도식 6]
Figure pct00006
상기 식에서, XA는,
XA1: 단일 결합;
XA2: C=O 및 C=S로부터 선택된 기;
XA3: O, S, SO, SO2, 및 NR1' (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 헤테로원자 기;
XA4: XA2 및 XA3로부터 선택된 동일하거나 상이한 2개 이상의 기를 연결함으로써 형성된 기;
XA5: -N=N-, -C(R1')=N-, 또는 -N=C(R1')-로부터 선택된 기 (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임);
XA6: 선택적으로 치환된 저급 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 저급 알케닐렌;
XA7: XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 이상의 기가 개재된 XA6; 및
XA8: XA1 내지 XA7의 임의의 조합으로 구성된 스페이서로부터 선택된 기이며:
R은,
(1) 저급 알킬,
(2) 저급 알콕시,
(3) 할로겐,
(4) 할로겐화된 저급 알킬,
(5) 할로겐화된 저급 알콕시, 및
(6) 저급 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이며:
m은 0 내지 5의 정수이다.
(7) 상기 기술된 (1) 또는 (2)에 있어서, Q가 임의의 하기 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 7]
Figure pct00007
상기 식에서,
각 기호는 상기 기술된 (6)에서 정의된 바와 같다.
(8) 상기 기술된 (7)에 있어서, XA가 저급 알킬렌이며; R은 독립적으로, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐화된 저급 알킬이며; m은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
(9) 상기 기술된 (1)에 있어서, 임의의 하기 구조식으로 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 8]
Figure pct00008
상기 식에서,
Q는 상기 기술된 (1)에서 정의된 바와 같다.
(10) 상기 기술된 (1) 내지 (9)중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
(11) 상기 기술된 (10)에 있어서, 항-HIV 작용을 갖는 약제 조성물.
(12) 상기 기술된 (10)에 있어서, HIV 인터그라아제 억제 작용을 갖는 약제 조성물.
본 발명은 유효량의 상기 기술된 화합물을 인간에게 투여하는 것을 특징으로 하는, HIV를 예방하거나 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 항-HIV 제제로서 사용하기 위한 상기 기술된 화합물을 추가로 제공한다.
발명의 효과
본 화합물은 바이러스 특히, HIV 및 이의 약물-내성 균주에 대한 인터그라아제 억제 활성 및/또는 세포 증식 억제 활성을 갖는다. 이와 같이, 본 화합물은 인터그라아제가 관여하는, 다양한 질환, 및 바이러스 감염 (예를 들어, AIDS) 등을 예방하거나 치료하는데 유용하다. 더욱 바람직하게는, 본 화합물은 또한, 내성 프로파일에 있어서 탁월하여, 본 화합물이 새로운 HIV-내성 바이러스 등을 유발시키기 어렵다. 추가로 바람직하게는, 본 화합물은 용해도, 경구 흡수능, 대사 안정도, 또는 생체이용도 등이 탁월하며, 세포독성 및 부작용 (예를 들어, 돌연변이 유발성, 심전도의 QT 간격 연장)에 대한 우려가 거의 없는 약제학적 제제로서 유용하다.
본 발명을 수행하기 위한 방식
본원에 사용된 용어는 하기에 설명된다. 각 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 하기와 같은 의미를 갖는다.
"저급 알킬렌"은 선형 또는 분지형 C1 -6 저급 알킬렌 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 또는 헥사메틸렌 등을 의미한다. C1 -4 선형 저급 알킬렌 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이 바람직하다. 메틸렌 또는 에틸렌이 더욱 바람직하다.
"저급 알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 "저급 알킬렌"으로 구성된 선형 또는 분지형 C2 -6 저급 알케닐렌 기, 예컨대, 비닐렌, 프로필렌 또는 부테닐렌을 의미한다. C2 -3 선형 저급 알케닐렌 예컨대, 비닐렌 또는 프로필렌이 바람직하다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 C1 -10 알킬 기 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실 등을 의미한다. C1-6 저급 알킬이 바람직하며, C1 -4 저급 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실이 더욱 바람직하다.
저급 알킬에 -N= 또는 =N-이 개재되는 경우, 이러한 저급 알킬은 이중 결합을 가져 예를 들어, -CH2-N=CH2, 또는 -CH=N-CH3 등을 형성할 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 "알킬"로 구성된 선형 또는 분지형 C2 -8 알케닐 예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 및 3-메틸-2-부테닐 등을 의미한다. C2 -6 저급 알케닐이 바람직하며, C2 -4 저급 알케닐이 더욱 바람직하다.
"저급 알케닐옥시"는 옥시가 부착된 상기 "저급 알케닐" 예컨대, 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1,3-부타디에닐옥시, 및 3-메틸-2-부테닐옥시 등을 의미한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 상기 "알킬"로 구성된 선형 또는 분지형 C2 -8 알케닐, 예컨대, 에티닐, 및 프로파르길 등을 의미한다. C2 -6 저급 알키닐이 바람직하며, C2 -4 저급 알키닐이 더욱 바람직하다.
"카르보사이클릭 기"는 포화되거나 불포화된 C3-10 카르보사이클릭 기를 의미하며, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴을 포함한다.
"사이클로알킬"은 C3-10 사이클릭 포화된 하이드로카르본 기 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 및 사이클로옥틸 등을 의미한다. C3 -6 사이클로알킬이 바람직하다.
"사이클로알킬 저급 알킬"은 상기 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬 예컨대, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 및 사이클로헥실에틸 등을 의미한다. C3 -6 사이클로알킬 저급 알킬이 바람직하다.
"아릴"은 모노사이클릭 방향족 하이드로카르본 기 (페닐) 및 폴리사이클릭 방향족 하이드로카르본 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-펜안트릴, 2-펜안트릴, 3-펜안트릴, 4-펜안트릴, 및 9-펜안트릴 등)을 의미한다. 페닐 또는 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸)이 바람직하다.
"아르알킬" 또는 "아릴 저급 알킬"은 1개 내지 3개의 상기 "아릴"로 치환된 상기 "저급 알킬", 예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 펜에틸, 1-나프틸메틸, 및 2-나프틸메틸 등을 의미한다. 벤질이 바람직하다.
"아릴옥시"는 옥시가 부착된 상기 "아릴", 예컨대, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시, 9-안트릴옥시, 1-펜안트릴옥시, 2-펜안트릴옥시, 3-펜안트릴옥시, 4-펜안트릴옥시, 및 9-펜안트릴옥시 등을 의미한다. 페닐옥시 또는 나프틸옥시 (예를 들어, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시)가 바람직하다.
"헤테로사이클릭 기"는 "헤테로고리" 또는 헤테로아릴"을 의미한다.
"헤테로고리"는 고리에서 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자중 하나 이상을 가지며, 임의의 치환가능한 위치에서 결합될 수 있는 비방향족 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리) 예컨대, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라디닐, 2-피페라디닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 및 테트라히드로피라닐 등을 의미한다. "비방향족 헤테로사이클릭 기"는 포화되거나 불포화된 고리이다.
"헤테로아릴"은 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기 또는 축합된 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미한다.
모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기는 고리에서 1 내지 4개의 산소, 황, 인 및/또는 질소 원자를 선택적으로 함유는 5- 내지 8-원 방향족 고리로부터 유래된 기를 의미하며, 여기서 기는 임의의 치환가능한 위치에서 결합될 수 있다.
축합된 방향족 헤테로사이클릭 기는, 고리에서 1 내지 4개의 산소, 황, 인 및/또는 질소 원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 고리가 1 내지 4개의 5- 내지 8-원 방향족 카르보사이클(들) 또는 기타 5- 내지 8-원 방향족 헤테로사이클(들)과 축합되며, 임의의 치환가능한 위치에서 결합될 수 있는 기를 의미한다.
"헤테로아릴"의 예는 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐 (예를 들어, 3-푸라자닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예를 들어, 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐 (예를 들어, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1-벤조이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 4-벤조이미다졸릴, 5-벤조이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐), 신놀리닐 (예를 들어, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴 (예를 들어, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예를 들어, 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸리닐, 프테리디닐 (예를 들어, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 펜안트리디닐, 아크리디닐 (예를 들어, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴 (예를 들어, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐 (예를 들어, 1-페나지닐, 2-페나지닐), 또는 페노티아지닐 (예를 들어, 1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐, 4-페노티아지닐) 등을 포함한다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상기 헤테로사이클릭 기가 유래될 수 있는 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릭 저급 알킬" 및 "헤테로사이클릴 저급 알킬"은 상기 "헤테로사이클릭 기"로 치환된 저급 알킬을 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 옥시가 부착된 상기 "헤테로사이클릭 기"를 의미한다.
"저급 알콕시" 또는 "알콕시"는 옥시가 부착된 상기 "저급 알킬" 또는 "알콕시" 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 및 tert-부톡시 등을 의미한다.
"저급 알킬카르보닐", "사이클로알킬카르보닐", "사이클로알킬 저급 알킬카르보닐", "저급 알콕시카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "아릴 저급 알킬카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "헤테로사이클릴카르보닐", "헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐", 및 "헤테로사이클릴옥시카르보닐"은 각각 카르보닐이 부착된 상기 "저급 알킬", "사이클로알킬", "사이클로알킬 저급 알킬", "저급 알콕시", "아릴", "아릴 저급 알킬", "아릴옥시", "헤테로사이클릭 기" 및 "헤테로사이클릴 저급 알킬"을 의미한다.
치환기(들)이 "선택적으로 치환된 저급 알킬", "선택적으로 치환된 사이클로알킬", "선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬", "선택적으로 치환된 저급 알케닐", "선택적으로 치환된 저급 알키닐", "선택적으로 치환된 저급 알콕시", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬", "선택적으로 치환된 아릴옥시", "선택적으로 치환된 헤테로사이클", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시", "선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시", "선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐", "선택적으로 치환된 아릴카르보닐", "선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐", "선택적으로 치환된 저급 알킬렌", "선택적으로 치환된 저급 알케닐렌", "선택적으로 치환된 인산 잔기", 또는 "선택적으로 치환된 카르보사이클" 등에 존재하는 경우, 이들 각각은 임의의 위치에서 (하기 기술된) 치환기 군 B 및 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 기(들)로 치환될 수 있다.
치환기 군 B의 예는 하이드록시, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로 저급 알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 할로 저급 알콕시 (예를 들어, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 저급 알케닐 (예를 들어, 비닐), 저급 알키닐 (예를 들어, 에티닐), 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필), 사이클로알케닐 (예를 들어, 사이클로프로페닐), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 저급 알케닐옥시 (예를 들어, 비닐옥시, 알릴옥시), 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 니트로, 니트로소, 선택적으로 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예를 들어, 벤질아미노, 트리틸아미노), 하이드록시아미노)), 아지도, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 알킬설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐, 에탄설포닐), 선택적으로 치환된 알킬설포닐아미노 (예를 들어, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, N-메틸설포닐-N'-메틸아미노), 선택적으로 치환된 카르바모일 (예를 들어, 알킬카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일)), 설파모일, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 히드라지노, 아지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도, 옥소, 인산 잔기, 인산-잔기-치환된 저급 알킬 (헤테로원자 기(들)가 개재될 수 있음), 인산 잔기로 치환된 아릴, 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 및 하이드록시 저급 알킬 등, 더욱 바람직하게는, 하이드록시, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로 저급 알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 할로 저급 알콕시 (예를 들어, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 선택적으로 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 옥소, 및 인산 잔기 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된 아미노" 또는 "선택적으로 치환된 카르바모일"의 치환기(들)의 예는 모노- 또는 디-저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 또는 저급 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 카르바모일알킬 (예를 들어, 카르바모일메틸), 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일 저급 알킬 (예를 들어, 디메틸카르바모일에틸), 하이드록시 저급 알킬, 헤테로사이클릴 저급 알킬 (예를 들어, 모르폴리노에틸, 테트라하이드로피라닐에틸), 알콕시카르보닐 저급 알킬 (예를 들어, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸), 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬 (예를 들어, 디메틸아미노에틸)), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 및 이소프로폭시에틸 등), 아실 (예를 들어, 포르밀, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일, 메톡시에틸카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐, 에톡시카르보닐메틸카르보닐), 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 메톡시에틸카르보닐), 저급 알킬카르바모일 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 메틸카르바모일에틸카르보닐), 알콕시카르보닐아세틸), 선택적으로 치환된 아릴카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 톨루오일), 선택적으로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 4-플루오로벤질), 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 이소프로필설포닐, 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐, 벤질설포닐, 메톡시에틸설포닐), 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴설포닐 (예를 들어, 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 4-플루오로벤젠설포닐), 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필), 저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐, 트리틸), 저급 알킬아미노설포닐 (예를 들어, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐), 저급 알킬아미노카르보닐 (예를 들어, 디메틸아미노카르보닐), 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 사이클로알킬카르보닐 (예를 들어, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로헥실카르보닐), 선택적으로 치환된 설파모일 (예를 들어, 설파모일, 메틸설파모일, 디메틸설파모일), 저급 알킬카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸카르보닐아미노), 헤테로사이클 (예를 들어, 모르폴리노, 테트라하이드로피라닐), 및 선택적으로 치환된 아미노 (예를 들어, 모노- 또는 디-알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노), 포르밀아미노), 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된 아미노", "선택적으로 치환된 아미노카르보닐", 또는 "선택적으로 치환된 카르바모일"의 아미노 기에 있어서, 아미노 기상의 2개의 치환기는 근접한 질소 원자와 함께, 고리 (바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리, 또한 바람직하게는, 포화된 고리)에서 황 및/또는 산소 원자를 함유할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 고리는 옥소 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된다. 고리를 형성하는 황 원자는 옥소로 치환될 수 있다. 5- 또는 6-원 고리 등, 예컨대, 피페라지닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피페리디노, 2-옥소피롤리디노, 및 4-하이드록시모르폴리노 등이 바람직하다.
"인산 잔기"는 하기 구조식으로 나타낸 기를 의미한다: -PO(OH)2. "선택적으로 치환된 인산 잔기"는 OH 부분 및/또는 OH의 수소가 치환될 수 있는 인산 잔기를 의미한다.
(더욱 바람직한 구체예)
Q는 하기 기로부터 선택된 기이다:
Q1: 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 카르보사이클릭 기; 및
Q2: 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 기.
Q는 바람직하게는, Q2이다: 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기.
Q는 더욱 바람직하게는, 선택적으로 치환되며, O, S, 및 N 원자로부터 선택된 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 또는 그 초과의 헤테로원자인 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이다. Q는 추가로 바람직하게는, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기, 특히 바람직하게는, 5-원 고리, 및 가장 바람직하게는, 1개의 S 원자 및 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기이다. Q 특히, 하기 도시된 고리가 바람직하다:
[도식 9]
Figure pct00009
Q는 더욱 바람직하게는, 상기 기술된 (1), (2), (3), (5), (7), (8), (11), (13), (14), (15), 또는 (16)의 고리, 특히 바람직하게는, 상기 기술된 (1), (2), (3), 또는 (5)의 고리, 및 가장 바람직하게는, 상기 기술된 (1) 또는 (2)의 고리이다.
상기 기술된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 축합된 고리의 예는 벤젠 고리 및 기타 모노사이클릭 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 7-원)을 포함한다.
Q상의 "선택적으로 치환된"에서 치환기(들)는 더욱 바람직하게는, 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개, 추가로 바람직하게는, 1 또는 2개의 치환기(들)이다.
치환기 군 A: 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 할로겐 (예를 들어, F, Br), 할로겐화된 저급 알킬 (예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3), 할로겐화된 저급 알콕시 (예를 들어, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3), 및 하기 구조식으로 나타낸 기:
[도식 10]
Figure pct00010
상기 식에서,
XA는,
XA1: 단일 결합;
XA2: C=O 및 C=S로부터 선택된 기;
XA3: O, S, SO, SO2, 및 NR1' (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 헤테로원자 기;
XA4: XA2 및 XA3으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2개 또는 그 초과의 기를 연결함으로써 형성된 기 (예를 들어, -CONH-, -CONHNH-, -CONHNHCO-, -CONHO-, -CONHNHSONH-, -CONHNMe-, -NHCONH-, -NHCOO-);
XA5: -N=N-, -C(R1')=N-, 또는 -N=C(R1')- (상기 식에서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 기;
XA6: 선택적으로 치환된 저급 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 저급 알케닐렌 (치환기의 예: 메틸, 페닐);
XA7: XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 또는 그 초과의 기가 개재된 XA6 (예를 들어, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -CONHCH2CH2O-, -CONHCH2CH2-SO2-, -CONHCH2CH2CH2-); 및
XA8: XA1 내지 XA7의 임의의 조합으로 구성된 스페이서로부터 선택된 기이다.
XA에서, "개재"는 1) XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 또는 그 초과의 기가 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌으로 구성된 탄소 원자 사이에 존재하는 경우, 2) XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 또는 그 초과의 기가 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌의 말단에 존재하는 경우, 및 1)과 2)가 공존하는 경우의 임의의 경우일 수 있다.
XA는 바람직하게는, 1 내지 5개의 연결된 원자이며, 더욱 바람직하게는, 1 내지 3개의 연결된 원자로 구성된 스페이서이다. XA는 더욱 바람직하게는, 저급 알킬렌이며, 더욱 바람직하게는, C1-C3 알킬렌이다.
R은,
(1) 저급 알킬,
(2) 저급 알콕시,
(3) 할로겐,
(4) 할로겐화된 저급 알킬,
(5) 할로겐화된 저급 알콕시, 및
(6) 저급 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이다:.
m은 0 내지 5의 정수이다.
R은 바람직하게는, 독립적으로, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐화된 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는, 할로겐이다.
Q는 더욱 바람직하게는, 상기 기술된 (B)에 기재된 기로 치환된다.
m은 바람직하게는, 1 또는 2이다.
R3은 본 화합물의 약물학적 활성에 나쁜 영향을 끼치지 않는 한 다양한 치환기일 수 있다. 이들의 예는 예를 들어, 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 및 선택적으로 치환된 아미노를 포함한다. "선택적으로 치환된"에서 치환기(들)의 예는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 시아노, 카르복시, 포르밀, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 아릴, 헤테로사이클릭 기, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐, 할로겐화된 저급 알킬, 및 할로겐화된 저급 알콕시 등을 포함한다. 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 및 저급 알콕시 등이 더욱 바람직하다. R3은 더욱 바람직하게는, 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 또는 선택적으로 치환된 아미노이며, 추가로 바람직하게는, 수소 또는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸)이며, 특히 바람직하게는, 수소이다.
A 고리는 1개 이상의 N 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 1개 내지 3개, 바람직하게는, 2개 또는 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리이며, 더욱 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로부터 선택된다. A 고리의 바람직한 구체예중 하나는 하기 기술된 선택적으로 치환된 고리이다:
[도식 11]
Figure pct00011
상기 식에서, Z는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NR19이다.
A 고리는 바람직하게는, (a), (b) 또는 (c)의 고리, 더욱 바람직하게는, (a) 또는 (b)의 고리, 및 특히 바람직하게는, (b)의 고리이다.
Z의 바람직한 구체예중 하나는 O 또는 NR19이며, O가 더욱 바람직하다.
Z=NR19 경우, R19는 바람직하게는, 1) 수소, 2)선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예: 모노- 또는 디-저급 알킬로 선택적으로 치환된 아미노, 사이클로알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (여기서, 헤테로사이클은 바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리이다; 예: 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 이미다졸; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐 (여기서, 헤테로사이클은 바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리이다; 예: 모르폴리노카르보닐), 선택적으로 치환된 페닐 (치환기: 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 하이드록시, 할로겐, 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐), 아세틸아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 카르바모일, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알콕시, 카르보닐, 할로겐, 티올, 저급 알킬티오), 3)저급 알케닐, 4)아실 (예를 들어, 저급 알킬카르보닐), 또는 5)저급 알킬설포닐이다. R19는 하기 기술된 치환기 군 S2로부터 선택될 수 있다.
A 고리상의 또 다른 치환기는 R15 내지 R18 또는 하기 기술된 치환기 군 S2로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 저급 알킬이다. 대안적으로, A 고리상의 치환기 부분은 하기 기술된 바와 같은 고리 예컨대, 축합된 고리, 또는 스피로 고리 등을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 본 화합물은 테트라사이클릭 화합물을 포함한다.
A 고리는 더욱 바람직하게는, 임의의 하기 고리이며, 추가로 바람직하게는 (A-1)이다:
[도식 12]
Figure pct00012
상기 식에서, R20 내지 R40 각각은 독립적으로, 하기 기술된 치환기 군 S2로부터 선택된 기이거나, R20 내지 R40중 동일한 원자에 부착되는 임의의 2개의 기는 상기 동일한 원자와 함께 취해져 스피로 고리 (예를 들어, 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클)를 형성하거나, (R20 및 R22), (R23 및 R24), (R25 및 R26), (R27 및 R29), (R30 및 R31), (R32 및 R34), (R35 및 R36), (R37 및 R38), 및 (R39 및 R40)의 각 조합은 근접한 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
치환기 군 S2: 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 CO, O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는 R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음).
*로 나타낸 비대칭 탄소의 입체화학은 R- 또는 S-배열, 또는 이의 혼합일 수 있다.
일 구체예에서, R20 내지 R40은 각각 독립적으로, 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예: OH, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 선택적으로 치환된 아미노 (치환기의 예: 저급 알킬, 아실)), 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 (치환기의 예: OH, 저급 알킬), 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.
일 구체예에서, R20 내지 R25, R27 내지 R30, 및 R32 내지 R39는 각각, 바람직하게는, 수소, C1-C8 알킬, C6-C14 아릴 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴 또는 알콕시이다.
일 구체예에서, R26, R31 및 R40은 각각 독립적으로, 바람직하게는, 수소; C3 -6 사이클로알킬; 헤테로사이클; 또는 하이드록시, C3 -6 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, C6 -14 아릴, 또는 아미노 (여기서, 아미노는 -C(O)C1-8 알킬 또는 C1 -8 알킬로 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이다.
더욱 바람직한 구체예는 하기 기술된다.
I) A 고리가 (A-1)인 경우, 바람직하게는, 1) Z는 NR26이며, R26과 R24는 함께 취해져 헤테로사이클을 형성하며, 나머지는 수소이거나; 2) Z는 O 또는 NR26이며, (R20과 R22) 또는 (R23과 R24)는 함께 취해져 페닐로 치환된 사이클로알킬을 형성하며, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이거나; 3) Z는 O이며, R20 또는 R21는 저급 알킬이며, 나머지는 수소이다.
II) A 고리가 (A-2)인 경우, 바람직하게는, 1) Z는 O이며, R27 또는 R28은 저급 알킬이며, 나머지는 수소이거나; 2) Z는 NR31이며, R30과 R31은 함께 취해져 헤테로사이클을 형성하며, 나머지는 수소이거나, R27과 R29가 함께 취해져 사이클로알킬을 형성하며, 나머지는 수소이거나; 3) Z는 O이며, R27과 R29는 함께 취해져 페닐로 선택적으로 축합된 사이클로알킬을 형성하며, 나머지는 수소이다.
R14 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 선택적으로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이다.
R14 및 Rx는 각각 독립적으로, 바람직하게는, 수소, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (여기서, 치환기는 바람직하게는, 예를 들어, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 하이드록시, 또는 저급 알콕시임)이다. R14 및 Rx는 바람직하게는, 수소이다.
화합물 (I-1)에서 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; 단 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, RX는 존재하지 않는다.
화합물 (I-2)에서, D 고리는 A 고리와 동일한 헤테로사이클을 의미하며, 5- 내지 7-원 고리가 바람직하다. D 고리상의 치환기(들)은 A 고리상의 치환기와 동일하다. 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (I-3)에서, 각 기는 하기 기술된 바와 같다.
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 또는 선택적으로 치환된 아미노이다. 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이 더욱 바람직하다.
R4는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이다. 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬이 더욱 바람직하다.
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
B1 및 B2중 하나는 CR20R21이며, 다른 하나는 NR22이다. 이러한 경우, 점선은 존재하지 않는다.
B2가 NR22인 경우, R4와 R22는 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, G 고리)를 형성할 수 있다.
B2가 CHR21인 경우, R4와 R21은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, H 고리)을 형성할 수 있다.
대안적으로, B1 및 B2는 각각 독립적으로, CR23 또는 N이다. 이러한 경우, 점선은 결합의 존재를 나타내고/거나 B1과 B2 부분은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, C 고리)을 형성한다.
R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는 R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐로부터 선택된다.
R20, R21, R22, 및 R23은 더욱 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐로부터 선택된다.
상기 기술된 화합물 (I-3)은 하기 기술된 화합물을 포함한다.
[도식 13]
Figure pct00013
G 고리는 2 또는 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리이며, 2개 이상의 N 원자를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 이는 상기 헤테로사이클로부터 선택되며, 하기 고리가 예시된다:
[도식 14]
Figure pct00014
상기 식에서, Z는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NR19이다.
G 고리상의 치환기(들)의 예는 상기 치환기 군 S2로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 포함된다. 대안적으로, G 고리상의 치환기 부분은 근접한 원자와 함께 취해져 축합된 고리 또는 스피로 고리, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 카르보사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리)을 추가로 형성할 수 있다.
G 고리상의 치환기(들)의 바람직한 구체예중 하나는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 이소프로필), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 2-메톡시에틸), 선택적으로 치환된 아미노 (치환기의 예: 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸))이다.
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며; 더욱 바람직하게는, 수소이다.
R14의 예는 상기 기술된 R20, R21, R22, 및 R23의 경우와 동일한 기를 포함한다. 그러나, R14는 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, (치환된) 카르바모일, 아실아미노, 저급 알키닐, 하이드록시), 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 페닐, 벤질, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (치환기: 저급 알콕시), 선택적으로 치환된 벤조일 (치환기: 저급 알콕시), 치환된 설포닐 (치환기: 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 기)이며; 더욱 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
[도식 15]
Figure pct00015
바람직하게는, B1은 CR20R21이고, B2는 NR22이며, 여기서, R20, R21, 및 R22는 상기에서 정의된 바와 같다.
대안적으로, 바람직하게는, B1은 NR22이며, B2는 CR20R21이며, 여기서, R20, R21, 및 R22는 상기에서 정의된 바와 같다.
B2가 NR22인 경우, R4와 R22는 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 상기 기술된 G 고리)를 형성할 수 있다;
B2가 CR20R21인 경우, R4와 R21은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다;
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며; 더욱 바람직하게는, 수소이다.
R20, R21 및 R22는 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 카르보닐아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 아실아미노 (예를 들어, 저급 카르보닐아미노), 저급 알키닐, 하이드록시, 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐 (치환기의 예: 저급 알킬, 저급 알콕시), 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 카르바모일 (치환기의 예: 저급 알킬), 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 알킬카르보닐아미노, 옥소, 저급 알키닐), 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로), 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로, 옥소), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로, 옥소), 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 벤조일 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 또는 치환된 설포닐 (치환기: 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기))이다.
더욱 바람직하게는, R20과 R21은 둘 다 수소이다.
화합물 (I-3-2)에서, 더욱 바람직하게는, XA는 저급 알킬렌이며; R3은 수소이며; B1은 CH2 또는 NR22이며; B2는 NR22 또는 CH2이며; 더욱 바람직하게는, B1은 NR22이고; B2은 CH2이다.
R4는, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸; 치환기의 예: 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐 (치환기의 예: 저급 알킬, 저급 알콕시)), 특히, 저급 알킬아미노 저급 알킬 (예를 들어, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 2-프로폭시에틸, 3-프로폭시프로필, 4-프로폭시부틸) 또는 아릴옥시 저급 알킬 (예를 들어, 2-페녹시에틸, 3-페녹시프로필); 선택적으로 치환된 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필); 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬 (예를 들어, 사이클로프로필메틸, 1-아다만틸메틸, 2-아다만틸메틸, 도데카헤드란메틸, 쿠반메틸); 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로; 또는 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬 (예를 들어, 벤질; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로; 또는 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) (예를 들어, 피콜릴, 피리딜; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로); 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 저급 알킬 (예를 들어, 피페로닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 티오펜메틸, 푸란메틸, 테트라히드로푸란메틸, 디옥산메틸, 테트라히드로피란메틸, 티아졸메틸, 옥사졸메틸, 1,2,4-옥사디아졸메틸, 1,3,4-옥사디아졸메틸; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로; 헤테로사이클은 벤젠 고리로 축합될 수 있음)이다.
R22는 바람직하게는, 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 네오펜틸; 치환기의 예: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, (치환된) 카르바모일, 아실아미노, 옥소), 특히, 저급 알킬아미노 저급 알킬 (예를 들어, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 2-프로폭시에틸, 3-프로폭시프로필, 4-프로폭시부틸), 아릴옥시 저급 알킬 (예를 들어, 2-페녹시에틸, 3-페녹시프로필), 시아노 저급 알킬 (예를 들어, 시아노메틸), 할로겐화된 저급 알킬 (예를 들어, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로메틸), 또는 카르보란메틸, 아실아미노 저급 알킬 (예를 들어, 2-아세트아미도에틸); 저급 알케닐 (예를 들어, 알릴, 프로파르길, 크로틸); 사이클로알킬 저급 알킬 (예를 들어, 3-사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 1-아다만틸메틸, 2-아다만틸메틸, 도데카헤드란메틸, 쿠반메틸); 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐; 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬 (예를 들어, 벤질; 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (예를 들어, 피콜릴, 피리딜; 치환기의 예: 저급 알킬); 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬 (예를 들어, 피페로닐메틸, 모르폴리노에틸, 푸란메틸, 테트라히드로푸란메틸, 디옥산메틸, 테트라히드로피란메틸, 트리아졸메틸, 테트라졸메틸, 티아졸메틸, 옥사졸메틸, 1,2,4-옥사디아졸메틸, 1,3,4-옥사디아졸메틸, 이속사졸메틸, 이미다졸메틸, 메틸피롤메틸, 18-크라운 에테르 메틸; 치환기의 예: 저급 알킬); 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸; 치환기의 예: 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시)); 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐 (예를 들어, 벤조일; 치환기의 예: 저급 알콕시); 치환된 (티오)우레아 (예를 들어, 우레아, 저급 알킬우레아 (예를 들어, 디메틸우레아), 디메틸티오우레아); 또는 치환된 설포닐 (예를 들어, 알킬설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐), 아릴 설포닐 (예를 들어, 벤젠설포닐), 헤테로사이클릴 설포닐 (예를 들어, 티오펜설포닐))이다.
[도식 16]
Figure pct00016
C 고리는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클을 나타낸다. B1 및 B2는 각각 독립적으로, C, CR23, 또는 N이며; 단 B1 및 B2가 각각 독립적으로, CR23 또는 N인 경우, 점선은 결합의 부재를 나타낸다. C 고리의 예는 A 고리 및 G 고리의 것과 동일한 헤테로사이클을 포함하며, C 고리상의 치환기(들)의 예는 유사하게 포함한다. 즉, C 고리상의 치환기(들)의 예는 상기 치환기 군 S2로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 포함한다. 대안적으로, C 고리상의 치환기 부분은 근접한 원자와 함께 취해져 축합된 고리 또는 스피로 고리, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 카르보사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리)를 형성할 수 있다.
C 고리가 카르보사이클인 경우, B1 및 B2는 각각 독립적으로, C 또는 CH이다. 카르보사이클의 예는 5- 내지 7-원 고리를 포함한다.
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 바람직하게는, 부재를 나타낸다.
C 고리는 하기 고리를 포함한다:
[도식 17]
Figure pct00017
상기 식에서, Z는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NR19이다.
C 고리상의 치환기(들)로서의 바람직한 구체예중 하나는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 이소프로필), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 2-메톡시에틸), 선택적으로 치환된 아미노 (치환기의 예: 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸))이다.
R19는 더욱 바람직하게는, 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 저급 알킬이다.
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는, 수소이다.
화합물 (I-3-3)에서, R4의 예는 바람직하게는, 화합물 (I-3-2)의 R4와 동일한 기를 포함한다.
[도식 18]
Figure pct00018
H 고리는 A 고리와 동일하게 정의된 헤테로사이클을 의미하며, 바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리이다. 또한, 각 고리상의 치환기(들)의 예는 A 고리의 경우에서와 동일한 치환기를 포함한다. 즉, H 고리상의 치환기(들)의 예는 상기 치환기 군 S2로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 기를 포함한다. 대안적으로, H 고리 상의 치환기 부분은 근접한 원자와 함께 취해져 축합된 고리 또는 스피로 고리, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 카르보사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리)를 추가로 형성할 수 있다.
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며; 더욱 바람직하게는, 수소이다.
R24의 예는 상기 기술된 R20, R21, R22, 및 R23의 경우에서와 동일한 기를 포함한다. 그러나, 이는 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, (치환된) 카르바모일, 아실아미노, 저급 알키닐, 하이드록시), 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 페닐, 벤질, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 선택적으로 치환된 벤조일 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 또는 치환된 설포닐 (치환기: 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기))이며; 더욱 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
본 화합물은 이의 화학 구조로서 적어도 하기 특징을 갖는다:
(1) 주요 주쇄인 축합된 헤테로사이클은 옥소(=O), 하이드록시 (OH), 및 옥소 (=O)로 치환된다;
(2) 축합된 헤테로사이클상의 옥소에 근접한 위치는 -Q로 나타낸 사이클릭 기를 갖는다. Q는 바람직하게는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.
이러한 구조를 지님으로써 본 화합물은 HIV (바람직하게는, HIV-1)를 포함하는 바이러스에 대한 현저하게 강한 인터그라아제 억제 활성 및/또는 세포 증식 억제 활성을 나타낸다. 바람직하게는, 이는 또한 내성 박테리아에 대해 효과적이다. 한편, 다른 부분 (R3, R14, RX, A 고리, D 고리, B1, B2, G 고리, C 고리, H 고리, 등)의 구조는 다양한 구조로부터 비교적 자유롭게 선택될 수 있으며, 임의의 종류의 치환기를 가질 수 있으며, 축합된 고리를 형성할 수 있으며, 축합된 고리는 추가로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물을 제공한다. 본 화합물의 모든 이론적으로 가능한 호변체, 기하학적 이성질체, 입체이성질체, 광학 이성질체, 및 라세미체 등이 또한, 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 염으로서, 예를 들어, 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 염, 및 칼륨 염 등; 알칼리-토 금속 염 예컨대, 칼슘 염, 및 마그네슘 염 등; 암모늄 염; 지방족 아민 염 예컨대, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 프로카인 염, 메글루민 염, 디에탄올아민 염, 및 에틸렌디아민 염 등; 아르알킬아민 염 예컨대, N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 및 벤에타민 염 등; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염 예컨대, 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염, 및 이소퀴놀린 염 등; 4차 암모늄 염 예컨대, 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염, 및 테트라부틸암모늄 염 등; 염기성 아미노산 염 예컨대, 아르기닌 염, 및 리신 염 등; 및 기타 등등을 포함한다. 이의 산성 염은 예를 들어, 무기산염 예컨대, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염 및 퍼콜레이트 등; 유기산염 예컨대, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 및 아스코르베이트 등; 설포네이트 예컨대, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트, 등; 산성 아미노산 염 예컨대, 아스파르테이트, 및 글루타메이트 등; 및 기타 등등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 용매화물은 알코올, 및 하이드레이트 등과의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 하기 방법에 의해 또는 하기 방법에 따라 원료로서 시중에서 입수가능한 시약 및 공지된 화합물을 사용하여 합성될 수 있다. 합성 방법은 화합물 (I-1) 및 (I-3)을 예로 들어 설명될 것이나, 본 발명의 다른 화합물도 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
(생성 방법 1)
[도식 19]
Figure pct00019
상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R'는 하이드록시-보호기이며, 다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
Q는 바람직하게는, 선택적으로 치환되는 5-원 헤테로사이클릭 기이다.
(단계 1)
화합물 (II-1) 및 화합물 (II-2)은 팔라듐 촉매의 존재하에 커플링 반응으로 처리되어 화합물 (II-3)이 수득된다.
화합물 (II-1)은 WO2006/116764, 또는 WO2010/068262 등에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
화합물 (II-2)은 WO2011/105590 등에 기술된 공지 화합물이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는, 실온 내지 가열 상태의 온도이며, 더욱 바람직하게는, 40℃ 내지 150℃이며, 본 반응은 바람직하게는, 질소 흐름 하에서 수행된다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수십시간, 더욱 바람직하게는, 수십분 내지 수시간, 및 추가로 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
반응 용매의 예는 바람직하게는, DMF, DMA, 아세토니트릴, 톨루엔, 1,4-디옥산, 물, 또는 이의 혼합된 용매를 포함한다.
팔라듐 촉매의 예는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 포함한다.
반응이 적합하게 진행되게 하기 위해, 리간드 (예를 들어, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리부틸포스핀)가 첨가될 수 있다.
(단계 2)
화합물 (II-3)은 바람직하게는, 산의 존재하에 하이드록시-탈보호 반응으로 처리되어 화합물 (I-1)이 수득된다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수시간, 및 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
산의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 염산, 황산, 브롬화수소산을 포함한다.
용매의 예로는 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 물 또는 이의 혼합된 용매를 포함한다. 또한, 상기 기술된 산이 용매로서 사용될 수 있다.
(생성 방법 2)
[도식 20]
Figure pct00020
XA는 바람직하게는, 저급 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌)이다. R은 바람직하게는, 할로겐이다.
(단계 1)
화합물 (IV-1)과 화합물 (IV-2)은 필요에 따라, 염기의 존재하에 반응하여 화합물 (IV-3)이 수득된다.
화합물 (IV-1)은 바람직하게는, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 에틸 클로로포르메이트 등으로 처리되어 산염화물이 생성되고, 그 후 화합물 (IV-2)와 반응한다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온, 및 더욱 바람직하게는, 얼음-냉각 온도 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수십시간, 더욱 바람직하게는, 10분 내지 수시간, 및 추가로 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
용매의 예로는 DMF, 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
염기의 예로는 바람직하게는, 유기 아민, 및 더욱 바람직하게는, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.
(단계 2)
화합물 (IV-3)은 바람직하게는, 산으로 처리되어 화합물 (I-1')이 수득된다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수시간, 및 바람직하게는, 30분 내지 2 시간이다.
산의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 염산, 황산, 브롬화수소산을 포함한다.
용매의 예로는 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 또는 이들의 혼합된 용매를 포함한다. 또한, 상기 기술된 산이 용매로서 사용될 수 있다.
(생성 방법 3)
[도식 21]
Figure pct00021
상기 식에서, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
XA는 바람직하게는, 저급 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌)이다. R은 바람직하게는, 할로겐이다.
(단계 1)
화합물 (V-1)과 화합물 (IV-2)이 반응하여 화합물 (V-3)이 수득된다.
화합물 (V-1)은 바람직하게는, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 산염화물로 전환되고, 그 후, 화합물 (IV-2)와 반응한다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수십시간, 더욱 바람직하게는, 수십분 내지 수시간, 및 추가로 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
용매의 예로는 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
(단계 2)
화합물 (V-3)은 생성 방법 1과 유사한 방식으로 하이드록시-탈보호 반응으로 처리되어 화합물 (I-3')이 수득된다.
상기 수득된 본 화합물은 추가로 화학적으로 변형되어 또 다른 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 상기 반응에서, 반응성 작용기 (예를 들어, OH, COOH, NH2)가 측쇄 부분 등에 존재하는 경우, 이러한 기는 반응 전에 보호될 수 있으며, 반응 후 필요에 따라 탈보호될 수 있다.
보호기 (예컨대, 아미노 보호기, 및 하이드록시 보호기 등)의 예는 보호기 예컨대, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸, 및 벤질 등을 포함할 수 있으며, 이들은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] 등에 기술되어 있다. 보호기의 도입 및 제거 방법은 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 방법이거나 (예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., (1991)] 등에 기술된 방법 참조), 이에 따라 달성될 수 있다. 또한, 각 치환기에 포함된 작용기는 상기 생성 방법에 더하여 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, written by R. C. Larock (1989)] 등에 기술된 방법)에 의해 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일부는 합성 중간체로서 사용될 수 있으며, 추가로 새로운 유도체를 유도한다. 각각의 상기 생성 방법에서 생성된 중간체 및 목적 화합물은 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용된 정제 방법에 의해, 예를 들어, 이들을 중화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정화, 또는 임의의 종류의 크로마토그래피 등으로 처리함으로써 분리되고 정제될 수 있다. 또한, 중간체는 추가의 정제 없이 다음 반응으로 처리될 수 있다.
본 화합물은 예를 들어, 약제 예컨대, 항-바이러스 제제 등으로서 유용하다. 본 화합물은 바이러스 인터그라아제에 대한 현저한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 화합물은, 동물 세포에서 감염시 적어도 인터그라아제를 생성하고 증가시키는 바이러스에 의해 초래된 다양한 질환에 대한 예방적 또는 치료학적 효과를 갖는 것으로 예측될 수 있으며; 예를 들어, 이는 레트로바이러스 (예를 들어, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, 등)에 대한 인터그라아제 억제제로서 유용하며; 항-HIV 제제 등으로서 유용하다. 바람직한 화합물은 또한, 몸체에서 약물동력학으로서 하기 특징을 갖는다: 혈중 농도가 높음; 유효 기간이 김; 조직으로의 이행성 (transitivity)이 현저함; 및/또는 기타 등등. 또한, 바람직한 화합물은 부작용과 관련하여 안전하다.
또한, 본 화합물은 다양한 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제 예컨대, 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제 등과 함께 조합 요법에 사용될 수 있다.
추가로, 상기 용도는 항-HIV에 대한 혼합물로서의 용도 뿐만 아니라, 또 다른 항-HIV 제제의 항-HIV 활성을 증가시키기 위한 병용 제제 예컨대, 칵테일 요법 등으로서의 용도를 포함한다.
또한, 유전자 요법 분야에서 HIV 또는 MLV를 기반으로 하는 레트로바이러스 벡터의 사용시, 본 화합물은, 레트로바이러스 벡터로의 감염이 표적 조직 이외의 조직으로 확산되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다. 특히, 세포 등이 시험관내에서 벡터로 감염되고 그 후, 몸체로 복귀되는 경우, 본 화합물이 미리 투여되면, 몸체내의 불필요한 감염이 예방될 수 있다.
본 화합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 화합물은 또한 통상적인 제조물 예를 들어, 고형 제제의 임의의 투여 형태 예컨대, 정제, 분말, 과립, 및 캡슐 등; 약제학적 용액; 올리지너스 현탁제 (oleaginous suspension); 액체 예컨대, 시럽 및 엘릭시르; 또는 기타 등등으로서 사용될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 화합물은 수성 또는 올리지너스 현탁된 주사액, 또는 점비액으로서 사용될 수 있다. 이의 제조시, 임의의 통상적인 부형제, 결합제, 윤활제, 수성 용매, 올리지너스 용매, 에멀션화제, 현탁 제제, 보존제, 및 안정화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 항-HIV 제제로서, 경구 제제가 특히 바람직하다. 본 발명의 제조물은 치료학적 유효량의 본 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 조합 (예를 들어, 혼합)함으로써 생성된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 질환의 유형에 따라 다양하다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 성인당 약 0.05 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는, 약 0.1 mg 내지 1000 mg이 매일 필요에 따라, 상기 용량을 나누어서 투여될 수 있다. 또한, 비경구 투여의 경우, 성인당 약 0.01 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는, 약 0.05 mg 내지 500 mg이 매일 투여된다.
이하에서는 실시예가 기술된다.
<약어>
DMF: 디메틸포름아미드
Bn: 벤질
PdCl2(dppf): 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐
실시예 1
[도식 22]
Figure pct00022
단계 1 화합물 3의 합성
질소 흐름하에서, DMF (5 ml)중의 화합물 1 (1.00 g, 2.39 mmol)의 용액에 화합물 2 (1.72 g, 3.57 mmol) 및 PdCl2(dppf) (175 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고, 그 후, 반응 혼합물은 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 실온으로 식도록 방치한 후, 이를 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 그 후, 여기에 플루오르화 칼륨 포화 수용액 (50 ml)을 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 침전된 불용물을 여과한 후, 분리를 수행하고, 그 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 3회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 정제하였다. 먼저, 이를 헥산-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용리시키고, 그 후, 에틸 아세테이트로만 용리시켰다. 표적 분획물을 농축시켜 화합물 3 (1.04 g, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00023
단계 2 화합물 4의 합성
단계 1에서 수득된 화합물 3 (1.00 g, 1.88 mmol)을 트리플루오로아세트산 (10.0 ml)중에 용해시키고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 그 후, 클로로포름을 여기에 첨가하였다. 이를 농축시킨 후, 4 N 염산/에틸 아세테이트 용액을 여기에 첨가하고, 그 후, 이를 농축하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트중에 현탁시키고, 그 후 여과하여 화합물 4 (888 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 2
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 공정에 의해 합성하였다.
[도식 23]
Figure pct00025
실시예 3
[도식 24]
Figure pct00026
단계 1 화합물 8의 합성
얼음-냉각하에서 DMF (5 ml)중의 화합물 6 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (263 mg, 2.60 mmol) 및 에틸 클로로포름에이트 (169 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 7 (287 mg, 1.56 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (6 mg, 0.05 mmol)을 여기에 첨가하고, 그 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 세척한 후, 수성 층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합친 추출 액체를 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 정제하였다. 먼저, 이를 클로로포름으로만 용리시키고, 그 후, 클로로포름-메탄올 (3:2, v/v)로 용리시켰다. 표적 분획물을 농축시켜 화합물 8 (109 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00027
단계 2 화합물 9의 합성
단계 1로부터 수득된 화합물 8 (109 mg, 0.92 mmol)을 4 N 염산/디옥산 용액 (3.0 ml)중에 용해시키고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과한 후, 이를 디-이소프로필 에테르에서 현탁시키고, 그 후, 여과하여 화합물 9 (62 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 4
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 공정으로 합성하였다.
[도식 25]
Figure pct00030
실시예 A
하기 화합물을 합성하였다.
[도식 26]
Figure pct00031
Q는 하기의 임의의 치환기이다.
[도식 27]
Figure pct00032
[도식 28]
Figure pct00033
[도식 29]
Figure pct00034
실험 실시예 1 (인터그라아제 억제 활성)
(시험 방법)
(1) DNA 용액의 제조
특허 문헌 2의 실험 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법에 의해, 기질 DNA 용액 (2 pmol/㎕) 및 표적 DNA 용액 (5 pmol/㎕)을 제조하였다. 각 표적 DNA 용액을 일단 비등시킨 후, 온도를 서서히 저하시켜 상보적 가닥을 어닐링시키고, 그 후, 이를 사용하였다. 기질 DNA 및 표적 DNA의 각 서열은 상기 실험 실시예에 기술된 바와 같다.
(2) 억제율의 측정 (IC50 값)
고정화제상으로 - 스트렙타비딘 플레이트 (NUNC에 의해 제작)에 100 ㎕의 기질 DNA 용액 (2 pmol/㎕)을 첨가하였다. 진탕하에 60분 동안 실온에서 흡착시킨 후, 이를 인산염 완충제로 2회 세척하였다.
그 후, 상기 기술된 바와 같이 제조된 각 웰에 12 ㎕의 완충제 (조성: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/ml 우혈청 알부민-분획물 V) 및 39 ㎕의 증류수로부터 제조된 51 ㎕의 반응 용액을 첨가하였다. 그 후, 9㎕의 인터그라아제 용액 (30 pmol)을 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하였다. 음성 대조군 (NC)으로서의 웰에 9㎕의 희석 용액 (조성: 50 mM Hepes (pH 8.0), 10 mM DTT, 10% 글리세롤, 0.5 M NaCl)을 첨가하고, 이를 플레이트 믹서를 사용하여 잘 혼합하였다.
플레이트를 30℃에서 60분 동안 인큐베이션 한 후, 반응 용액을 버리고, 이어서 200㎕의 세척 완충제 (조성: 150 mM MOPS (pH 7.2), 50 mM 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/ml 우혈청 알부민-분획물 V)로 3회 세척하였다.
그 후, 각 웰에 12㎕의 완충제 (조성: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/ml 우혈청 알부민-분획물 V) 및 41㎕의 증류수로부터 제조된 53㎕의 반응 용액을 첨가하였다. 추가로, DMSO중의 시험 화합물 용액 6㎕를 각 웰에 첨가하고, 6㎕의 DMSO를 양성 대조군 (PC) 및 음성 대조군 (NC)로서의 각 웰에 첨가한 후, 플레이트 믹서를 사용하여 잘 혼합하였다. 플레이트를 30℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 1㎕의 표적 DNA (5 pmol/㎕)를 첨가하고, 이를 플레이트 믹서를 사용하여 잘 혼합하였다.
각 플레이트를 30℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 반응 용액을 버리고, 이어서 인산염 완충제로 2회 세척하였다. 그 후, 알칼리성 포스파타아제로 라벨링된 항-디곡시제닌 항체 (양 Fab 단편: Boehringer에 의해 제작됨)를 항체 희석 용액으로 2000-배 희석하고, 100㎕의 희석제를 첨가하여 30℃에서 1시간 동안 결합시키고, 이를 0.05% Tween 20을 함유하는 인산염 완충제로 2회 및 인산염 완충제로 2회 연속해서 세척하였다. 그 후, 150㎕의 알칼리성 포스파타아제 착색 완충제 (조성: 0.9 mM 파라-니트로페닐 포스페이트 (PIERCE에 의해 제작됨), 1 M 디에탄올아민 (Thermo; pH 9.8))를 첨가하여 30℃에서 1시간 동안 반응시키고, 각 웰의 흡광도 (OD 405 nm)를 측정하고, 억제율 (IC50)을 하기 계산식에 따라 획득하였다.
억제율 (%) = 100[1-{(C abs. - NC abs.) / (PC abs. - NC abs.)}]
C abs. : 화합물 웰의 흡광도
NC abs.: NC의 흡광도
PC abs.: PC의 흡광도
표 1
Figure pct00035
실험 실시예 2 (항-HIV 활성)
(시험 방법)
사전에, 시험 샘플에 대한 일련의 2배 희석을 96-웰 플레이트 (50㎕/웰)에서 수행하였다. 항-HIV 활성을 측정하고, 세포독성을 측정하기 위해 2개의 플레이트를 제조하였다. 각각의 제제에 있어서, 이중으로 측정을 수행하였다. 2.5 x 10^5/mL의 MT-4 세포 현탁액을, 시험 샘플을 함유하는 96-웰 플레이트상에 100 ㎕/웰로 분배하였다. HIV 바이러스 용액을, 시험 샘플 및 세포를 함유하는 96-웰 플레이트상에 50㎕/웰로 분배하였다. 세포독성을 측정하기 위한 플레이트에, 배양 용액을 50㎕/웰로 분배하였다. 이를 플레이트 믹서로 혼합하고, 그 후 4일 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 4일 동안 인큐베이션한 96-웰 플레이트를 육안 및 전자현미경으로 관찰하고, 양성 대조군 및 음성 대조군의 웰에서 바이러스 증식 및 억제에 문제가 없음을 확인하였다. 30 마이크로리터의 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 용액을 각 웰에 분배하였다. 반응을 1시간 동안 CO2 인큐베이터에서 발생하게 하였다. 각 웰로부터, 세포가 빨려나가지 않도록 150㎕의 상청액을 제거하였다. 150 마이크로리터의 세포 용해액을 여기에 첨가하고, 그 후 전체 세포가 용해될 때까지 이를 플레이트 믹서에 의해 잘 혼합하였다. 혼합된 96-웰 플레이트를 두 파장 즉, 560nm/690nm에서 마이크로플레이트 판독기에 의해 측정하였다. 하기 계산식에 근거하여, 50% HIV 억제농도 (EC50)를 계산하였다.
EC50 = 10Z
Z = (50% - 저 %)/(고 % - 저 %) x {log(고농도) - log(저농도)} + log(저농도)
하기 계산식에 근거하여, 50% 세포독성 농도 (CC50)를 계산하였다.
CC50=10Z
Z = (50% - 저 %)/(고 % - 저 %) x {log(고농도) - log(저농도)} + log(저농도)
하기 계산식에 근거하여, 선택 지수 (SI)를 계산하였다.
SI = CC50/EC50
(결과)
표 2
Figure pct00036

제형 실시예
용어 "활성 성분"은 본 화합물, 이의 호변체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 의미한다.
제형 실시예 1
경질의 겔라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00037
제형 실시예 2
정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00038
성분들을 혼합하고, 압착하여 각 665mg 무게의 정제를 수득하였다.
산업상 이용가능성
본 화합물은 바이러스 특히, HIV에 대한 인터그라아제 억제 활성 및/또는 세포 증식 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 화합물은 인터그라아제가 관여하는 다양한 질환, 및 바이러스 감염 (예를 들어, AIDS) 등을 예방하거나 치료하는데 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 임의의 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    구조식 (I-1):
    [도식 1]
    Figure pct00039

    구조식 (I-2): 및
    [도식 2]
    Figure pct00040

    구조식 (I-3):
    [도식 3]
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    Q는 치환되거나 비치환되고, 축합되거나 비축합된 카르보사이클릭 기 또는 치환되거나 비치환되고, 축합되거나 비축합된 헤테로사이클릭 기이며;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 또는 치환되거나 비치환된 아미노이며;
    A 고리는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이며;
    R14 및 RX는 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 또는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐이며;
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
    단 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, RX는 존재하지 않으며;
    D 고리는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이며;
    B1 및 B2중 어느 하나는 CR20R21이며, 다른 하나는 NR22이고, 이 경우, 점선은 결합의 부재를 나타내거나;
    B2가 NR22인 경우, R4와 R22는 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
    B2가 CR20R21인 경우, R4 및 R21은 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
    B1 및 B2은 각각 독립적으로, C, CR23, 또는 N이며, 이러한 경우, 점선은 결합의 존재를 나타내고/거나 B1와 B2 부분은 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
    R20, R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐이며;
    R4는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 CO, O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 구조식 (I-1)로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    구조식 (I-1):
    [도식 4]
    Figure pct00042

    상기 식에서, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3항에 있어서, Q의 "헤테로사이클릭 기"가 5-7 원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 3항에 있어서, Q의 "치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기"의 헤테로사이클릭 기가 임의의 하기 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [도식 5]
    Figure pct00043
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, Q상의 "치환되거나 비치환된"에서 치환기(들)이 하기 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기(들)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    치환기 군 A: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시 및 하기 구조식:
    [도식 6]
    Figure pct00044

    상기 식에서, XA는
    XA1: 단일 결합;
    XA2: C=O 및 C=S로부터 선택된 기;
    XA3: O, S, SO, SO2, 및 NR1'로부터 선택된 헤테로원자 기 (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임);
    XA4: XA2 및 XA3로부터 선택된 동일하거나 상이한 2개 이상의 기를 연결함으로써 형성된 기;
    XA5: -N=N-, -C(R1')=N-, 또는 -N=C(R1')-로부터 선택된 기 (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임);
    XA6: 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌 또는 치환되거나 비치환된 저급 알케닐렌;
    XA7: XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 이상의 기가 개재된 XA6; 및
    XA8: XA1 내지 XA7의 임의의 조합으로 구성된 스페이서로부터 선택된 기이며;
    R은
    (1) 저급 알킬,
    (2) 저급 알콕시,
    (3) 할로겐,
    (4) 할로겐화된 저급 알킬,
    (5) 할로겐화된 저급 알콕시, 및
    (6) 저급 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이며;
    m은 0 내지 5의 정수이다.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Q가 하기 임의의 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [도식 7]
    Figure pct00045

    상기 식에서, 각 기호는 제 6항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 7항에 있어서, XA가 저급 알킬렌이며; R은 독립적으로, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐화된 저급 알킬이며; m은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1항에 있어서, 하기 임의의 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [도식 9]
    Figure pct00046

    상기 식에서, Q는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 항-HIV 활성을 갖는 약제 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, HIV 인터그라아제 억제 활성을 갖는 약제 조성물.
KR1020147012702A 2011-10-12 2012-10-12 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 KR20140090197A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011224467 2011-10-12
JPJP-P-2011-224467 2011-10-12
PCT/JP2012/076386 WO2013054862A1 (ja) 2011-10-12 2012-10-12 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140090197A true KR20140090197A (ko) 2014-07-16

Family

ID=48081911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147012702A KR20140090197A (ko) 2011-10-12 2012-10-12 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9200009B2 (ko)
EP (1) EP2774928B1 (ko)
JP (1) JP6163428B2 (ko)
KR (1) KR20140090197A (ko)
CN (1) CN103974957A (ko)
AU (1) AU2012321762A1 (ko)
BR (1) BR112014008896A2 (ko)
CA (1) CA2851218A1 (ko)
RU (1) RU2014113230A (ko)
WO (1) WO2013054862A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
SI3252058T1 (sl) * 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
NO2865735T3 (ko) 2013-07-12 2018-07-21
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ko) 2014-06-20 2018-06-23
EP3757105B1 (en) 2014-08-22 2024-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US10150780B2 (en) 2014-12-09 2018-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3736274A1 (en) 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
DK3428170T3 (da) * 2015-04-28 2021-03-01 Shionogi & Co Anti-influenza polycyklisk pyridonderivat og prodrug deraf
CN108699059B (zh) 2016-03-08 2021-06-18 诺华股份有限公司 可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物
IL263812B2 (en) * 2016-06-20 2023-09-01 Shionogi & Co A process for the preparation of a polycyclic derivative of a modified pyridone and a hymane crystal
JOP20170169A1 (ar) * 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
CN111801333B (zh) 2018-02-28 2024-07-30 诺华股份有限公司 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的化合物
AR115455A1 (es) 2018-05-31 2021-01-20 Shionogi & Co Derivado de piridotriazina policíclica
SG11202011386QA (en) * 2018-05-31 2020-12-30 Shionogi & Co Polycyclic pyridone derivative
TWI745900B (zh) 2019-03-22 2021-11-11 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
WO2021107066A1 (ja) 2019-11-28 2021-06-03 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害剤及び抗ｈｉｖ薬を組み合わせることを特徴とするｈｉｖ感染症の予防及び治療用医薬
CN115135646B (zh) * 2019-12-23 2024-05-17 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
PE20221569A1 (es) 2020-02-24 2022-10-06 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih
CN111848613B (zh) * 2020-08-11 2021-09-24 山东大学 一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
ES2968058T3 (es) 2021-01-19 2024-05-07 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de los mismos
WO2022253294A1 (zh) * 2021-06-03 2022-12-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其药用用途
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296506A (ja) 1988-09-30 1990-04-09 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JP2533796B2 (ja) 1988-10-18 1996-09-11 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JP2551472B2 (ja) 1988-10-18 1996-11-06 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JPH0316275A (ja) 1989-06-14 1991-01-24 Matsushita Electron Corp 半導体受光素子の製造方法
JPH0335076A (ja) 1989-07-03 1991-02-15 Fuji Heavy Ind Ltd 成形シーリング材
EP3042894A1 (en) 2001-08-10 2016-07-13 Shionogi & Co., Ltd. Antiviral agent
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
JP4331498B2 (ja) 2002-03-25 2009-09-16 三洋化成工業株式会社 電子写真用トナーバインダー及び電子写真用トナー
JP2004024693A (ja) 2002-06-27 2004-01-29 Toto Ltd トイレ装置
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7358249B2 (en) 2002-08-13 2008-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
JP2004244320A (ja) 2003-02-10 2004-09-02 Shionogi & Co Ltd 含窒素複素環抗ウイルス剤
JP3879729B2 (ja) 2003-06-04 2007-02-14 株式会社ノーリツ ガス燃焼装置
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP4436229B2 (ja) 2004-10-20 2010-03-24 株式会社沖データ 電子装置
DK2465580T3 (en) * 2005-04-28 2014-03-10 Viiv Healthcare Co POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES WITH HIV INTEGRASE INHIBITIVE ACTIVITY
JP4675828B2 (ja) 2005-07-15 2011-04-27 株式会社リコー デジタルカメラ
TW200800988A (en) * 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
ES2964383T3 (es) 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
KR101652787B1 (ko) 2009-11-12 2016-09-01 삼성전자주식회사 대면적 그라핀의 제조방법 및 전사방법
NZ601847A (en) 2010-02-26 2014-03-28 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
WO2011129095A1 (ja) 2010-04-12 2011-10-20 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
DK2620436T3 (en) * 2010-09-24 2018-07-30 Shionogi & Co Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative prodrug

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013054862A1 (ja) 2013-04-18
BR112014008896A2 (pt) 2017-04-18
AU2012321762A1 (en) 2014-04-17
CA2851218A1 (en) 2013-04-18
EP2774928B1 (en) 2017-08-30
RU2014113230A (ru) 2015-11-20
CN103974957A (zh) 2014-08-06
US9200009B2 (en) 2015-12-01
EP2774928A1 (en) 2014-09-10
US20140256937A1 (en) 2014-09-11
JPWO2013054862A1 (ja) 2015-03-30
JP6163428B2 (ja) 2017-07-12
EP2774928A4 (en) 2015-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140090197A (ko) 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체
JP5993985B2 (ja) インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
US10202404B2 (en) Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
EP1790638B1 (en) Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
JP5131689B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
JP5317257B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
JP2006342115A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
CA3016161A1 (en) Small molecule ire1-alpha inhibitors
AU2020203927A1 (en) CaMKII inhibitors and uses thereof
JP4176477B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体
JP2024504982A (ja) マラリアを治療するための化合物および方法
AU2003215466A1 (en) Dipyridodiazepinones as reverse transcriptase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination