TWI745900B - 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示用於治療或預防人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合物。該等化合物具有下式(I
)：
該等化合物包括其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、R2
、L、W1
、W2
、X、Y及Z如本文所定義。亦揭示與該等化合物之製備及使用相關聯之方法以及包含該等化合物之醫藥組合物。
Description
揭示可用於治療或預防人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合物、組合物及方法。詳言之，揭示新穎橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其製備方法以及其用作治療劑或預防劑之用途。
人類免疫缺乏病毒感染及相關疾病為全世界一大公共衛生問題。人類免疫缺乏病毒編碼病毒複製所需之三種酶：逆轉錄酶、蛋白酶及整合酶。儘管靶向逆轉錄酶及蛋白酶之藥物得到廣泛使用且尤其在以組合形式採用時顯示有效性，但耐藥性病毒株之毒性及發展可能會限制其有用性(Palella,等人N . Engl . J Med .
(1998) 338:853-860；Richman, D. D.Nature
(2001) 410:995-1001)。因此，需要抑制HIV複製之新型藥劑。
抗逆轉錄病毒療法之目標為在感染HIV之患者中達成病毒遏制。美國衛生與人群服務部(the United States Department of Health and Human Services)公佈之現行治療準則規定：病毒遏制之達成需要使用組合療法，亦即至少兩種或更多種藥物類別之數種藥物(Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. 衛生與人群服務部. 可在http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ AdultandAdolescentGL.pdf.獲得，2019年2月12日訪問)。另外，當患者需要其他醫學病況治療時，關於對感染HIV之患者之治療之決策為複雜的(同上，在F-8處)。由於標準照護需要使用多種不同藥物來遏制HIV以及治療患者可能經歷之其他病況，因此藥物相互作用之潛在性為藥物療法選擇之一規則。因此，需要具有經減少之藥物相互作用潛在性之抗逆轉錄病毒療法。
另外，已知HIV病毒在經感染之個體中突變(Tang,等人Drugs
(2012) 72 (9) e1-e25)。由於HIV病毒有突變傾向，因此需要有效地抵抗一系列已知HIV變異體之抗HIV藥物(Hurt,等人HIV / AIDS CID
(2014) 58, 423-431)。
對於例如健康照護獲取困難或獲取受限之患者之某些患者，堅持每日經口治療或預防性療法可能具有挑戰性。提供有利醫藥特性(例如經改善之效力、長效藥物動力學、低溶解度、低清除率及/或其他特性)之藥物適合於不太頻繁之投與且提供更佳患者順應性。之後，該等改善可使藥物暴露最佳化且限制耐藥性出現。
本發明係關於具有抗病毒活性之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物可用於治療HIV感染，用於抑制HIV整合酶活性且/或用於減少HIV複製。在一些實施例中，本文所揭示之化合物可有效地抵抗一系列已知耐藥性HIV突變體。在一些實施例中，本文所揭示之化合物可具有經減少之與其他藥物共投與時致使藥物-藥物相互作用之傾向。在一些實施例中，本文所揭示之化合物可以小於每日頻率，例如以每週、每月或更長時間間隔投與。
在一個實施例中，提供具有下式(I
)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中
R1
為H或C6 - 10
芳基，其中C6 - 10
芳基視情況經一至四個RA1
取代，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
烷基-O-C1 - 4
烷基；
R2
為H、C1 - 6
烷基或C1 - 4
鹵烷基；
L為-CR3a
R3b
-、-C(O)-、-SO2
-、-CH2
-CH2
-或-N(Ra
)-；
W1
為鍵或-CR4a
R4b
-；
W2
為-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-CR5a
R5b
-N(R7
)-、-CR5a
R5b
-O-、-CR5a
R5b
-S(O)n
-、-CR5a
R5b
-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)O-、-CR5a
R5b
-OC(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)NH-或-CR5a
R5b
-NHC(O)-；
X為鍵或-CR8a
R8b
-；
Y為-C(O)NH-或Q，其中Q為
；
Z為-CR9a
R9b
-、-CR9a
R9b
CR9c
R9d
-或-CR10a
=CR10b
-；
R3a
及R3b
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或-O-C1 - 4
烷基；或視情況：
R3a
及R3b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至三個RA2
取代，其中各RA2
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；
R4a
及R4b
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或鹵基；
R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基；或視情況：
R5a
及R5b
或R5c
及R5d
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或
R5a
及R5c
或R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；
各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 6
烷基；視情況：
R6a
及R6b
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、或5員至10員稠合芳環、或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該部分不飽和稠環、稠合芳環或稠合雜芳環視情況經一至四個RA4
取代，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
R7
為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；
R8a
及R8b
各自獨立地為H、羥基、-O-C1 - 4
烷基、C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基或鹵基；或視情況：
R8a
及R8b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或視情況：
R8a
為H、羥基、-O-C1 - 4
烷基、C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基或鹵基；且
R8b
以及R5a
、R5b
、R5c
、R5d
及R7
中之一者連同各自所連接之原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；或
R8b
及R2
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
R9a
、R9b
、R9c
及R9d
各自獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或鹵基；或視情況：
R9a
及R9b
或R9c
及R9d
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至三個RA6
取代，其中各RA6
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或
R9a
及R9c
或R9b
及R9d
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至三個RA6
取代，其中各RA6
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或
R9a
、R9b
、R9c
及R9d
中之一者以及R4a
、R4b
、R5a
、R5b
及R7
中之一者連同各自所連接之原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至四個RA6
取代，其中各RA6
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
R10a
及R10b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 6
烷基；或視情況：
R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、或5員至10員稠合芳環、或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該部分不飽和稠環、稠合芳環或稠合雜芳環視情況經一至四個RA7
取代，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
Ra
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 6
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；
Rb
為H或C1 - 4
烷基；
Rc
為C1 - 4
烷基或-O-C1 - 4
烷基；且
各n為0、1或2。
在一個態樣中，提供包含治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及使用說明書之套組或製品。
在另一實施例中，提供治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法，其係藉由向人類投與治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物來進行。
在另一實施例中，提供式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染。
在另一實施例中，提供用於醫學療法中之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一實施例中，提供用於治療HIV感染之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一實施例中，提供式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染的藥劑。
在另一實施例中，提供在療法中使用式I
化合物之方法。詳言之，提供在哺乳動物(例如人類)中治療HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀發作之方法，其包含向哺乳動物投與式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，提供包含式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑之組合物，其用於在哺乳動物(例如人類)中治療HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀發作之方法中。
在另一實施例中，提供包含以下之套組或製品：可有效地治療或預防HIV感染之組合物；及包含指示可用於治療或預防HIV感染之組合物之標籤的封裝物質。例示性組合物包含如本文所揭示之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在再另一實施例中，提供抑制HIV複製之方法。該方法包含在HIV複製受到抑制之條件下使病毒暴露於有效量之式I
化合物或其鹽。
在另一實施例中，提供式I
化合物用於抑制HIV整合酶活性之用途。
在另一實施例中，提供式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於抑制HIV整合酶活性之用途。
在另一實施例中，提供式I
化合物或其鹽用於抑制HIV複製之用途。
在另一實施例中，提供式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽用作研究工具之用途。
其他實施例、目標、特點及優勢可闡述於隨附實施例之詳細描述中，且部分可自所主張實施例之描述顯而易知或可藉由所主張實施例之實踐習得。此等目標及優勢可藉由在其描述及主張中特別地指出之方法及組合物實現且獲得。前述發明內容已在理解其視為本文所揭示之實施例中之一些之簡明且概要大綱之情況下製出，出於讀者效益及便利性而提供，且不意欲以任何方式限制所附申請專利範圍合法享有之等效物之範疇或範圍。
交叉引用
本申請案主張2019年3月22日申請之美國臨時申請案第62/822,703號及2019年12月16日申請之美國臨時申請案第62/948,697號之優先權，該兩項申請案均出於所有目的全文併入本文中。
在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對本文所揭示之各種實施例之徹底理解。然而，熟習此項技術者應理解，本文所揭示之實施例可在無此等細節之情況下進行實踐。以下對若干實施例之描述係在理解本發明視為所主張之主題之例證說明的情況下作出，且不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之具體實施例。本發明通篇所使用之標題係僅出於方便起見而提供且不解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
定義
除非上下文另外要求，否則在本發明及申請專利範圍通篇，字語「包含(comprise)」及諸如「包含(comprises/comprising)」之其變化形式係在開放性包括性意義上解釋，亦即解釋為「包括但不限於」。
本說明書通篇對「一個實施例(one embodiment)」或「一實施例(an embodiment)」之提及意謂結合實施例描述之特定特點、結構或特徵包括於本文所揭示之至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」本說明書通篇各處之出現不一定全部指同一實施例。此外，在一或多個實施例中，特定特點、結構或特徵可以任何合適方式組合。
「胺基」係指-NH2
基團。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指-OH基團。
「側氧基」係指=O取代基。
諸如「Cu - v
」或(Cu
-Cv
)之前綴指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1 - 6
烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
「烷基」係指由碳原子及氫原子組成之直鏈或分支鏈烴基，其為飽和的，具有一至十二個碳原子(C1 - 12
烷基)，在某些實施例中一至八個碳原子(C1 - 8
烷基)或一至六個碳原子(C1 - 6
烷基)或一至四個碳原子(C1 - 4
烷基)，且藉由單鍵連接至例如以下之分子之其餘部分：甲基、乙基、正丙基、1-甲乙基(異丙基)、正丁基、1-甲丙基(第二丁基)、2-甲丙基(異丁基)、1,1-二甲乙基(第三丁基)、正戊基、己基、3-甲己基、2-甲己基及其類似基團。
「伸烷基」係指具有藉由自母烷烴之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而衍生之兩個單價基團中心的飽和、分支鏈或直鏈或環烴基團。舉例而言，伸烷基可具有1至12個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個原子。典型伸烷基包括但不限於亞甲基(-CH2
-)、1,1乙基(-CH(CH3
)-)、1,2-乙基(-CH2
CH2
-)、1,1-丙基(-CH(CH2
CH3
)-)、1,2-丙基(-CH2
CH(CH3
)-)、1,3-丙基(-CH2
CH2
CH2
-)、1,4-丁基(-CH2
CH2
CH2
CH2
-)及其類似基團。
「芳基」或「芳環」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之芳族碳環基，該或該等環包括稠合系統。如本文所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C6 - 20
芳基)、6至12個碳環原子(亦即C6 - 12
芳基)、6至10個碳環原子(亦即C6 - 10
芳基)或5至10個碳環原子(亦即C5 - 10
芳基)。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、芴基及蒽基。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「碳環」係指由碳原子及氫原子組成之非芳族烴環，其具有三至十五個碳原子，在某些實施例中具有三至十個碳原子或三至七個碳原子，且其為飽和或部分不飽和的且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。碳環包括例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯及環辛烷。
「稠合」係指經由兩個相鄰原子連接至本文所揭示之化合物中之現有環結構之本文所描述之碳環、雜環、芳環或雜芳環結構，該兩個相鄰原子由稠環結構及現有環結構共用。舉例而言，下文所描繪之雙環化合物各別地併有稠合環丙烷(亦即稠合至環己烷環之環丙烷環)、稠合吡咯啶(亦即稠合至苯環之吡咯啶環)及稠合噻吩(亦即稠合至呋喃環之噻吩環)：
。
「螺」或「螺環」係指經由單個原子連接至本文所揭示之化合物中之現有環結構之本文所描述之碳環或雜環結構，該單個原子由螺環結構及現有環結構共用。舉例而言，以下雙環化合物各別地併有螺環丙烷(亦即對於環己烷環呈螺環之環丙烷環)、螺1,3-二硫雜環戊烷(亦即對於環庚烷環呈螺環之1,3-二硫雜環戊烷環)及螺環戊烯(亦即對於環己烯環呈螺環之環戊烯環)：
。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。
「鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「雜芳環」係指具有單個環、多個環或多個稠環之芳族基團，該或該等環或稠環具有獨立地選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子(例如1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子)。如本文所使用，雜芳基包括5至20個環原子(5至20員雜芳環)、5至12個環原子(5至12員雜芳環)、5至10個環原子(5至10員雜芳環)或5至6個環原子(5至6員雜芳環)。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。
「雜環基」或「雜環」係指具有三至十五個原子(其中一至六個原子為選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子)且藉由單鍵連接至分子之其餘部分之非芳族基團或環。在某些實施例中，「雜環基」具有三至十個原子，其中一至四個原子為選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子；或三至七個原子，其中一至兩個原子為選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。雜環基中之氮原子、碳原子或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。如本文所使用，除非另外指示，否則「雜環基」或「雜環」係指飽和環，例如在一些實施例中，「雜環基」或「雜環」係指在規定情況下飽和或部分飽和之環。該雜環基之實例包括但不限於二氧戊環基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。
本文所揭示之實施例亦意圖涵蓋所有藉由使一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記之醫藥學上可接受之式I
化合物。可併入所揭示之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，各別地諸如2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、31
P、32
P、35
S、18
F、36
Cl、123
I及125
I。在某些實施例中，此等放射性標記化合物可用於幫助藉由表徵例如作用部位或作用模式或針對藥理學上重要之作用部位之結合親和力來測定或量測化合物有效性。某些經同位素標記之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物，例如並有放射性同位素之上述化合物可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3
H)及碳-14 (亦即14
C)由於其合併容易性及現成偵測手段而特別適用於此目的。
在某些實施例中，用諸如氘(亦即2
H)之較重同位素進行之取代可提供由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢。舉例而言，活體內半衰期可延長或劑量需求可減小。因此，在一些情況下，較重同位素可為較佳的。
用諸如11
C、18
F、15
O及13
N之正電子發射同位素進行之取代可用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography，PET)研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式I
化合物可藉由熟習此項技術者已知之技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記之試劑來製備。
本文所提供之方法、組合物、套組及製品使用或包括化合物(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。該等化合物提高抗代謝性，且因此當投與至哺乳動物時可用於延長化合物或其醫藥學上可接受之鹽之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol . Sci
., 5(12):524-527 (1984)。該等化合物可藉由此項技術中已知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質來合成。
本文所揭示之實施例亦意圖涵蓋所揭示之化合物之活體內代謝產物。該等產物可由例如所投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似者產生，此係主要歸因於酶法。因此，本文所揭示之實施例包括藉由包含以下之方法產生之化合物：向哺乳動物投與本文所揭示之實施例之化合物達足以產生其代謝產物之時間段。該等產物通常藉由以下來識別：向諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴之動物或向人類投與呈可偵測劑量之本文所揭示之實施例之放射性標記化合物，允許足以發生代謝之時間，且自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉化產物。
「哺乳動物」包括人類以及諸如實驗室動物及家養寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)之家畜及諸如野生動物及其類似動物之非家畜兩者。
「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之雜環基」意謂雜環基可經取代或可不經取代，且該描述包括經取代之雜環基及不具有取代之雜環基兩者。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、味道增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、乳化劑或與醫藥組合物之藥理學上活性成分組合調配且與調配物之另一成分相容且適用於人類或家畜而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似作用的其他藥理學上非活性物質。
本文所揭示之化合物之「醫藥學上可接受之鹽」之實例包括衍生自諸如鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX4 +
(其中X為C1 - 4
烷基)之適當鹼的鹽。具有氮原子或胺基之醫藥學上可接受之鹽包括例如以下之鹽：有機羧酸，諸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、丁酸、樟腦酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、甲酸、己酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、羥乙磺酸、乳糖酸、菸鹼酸、草酸、撲酸、果膠酯酸、苯乙酸、3-苯丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、柳酸、硬脂酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、十一烷酸及丁二酸；有機磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、樟腦磺酸、均三甲苯磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及2-萘磺酸；以及無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及胺基磺酸。具有羥基之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與諸如Na+
及NX4 +
(其中X獨立地選自H或C1 - 4
烷基)之合適陽離子的組合。
為進行治療使用，本文所揭示之化合物之活性成分之鹽通常為醫藥學上可接受的，亦即其為衍生自生理學上可接受之酸或鹼之鹽。然而，醫藥學上不可接受之酸或鹼之鹽亦可用於例如製備或純化式I
化合物或本文所揭示之實施例之另一化合物。所有鹽無論是否衍生自生理學上可接受之酸或鹼，均處於本文所揭示之實施例之範疇內。
金屬鹽通常藉由使金屬氫氧化物與本文所揭示之實施例之化合物反應來製備。以此方式製備之金屬鹽之實例為含有Li+
、Na+
及K+
之鹽。可溶性較低之金屬鹽可藉由添加合適金屬化合物自可溶性較高之鹽溶液中沈澱。
另外，鹽可由向通常為胺之鹼性中心中酸添加例如HCl、HBr、H2
SO4
、H3
PO4
或有機磺酸之某些有機酸及無機酸而形成。最後，應理解本文中之組合物包含呈其未電離形式以及兩性離子形式之本文所揭示之化合物。
「醫藥組合物」係指具有本文所揭示之實施例之化合物及此項技術中普遍認可之用於向例如人類之哺乳動物遞送生物活性化合物之介質的調配物。此類介質包括所有醫藥學上可接受之賦形劑。
「有效量」或「治療有效量」係指本文所揭示之實施例之化合物在向有需要之患者投與時足以實行本文所揭示之疾病狀態、病況或病症治療的量。此類量足以引發組織系統或研究人員或臨床醫師尋求之患者之生物學或醫學反應。構成治療有效量之本文所揭示之實施例之化合物之量視諸如以下之因素而變化：化合物及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物排泄速率、治療持續時間、所治療之疾病狀態或病症之類型及其嚴重程度、與本文所揭示之實施例之化合物組合或同時使用之藥物以及患者年齡、體重、一般健康、性別及膳食。此類治療有效量可由一般熟習此項技術者顧及其自身知識、現有技術水平及本發明來確定。
如本文所使用之術語「治療(treating/treatment)」意欲意謂投與本文所揭示之本發明實施例之化合物或組合物以在患者中緩解或消除HIV感染之一或多個症狀且/或減輕病毒負荷。在某些實施例中，術語「治療」亦涵蓋在個體暴露於病毒之後、但在疾病症狀出現之前且/或在於血液中偵測病毒之前投與本文所揭示之本發明實施例之化合物或組合物以預防疾病症狀出現且/或預防血液中之病毒達到可偵測含量；及投與本文所揭示之本發明實施例之化合物或組合物以預防自母親向嬰兒之圍產期HIV傳播，此係藉由在生育之前投與至母親且在生命第一天內投與至幼兒來進行。術語「治療」亦涵蓋在個體暴露於病毒之前投與本文所揭示之本發明實施例之化合物或組合物(亦稱為暴露前預防或PrEP)，以在個體暴露於病毒之情況下預防HIV感染蔓延且/或阻止病毒建立永久感染且/或預防疾病症狀出現且/或預防血液中之病毒達到可偵測含量。術語「治療」亦涵蓋在個體暴露於病毒之前及之後投與本文所揭示之本發明實施例之化合物或組合物。
如本文所使用之術語「預防(preventing/prevention)」係指在人類暴露於病毒之前或之後、但在疾病症狀出現之前且/或在於血液中偵測病毒之前投與本發明之化合物、組合物或醫藥學上可接受之鹽。該等術語亦指預防疾病症狀出現及/或預防血液中之病毒達到可偵測含量。該等術語包括暴露前預防(PrEP)以及暴露後預防(PEP)兩者及事件驅動之預防或「隨選」預防。該等術語亦指藉由在生育之前投與至母親且在生命第一天內投與至幼兒來預防自母親向嬰兒之圍產期HIV傳播。該等術語亦指預防經由輸血進行之HIV傳播。
如本文所使用之術語「抗病毒劑」意欲意謂可有效地抑制人類中病毒形成及/或複製之藥劑(化合物或生物製劑)，該藥劑包括但不限於干擾人類中病毒形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。
如本文所使用之術語「HIV複製抑制劑」意欲意謂無論在活體外、離體或活體內均能夠降低或消除HIV在宿主細胞中複製之能力的藥劑。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等其他立體異構形式可就絕對立體化學而言針對胺基酸定義為(R)-或(S)-或定義為(D)-或(L)-。本發明意圖包括所有該等可能性異構體以及其外消旋、非外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用諸如層析法及分步結晶法之方法來分解。用於製備/分離個別對映異構體之技術包括由合適光學純前驅體進行之對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析法(HPLC)進行之外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)分解。當本文所描述之化合物含有雙烯鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則希望化合物包括E型幾何異構體及Z型幾何異構體兩者。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。
「立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，該等「對映異構體」係指分子為彼此不可重疊之鏡像之兩種立體異構體。在本文所揭示之實施例中之任一個中，本文所揭示之化合物可呈其立體異構體形式。
「部分不飽和」係指含有至少一個雙鍵、但不為芳族之環基。
化合物
本文提供充當抗HIV劑之化合物、包含視情況與一或多種(例如二、三或四種)額外治療劑組合之該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物之方法。本文所描述之所有化合物實施例包括任何其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物。
在一個實施例中，提供下式(I
)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R1
為H或C6 - 10
芳基，其中C6 - 10
芳基視情況經一至四個RA1
取代，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
烷基-O-C1 - 4
烷基；
R2
為H、C1 - 6
烷基或C1 - 4
鹵烷基；
L為-CR3a
R3b
-、-C(O)-、-SO2
-、-CH2
-CH2
-或-N(Ra
)-；
W1
為鍵或-CR4a
R4b
-；
W2
為-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-CR5a
R5b
-N(R7
)-、-CR5a
R5b
-O-、-CR5a
R5b
-S(O)n
-、-CR5a
R5b
-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)O-、-CR5a
R5b
-OC(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)NH-或-CR5a
R5b
-NHC(O)-；
X為鍵或-CR8a
R8b
-；
Y為-C(O)NH-或Q，其中Q為
；
Z為-CR9a
R9b
-、-CR9a
R9b
-CR9c
R9d
-或-CR10a
=CR10b
-；
R3a
及R3b
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或-O-C1 - 4
烷基；或視情況：
R3a
及R3b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至三個RA2
取代，其中各RA2
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；
R4a
及R4b
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或鹵基；
R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基；或視情況：
R5a
及R5b
或R5c
及R5d
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或
R5a
及R5c
或R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；
各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 6
烷基；視情況：
R6a
及R6b
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、或5員至10員稠合芳環、或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該部分不飽和稠環、稠合芳環或稠合雜芳環視情況經一至四個RA4
取代，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
R7
為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；
R8a
及R8b
各自獨立地為H、羥基、-O-C1 - 4
烷基、C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基或鹵基；或視情況：
R8a
及R8b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或視情況：
R8a
為H、羥基、-O-C1 - 4
烷基、C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基或鹵基；且
R8b
以及R5a
、R5b
、R5c
、R5d
及R7
中之一者連同各自所連接之原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；或
R8b
及R2
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
R9a
、R9b
、R9c
及R9d
各自獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或鹵基；或視情況：
R9a
及R9b
或R9c
及R9d
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至三個RA6
取代，其中各RA6
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或
R9a
及R9c
或R9b
及R9d
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至三個RA6
取代，其中各RA6
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；或
R9a
、R9b
、R9c
及R9d
中之一者以及R4a
、R4b
、R5a
、R5b
及R7
中之一者連同各自所連接之原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和稠環，其中該稠環視情況經一至四個RA6
取代，其中各RA6
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
R10a
及R10b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 6
烷基；或視情況：
R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、或5員至10員稠合芳環、或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該部分不飽和稠環、稠合芳環或稠合雜芳環視情況經一至四個RA7
取代，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；
Ra
獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 6
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；
Rb
為H或C1 - 4
烷基；
Rc
為C1 - 4
烷基或-O-C1 - 4
烷基；且
各n為0、1或2。
在式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R2
為H、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R2
為H或C1-4
烷基。在一些實施例中，R2
為H。在一些實施例中，R2
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R2
為甲基。在一些實施例中，R2
為H或甲基。在一些實施例中，R2
為C1-4
鹵烷基。
在一些實施例中，R2
選自由以下組成之群：H、-CH3
、-CH2
CH3
及-CH2
F，或R2
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員稠合碳環。在一些實施例中，R2
選自由以下組成之群：H、-CH3
、-CH2
CH3
及-CH2
F。在一些實施例中，R2
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員稠合碳環。
在式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Y為-C(O)NH-。在一些實施例中，Y為Q。在一些實施例中，Y為
。
在一些實施例中，式I
化合物為式(II
)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、L、W1
、W2
、X及Z如式I
中所定義。
在式I
或II
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1
為H。在一些實施例中，R1
為C6-10
芳基。在一些實施例中，R1
為視情況經一至四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、氰基、-O-C1-4
烷基或C1-4
烷基-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基或-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經一、二或三個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經二或三個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經二或三個選自氯及氟之鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為
。
在I
或II
化合物之一些實施例中，R1
選自由以下組成之群：
。在式I
或II
化合物之一些實施例中，R1
選自由以下組成之群：
。在一些實施例中，R1
選自由以下組成之群：
。
在式I
或II
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，L為-CR3a
R3b
-，其中R3a
及R3b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-6
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
。在一些實施例中，L為-CR3a
R3b
-，其中R3a
及R3b
獨立地為H或C1-4
烷基。在一些實施例中，L為-CH2
-。在一些實施例中，L為-CH(CH3
)-。在一些實施例中，L為-C(O)-。在一些實施例中，L為-CH2
-CH2
-。在一些實施例中，L為-CH2
-、-CH(CH3
)-、-C(O)-或-CH2
-CH2
-。在一些實施例中，L為-N(Ra
)-。
在一些實施例中，式I
或II
化合物為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、L、W1
、W2
、X及Z如式I
中所定義。
在一些實施例中，式I
或II
化合物為式(IV
)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、W1
、W2
、X及Z如式I
中所定義。
在一些實施例中，式I
、II
或IV
化合物為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、W1
、W2
、X及Z如式I
中所定義。
在一些實施例中，式I 或 II
化合物為式(VI
)化合物：
。
在一些實施例中，式I
、II
或VI
化合物為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、W1
、W2
、X及Z如式I
中所定義。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
或VIIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W1
為鍵。在一些實施例中，W1
為-CR4a
R4b
-。在一些實施例中，W1
為-CR4a
R4b
-，其中R4a
及R4b
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，W1
為-CH2
-。在一些實施例中，W1
為-CF2
-。在一些實施例中，W1
為-CH(F)-。在一些實施例中，W1
為鍵、-CH2
-、-CF2
-或-CH(F)-。在一些實施例中，W1
為鍵或-CH2
-。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
或VIIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W1
為鍵或-CR4a
R4b
-，其中各R4a
及R4b
獨立地為H、鹵基或C1-6
烷基。在一些實施例中，W1
為鍵或-CR4a
R4b
-，其中各R4a
及R4b
獨立地為H、鹵基或-CH3
。在一些實施例中，W1
為鍵、-CH2
-、-CH(F)-、CF2
、-CH(CH3
)-或-CF(CH3
)-。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
或VIIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
-CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-CR5a
R5b
-N(R7
)-或-CR5a
R5b
-O-，其中R5a
、R5b
、R5c
、R5d
、R6a
、R6b
及R7
如針對式I
所定義。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-，其中R5a
及R5b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1-4
烷基或C1-4
伸烷基-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-，其中R5a
及R5b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-，其中R5a
及R5b
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，W2
為-CH2
-。在一些實施例中，W2
為-CF2
-。在一些實施例中，W2
為-CH(F)-。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-CR5c
R5d
-。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-CR5c
R5d
-，其中R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1-4
烷基或C1-4
伸烷基-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-CR5c
R5d
-，其中R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基、羥基。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-CR5c
R5d
-，其中R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，W2
為-CH2
CH2
-。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-CR5c
R5d
-，其中R5a
及R5c
獨立地為H或鹵基且R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至三個RA3
取代之3員至7員飽和或部分不飽和稠合碳環，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-CR5c
R5d
-，其中R5a
及R5c
獨立地為H或鹵基且R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成3員至5員飽和稠合碳環。在一些實施例中，W2
為-CHR5b
-CHR5d
-，其中R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成3員、4員或5員飽和稠合碳環。在一些實施例中，W2
為
。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-，其中R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基、C1-4
鹵烷基或C1-4
烷基。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-，其中R6a
及R6b
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，W2
為-CH=CH-。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-，其中R6a
及R6b
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、或5員至10員稠合芳環、或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該部分不飽和稠環、稠合芳環或稠合雜芳環視情況經一至四個RA4
取代，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-，其中R6a
及R6b
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至四個RA4
取代之含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-，其中R6a
及R6b
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至四個RA4
取代之5員至10員稠合芳環，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-，其中R6a
及R6b
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至四個RA4
取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-，其中R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成視情況經一至四個RA4
取代之稠合1,2-伸苯環，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，W2
為
，其中p為0、1、2、3或4。在一些實施例中，W2
為
，其中各RA4
獨立地為鹵基。在一些實施例中，W2
為
，其中各RA4
獨立地為鹵基且p為0、1、2或3。在一些實施例中，W2
為
，其中各RA4
獨立地為鹵基且p為0、1或2。在一些實施例中，W2
為
。在一些實施例中，W2
為
。在一些實施例中，W2
為-N(R7
)-。在一些實施例中，W2
為-N(R7
)-，其中R7
為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
。在一些實施例中，W2
為-N(R7
)-，其中R7
為H、C1-4
烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
。在一些實施例中，W2
為-NH-。在一些實施例中，W2
為-N(CH3
)-。在一些實施例中，W2
為-N(CH(CH3
)2
)-。在一些實施例中，W2
為-N(C(O)Rc
)-。在一些實施例中，W2
為-N(C(O)CH3
)-。在一些實施例中，W2
為-N(SO2
Rc
)-。在一些實施例中，W2
為-N(SO2
CH3
)-。在一些實施例中，W2
為-O-。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-N(R7
)-。在一些實施例中，W2
為-CH2
-N(R7
)-。在一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-O-。在一些實施例中，W2
為-CH2
-O-。在一些實施例中，W2
為-CH2
-、-CH2
CH2
-、-CH=CH-、
、-NH-、-N(CH3
)-、-N(CH(CH3
)2
)-、-N(C(O)CH3
)-、-N(SO2
CH3
)-、-O-或-CH2
-O-。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
或Vb
化合物之一些實施例中，化合物具有式(X
)：
式(X
)。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
或Vb
化合物之一些實施例中，化合物具有式(Xa
)：
式(Xa
)。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
或Vb
化合物之一些實施例中，化合物具有式(Xb
)：
式(Xb
)。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
或Vb
化合物之一些實施例中，化合物具有式(XI
)：
式(XI
)。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
或X
化合物之一些實施例中，化合物具有式(XIa
)：
式(XIa
)。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
或X
化合物具有式(XIb
)：
式(XIb
)。
在式X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-；其中R8a
及R8b
各自獨立地為H、羥基、-O-C1 - 4
烷基、C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基或鹵基。在一些實施例中，X為鍵。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-；其中R8a
及R8b
各自獨立地為H、羥基、-O-C1 - 4
烷基、C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基或鹵基。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-；其中R8a
及R8b
各自獨立地為H、C1-6
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，R8a
及R8b
各自獨立地為H、-CH3
、-CHF2
、-CH2
F或鹵基。
在式X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-或-CR9a
R9b
CR9c
R9d
-；其中R9a
、R9b
、R9c
及R9d
各自獨立地為H、C1-6
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-。在一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
CR9c
R9d
-。在一些實施例中，R9a
、R9b
、R9c
及R9d
各自獨立地為H、-CH3
、-CHF2
或-CH2
F。
在式XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 6
烷基。
在式X
、Xa
或Xb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、鹵基、C1-4
鹵烷基或C1-6
烷基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為鍵。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、C1-4
烷基或鹵基。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
為H、氟或羥基且R8b
為H或氟。在一些實施例中，X為-CH2
-。在一些實施例中，X為-CF2
-。在一些實施例中，X為-CH(F)-。在一些實施例中，X為-CH(OH)-。在一些實施例中，X為-CH(CH3
)-。在一些實施例中，X為-CF(CH3
)-。在一些實施例中，X為-CH2
-、-CF2
-、-CH(F)-、-CH(OH)-、-CH(CH3
)或-CF(CH3
)-。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員、4員或5員飽和螺環，其中螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有0個雜原子之3員至5員飽和螺環，其中螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成螺環丙烷環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至5員飽和螺環，其中該螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有1或2個選自N、O及S之雜原子之3員至5員飽和螺雜環，其中螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有1或2個選自N、O及S之雜原子之3員至5員飽和螺雜環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員至5員飽和螺碳環，其中該3員至5員飽和螺碳環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基。在一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員至5員飽和螺碳環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員飽和螺碳環，其中3員飽和螺碳環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，X為鍵或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員飽和螺碳環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為鍵、-CH2
-、-CF2
-、-CH(F)-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-C(CH2
F)(OH)-、-C(CH3
)(OH)-、-CH(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OH)-、-CH(CH3
)-、-CH(CH2
CH3
)-、-CF(CH3
)-、-CF(CH2
CH3
)-或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員飽和螺碳環。在一些實施例中，X為鍵、-CH2
-、-CF2
-、-CH(F)-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-C(CH2
F)(OH)-、-C(CH3
)(OH)-、-CH(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OH)-、-CH(CH3
)-、-CH(CH2
CH3
)-、-CF(CH3
)-或-CF(CH2
CH3
)-。
在一些實施例中，X為鍵、-CH2
-、-CF2
-、-CH(F)-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-C(CH2
F)(OH)-、-C(CH3
)(OH)-、-CH(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OH)-、-CH(CH3
)-、-CH(CH2
CH3
)-、-CF(CH3
)-、-CF(CH2
CH3
)-、-C(CH2
F)(H)-或-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員飽和螺碳環。在一些實施例中，X為鍵、-CH2
-、-CF2
-、-CH(F)-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-C(CH2
F)(OH)-、-C(CH3
)(OH)-、-CH(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OCH3
)-、-C(CH2
CH3
)(OH)-、-CH(CH3
)-、-CH(CH2
CH3
)-、-CF(CH3
)-、-C(CH2
F)(H)-或-CF(CH2
CH3
)-。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至5員飽和螺環，其中該螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員至5員飽和螺碳環，其中3員至5員飽和螺碳環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員螺碳環。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有1或2個選自N、O及S之雜原子之3員至5員飽和螺雜環，其中3員至5員飽和螺雜環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有1或2個選自N、O及S之雜原子之3員至5員飽和螺雜環。
在一些實施例中，式I
或II
化合物為式(VIII
)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
、L、W1
、W2
及Z如式I
中所定義。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-。在一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-，其中R9a
及R9b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-，其中R9a
及R9b
獨立地為H或C1-4
烷基。在一些實施例中，Z為-CH2
-。在一些實施例中，Z為-CH(CH3
)-。在一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-CR9c
R9d
-。在一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-CR9c
R9d
-，其中R9a
、R9b
、R9c
及R9d
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，Z為-CH2
-CH2
-。在一些實施例中，Z為-CR10a
=CR10b
-。在一些實施例中，Z為-CR10a
=CR10b
-，其中R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、或5員至10員稠合芳環、或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該部分不飽和稠環、稠合芳環或稠合雜芳環視情況經一至四個RA7
取代，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基。在一些實施例中，Z為-CR10a
=CR10b
-，其中R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至四個RA7
取代之含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，Z為-CR10a
=CR10b
-，其中R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至四個RA7
取代之5員至10員稠合芳環，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，Z為-CR10a
=CR10b
-，其中R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至四個RA7
取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，Z為-CR10a
=CR10b
-，其中R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成視情況經一至四個RA7
取代之稠合1,2-伸苯環，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，Z為
，其中q為0、1、2、3或4。在一些實施例中，Z為
，其中各RA4
獨立地為鹵基。在一些實施例中，Z為
，其中各RA4
獨立地為鹵基且q為0、1、2或3。在一些實施例中，Z為
，其中各RA4
獨立地為鹵基且q為0、1或2。在一些實施例中，Z為
。在一些實施例中，Z為
。在一些實施例中，Z為
。在一些實施例中，Z為-CH2
-、-CH(CH3
)-、-CH2
-CH2
-、
。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
或VIII
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，L為-CR3a
R3b
-且R3a
及R3b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R3a
及R3b
獨立地為H或C1-4
烷基。在一些實施例中，R3a
及R3b
為H。在一些實施例中，R3a
及R3b
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R3a
為H且R3b
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R3a
為H且R3b
為甲基。在一些實施例中，R3a
及R3b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中該螺環視情況經一至三個RA2
取代，其中各RA2
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基。在一些實施例中，R3a
及R3b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員、4員或5員飽和或部分不飽和螺環，其中螺環視情況經一至三個RA2
取代，其中各RA2
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R3a
及R3b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員或4員飽和螺環，其中螺環視情況經一至三個RA2
取代，其中各RA2
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R3a
及R3b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員飽和螺環，其中螺環視情況經一至三個RA2
取代，其中各RA2
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R3a
及R3b
連同其所連接之碳原子一起形成螺環丙烷環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
或VIII
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W1
為-CR4a
R4b
-且R4a
及R4b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，R4a
及R4b
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，R4a
及R4b
為H。在一些實施例中，R4a
及R4b
為鹵基。在一些實施例中，R4a
及R4b
為氟。在一些實施例中，R4a
為H且R4b
為鹵基。在一些實施例中，R4a
為H且R4b
為氟。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
-且R5a
及R5b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1-4
烷基或C1-4
伸烷基-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R5a
及R5b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R5a
及R5b
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，R5a
及R5b
為H。在一些實施例中，R5a
及R5b
為鹵基。在一些實施例中，R5a
及R5b
為氟。在一些實施例中，R5a
為H且R5b
為鹵基。在一些實施例中，R5a
為H且R5b
為氟。在一些實施例中，R5a
及R5b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和螺環，其中螺環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R5a
及R5b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員、4員或5員飽和或部分不飽和螺環，其中螺環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R5a
及R5b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員或4員飽和螺環，其中螺環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R5a
及R5b
連同其所連接之碳原子一起形成含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之3員飽和螺環，其中螺環視情況經一至三個RA3
取代，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R5a
及R5b
連同其所連接之碳原子一起形成螺環丙烷環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
為-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-且R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1-4
烷基或C1-4
伸烷基-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，R5a
、R5b
、R5c
及R5d
為H。在一些實施例中，R5a
及R5c
獨立地為H或鹵基且R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至三個RA3
取代之3員至7員飽和或部分不飽和稠合碳環，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R5a
及R5c
獨立地為H或鹵基且R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成3員、4員或5員飽和稠合碳環。在一些實施例中，R5a
及R5c
為H且R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成3員、4員或5員飽和稠合碳環。在一些實施例中，R5a
及R5c
為H且R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成稠合環丙烷環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
為-CR6a
=CR6b
-且R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基、C1-4
鹵烷基或C1-4
烷基。在一些實施例中，R6a
及R6b
獨立地為H或鹵基。在一些實施例中，R6a
及R6b
為H。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成視情況經一至四個RA4
取代之5員至10員稠合芳環，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成視情況經一至四個RA4
取代之稠合1,2-伸苯環，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中p為0、1、2、3或4。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中各RA4
獨立地為鹵基。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中各RA4
獨立地為鹵基且p為0、1、2或3。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中各RA4
獨立地為鹵基且p為0、1或2。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成
。在一些實施例中，R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成
。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
為-N(R7
)-且R7
為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
。在一些實施例中，R7
為H、C1-4
烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
。在一些實施例中，R7
為H。在一些實施例中，R7
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R7
為甲基或1-甲乙基。在一些實施例中，R7
為C(O)Rc
。在一些實施例中，R7
為-C(O)-C1-4
烷基。在一些實施例中，R7
為-C(O)CH3
。在一些實施例中，R7
為SO2
Rc
。在一些實施例中，R7
為-SO2
-C1-4
烷基。在一些實施例中，R7
為-SO2
CH3
。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
選自由以下組成之群：-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)-及-CR5a
R5b
-O-；其中各R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基；或R5a
及R5b
、R5c
及R5d
、R5a
及R5c
或R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至三個RA3
取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 4
烷基；或R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成(i) 5員至10員稠合芳環或(ii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該5員至10員稠合芳環或該5員至10員稠合雜芳環視情況經一至四個RA4
取代，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；R7
為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；Rc
為C1 - 4
烷基；且n為0、1或2。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
選自由以下組成之群：-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)-及-CR5a
R5b
-O-；其中各R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
伸烷基-O-C1 - 4
烷基；或R5a
及R5b
、R5c
及R5d
、R5a
及R5c
或R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成視情況經一至三個RA3
取代之3員碳環，其中各RA3
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 4
烷基；或R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至6員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該5員至6員稠合雜芳環視情況經一至四個RA4
取代，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；R7
為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；Rc
為C1 - 4
烷基；且n為0、1或2。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，W2
選自由以下組成之群：-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)-及-CR5a
R5b
-O-；其中各R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1 - 4
烷基、鹵基、羥基或-O-C1 - 4
烷基；或R5a
及R5b
、R5c
及R5d
、R5a
及R5c
或R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成3員碳環；各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基或C1 - 4
烷基；或R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N及O之雜原子之5員至6員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該5員至6員稠合雜芳環視情況經一或兩個RA4
取代，其中各RA4
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基；R7
為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；Rc
為C1 - 4
烷基；且n為0或1。
在一些實施例中，W2
選自由以下組成之群：-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)-及-CR5a
R5b
-O-；其中各R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、-CH3
、鹵基、羥基或-OCH3
；或R5a
及R5b
、R5c
及R5d
、R5a
及R5c
或R5b
及R5d
連同各自所連接之碳原子一起形成3員碳環；各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基或CH3
；或R6a
及R6b
連同各自所連接之原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N及O之雜原子之5員稠合雜芳環，其中稠合苯環或5員稠合雜芳環視情況經一或兩個RA4
取代，其中各RA4
獨立地為鹵基或CH3
；R7
為H、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CF3
、-C(O)Rc
或-SO2
Rc
；Rc
為-CH3
；且n為0或1。
在一些實施例中，W2
選自由以下組成之群：-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)-及-CR5a
R5b
-O-；其中各R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、-CH3
、鹵基、羥基或-OCH3
；各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基或-CH3
；R7
為H、-CH3
、-CH(CH3
)2
、-CF3
、-C(O)Rc
或-SO2
Rc
；Rc
為-CH3
；且n為0或1。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為-CR8a
R8b
-且R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
伸烷基-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、氰基或鹵基。在一些實施例中，R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、C1-4
烷基或鹵基。在一些實施例中，R8a
為H、氟或羥基且R8b
為H或氟。在一些實施例中，R8a
及R8b
為H。在一些實施例中，R8a
及R8b
為氟。在一些實施例中，R8a
為H且R8b
為鹵基。在一些實施例中，R8a
為H且R8b
為氟。在一些實施例中，R8a
為H且R8b
為羥基。在一些實施例中，R8a
為H且R8b
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R8a
為H且R8b
為甲基。在一些實施例中，R8a
為鹵基且R8b
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R8a
為氟且R8b
為甲基。在一些實施例中，R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員、4員或5員飽和螺環，其中螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成含有0個雜原子之3員、4員或5員飽和螺環，其中螺環視情況經一至四個RA5
取代，其中各RA5
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成螺環丙烷環。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-且R9a
及R9b
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，R9a
及R9b
獨立地為H或C1-4
烷基。在一些實施例中，R9a
及R9b
為H。在一些實施例中，R9a
及R9b
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R9a
為H且R9b
為C1-4
烷基。在一些實施例中，R9a
為H且R9b
為甲基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-CR9c
R9d
-且R9a
、R9b
、R9c
及R9d
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，R9a
、R9b
、R9c
及R9d
獨立地為H或C1-4
烷基。在一些實施例中，R9a
、R9b
、R9c
及R9d
為H。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CR10a
=CR10b
-且R10a
及R10b
獨立地為H、鹵基、C1-4
鹵烷基或C1-4
烷基。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成5員至10員稠合芳環或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之雜芳環，其中芳環或雜芳環視情況經一至四個RA7
取代，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成視情況經一至四個RA7
取代之5員至10員稠合芳環，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成視情況經一至四個RA7
取代之稠合1,2-伸苯環，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1-4
烷基。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中q為0、1、2、3或4。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中各RA4
獨立地為鹵基。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中各RA4
獨立地為鹵基且q為0、1、2或3。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成
，其中各RA4
獨立地為鹵基且q為0、1或2。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成
。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成
。在一些實施例中，R10a
及R10b
連同各自所連接之原子一起形成
。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-、-CR9a
R9b
CR9c
R9d
-或-CR10a
=CR10b
-；其中R9a
、R9b
、R9c
及R9d
各自獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或鹵基；或R9a
及R9b
或R9c
及R9d
連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和環，其中螺環視情況經一至三個RA6
取代，其中各RA6
獨立地為鹵基、C1 - 4
烷基或C1 - 4
鹵烷基；R10a
及R10b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 6
烷基；或R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成(i)含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、(ii) 5員至10員稠合芳環或(iii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該5員至10員部分不飽和稠環、5員至10員稠合芳環或5員至10員稠合雜芳環視情況經一至四個RA7
取代，其中各RA7
獨立地為鹵基或C1 - 4
烷基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
或VIII
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CR9a
R9b
-、-CR9a
R9b
CR9c
R9d
-或-CR10a
=CR10b
-；其中R9a
、R9b
、R9c
及R9d
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CHF2
或鹵基；或R9a
及R9b
或R9c
及R9d
連同其所連接之碳原子一起形成3員碳環；R10a
及R10b
獨立地為H、鹵基或CH3
；或R10a
及R10b
連同各自所連接之碳原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至6員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該稠合雜芳環視情況經一至兩個RA7
取代，其中各RA7
獨立地為鹵基或CH3
。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
或VIII
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，其中
R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基或-O-C1-4
烷基；
X為鍵或CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基，或R8a
及R8b
連同其所連接之碳一起形成3員飽和螺碳環；
W1
為鍵或-CR4a
R4b
-；其中R4a
及R4b
獨立地為H、C1-6
烷基或鹵基；
W2
選自由以下組成之群：-CR5a
R5b
-、-CR5a
R5b
CR5c
R5d
-、-CR6a
=CR6b
-、-N(R7
)-、-O-、-S(O)n
-、-C(O)-、-CR5a
R5b
-C(O)-及-CR5a
R5b
-O-；其中各R5a
、R5b
、R5c
及R5d
獨立地為H、C1 - 4
烷基、鹵基、羥基或-O-C1 - 4
烷基；各R6a
及R6b
獨立地為H、鹵基或C1 - 4
烷基；R7
為H、C1 - 4
烷基、C1 - 4
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
；Rc
為C1-4
烷基；且n為0或1；且
Z為-CR9a
R9b
-、-CR9a
R9b
CR9c
R9d
-或-CR10a
=CR10b
-；其中R9a
、R9b
、R9c
及R9d
各自獨立地為H、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基或鹵基；或R9a
及R9b
或R9c
及R9d
連同其所連接之碳原子一起形成3員碳環；且R10a
及R10b
獨立地為H、鹵基、C1 - 4
鹵烷基或C1 - 6
烷基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
或VIII
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，
R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基或-O-C1-4
烷基；
X為鍵或CR8a
R8b
-，其中R8a
及R8b
獨立地為H、羥基、-O-C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基；
W1
為鍵或-CR4a
R4b
-；其中R4a
及R4b
獨立地為H、C1-6
烷基或鹵基；
W2
為-CR5a
R5b
-；其中各R5a
及R5b
獨立地為H、C1-4
烷基、鹵基、羥基或-O-C1-4
烷基；且
Z為-CR9a
R9b
-；其中R9a
及R9b
各自獨立地為H、C1-6
烷基、C1-4
鹵烷基或鹵基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Ra
獨立地為H、C1-4
烷基、C1-6
鹵烷基、C(O)Rc
或SO2
Rc
。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rb
為H。在一些實施例中，Rb
為C1-4
烷基。在一些實施例中，Rb
為甲基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Rc
為C1-4
烷基。在一些實施例中，Rc
為甲基。在一些實施例中，Rc
為-O-C1-4
烷基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
或VIII
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
或VIII
化合物為式(IX
)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
為H或C6 - 10
芳基，其中C6 - 10
芳基視情況經一至四個RA1
取代，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
烷基-O-C1 - 4
烷基。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
或IX
化合物為式(IXa
)化合物：
。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
或IX
化合物為式(IXb
)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
為H或C6 - 10
芳基，其中C6 - 10
芳基視情況經一至四個RA1
取代，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1 - 6
烷基、C1 - 4
鹵烷基、氰基、-O-C1 - 4
烷基或C1 - 4
烷基-O-C1 - 4
烷基。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
或Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1
為H。在一些實施例中，R1
為C6-10
芳基。在一些實施例中，R1
為視情況經一至四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基、氰基、-O-C1-4
烷基或C1-4
烷基-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1-4
烷基、C1-4
鹵烷基或-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基、C1-4
烷基或C1-4
鹵烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個RA1
取代之苯基，其中各RA1
獨立地為鹵基或-O-C1-4
烷基。在一些實施例中，R1
為經一、二、三或四個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經一、二或三個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經二或三個鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為經二或三個選自氯及氟之鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R1
為
。
在式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物之一些實施例中，R1
選自由以下組成之群：
。在式I
或II
化合物之一些實施例中，R1
選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，化合物具有下式：
。
在一些實施例中，化合物具有下式：
。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、Xia
或XIb
化合物選自由以下組成之群：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
或IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、Xia
或XIb
化合物選自由以下組成之群：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物可參照環A、B及C來加以描述，如下文針對式I
所描繪：
其中A指示相對於環B之橋鍵聯環，B指示相對於環A之橋鍵聯環及相對於環C之稠環，且C指示相對於環B之稠環。如上文所提及，化合物可具有一或多個額外稠環或螺環。
當任何變數為非對稱基團時，除非另外規定，否則意欲涵蓋基團之兩個定向。舉例而言，當W2
為-CR5a
R5b
-N(R7
)-時，包括-CR5a
R5b
-N(R7
)-之兩個定向(亦即包括Z-W1
-CR5a
R5b
-N(R7
)-X及Z-W1
-N(R7
)-CR5a
R5b
-X兩者)，且當Z為
時，包括
之兩個定向(亦即包括
兩者)。
應理解，如上文所闡述之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
中之任一者之化合物之任何實施例及如上文所闡述之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物中之本文所闡述之任何特定基團或取代基(例如R1
、R2
、L、W1
、W2
、X、Y、Z及其取代基)可獨立地與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
中之任一者之化合物之其他實施例及/或取代基組合，以形成上文未具體闡述之實施例。另外，在一特定實施例及/或技術方案中不針對任何特定R1
、R2
、L、W1
、W2
、X、Y及Z基團列舉取代基清單之情況下，應理解各單獨取代基可自特定實施例及/或技術方案中刪除，且剩餘取代基清單視為處於本文所揭示之實施例之範疇內。
醫藥組合物
在另一實施例中，提供包含式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一、二、三或四種額外治療劑。在某些實施例中，額外治療劑為抗HIV劑。在特定實施例中，額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、TLR7促效劑、藥物動力學增強劑、用於治療HIV之其他藥物或其組合。在一個實施例中，額外治療劑為阿巴卡韋(abacavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil)、N-((S
)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH
-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-l-炔-l-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS
,4aR
)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-lH
-環丙并[3,4]環戊并[l,2-c
]吡唑-l-基)乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
套組及製品
在一些實施例中，本發明係關於包含式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之套組。在一個實施例中，套組可包含一、二、三或四種如上文所描述之額外治療劑。套組可進一步包含例如用於抑制HIV整合酶，諸如用於治療HIV感染或AIDS或作為研究工具之使用說明書。使用說明書一般為書面說明書，但含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦為可接受的。
在一些實施例中，本發明亦關於包含一或多個容器之醫藥套組，該一或多個容器包含式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽。與該(等)容器視情況相關聯的可為呈由管理藥品製造、使用或銷售之政府機構所規定之形式之通告，該通告反映機構對製造、使用或銷售以用於人類投與的認可。各組分(若存在超過一種組分)可封裝於單獨容器中，或在交叉反應性及存放期准許之情況下，一些組分可合併於一個容器中。套組可呈單位劑型、散裝封裝(例如多劑量封裝)或次單位劑量。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以足以供藥房(例如醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之量封裝。
在一些實施例中，本文揭示包含於適用於本文所描述之方法中之封裝中之單位劑量之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製品。合適封裝為此項技術中已知的，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、罐、軟質封裝及其類似封裝。製品可進一步經滅菌及/或密封。
治療方法
在一個實施例中，提供治療患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)感染或處於患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)感染之風險下之人類之感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，該等方法進一步包含向人類投與治療有效量之一、二、三或四種額外治療劑。在某些實施例中，額外治療劑為抗HIV劑。在特定實施例中，額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gpl20抑制劑、CCR5抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb (廣譜中和HIV抗體)、TLR7促效劑、藥物動力學增強劑、用於治療HIV之其他藥物或其組合。在一個實施例中，額外治療劑為阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙索酯、N-((S
)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH
-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-l-炔-l-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS
,4aR
)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-lH
-環丙并[3,4]環戊并[l,2-c
]吡唑-l-基)乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於治療患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)感染或處於患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)感染之風險下之人類之感染。
在另一實施例中，提供用於醫學療法中之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一實施例中，提供用於治療HIV感染之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法中。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法中，其中該方法進一步包含向人類投與一、二、三或四種額外治療劑。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法中，其中該方法進一步包含向人類投與一、二、三或四種選自由以下組成之群之額外治療劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gpl20抑制劑、CCR5抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、TLR7促效劑、藥物動力學增強劑、用於治療HIV之其他藥物或其組合。在一個實施例中，一、二、三或四種額外治療劑選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、潛伏逆轉劑、HIV衣殼抑制劑、HIV bNAb、TLR7促效劑及其組合。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法中，其中該方法進一步包含向人類投與治療有效量之替諾福韋雙索酯及安卓西他賓(emtricitabine)。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法中，其中該方法進一步包含向人類投與治療有效量之替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法中，其中該方法進一步包含向人類投與治療有效量之替諾福韋雙索酯。
在另一實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法中，其中該方法進一步包含向人類投與治療有效量之替諾福韋艾拉酚胺。
在另一實施例中，提供在療法中使用式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物之方法。詳言之，提供在哺乳動物(例如人類)中治療HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀發作之方法，其包含向哺乳動物投與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，提供包含式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑之組合物，其用於在哺乳動物(例如人類)中治療HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀發作之方法中。
在一個實施例中，提供用於預防HIV感染之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
舉例而言，在一個實施例中，提供式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或具有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其在暴露前預防(PrEP)中，亦即在個體暴露於HIV病毒之前用於在個體暴露於病毒之情況下預防HIV感染蔓延且/或阻止病毒建立永久感染且/或預防疾病症狀出現且/或預防血液中之病毒達到可偵測含量。
在另一實施例中，揭示式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之藥劑。
在另一實施例中，揭示式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽用作研究工具之用途。
在另一實施例中，揭示包含以下之製品：可有效地治療HIV感染之組合物；及包含指示可用於治療HIV感染之組合物之標籤的封裝物質。例示性組合物包含式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在再另一實施例中，揭示抑制HIV複製之方法。該方法包含在HIV複製受到抑制之條件下使病毒暴露於有效量之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其鹽。
在另一實施例中，揭示式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物用於抑制HIV整合酶活性之用途。
在另一實施例中，揭示式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其鹽用於抑制HIV複製之用途。
投與
在某些實施例中，出於投與之目的，將本文所描述之化合物以化學原料形式投與，或調配為醫藥組合物。處於本文所揭示之實施例之範疇內之醫藥組合物包含式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物以可有效地治療所關注之特定疾病或病況之量存在於組合物中。式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物之活性可如下文實例中所描述來加以測定。
呈純形式或呈適當醫藥組合物形式之本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與可經由用於伺服類似效用之接受藥劑投與模式中之任一種來進行。本文所揭示之實施例之醫藥組合物可藉由將本文所揭示之實施例之化合物與適當醫藥學上可接受之賦形劑組合來製備，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣態形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球及噴霧劑。投與該等醫藥組合物之典型途徑包括但不限於經口、局部、經皮、吸入、非經腸、注射、舌下、經頰、經直腸、經陰道及鼻內。本文所揭示之實施例之醫藥組合物經調配以便允許在向患者投與組合物後其中所含之活性成分為生物可用的。投與至個體或患者之組合物呈一或多個劑量單元之形式，其中舉例而言，錠劑可為單個劑量單元，且呈噴霧劑形式之具有本文所揭示之實施例之化合物之容器可容納複數個劑量單元。製備該等劑型之實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見Remington : The Science and Practice of Pharmacy
, 第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000年)。根據本發明之教示內容，在任何情況下，待投與之組合物應含有治療有效量之本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療所關注之疾病或病況。
在一個實施例中，醫藥組合物為口服劑量單元。在一個實施例中，醫藥組合物為固體口服劑量單元。在一個實施例中，醫藥組合物為錠劑。
在一個實施例中，醫藥組合物為非經腸劑量單元。在一個實施例中，醫藥組合物為皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內或硬膜外劑量單元。在一個實施例中，醫藥組合物為皮下、肌內或靜脈內劑量單元。在一個實施例中，醫藥組合物為可注射的。
本文所揭示之醫藥組合物可藉由醫藥技術中眾所周知之方法來製備。舉例而言，意欲藉由注射投與之醫藥組合物可藉由將本文所揭示之實施例之化合物與無菌蒸餾水組合以便形成溶液來製備。可添加界面活性劑以促進形成均質溶液或懸浮液。界面活性劑為不與本文所揭示之實施例之化合物共價相互作用以便促進化合物溶解或均質地懸浮於水性遞送系統中的化合物。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以治療有效量投與，該治療有效量應視包括以下之各種因素而變化：所用具體化合物之活性；化合物之代謝穩定性及作用時長；患者年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與模式及時間；排泄速率；藥物組合；特定病症或病況之嚴重程度；及正經歷療法之個體。
組合療法
在某些實施例中，提供用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一、二、三或四種額外治療劑的組合。在一個實施例中，提供用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一、二、三或四種額外治療劑的組合。
在一個實施例中，提供包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一、二、三或四種額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合的醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一、二、三或四種適用於治療HIV感染之額外治療劑的組合。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一、二、三、四或更多種額外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種額外治療劑組合。在另外實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種額外治療劑組合。一、二、三、四或更多種額外治療劑可為選自相同類別之治療劑之不同治療劑，且/或其可選自不同類別之治療劑。
HIV組合療法之投與
在某些實施例中，本文所揭示之化合物與一、二、三或四種額外治療劑一起投與。本文所揭示之化合物與一、二、三或四種額外治療劑之共投與一般指本文所揭示之化合物與一、二、三或四種額外治療劑之同時或依序投與，以使得治療有效量之本文所揭示之化合物與一、二、三或四種額外治療劑皆存在於患者體內。當依序投與時，組合可以兩次或更多次投與形式投與。
共投與包括在投與單位劑量之一、二、三或四種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物。舉例而言，本文所揭示之化合物可在投與一、二、三或四種額外治療劑數秒、數分鐘或數小時內投與。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一、二、三或四種額外治療劑。可替代地，首先投與單位劑量之一、二、三或四種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本文所揭示之化合物。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，接著在數小時時段(例如1-12小時)之後投與單位劑量之一、二、三或四種額外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一、二、三或四種額外治療劑，接著在數小時時段(例如1-12小時)之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物與一、二、三或四種額外治療劑以單位劑型，例如以用於經口投與之固體劑型組合以同時投與至患者。
在某些實施例中，提供包含本文所揭示之化合物(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種(例如一、二、三或四種)額外治療劑之組合的套組。
在某些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物調配為錠劑，該錠劑可視情況含有一或多種適用於治療HIV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每天一次給藥。
HIV組合療法
在上述實施例中，額外治療劑可為選自以下之抗HIV劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶(homing nuclease)、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞療法、CAR-T及經工程改造之T細胞受體療法、TCR-T療法、自體T細胞療法)、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、基於免疫之療法、磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、廣譜中和HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶激活複合抑制劑、G6PD-氧化酶抑制劑及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白以及其組合。
HIV組合藥物
組合藥物之實例包括ATRIPLA®
(依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；COMPLERA®
(EVIPLERA®
；利匹韋林(rilpivirine)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；STRIBILD®
(埃替格韋(elvitegravir)、考比西他(cobicistat)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；TRUVADA®
(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；SYMTUZA® (達盧那韋(darunavir)、替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及考比西他)；BIKTARVY® (比替格韋(bictegravir)、替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；比替格韋、替諾福韋雙索酯及安卓西他賓；比替格韋、替諾福韋艾拉酚胺及拉米夫定(lamivudine)；比替格韋、替諾福韋雙索酯及拉米夫定；比替格韋、阿巴卡韋(abacavir)及拉米夫定；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；替諾福韋(tenofovir)及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋；COMBIVIR®
(齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM®
(LIVEXA®
；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA®
(ALUVIA®
；咯匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir))；TRIUMEQ®
(多魯格韋(dolutegravir)、阿巴卡韋及拉米夫定)；JULUCA® (多魯格韋、利匹韋林)；TRIZIVIR®
(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；多魯格韋及拉米夫定；多魯格韋及阿巴卡韋；卡伯格韋(cabotegravir)及拉米夫定；卡伯格韋及阿巴卡韋；卡伯格韋及利匹韋林；阿紮那韋(atazanavir)及考比西他；硫酸阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋及考比西他；多魯格韋及利匹韋林；多魯格韋及鹽酸利匹韋林；多魯格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)及齊多夫定；雷特格韋(raltegravir)及拉米夫定；多拉韋林(doravirine)、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋雙索酯；多魯格韋+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定；拉米夫定+阿巴卡韋；拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平；咯匹那韋+利托那韋；咯匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定；咯匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定；替諾福韋+拉米夫定；及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+安卓西他賓+鹽酸利匹韋林。
其他HIV藥物
用於治療HIV之其他藥物之實例包括乙醯化甘露聚糖(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo及VIR-576。
HIV蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋、夫沙那韋(fosamprenavir)、夫沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、咯匹那韋、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607及TMC-310911。
HIV逆轉錄酶抑制劑
HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、磨菇多糖、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005及艾法韋林(elsulfavirine) (VM-1500)。
HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋雙匹酯(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、安卓西他賓、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、VIDEX®
及VIDEX EC®
(去羥肌苷(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿普瑞西他賓(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、去羥肌苷、艾夫他賓(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋雙索酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他賓(zalcitabine)、齊多夫定、羅法福韋艾他拉酚胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500及KP-1461。
HIV整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韋、多魯格韋、JTK-351、比替格韋、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169、VM-3500及卡伯格韋。
HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。
HIV進入抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑之實例包括森尼維若(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4連接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑之實例包括阿普維若(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼維若、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非維若(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu)。
gp41抑制劑之實例包括艾博韋他(albuvirtide)、恩夫韋他(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋他生物較佳物、恩夫韋他生物類似物、HIV融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋他(sifuvirtide)。
CD4連接抑制劑之實例包括伊利祖單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (瑞西普托(receptol)) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米藥品、福斯薩維(fostemsavir)緩血酸胺、IQP-0831及BMS-663068。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。
HIV成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254及GSK-2838232。
潛伏逆轉劑
潛伏逆轉劑之實例包括組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、諸如萬珂(velcade)之蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid, or suberoyl, anilide, and hydroxamic acid；SAHA)、IL-15調節抗體、JQ1、二硫龍(disulfiram)、雙性黴素B及諸如拉格唑拉(largazole)類似物之泛蛋白抑制劑、APH-0812、GSK-343及類鐸受體調節劑。
HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)及帕比諾他(panobinostat)。
PKC活化劑之實例包括吲哚拉坦(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟二萜醇B及DAG-內酯。
衣殼抑制劑
衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破裂化合物、諸如偶氮二甲醯胺之HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、GS-6207、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列。
基於免疫之療法
基於免疫之療法之實例包括類鐸受體調節劑，諸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13；計劃性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡-配位體1 (PDL-1)調節劑；IL-15調節劑；德瑪韋(DermaVir)；介白素-7；必賴克瘺(plaquenil) (羥氯喹)；普留淨(proleukin) (阿地白介素，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥脲；黴酚酸(MPA)及其酯衍生物黴酚酸酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組介白素-15、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200及IR-103。
TLR促效劑之實例包括威沙立德(vesatolimod) (GS-9620)、勒菲妥莫特(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、瑞他立德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫特(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854及特拉莫德(telratolimod)。
磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾代拉里斯(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、乳清酸CAI、考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、吉達昔布(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克昔布(pictilisib)、皮拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗劑
整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。
HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白
HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白之實例包括DARTs®
、DUOBODIES®
、BITES®
、XmAbs®
、TandAbs®
、Fab衍生物、雙特異性抗體、三特異性抗體、多價抗體、bNAb (廣譜中和HIV抗體)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41之抗體、靶向HIV之抗體補充分子、抗CD63單株抗體、CD3雙特異性抗體、CD16雙特異性抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗Nef單域抗體、抗Rev抗體、駱駝源性抗CD18抗體、駱駝源性抗ICAM-1抗體、DCVax-001、靶向gp140之抗體、基於gp41之HIV治療性抗體、人類重組mAb (PGT-121)、伊利祖單抗、Immuglo及MB-66。
以此方式靶向HIV之抗體之實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、10-1074、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010 (伊匹單抗(ipilimumab))、DH511、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P9、N49P11、VRC01 VRC-01-LS、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8VLS、3810109、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、SAR-441236、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12及VRC07。HIV雙特異性抗體之實例包括MGD014及TMB雙特異性抗體。
活體內遞送之bNAb之實例諸如AAV8-VRC07；編碼mRNA之抗HIV抗體VRC01。
藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。
額外治療劑
額外治療劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)、WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)、WO 2018/145021 (Gilead Sciences)及WO2017/106346 (Gilead Sciences)，該等參考文獻中之各者以全文引用之方式併入本文中。
HIV疫苗
HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組次單元蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4源性肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV亞型C疫苗、萊目因(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分枝系DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、含聚ICLC佐劑疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV、Ad-4 (Ad4-env分枝系C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA鑲嵌疫苗(mosaic vaccine)+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及類病毒粒子疫苗(諸如假病毒粒子疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、結合物多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC II類抗原決定基雜交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分枝系Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、缺乏pp71之HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛(romidepsin)、變異gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60聚體之疫苗、PD-201401、env (A、B、C、A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A、B、C、A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV疫苗(含GLA-SE佐劑)、HIV p24gag初打-加打(pri, me-boost)質體DNA疫苗、基於沙粒狀病毒載體之免疫療法(Vaxwave, TheraT)、MVA-BN HIV疫苗療法、UBI HIV gp120、基於mRNA之預防性疫苗及TBL-1203HI。
HIV組合療法
在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之一、二、三、四種或更多種額外治療劑組合：ATRIPLA®
(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；COMPLERA®
(EVIPLERA®
；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；STRIBILD®
(埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；TRUVADA®
(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓；TDF +FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；阿德福韋；阿德福韋雙匹酯；考比西他；安卓西他賓；替諾福韋；替諾福韋雙索酯；反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ®
(多魯格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多魯格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋他；ALUVIA®
(KALETRA®
；咯匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR®
(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM®
(LIVEXA®
；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR®
(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達盧那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多魯格韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣、依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；去羥肌苷；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙喹那韋；甲磺酸沙喹那韋；阿地白介素；紮西他賓；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；以及硫酸阿巴卡韋。
熟習此項技術者應瞭解，上文所列之額外治療劑可包括於上文所列之類別中之超過一者中。特定類別不意欲限制彼等類別中所列之彼等化合物之功能性。
在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑組合。在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑組合。在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一、二、三或四種HIV bNAb組合。在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一、二、三或四種HIV bNAb及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑組合。在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一、二、三或四種HIV bNAb、HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
如本文所揭示之化合物(例如任何式I
化合物)可與一、二、三或四種額外治療劑以式I
化合物之任何劑量(例如1 mg至500 mg化合物)組合。
在一個實施例中，提供包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑之套組。
在一個實施例中，套組之額外治療劑為選自以下之抗HIV劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及經工程改造之T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法)、靶向HIV衣殼之化合物、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、基於免疫之療法、磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、廣譜中和HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3(MLK-3)抑制劑、HIV剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶激活複合抑制劑、G6PD-氧化酶抑制劑及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，套組之額外治療劑選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白以及其組合。
在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑。在另一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物。在另一實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑。在某些實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑。在另一實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一、二、三或四種HIV bNAb。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一、二、三或四種HIV bNAb及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一、二、三或四種HIV bNAb、HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。
生育控制(避孕)組合療法
用於生育控制(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇、乙炔基雌二醇、炔諾醇、依託孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羥孕酮、雌醇甲醚、米非司酮(mifepristone)、迷索前列醇、乙酸諾美孕酮、諾孕曲明(norelgestromin)、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及其任何組合。
基因療法及細胞療法
基因療法及細胞療法包括用於使基因靜默之基因修飾；用於直接殺滅經感染細胞之基因方法；設計成置換大部分患者自身免疫系統以增強對經感染細胞之免疫反應、或活化患者自身免疫系統以殺滅經感染細胞、或找到且殺滅經感染細胞之免疫細胞輸注；及用於修改細胞活性以進一步更改針對感染之內源性免疫反應之基因方法。
樹突狀細胞療法之實例包括AGS-004。
CCR5基因編輯藥物之實例諸如SB-728T。
CCR5基因抑制劑之實例諸如Cal-1。
表現C34-CCR5/C34-CXCR4之CD4陽性T細胞。
經AGT-103轉導之自體T細胞療法。
AAV-eCD4-Ig基因療法。
基因編輯劑
基因組編輯系統選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、導向核酸內切酶系統及巨核酸酶系統。
靶向HIV之CRISPR/Cas9系統之實例包括EBT-101。
CAR-T細胞療法
免疫效應細胞群經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)，其中CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導之結合位點、gp120上之N聚醣、具有gp120之V2、gp41上之近膜區域。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體的或同種異體的。
HIV CAR-T之實例包括VC-CAR-T、抗CD4 CART細胞療法、經基因工程改造以表現CD4 CAR之自體造血幹細胞及C46肽。
TCR-T細胞療法
TCR-T細胞經工程改造以靶向經病毒感染之細胞表面上所存在之HIV源性肽。
HIV長效療法
作為長效療法研發之藥物之實例包括卡伯格韋、利匹韋林、任何整合酶LA、VM-1500 LAI、馬拉維若(LAI)、替諾福韋植入物、MK-8591植入物、多拉韋林、雷特格韋及長效多魯格韋。
在某些實施例中，當本文所揭示之化合物與如上文所描述之一、二、三或四種額外治療劑組合時，組合物之組分係作為同時或依序療法來投與。當依序投與時，組合可以兩次或更多次投與形式投與。
投與途徑
式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適合於待治療之病況之任何途徑來投與。合適途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，合適途徑可隨例如受體之病況而變化。在某些實施例中，所揭示之化合物可非經腸給藥。在某些實施例中，所揭示之化合物可靜脈內、皮下或肌內給藥。在某些實施例中，所揭示之化合物為經口生物可用的且可經口給藥。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用適用於投與化合物之針筒來投與。在一些實施例中，針筒為拋棄式的。在一些實施例中，針筒為可再用的。在一些實施例中，針筒預填充有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係用包含針筒之自動注射器來投與。在一些實施例中，針筒為拋棄式的。在一些實施例中，針筒為可再用的。在一些實施例中，針筒預填充有式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
給藥方案
在一些實施例中，諸如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係根據有效給藥方案投與至個體達諸如以下之所需時間段或持續時間：至少約一日一次、至少約一週一次、至少約一月一次、至少約每2個月一次、至少約每3個月一次、至少約每4個月一次、至少約每6個月一次或至少約每12個月或更長時間一次。在一些實施例中，化合物係按每日或間歇性時程投與。在一些實施例中，化合物係按每週時程投與。在一些實施例中，化合物係按每月時程投與。在一些實施例中，化合物係每兩個月投與。在一些實施例中，化合物係每三個月投與。在一些實施例中，化合物係每四個月投與。在一些實施例中，化合物係每五個月投與。在一些實施例中，化合物係每6個月投與。
在一些實施例中，諸如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係皮下或肌內投與至個體至少約一月一次。在一些實施例中，化合物(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽)係皮下或肌內投與至個體至少約每2個月一次或至少約每3個月一次或至少約每4個月一次或至少約每6個月一次。在一些實施例中，化合物(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽)係皮下投與至個體至少約一月一次。在一些實施例中，化合物(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽)係皮下投與至個體至少約每2個月一次。在一些實施例中，化合物(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽)係皮下投與至個體至少約每3個月一次。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量或給藥頻率係在治療過程內基於投與醫師判斷來加以調整。
在一些實施例中，如本文所揭示之化合物(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物)或其醫藥學上可接受之鹽可以有效劑量投與。舉例而言，劑量可為1 mg至1000 mg化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含向個體進行之式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽之事件驅動之投與。
如本文所使用之術語「事件驅動」及「事件驅動之投與」係指(1)在個體暴露於HIV (或以其他方式增加個體患HIV之風險)之事件之前(例如在事件之前2小時、1天、2天、5天或7天或更多天)；及/或(2)在個體暴露於HIV (或以其他方式增加個體患HIV之風險)之事件(或超過一個循環事件)期間；及/或(3)在個體暴露於HIV (或以其他方式增加個體患HIV之風險)之事件之後(或在一系列循環事件中之最終事件之後)式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與。在一些實施例中，事件驅動之投與係在個體暴露於HIV之前執行。在一些實施例中，事件驅動之投與係在個體暴露於HIV之後執行。在一些實施例中，事件驅動之投與係在個體暴露於HIV之前及在個體暴露於HIV之後執行。
在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於HIV之前投與。
事件驅動之給藥方案之實例包括在HIV暴露(例如與已知呈HIV陽性之性伴侶之首次性活動，包括性交)之前24至2小時內投與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽，接著在暴露(例如與已知呈HIV陽性之性伴侶之性活動)期期間每24小時投與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或醫藥學上可接受之鹽，接著在最後一次暴露(例如與已知呈HIV陽性之性伴侶之性活動)之後再一次投與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且24小時之後最後一次投與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
事件驅動之給藥方案之另一實例包括在HIV暴露(例如與已知呈HIV陽性之性伴侶之性活動)之前24小時內投與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽，隨後在暴露(例如與已知呈HIV陽性之性伴侶之性活動，包括最後一次性交)期期間每日投與，接著在最後一次暴露之後約24小時之後最後一次投與(該投與之劑量可增加，諸如雙倍劑量)。
在某些實施例中，例如當以PrEP形式投與時，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日投與。在某些實施例中，例如當以事件驅動之PrEP形式投與時，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在增加個體患HIV之風險之事件之前(例如在性或暴露於HIV病毒之其他事件之前) 1小時至10天、1小時至7天、1小時至5天、1小時至72小時、1小時至48小時、1小時至24小時或1小時至12小時投與。在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在增加個體患HIV之風險之事件之前(例如在性或暴露於HIV病毒之其他事件之前) 10天、7天、5天、72小時、60小時、48小時、24小時、12小時、9小時、6小時、4小時、3小時、2小時或1小時內投與。在某些實施例中，當式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在事件之前投與，例如在增加個體患HIV之風險之事件之前投與時，其在事件(例如性活動)之前每日投與。在某些實施例中，當式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在增加個體患HIV之風險之事件之前投與時，其在事件之前投與一至三次。
在一些實施例中，例如當作為事件驅動之PrEP方案之部分投與時，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽在HIV暴露時間期間投與。在其中式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物係在暴露之前投與之某些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在HIV暴露時間期間(例如在與已知呈HIV陽性之性伴侶之性活動時間段期間)每日投與(例如以單次劑量形式)。在一些實施例中，式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在最終暴露於HIV之後(例如在與已知呈HIV陽性之性伴侶之性活動時段之後)每日投與(例如達1天至7天)。在一些實施例中，在最終暴露於HIV之後投與持續1或2天。
PrEP及/或PEP之額外實例可例如在以下處找到：標題為「On Demand Antiretroviral Pre-exposure Prophylaxis for HIV Infection in Men Who Have Sex With Men」之臨床試驗概述(臨床試驗編號NCT01473472)；標題為「Prevention of HIV in Île-de-France」之臨床試驗概述(臨床試驗編號NCT03113123)；及Molina, 等人N . Engl . J . Med .
2015, 353:2237-2246，該等參考文獻中之各者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，用於降低患HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含投與式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及安全性規範。在某些實施例中，用於降低患HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含向處於患HIV之風險下的個體進行投與。處於患HIV之高風險下之個體之實例包括但不限於處於HIV性傳播之風險下的個體。
在一些實施例中，患HIV風險之降低為至少約40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在一些實施例中，患HIV風險之降低為至少約75%。在一些實施例中，患HIV風險之降低為約80%、85%或90%。
調配物
適用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期受體之血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。在某些實施例中，懸浮液為微懸浮液。在某些實施例中，懸浮液為奈米懸浮液。
在一些實施例中，適用於非經腸投與(例如肌內(IM)及皮下(SC)投與)之調配物包括一或多種賦形劑。賦形劑應與調配物之其他成分相容且對其受體生理學上無害。合適賦形劑之實例為熟習非經腸調配物之技術者所熟知且可在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients (編者Rowe, Sheskey及Quinn), 第6版2009年中找到。
在某些實施例中，活性成分(例如式I
、II
、IIIa
、IIIb
、IV
、Va
、Vb
、VI
、VIIa
、VIIb
、VIII
、IX
、IXa
、IXb
、X
、Xa
、Xb
、XI
、XIa
或XIb
化合物)以游離酸形式存在。
在某些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為非經腸調配物。在某些實施例中，調配物係皮下投與至有需要之個體。在某些實施例中，調配物係肌內投與至有需要之個體。
可與非活性成分組合以產生劑型之活性成分之量可視預期治療個體及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，用於向人類經口投與之劑型可含有與適當且適宜量之載劑物質(例如非活性成分或賦形劑物質)一起調配之約1 mg至1000 mg活性物質。在某些實施例中，載劑物質在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)範圍內變化。
應理解，除上文特別地提及之成分之外，此等實施例之組合物亦可包括關於所討論之組合物類型之此項技術中習知之其他藥劑，例如適用於經口投與之組合物可包括調味劑。
縮寫
如本文所使用之縮寫具有如下各別含義：
以下實例係出於說明而非限制之目的提供。
實例 實例1：製備(S)-及(R)-N-(2,4-二氟苄基)-13-羥基-1,12-二側氧基-1,4,5,7,8,12-六氫-3H-2,8-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(1-1、1-2)：
合成 3- 亞甲基 -1,5- 氧氮雜環辛烷 -5- 甲酸第三丁酯 (1a) ：
| ACN | 乙腈 |
| aq. | 水溶液 |
| AXI | 等度陰離子交換 |
| AZ-H | 直鏈澱粉參(3-氯-4-甲苯基胺基甲酸酯) |
| AZT | 疊氮胸苷或齊多夫定 |
| atm | 大氣壓 |
| Bn | 苄基 |
| bNAbs | 廣譜中和HIV抗體 |
| Boc或BOC | 第三丁氧羰基 |
| Boc2 O | 二碳酸二第三丁酯 |
| Cbz | 苯甲氧羰基 |
| CbzCl或Cbz-Cl | 氯甲酸苄酯 |
| Cp | 環戊二烯基 |
| CC50 | 50%細胞毒性濃度 |
| CCM | 細胞培養基 |
| Cp2 TiMe2 | 二甲基二茂鈦或雙(環戊二烯基)二甲基鈦或Petasis試劑 |
| DBU | 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯 |
| DCE | 二氯乙烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| dd | 雙二重峰 |
| ddd | 雙二倍二重峰 |
| dddd | 雙雙二倍二重峰 |
| ddq | 雙二倍四重峰 |
| ddt | 雙二倍三重峰 |
| DIPEA | N ,N -二異丙基乙胺 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMP | 戴斯馬丁高碘烷(Dess Martin periodinane) |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| dpm | 二特戊醯基甲烷基或2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮基 |
| dq | 雙四重峰 |
| dt | 雙三重峰 |
| dtd | 雙三倍二重峰 |
| EC50 | 半數最大有效濃度 |
| Et | 乙基 |
| Et2 O | 二乙醚 |
| Et3 N | 三乙胺 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| FBS | 胎牛血清(培養基) |
| Gen | 代 |
| Grubbs Gen 1 | Grubbs Catalyst™第1代 |
| h | 小時 |
| HATU | 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲 |
| HPLC | 高壓液相層析法 |
| HS | 人類血清 |
| Hz | 赫茲 |
| IA | 直鏈澱粉參(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯) |
| IB | 纖維素參(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯) |
| IPA | 異丙醇 |
| LA | 長效 |
| LCMS或LC-MS | 液相層析法-質譜法 |
| m | 多重峰 |
| M | 莫耳 |
| Me | 甲基 |
| MeCN | 乙腈 |
| MeI | 碘代甲烷 |
| MeLi | 甲基鋰 |
| MeMgBr | 溴化甲基鎂 |
| MeOH | 甲醇 |
| Me2 S | 二甲硫 |
| Me3 SiCHN2 | (三甲基矽烷基)重氮甲烷 |
| MHz | 兆赫茲 |
| min. | 分鐘 |
| mmol | 毫莫耳 |
| μM | 微莫耳 |
| μmol | 微莫耳 |
| mL | 毫升 |
| Mn(dpm)3 | 參(二特戊醯基甲烷基)錳 |
| MS | 質譜法 |
| MT-4或MT4 | 金屬硫蛋白4人類T細胞株 |
| m/z | 質量對電荷 |
| N | 當量濃度 |
| NMR | 核磁共振 |
| OAc | 乙酸酯 |
| OD-H | 纖維素參(3,5-二甲苯基胺基甲酸酯) |
| p | 五重峰 |
| PA | 經蛋白質調整 |
| Ph | 苯基 |
| PhCHO | 苯甲醛 |
| PhSiH3 | 苯基矽烷 |
| ppm | 百萬分率 |
| prep. | 製備型 |
| q | 四重峰 |
| qd | 四倍二重峰 |
| rac | 外消旋 |
| rel | 相對(立體化學或組態) |
| RLuc | 海腎螢光素酶(Renilla luciferase)或海腎-螢光素2-單加氧酶 |
| RP | 逆相 |
| RPMI | 洛斯維·帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)(培養基) |
| RT或R.T. | 室溫 |
| s | 單重峰 |
| SFC | 超臨界流體層析法 |
| SGC | 溶劑化氣相層析法 |
| STAB | 三乙醯氧基硼氫化鈉 |
| t | 三重峰 |
| td | 三倍二重峰 |
| tdd | 三倍雙二重峰 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氫呋喃 |
| Ti(OEt)4 | 乙醇鈦(IV) |
| TMS | 三甲基矽烷基 |
| TLR | 類鐸受體 |
| tt | 三倍三重峰 |
| UV | 紫外線 |
| wt | 重量 |
當分批添加含60%氫化鈉之礦物油(~526 mg，13.2 mmol)時，將N-(3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1005.4 mg，5.74 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液在冰-鹽浴處攪拌。在於冷浴處攪拌~30分鐘之後，經15分鐘使用針筒驅動器添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(0.61 mL，5.80 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物藉由緩慢地添加冰水來進行淬滅且用水(~100 mL)稀釋，之後用乙酸乙酯(2 × ~100 mL)萃取產物。在用水(~100-150 mL × 1)洗滌有機萃取物之後，將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0~70%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 171.74 [M+H-C4
H8
]+
。合成 3- 側氧基 -1,5- 氧氮雜環辛烷 -5- 甲酸第三丁酯 (1b) ：
當使臭氧鼓泡通過混合物直至藍色出現為止時，將含3-亞甲基-1,5-氧氮雜環辛烷-5-甲酸第三丁酯(1a
，339 mg，1.49 mmol)之甲醇(10 mL)在-78℃浴處攪拌。當藍色臭氧出現時，添加二甲硫(5 mL)且將所得溶液在室溫下攪拌2 h。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析法溶析含0-100%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 251.96 [M+Na]+
。合成 3-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-1,5- 氧氮雜環辛烷 -5- 甲酸第三丁酯 (1c) ：
將1b
(315 mg，1.38 mmol)、外消旋-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(170.3 mg，1.41 mmol)及乙醇鈦(IV) (0.59 mL，2.81 mmol)於THF (5.5 mL)中之溶液在70℃浴處回流1 h。使反應混合物冷卻至室溫且進一步冷卻至約-50℃，之後添加含1 M三第二丁基硼氫化鋰之THF (5.5 mL)。在30 min之後，經2 h使反應混合物緩慢地升溫至室溫。再次使反應混合物冷卻至0℃且添加甲醇直至不存在氣體析出為止。在劇烈攪拌情況下將鹽水添加至溶液中，使所得混合物過濾通過Celite®，且用乙酸乙酯洗滌固體。在用乙酸乙酯(× 3)萃取濾液之後，將合併有機溶離份用鹽水(× 1)洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含50-100%乙酸乙酯之己烷，接著為含0-20%甲醇之乙酸乙酯來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 334.94 [M+H]+
。合成 13- 甲氧基 -1,12- 二側氧基 -1,4,5,7,8,12- 六氫 -3H-2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧二氮雜環癸五烯 -11- 甲酸甲酯 (1d) ：
當添加含4 N HCl之二噁烷(4 mL)時，在室溫下攪拌1c
(274 mg，0.82 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。在1 h之後，將所得懸浮液濃縮且乾燥隔夜。向含有殘餘物之燒瓶中添加含3-甲氧基-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(242.5 mg，1.00 mmol)及碳酸氫鈉(278.4 mg，3.31 mmol)之水(1 mL)及甲醇(3 mL)，且將所得混合物在室溫下且在40℃浴處攪拌24 h。
使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且將殘餘物溶解於DMF水溶液中，過濾，且經20分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 323.16 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 甲氧基 -1,12- 二側氧基 -1,4,5,7,8,12- 六氫 -3H-2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (1e) ：
在室溫下向13-甲氧基-1,12-二側氧基-1,4,5,7,8,12-六氫-3H-2,8-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧二氮雜環癸五烯-11-甲酸甲酯(1d
，30.8 mg，95.6 μmol)於甲醇(0.5 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(0.2 mL)且在室溫下攪拌1 h。在用1 N HCl (~0.2 mL)酸化反應混合物之後，將所得溶液濃縮至乾且與甲苯(× 3)一起共蒸發。向先前殘餘物中添加(2,4-二氟苯基)甲胺(26.1 mg，182 μmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，62.2 mg，163.5 μmol)及DMF (1 mL)，且在室溫下攪拌為N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，574.1 μmol)。在1 h之後，將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化銨溶液(× 2)、飽和碳酸氫鈉溶液(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。在用乙酸乙酯(× 1)萃取溶離份水溶液之後，將兩種有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMF中，過濾，且經20分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 434.22 [M+H]+
。合成 ( 外消旋 ) 、 (S
)- 及 (R
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -1,4,5,7,8,12- 六氫 -3H-2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (1 、 1-1 、 1-2) ：
在室溫下向N-(2,4-二氟苄基)-13-甲氧基-1,12-二側氧基-1,4,5,7,8,12-六氫-3H-2,8-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(1e
，13.7 mg，31.6 μmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加溴化鎂(16.2 mg，88.5 μmol)，且在50℃浴處攪拌所得混合物。在1 h之後，濃縮反應混合物且在0℃下將殘餘物與2 N HCl (~0.5 mL)及水(~1.5 mL)一起研磨。在音波處理之後，將懸浮液用DMF (3 mL)稀釋以使其成為溶液，之後過濾。經20分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化經過濾之溶液。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 420.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40 (td,J
= 8.8, 6.4 Hz, 1H), 6.93 (ddq,J
= 10.8, 5.8, 2.8 Hz, 2H), 4.57 (d,J
= 5.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.07 (d,J
= 33.0 Hz, 4H), 3.95 (dd,J
= 14.9, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.13 (ddd,J
= 13.9, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -114.07 (p,J
= 7.6 Hz), -116.55 (q,J
= 8.7 Hz)。
藉由製備型AZ-H管柱SFC層析法使用乙醇-TFA共溶劑將N-(2,4-二氟苄基)-13-羥基-1,12-二側氧基-1,4,5,7,8,12-六氫-3H-2,8-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(1
，15 mg)分離成其單獨對映異構體，得到1-1
及1-2
。
實例2：製備13-羥基-1,12-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,7,8,12-六氫-3H-2,8-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(2)：
合成 13- 甲氧基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,7,8,12- 六氫 -3H-2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (2a) ：
在室溫下向13-甲氧基-1,12-二側氧基-1,4,5,7,8,12-六氫-3H-2,8-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧二氮雜環癸五烯-11-甲酸甲酯(1d
，32.7 mg，101.5 μmol)於甲醇(0.5 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(0.2 mL)且在室溫下攪拌1 h。在用1 N HCl (~0.2 mL)酸化反應混合物之後，將所得溶液濃縮至乾且與甲苯(× 3)一起共蒸發。向先前殘餘物中添加(2,4,6-三氟苯基)甲胺(30.8 mg，191.15 μmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，57.9 mg，152.2 μmol)及DMF (1 mL)，且在室溫下攪拌為N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，574.1 μmol)。在1 h之後，將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化銨溶液(× 2)、飽和碳酸氫鈉溶液(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。在用乙酸乙酯(× 1)萃取溶離份水溶液之後，將兩種有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMF中，過濾，且經20分鐘兩次藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 452.23 [M+H]+
。合成 13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,7,8,12- 六氫 -3H-2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (2) ：
在室溫下向13-甲氧基-1,12-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,7,8,12-六氫-3H-2,8-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(2a
，9.3 mg，20.6 μmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加溴化鎂(16.2 mg，88.0 μmol)，且在50℃浴處攪拌所得混合物。在30 min之後，冷卻且濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DMF (0.5 mL)及2 N HCl (0.1 mL)中。在過濾溶液之後，經20分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化濾液。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 420.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40 (td,J
= 8.8, 6.4 Hz, 1H), 6.93 (ddq,J
= 10.8, 5.8, 2.8 Hz, 2H), 4.57 (d,J
= 5.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.07 (d,J
= 33.0 Hz, 4H), 3.95 (dd,J
= 14.9, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.13 (ddd,J
= 13.9, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -114.07 (p,J
= 7.6 Hz), -116.55 (q,J
= 8.7 Hz)。
實例3：製備(R
)-及(S
)-(7R)-4,4-二氟-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(3-1、3-2)：
合成 1- 苄基 -5,5- 二氟哌啶 -2- 甲酸酯 (3b) ：
在0℃下將1-第三丁氧羰基-5,5-二氟-哌啶-2-甲酸溶液(3a
，1.999 g，7.54 mmol)溶解於甲醇中，且添加含2 M (三甲基矽烷基)重氮甲烷之二乙醚(~10 mL)直至黃色持續存在為止。在15 min之後，將稀乙酸添加至反應混合物中直至黃色消失為止，且濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-30%乙酸乙酯之己烷來純化所得殘餘物，獲得5,5-二氟哌啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯。
將5,5-二氟哌啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯溶液(1.94 g，6.93 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)及含4 N HCl之二噁烷(15 mL)中且在室溫下攪拌。在3 h之後，濃縮溶液，且將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉溶液中，且用乙酸乙酯(× 2)萃取產物。將有機萃取物用鹽水(× 1)洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-100%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，獲得5,5-二氟哌啶-2-甲酸甲酯。
當分批添加含60%氫化鈉之礦物油(305 mg，7.63 mmol)時，在0℃下攪拌5,5-二氟哌啶-2-甲酸甲酯(962 mg，5.37 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液。在於0℃下30分鐘之後，添加溴甲苯(0.96 mL，8.1 mmol)。在將反應混合物在0℃下攪拌1 h且在室溫下攪拌1 h之後，在室溫下添加額外之含60%氫化鈉之礦物油(150 mg，3.75 mmol)及溴甲苯(0.5 mL，4.20 mmol)且在室溫下攪拌2.5 h。在0℃下將反應混合物用2 N HCl (~4 mL)淬滅且用飽和碳酸氫鈉溶液(~100 mL)稀釋，之後用乙酸乙酯(~100 mL × 2)萃取產物。將有機萃取物用水(150 mL × 1)洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析法溶析含0-100%乙酸乙酯之己烷來純化，獲得標題化合物。MS (m/z
) 270.10 [M+H]+
。合成 6- 疊氮基 -1- 苄基 -3,3- 二氟氮雜環庚烷 (3c) ：
當添加1 M LiAlH4
(5 mL，5 mmol)時，在0℃下攪拌1-苄基-5,5-二氟-哌啶-2-甲酸甲酯(1011 mg，3.76 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在於0℃下30分鐘之後，將反應混合物在0℃下劇烈地攪拌且藉由依序逐滴添加水(0.19 mL)、15% NaOH (0.19 mL)及水(0.57 mL)來淬滅，且用乙醚(~15 mL)稀釋。在將所得懸浮液在0℃下劇烈地攪拌30分鐘之後，使混合物過濾通過Celite®，且將濾液用MgSO4
處理且再次過濾。濃縮濾液，獲得(1-苄基-5,5-二氟哌啶-2-基)甲醇。MS (m/z
) 242.10 [M+H]+
。
將(1-苄基-5,5-二氟-2-哌啶基)甲醇(606.6 mg，2.51 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中且添加亞硫醯氯(3 mL，41.1 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物。在1.25 h之後，濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉溶液(~20 mL)及乙酸乙酯(~25 mL)中。在分離兩種溶離份之後，用乙酸乙酯(~25 mL × 1)萃取溶離份水溶液。將有機溶離份用鹽水(~20 mL × 1)洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得未經純化之1-苄基-2-(氯甲基)-5,5-二氟哌啶。MS (m/z
) 260.10 [M+H]+
。
將含未經純化之氯化物及疊氮化鈉(187 mg，2.88 mmol)之DMSO (4 mL)在90℃浴處攪拌4 h且在室溫下冷卻。用水(~50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(~5 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(~30 mL × 3)萃取產物。將萃取物用水(~50 mL × 1)洗滌，組合，乾燥(Na2
SO4
)，且濃縮。使用矽膠管柱層析法溶析含0-10%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 267.06 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-4,4- 二氟 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (3d) ：
將6-疊氮基-1-苄基-3,3-二氟-氮雜環庚烷(323 mg，1.21 mmol)及20%氫氧化鈀/碳(49 mg)於甲醇(10 mL)及濃HCl (0.5 mL)中之懸浮液在H2
氛圍下攪拌3 h。使反應混合物過濾通過Celite®且用甲醇洗滌。將濾液及洗滌液組合且完全濃縮，獲得未經純化之6,6-二氟氮雜環庚烷-3-胺二鹽酸鹽。
將未經純化之6,6-二氟氮雜環庚烷-3-胺二鹽酸鹽(119.9 mg，0.54 mmol)、3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(280.8 mg，0.63 mmol)及碳酸氫鈉(238.7 mg，2.84 mmol)溶解於甲醇(5 mL)及水(1 mL)中，且將所得溶液在55℃浴處攪拌20 h。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。在分離兩種溶離份之後，用乙酸乙酯(× 1)萃取溶離份水溶液，且將兩種有機溶離份用水(× 1)洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-5%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，獲得經部分純化之產物。
將經部分純化之產物溶解於DMF中，過濾，且經20 min藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析30-90%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化，且將所收集之溶離份冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 548.14 [M+H]+
。合成 (R
)- 及 (S
)-(7R)-4,4- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (3-1. 3-2)
藉由製備型IA管柱SFC層析法使用甲醇共溶劑將12-(苄基氧基)-4,4-二氟-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(3d
，140.7 mg)分離成對映異構體，得到47.4 mg3d-1
及46.9 mg3d-2
。將經分離之對映異構體溶解於甲苯(0.5 mL)及三氟乙酸(3 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。濃縮單獨反應物且使用矽膠管柱層析法溶析含0-14%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到各別標題化合物。MS (m/z
) 458.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 12.34 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.02 - 6.66 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.70 (ddt,J
= 14.4, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.59 (d,J
= 5.8 Hz, 1H), 4.37 (dd,J
= 13.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (dd,J
= 13.6, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (ddt,J
= 11.8, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.19 (ddd,J
= 31.8, 14.2, 1.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 1H)。
實例4：製備(R
)-及(S
)-(7R)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(4-1、4-2)：
合成 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-4,4- 二氟 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (4a) ：
將未經純化之6,6-二氟氮雜環庚烷-3-胺二鹽酸鹽(116.7 mg，0.52 mmol)、3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(273.2 mg，0.64 mmol)及碳酸氫鈉(225.7 mg，2.69 mmol)溶解於甲醇(5 mL)及水(1 mL)中，且將所得溶液在55℃浴處攪拌20 h。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。在分離兩種溶離份之後，用乙酸乙酯(× 1)萃取溶離份水溶液，且將兩種有機溶離份用水(× 1)洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-5%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，獲得經部分純化之產物。
將經部分純化之產物溶解於DMF中，過濾，且經20 min藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析30-90%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化，且將所收集之溶離份冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 530.12 [M+H]+
。合成 (R
)- 及 (S
)-(7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4,4- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (4-1, 4-2) ：
藉由製備型IA管柱SFC層析法使用甲醇共溶劑將12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(4a
，133 mg)分離成其單獨對映異構體，得到4a-1
及4a-2
。將經分離之對映異構體溶解於甲苯(0.5 mL)及三氟乙酸(3 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。濃縮單獨反應物，且使用矽膠管柱層析法溶析含0-14%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 440.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 12.36 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 6.94 (ddq,J
= 11.0, 5.2, 2.8 Hz, 2H), 4.71 (tt,J
= 11.7, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (d,J
= 6.0 Hz, 2H), 4.38 (dd,J
= 13.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
= 13.6, 8.1 Hz, 1H), 3.90 (td,J
= 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.20 (ddd,J
= 31.8, 14.2, 1.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 1H)。
實例5：製備(R
)-及(S
)-N-(2,4-二氟苄基)-13-羥基-1,12-二側氧基-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(5-1、5-2)：
合成 13- 甲氧基 -1,12- 二側氧基 -1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲酸甲酯 (5a) ：
使小瓶裝填有氮雜環辛烷-3-胺(0.13 g，1.0 mmol)、碳酸氫鈉(66 mg，0.79 mmol)、甲醇(3 mL)及水(0.3 mL)。添加3-甲氧基-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(100 mg，0.41 mmol)，且在30℃下攪拌混合物。在2 h之後，將混合物濃縮至乾且藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc/MeOH)純化，得到標題化合物。MS (m/z
) 321.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.07 (s, 1H), 4.43 (ddd, J = 13.6, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (ddt, J = 7.9, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 14.5, 2.1 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 14.0, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 15.1, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.56 (m, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 甲氧基 -1,12- 二側氧基 -1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (5b) ：
將13-甲氧基-1,12-二側氧基-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲酸甲酯(80 mg，0.25 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，且添加1M NaOH (0.75 mL，0.75 mmol)。在25分鐘之後，經由添加2M HCl淬滅反應物且將其濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)及(2,4-二氟苯基)甲胺(54 mg，0.37 mmol)以及三乙胺(0.10 mL，0.75 mmol)中。添加HATU (114 mg，0.30 mmol)且在室溫下攪拌混合物。在15分鐘之後，將反應物濃縮至乾，藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，得到標題化合物。MS (m/z
) 432.2 [M+H]+
。合成 (8R
)- 及 (8S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (5-1 、 5-2) ：
藉由製備型IB管柱SFC層析法使用MeOH共溶劑將N-(2,4-二氟苄基)-13-甲氧基-1,12-二側氧基-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(43 mg)分離成其單獨對映異構體，得到5c-1
及5c-2
。將經分離之對映異構體溶解於DMF (0.5 mL)及氯化鋰(84 mg，2.0 mmol)中且在100℃下攪拌1 h。將單獨反應物冷卻至室溫，用TFA水溶液稀釋，藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，得到標題化合物。MS (m/z
) 418.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 10.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43 (td, J = 9.3, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.48 (tt, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 13.6, 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.8, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 4H)。
實例6：製備(7R,13R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-13-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(7)：
合成 (R)-3-( 二苄基胺基 ) 氮雜環庚烷 -2- 酮 (7a) ：
在15℃下將(3R)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(1.51 g，11.8 mmol)與含苯甲醛(3.61 mL，35 mmol)及分子篩(4 g)之1,2-DCE組合。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.49 g，35.3 mmol)。在攪拌90分鐘之後，將混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅且過濾。將有機層分離，經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc)純化，得到標題化合物。MS (m/z
) 309.4 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.09 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 15.3, 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H)。合成 (2R,3R)-N,N- 二苄基 -2- 甲基氮雜環庚烷 -3- 胺 (7b) ：
在0℃下使(3R
)-3-(二苄基胺基)氮雜環庚烷-2-酮(7a
，637 mg，2.07 mmol)懸浮於甲苯(20 mL)及三乙胺(0.57 mL，4.1 mmol)中。逐滴添加含氯三甲基矽烷(0.29 mL，2.3 mmol)之甲苯(3 mL)。在5分鐘之後，使混合物升溫至50℃且攪拌3 h。使漿液冷卻至5℃，且藉由過濾移除沈澱物，將其用1:1己烷:醚前向沖洗。將上清液濃縮至乾且置放於高真空下隔夜。將殘餘物溶解於醚(30 mL)中，冷卻至-78℃且緩慢地添加1.6 M MeLi (2.84 mL)。使反應物升溫至室溫且添加額外1.6M MeLi (1 mL)。在3 h之後，使反應物冷卻至5℃，用氯化銨水溶液淬滅，且用碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋。將有機層移除，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮。在5℃下將未經純化之混合物溶解於DCM (50 mL)及5 g 3Å分子篩中。在攪拌5分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.88 g，4.1 mmol)，且將反應物攪拌隔夜，緩慢地升溫至室溫。將反應物用碳酸氫鈉水溶液淬滅且過濾。將有機層分離，經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc)純化，得到標題化合物。MS (m/z
) 309.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 4H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (dt, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 2.45 (td, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 3H), 1.58 - 1.38 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 - 1.11 (m, 1H)。合成 (7R,13R)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (7c) ：
將(2R,3R)-N,N-二苄基-2-甲基-氮雜環庚烷-3-胺(7b
，90 mg，290 µmol)與含Pd/C (10 wt%，濕，E101 NE/W，155 mg)之乙醇(20 mL)組合且在氫氣氛圍下攪拌120 h。將混合物用氬氣脫氣，過濾通過Celite®，且添加2M HCl (2 mL)。將溶液濃縮至乾，得到呈其鹽酸鹽形式之(2R,3R)-2-甲基氮雜環庚烷-3-胺。MS (m/z
) 129.2 [M+H]+
。
將(2R,3R)-2-甲基氮雜環庚烷-3-胺二鹽酸鹽(58 mg，0.29 mmol)溶解於甲醇(3 mL)及水(0.5 mL)以及碳酸氫鈉(151 mg，1.79 mmol)中。添加3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(110 mg，0.26 mmol)，且將混合物在65℃下攪拌4 h。使混合物冷卻至室溫，濃縮，溶解於DCM中，過濾，濃縮，藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，得到標題化合物。MS (m/z
) 508.6 [M+H]+
。合成 (1R,14R)-N-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-6- 羥基 -14- 甲基 -5,8- 二側氧基 -2,9- 二氮雜三環 [7.4.1.02,7] 十四碳 -3,6- 二烯 -4- 甲醯胺 (7) ：
將(7R,13R)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-13-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(66 mg，0.13 mmol)溶解於甲苯(1 mL)及TFA (2 mL)中。在135分鐘之後，將反應物濃縮至乾，藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，得到標題化合物。對掌性HPLC分析揭露其為對映異構體混合物。MS (m/z
) 418.4 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 10.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.3, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.21 - 6.78 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.44 (dt, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 13.3, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (qd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.60 (m, 1H), 1.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
實例7：製備(7S,13S)-12-羥基-13-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(8)：
與(7R,13R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-13-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(7
)類似，以(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮為起始物且利用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備(7S,13S)-12-羥基-13-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(8
)。HPLC分析指示對映異構體混合物。MS (m/z
) 436.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 10.40 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.24 (ddd, J = 13.3, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (qd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 13.4, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 4H)。
實例8：製備(7R,13S)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-13-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(9)：
合成 (R)-3-( 二苄基胺基 )-2- 亞甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 (9a) ：
將(3R)-3-(二苄基胺基)氮雜環庚烷-2-酮(7a
，735 mg，2.38 mmol)在1,2-DCE中與三乙胺(0.66 mL，4.77 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(87 mg，0.71 mmol)及Boc2
O (780 mg，3.6 mmol)組合。將混合物在35℃下攪拌3天。添加額外4-(二甲基胺基)吡啶(291 mg，2.38 mmol)及Boc2
O (630 mg，2.9 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌4.5 h。使混合物冷卻至45℃且添加更多Boc2
O (1040 mg，4.77 mmol)。將反應物攪拌隔夜，冷卻至室溫且用氯化銨水溶液淬滅。將有機層分離，經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc)純化，得到(R)-3-(二苄基胺基)-2-氧氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯。MS (m/z
) 409.5 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.05 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 3H), 1.55 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 1.53 - 1.38 (m, 2H)。
將(3R)-3-(二苄基胺基)-2-側氧基-氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(463 mg，1.13 mmol)置放於氬氣下圓底燒瓶中，且添加二甲基二茂鈦溶液(於甲苯/THF中5%，16 mL)。將混合物在80℃下攪拌75分鐘，冷卻至15℃，且用碳酸氫鈉水溶液淬滅。將有機層分離，經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc)純化，得到標題化合物。MS (m/z
) 407.5 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.97 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.35 (dt, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.95 (q, J = 16.1, 12.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 1H)。合成 (3R)-3-( 苄基胺基 )-2- 甲基 - 氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 (9b) ：
在氬氣下將(3R)-3-(二苄基胺基)-2-亞甲基-氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(9a
，256 mg，0.63 mmol)在異丙醇(3 mL)中與第三丁基氫過氧化物(於癸烷中5-6 M，214 µl)及苯基矽烷(78 µl，0.63 mmol)組合。添加參(二特戊醯基甲烷基)錳(34 mg，0.056 mmol)且在室溫下攪拌反應物。在1 h之後，添加額外之參(二特戊醯基甲烷基)錳(11 mg，0.019 mmol)且繼續攪拌。在額外30分鐘之後，將反應物濃縮，且藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。MS (m/z
) 319.3 [M+H]+
。合成 (7R)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (9c) ：
在氫氣氛圍下將(3R)-3-(苄基胺基)-2-甲基-氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(138 mg，433 µmol)與含Pd/C (10 wt%，濕，E101 NE/W，138 mg)之乙醇(10 mL)組合且劇烈地攪拌隔夜。使反應物過濾通過Celite®且濃縮至乾，得到未經純化之(3R)-3-胺基-2-甲基-氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯。MS (m/z
) 229.0 [M+H]+
。將此材料溶解於甲醇(5 mL)及水(0.5 mL)中，且添加碳酸氫鈉(146 mg，1.73 mmol)，接著為3-苄基氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基胺甲醯基]-4-側氧基-哌喃-2-甲酸甲酯(186 mg，0.43 mmol)。將混合物在45℃下攪拌5分鐘，升溫至65℃，且攪拌40分鐘。使反應物冷卻至室溫，濃縮至乾，溶解於DCM中，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(4 mL)中，且添加TFA (2 mL)。將反應物濃縮至乾，溶解於甲醇(5 mL)中，且添加三乙胺(2 mL)。使混合物升溫至60℃且攪拌隔夜。將反應物濃縮至乾，藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物，其中主要異構體為(7R,13S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-13-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺。MS (m/z
) 508.4 [M+H]+
。合成 (7R,13S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -13- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (9) ：
將(1R)-6-苄基氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-14-甲基-5,8-二側氧基-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲醯胺(99 mg，0.20 mmol)溶解於4 mL甲苯及2 mL TFA中，且在30℃下攪拌。在1 h之後，將反應物濃縮，藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，得到標題化合物。MS (m/z
) 418.3 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 10.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 14.3, 9.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 1H)。
實例9：製備(7S-及7R-)-6,6-二氟-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10-1、10-2)：
合成 12-( 苄基氧基 )-6- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (10a) ：
使小瓶裝填有3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(350 mg，0.78 mmol)、3-胺基-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.78 mmol)及碳酸氫鈉(131 mg，1.56 mmol)。添加甲醇(3.5 mL)、水(3.5 mL)及2-甲基四氫呋喃(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且分配於1 N HCl與乙酸乙酯之間。將有機層分離且濃縮至乾。將殘餘物溶解於1 mL DCM及3 mL含4N HCl之二噁烷中，且將溶液在室溫下攪拌2 h以移除Boc保護基且濃縮至乾。向殘餘物中添加10 mL乙醇及DBU (0.47 mL，3.12 mmol)。將反應混合物在微波中加熱至120℃達30分鐘。在冷卻至室溫之後，將反應混合物分配於1 N HCl與乙酸乙酯之間。將有機層分離且濃縮至乾，獲得標題化合物。MS (m/z) 528.17 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-1,6,11- 三側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (10b) ：
向12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10a
) (320 mg，0.61 mmol)於無水DCM (15 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁高碘烷，且將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加DCM，且將有機相用10%硫代硫酸鈉溶液洗滌兩次，用0.5 N NaOH且用鹽水洗滌兩次。乾燥且蒸發有機相。藉由矽膠層析法用含甲醇之DCM進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 526.28 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-6,6- 二氟 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (10c) ：
在氬氣下向於氬氣下-78℃下經冷卻之12-(苄基氧基)-1,6,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10b
) (200 mg，0.38 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor® (1.1 mmol，0.42 mL，於甲苯中50%)。在-78℃下攪拌所得混合物且使其逐漸地升溫至室溫隔夜。在-78℃下冷卻混合物，且在氬氣下添加Deoxo-Fluor® (0.76 mmol，0.28 mL，於甲苯中50%)。將反應混合物在室溫下攪拌1天且用DCM稀釋。將混合物在冰/水浴中冷卻且藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅。將所得混合物攪拌1 h，添加更多飽和碳酸氫鈉水溶液，繼續攪拌10分鐘直至鼓泡停止為止。將有機層分離，經Na2
SO4
乾燥且過濾。將濾液濃縮至乾。將殘餘物經由矽膠層析法用EtOAc/己烷進行溶析來純化且藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，獲得標題化合物。MS (m/z) 548.25 [M+H]+
。合成 (7S- 及 7R-)-6,6- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (10-1 、 10-2) ：
藉由製備型IA管柱SFC層析法使用MeOH共溶劑將12-(苄基氧基)-6,6-二氟-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10c
，40 mg)分離成其單獨對映異構體，得到10c-1
及10c-2
。將經分離之對映異構體溶解於0.5 mL甲苯及1 mL TFA中且在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且藉由RP-HPLC用ACN/水(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到標題化合物。峰1：MS (m/z
) 458.12 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 (dt, J = 13.3, 8.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 15.5, 1.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.60 (dt, J = 34.9, 14.0 Hz, 1H)。峰2：MS (m/z) 458.13 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 15.5, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 1H)。
實例10：製備6,12-二羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(11)：
將12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10a
) (20 mg)溶解於0.3 mL甲苯及0.6 mL TFA中且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮至乾且藉由RP-HPLC用ACN/水(0.1% TFA)進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 438.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.13 (dt, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.02 (td, J = 14.4, 13.5, 5.8 Hz, 1H)。
實例11：製備N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(12)：
合成 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (12a) ：
與化合物10a
類似，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(12a
)。MS (m/z) 510.23 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-6,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (12) ：
與化合物11
類似，使用化合物12a
來製備標題化合物。MS (m/z) 420.15 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 10.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (td, J = 14.0, 13.0, 4.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.04 (s, 1H)。
實例12：製備N-(2,4-二氟苄基)-6-氟-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(13)：
合成 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (13a) ：
在氬氣下向於氬氣下-78℃下經冷卻之12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(12a
，47 mg，0.092 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor® (0.14 mmol，0.05 mL，於甲苯中50%)。在-78℃下攪拌所得混合物且使其逐漸地升溫至室溫隔夜。在-78℃下冷卻混合物，且在氬氣下添加Deoxo-Fluor® (0.14 mmol，0.05 mL，於甲苯中50%)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h且用DCM稀釋。在冰/水浴中冷卻混合物，且藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅反應物。將所得混合物攪拌1 h且添加更多飽和碳酸氫鈉水溶液，且繼續攪拌10分鐘直至鼓泡停止為止。將有機層分離，經Na2
SO4
乾燥且過濾。將濾液濃縮至乾，獲得標題化合物。MS (m/z) 512.22 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (13) ：
與化合物11
類似，使用13a
來製備標題化合物。MS (m/z) 422.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.1, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.2, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.20 (m, 1H)。
實例13：製備(6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羥基-6-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺及(6R,7S)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羥基-6-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(14-1、14-2)：
合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (14b) ：
在0℃下向3-胺基-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(1.1 g，4.16 mmol)及Na2
CO3
(310 mg，4.99 mmol)於二噁烷(7 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加Cbz-Cl (0.7 mL，4.99 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌3 h。添加乙酸乙酯。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法用己烷/乙酸乙酯進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z) 399.26 [M+H]+
。合成 (S) 及 (R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 氧氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (14c-1 及 14c-2) ：
向3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14b
) (760 mg，1.9 mmol)於5 mL DCM中之溶液中添加戴斯馬丁高碘烷(1.2 g，2.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加DCM且將有機相用10%硫代硫酸鈉溶液洗滌兩次，用0.5 M NaOH且用鹽水洗滌兩次。乾燥且蒸發有機相。藉由SGC用EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14c
)。MS (m/z) 397.53 [M+H]+
。藉由製備型IA管柱SFC層析法使用MeOH共溶劑將化合物14c
分離成單獨對映異構體，得到14c-1
及14c-2
。合成 ((3S,4R) 及 (3R,4S)-4- 羥基 -4- 甲基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (14d-1 、 14d-2) ：
在0℃下向燒瓶中添加甲基格林納(1.02 mL，3.05 mmol，[於Et2
O中3 M])。緩慢地添加14c-1
或14c-2
(302 mg，0.76 mmol)於1 mL THF中之溶液，同時攪拌。將反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物用NH4
Cl淬滅且萃取成乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用MgSO4
乾燥，過濾，且在真空下移除溶劑，獲得((3S,4R)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯或((3R,4S)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯。MS (m/z) 413.50 [M+H]+
。
將殘餘物溶解於絕對乙醇中且在氬氣氛圍下進行噴氣。添加氫氧化鈀(101 mg，20重量% Pd)且在氫氣氛圍(1 atm，氣球)下對混合物進行噴氣。將混合物劇烈地攪拌一個週末且在氬氣氛圍下進行噴氣。使其過濾通過Celite®墊。將Celite®用絕對乙醇洗滌且在真空中
濃縮濾液，獲得標題化合物。MS (m/z) 145.16 [M+H]+
。合成 (6S,7R) 及 (6R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6,12- 二羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (14-1 、 14-2) ：
與化合物12
類似，使用化合物14d-1 及 14d-2
來製備標題化合物。MS (m/z) 434.15 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 11.7, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.15 (dt, J = 13.0, 8.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 15.2, 3.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 15.2, 1.7 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (dt, J = 14.4, 6.5 Hz, 1H)。
實例14：製備(6R,7S)-及(6S,7R)-6-氟-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(15-1、15-2)：
合成 (7S)- 及 (7R)-12-( 苄基氧基 )-1,6,11- 三側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (15a-1 、 15a-2) ：
藉由製備型IA管柱SFC層析法使用MeOH共溶劑將12-(苄基氧基)-1,6,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10b
) (350 mg)分離成其單獨對映異構體，得到15a-1
及15a-2
。MS (m/z) 526.00 [M+H]+
。合成 (6S,7S)- 及 (6R,7R)-12-( 苄基氧基 )-6- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (15b-1 、 15b-2) ：
在0℃下向15a-1
或15a-2
(150 mg，0.285 mmol)於7 mL甲醇中之溶液中添加NaBH4
(21.6 mg，0.57 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物用1 N HCl淬滅且用DCM萃取。使有機相經MgSO4
乾燥且濃縮至乾，獲得標題化合物。MS (m/z) 528.26 [M+H]+
。合成 (6R,7S)- 及 (6S,7R)-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (15-1 、 15-2) ：
與化合物13
類似，使用化合物15b-1 及 15b-2
來製備標題化合物。15-1
：MS (m/z) 440.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.12 - 4.78 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 13.2, 7.2, 2.9 Hz, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.56 - 1.21 (m, 1H)。15-2
：MS (m/z) 440.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.12 - 4.81 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.12 (dt, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.1, 7.0, 2.9 Hz, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 1H)。
實例15：製備(7S)-及(7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,6-二氟-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(16-1、16-2)：
合成 (7S)- 及 (7R)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1,6,11- 三側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (16a-1 、 16a-2) ：
與化合物10b
類似，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(16a
)來製備12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,6,11-三側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(16a
)。MS (m/z) 508.15[M+H]+
。藉由製備型OD-H管柱SFC層析法使用IPA-NH3
共溶劑將化合物16a
分離成其單獨對映異構體，得到16a-1
及16a-2
。合成 (7S)- 及 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6,6- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (16-1 、 16-2) ：
與化合物10-1
及10-2
類似，使用16a-1
及16a-2
來製備標題化合物。16-1
：MS (m/z) 440.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.5, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.96 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 1H)。16-2
：MS (m/z) 440.27 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 10.2, 9.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.97 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 35.1, 14.3 Hz, 1H)。
實例16：製備N-(2,4-二氟苄基)-6-氟-12-羥基-6-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(17-1a)及N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-6-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(17-1b、17-2b)：
合成 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (17a-1a 、 17a-2a) 及 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 亞甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (17a-1b 、 17a-2b) ：
與化合物13a
類似，使用化合物14e-1
及14e
-2
來製備標題化合物。MS (m/z) 526.16 [M+H]+
。生成副產物(17a
-1b 、 17a
-2b
)。MS (m/z) 506.13 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (17-1a) 及 N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (17-1b 、 17-2b) ：
將來自先前步驟之產物之混合物(17a-1a
及17a-1b
，40 mg，~0.07 mmol)或(17a-2a
及17a-2b
)溶解於絕對乙醇(10 mL)中且在氬氣氛圍下對溶液進行噴氣。添加氫氧化鈀(20%，11 mg)且在氫氣氛圍(1 atm，氣球)下對混合物進行噴氣。將混合物劇烈地攪拌2 h，在氬氣氛圍下進行噴氣，且過濾通過Celite®墊。將Celite®用絕對乙醇洗滌且在真空中
濃縮濾液。將殘餘物藉由預備HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，獲得標題化合物。對於17-1a
：MS (m/z) 436.25 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.16 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (dt, J = 19.6, 9.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.16 (m, 4H)。對於17-1b
：MS (m/z) 418.28 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 18.6 Hz, 0H), 8.43 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 14.4, 1.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。對於17-2b
：MS (m/z) 418.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
實例17：製備12-羥基-7-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(18)：
合成 (E)-3-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 (18a) ：
在室溫下向3-氧氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(0.52 g，2.44 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.35 g，2.93 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加乙醇鈦(IV) (1.03 mL，4.91 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。
將反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，且用NaHCO3
水溶液(~5 mL)淬滅。將Celite®添加至混合物中，且將固體過濾掉，用乙酸乙酯(10 mL × 2)洗滌濾餅。在真空中
濃縮合併洗滌液。藉由CombiFlash®使用EtOAc/己烷來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 317.2 [M+H]+
。合成 3-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 (18b) ：
在0℃下向含(E)-3-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，0.47 mmol)之DCM中逐滴添加3M MeMgBr (0.95 mL)。將反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。
將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NH4
Cl及鹽水洗滌。用MgSO4
乾燥混合物，且在真空下移除溶劑。藉由矽膠管柱用乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 333.2 [M+H]+
。合成 3- 甲基氮雜環庚烷 -3- 胺 (18c) ：
在室溫下將含4M HCl (0.07 mL)之二噁烷添加至3-(第三丁基亞磺醯基胺基)-3-甲基-氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(18b
，0.03 g，0.1 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在2 h之後，在真空下移除溶劑，且未經純化之材料直接用於下一步驟中。MS (m/z
) 129.2 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (18d) ：
在室溫下向3-甲基氮雜環庚烷-3-胺(18c
，0.013 g，0.1 mmol)及碳酸氫鈉(45.07 mg，0.54 mmol)於MeOH (2mL)及水(2 mL)中之混合物中添加3-苄基氧基-4-側氧基-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]哌喃-2-甲酸甲酯(30 mg，0.07 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，且用MgSO4
乾燥。在真空下移除溶劑且純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 526.2 [M+H]+
。合成 12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (18) ：
將12-(苄基氧基)-7-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(0.03 g，0.06 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中且添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下移除溶劑且藉由HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 436.1 [M+H]+
。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.15 - 1.7 (m, 7H)。
實例18：製備(7S)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(19)：
與12-羥基-7-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(18
)類似，使用(S)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺以置換3-甲基氮雜環庚烷-3-胺來製備(7S)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(19
)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.35 - 6.97 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J = 13.1, 9.4, 7.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.78 (m, 6H)。MS (m/z
) 514.2 [M+H]+
。
實例19：製備(7R)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(20)：
與12-羥基-7-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(18
)類似，使用(R)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺以置換3-甲基氮雜環庚烷-3-胺來製備(7R)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(20
)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.27 (ddd, J = 12.9, 9.1, 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.62 (m, 6H)。MS (m/z
) 514.2 [M+H]+
。
實例20：製備N-(2,4-二氟苄基)-11-羥基-1,10-二側氧基-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲醯胺(23)：
合成 1-( 氮雜環庚烷 -4- 基 )-3-( 苄基氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -2,5- 二甲酸二乙酯 (23a) ：
使反應器裝填有3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(588 mg，3 mmol)、含NaHCO3
(576 mg，7 mmol)之EtOH/水(9 mL/6 mL)，且添加3-(苄基氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二乙酯(950 mg，3 mmol)。將反應混合物加熱至50℃隔夜。使反應物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。在真空下濃縮有機層。殘餘物不經純化即用於下一步驟中。
向含上文殘餘物之DCM (10 mL)中添加含4 N HCl之二噁烷溶液(3 mL)。在於室溫下2 h之後，在真空下移除溶劑，得到標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 442.945 [M+H]+
。合成 11-( 苄基氧基 )-1,10- 二側氧基 -1,3,4,5,6,10- 六氫 -2,6- 乙橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 1,4- 二氮㖕 -9- 甲酸乙酯 (23b) ：
將EtOH (20 mL)及DBU (2.2 g，15 mmol)添加至上文殘餘物中。在微波反應器下加熱至110℃達1 h之後，使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。在真空下濃縮有機層。藉由矽膠層析法純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 397.113 [M+H]+
。合成 11-( 苄基氧基 )-1,10- 二側氧基 -1,3,4,5,6,10- 六氫 -2,6- 乙橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 1,4- 二氮㖕 -9- 甲酸 (23c) ：
在室溫下向含上文殘餘物(114 mg，0.288 mmol)之MeOH (6 mL)中添加2 N LiOH (1 mL)。在2 h之後，用乙酸乙酯(100 mL)及1 N HCl (20 mL)稀釋反應物。將有機層乾燥且在真空下濃縮。所得殘餘物不經純化即用於下一步反應中。MS (m/z
) 369.131 [M+H]+
。合成 11-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1,10- 二側氧基 -1,3,4,5,6,10- 六氫 -2,6- 乙橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 1,4- 二氮㖕 -9- 甲醯胺 (23d) ：
在室溫下向含上文殘餘物(57 mg，0.155 mmol)之DCM (5 mL)中添加(2,4-二氟苯基)甲胺(27.4 mg，0.17mmol)、DIPEA (60 mg，0.46 mmol)及HATU (60.2 mg，0.186 mmol)。在1 h之後，將反應物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用鹽水洗滌。將有機層乾燥且在真空下濃縮。所得殘餘物用於下一步驟中。MS (m/z
) 512.147 [M+H]+
。合成 11- 羥基 -1,10- 二側氧基 -N-(2,4- 二氟苄基 )-1,3,4,5,6,10- 六氫 -2,6- 乙橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 1,4- 二氮㖕 -9- 甲醯胺 (23) ：
向11-(苄基氧基)-1,10-二側氧基-N-(2,4-二氟苄基)-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲醯胺(163 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在4 h之後，移除溶劑。藉由RP-HPLC用ACN/水(0.1% TFA)進行溶析來純化所用所得殘餘物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS (m/z
) 404.154 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 10.7, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 4.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (d, J = 46.6 Hz, 3H)。
實例21：製備外消旋-及(R)-或(S)-11-羥基-1,10-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲醯胺(24及24-1)：
合成外消旋 -11- 羥基 -1,10- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,10- 六氫 -2,6- 乙橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 1,4- 二氮㖕 -9- 甲醯胺 (24) ：
與化合物5
之合成類似，由11-(苄基氧基)-1,10-二側氧基-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲酸及(2,4,6-三氟苯基)甲胺合成外消旋11-羥基-1,10-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲醯胺(24
)。MS (m/z
) 422.089 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 10.7, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 4.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (d, J = 46.6 Hz, 2H)。合成 (R)- 或 (S)-11- 羥基 -1,10- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,10- 六氫 -2,6- 乙橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 1,4- 二氮㖕 -9- 甲醯胺 (24-1) ：
藉由對掌性HPLC分離(IB 4.6 × 100 mm 5 mic管柱SFC層析法，使用MeOH(20)共溶劑)將(R)-或(S)-11-(苄基氧基)-1,10-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲醯胺峰1 (24a-1
)與外消旋-11-(苄基氧基)-1,10-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲醯胺(24a
)分離。使用經分離之峰1以製造11-羥基-1,10-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲醯胺(24-1
)。MS (m/z
) 422.124 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 2H), 4.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.6, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (d, J = 40.1 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 31.2 Hz, 2H)。
實例22：製備外消旋及(7R)-以及(7S)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25、25-1、25-2)：
合成 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (25d) ：
遵循與化合物24a
類似之程序，由作為起始材料之3-(苄基氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二乙酯及3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯合成12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25d
)。MS (m/z
) 494.181 [M+H]+
。合成外消旋 N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (25) ：
在室溫下向12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25d
) (5.5 mg)於甲苯(0.2 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。在4 h之後，移除溶劑。藉由RP-HPLC用ACN/水(0.1% TFA)進行溶析來純化所得殘餘物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS (m/z
) 404.134 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。合成 (7R)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (25d-1 、 25d-2) ：
藉由對掌性HPLC分離(IB 4.6 × 100 mm 5 mic管柱SFC層析法，使用作為共溶劑之MeOH (20))將作為峰1之(7R)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25d-1
)及作為峰2之(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25d-2
)與外消旋物12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25d
)分離。峰1結構由以(R)-氮雜環庚烷-3-胺為起始物之合成證實。合成 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (25-1) 及 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (25-2) ：
遵循與用於製備化合物25
之反應條件類似之反應條件，分別由峰1及峰2合成(7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25-1
)及(7S)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(25-2
)。化合物25-1
：MS (m/z
) 404.186 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.1, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。化合物25-2
：MS (m/z
) 404.165 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.1, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H)。
實例23：製備外消旋-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26)、(7R)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26-1)及(7S)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26-2)：
合成 12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (26) ：
將12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸(57 mg，0.155 mmol)溶解於DCM (2 mL)及(2,4,6-三氟苯基)甲胺(27 mg，0.17 mmol)以及三乙胺(60 mg，0.464 mmol)中。添加HATU (60 mg，0.186 mmol)且在室溫下攪拌混合物。在隔夜反應之後，將反應物濃縮至乾，藉由矽膠層析法純化，獲得化合物12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26a
)。MS (m/z
) 512.06 [M+H]+
。
將化合物12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26a
) (7 mg，0.014 mmol)溶解於甲苯(1 mL)中，隨後接著添加TFA (1 mL)。將所得混合物在rt下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，藉由HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物(26
)。MS (m/z
) 422.091 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 4.72 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.05 (dq, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。合成 (7S)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (26-2) 及 (7R)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (26-1) ：
藉由對掌性HPLC分離(IB 4.6 × 100 mm 5mic管柱SFC層析法，使用作為共溶劑之MeOH(20))分離外消旋12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26a
)，獲得化合物(7R)-12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26a-1
)及(7S)-12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26a-2
)。
將化合物(7S)-12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26a-2
) (20 mg，0.039 mmol)溶解於甲苯(1 mL)中，隨後接著添加TFA (1 mL)。將所得混合物在rt下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，藉由HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物(26-2
)。(MS (m/z
) 422.123 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 11.3, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.10 (m, 1H)。
將化合物(7R)-12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(26a-1
) ((20 mg，0.039 mmol)溶解於甲苯(1 mL)中，隨後接著添加TFA (1 mL)。將所得混合物在rt下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，藉由HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物(26-1
)。MS (m/z
) 422.116 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 1H)。
實例24：製備N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8,15-三側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(27)：
合成 3- 胺基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 氮呯 -2- 酮 TFA 鹽 (27a) ：
在室溫下向(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(55 mg，0.02mmol)於DCM (3mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在4 h之後，移除溶劑及過量TFA，得到3-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮。MS (m/z
) 276.676 [M+H]+
。合成 7-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-6,8,15- 三側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (27b) ：
遵循與化合物25
類似之程序，由3-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮TFA鹽(45 mg，0.163 mmol)及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(70 mg，0.163mmol)製備7-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6,8,15-三側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺。MS (m/z
) 555.034 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 羥基 -6,8,15- 三側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (27) ：
遵循與化合物26
類似之程序，以7-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6,8,15-三側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(11 mg)為起始物製備N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8,15-三側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(27
)。MS (m/z
) 465.05 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 5.74 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
實例25：製備(7S)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28)：
合成 (7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1,11- 二側氧基 -1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧雜二氮寧 -10- 甲醯胺 (28a) ：
向1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺(18.9 mg，0.16 mmol)於MeOH (6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(109.6 mg，1.3 mmol)及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(70 mg，0.163 mmol)。將反應混合物加熱至50℃隔夜。使反應物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。在真空下濃縮有機層。殘餘物不經純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 496.016 [M+H]+
。合成 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧雜二氮寧 -10- 甲醯胺 (28) ：
向來自上文反應之(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)之溶液中添加甲苯(1 mL)及TFA (1 mL)。在於室溫下4 h之後，在真空下移除溶劑及過量TFA。將殘餘物溶解於DMF中且經受製備型HPLC純化，得到標題化合物。MS (m/z
) 406.83 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 4H)。
實例26：製備(7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(29)：
遵循與化合物(28
)類似之程序，由(R)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺(18.9 mg，0.163 mmol)及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(70 mg，0.163 mmol)合成(7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(29
)。MS (m/z
) 406.136 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。
實例27：製備N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(30)：
遵循與化合物28
類似之程序，由1,4-二氮雜環庚烷-6-胺(75.1 mg，0.652 mmol)及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(140 mg，0.326 mmol)合成N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(30
)。MS (m/z
) 405.183 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H)。
實例28：製備5-乙醯基-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(31)：
合成 5- 乙醯基 -12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4,7] 三偶氮寧 -10- 甲醯胺 (31) ：
在冰-水浴冷卻下向12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(30a
，26 mg，0.053 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (27.2 mg，0.21 mmol)及乙醯氯(6.2 mg，0.079 mmol)。在攪拌4 h之後，用乙酸乙酯(100 mL)萃取反應物。在真空下濃縮有機層。殘餘物不經純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 537.013 [M+H]+
。
遵循與用於製備化合物30
之去苄化條件類似之去苄化條件，由5-乙醯基-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(31a
)合成5-乙醯基-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(31
)。MS (m/z
) 447.159 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.6, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (ddt, J = 10.0, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.78 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 1.86 (s, 3H)。
實例29：製備N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-5-(甲基磺醯基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(32)：
遵循與用於製備化合物31
之程序類似之程序且使用甲磺醯氯(9 mg，0.079 mmol)，由12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(26 mg，0.053 mmol)合成N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-5-(甲基磺醯基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(32
)。MS (m/z
) 483.083 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.45 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.88 (s, 3H)。
實例30：製備N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(33)：
合成 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4,7] 三偶氮寧 -10- 甲醯胺 (33) ：
在室溫下向12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(24 mg，0.049 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (25.1 mg，0.194 mmol)及MeI (10.3 mg，0.073 mmol)。在攪拌4 h之後，用乙酸乙酯(100 mL)萃取反應物。在真空下濃縮有機層。殘餘物不經純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 509.11 [M+H]+
。
遵循與用於製備化合物30
之去苄化條件相同之去苄化條件，由12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(33a
)合成N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(33
)。MS (m/z
) 419.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.18 (m, 2H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (dt, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 1H)。
實例31：製備N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-5-異丙基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(34)：
遵循與用於製備化合物33
之程序類似之程序，使用2-碘丙烷(12.38 mg，0.073 mmol)，由12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(24 mg，0.049 mmol)合成N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-5-異丙基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(34
)。MS (m/z
) 447.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 10.40 - 10.30 (m, 1H), 8.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 10.7, 9.3, 2.6 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 4.26 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
實例32：製備(7R)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(35)：
遵循與用於製備化合物28
之程序類似之程序，由3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸乙酯(170 mg，0.356 mmol)及(R)-氮雜環庚烷-3-胺(48.7 mg，0.427 mmol)合成(7R)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(35
)。MS (m/z
) 438.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.2, 6.9, 3.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
實例33：製備N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(36)：
合成 (2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (36b) ：
在室溫下向(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(36a
) (300 mg，1.086 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH3
-THF溶液(6 mL，1 N，6 mmol)。在攪拌隔夜之後，藉由添加MeOH及碳酸氫鈉水溶液來淬滅反應物。用乙酸乙酯(100 mL)萃取所得混合物。在真空下濃縮有機層。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯。MS (m/z
) 262.897 [M+H]+
。合成 2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 胺 (36c) ：
在室溫下向(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(36b
) (13 mg，0.05 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在2 h之後，移除溶劑及過量TFA。殘餘物不經純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 162.952 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (36) ：
遵循與用於製備化合物28
之程序類似之程序，由3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(30 mg，0.07 mmol)及2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-胺合成N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(36
)。MS (m/z
) 452.152 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 5H), 7.05 (tdd, J = 8.5, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.10 (s, 1H)。
實例34：製備(12R)-及(12S)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(37-1、37-2)：
遵循與用於製備化合物28
之程序類似之程序，由藉由對掌性HPLC分離(IB 4.6 × 100 mm 5 mic管柱SFC層析法，使用作為共溶劑之EtOH (15%))與外消旋(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(36b
)分離之(R)-及(S)-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(37a-1
、37a-2
，對於各對映異構體，164 mg，0.625 mmol)合成(12R)-及(12S)-N-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-6,8-二側氧基-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(37-1
、37-2
)。峰1 (37a-1
)得到37-1
。MS (m/z
) 452.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 7H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.91 (dq, J = 4.9, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.79 (dtd, J = 17.3, 14.5, 9.6 Hz, 2H), 2.27 (td, J = 12.1, 11.6, 4.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H)。峰2 (37a-2
)得到37-2
。MS (m/z
) 452.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
實例35：製備(12R)-及(12S)-7-羥基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(38-1、38-2)：
與37-1
及37-2
類似，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成(12R)-及(12S)-7-羥基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(38-1
及38-2
)。MS (m/z
) 470.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。
實例37：製備(4R,7S,8S)-及(4S,7R,8R)-13-羥基-1,12-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8:4,7-二甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(40-1、40-2)：
合成 4- 溴 -2- 氮雜雙環 [4.2.1] 壬 -3- 酮 (40a) ：
在冰-水浴冷卻下向2-氮雜雙環[4.2.1]壬-3-酮(1 g，7.18 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加PCl5
(1.496 g，7 mmol)。在於0-5℃下攪拌1 h之後，添加碘(18.2 mg，0.7 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。在-5℃下添加溴(1.148 g，7 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌1.5 h。添加冰-水，且繼續攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取且用Na2
S2
O3
水溶液及鹽水洗滌。在乾燥且移除溶劑之後，自DCM及己烷中結晶殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 218.1 [M+H]+
。合成 4- 疊氮基 -2- 氮雜雙環 [4.2.1] 壬 -3- 酮 (40b) ：
將4-溴-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-3-酮(40a)
(330 mg，1.513 mmol)及NaN3
(394 mg，6 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在微波反應器下在120℃下加熱隔夜。用乙酸乙酯(100 mL)萃取反應混合物，且用鹽水洗滌萃取物且乾燥，且移除溶劑。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到4-疊氮基-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-3-酮(40b
)。MS (m/z
) 181.12 [M+H]+
。合成 ((1R,4S,6S)-3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [4.2.1] 壬 -4- 基 ) 胺基甲酸相對 - 第三丁酯 (40c) 及 ((1R,4R,6S)-3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [4.2.1] 壬 -4- 基 ) 胺基甲酸相對 - 第三丁酯 (40d) ：
在氬氣下使反應器裝填有含4-疊氮基-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-3-酮(40b
) (500 mg，2.775 mmol)、二碳酸二第三丁酯(1.21 g，6 mmol)及鈀/碳(10 wt%，濕，296 mg)之EtOH (30 mL)。將反應混合物置放於真空下且回填有氫氣。在劇烈地攪拌兩小時之後，將反應混合物用EtOH (50 mL)稀釋，過濾通過Celite®，且用乙酸乙酯洗滌。移除溶劑且藉由矽膠層析法純化殘餘物，獲得產物之兩種非對映異構體峰1及峰2。峰1，((1R,4S,6S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-基)胺基甲酸相對
-第三丁酯(40c
)。MS (m/z
) 255.02 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.10 - 5.84 (m, 2H), 4.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.6, 3.1 Hz, 1H), 3.10 (dddd, J = 14.8, 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。峰2，((1R,4R,6S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-基)胺基甲酸相對
-第三丁酯(40d
)。MS (m/z
) 277.2 [M+Na]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.89 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 15.3, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 15.4, 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。合成相對 -(1R,4S,6R)-2- 氮雜雙環 [4.2.1] 壬 -4- 胺 (40f) ：
與由(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(36a
)進行之2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-胺(36c
)之合成類似，由((1R,4S,6S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-基)胺基甲酸相對
-第三丁酯(40c
)合成相對
-(1R,4S,6R)-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-胺(40f
)。合成 (4S,7R,8R)- 及 (4R,7S,8S)-13-( 苄基氧基 )-1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8:4,7- 二甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (40g-1 、 40g-2) ：
藉由與用於製備化合物28
之程序類似之程序，由相對
-(1R,4S,6R)-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-胺(40f
)及3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯合成相對
-(4R,7S,8S)-13-(苄基氧基)-1,12-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8:4,7-二甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(40g
)，接著進行對掌性HPLC分離，得到峰1 (40g-1
)及峰2 (40g-2
)。MS (m/z
) 538.2 [M+H]+
。合成 (4R,7S,8S)- 及 (4S,7R,8R)-13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8:4,7- 二甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (40-1 及 40-2) ：
遵循與用於製備化合物28
之程序類似之程序，分別由化合物40h-1
及40h-2
合成(4R,7S,8S)-及(4S,7R,8R)-13-羥基-1,12-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8:4,7-二甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(40-1
、40-2
)。MS (m/z
) 448.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H)。
實例38：製備(4S,7R,8S)-及(4R,7S,8R)-13-羥基-1,12-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8:4,7-二甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(41-1及41-2)：
與化合物40-1
及40-2
之製備類似，由((1R,4R,6S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-基)胺基甲酸相對
-第三丁酯(40d
)合成(4S,7R,8S)-及(4R,7S,8R)-13-羥基-1,12-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,5,6,7,8,12-八氫-2,8:4,7-二甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-11-甲醯胺(41-1
及41-2
)。MS (m/z
) 448.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H)。
實例39a：製備N-(2,4-二氟苄基)-5-羥基-4,6-二側氧基-1,1a,2,4,6,10,11,11a-八氫-3,10-甲橋環丙烯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-7-甲醯胺(42-1)：
合成 (1- 羥基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (42a) ：
向一個圓底燒瓶中添加2-胺基戊-4-烯-1-醇(2000 mg，19.8 mmol)、100 mL水及無水碳酸鉀(2.5 g，40 mmol)。向第二圓底燒瓶中添加100 mL二噁烷及氯甲酸苄酯(3.1 mL，22 mmol)。攪拌各混合物以溶解。在冰浴中冷卻胺混合物且添加二噁烷混合物。使反應混合物緩慢地升溫至室溫，同時攪拌隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且用DCM萃取兩次。將有機萃取物用NH4
Cl洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 235.9 [M+H]+
。合成 (1- 側氧基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (42b) ：
向圓底燒瓶中添加(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(42a
，3 g，13 mmol)及200 mL DCM，接著為戴斯馬丁高碘烷(6 g，14.2 mmol)。在攪拌1 h之後，將更多戴斯-馬丁高碘烷(2 g，4.7 mmol)添加至反應混合物中且再繼續攪拌30分鐘。用DCM、飽和NaHCO3
溶液稀釋混合物且添加11 g硫代硫酸鈉。將所得混合物攪拌約10 min且用DCM萃取兩次。將有機萃取物用鹽水、水及NaHCO3
之混合物洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到標題化合物。MS (m/z
) 234.0 [M+H]+
。合成 (1-( 烯丙基胺基 ) 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (42c) ：
向圓底燒瓶中添加(1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(6 g，26 mmol)及THF (100 mL)。添加丙烯胺(2.1 mL，28.3 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.2 g，39 mmol)，且將反應混合物攪拌隔夜。用飽和NaHCO3
水溶液(20 mL)淬滅反應物且用EtOAc (100 mL × 3)萃取混合物。將合併有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中
濃縮，得到標題化合物。MS (m/z
) 275.2 [M+H]+
。合成烯丙基 (2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 戊 -4- 烯 -1- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (42d) ：
向一個圓底燒瓶中添加(1-(烯丙基胺基)戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(42c
，6.3 g，23.1 mmol)、120 mL水及無水碳酸鉀(2.9 g，46.2 mmol)。向第二圓底燒瓶中添加120 mL二噁烷及氯甲酸苄酯(3.6 mL，25.4 mmol)。攪拌各混合物以溶解。在冰浴中冷卻胺混合物且添加二噁烷混合物。使反應混合物緩慢地升溫至室溫，同時攪拌隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且用DCM萃取兩次。將有機萃取物用NH4
Cl洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 409.7 [M+H]+
。合成苄基 -3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸酯 (42e-1 及 42e-2) ：
向圓底燒瓶中添加烯丙基(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)戊-4-烯-1-基)胺基甲酸苄酯(42d
，6.3 mg，16 mmol)、DCM (400 mL)及雙(三環己基膦)伸苄基二氯化釕(IV) (Grubbs Catalyst™第1代) (500 mg，0.6 mmol)。將混合物在回流下加熱隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠層析法純化。藉由製備型Chiralcel® OJ-H管柱SFC層析法使用MeOH共溶劑將對映異構體混合物分離成單獨對映異構體，得到42e-1
(峰1)及42e-2
(峰2)。MS (m/z
) 381.5 [M+H]+
。合成 5-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -3- 甲酸苄酯 (42f-1) ：
向三頸燒瓶中添加42e-1
(626 mg，1.6 mmol)及DCM (3 mL)。使所得混合物冷卻至0℃，且緩慢地添加含1M二乙鋅之己烷(3.46 mL)，接著緩慢地添加二碘甲烷(0.5 mL，6.6 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10 min，且添加具有二乙鋅及二碘甲烷之第二裝填物。將混合物在0℃下攪拌2 h，自冰浴移除且再攪拌2 h。添加具有二乙鋅及二碘甲烷之第三裝填物且將混合物攪拌隔夜。將反應物用水淬滅且用DCM萃取兩次。使合併有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 395.3 [M+H]+
。合成 5-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-4,6- 二側氧基 -1,1a,2,4,6,10,11,11a- 八氫 -3,10- 甲橋環丙烯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -7- 甲醯胺 (42h-1) ：
向圓底燒瓶中添加42f-1
(200 mg，0.5 mmol)、乙醇(20 mL)及10 wt. %負載量(乾基)鈀/碳、基質碳粉、濕載體(216 mg，0.2 mmol)。對混合物進行N2
噴氣，且添加H2
氣球。將反應混合物攪拌隔夜，經Celite®過濾，且濃縮。將殘餘物與3-苄基氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基胺甲醯基]-4-側氧基-哌喃-2-甲酸甲酯(108.9 mg，0.5 mmol)、NaHCO3
(85 mg，1 mmol)及MeOH (3 mL)組合。將混合物在70℃下攪拌約4 h直至環化完成為止。將固體過濾掉且濃縮溶液。將殘餘物溶解於DMF/水/TFA中且藉由HPLC純化，得到標題化合物之主要非對映異構體。MS (m/z
) 506.2 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-5- 羥基 -4,6- 二側氧基 -1,1a,2,4,6,10,11,11a- 八氫 -3,10- 甲橋環丙烯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -7- 甲醯胺 (42-1) ：
向小瓶中添加5-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,6-二側氧基-1,1a,2,4,6,10,11,11a-八氫-3,10-甲橋環丙烯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-7-甲醯胺(42h-1
，63 mg，0.12 mmol)、甲苯(2 mL)及TFA (1 mL)。攪拌反應混合物直至LCMS指示完全去保護為止，濃縮，用DMF稀釋，且藉由HPLC純化，得到標題化合物。MS (m/z
) 416.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.38 - 1.07 (m, 3H), 0.49 - 0.41 (m, 1H)。
實例39b：製備(1aS,10R,11aS)-N-(2,4-二氟苄基)-5-羥基-4,6-二側氧基-1,1a,2,4,6,10,11,11a-八氫-3,10-甲橋環丙烯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-7-甲醯胺(42-2)：
與42-1
類似，以42e-2
(峰2)代替42e-1
(峰1)起始來製備(1aS,10R,11aS)-N-(2,4-二氟苄基)-5-羥基-4,6-二側氧基-1,1a,2,4,6,10,11,11a-八氫-3,10-甲橋環丙烯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-7-甲醯胺(42-2
)。MS (m/z
) 416.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 1.37 - 1.04 (m, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 1H)。實例 40 ：製備 12- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -1,3,4,5,6,11- 六氫 -7l3-2,7- 甲橋吡啶并 [2,1-c][1,4] 二氮寧 -10- 甲酸 (7S)-2,4,6- 三氟苄酯及 12- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -1,3,4,5,6,11- 六氫 -7l3-2,7- 甲橋吡啶并 [2,1-c][1,4] 二氮寧 -10- 甲酸 (7R) -2,4,6- 三氟苄酯 (43-1 、 43-2) ： 
合成 3- 溴 -6- 氟 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 氮呯 -2- 酮 (43a)
：
在冰冷卻浴下向6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(1 g，5.58 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加五氯化磷(1.16 g，5.58 mmol)。在將反應混合物攪拌5小時之後，添加碘(14.2 mg，0.558 mmol)，接著為溴(0.892 g，5.58 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取且用Na2
S2
SO3
水溶液及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4
乾燥，且藉由旋轉式蒸發器移除溶劑。自DCM/乙酸乙酯之混合物結晶標題化合物。MS (m/z
) 260 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.18 (s, 1H), 7.25 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H)。合成 3- 疊氮基 -6- 氟 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 氮呯 -2- 酮 (43b)
：
向3-溴-6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(43a
，109 mg，0.422 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(110 mg，1.69 mmol)。在於60℃下攪拌4小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。使有機層經MgSO4
乾燥，且藉由旋轉式蒸發器移除溶劑。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 221 [M+H]+
。合成 (6- 氟 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (43c)
：
向3-疊氮基-6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(43b
，880 mg，4 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.308 g，5.99 mmol)及10% Pd/C (425 mg)，隨後在氫氣氛圍(氣球壓力)下對混合物進行噴氣。在將反應物攪拌2小時之後，使其過濾通過Celite®墊且用乙酸乙酯洗滌，且在旋轉式蒸發器中濃縮濾液。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 317.1 [M+Na]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.87 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)。合成 (S)-(6- 氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯及 (R)-(6- 氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 ) 胺基甲酸酯 (43d-1 及 43d-2)
：
在室溫下向(6-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(43c
，800 mg，2.72 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加BH3
-THF溶液(1 N，13 mL)。在將反應物攪拌隔夜之後，用MeOH (1 mL)及碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物。將所得混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取且用鹽水洗滌。使有機層經MgSO4
乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到(6-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(43d
)。MS (m/z
) 281.2 [M+H]+
。
藉由對掌性HPLC (IB 4.6 × 100 mm 5mic管柱SFC層析法，使用作為共溶劑之EtOH (15%))將43d
分離成單獨對映異構體，得到標題化合物。合成 (S)-6- 氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 胺及 (R)-6- 氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 胺 (43e-1 及 43e-2)
在rt下向(S)-(6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸酯或(R)-(6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸酯(65 mg，0.232 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在2小時之後，藉由旋轉式蒸發器移除溶劑及過量TFA，獲得標題化合物(43e-1
或43e-2
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 181.2 [M+H]+
。合成 (S)-3-( 苄基氧基 )-1-(6- 氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-4- 側氧基 -5-((2,4,6- 三氟苄基 ) 胺甲醯基 )-1,4- 二氫吡啶 -2- 甲酸甲酯及 (R)-3-( 苄基氧基 )-1-(6- 氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-4- 側氧基 -5-((2,4,6- 三氟苄基 ) 胺甲醯基 )-1,4- 二氫吡啶 -2- 甲酸酯 (43f-1 及 43f-2) ：
向(S)-6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-胺或(R)-6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-胺(43e-1
或43e-2
，40 mg，0.143 mmol)於MeOH/水(v/v=6/1，3.5 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(59.9 mg，0.713 mmol)及3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(60 mg，0.134 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，且用鹽水洗滌。使有機層經MgSO4
乾燥且藉由旋轉式蒸發器移除溶劑，得到標題化合物(43f-1
或43f-2)
，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 610.2 [M+H]+
。合成 (12S)-7-( 苄基氧基 )-1- 氟 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12S)-1- 氟 -7- 甲氧基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺之混合物以及 (12R)-7-( 苄基氧基 )-1- 氟 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-1- 氟 -7- 甲氧基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺之混合物 (43g-1 及 43h-1 之混合物 ) 及 (43g-2 及 43h-2 之混合物 ) ：
向粗製物5-(2,4,6-三氟苄基) 3-(苄基氧基)-1-(6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2,5-二甲酸(S)-或(R)-2-甲酯(43f-1
或43f-2
，80 mg，0.131 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2 N，2 mL)。在將反應物攪拌2小時之後，移除溶劑且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。在使有機層經MgSO4
乾燥之後，藉由旋轉式蒸發器移除溶劑，獲得標題化合物(43g-1
及43h-1
之混合物或43g-2
及43h-2
之混合物)，其不經進一步純化即粗製採用。43g-1
、43g-2
：MS (m/z
) 578.2 [M+H]+
。43h-1
、43h-2
：MS (m/z
) 501.2 [M+H]+
。合成 (12S)-1- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-1- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (43-1 及 43-2) ：
向(12S)-7-(苄基氧基)-1-氟-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺與1-氟-7-甲氧基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(43g-1/43h-1
，198 mg，0.343 mmol)或(12R)-7-(苄基氧基)-1-氟-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺與1-氟-7-甲氧基-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(43g-2/43h-2
，98 mg，0.17 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物中添加LiCl (10 eq.)。在於105℃下攪拌1.5小時之後，將反應混合物過濾，且經15 min藉由製備型HPLC (Gemini 10 μ C18 110A)，用15-80%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到標題化合物(43-1
或43-2
)。
43-1 ：
MS (m/z
) 488.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.3, 3.5 Hz, 4H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.9, 2.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.0, 9.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.9, 9.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H)。
43-2 ：
MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.33 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.4, 4.0 Hz, 3H), 4.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.9, 9.2 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。實例 41 ：製備 (8R,Z)-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -1,3,4,7,8,12- 六氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a
][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺及 (8S,Z)-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -1,3,4,7,8,12- 六氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a
][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (44-1 及 44-2) ： 
合成 (R,Z)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3,4,7,8- 四氫氮㖕 -1(2H)- 甲酸苄酯及 (S,Z)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3,4,7,8- 四氫氮㖕 -1(2H)- 甲酸酯 (44a-1 及 44a-2)
以與42e-1
及42e-2
類似之方式，不同之處在於使42-b
與代替丙烯胺之丁-3-烯-1-胺反應，由2-胺基戊-4-烯-1-醇合成標題化合物。44a-1
：MS (m/z
) 395.2 [M+H]+
。44b-1
：MS (m/z
) 395.2 [M+H]+
。合成 (R,Z)- 及 (S,Z)-1,2,3,4,7,8- 六氫氮㖕 -3- 胺 (44b-1 及 44b-2)
向小瓶中添加(R,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-甲酸苄酯或(S,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-甲酸酯(44a-1
或44a-2
，500 mg，1.3 mmol)及含4 N HCl之二噁烷(6.3 mL，25 mmol)。將反應物在95℃下攪拌隔夜，冷卻至rt，且濃縮，得到標題化合物(44b-1
或44b-2)
，其不經進一步純化即隨後使用。MS (m/z
) 127.2 [M+H]+
。合成 (8R,Z)-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -1,3,4,7,8,12- 六氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a
][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺及 (8S,Z)-N-(2,4- 二氟苄基 )-13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -1,3,4,7,8,12- 六氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a
][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (44-1 及 44-2)
遵循與用於製備化合物28
之程序類似之程序，由(R,Z)-1,2,3,4,7,8-六氫氮㖕-3-胺或(S,Z)-1,2,3,4,7,8-六氫氮㖕-3-胺(44b-1
或44b-2
，18.9 mg，0.163 mmol)及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸乙酯(70 mg，0.163 mmol)合成標題化合物。
44-1
：MS (m/z
) 416.3 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.71 - 10.56 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.05 (q, 1H), 5.71 (q, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.55 (ddd, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H)。
44-2
：MS (m/z
) 416.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.66 - 10.51 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.84 (q, 2H), 6.05 (q, 1H), 5.71 (q, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.56 (ddd, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H)。實例 42 ：製備 (12S)-1- 氯 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-1- 氯 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (45-1 及 45-2) ： 
與43-1
及43-2
類似，使用6-氯-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮來製備標題化合物。
45-1
：MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 15.0, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 14.7, 2.2 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 17.1, 9.7, 2.3 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 15.8, 10.3, 5.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H)。
45-2
：MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 14.7, 2.2 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 17.2, 9.8, 2.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 9.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.04 (q, J = 13.0, 9.4 Hz, 1H)。實例 43 ：製備 (12S)-4- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-4- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (46-1 及 46-2) ： 
合成 (S)- 及 (R)-3-( 苄基氧基 )-1-(9- 氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-4- 側氧基 -5-((2,4,6- 三氟苄基 ) 胺甲醯基 )-1,4- 二氫吡啶 -2- 甲酸甲酯 (46a-1 及 46a-2)
：
以與(S)-3-(苄基氧基)-1-(6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯及(R)-3-(苄基氧基)-1-(6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯(43f-1
及43f-2
)類似之方式，使用9-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮來製備標題化合物。合成 (12S)-7-( 苄基氧基 )-4- 氟 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-7-( 苄基氧基 )-4- 氟 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (46b-1 及 46b-2)
：
在rt下向(S)-3-(苄基氧基)-1-(9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯或(R)-3-(苄基氧基)-1-(9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯(46a-1
或46a-2
，80 mg，0.13 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加LiOH (2 N，4 mL)。在加熱至50℃且攪拌2小時之後，添加檸檬酸溶液(於水中5%)且用乙酸乙酯(100 mL)萃取反應物。移除溶劑，得到(S)-3-(苄基氧基)-1-(9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸或(R)-3-(苄基氧基)-1-(9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 596.2 [M+H]+
。
在rt下向(S)-3-(苄基氧基)-1-(9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸或(R)-3-(苄基氧基)-1-(9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIPEA(39 mg，0.302 mmol)及HATU (86.1 mg，0.227 mmol)。在1小時之後，藉由經乙酸乙酯引發之矽膠管柱純化反應混合物，獲得標題化合物(46b-1
或46b-2
)。MS (m/z
) 578.2 [M+H]+
。合成 (12S)-4- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-4- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (46-1 及 46-2)
：
在rt下向(12S)-7-(苄基氧基)-4-氟-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺或(12R)-7-(苄基氧基)-4-氟-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(46b-1
或46b-2
，80 mg，0.13 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在攪拌隔夜之後，藉由旋轉式蒸發移除溶劑及過量TFA，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。
46-1
：MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.9, 2.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
46-2
：MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。實例 44 ：製備 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (47-1 及 47-2) ： 
以與44-1
及44-2
類似之方式，使用苄基-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸酯(42e-1
或42e-2
)代替(R,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-或(S,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-甲酸苄酯(44a-1
或44a-2
)來合成標題化合物。
47-1
：MS (m/z
) 402.4 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.60 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 6.90 (m, 2H), 5.79 - 5.50 (m, 2H), 5.17 - 4.87 (m, 1H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.14 - 2.86 (m, 1H), 2.61 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H)。
47-1
：MS (m/z
) 402.3 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.43 (td, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 5.69 - 5.54 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 18.1, 3.2 Hz, 1H), 4.79 (ddt, J = 9.1, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.2, 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H)。實例 45 ：製備 (12S)-2- 氯 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-2- 氯 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (48-1 及 48-2) ： 
以與43-1
及43-2
類似之方式，使用7-氯-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮來製備標題化合物。
48-1
：MS (m/z
) 505.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.04 (m, 2H), 4.89 (td, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.64 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H)。
48-2
：MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.07 (d, J = 10.2 Hz, 2H)。實例 46 ：製備 (12S)-2- 氯 -N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-2- 氯 -N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (49-1 及 49-2) ： 
以與43-1
及43-2
類似之方式，使用7-氯-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮且使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
49
-1
：MS (m/z
) 487.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.35 (t,J
= 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.58 (d,J
= 5.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 2.97 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)。
49
-2
：MS (m/z
) 486.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (tt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.91 (dq, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.8, 9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H)。實例 47 ：製備 (12S)-2,3- 二氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-2,3- 二氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (50-1 及 50-2) ： 
合成 7,8- 二氟 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b] 氮呯 -2- 酮 (50a)
：
經15 min在冰冷卻浴中向6,7-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1 g，5.49 mmol)於甲磺酸(7 mL)中之溶液中分三批添加疊氮化鈉(428 mg，6.59 mmol)。在30 min之後，添加水(100 mL)，且自溶液中沈澱出產物。將固體用水洗滌且乾燥，獲得標題化合物(50a
)。MS (m/z
) 198 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。合成 (12R)-7-( 苄基氧基 )-2,3- 二氟 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12S)-7-( 苄基氧基 )-2,3- 二氟 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (50b-1 及 50b-2)
：
以與43g-1
及43g-2
類似之方式，使用7,8-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(50a
)代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮來製備標題化合物。合成 (12S)- 2,3- 二氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R)-2,3- 二氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (50-1 及 50-2) ：
以與46-1
及46-2
類似之方式，使用(12R)-7-(苄基氧基)-2,3-二氟-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺或(12S)-7-(苄基氧基)-2,3-二氟-6,8-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-6,8,13,14-四氫-12H-5,12-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-9-甲醯胺(50b-1
或50b-2
)代替(S)-或(R)-3-(苄基氧基)-1-(9-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4-二氫吡啶-2-甲酸酯(46a-1
或46a-2
) 來製備標題化合物。
50-1
：MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
50-2
：MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 11.6, 8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H)。實例 48 ：製備 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (51) ： 
向(7S)-12-甲氧基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸(39a
，100 mg，0.31 mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(82 mg，0.46 mmol)及三乙胺(0.128 mL，0.924 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (152 mg，0.400 mmol)。將混合物在rt下攪拌15 min，隨後用3 × 1 M HCl、3 × 1 M NaOH及1 ×飽和NaHCO3
水溶液沖洗有機層。使有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMF (1 mL)中且添加氯化鋰(261 mg，6.16 mmol)。將混合物在100℃下攪拌30分鐘，隨後冷卻至室溫，用TFA水溶液稀釋，藉由製備型HPLC (具有0.1% TFA之MeCN/水)來純化，且凍乾，得到標題化合物(51
)。MS (m/z
) 438.9 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 3H), 4.24 (ddd, J = 13.3, 9.3, 7.3 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.8, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.3, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.89 - 1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.09 (m, 1H)。實例 49 ：製備 (3R,7S
)-N-
(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (3S,7R
)-N-
(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (3R,7R
)-N-
(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,7S
)-N-
(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (52-1 、 52-2 、 52-3 及 52-4) ： 
合成 7- 甲基氮雜環庚烷 -2- 酮 (52a) ：
以與50a
類似之方式，使用2-甲基環己酮代替6,7-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮來製備標題化合物。MS (m/z
) 171.74 [M+H-C4
H8
]+
。合成 (( 同邊 )- 及 ( 反 )-7- 甲基 -2- 氧氮雜環庚烷 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (52b-1 及 52b-2
)
以與43c
類似之方式，使用7-甲基氮雜環庚烷-2-酮(52a
)代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮來製備標題化合物。經由矽膠管柱層析法分離非對映異構體52b-1
及52b-2
。52b-1
：MS (m/z) 242.73 [M+H]+
；52b-2
：MS (m/z) 242.73 [M+H]+
。合成 ((3S,7R
)- 、 (3R,7S
)- 、 (3R,7R
)- 及 (3S,7S
)-7- 甲基 -2- 氧氮雜環庚烷 -3- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (52c-1a 、 52c-1b 、 52c-2b 及 52c-2b)
當添加含4 N HCl之二噁烷(5 mL)時，在rt下攪拌((Z
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(52b-1
，480 mg，1.981 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之懸浮液。在1 h之後，在真空下濃縮且乾燥反應混合物。在rt下攪拌所得殘餘物、N-苄氧羰基氧基丁二醯亞胺(598.3 mg，2.401 mmol)及碳酸鈉(743.9 mg，7.019 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(5 mL)中之混合物。在18 h之後，將反應混合物用乙酸乙酯(~60 mL)稀釋，且用水(~10 mL)及鹽水(~50 mL)洗滌。用乙酸乙酯(~60 mL)萃取水層。將有機溶離份用鹽水洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-100%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到外消旋((Z
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯。MS (m/z
) 276.94 [M+H]+
。
藉由製備型AZ-H管柱SFC層析法使用乙醇-三氟乙酸共溶劑將((Z)
-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯分離成其單獨對映異構體，得到((3S,7R
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯及(3R,7S
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯(52c-1a
及52c-1b
)。
以與((E
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸酯(52b-2
)類似之方式製備((3R,7R
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯及(3S,7S
)-
7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯(52c-2a
及52c-2b
)。合成 (3S,7R
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (3R,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (3R,7R
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (52-1 、 52-2 、 52-3 及 52-4)
當添加含1 M硼烷-THF複合物之THF (7.1 mL，7.1 mmol)時，在冰浴中攪拌(3R,7S
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯(52c-2b
，244 mg，0.883 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液。在rt下攪拌溶液。在20 h之後，在冰浴中攪拌反應混合物，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，且緩慢地添加甲醇(7-8 mL)。在5 min之後，將混合物濃縮至3 mL，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉(30 mL)及水洗滌。用乙酸乙酯(30 mL)萃取溶離份水溶液，將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。
將粗製胺溶解於乙醇(5 mL)中，且添加10%鈀/碳(38.8 mg)。將所得混合物在H2
氛圍下攪拌1 h。使混合物過濾通過矽藻土，用乙醇洗滌墊，且濃縮濾液，得到粗製二胺。
將3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(385.8 mg，0.846 mmol)、粗製二胺及碳酸氫鈉(171.5 mg，2.042 mmol)於水(2 mL)及甲醇(10 mL)中之混合物在rt下攪拌隔夜，且隨後在50℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑且用乙酸乙酯(40 mL)及鹽水(40 mL)稀釋，且分離兩種溶離份。用乙酸乙酯(40 mL)萃取水層，且將合併有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，且濃縮。向殘餘物於甲醇中之溶液(10 mL)中添加1N氫氧化鋰(5 mL)且將所得混合物在50℃浴中攪拌1 h。將反應混合物用2 N HCl (~2.5 mL)中和，濃縮以移除甲醇，且將殘留殘餘物水溶液用水稀釋，之後用乙酸乙酯(40 mL × 2)萃取。將有機萃取物用鹽水(× 1)洗滌，組合，乾燥(MgSO4
)且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-6%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到(3S,7R
)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺。MS (m/z
) 508.20 [M+H]+
。
將(3S,7R
)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(238.4 mg，0.470 mmol)溶解於甲苯(1 mL)及三氟乙酸(4 mL)中且在rt下攪拌30 min。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC，溶析20-53%乙腈(0.1%三氟乙酸)水溶液(0.1%三氟乙酸))來純化殘餘物，接著進行冷凍乾燥，獲得(3R,7S
)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(52-1
)。
以分別與(3R,7S
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯、(3R,7R
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯及(3S,7S
)-7-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸苄酯(52c-1b
、52c-2b
及52c-2b
)類似之方式製備(3S,7R
)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺、(3R,7R
)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺及(3S,7S
)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(52-2
、52-3
及52-4
)。
52-1
：MS (m/z
) 418.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.43 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 1H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 4.61 (s, 3H), 3.92 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.8, 2.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 16.0, 7.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 - 1.43 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz, 甲醇-d4
) δ -114.00 (q, J = 7.8 Hz), -116.90 (q, J = 8.8 Hz)。
52-2
：MS (m/z
) 418.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.43 (s, 1H), 7.41 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 9.5, 9.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 3H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H),1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (s, 1H)。19
F NMR (376 MHz, 甲醇-d4
) δ -113.99 (t, J = 7.9 Hz), -116.90 (q, J = 8.6 Hz)。
52-3
：MS (m/z
) 418.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.46 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (ddd, J = 13.3, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.15 (td, J = 15.9, 15.1, 8.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.4, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 14.8, 11.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 - 1.07 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz, 甲醇-d4
) δ -78.26, -113.94 (ddd, J = 15.4, 8.7, 6.9 Hz), -116.87 (q, J = 8.4 Hz)。
52-4
：MS (m/z
) 418.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.46 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.75 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.15 (td, J = 15.7, 14.9, 7.9 Hz, 2H), 1.93 (ddt, J = 18.8, 15.6, 4.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.3, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 14.8, 11.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 - 1.04 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz, 甲醇-d4
) δ -78.28, -113.93 (ddd, J = 15.4, 8.5, 6.7 Hz), -116.86 (q, J = 8.4 Hz)。實例 50a ：製備 (4R,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4S,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (53-1 及 53-2) (SDS1 ，非對映異構體 1) ： 
合成 (3S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 羥基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯及 (3S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5- 羥基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (53a-1 及 53a-2) ：
在0℃下向(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-1
，6.0 g，15.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加硼烷二甲硫複合物(4.5 mL，47.3 mmol)。使溶液升溫至rt，攪拌隔夜，且在0℃下用2 M氫氧化鈉(9.5 mL)及過氧化氫(2.7 mL，78.9 mmol)淬滅，攪拌3小時。用硫代亞硫酸鈉淬滅過氧化物。用EtOAc萃取反應物兩次，且使有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析法純化，得到呈區位異構體混合物形式之標題化合物(53a-1
及53a-2
)。MS (m/z
) 399.4 [M+H]+
。合成 (S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 氧氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (53b-1) 及 (S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5- 氧氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (53b-2) ：
在0℃下向(3S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯及(3S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯之混合物(53a-1
及53a-2
，4.2 g，10.6 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁高碘烷(5.4 g，12.8 mmol)。使反應物升溫至rt，且攪拌隔夜。將反應物用飽和亞硫酸鈉淬滅且用EtOAc萃取兩次。使有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析法純化，得到呈前者溶析異構體形式之53b-1
及呈後者溶析異構體形式之53b-2
。53b-1
：MS (m/z
) 397.3 [M+H]+
；53b-2
：MS (m/z
) 397.0 [M+H]+
。合成 (3S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 羥基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (53c-1) ：
將(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53b-1
，400 mg，1 mmol)及NaBH4
(76 mg，2 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液在rt下攪拌1小時。將其用飽和NH4
Cl淬滅且用EtOAc萃取兩次。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物(53c-1
)，其不經進一步純化即隨後使用。MS (m/z
) 399.3 [M+H]+
。合成 (3S,6R
)- 及 (3S,6S
)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 氟氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (53d-1 及 53d-2) ：
在0℃下在Teflon瓶中向(3S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氟氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53c-1
，300 mg，0.8 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中緩慢地添加deoxofluor (於甲苯中50%，1.4 mL，3.8 mmol)。使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。使混合物冷卻至0℃，用飽和碳酸氫鈉淬滅且攪拌15分鐘，之後用DCM萃取兩次。使有機層經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠層析法純化，獲得標題化合物，立體化學經任意分配。53d-1
：MS (m/z
) 401.7 [M+H]+
；53d-2
：MS (m/z
) 401.7 [M+H]+
。合成 (3S,6R
)-6- 氟氮雜環庚烷 -3- 胺及 (3S,6S
)-6- 氟氮雜環庚烷 -3- 胺 (53e-1 及 53e-2) ：
向(3S,6R
)-6-氟氮雜環庚烷-3-胺或(3S,6S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氟氮雜環庚烷-1-甲酸酯(53d-1
或53d-2
，82 mg，0.2 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加PdOH/C (28.8 mg，0.04 mmol)。對混合物進行N2
噴氣，且添加H2
氣球。將其攪拌2小時，隨後使混合物經Celite®過濾。濃縮混合物，得到標題化合物(53e-1
或53e-2
)，其不經進一步純化即隨後使用。MS (m/z
) 133.7 [M+H]+
。合成 (4R,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4S,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (53-1 及 53-2) ：
與44-1
及44-2
類似，使用(3S,6R
)-6-氟氮雜環庚烷-3-胺及(3S,6S
)-6-氟氮雜環庚烷-3-胺(53e-1
及53e-2
)代替(R,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-甲酸苄酯或(S,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-甲酸苄酯(44a-2
及44b-2
)來製備標題化合物。
53-1
：MS (m/z
) 422.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 5.31 - 5.11 (m, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 1H)。
53-2
：MS (m/z
) 422.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.50 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 5.13 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.29 (ddd, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H)。實例 50b ：製備 (4S,7R
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4R,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (53-3 及 53-4) ： 
與53-1
及53-2
類似，使用(R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-2
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-1
)來製備標題化合物。
53-3
：MS (m/z
) 422.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.37 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.34 - 5.09 (m, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.48 (dddd, 1H), 2.31 (ddt, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.55 (dddd, 1H)。
53-4
：MS (m/z
) 422.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.44 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 5.14 - 4.92 (m, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.29 (ddd, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.80 (m, 2H)。實例 51 ：製備 (7S
)-N-(2- 氟 -3- 甲氧基苄基 )-12- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (54) ： 
根據針對化合物51
所描述之方法，由(7S)-12-甲氧基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸(51a
)及(2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺製備標題化合物。MS (m/z
) 416.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.19 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.11 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 3H), 4.25 (ddd, J = 13.3, 9.3, 7.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 14.8, 1.9 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.3, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 1H)。實例 52 ：製備 (12S
)-2- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12R
)-2- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (55-1 及 55-2) ： 
與化合物50-1
及50-2
類似，使用7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮來製備標題化合物。
55-1
：MS (m/z
) 470.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.38 (td, J = 9.7, 8.8, 6.2 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 9.5, 7.1, 2.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 14.7, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H)。
55-2
：MS (m/z
) 470 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (ddt, J = 9.8, 5.9, 2.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 4.88 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 10.8, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H)。實例 53a ： (5S,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (5R,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (56-1 及 56-2) ： 
以與53-1
及53-2
類似之方式，使用(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53b-2
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53b-1
)且分離立體異構體作為經苄基保護之醇代替之後進行醯胺偶合來合成標題化合物。
56-1
：MS (m/z
) 422.3 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.53 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 2H), 5.26 - 4.99 (m, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 3H), 4.51 (ddd, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.27 (ddd, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H)。
56-2
：MS (m/z
) 422.3 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.33 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 1.94 (m, 2H)。實例 53b ： (5S,7R
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (5R,7R
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (56-3 及 56-4) ： 
以與56-1
及56-2
類似之方式，使用(R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-2
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-1
)且分離立體異構體作為經苄基保護之醇代替之後進行醯胺偶合來合成標題化合物。
56-3
：MS (m/z
) 422.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.54 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 5.13 (dt, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.27 (ddd, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 1.97 (m, 1H)。
56-4
：MS (m/z
) 422.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.39 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.08 - 4.87 (m, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.19 (dt, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.87 (m, 1H)。實例 54 ：製備 (7'S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12'- 羥基 -1',11'- 二側氧基 -1',4',5',11'- 四氫 -3'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺及 (7'R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12'- 羥基 -1',11'- 二側氧基 -1',4',5',11'- 四氫 -3'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺 (57-1 及 57-2) ： 
合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 亞甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (57a) ：
在氮氣氛圍下向冰-水浴中溴化甲基三苯鏻(1.44 g，4.04 mmol)於無水THF (15 mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀(368 mg，3.28 mmol)。將所得懸浮液在0℃下攪拌30 min，隨後在室溫下攪拌10 min。添加3-(苄基氧基羰基胺基)-4-側氧基-氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14c
，400 mg，1.01 mmol)於THF (8 mL)中之溶液。使反應混合物攪拌1 h且添加鹽水以淬滅反應物。用乙酸乙酯對其進行萃取。將有機層分離，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮至乾。藉由矽膠層析法用含乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題產物(57a
)。MS (m/z
) 395.66 [M+H]+
。合成 4-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 氮螺 [2.6] 壬烷 -6- 甲酸苄酯 (57b) ：
在氬氣下0℃下使燒瓶裝填有CH2
I2
(1.97 g，7.35 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之溶液。添加二乙鋅溶液(5.88 mL，5.88 mmol，於己烷中1.0 M)。將混合物攪拌15 min，且添加3-(苄基氧基羰基胺基)-4-亞甲基-氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(57a
，290 mg，0.735 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3天，隨後用飽和NH4
Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經Na2
SO4
乾燥且濃縮至乾。藉由矽膠層析法用含乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題產物(57b
)。MS (m/z
) 409.89 [M+H]+
。合成 6- 氮螺 [2.6] 壬 -4- 胺 ; 二鹽酸鹽 (57c) ：
將4-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氮螺[2.6]壬烷-6-甲酸苄酯(57b
，95 mg，0.233 mmol)裝填至經密封40 mL壓力瓶中。向其中添加5 mL含HCl之二噁烷(4 M)。將反應物加熱至95℃隔夜，且冷卻至室溫。移除溶劑，獲得標題產物(57c
)。MS (m/z
) 141.15 [M+H]+
。合成 12'-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-1',11'- 二側氧基 -1',4',5',11'- 四氫 -3'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺 (57d) ：
以與28a
類似之方式，使用6-氮螺[2.6]壬-4-胺二鹽酸鹽(57c
)代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺來製備標題產物。MS (m/z
) 520.20 [M+H]+
。合成 (7'S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12'- 羥基 -1',11'- 二側氧基 -1',4',5',11'- 四氫 -3'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺及 (7'R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12'- 羥基 -1',11'- 二側氧基 -1',4',5',11'- 四氫 -3'H,7'H- 螺 [ 環丙烷 -1,6'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺 (57-1 及 57-2) ：
藉由製備型OD-H管柱SFC層析法使用MeOH共溶劑將12'-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1',11'-二側氧基-1',4',5',11'-四氫-3'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-[2,7]甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧]-10'-甲醯胺(57d
)分離成其單獨對映異構體。將經分離之對映異構體溶解於1 mL甲苯及1 mL TFA中且在室溫下攪拌1 h。將反應物濃縮，且藉由RP-HPLC用ACN/水(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到標題化合物。
57-1
：MS (m/z
) 430.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.84 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.2, 8.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.6, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.6, 1.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.77 (qt, J = 10.6, 5.8 Hz, 3H), 0.55 - 0.39 (m, 2H)。
57-2
：MS (m/z
) 430.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.84 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.5, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.1, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.85 - 0.70 (m, 3H), 0.52 - 0.39 (m, 2H)。實例 55 ：製備 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (58) ： 
合成 (S)-2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -3- 胺 (58a) ：
在壓力容器中將(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-2
，648 mg，1.70 mmol)溶解於含HCl之二噁烷(4 M，8.5 mL)中。將混合物在95℃下攪拌3小時，冷卻至rt，用二乙醚(17 mL)稀釋，且攪拌5分鐘。藉由過濾收集沈澱物，且用額外醚沖洗，得到標題化合物(58a
)，其不經進一步純化即隨後使用。合成 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (58) ：
與51
類似，使用(S)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-3-胺(58a
)代替(3S)-氮雜環庚烷-3-胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 436.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.58 - 7.25 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.43 (m, 2H), 5.10 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (ddt, J = 8.9, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.3, 1.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 2.94 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H)。實例 56 ：製備 (7S)-12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R)-12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (59-1 及 59-2) ： 
合成 1-(4- 甲氧基苄基 ) 氮雜環庚烷 -3- 酮 (59a) ：
將PMB-Cl (0.653 g，4.17 mmol)、接著為DIPA (1.18 mL，6.95 mmol)添加至氮雜環庚烷-3-酮鹽酸鹽(0.52 g，3.48 mmol)於DCM (5 mL)中之懸浮液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，且藉由矽膠管柱純化殘餘物，獲得標題化合物(59a
)。MS (m/z
) 234.2 [M+H]+
。合成 N-(1-(4- 甲氧基苄基 ) 亞氮雜環庚烷 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (59b) ：
在室溫下向1-(4-甲氧基苄基)氮雜環庚烷-3-酮(59a
，0.809 g，3.47 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.504 g，4.16 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加乙醇鈦(IV) (1.46 mL，6.98 mmol)，且將所得溶液攪拌隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，且用NaHCO3
水溶液(5 mL)淬滅。隨後，添加矽藻土，將固體過濾掉，且用乙酸乙酯(10 mL × 2)洗滌濾餅。在真空下濃縮合併溶劑，且藉由矽膠層析法使用EtOAc/己烷純化殘餘物，獲得標題化合物(59b
)。MS (m/z
) 337.2 [M+H]+
。合成 N-(1-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基氮雜環庚烷 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (59c) ：
在-78℃下將3 M MeMgBr (0.91 mL)逐滴添加至N-(1-(4-甲氧基苄基)亞氮雜環庚烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(59b
，0.23 g，0.68 mmol)於DCM中之溶液中，隨後使混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NH4
Cl及鹽水洗滌。使混合物經MgSO4
乾燥，且在真空下剝離溶劑。藉由矽膠管柱用乙酸乙酯/己烷純化粗材料，獲得標題化合物(59c
)。MS (m/z
) 353.2 [M+H]+
。合成 3- 甲基氮雜環庚烷 -3- 胺 (59d) ：
在室溫下將含4 M HCl (1 mL)之二噁烷添加至N-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基氮雜環庚烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(59c
，0.05 g，0.142 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，且將反應物攪拌2 h。在真空下移除溶劑，將粗材料溶解於EtOH (5 mL)中，且添加10 wt.%負載量(乾基)鈀/碳、基質碳粉、濕載體(15 mg)。將所得混合物在室溫下在N2
下攪拌1 h以移除痕量含S副產物，且隨後將黑色固體過濾掉。將10 wt. %負載量(乾基)鈀/碳、基質碳粉、濕載體(15 mg)再裝填至溶液中且用H2
(3×)吹掃。隨後，將反應混合物在H2
下攪拌2 h。將黑色固體過濾掉且在真空下移除溶劑。所得殘餘物直接用於下一步驟。MS (m/z
) 129.2 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (59e) ：
在室溫下向3-甲基氮雜環庚烷-3-胺(59d
，0.013 g，0.1 mmol)及碳酸氫鈉(45.07 mg，0.54 mmol)於MeOH (2 mL)及H2
O (2 mL)中之混合物中添加3-苄基氧基-4-側氧基-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]哌喃-2-甲酸甲酯(30 mg，0.07 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用H2
O及鹽水洗滌，且經MgSO4
乾燥。在真空下移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(59e
)。MS (m/z
) 526.2 [M+H]+
。合成 (7S)-12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R)-12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (59-1 及 59-2) ：
將12-(苄基氧基)-7-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(59e
，0.03 g，0.06 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中且添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑且藉由HPLC純化殘餘物，獲得外消旋混合物。藉由製備型IA管柱SFC層析法使用甲醇共溶劑將混合物分離成其對映異構體，得到標題化合物(59-1
及59-2
)。
59-1
：MS (m/z
) 436.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) 8.57 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.15 - 1.22 (m, 9H)。
59-2
：MS (m/z
) 436.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) 8.57 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.15 - 1.25 (m, 9H)。實例 57a ：製備 (6S,7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (60-1) ： 
合成 (3R,4S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基 -4- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (60a-1) 及 (3R,4R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基 -4- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (60a-2) ：
在0℃下向燒瓶中添加甲基格林納(於Et2
O中3 M，1.02 mL，3.05 mmol)。緩慢地添加(R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14c-1
，302 mg，0.76 mmol)於3 mL THF中之溶液，使反應物升溫至室溫，且攪拌1 h。隨後，將其用NH4
Cl (飽和水溶液)淬滅且萃取成乙酸乙酯。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮至乾。藉由矽膠層析法用含乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物(60a-1
及60a-2
)，其中立體化學經任意分配。MS (m/z
) 413.24 [M+H]+
。合成 (3R,4S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 氟 -4- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (60b-2) ：
以與13a
類似之方式，使用(3R,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60a-2
)代替12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(12a
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 415.78 [M+H]+
。結構由X射線結晶學證實。合成 (3R,4S)-4- 氟 -4- 甲基氮雜環庚烷 -3- 胺 (60c-2) ：
將(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氟-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60b-2
，110 mg，0.265 mmol)溶解於20 mL絕對乙醇中且在氬氣氛圍下進行噴氣。添加氫氧化鈀/碳(37.3 mg，0.05 mmol，20重量% Pd)且在氫氣氛圍(1 atm，氣球)下對混合物進行噴氣。將混合物劇烈地攪拌1天且在氬氣氛圍下進行噴氣。使其過濾通過Celite®墊。用絕對乙醇洗滌濾餅，且在真空下濃縮濾液，獲得標題化合物(60c-2
)。MS (m/z) 147.23 [M+H]+
。合成 (6S,7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (60-1) ：
以與化合物28
類似之方式，使用(3R,4S)-4-氟-4-甲基氮雜環庚烷-3-胺(60c-2
)代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 436.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.68 (s, 1H), 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 15.4, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.63 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.39 (td, J = 13.8, 12.7, 5.2 Hz, 1H)。實例 57b ：製備 (6S,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (6R,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (60-2 及 60-3) ： 
合成 (3S,4R
)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基 -4- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯及 (3S,4S
)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基 -4- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (60a-3 及 60a-4) ：
以與(3R,4S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60a-1
)類似之方式，使用(S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14c-2
)代替(R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14c-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 415.52 [M+H]+
。合成 (6S,7S
)- 及 (6R,7S
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (60-2 及 60-3) ：
以與60-1
類似之方式，使用(3S,4R
) 3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯或(3S,4S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60a-3
或60a-4
)代替(3R,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60a-2
)來製備標題化合物。
60
-2
：MS (m/z
) 436.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.80 (s, 1H), 10.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 4H)。
60
-3
：MS (m/z
) 436.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.68 (s, 1H), 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 15.3, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.63 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.49 - 1.26 (m, 1H)。實例 58 ：製備 (6S,7S
)-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (6R,7S
)-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (61-1 及 61-2) ： 
以與60-2
及60-3
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
61-1
：MS (m/z
) 454.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.80 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.10 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 15.6, 6.5 Hz, 1H), 1.73 (dt, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 4H)。
61-2
：MS (m/z
) 454.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.63 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 15.3, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.10 (td, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 33.9, 13.2, 7.2 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 15.3 Hz, 1H)。實例 59 ：製備 (7S)-N-(2,3- 二氯 -4- 氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a
][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (62) ： 
合成 (2,3- 二氯 -4- 氟苯基 ) 甲胺 (62a)
製造NH2
OH-HCl (6.95 g，0.1 mol)及KHCO3
(5 g，0.05 mol)於250 mL水中之溶液。將5.2 mL溶液緩慢地添加至含2,3-二氯-4-氟苯甲醛(1 g，5 mmol)之乙醇(20 mL)中。將其攪拌20 min，添加等體積水(20 mL)，且將固體過濾掉。乾燥上清液，得到(Z)-2,3-二氯-4-氟苯甲醛肟，其按原樣用於下一反應中。MS (m/z
) 208.1 [M+H]+
。
將鋅粉(1.3 g，19.2 mmol)添加至(Z)-2,3-二氯-4-氟苯甲醛肟(1 g，4.8 mmol)於水(1 mL)及TFA (3 mL)中之溶液中。將反應物攪拌6小時。將固體過濾掉，且將上清液用EtOAc、接著為飽和NaHCO3
稀釋直至鹼性為止。用EtOAc萃取混合物兩次，隨後使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，獲得標題化合物(62a
)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (m/z
) 194.0 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.97 (s, 1H), 1.59 (s, 2H)。合成 (7S)-N-(2,3- 二氯 -4- 氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a
][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (62)
與化合物51
類似，使用(2,3-二氯-4-氟苯基)甲胺(62a
)代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 454.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.72 - 10.57 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.18 (ddd, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 1H)。實例 60 ：製備 (13S)-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (63-1 及 63-2) ： 
合成 4- 甲基 -N- 苯乙基苯磺醯胺 (63a)
：
在氬氣下0℃下向2-苯基乙-1-胺(14.55 g，120 mmol)及Et3
N (33 mL，237 mmol)於DCM (120 mL)中之攪拌溶液中分批添加對甲苯磺醯氯(23.3 g，122.2 mmol)。在添加之後，將反應物在氬氣下30℃下攪拌7 h。用水(200 mL)稀釋反應混合物，且分離有機層。用DCM (2×)萃取水層且濃縮合併有機萃取物。將殘餘物在真空下乾燥且溶解於DCM (300 mL)中，用HCl水溶液(0.5 M，100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物(63a
)，其不經進一步純化即進一步使用。MS (m/z
) 276.3 [M+H]+
。合成 N- 苯乙基 -N- 甲苯磺醯基甘胺酸乙酯 (63b)
：
在氬氣下室溫下向4-甲基-N-苯乙基苯磺醯胺(63a
，33.8 g，120 mmol)於丙酮(360 mL)中之攪拌溶液中添加K2
CO3
(49.8 g，360 mmol)及2-溴乙酸乙酯(15.3 mL，138 mmol)。將反應物在氬氣下75℃下攪拌18 h。濃縮經冷卻之反應混合物。將殘餘物懸浮於水(150 mL)中且用EtOAc (3×)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物(63b
)，其不經進一步純化即進一步使用。MS (m/z
) 362.3 [M+H]+
。合成 N- 苯乙基 -N- 甲苯磺醯基甘胺酸 (63c)
：
在室溫下向N-苯乙基-N-甲苯磺醯基甘胺酸乙酯(63b
，47.1 g，120 mmol)於EtOH/H2
O (120 mL/200 mL)中之攪拌混合物中添加NaOH (12.0 g，300 mmol)。將所得懸浮液在50℃下攪拌3 h。濃縮反應混合物以移除大部分EtOH，冷卻至0℃，且逐滴添加濃HCl (30 mL)。藉由過濾收集固體沈澱物，用水(100 mL)及石油醚(100 mL)沖洗，溶解於EtOAc (500 mL)中，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物(63c
)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 334.2 [M+H]+
。合成 3- 甲苯磺醯基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 酮 (63d) ：
在氬氣下室溫下向N-苯乙基-N-甲苯磺醯基甘胺酸(63c
，41.3 g，120 mmol)於DCM (300 mL)中之攪拌溶液中添加SOCl2
(43 mL，593 mmol)及DMF (0.3 mL)。將反應物在氬氣下40℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮至乾，且隨後在高真空下乾燥30分鐘。在氬氣下將殘餘物溶解於無水DCM (400 mL)中，且冷卻至-20℃。分批添加AlCl3
(56 g，420 mmol)。在添加之後，將反應物在室溫下攪拌1 h且隨後在30℃下攪拌隔夜。將經冷卻反應混合物傾入已冷卻至-20℃之HCl水溶液(6 M，200 mL)中。用DCM (200 mL，2×)萃取所得混合物，且將合併有機萃取物用HCl水溶液(1 M，200 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，且過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠層析法(20-50% EtOAc/PE，隨後為50% EtOAc/DCM)純化殘餘物，獲得標題化合物(63d
)。MS (m/z
) 316.3 [M+H]+
。合成 3- 甲苯磺醯基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 酮 (63e)
：
在氬氣下室溫下向3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-酮(63d
，20.0 g，63.4 mmol)於i
-PrOH (630 mL)中之攪拌懸浮液中添加NH4
OAc (98 g，1271 mmol)。隨後，分批添加NaBH3
CN (19.95 g，317.5 mmol)。將反應物在氬氣下85℃下攪拌隔夜。用水(300 mL)、接著為NaOH水溶液(2 M，100 mL)淬滅經冷卻反應混合物。在減壓下濃縮懸浮液以移除大部分i
-PrOH。將所得懸浮液用DCM (200 mL)稀釋，過濾，且用DCM (100 mL)洗滌濾餅。將濾餅溶解於MeOH (200 mL)中，且在室溫下在攪拌情況下逐滴添加HCl水溶液(3 M，100 mL)。在添加之後，將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。添加MeOH (100 mL)，接著為NaOH水溶液(2 M)，直至pH等於11為止。濃縮所得混合物以移除MeOH，用水(300 mL)稀釋且用DCM (300 mL，2×)萃取。使合併有機萃取物過濾通過無水Na2
SO4
墊且濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 317.3 [M+H]+
。合成 2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺二氫溴酸鹽 (63f)
：
將3-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(63e
，11.55 g，36.5 mmol)及HBr (於AcOH中33 wt%) (110 mL)之混合物在氬氣下75℃下攪拌隔夜。將經冷卻反應混合物用EtOAc (1 L)稀釋，在室溫下攪拌30分鐘且過濾。將濾餅用EtOAc (100 mL)洗滌，收集，且在真空下乾燥，獲得標題化合物(63f
)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 163.5 [M+H]+
。合成 4-( 苄基氧基 )-3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (63g)
：
向3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(0.20 g，0.45 mmol)及2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺二氫溴酸鹽(63f
，0.145 g，0.45 mmol)於6:1 MeOH/H2
O (14 mL)中之懸浮液中添加NaHCO3
(0.376 g，4.47 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮且再溶解於EtOAc及H2
O中。分離有機相，且用EtOAc (2×)萃取水相。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由管柱層析法(25-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得標題化合物(63g
)。MS (m/z
) 560.07 [M+H]+
。合成 (13S)-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (63-1 及 63-2) ：
藉由製備型OD-H管柱SFC使用50% EtOH共溶劑將4-(苄基氧基)-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺(63g
)分離成其單獨對映異構體，得到作為第一溶析峰之(13S)-4-(苄基氧基)-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺及作為第二溶析峰之(13R)-4-(苄基氧基)-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺。
將經分離之對映異構體溶解於1:1甲苯/TFA (4 mL)中。使反應混合物在rt下攪拌2 h且濃縮。將殘餘物溶解於MeCN中且經30分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用5-100%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，獲得標題化合物(63-1
及63-2
)。
63-1
：MS (m/z
) 470.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.39 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.60 (d,J
= 5.7 Hz, 2H), 4.45 (dd,J
= 15.0, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td,J
= 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d,J
= 14.7 Hz, 1H), 3.61 (td,J
= 14.1, 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (dd,J
= 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (dd,J
= 15.3, 5.5 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.25 (tt,J
= 9.4, 6.2 Hz), -112.54 (p,J
= 7.2 Hz)。
63-2
：MS (m/z
) 470.13 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.60 (d,J
= 5.7 Hz, 2H), 4.45 (dd,J
= 15.0, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td,J
= 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d,J
= 13.9 Hz, 1H), 3.61 (td,J
= 14.0, 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.42 (dd,J
= 12.7, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (dd,J
= 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.25 (tt,J
= 9.1, 6.3 Hz), -112.54 (t,J
= 7.4 Hz)。實例 61 ：製備 (13R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (64-1 及 64-2) ： 
以與63-1
及63-2
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。使用製備型IA管柱SFC用作為共溶劑之40% MeOH進行對掌性分離，之後進行去保護。
64-1
：MS (m/z
) 452.14 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -112.30 (p, J = 7.9 Hz), -114.92 (q, J = 8.9 Hz)。
64-2
：MS (m/z
) 452.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 7.10 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 15.1, 2.7 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 14.2, 13.7, 7.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -112.30 (p, J = 7.9 Hz), -114.92 (q, J = 8.8 Hz)。實例 62 ：製備 (1aR,11aR
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -1a,2,3,4,6,8- 六氫 -1H-5,11a- 甲橋環丙烯并 [h] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (1aS,11aS
)-N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -1a,2,3,4,6,8- 六氫 -1H-5,11a- 甲橋環丙烯并 [h] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (65-1 及 65-2) ： 
合成 ((1R,2S)-1-( 羥基甲基 )-2- 乙烯基環丙基 ) 胺基甲酸相對 - 第三丁酯 (65a)
當添加含2 M (三甲基矽烷基)重氮甲烷之二乙醚(7 mL)直至黃色暫留為止時，在0℃下攪拌相對 -
(1R,2S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸(993.5 mg，4.37 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液。在30 min之後，逐滴添加乙酸於甲醇中之溶液直至黃色消失為止。濃縮所得溶液，且將殘餘物與甲苯一起共蒸發。
當逐滴添加1M氫化鋰鋁(5.8 mL，5.8 mmol)時，將粗殘餘物溶解於四氫呋喃(15 mL)中且在0℃下攪拌。在於0℃下30 min之後，當依序逐滴添加水(0.22 mL)、15%氫氧化鈉(0.22 mL)及水(0.66 mL)時，將反應混合物用乙醚(40 mL)稀釋且在0℃下劇烈地攪拌。在於0℃下攪拌30 min之後，將無水硫酸鈉添加至混合物中且過濾通過矽藻土。在濃縮濾液之後，藉由矽膠管柱層析法用含0-100%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化所得殘餘物，獲得標題化合物(65a
)。MS (m/z
) 157.76 [M+H-C4
H8
]+
。合成烯丙基 (((1R,2R)-1-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-2- 乙烯基環丙基 ) 甲基 ) 胺基甲酸相對 - 第三丁酯 (65b)
當逐滴添加甲磺醯氯(0.26 mL，3.359 mmol)時，在冰-鹽浴處攪拌((1R,2S)-1-(羥基甲基)-2-乙烯基環丙基)胺基甲酸相對-第三丁酯(65a
，627.6 mg，2.943 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及三乙胺(0.62 mL，4.448 mmol)中之溶液。在於冷浴中30 min之後，將反應混合物用冰冷二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉溶液及冷鹽水洗滌。在用二氯甲烷萃取溶離份水溶液之後，使合併有機溶離份經MgSO4
乾燥，且濃縮。
將粗殘餘物溶解於乙腈(2 mL)中，且在rt下將丙-2-烯-1-胺(0.2 mL，2.666 mmol)添加至溶液中且攪拌88 h。濃縮反應混合物以移除大部分乙腈，且將殘餘物用飽和碳酸氫鈉(30 mL)稀釋，之後用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取產物。在用鹽水洗滌萃取物之後，將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮，得到粗產物。
向粗製胺及三乙胺(1 mL，7.174 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.6 g，7.14 mmol)，且將所得溶液在rt下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且將殘餘油溶解於乙酸乙酯(40 mL)中，且用水洗滌。在用乙酸乙酯(40 mL)萃取溶離份水溶液之後，將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含0-30%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物(65b
)。MS (m/z
) 352.78 [M+H]+
。合成 (1S,7R)-1-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛 -5- 烯 -3- 甲酸相對 - 第三丁酯 (65c)
將烯丙基(((1R,2R)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-乙烯基環丙基)甲基)胺基甲酸相對 -
第三丁酯(65b
，837.7 mg，2.377 mmol)及Grubbs催化劑第2代(100.89 mg，118.98 μmol)於甲苯(800 mL)中之溶液用Ar氣吹掃30 min，且在80℃下攪拌3 h。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析法，用0-30%乙酸乙酯/己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物(65c
)。MS (m/z
) 324.75 [M+H]+
。合成 (1R,7S)-1-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛 -5- 烯 -3- 甲酸酯及 (1S,7R)-1-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛 -5- 烯 -3- 甲酸酯 (65d-1 及 65d-2)
當添加含4 M HCl之二噁烷(5.3 mL，21.20 mmol)時，在0℃下攪拌烯丙基(((1R,2R)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-乙烯基環丙基)甲基)胺基甲酸相對 -
第三丁酯(65c
，677.9 mg，2.090 mmol)於二氯甲烷(5.5 mL)中之溶液。在添加之後，將混合物在rt下攪拌1 h，添加額外之含4 N HCl之二噁烷(5.3 mL)，且將混合物攪拌2 h，且濃縮至乾。當添加氯甲酸苄酯(0.75 mL，5.04 mmol)時，在0℃下攪拌殘餘物及碳酸鈉(1.3 g，12.56 mmol)於二噁烷(8 mL)及水(8 mL)中之懸浮液。在於rt下攪拌3 h之後，將反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀釋且用水(× 2)洗滌。用乙酸乙酯(~30 mL)萃取溶離份水溶液，且將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含0-80%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得(1R,7S
)-1-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-烯-3-甲酸相對 -
苄酯。MS (m/z
) 392.99 [M+H]+
。
藉由製備型Cell 2管柱SFC層析法使用15% IPA-NH3
共溶劑將相對
-(1R,7S
)-1-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-烯-3-甲酸苄酯分離成其單獨對映異構體，得到標題化合物(65d-1
及65d-2
)。合成 (1aR,11aR)- 及 (1aS,11aS)-N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -1a,2,3,4,6,8- 六氫 -1H-5,11a- 甲橋環丙烯并 [h] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (65-1 及 65-2)
將(1R,7S
)-1-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-烯-3-甲酸苄酯或(1S,7R
)-1-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-烯-3-甲酸酯(65d-1
或65d-2
，96.4 mg，0.246 mmol)及20%氫氧化鈀/碳(9.9 mg)於乙醇(2 mL)及乙酸乙酯(4 mL)中之混合物在H2
氛圍下攪拌3 h。使反應混合物過濾通過矽藻土，用乙醇洗滌，且將濾液濃縮至乾，得到粗氫化產物。
將3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(52.9 mg，0.123 mmol)及碳酸氫鈉(273 mg，0.325 mmol)添加至粗產物中，接著添加水(0.5 mL)及甲醇(2.5 mL)，之後在50℃下攪拌17 h。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)及鹽水(15 mL)中，且分離各溶離份。用乙酸乙酯(15 mL)萃取溶離份水溶液，且將兩種有機溶離份用鹽水洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(2 mL)及1 N氫氧化鋰(1 mL)中，且在50℃下劇烈地攪拌30 min。將所得反應混合物用1 N HCl中和且用乙酸乙酯(15 mL)稀釋，之後用水(15 mL × 2)洗滌。在用乙酸乙酯(15 mL)萃取溶離份水溶液之後，將合併有機溶離份經MgSO4
乾燥且濃縮。MS (m/z
) 506.16 [M+H]+
。
將上文殘餘物溶解於甲苯(0.2 mL)及三氟乙酸(1 mL)中，之後在rt下攪拌。在2 h之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用10-70%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(65-1
或65-2
)。
65-1
：MS (m/z
) 416.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.81 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 14.9, 1.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 13.7, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.25 (tt, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.35, -114.10 (p, J = 7.6 Hz), -116.63 (q, J = 8.8, 8.3 Hz)。
65-2
：MS (m/z
) 416.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (dt, J = 13.8, 3.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.32 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.7, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 1H), 1.82 (dtdd, J = 14.4, 12.4, 4.7, 2.0 Hz, 1H), 1.72 (dddd, J = 12.5, 5.4, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.35, -114.04 (ddd, J = 15.6, 8.8, 6.8 Hz), -116.45, -116.76 (m)。實例 63 ：製備 (1aR,11aR )-N-(2,4,6- 三氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -1a,2,3,4,6,8- 六氫 -1H-5,11a- 甲橋環丙烯并 [h] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (1aS,11aS )-N-(2,4,6- 三氟苄基 )-7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -1a,2,3,4,6,8- 六氫 -1H-5,11a- 甲橋環丙烯并 [h] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (66-1 及 66-2) ： 
與65-1
及65-2
類似，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成標題化合物。
66-1
：MS (m/z
) 434.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 - 6.72 (m, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.6, 1.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 13.8, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.24 (tt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.32, -111.22 (tt, J = 9.4, 6.2 Hz), -113.94 (t, J = 7.3 Hz)。
66-2
：MS (m/z
) 434.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.28 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 13.8, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.24 (tt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.37, -111.21 (tt, J = 9.0, 6.0 Hz), -113.95 (q, J = 5.8, 4.4 Hz)。實例 64 ：製備 N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-4- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (67) ： 
與50-2
類似，使用9-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替7,8-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(50a
)且使用3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 23.5, 8.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H)。實例 65 ：製備 N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-2- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (68) ： 
與50-2
類似，使用7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替7,8-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(50a
)且使用3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H)。實例 66 ：製備 N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-2,3- 二氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (69) ： 
與50-2
類似，使用3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 522 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 11.5, 8.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H)。實例 67 ：製備 (6S)-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (70) ： 
合成 (S)-3-(2-( 胺基甲基 ) 苯基 )-2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 丙酸 (70a)
：
將(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-氰基苯基)丙酸(1.00 g，3.44 mmol)於EtOH (34 mL)中之溶液添加至Parr搖動壓力容器中。添加雷氏鎳(0.142 g，2.42 mmol)，且將反應混合物在55 psi下氫化24 h。使反應混合物過濾通過矽藻土，用EtOH、隨後為CH2
Cl2
沖洗。濃縮濾液，獲得標題化合物(70a
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z) 294.93 [M+H]+
。合成 (S)-(3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (70b)
：
向粗製(S)-3-(2-(胺基甲基)苯基)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸(70a
，1.20 g，4.08 mmol)於CH2
Cl2
(17 mL)及DMF (3.4 mL)中之懸浮液中添加HOAt (0.703 g，5.17 mmol)及EDC (0.660 g，3.44 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌1 h且濃縮。添加EtOAc，且用1 M HCl、1 M NaOH、水及鹽水洗滌有機相。使有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由管柱層析法(25-100% EtOAc/庚烷)純化，獲得標題化合物(70b
)。MS (m/z) 299.03 [M+Na]+
。合成 (S)-(2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (70c)
：
在0℃下向(S)-(3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯(70b
，0.42 g，1.52 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加1 M硼烷-THF溶液(6.1 mL，6.1 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃，且用MeOH (3 mL)淬滅。在攪拌5 min之後，將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3
水溶液及水洗滌。用EtOAc萃取合併水相。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，且濃縮，獲得標題化合物(70c
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z) 262.99 [M+H]+
。合成 (6S)-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (70)
：
以與化合物27
相同之方式，使用(S)-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯(70c
)代替(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成標題化合物。MS (m/z
) 470.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.27 (tt, J = 9.2, 6.3 Hz), -112.59 (t, J = 7.3 Hz)。實例 68 ： 製備 (6S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (71) ： 
以與化合物70
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 452.14 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.54 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.39 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -112.36 (p, J = 7.7 Hz), -114.98 (q, J = 8.8 Hz)。實例 69 ：製備 (6S,7R
)-6- 氯 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 及 (6R,7R
)-6- 氯 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (72-1 及 72-2) ： 
合成 (6S,7R
)-12-( 苄基氧基 )-6- 氯 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (6R,7R
)-12-( 苄基氧基 )-6- 氯 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (72a-1 及 72a-2) ：
在室溫下將(7R)-12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(15b-1
，150 mg，0.284 mmol)及Ph3
P (186 mg，0.711 mmol)與CCl4
(3 mL)及DCM (3 mL)混合。隨後，將反應混合物在密封管中在37℃下加熱17小時。在矽膠管柱上用0-100% EtOAc /己烷純化反應混合物，獲得呈兩種非對映異構體之混合物形式之產物。用SFC-IA 45及作為共溶劑之MeOH進行後續對掌性分離，獲得標題化合物(72a-1
及72a-2
)，立體化學經推測性分配。MS (m/z
) 546.10 [M+H]+
。合成 (6S,7R
)-6- 氯 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (6R,7R
)-6- 氯 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (72-1 及 72-2) ：
在rt.下將(6S,7R
)-12-(苄基氧基)-6-氯-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(6R,7R
)-12-(苄基氧基)-6-氯-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(72a-1
或72a-2
，31 mg，0.0568 mmol)與甲苯(4 mL)混合，且添加TFA (4 mL)。將反應物在室溫下攪拌17小時，且濃縮至乾。將殘餘物置於高真空下達10小時。將殘餘物溶解於MeOH中。在過濾溶液之後，經20分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用5-100%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化濾液。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物(72-1
或72-2
)。
72-1
：MS (m/z
) 456.20 [M+]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
10.62 (s, 1H), 10.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 15.0, 5.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 16.0, 10.9 Hz, 1H)。
72-2
：MS (m/z
) 456.20 [M+]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
10.62 (s, 1H), 10.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 4.11 (dt, J = 13.1, 8.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H)。實例 70 ： (5R,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (5R, 7R)-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (73-1 及 73-2) ： 
與56-1
及56-2
類似，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
73-1
：MS (m/z
) 440.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.45 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 5.24 - 5.01 (m, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.36 - 2.05 (m, 1H), 1.27 (s, 1H)。
73-2
：MS (m/z
) 440.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 2H), 4.97 (dt, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.20 (dt, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H)。實例 71 ： (7S)-N-(3- 氯 -2,4,6- 三氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a
][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (74) ： 
與62
類似，使用3-氯-2,4,6-三氟苯甲醛代替2,3-二氯-4-氟苯甲醛來製備標題化合物。MS (m/z
) 456.3 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.81 (td, 1H), 4.71 (qd, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 2H)。實例 72 ：製備 (7S)-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R)-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (75-1 及 75-2) ： 
合成 (7S)-12-( 苄基氧基 )-6- 氟 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R)-12-( 苄基氧基 )-6- 氟 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (75a-1 及 75a-2)
在0℃下將淨DeoxoFluor (3.7 mL，20.2 mmol)逐滴添加至12-(苄基氧基)-1,6,11-三側氧基-N-(2, 4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10b
，1.06 g，2.02 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中。攪拌反應物且不再裝填冷浴達17小時。隨後，在室溫下添加第二批DeoxoFluor (3.7 mL，20.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物添加至經充分攪拌之飽和NaHCO3
/水漿液中。將其在室溫下攪拌20-30 min，且添加EtOAc (200 mL)。使混合物過濾通過矽藻土栓塞。濃縮有機相，且在矽膠管柱上用0-100% EtOAc / Hex純化殘餘物，獲得外消旋氟-烯烴產物。用SFC分離使用IG 35異丙醇-NH3
分離兩種對映異構體，獲得標題產物，立體化學經任意分配。75a-1
：MS(m/z
) 528.06 [M+H]+
；75a-2
：MS(m/z) 528.03 [M+H]+
。合成 (7S)- 及 (7R)-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (75-1 及 75-2) ：
在rt下將TFA(2 mL)添加至(7S)-或(7R)-12-(苄基氧基)-6-氟-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(75a-1
或75a-2
，65 mg，0.123 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌17小時且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中，過濾，且經20分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用5-100%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化濾液，獲得標題化合物。
75-1
：MS (m/z
) 438.20 [M+H]+
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 2H), 5.77 - 5.47 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 12.9, 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 15.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 2.80 (tq, J = 10.4, 6.6, 6.0 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 16.2, 10.0, 6.6 Hz, 1H)。
75-2
：MS (m/z
)：438.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 - 5.42 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 15.2, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.67 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 16.3, 9.9, 6.6 Hz, 1H)。實例 73 ：製備 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6-( 二氟甲基 )-6,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (76) ： 
合成 (3R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-( 二氟甲基 )-4- 羥基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (76a) ：
在氬氣氛圍下將CsF (29 mg，0.19 mmol)及18-冠-6 (50 mg，0.19 mmol)添加至(R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14c-1
，250 mg，0.63 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)中之溶液中。添加Me3
SiCF2
H (235 mg，1.89 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加HCl水溶液(1 M，1.0 mL)且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌且隨後經Na2
SO4
乾燥。在過濾且在真空下蒸發之後，使殘餘物經受使用己烷/乙酸乙酯進行之矽膠管柱層析法，得到標題化合物(76a
)。MS (m/z
) 449.17 [M+H]+
。合成 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6-( 二氟甲基 )-6,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (76) ：
以與60-1
類似之方式，使用(3R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(二氟甲基)-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(76a
)代替(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氟-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60b-2
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 470.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.48 - 10.37 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.01 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H)。實例 74 ：製備 (6S,7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 乙基 -6,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (77) ： 
合成 (3R,4S)-3- 胺基 -4- 乙基氮雜環庚烷 -4- 醇 (77a) ：
以與14d-1
類似之方式，使用乙基格林納代替甲基格林納來製備標題化合物。製備 (6S,7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 乙基 -6,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (77)
以與化合物28
類似之方式，使用(3R,4S)-3-胺基-4-乙基氮雜環庚烷-4-醇(77a
)代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 448.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.79 (s, 1H), 10.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 16.7, 8.2 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 75 ：製備 (7S)-12- 羥基 -1,4,11- 三側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (78) ： 
以與化合物60-1
類似之方式，使用(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯代替(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氟-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60b-2
)來合成標題化合物。MS (m/z
) 436.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.31 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.03 - 6.80 (m, 2H), 4.86 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 21.0, 4.9 Hz, 3H), 4.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 15.0, 1.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 3H)。實例 76 ：製備 (4S,7S)-4,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4R,7S)-4,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (79-1 及 79-2) ： 
合成 (7S)-12-( 苄基氧基 )-1,4,11- 三側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (79a) ：
以與化合物78
類似之方式製備標題化合物，且分離為經苄基保護之醇，之後進行TFA去保護。合成 (4S,7S)-12-( 苄基氧基 )-4- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4R,7S)-12-( 苄基氧基 )-4- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (79b-1 及 79b-2) ：
在rt下將NaBH4
(4 mg)添加至(7S)-12-(苄基氧基)-1,4,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(79a
，27 mg，0.051 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中。將其攪拌20 min，且經由製備型HPLC用10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到呈經分離非對映異構體形式之標題化合物(79b-1
及79b-2
)，立體化學經臨時分配。MS (m/z
) 528.18 [M+H]+
。合成 (4S,7S)-4,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4R,7S)-4,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (79-1 及 79-2)
以與化合物28
類似之方式，使用(4S,7S)-12-(苄基氧基)-4-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(4R,7S)-12-(苄基氧基)-4-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(79b-1
或79b-2
)代替(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成標題化合物。
79-1
：MS (m/z
) 438.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 3H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.09 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.58 (m, 3H)。
79-2
：MS (m/z
) 438.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.49 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (t, J = 13.3 Hz, 1H)。實例 77a ：製備 (6S)-1- 羥基 -2,15- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,8,9,15- 六氫 -6,14- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -3- 甲醯胺 (80-1) ： 
合成 (2- 側氧基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [b] 氮㖕 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (80a)
：
向2-(2-側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-1-苯氮㖕-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(根據US 4537885製備，1.5公克，4.68毫莫耳)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加肼(0.22 mL，7.0 mmol)。在3小時之後，過濾反應混合物，且將濾液濃縮且藉由CombiFlash (24 g，0-20% MeOH/CH2
Cl2
)純化，得到3-胺基-3,4,5,6-四氫-1H-1-苯氮㖕-2-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
將來自上文之3-胺基-3,4,5,6-四氫-1H-1-苯氮㖕-2-酮及二碳酸二第三丁酯(1.53 g，7.0 mmol)於飽和碳酸氫鈉(10 mL)及THF (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。用乙酸乙酯反萃取水層。使合併有機層經MgSO4
乾燥，過濾，濃縮，且自回流DCM/Hex中結晶，得到(2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[b]氮㖕-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80a
)。MS (m/z
) 290.82 [M+H]+
。合成 (R)-(1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [b] 氮㖕 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯及 (S)-(1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [b] 氮㖕 -3- 基 ) 胺基甲酸酯 (80b-1 及 80b-2)
：
在0℃下向(2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[b]氮㖕-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80a
，1.09 g，3.75 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加含1.0 M硼烷-THF複合物之THF (22.5 mL，22.5 mmol)。在5分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，用甲醇及乙酸乙酯淬滅，濃縮，溶解於水中且用乙酸乙酯(2×)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由CombiFlash (40 g，0 - 100% EtOAc/Hept)純化，得到外消旋混合物。MS (m/z
) 277.00 [M+H]+
。
使用對掌性SFC (AZ-H管柱，15% MeOH)離析外消旋N-(1,2,3,4,5,6-六氫-1-苯氮㖕-3-基)胺基甲酸第三丁酯(260 mg)，得到經臨時分配之標題化合物。80b-1
：峰1，MS (m/z
) 277.00 [M+H]+
；80b-2
：峰2，MS (m/z
) 277.00 [M+H]+
。合成 (6S)-1-( 苄基氧基 )-2,15- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,8,9,15- 六氫 -6,14- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -3- 甲醯胺 (80c)
：
將(S)-(1,2,3,4,5,6-六氫苯并[b]氮㖕-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80b-1
，119 mg，0.430 mmol)及三氟乙酸(1.0 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液攪拌1.5小時。將反應混合物在高真空下濃縮且乾燥，且不經進一步純化即用於下一步驟中。
將上文殘餘物溶解於甲醇(0.5 mL)中，且添加3-苄基氧基-4-側氧基-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]哌喃-2-甲酸甲酯(62.6 mg，0.14 mmol)，接著為0.5 M甲醇鈉(1.4 mL，0.70 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱2小時。添加2 M LiOH (0.35 mL，0.70 mmol)且在50℃下攪拌反應物直至酯中間物消耗掉為止。將反應混合物濃縮至~0.5 mL，用乙腈稀釋，且凍乾，得到粗3-苄基氧基-4-側氧基-1-[(3S)-1,2,3,4,5,6-六氫-1-苯氮㖕-3-基]-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]吡啶-2-甲酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向粗3-苄基氧基-4-側氧基-1-[(3S)-1,2,3,4,5,6-六氫-1-苯氮㖕-3-基]-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]吡啶-2-甲酸於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HATU (66 mg，0.28 mmol)，且將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用5%氯化鋰溶液(3×)、鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由CombiFlash (12 g，30 - 100% EtOAc/Hept)進行純化，得到標題化合物(80c
)。MS (m/z
) 574.13 [M+H]+
。合成 (6S)-1- 羥基 -2,15- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,8,9,15- 六氫 -6,14- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -3- 甲醯胺 (80-1) ：
將含(6S)-1-(苄基氧基)-2,15-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,6,7,8,9,15-六氫-6,14-甲橋苯并[e]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮雜環癸五烯-3-甲醯胺(80c
，44 mg，0.077 mmol)及三氟乙酸(0.80 mL，10.45 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮且藉由HPLC (Gemini，5 - 100% ACN/H2
O + 0.1% TFA)純化，得到標題化合物(80-1
)。MS (m/z
) 574.13 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.54 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 20.3, 3.4 Hz, 4H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.07 (ddd, J = 40.0, 17.6, 9.1 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 1.95 (q, J = 11.3, 9.8 Hz, 2H)。實例 77b ：製備 (6R)-1- 羥基 -2,15- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,8,9,15- 六氫 -6,14- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -3- 甲醯胺 (80-2) ： 
以與80-1
類似之方式，使用(R)-(1,2,3,4,5,6-六氫苯并[b]氮㖕-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80b-2
)代替(S)-(1,2,3,4,5,6-六氫苯并[b]氮㖕-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80b-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 484.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.53 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 22.3, 5.0 Hz, 4H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.07 (ddt, J = 25.1, 17.5, 9.6 Hz, 2H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (p, J = 11.3, 9.6 Hz, 2H)。實例 78 ：製備 (5R,8S)-5- 氟 -13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺及 (5S,8S)-5- 氟 -13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (81-1 及 81-2) ： 
合成 (3S,6S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 羥基氮雜環辛烷 -1- 甲酸苄酯及 (3S,6R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 羥基氮雜環辛烷 -1- 甲酸酯 (81a-1 及 81a-2)
與53d-1
及53d-2
類似，使用(S,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-甲酸酯(44b-1
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 413.3 [M+H]+
。合成 (5R,8S)-5- 氟 -13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺及 (5S,8S)-5- 氟 -13- 羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (81-1 及 81-2)
與53-1
及53-2
類似，使用(3S,6S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-羥基氮雜環辛烷-1-甲酸苄酯或(3S,6R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-羥基氮雜環辛烷-1-甲酸酯(81a-1
或81a-2
)代替(3S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53c-1
)且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
81-1
：MS (m/z
) 454.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.65 - 10.43 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.99 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.52 (m, 3H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 2.55 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.72 (m, 3H)。
81-2
：MS (m/z
) 454.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.49 - 10.37 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 4.99 - 4.80 (m, 1H), 4.68 (qd, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 1.87 (m, 2H), 1.80 (q, 1H)。實例 79 ：製備 (6S,8S)-6,13- 二羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺及 (6R,8S)-6,13- 二羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (82-1 及 82-2) ： 
合成 (3S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5- 羥基氮雜環辛烷 -1- 甲酸外消旋 - 苄酯及 (3S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6- 羥基氮雜環辛烷 -1- 甲酸外消旋 - 苄酯 (82a-1 及 82a-2)
與53c-1
類似，使用(S,Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,4,7,8-四氫氮㖕-1(2H)-甲酸酯(44b-1
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 413.3 [M+H]+
。合成 (6S,8S)-6,13- 二羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺及 (6R,8S)-6,13- 二羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (82-1 及 82-2) ：
與53-1
及53-2
類似，使用(3S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-羥基氮雜環辛烷-1-甲酸外消旋-苄酯(82a-1
)代替(3S,6R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氟氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯或(3S,6S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氟氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53d-1
或53d-2
)且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯，將立體異構體分離為經苄基保護之醇代替之後進行醯胺偶合來製備標題化合物。
82-1 ：
MS (m/z
) 452.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.86 (t, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 3H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (dd, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.52 (m, 1H)。
82-2 ：
MS (m/z
) 452.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.76 (m, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.27 - 1.61 (m, 7H)。實例 80 ：製備 (5S,8S)-5,13- 二羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺及 (5R,8S)-5,13- 二羥基 -1,12- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,5,6,7,8,12- 八氫 -2,8- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -11- 甲醯胺 (83-1 及 83-2) ： 
與53-1
及53-2
類似，使用(3S,6S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-羥基氮雜環辛烷-1-甲酸苄酯或(3S,6R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-羥基氮雜環辛烷-1-甲酸苄酯(81a-2
)代替(3S,6R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氟氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯或(3S,6S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氟氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53d-1
或53d-2
)且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯，將立體異構體分離為經苄基保護之醇代替之後進行醯胺偶合來製備標題化合物。
83-1 ：
MS (m/z
) 452.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 11.33 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 5.50 - 5.40 (m, 2H), 5.32 - 5.17 (m, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.20 - 2.40 (m, 6H)。
83-1 ：
MS (m/z
) 452.2 [M+H]。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 10.59 - 10.42 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.77 - 6.50 (m, 2H), 4.69 (qd, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.19 (ddd, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 2.09 - 1.55 (m, 3H), 1.27 (s, 1H)。實例 81 ： (3S,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (84) ： 
合成 (2S,6S)-6-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-2- 甲基 -4- 氧氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (84a) ：
以與化合物53b-2
類似之方式，使用(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(42e-1
)來合成標題化合物。MS (m/z
) 377.1 [M+H]+
。合成 (2S,6S)-6-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-4- 羥基 -2- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (84b) ：
以與化合物53c-1
類似之方式，使用(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸酯(84a
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53b-1
)來合成標題化合物。MS (m/z
) 378.7 [M+H]。合成 (2S,6S)-6- 胺基 -2- 甲基氮雜環庚烷 -4- 醇 (84d) ：
將(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-4-羥基-2-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(84b
) (174 mg，0.46 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中。使反應物配備有氫氣球，且抽空且回填三次。將反應物在室溫下在氫氣大氣壓下劇烈地攪拌約17小時。隨後，使反應混合物過濾通過矽藻土栓塞，將濾液濃縮至乾。將殘餘物置於軟管真空下隔夜。獲得所得產物(84c
)。MS (m/z
) 245.0 [M+H]。
在rt.下將粗產物((3S,7S)-5-羥基-7-甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(84c
)溶解於DCM (3 mL)中。添加TFA (3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除TFA及DCM，獲得粗製(2S,6S)-6-胺基-2-甲基氮雜環庚烷-4-醇，其直接用於下一步驟。MS (m/z
) 145.0 [M+H]。合成 (3S,7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (84e) ：
將(2S,6S)-6-胺基-2-甲基氮雜環庚烷-4-醇(84d，64 mg，0.444 mmol)及3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(218 mg，0.488 mmol)與MeOH (5 mL)混合，且添加NaHCO3
(1.3 g，15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。添加LiOH (5 M) (0.44 mL)，且將反應混合物在60℃下加熱6小時。將反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且用飽和NH4
Cl/水(10 mL)處理。分離有機相。用EtOAc (10 mL)萃取水層。將合併有機相用水及鹽水洗滌，濃縮，且進行矽膠管柱(0-100% EtOAc /庚烷)純化，獲得標題化合物(84e
)。MS (m/z
) 542.15 [M+H]+
。合成 (3S,7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 氟 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (84f) ：
在室溫下將(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(84e
，90 mg，0.166 mmol)溶解於DCM (1.8 mL)中。逐滴添加DeoxoFluor (367 mg，1.66 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，且隨後用EtOAc (5 mL)稀釋。在0℃下將所得溶液謹慎地傾入經充分攪拌之NaHCO3
/水溶液中。將所得雙相混合物攪拌30 min。濃縮有機相，且在製備型TLC盤上用EtOAc /庚烷(1/3)純化殘餘物，獲得標題化合物(84f
)。MS (m/z
) 544.20 [M+H]+
。合成 (3S,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (84) ：
在室溫下將(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(84f
，3 mg，0.0055 mmol)與甲苯(1.7 mL)混合。逐滴添加TFA (1.76 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中。在過濾溶液之後，經20分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用5-100%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化濾液，獲得標題化合物(84
)。MS (m/z
) 454.30 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
)δ
10.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.5-5.2 (m, 1H), 5.00 - 4.32 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.5-2.1 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。實例 82 ： (11S)-6- 羥基 -1- 甲基 -5,7- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,5,7,11,12,13- 六氫 -4,11- 甲橋吡唑并 [4,3-e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺及 (11S)-6- 羥基 -2- 甲基 -5,7- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,5,7,11,12,13- 六氫 -4,11- 甲橋吡唑并 [4,3-e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺 (85-1 及 85-2) ： 
合成 (S)-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-2-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 )-3- 氧氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (85a) ：
在室溫下將(3S)-3-(苄基氧基羰基胺基)-6-側氧基-氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(500 mg，1.26 mmol)溶解於EtOH (3.5 mL)中且用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(DMF-DMA) (3.0 g，25.2 mmol)處理。將所得混合物在80℃下加熱16小時。使反應物冷卻至室溫，濃縮，且直接用於下一步驟中。MS (m/z
) 452.20 [M+H]+
。合成 (S)-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡唑并 [4,3-b] 氮呯 -4(2H)- 甲酸苄酯及 (S)-6-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡唑并 [4,3-b] 氮呯 -4(1H)- 甲酸苄酯 (85b-1 及 85b-2) ：
將(S)-6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(85a
)溶解於EtOH (15.0 mL)中，添加甲基肼(2.61 g，56.7 mmol)，且將所得混合物在84℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，且濃縮。將所得殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NH4
Cl洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc中，與矽膠混合，濃縮至乾，且藉由正相層析法(40 g矽膠，乾負載量，0-100% EtOAc/己烷、隨後為0-10% MeOH/EtOAc)來純化，得到呈區位異構體混合物形式之標題化合物(85b-1
及85b-2
)。MS (m/z
) 435.20 [M+H]+
。合成 (S)-2- 甲基 -2,4,5,6,7,8- 六氫吡唑并 [4,3-b] 氮呯 -6- 胺及 (S)-1- 甲基 -1,4,5,6,7,8- 六氫吡唑并 [4,3-b] 氮呯 -6- 胺 (85c-1 及 85c-2) ：
在室溫下將(S)-6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吡唑并[4,3-b]氮呯-4(2H)-甲酸苄酯及(S)-6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1-甲基-5,6,7,8-四氫吡唑并[4,3-b]氮呯-4(1H)-甲酸苄酯之混合物(85b-1
及85b-2
，305 mg)溶解於EtOH (20.0 mL)中，添加20% Pd/C (60.0 mg)，且使所得混合物脫氣且用氫氣清洗三次，之後使其在氫氣球下氫化隔夜。使反應物脫氣且用氮氣清洗，過濾通過矽藻土，將濾餅用EtOH沖洗且濃縮，得到標題化合物(85c-1
及85c-2
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 167.11 [M+H]+
。合成 (11S)-6- 羥基 -2- 甲基 -5,7- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,5,7,11,12,13- 六氫 -4,11- 甲橋吡唑并 [4,3-e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺及 (11S)-6- 羥基 -1- 甲基 -5,7- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,5,7,11,12,13- 六氫 -4,11- 甲橋吡唑并 [4,3-e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺 (85-1 及 85-2) ：
以與化合物28
相同之方式，使用(S)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡唑并[4,3-b]氮呯-6-胺或(S)-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡唑并[4,3-b]氮呯-6-胺(85c-1
或85c-2
)代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成標題化合物，其中85-1
之區位化學由2D-NMR證實。
85-1
：MS (m/z
) 474.10 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 14.9, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)。
85-2
：MS (m/z
) 474.10 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H) 1.73 - 1.56 (m, 1H)。實例 83 ：製備 (12R)-3- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12S)-3- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (86-1 及 86-2) ： 
與化合物43-1
及43-2
類似，使用8-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮來製備標題化合物。
86-1
：MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.15(m, 4H), 4.89 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H)。
86-2
：MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.06 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H)。實例 84 ： (12S)-7- 羥基 -2- 甲基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,4,6,8,12,13- 六氫 -5,12- 甲橋吡唑并 [4,3-f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12S)-7- 羥基 -1- 甲基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,6,8,12,13- 六氫 -5,12- 甲橋吡唑并 [4,3-f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (87-1 及 87-2) ： 
以與化合物85-1
及85-2
類似之方式，使用(3S)-3-(苄基氧基羰基胺基)-5-側氧基-氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯代替(3S)-3-(苄基氧基羰基胺基)-6-側氧基-氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯來合成標題化合物，且區位化學係基於85-1
及85-2
分配。
87-1 ：
MS (m/z
) 474.10 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 8.55 (d,J
= 19.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 5.20 (t,J
= 15.6 Hz, 1H), 5.01 (dd,J
= 8.0, 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d,J
= 5.7 Hz, 2H), 4.20 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.53 (dd,J
= 16.3, 8.5 Hz, 1H), 2.73 (dd,J
= 16.4, 5.5 Hz, 1H)。
87-2 ：
MS (m/z
) 474.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 5H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 1H)。實例 85 ：製備 (6S)-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (88) ： 
合成 (S)-2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-3-(2- 氰基 -4,5- 二氟苯基 ) 丙酸 (88a)
：
向(S)-2-胺基-3-(2-氰基-4,5-二氟苯基)丙酸(0.500 g，2.21 mmol)及Boc2
O (0.724 g，3.32 mmol)於THF (13 mL)中之溶液中添加NaHCO3
(0.680 g，8.09 mmol)及水(40 mL)。將懸浮液在rt下攪拌隔夜。用Et2
O稀釋反應混合物且分離各相。將水相用0.5 M HCl酸化且用EtOAc (2×)萃取。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS (m/z) 325.17 [M-H]-
。合成 (6S)-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (88)
：
以與化合物70
類似之方式，使用(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-氰基-4,5-二氟苯基)丙酸(88a
)代替(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-氰基苯基)丙酸來製備標題化合物。MS (m/z
) 506.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.26 (tt, J = 8.9, 6.3 Hz), -112.59 (t, J = 7.2 Hz), -141.08 (ddd, J = 20.0, 11.1, 8.3 Hz), -141.92 (dt, J = 21.0, 10.0 Hz)。實例 86 ：製備 (6S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (89) ： 
以與化合物88
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 488.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.42 (ddt, J = 11.7, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (td, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -112.37 (q, J = 7.7 Hz), -114.99 (q, J = 8.7 Hz), -141.07 (dt, J = 20.8, 9.9 Hz), -141.90 (dd, J = 22.7, 10.5 Hz)。實例 87 ：製備 (12R)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-3- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (12S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-3- 氟 -7- 羥基 -6,8- 二側氧基 -6,8,13,14- 四氫 -12H-5,12- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (90-1 及 90-2) ： 
與化合物86-1
及86-2
類似，使用3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
90-1 ：
MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.33 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)。
90-2 ：
MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.32 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)。實例 88 ：製備 (4S,7S)-12- 羥基 -4- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (91) ： 
合成 (4S,7S)-12-( 苄基氧基 )-4- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (91a) ：
在0℃下將NaH (60%，3.3 mg)添加至(4S,7S)-12-(苄基氧基)-4-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(79b-1
，11 mg，0.021 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。在20分鐘之後，添加MeI (7 µL，0.027 mmol，1.3 eq.)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。將反應粗製物用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3
溶液洗滌。將有機層濃縮，且經由製備型HPLC用10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到標題化合物。MS (m/z
) 542.27 [M+H]+
。合成 (4S,7S)-12- 羥基 -4- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (91) ：
將TFA (0.5 mL)添加至(4S,7S)-12-(苄基氧基)-4-甲氧基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(91a
，2 mg)於甲苯(0.5 mL)中之溶液中。將反應物在r.t.下攪拌一小時。將反應混合物濃縮，經由製備型HPLC用10-60%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，獲得標題化合物(91
)。MS (m/z
) 452.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.30 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H)。實例 89 ：製備 (6R)- 及 (6S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-10,11- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 氧雜二氮寧 -3- 甲醯胺 (92-1 、 92-2) ： 
合成 2- 胺基 -4,5- 二氟酚 (92b) ：
在惰性氛圍下在parr裝置中將10% Pd/C緩慢地添加至4,5-二氟-2-硝基酚(92a
，20 g，114.2 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中且在30 Psi下rt下氫化16 h。反應進展由TLC (含30% EtOAc之石油醚)監測。使反應混合物過濾通過矽藻土墊且用乙醇洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物，將其用含5% EtOAc之己烷處理，得到2-胺基-4,5-二氟酚(92b
)。MS (m/z
) 146.13 [M+H]+
。合成 (4,5- 二氟 -2- 羥基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (92c) ：
在室溫下將Boc酐(136.45毫莫耳，31.3毫升，1.5當量)添加至2-胺基-4,5-二氟酚(92b
) (90.96毫莫耳，13.20公克)於THF (132毫升)中之攪拌溶液中。將所得反應混合物在60℃下攪拌16 h。將反應混合物在真空下濃縮，且藉由管柱層析法(使用100-200矽膠、作為溶析劑之8% EtOAc/己烷)來純化，獲得(4,5-二氟-2-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(92c
)。MS (m/z
) 244.16 [M+H]+
。合成 7,8- 二氟 -3- 亞甲基 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -5(2H)- 甲酸第三丁酯 (92d) ：
在0℃下將NaH (於油中60%，158.5毫莫耳，6.3公克，2.4當量)一次性添加至3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(79.5毫莫耳，9.2毫升，1.2當量)於DMF (178 mL)中之攪拌溶液中。在5-10℃下向反應混合物中逐滴添加(4,5-二氟-2-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(92c
，66.23毫莫耳，16.2公克)於THF (162毫升)中之溶液。將所得反應混合物在rt下攪拌3 h。將混合物用冷水稀釋且用MTBE萃取兩次。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮，且藉由管柱層析法(使用100-200矽膠、溶析劑5% EtOAc/己烷)來純化，獲得7,8-二氟-3-亞甲基-3,4-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-5(2H)-甲酸第三丁酯(92d
)。MS (m/z
) 298.24 [M+H]+
。合成 7,8- 二氟 -3- 側氧基 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -5(2H)- 甲酸第三丁酯 (92e) ：
在-78℃下使臭氧氣體鼓泡通過7,8-二氟-3-亞甲基-3,4-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-5(2H)-甲酸第三丁酯(92d
，30.45 mmol，12 g)於DCM (1800 mL)中之溶液直至藍色暫留為止。隨後，使氧氣通過反應混合物以移除過量O3
直至溶液變得無色為止。在-78℃下向反應混合物中添加二甲硫。將所得反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物濃縮，且藉由管柱層析法(使用100-200矽膠、10% EtOAc/己烷)來純化，獲得7,8-二氟-3-側氧基-3,4-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-5(2H)-甲酸第三丁酯(92e
)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。合成 3-( 苄基胺基 )-7,8- 二氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -5(2H)- 甲酸第三丁酯 (92f) ：
將苄胺(53.5毫莫耳，5.83毫升，2當量)及乙酸(2.96毫升)添加至7,8-二氟-3-側氧基-3,4-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-5(2H)-甲酸第三丁酯(92e
，26.73毫莫耳，8公克)於二氯乙烷(80 mL)中之攪拌溶液中且在rt下攪拌30 min。在N2
氛圍下一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(53.46毫莫耳，11.3公克，2當量)，且將所得溶液在rt下攪拌2 h。使反應物質量塊冷卻至0℃且用冷水淬滅且用二氯甲烷稀釋。分離有機層，且用二氯甲烷萃取水層。將合併有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱(100-200目)用含20% EtOAc之石油醚純化粗製物，得到3-(苄基胺基)-7,8-二氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-5(2H)-甲酸第三丁酯(92f
)。MS (m/z
) 391.37 [M+H]+
。合成 3- 胺基 -7,8- 二氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -5(2H)- 甲酸第三丁酯 (92g)
：
在惰性氛圍下將10% Pd/C (1.0 g)緩慢地添加至3-(苄基胺基)-7,8-二氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-5(2H)-甲酸第三丁酯(92f
，13.3 mmol，5.2 g)於甲醇(52 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在rt下在氫氣氣球壓力下攪拌16 h。使反應混合物過濾通過矽藻土墊。用甲醇洗滌矽藻土墊，且將濾液濃縮且藉由矽膠管柱(使用100-200矽膠、含3% MeOH之DCM)來純化，得到3-胺基-7,8-二氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-5(2H)-甲酸第三丁酯(92g
)。MS (m/z
) 301.15 [M+H]+
。
藉由對掌性HPLC (IG 4.6 × 100 mm 5 mic SFC層析法，用15% EtOH-NH3
溶析，3 mL/min流速，100巴，40℃，5 μL)將92g
分離成單獨對映異構體，得到92g-1
及92g-2
。合成 3-(3-( 苄基氧基 )-5-((2,4- 二氟苄基 ) 胺甲醯基 )-2-( 甲氧基羰基 )-4- 側氧基吡啶 -1(4H)- 基 )-7,8- 二氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -5(2H)- 甲酸第三丁酯 (92i-1)
：
在rt下攪拌3-胺基-7,8-二氟-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-5-甲酸第三丁酯(92g-1
，0.200 g，0.666 mmol)、3-苄基氧基-5-[(2,4-二氟苯基) 甲基胺甲醯基]-4-側氧基-哌喃-2-甲酸甲酯(92h
，286 mg，0.666 mmol)及碳酸氫鈉(559 mg，6.66 mmol)於水(10 mL)及MeOH (25 mL)中之混合物。在2小時之後，濃縮混合物，用水(40 mL)稀釋殘餘物，且用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取產物。將有機萃取物組合，用硫酸鎂乾燥，且濃縮。假設產率為100%，粗產物不經進一步純化即用於下一反應中。MS (m/z
) 711.95 [M+H]+
。合成 3-( 苄基氧基 )-1-(7,8- 二氟 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 噁氮呯 -3- 基 )-5-((2,4- 二氟苄基 ) 胺甲醯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -2- 甲酸甲酯 (92j-1)
：
向粗製3-[3-苄基氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基胺甲醯基]-2-甲氧基羰基-4-側氧基-1-吡啶基]-7,8-二氟-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-5-甲酸第三丁酯(92i-1
，0.473 g，0.665 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含4 N HCl (4 M，1.64 mL，6.57 mmol)之二噁烷，且將溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮溶液，且粗產物不經進一步純化即隨後使用。MS (m/z
) 611.98 [M+H]+
。N-(2,4- 二氟苄基 )-10,11- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 氧雜二氮寧 -3- 甲醯胺 (92-1)
：
將粗製3-苄基氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基胺甲醯基]-1-(7,8-二氟-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-4-側氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(92j-1
，0.406 g，0.664 mmol)溶解於甲醇(50 mL)中。向溶液中添加DBU (0.505 g，3.32 mmol)且在50℃下攪拌所得溶液。在2小時之後，濃縮粗製物。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中，且藉由矽膠管柱(40 g)用DCM/MeOH進行溶析來純化，得到1-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-10,11-二氟-2,14-二側氧基-2,6,7,14-四氫-6,13-甲橋苯并[b]吡啶并[2,1-f][1,4,7]氧雜二氮寧-3-甲醯胺(92k-1
)。MS (m/z
) 580.01 [M+H]+
。
隨後，將產物(92k-1
)稀釋於甲苯(5 mL)中且添加TFA (5 mL)。將反應物攪拌隔夜。將混合物濃縮，稀釋於MeOH中，過濾，且藉由逆相管柱層析法用0-100%乙腈/水(0.1% TFA)進行溶析來純化，獲得N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4,5-二氟-15-羥基-14,17-二側氧基-8-氧雜-1,11-二氮四環[8.7.1.02,7.011,16]十八碳-2(7),3,5,12,15-五烯-13-甲醯胺(92-1
)。MS (m/z
) 488.38 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H)。
以與92-1
類似之方式，使用92g-2
代替92g-1
來製造92-2
。
MS (m/z
) 490.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 4.77 - 4.56 (m, 4H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H)。實例 90 ：製備 6S,7R)-6- 乙基 -6,12- 二羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (93) ： 
以與化合物77
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成標題化合物。MS (m/z
) 466.46 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.11 (dt, J = 12.8, 8.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 15.2, 1.8 Hz, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 17.2, 8.5 Hz, 3H), 1.55 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 14.6, 11.8 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 91 ：製備 (6R)-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 噻二氮寧 -3- 甲醯胺 (94) ： 
與化合物43-1
類似，使用(R)-(4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(Organic Preparation and Procedures International，34(4)，405-415，2002)代替6-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸酯(43c
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 488.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.33 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 10.7, 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (tt, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 15.3, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H)。實例 92 ：製備 (6R)-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 噻二氮寧 -3- 甲醯胺 8- 氧化物 (95) ： 
合成 (6R)-1-( 苄基氧基 )-2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 噻二氮寧 -3- 甲醯胺 (95a) ：
以與化合物94
類似之方式來製備標題化合物，且分離為經苄基保護之醇，之後進行TFA去保護。合成 (6R)-1-( 苄基氧基 )-2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 噻二氮寧 -3- 甲醯胺 8- 氧化物及 (6R)-1-( 苄基氧基 )-2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 噻二氮寧 -3- 甲醯胺 8,8- 二氧化物 (95b-1 及 95b-2) ：
在rt下向(6R)-1-(苄基氧基)-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,6,7,14-四氫-6,13-甲橋苯并[b]吡啶并[2,1-f][1,4,7]噻二氮寧-3-甲醯胺(95a
，135 mg，0.235 mmol)於MeOH (16 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(395 mg)於水(10 mL)中之溶液。在1小時之後，將溶劑移除且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。在移除溶劑之後，藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到標題化合物(95b-1
及95b-2
)。95b-1：MS (m/z
) 594.1 [M+H]+
；95b-2：MS (m/z
) 610.1 [M+H]+
。合成 (6R)-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 噻二氮寧 -3- 甲醯胺 8- 氧化物 (95) ：
在rt下向(6R)-1-(苄基氧基)-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,6,7,14-四氫-6,13-甲橋苯并[b]吡啶并[2,1-f][1,4,7]噻二氮寧-3-甲醯胺8-氧化物(95a-1
，78 mg，0.131 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在攪拌隔夜之後，移除溶劑及過量TFA，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(95
)。MS (m/z
) 504.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.08 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 11.3, 3.7 Hz, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H)。實例 93 ：製備 (6R)-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,6,7,14- 四氫 -6,13- 甲橋苯并 [b] 吡啶并 [2,1-f][1,4,7] 噻二氮寧 -3- 甲醯胺 8,8- 二氧化物 (96) ： 
與化合物95
類似，使用(6R)-1-(苄基氧基)-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,6,7,14-四氫-6,13-甲橋苯并[b]吡啶并[2,1-f][1,4,7]噻二氮寧-3-甲醯胺8,8-二氧化物(95b-2
)代替(6R)-1-(苄基氧基)-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,6,7,14-四氫-6,13-甲橋苯并[b]吡啶并[2,1-f][1,4,7]噻二氮寧-3-甲醯胺8-氧化物(95b-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 520.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.68 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H)。實例 94 ：製備 (6S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-1- 羥基 -2,15- 二側氧基 -2,6,7,8,9,15- 六氫 -6,14- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -3- 甲醯胺及 (6R)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-1- 羥基 -2,15- 二側氧基 -2,6,7,8,9,15- 六氫 -6,14- 甲橋苯并 [e] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮雜環癸五烯 -3- 甲醯胺 (97-1 及 97-2) ： 
以與化合物80-1
及80-2
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
97-1
：MS (m/z
) 500.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.52 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (t, J = 9.9 Hz, 2H)。
97-2
：MS (m/z
) 500.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.52 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (t, J = 9.9 Hz, 2H)。實例 95 ：製備 (3S,7S
)-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (98) ： 
以與化合物52-1
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成標題化合物。MS (m/z
) 418.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.46 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.75 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.15 (td, J = 15.7, 14.9, 7.9 Hz, 2H), 1.93 (ddt, J = 18.8, 15.6, 4.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.3, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 14.8, 11.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 - 1.04 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz, 甲醇-d4
) δ -78.28, -113.93 (ddd, J = 15.4, 8.5, 6.7 Hz), -116.86 (q, J = 8.4 Hz)。實例 96 ：製備 (7S)-12- 羥基 -6- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R)-12- 羥基 -6- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (99-1 及 99-2) ： 
合成 12-( 苄基氧基 )-6- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲酸乙酯 (99a) ：
12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸乙酯係進行以下來製備：以與化合物28a
類似之方式，使用3-胺基氮雜環庚烷-4-醇二氫溴酸鹽代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二乙酯代替3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯，隨後接著進行DMP氧化及NaBH4
還原(選擇性地)，獲得呈外消旋混合物形式之99a。MS (m/z
) 413.24 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-6- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲酸 (99b) ：
將(6R)-12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸乙酯(99a
，255 mg，0.62 mmol)溶解於無水DMF (10 mL)中且冷卻至0℃。添加NaH (於礦物油中之60%分散液，50 mg，1.24 mmol)，且將混合物攪拌30 min，之後添加碘甲烷(0.077 mL，1.24 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20 min，隨後用飽和NH4
Cl水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。使合併有機萃取物經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由RP-HPLC用ACN/水(w/0.1 % TFA)進行溶析來純化殘餘物，獲得12-(苄基氧基)-6-甲氧基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸乙酯。將此產物與含LiOH (67 mg，1.6 mmol)之THF/MeOH/水(3 mL/2 mL/1 mL)一起攪拌。在20分鐘之後，用1 N鹽酸將pH調節至3且將產物萃取成EtOAc。使合併有機萃取物經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮至乾，獲得標題產物(99b
)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 399.22 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-6- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (99c) ：
當緩慢地添加N,N-二異丙基乙胺(0.25 mL，1.44 mmol)，接著緩慢地添加含(2,4,6-三氟苯基)甲胺(46.5 mg，0.29 mmol)之0.2 mL DMF時，在室溫下攪拌含12-(苄基氧基)-6-甲氧基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸(99b
，115 mg，0.29 mmol)及HATU (219 mg，0.58 mmol)之5 mL二氯甲烷。在反應完成之後，將混合物分配於二氯甲烷與水之間。將有機層分離，且用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由預備HPLC用(具有0.1% TFA之MeCN/水)進行溶析來純化殘餘物，且凍乾，得到標題化合物(99c
)。MS (m/z
) 542.32 [M+H]+
。合成 (7S)- 及 (7R)-12- 羥基 -6- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (99-1 及 99-2) ：
藉由製備型OD-H管柱SFC層析法使用EtOH-NH3
共溶劑將12-(苄基氧基)-6-甲氧基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(98c
)分離成其單獨非對映異構體。將經分離之對映異構體溶解於1.5 mL甲苯及1.5 mL TFA中且在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由預備HPLC用(具有0.1% TFA之MeCN/水)進行溶析來純化，得到標題化合物。
99-1
：MS (m/z
) 452.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.71 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 0.87 (t, J = 12.1 Hz, 1H)。
99-2
：MS (m/z
) 452.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.71 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 15.1, 1.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 0.89 (q, J = 12.0 Hz, 1H)。實例 97 ：製備 (6S,7R)-6- 乙基 -12- 羥基 -6- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (100) ： 
以與化合物99-1
及99-2
類似之方式，使用(3R,4S)-3-胺基-4-乙基氮雜環庚烷-4-醇(77a
)代替3-胺基氮雜環庚烷-4-醇;二氫溴酸鹽來製備標題化合物，立體異構體由晶體結構證實。MS (m/z
) 480.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.71 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.74 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.93 (s, 4H), 1.75 (ddd, J = 46.6, 16.0, 9.3 Hz, 5H), 1.10 (s, 0H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 98 ：製備 (7S)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (101) ： 
以與化合物47-1
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 420.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.61 (m, 2H), 4.95 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 16.7, 8.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 18.6 Hz, 1H)。實例 99 ：製備 (7S)-12- 羥基 -1,4,11- 三側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (102) ： 
使用與化合物78
類似之程序，以(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53b-2
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53b-1
)為起始來合成標題化合物。MS (m/z
) 436.25 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.29 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.39 (dt, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 2.90 - 2.44 (m, 4H)。實例 100 ：製備 (5R,7S)-12- 羥基 -5- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (5S,7S)-12- 羥基 -5- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (103-1 及 103-2) ： 
以與化合物102
類似之方式來製備(7S)-12-(苄基氧基)-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
)，且分離為經苄基保護之醇，之後進行TFA去保護。
使用與化合物79b-1
及79b-2
、接著為化合物91
類似之依序程序，以(7S)-12-(苄基氧基)-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
)代替(7S)-12-(苄基氧基)-1,4,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(79a
)為起始來合成標題化合物，立體化學經任意製訂。
103-1 ：
MS (m/z
) 452.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.30 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H)。
103-2 ：
MS (m/z
) 452.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.30 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H)。實例 101 ：製備 (11S)-6- 羥基 -5,7- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-5,7,12,13- 四氫 -11H-4,11- 甲橋吡啶并 [1,2-a] 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺及 (11S)-6- 羥基 -5,7- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-5,7,12,13- 四氫 -11H-4,11- 甲橋吡啶并 [1,2-a] 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺 (104-1 及 104-2) ： 
以與化合物80-1
及80-2
類似之方式，使用(S)-或(R)-(5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-b]氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(使用SFC (AZ-H管柱，15% MeOH)離析)代替(S)-或(R)-(1,2,3,4,5,6-六氫苯并[b]氮㖕-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80b-1
或80b-2
)來製備標題化合物。
104-1 ：
MS (m/z
) 476.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.41 - 10.15 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 1H)。
104-2 ：
MS (m/z
) 476.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.52 - 10.09 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 1H)。實例 102 ：製備 N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (105) ： 
合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 乙基 -4- 羥基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (105a) ：
在0℃下將乙基格林納(於THF中1 M，5.17 mL，5.17 mmol)添加至3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(14c
，820 mg，2.07 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將反應物攪拌30 min且儲存於冷凍機中隔夜。使反應物升溫至室溫，攪拌1 h，隨後用飽和NH4
Cl水溶液淬滅。將其萃取成乙酸乙酯，用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾，且蒸發至乾。藉由矽膠層析法用含乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題產物(105a
)。MS (m/z
) 427.53 [M+H]+
。合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 乙基 -4- 氟氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯及 (Z)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 亞乙基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (105b-1 及 105b-2) ：
以與化合物13a
類似之方式，使用3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-乙基-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(105a
)代替12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(12a
)來製備標題化合物，烯烴區位化學經任意製訂。105b-1
：MS (m/z
) 429.39 [M+H]+
；105b-2
：409.88 [M+H]+
。合成 N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 乙基 -6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (105) ：
以與化合物60-1
類似之方式，使用3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-乙基-4-氟氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(105b-1
)代替(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氟-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60b-2
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 450.15 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.83 (s, 1H), 10.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.17 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.9, 8.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.36 (ddd, J = 29.4, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.26 - 1.04 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 103 ：製備 N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 乙基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (106) ： 
以與化合物60-1
類似之方式，使用(Z)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-亞乙基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(105b-2
)代替(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-氟-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(60b-2
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 432.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (qd, J = 15.0, 2.3 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 1.50 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 104 ：製備 (5S,7S)-5,12- 二羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (5R,7S)-5,12- 二羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (107-1 及 107-2) ： 
合成 (5S,7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (5R,7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (107a-1 及 107a-2)
在0℃下將MeMgBr (於THF中1.4 M，0.124 mL，0.37 mmol)添加至含(5R,7S)-5,12-二羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
，65 mg，0.124 mmol)之無水THF (3 mL)中，且攪拌3小時。將反應物用水淬滅，且用EtOAc稀釋。將有機層濃縮且經由製備型HPLC用10-60%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到呈經分離非對映異構體形式之標題化合物(107a-1 及 107a-2)
，立體異構體經推測性分配。MS (m/z
) 542.17 [M+H]+
。合成 (5S,7S)-5,12- 二羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (5R,7S)-5,12- 二羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (107-1 及 107-2)
在rt下將TFA (0.5 mL)添加至(5S,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(5R,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(107a-1
或107a-2
，3 mg)於甲苯(0.5 mL)中之溶液中。將反應物攪拌一小時，濃縮，且經由製備型HPLC用10-60%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到標題化合物(107-1
及107-2
)，立體異構體經推測性分配。
107-1
：MS (m/z
) 452.15 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.00 - 6.78 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.19 (td, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)。
107-2
：MS (m/z
) 452.15 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 2H), 3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.67 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H)。實例 105 ：製備 (3S,4R,7S)-12- 羥基 -3,4- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,4S,7S)-12- 羥基 -3,4- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (108-1 及 108-2) ： 
合成 (2S,6S)-6-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-2- 甲基 -3- 亞甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (108a) ：
在0℃下向(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-3-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(240 mg，0.638 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Tebbe試劑(6.4 mL，於甲苯中0.5M)。使反應混合物升溫至rt且攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且藉由緩慢地添加飽和NaHCO3
淬滅。用EtOAc萃取混合物。使有機相經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用0-50% EtOAc/己烷進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(108a
)。合成 ((3S,7S)-6,7- 二甲基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (108b) ：
將(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-3-亞甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(108a
，90 mg，0.24 mmol)及Pd/C (23.5 mg，0.22 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在H2
氣球下在rt下攪拌1 h。過濾反應混合物，濃縮濾液，且殘餘物不經進一步純化即隨後使用。合成 (3S,4R,7S)- 及 (3S,4S,7S)-12- 羥基 -3,4- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (108-1 及 108-2) ：
以與化合物40-1
及40-2
類似之方式，使用((3S,7S)-6,7-二甲基氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(108b
)代替((1S,6R)-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-基)胺基甲酸第三丁酯(40e
)來合成標題化合物。
108-1
：MS (m/z
) 450.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.43 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.66 (s, 3H), 4.19 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 2.06 (q, J = 16.0, 15.5 Hz, 2H), 1.74 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
108-2
：MS (m/z
) 450.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.42 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.06 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.48 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 106a ：製備 (7R)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (109-1) ： 
合成 (R)-3-(2,2,2- 三氯乙醯胺基 )-2,3,6,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸第三丁酯 (109a-1) 及 (S)-3-(2,2,2- 三氯乙醯胺基 )-2,3,6,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸第三丁酯 (109a-2) ：
藉由對掌性SFC使用CHIRALPAK IG管柱將3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(根據Org. Biomol. Chem.
,2012
,10
, 8251 - 8259中之程序來製備)分離成其單獨對映異構體，獲得標題化合物(109a-1
及109a-2
)。
109a-1
，峰1：MS (m/z
)：301.0, 303.0 [M+H]+
, ee：99.66%.[a]20D = -110.18(c
0.50, CHCl3)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)：δ 8.44 (br, 0.65H), 6.80 (br, 0.30H) 5.92-5.67 (m,2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 0.68H), 3.84-3.37 (m, 2.7H), 3.18-3.15 (m, 0.70H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
109a-2
，峰2：MS (m/z
)：301.0, 302.9 [M+H]+
, ee：97.64%. [a]20D=+135.94(c
0.50, CHCl3)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)：δ 8.44 (br, 0.65H), 6.80 (br, 0.29H) 5.92-5.67 (m,2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 0.70H), 3.84-3.37 (m, 2.74H), 3.18-3.15 (m, 0.70H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。合成 (R)-3- 胺基 -2,3,6,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸第三丁酯 (109b-1) ：
向(R)-3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109a-1
，100 mg；0.28 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.5 N，1.9 mL)。將所得混合物在40℃下攪拌隔夜。將混合物用水(10 mL)稀釋，且用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，獲得標題化合物(109b-1
)。MS (m/z
) 212.91 [M+H]+
。合成 (7R)-12-( 苄基氧基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (109c-1) ：
以與實例9中之化合物10a
類似之方法，使用(R)-3-胺基-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109b-1
)代替3-胺基-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 510.47 [M+H]+
。合成 (7R)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (109-1) ：
以與實例10中之化合物11
類似之方式，使用(7R)-12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(109c-1
)代替12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫 -3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4] 二氮寧-10-甲醯胺(10a
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 420.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.7, 9.0, 6.4 Hz, 1H)。實例 106b ：製備 (7S)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (109-2) ： 
以與109-1
類似之方式，使用(S)-3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109a-2
)代替(R)-3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109a-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 420.14 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.85 - 5.74 (m, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.7, 9.1, 6.6 Hz, 1H)。實例 107 ：製備 (13S)-10,11- 二氟 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-10,11- 二氟 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (110-1 及 110-2) ： 
合成 7,8- 二氟 -3-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 酮 (110a)
：
以與化合物63d
類似之方式，使用2-(3,4-二氟苯基)乙-1-胺代替2-苯基乙-1-胺且使用甲磺醯氯代替對甲苯磺醯氯來合成標題化合物。合成 7,8- 二氟 -3-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺 (110b)
：
在室溫下向7,8-二氟-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-酮(110a
，0.189 g，0.687 mmol)於MeOH (7 mL)中之攪拌懸浮液中添加NaOAc (0.225 g，2.75 mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.143 g，2.06 mmol)。將混合物加熱至回流隔夜。濃縮所得溶液，且添加飽和NaHCO3
(水溶液)及EtOAc。分離各相且用EtOAc (2×)萃取水相。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮。
將粗殘餘物溶解於MeOH (6 mL)中且添加氯化鎳(II) (0.174 g，1.34 mmol)。使反應混合物冷卻至-15℃且經2 h時段分批添加NaBH4
(0.374 g，9.87 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用水淬滅反應混合物且攪拌。濃縮溶液以移除大部分MeOH且用DCM (3×)萃取所得殘餘物。將合併有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得標題化合物(110b
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 276.97 [M+H]+
。合成 7,8- 二氟 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺 (110c)
：
在密封管中將7,8-二氟-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(110b
，0.157 g，0.568 mmol)於含33% HBr之AcOH (1.99 mL，11.4 mmol)中之溶液加熱至90℃隔夜。在冷卻至室溫之後，移除蓋帽且濃縮懸浮液。將殘餘物用1 M NaOH鹼化且用DCM (3×)萃取。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得標題化合物(110c
)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 198.96 [M+H]+
。合成 (13S)- 及 (13R)-10,11- 二氟 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (110-1 及 110-2) ：
以與化合物63-1
及63-2
類似之方式，使用7,8-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(110c
)代替2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺二氫溴酸鹽來製備標題化合物。使用製備型SFC (IB，含0.1%二乙胺之35% MeOH)進行對掌性分離，之後進行苄基去保護。
110-1
，峰1：MS (m/z
) 506.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.23 (ddd, J = 15.6, 9.4, 6.2 Hz), -112.53 (t, J = 7.2 Hz), -138.95 (ddd, J = 23.7, 11.8, 8.1 Hz), -140.25 (ddd, J = 21.3, 11.9, 8.3 Hz)。
110-2
，峰2：MS (m/z
) 506.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.23 (ddd, J = 15.5, 9.3, 6.2 Hz), -112.54 (t, J = 7.5 Hz), -138.96 (ddd, J = 23.5, 11.8, 8.1 Hz), -140.26 (ddd, J = 23.8, 12.1, 8.4 Hz)。實例 108 ：製備 (13S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-10,11- 二氟 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-10,11- 二氟 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (111-1 及 111-2) ： 
以與化合物110-1
及110-2
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
111-1
，峰1：MS (m/z
) 488.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 21.1, 10.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -112.30 (ddd, J = 15.8, 8.9, 6.9 Hz), -114.93 (q, J = 8.9 Hz), -138.95 (ddd, J = 23.7, 11.8, 8.0 Hz), -140.25 (ddd, J = 21.4, 11.9, 8.4 Hz)。
111-2
，峰2：MS (m/z
) 488.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -112.30 (p, J = 7.6 Hz), -114.93 (q, J = 8.6 Hz), -138.95 (ddd, J = 23.7, 11.9, 8.2 Hz), -140.25 (ddd, J = 21.2, 11.7, 8.3 Hz)。實例 109 ：合成 (7S)-5- 氟 -12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (112) ： 
合成 4- 甲基 -5- 側氧基 -2- 苯基噁唑啶 -3- 甲酸苄酯 (112a) ：
將((苄基氧基)羰基)丙胺酸(380 g，1.69 mol，1.0 eq)及(二甲氧基甲基)苯(386.2 g，2.54 mol，1.5 eq)溶解於Et2
O (3.8 L)中且在Ar (g)下冷卻至-78℃，且逐滴添加BF3
-Et2
O溶液(2161 g，15.22 mol，9.0 eq)。在添加完成之後，使混合物在室溫下攪拌12 h。隨後，使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加NaHCO3
水溶液(7.6 L)。用EtOAc (2 × 2 L)萃取反應混合物。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱(用石油醚:乙酸乙酯= 10:1溶析)將其純化，得到標題化合物(112a
)。MS (m/z
)：334.20 [M+Na]+
。合成 2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-2- 甲基戊 -4- 烯酸 (112b) ：
將4-甲基-5-側氧基-2-苯基噁唑啶-3-甲酸苄酯(112a
，491 g，1.58 mol，1.0 eq)及溴丙烯(248.0 g，2.05 mol，1.3 eq)溶解於THF/HMPA (4:1，4.9 L)中，在Ar (g)下冷卻至-78℃，且逐滴添加LiHMDS溶液(1 M，3154 mL，2.0 eq)。在添加之後，使混合物在-78℃下攪拌2 h。添加H2
O (1.2 L)及LiOH H2
O (132.5 g，3.16 mol，2.0 eq)，且使混合物在室溫下攪拌12 h。隨後，逐滴添加NaHCO3
水溶液(2.5 L)。用MTBE (3 × 500 mL)萃取所得混合物。丟棄有機萃取物，且用2 N HCl將水層調節至pH = 2，用MTBE (1 L × 2)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱(用石油醚:乙酸乙酯= 5:1溶析)將其純化，得到標題化合物(112b
)。MS (m/z
)：264.10 [M+H]+
。合成 (2- 甲基 -1- 側氧基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (112c) ：
將2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-甲基戊-4-烯酸(112b
，213 g，809.0 mmol，1.0 eq)溶解於DCM (2.1 L)中且在Ar (g)下冷卻至0℃，且分批添加CDI (144.3 g，889.8 mmol，1.1 eq)。使混合物在0℃下攪拌1.5 h，隨後冷卻至-30℃，且逐滴添加DIBAL-H (3.4 L，3.4 mol，4.2 eq)。在添加之後，使混合物在-30℃下攪拌2 h，之後在-30℃下謹慎地逐滴用H2
O (64 mL)、15% NaOH水溶液(64 mL)及H2
O (108 mL)淬滅。移除冷卻浴，且將混合物攪拌10 min。添加Na2
SO4
(1300 g)且攪拌10 min，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱(用石油醚:乙酸乙酯= 30:1至5:1溶析)純化粗產物，得到標題化合物(112c
)。MS (m/z)：248.10 [M+H]+
。合成烯丙基 (2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-2- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
(112d
)：
在Ar (g)下向(2-甲基-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(112c
，34.7 g，140 mmol，1.0 eq)於DCM (700 mL)中之溶液中添加丙烯胺(136 g，2.37 mol，17 eq)及MgSO4
(67.5 g，561 mmol，4.0 eq)。隨後，將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於MeOH (1.4 L)中且添加AcOH (31.4 g，168.3 mmol，1.2 eq)及NaBH3
CN (12.37 g，196.3 mmol，1.4 eq)。使混合物在室溫下攪拌3 h，隨後添加NaHCO3
水溶液(1.4 L)且用EtOAc (3 × 600 mL)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，且在真空下濃縮，得到(1-(烯丙基胺基)-2-甲基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (m/z)：289.20 [M+H]+
。
將殘餘物(43 g，149.3 mmol，1.0 eq)溶解於DCM (900 mL)中且在0℃下添加Boc2
O (85.3 g，224 mmol，1.5 eq)，接著為Et3
N (22.6 g，224 mmol，1.5 eq)及DMAP (1.82 g，14.9 mmol，0.1 eq)。在添加之後，使混合物在室溫下攪拌3 h。用鹽水(700 mL × 2)洗滌反應混合物。使有機層經Na2
SO4
乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱(用庚烷:乙酸乙酯= 50:1溶析)純化，得到標題化合物(112d
)。MS (m/z
)：411.20 [M+Na]+
。合成 (S)- 及 (R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸第三丁酯 (112e-1 及 112e-2) ：
向烯丙基(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-甲基戊-4-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(112d
，28 g，72.2 mmol，1.0 eq)於DCM (850 mL)中之溶液中添加雙(三環己基膦)伸苄基二氯化釕(IV) (5.33 g，6.5 mmol，0.09 eq)。將反應混合物加熱至40℃，且攪拌3 h。將反應物濃縮，用DCM稀釋且藉由矽膠管柱層析法(用庚烷:乙酸乙酯= 5:1溶析)純化，得到呈對映異構體混合物形式之標題化合物。MS (m/z)：361.20 [M+H]+
。
藉由對掌性SFC使用IG-3管柱且用含0.1% DEA之IPA/CO2
= 20:80溶析來分離兩種對映異構體，得到標題化合物(112e-1
(第一溶析化合物)及112e-2
(第二溶析化合物))。MS (m/z
)：361.20 [M+H]+
。ee：96.66%。合成 (3S) -3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5- 氟 -3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 (112f) ：
以與化合物53d-1
及53d-2
類似之方式，使用(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(112e-1
) (單一對映異構體，立體化學經任意分配)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯來合成標題化合物。MS (m/z
)：380.7 [M+H]+
(42e-1
)。合成 (7S)-5- 氟 -12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (112) ：
以與化合物27
類似之方式，使用(3S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-氟-3-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(112f
)代替(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題產物。MS (m/z
)：454.30 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
)δ
10.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 8.0 Hz, 2H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.48-2.06 (m,, 4H), 1.74 (s, 3H)。實例 110 ：製備 (3S,7S)-5,5- 二氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (113) ： 
合成 (3S,7S)-12-( 苄基氧基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (3S,7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 氟 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 氟 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (113a-1 、 113a-2 及 113a-3) ：
在rt下將DMP (86.4 mg，0.204 mmol)添加至(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(84b
，92 mg，0.170 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，且將反應混合物攪拌17小時。將混合物濃縮至乾，用EtOAc (10 mL)稀釋，且用飽和NaHCO3
(10 mL)及Na2
S2
O3
(1 N，10 mL)洗滌。將此兩個洗滌過程重複三次，且隨後將有機相用水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，得到(3S,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺，其不經進一步純化即使用。MS (m/z)：540.12 [M+H]+
。
在rt下將產物(90 mg，0.167 mmol)溶解於DCM (2 mL)中。逐滴添加DeoxoFluor (442 mg，2 mmol)，且將反應混合物攪拌17小時。將反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，且用飽和NaHCO3
(10 mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。將有機相分離，濃縮，且藉由矽膠用0-100% EtOAc /庚烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題產物(113a-1
、113a-2
及113a-3)
，烯烴區位化學經任意分配。113a-1
：MS (m/z
)：562.20 [M+H]+
；113a-2
：MS (m/z
)：542.14 [M+H]+
；113a-3
：MS (m/z
)：542.14 [M+H]+
。合成 (3S,7S)-5,5- 二氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (113) ：
以與化合物28
類似之方式，使用(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5,5-二氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(113a-1
)代替(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：472.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
10.95-10.58 (br, 1H), (10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 24.1, 8.0 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 15.0, 2.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.35 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 111 ：製備 (7S)-5,5- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (114) ： 
以與113
類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
)代替(3S,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(113a-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：458.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
)δ
10.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.78 - 4.49 (m, 3H), 4.31 (dt, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.70-2.00 (m, 4H)。實例 112a ：製備 (5S,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (115-1) ： 
合成 (5S,7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 氟 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (115a-1 、 115a-2 及 115a-3) ：
在0℃下將Deoxo-Fluor (0.022 mL，2 eq.)添加至(5R,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(107a-2
，32 mg，0.006 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中，且攪拌90 min。將反應物用水淬滅，用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3
溶液洗滌。將有機層濃縮，且經由製備型HPLC用10-60%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到標題化合物(115a-1
、115a-2
及115a-3
)。115a-1：MS (m/z
) 544.18 [M+H]+
；115a-2：MS (m/z
) 524.15 [M+H]+
；115a-3：MS (m/z
) 524.15 [M+H]+
。合成 (5S,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (115-1) ：
在rt下將TFA (0.5 mL)添加至(5S,7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(115a-1
，3 mg)於甲苯(0.5 mL)中之溶液中，且攪拌一小時。將反應混合物濃縮，且藉由製備型HPLC用10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，獲得標題化合物(115-1
)。MS (m/z
) 454.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 13.9, 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 37.1, 16.5, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 22.5 Hz, 3H)。實例 112b ：製備 (5R,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (115-2) ： 
以與化合物115-1
類似之方式，使用(5S,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(107a-1
)代替(5R,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(107a-2
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 454.22 [M+H]+ 1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.12 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.41 (dd, J = 22.4, 6.7 Hz, 3H)。實例 113 ：製備 (7S)-12- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-12- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (116-1 及 116-2) ： 
以與115-1
類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(7S)-12-(苄基氧基)-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(115a-2
或115a-3
)代替(5S,7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(115a-1
)來製備標題化合物。
116-1
：MS (m/z
) 434.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 8.38 (s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.97 - 4.66 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.53 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 17.3, 8.8 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H)。
116-2
：MS (m/z
) 434.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (td, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 15.1, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 12.3, 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H)。實例 114 ：製備 (7R)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6,6- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6,6- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (117-1 及 117-2) ： 
合成 12-( 苄基氧基 )-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (117a) ：
以與化合物28a
類似之方式，使用3-胺基氮雜環庚烷-4-醇; 二氫溴酸鹽代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺且使用3-苄基氧基-5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲基胺甲醯基]-4-側氧基-哌喃-2-甲酸乙酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
)：544.28 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6,6- 二氟 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 12-( 苄基氧基 )-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (117b-1 及 117b-2) ：
以與化合物113a-1
、113a-2
及113a-3
類似之方式，使用12-(苄基氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(117a
)代替(5R,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(107a-2
)來製備標題化合物。117b-1
：MS (m/z) 564.29 [M+H]+
；117b-2
：MS (m/z) 544.31 [M+H]+
。合成 (7R)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6,6- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6,6- 二氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (117-1 及 117-2) ：
藉由製備型IB管柱SFC層析法使用MeOH共溶劑將12-(苄基氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-6,6-二氟-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(71c
，145 mg)分離成其單獨對映異構體。將經分離之對映異構體溶解於3 mL甲苯及3 mL TFA中且在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由RP-HPLC用ACN/水(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到標題化合物(117-1
及117-2
)，立體化學經任意製訂。
117-1
(峰1)：MS (m/z
) 474.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.67 (s, 1H), 10.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 16.4, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.95 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 1H)。
117-2
(峰2)：MS (m/z
) 474.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 15.6, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 15.5, 2.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 28.6, 14.3 Hz, 1H)。實例 115 ：製備 (3S,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,7S)-5- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (118-1 及 118-2) ： 
以與化合物113
類似之方式，使用(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(113a-2
或113a-3
)代替(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5,5-二氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(113a-1
)來製備標題化合物。
118-1
：MS (m/z
)：452.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
)δ
10.31 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (dt, J = 24.1, 2.5 Hz, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 4.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 18.8, 9.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
118-2
：MS (m/z)：452.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
)δ
10.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 3H)。實例 116 ：製備 (7S)-7- 乙基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 及 (7R)-7- 乙基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (119-1 及 119-2) ： 
與化合物59-1
及59-2
類似，使用EtMgBr代替MeMgBr來製備標題化合物。
119-1
：MS (m/z) 432.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.50 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m,1H), 3.91 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.98 (m, 3H)。
119-2
：MS (m/z
) 432.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.50 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.98 (m, 3H)。實例 117 ：製備 (13S)-10,11- 二氟 -4- 羥基 -13- 甲基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-10,11- 二氟 -4- 羥基 -13- 甲基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (120-1 及 120-2) ： 
合成 7,8- 二氟 -1- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 醇 (120a) ：
在-78℃下向7,8-二氟-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-酮(110a
，0.102 g，0.371 mmol)於Et2
O (1 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加含3 M MeMgBr溶液之THF (0.25 mL，0.741 mmol)。將反應混合物攪拌30 min，隨後升溫至rt。將反應物用鹽水淬滅且用EtOAc萃取。使有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，獲得標題化合物(120a
)。MS (m/z
) 291.96 [M+H]+
。合成 7,8- 二氟 -1- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺 (120b)
：
在0℃下向7,8-二氟-1-甲基-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-醇(120a
，0.11 g，0.38 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(0.13 mL，0.953 mmol)於CHCl3
(5 mL)中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚(0.24 mL，1.91 mmol)。使反應混合物升溫至rt，且攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，且藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，獲得1-疊氮基-7,8-二氟-1-甲基-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯。MS (m/z
) 315.88 [M+H]+
。
向1-疊氮基-7,8-二氟-1-甲基-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯(0.084 g，0.266 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.056 g，0.053 mmol)。引入氫氣球且將氫氣鼓泡至反應混合物中達5 min。移除出口針且在氫氣氛圍下攪拌反應混合物。在3 h之後，使反應混合物過濾通過矽藻土且濃縮，獲得標題化合物(120b
)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 290.91 [M+H]+
。合成 (13S)- 及 (13R)-10,11- 二氟 -4- 羥基 -13- 甲基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (120-1 及 120-2)
：
以與化合物110-1
及110-2
類似之方式，使用7,8-二氟-1-甲基-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(120b
)代替7,8-二氟-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(110b
)來製備標題化合物。使用製備型SFC (IB，35% MeOH)進行對掌性分離，之後進行去保護。
120-1
，峰1：MS (m/z
) 520.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 14.4, 13.2, 7.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.3, 5.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.35 (ddd, J = 15.5, 9.4, 6.2 Hz), -112.52 (t, J = 7.3 Hz), -139.13 (ddd, J = 23.7, 11.7, 8.0 Hz), -139.67 (ddd, J = 21.6, 12.1, 8.2 Hz)。
120-2
，峰2：MS (m/z
) 520.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.35 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -112.52 (t, J = 7.2 Hz), -139.13 (ddd, J = 23.5, 11.6, 7.9 Hz), -139.67 (ddd, J = 23.7, 12.1, 8.3 Hz)。實例 118 ：製備 (7S)-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (121) ： 
以與113a-2
類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
)代替(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(84b
)來製備(7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(121a
)。
以與化合物113
類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(121a
)代替(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5,5-二氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(113a-1
)來製備標題化合物(121
)。MS (m/z
)：438.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
)δ
10.30 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.72-4.55 (m, 2H), 4.36-4.24(m, 1H), 3.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.13 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H)。實例 119 ：製備 (13S)-11- 溴 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-11- 溴 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (122-1 及 122-2) ： 
合成 8- 溴 -3-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 酮 (122a)
：
以與化合物110a
類似之方式，使用2-(4-溴苯基)乙-1-胺代替2-(3,4-二氟苯基)乙-1-胺來合成標題化合物。MS (m/z
) 318.2 [M+H]+
。合成甲磺酸 8- 溴 -3-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 基酯 (122b)
：
向8-溴-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-酮(122a
，14.0 g，44.0 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌懸浮液中添加NaBH4
(3.3 g，88.0 mmol)且在80℃下加熱1 h。使混合物冷卻至rt，用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(1:1石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到8-溴-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-醇。MS (m/z
) 302.0 [M+H-H2
O]+
。
在rt下向8-溴-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-醇(13.0 g，40.6 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌懸浮液中添加Et3
N (12.3 g，122 mmol)及甲磺醯氯(9.3 g，81.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用鹽水(100 mL × 5)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(122b
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 302.0 [M+H-MsOH]+
。合成 8- 溴 -3-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺 (122c)
：
在rt下向甲磺酸8-溴-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基酯(122b
，17.0 g，42.7 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌懸浮液中添加NaN3
(5.3 g，81.2 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用鹽水(200 mL × 3)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得1-疊氮基-8-溴-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 317.2 [M+H-N2
]+
。
在rt下向1-疊氮基-8-溴-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯(17.0 g，49.2 mmol)於THF (50 mL)/H2
O (10 mL)中之攪拌懸浮液中添加PPh3
(21.3 g，81.2 mmol)。將混合物在60℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾，且藉由管柱層析法(100% EtOAc、隨後為10:1 DCM/MeOH)純化殘餘物，獲得標題化合物(122c
)。MS (m/z
) 319.0 [M+H]+
。合成 8- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮呯 -1- 胺二鹽酸鹽 (122d)
：
將8-溴-3-(甲基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺(122c
，8.0 g，25.1 mmol)於33 wt% HBr/AcOH (50 mL)中之混合物在75℃下攪拌48 h。將混合物濃縮至乾，且將殘餘物用7 M NH3
/MeOH鹼化至pH ＞7。將混合物過濾且用MeOH (200 mL)洗滌。將濾液濃縮且溶解於DCM (100 mL)中。添加Et3
N (23.7 g，235 mmol)及Boc2
O (30.6 g，141 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。用1 N HCl (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌混合物。使有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱(10:1石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到8-溴-1-((第三丁氧羰基)胺基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯。MS (m/z
) 441.2 [M+H]+
。
將8-溴-1-((第三丁氧羰基)胺基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(12.0 g，27.2 mmol)、4 M HCl於MeOH (50 mL，200 mmol)及MeOH (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。濃縮混合物以移除溶劑且添加EtOAc (200 mL)。過濾且乾燥固體，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 241.2 [M+H]+
。合成 (13S)- 及 (13R)-11- 溴 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (122-1 及 122-2)
：
以與化合物63-1
及63-2
類似之方式，使用8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺;二鹽酸鹽(122d
)代替2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺二氫溴酸鹽(63f
)來製備標題化合物。使用SFC (IB，含0.1%二乙胺之45% MeOH)實施對掌性分離，之後進行去保護。
122-1
，峰1：MS (m/z
) 548.09 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (qd, J = 14.5, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.23 (ddd, J = 15.1, 9.4, 6.2 Hz), -112.53 (t, J = 7.4 Hz)。
122-2
，峰2：MS (m/z
) 548.09 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (qd, J = 14.5, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.23 (tt, J = 9.4, 6.4 Hz), -112.53 (t, J = 7.5 Hz)。實例 120 ：製備 (7R)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (123-1 及 123-2) ： 
藉由製備型IB管柱SFC層析法使用作為共溶劑之甲醇將12-(苄基氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-6-氟-1,11-二側氧基-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(117b-2
，35 mg)分離成其單獨對映異構體。將經分離之對映異構體單獨地溶解於1 mL甲苯及1 mL TFA中且在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由RP-HPLC用ACN/水(0.1% TFA)進行溶析來純化各者，得到標題化合物。
123-1
，來自峰1：MS (m/z
) 454.11 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (td, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 16.3, 10.0, 6.7 Hz, 1H)。
123-2
，來自峰2：MS (m/z
) 454.11 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 (td, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 0H), 2.23 (ddd, J = 16.2, 9.8, 6.5 Hz, 1H)。實例 121 ：製備 (7S)-12- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (124) ： 
合成 (7S)-12-( 苄基氧基 )-5- 亞甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (124a) ：
在0℃下將Tebbe試劑(於甲苯中0.5 M，1.9 mL)添加至(7S)-12-(苄基氧基)-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
，166 mg，0.316 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中，且攪拌2小時。將反應物用水淬滅，用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3
溶液洗滌。將有機層濃縮，且藉由矽膠層析法純化，得到標題化合物(124a
)。MS (m/z
) 524.21 [M+H]+
。合成 (7S)-12- 羥基 -5- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (124) ：
將10% Pd/C (10 mg)添加至(7S)-12-(苄基氧基)-5-亞甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(22 mg)於EtOH (5 mL)及EtOAc (5 mL)中之溶液中。使H2
氣球附著至反應物，且將反應物在rt下攪拌2小時，之後過濾通過矽藻土。將濾液濃縮且經由製備型HPLC用10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，獲得標題化合物(124
)。MS (m/z
) 436.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.37 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.47 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 1H), 1.26 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 0.94 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 3H)。實例 122 ： (7S)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,3,4,6- 四氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (125) ： 
以與化合物51
類似之方式，使用(2,3,4,6-四氟苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 440.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.48 (t,J
= 5.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 - 7.42 (m, 1H), 4.75 (dd,J
= 6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.60 (d,J
= 5.9 Hz, 2H), 4.13 (dt,J
= 13.1, 7.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (dd,J
= 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.07 (ddd,J
= 13.2, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.16 - 1.47 (m, 5H), 1.14 (q,J
= 11.9 Hz, 1H)。實例 123 ： (7S)-N-(3- 氯 -2- 氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (126) ： 
以與化合物51
類似之方式，使用(3-氯-2-氟苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 418.85 [M]-
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.53 - 10.36 (m, 1H), 8.72 - 8.39 (m, 1H), 7.66 - 7.06 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.63 (d,J
= 6.1 Hz, 2H), 4.14 (dt,J
= 15.0, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (d,J
= 14.5 Hz, 1H), 3.68 (dd,J
= 14.6, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (ddd,J
= 12.0, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.59 (m, 5H), 1.19 - 1.00 (m, 1H)。實例 124 ：合成 (6S)-9- 氯 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺及 (6R)-9- 氯 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (127-1 及 127-2) ： 
合成 7- 氯 -1,2,4,5- 四氫 -3H- 苯并 [c] 氮呯 -3- 酮及 7- 氯 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [d] 氮呯 -2- 酮 (127a-1 及 127a-2) ：
在冰-鹽浴中經15 min向6-氯-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(2 g，11.1 mmol)於MsOH (10 mL)中之溶液中分三批添加疊氮化鈉(828 mg，12.7 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min，隨後在rt下攪拌3 h。在0℃下用飽和NaHCO3
淬滅反應混合物直至混合物略微地鹼性為止。隨後，用EtOAc萃取反應混合物，將有機相分離，經MgSO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析法用0-100% EtOAc/己烷且隨後用0-20% DCM/MeOH進行溶析來純化。在多次層析之後，分離標題化合物(127a-1
及127a-2
)。
127a-1
：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 7.23 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.84 (t,J
= 6.6 Hz, 2H)。
127a-2 ： 1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H)。合成 (7- 氯 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (127b) ：
以與化合物43d
類似之方式，使用7-氯-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[c]氮呯-3-酮(127a-1
)代替6-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮且使用氧化鉑(IV)代替Pd/C來製備標題化合物。合成 (6S)- 及 (6R)-9- 氯 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (127-1 及 127-2) ：
以與化合物40-1
及40-2
類似之方式，使用(7-氯-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯(127b
)代替((1S,6R)-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-基)胺基甲酸第三丁酯(40e
)來製備標題化合物。
127-1
，來自峰1：MS (m/z
) 504.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 5H), 5.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.9, 2.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H)。
127-2
，來自峰2：MS (m/z
) 504.14 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 5.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H)。實例 125 ：製備 (6S)-9- 氯 -N-(2,4- 二氟苄基 )-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺及 (6R)-9- 氯 -N-(2,4- 二氟苄基 )-1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (128-1 及 128-2) ： 
以與化合物127-1
及127-2
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
128-1
，來自峰1：MS (m/z
) 486.13 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48 - 7.19 (m, 5H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.8, 2.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H)。
128-2
，來自峰2：MS (m/z
) 486.27 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 5H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.7, 2.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H)。實例 126 ：製備 (7'S
)-12'- 羥基 -1',11'- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1',4',5',6',7',11'- 六氫螺 [ 環丙烷 -1,3'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺 (129) ： 
合成 1- 乙烯基環丙 -1- 胺鹽酸鹽 (129a) ：
當添加二苯基磷醯基疊氮化物(2.1 mL，9.744 mmol)時，在rt下攪拌1-乙烯基環丙烷甲酸(974.0 mg，8.687 mmol)及三乙胺(1.25 mL，8.968 mmol)於第三丁醇(40 mL)中之溶液。在添加之後，將反應混合物在87℃浴中攪拌18 h。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，之後用飽和碳酸氫鈉(50 mL)及水(50 mL)洗滌溶液。用乙酸乙酯(30 mL)萃取溶離份水溶液，且將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含0-30%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，得到(1-乙烯基環丙基)胺基甲酸第三丁酯。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 5.43 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.16 - 4.85 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.08 (s, 2H), 0.91 (s, 2H)。
將N-(1-乙烯基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，6.573 mmol)及4 M HCl於二噁烷(16.5 mL)中之溶液在rt下攪拌1.5 h且隨後完全濃縮，得到標題化合物(129a
)，其不經進一步純化即使用。合成 (S
)-(1- 羥基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (129b) ：
當逐滴添加1 M氫化鋰鋁(34.1 mL)時，在0℃下攪拌(S
)-2-((第三丁氧羰基)胺基)戊-4-烯酸(6.0 g，26.2 mmol)於四氫呋喃(90 mL)中之溶液。在30 min之後，當依序逐滴添加水(1.3 mL)、15%氫氧化鈉(1.3 mL)及水(3.9 mL)時，將反應混合物用乙醚(150 mL)稀釋且在0℃下劇烈地攪拌。在30 min之後，將無水硫酸鈉添加至混合物中，且在2 min之後，過濾通過矽藻土。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法用含0-100%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化所得殘餘物，獲得標題化合物(129b
)。MS (m/z
) 201.83 [M+H]+
。合成 (S
)-(2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 戊 -4- 烯 -1- 基 )(1- 乙烯基環丙基 ) 胺基甲酸苄酯 (129c) ：
當添加戴斯-馬丁高碘烷(3.9 g，9.094 mmol)時，在0℃浴處攪拌(S
)-(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(129b
，1.5 g，6.195 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液。在10 min之後，使反應混合物升溫至rt，且攪拌1.5 h。添加額外戴斯-馬丁高碘烷(750 mg，1.768 mmol)且將所得溶液在rt下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至0℃且添加飽和碳酸氫鈉(100 mL)。在分離兩種溶離份之後，用二氯甲烷(100 mL)萃取溶離份水溶液。將有機溶離份用10%硫代硫酸鈉溶液(100 mL)及鹽水(70 mL)洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含0-50%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，得到(S
)-(1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯。
當添加三乙胺(1.75 mL，12.56 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.0 g，9.424 mmol)時，在rt下攪拌(S
)-(1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，6.254 mmol)及1-乙烯基環丙胺;鹽酸鹽(129a
，6.574 mmol)於四氫呋喃(38 mL)中之懸浮液。將所得反應混合物在rt下攪拌19 h。濃縮反應混合物以移除大部分四氫呋喃，且用飽和碳酸氫鈉(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌萃取物，且將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮，得到(S)-(1-((1-乙烯基環丙基)胺基)戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯。
當添加氯甲酸苄酯(1.3 mL，8.852 mmol)時，在0℃下攪拌(S)-(1-((1-乙烯基環丙基)胺基)戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯及碳酸鉀(1.0 g，16.38 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及水(40 mL)中之混合物。將所得混合物在0℃下攪拌2 h且隨後在rt下攪拌隔夜。用飽和氯化銨(100 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取產物。將萃取物組合，經MgSO4
乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析法用含0-30%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(129c
)。MS (m/z
) 400.80 [M+H]+
。合成 (S
)-6-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-4- 氮螺 [2.6] 壬 -8- 烯 -4- 甲酸苄酯 (129d) ：
以與化合物65c
類似之方式，使用(S
)-(2-((第三丁氧羰基)胺基)戊-4-烯-1-基)(1-乙烯基環丙基)胺基甲酸苄酯(129c
)代替烯丙基(((E
)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-乙烯基環丙基)甲基)胺基甲酸苄酯(65b
)來合成標題化合物。MS (m/z
) 395.19 [M+H]+
。藉由製備型ID-5 μm管柱SFC層析法使用30% IPA-NH3
共溶劑進一步純化(S
)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氮螺[2.6]壬-8-烯-4-甲酸苄酯(129d
)。合成 (7'S
)-12'-( 苄基氧基 )-1',11'- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1',4',5',6',7',11'- 六氫螺 [ 環丙烷 -1,3'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺、 (3S,7S
)-12-( 苄基氧基 )-3- 乙基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3R,7S )-12-( 苄基氧基 )-3- 乙基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (129e-1 、 129e-2 及 129e-3) ：
在H2
氛圍下攪拌(S
)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氮螺[2.6]壬-8-烯-4-甲酸苄酯(129d
，107.5 mg，288.62 µmol)及10%鈀/碳(12.2 mg)於乙酸乙酯(4 mL)及乙醇(2 mL)中之混合物。在1 h之後，過濾反應混合物且濃縮濾液。
將殘餘物溶解於含4 N HCl之1,4-二噁烷(4 mL)中且在rt下攪拌1 h，之後濃縮反應混合物。
在50℃下攪拌含上文殘餘物、3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(129.1 mg，288.58 μmol)及碳酸氫鈉(96.2 mg，1.145 mmol)之水(1.2 mL)及甲醇(6 mL)。在22 h之後，將反應混合物在60℃下加熱6 h。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25 mL)及鹽水(25 mL)中，且分離。用乙酸乙酯(25 mL)萃取溶離份水溶液，且將有機溶離份用鹽水洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用30-90%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物，立體化學經任意製訂。129e-1
：MS (m/z
) 538.14 [M+H]+
；129e-2
：MS (m/z
) 540.16 [M+H]+
；129e-3
：MS (m/z
) 540.17 [M+H]+
。合成 (7'S
)-12'- 羥基 -1',11'- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1',4',5',6',7',11'- 六氫 螺 [ 環丙烷 -1,3'-[2,7] 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 ]-10'- 甲醯胺 (129) ：
將(7'S
)-12'-(苄基氧基)-1',11'-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1',4',5',6',7',11'-六氫螺[環丙烷-1,3'-[2,7]甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧]-10'-甲醯胺(129e-1
，56.5 mg，105 μmol)溶解於TFA (2 mL)中且在rt下攪拌2 h。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用10-65%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物。MS (m/z
) 448.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 4.58 (m, 3H), 3.83 - 3.67 (m, 2H), 2.53 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 4H), 1.42 (ddd, J = 14.2, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 0.99 (ddd, J = 9.7, 6.8, 5.6 Hz, 1H), 0.72 (dddd, J = 10.5, 6.5, 5.0, 1.2 Hz, 1H), 0.50 (ddd, J = 9.7, 6.9, 5.0 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.36, -111.24 (ddd, J = 15.0, 9.2, 6.2 Hz), -113.93 (t, J = 7.1 Hz)。實例 127 ：合成 (3R,7S)-3- 乙基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 及 (3S,7S
)-3- 乙基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (130-1 及 130-2) ： 
以與化合物129
類似之方式，使用(3R,7S
)-12-(苄基氧基)-3-乙基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(3S,7S
)-12-(苄基氧基)-3-乙基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(129e-2
或129e-3
)代替(7'S
)-12'-(苄基氧基)-1',11'-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1',4',5',6',7',11'-六氫螺 [環丙烷-1,3'-[2,7]甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧]-10'-甲醯胺(129e-1
)來合成標題化合物。
130-1
：MS (m/z
) 450.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 14.8, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 14.7, 1.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (ddt, J = 15.3, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (dt, J = 14.5, 11.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.34, -111.27 (ddd, J = 15.3, 9.3, 6.3 Hz), -113.92 (t, J = 7.1 Hz)。
130-2
：MS (m/z
) 450.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.85 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.65 (td, J = 10.4, 6.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.25, -111.28 (ddd, J = 15.0, 9.3, 6.0 Hz), -113.95 (q, J = 11.7, 9.5 Hz)。實例 128 ：製備 (3R,7S
)-3-( 二氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (131) ： 
合成 (R
)-1-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 胺 (131a) ：
當添加第三丁基二甲基氯矽烷(1.35 g，8.957 mmol)時，在0℃下攪拌(2R
)-2-胺基丁-3-烯-1-醇鹽酸鹽(1.0 g，8.18 mmol)及三乙胺(3.5 mL，25.11 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之懸浮液。在添加之後，將反應混合物在rt下攪拌23 h。將反應混合物用二氯甲烷(30 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌。用二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取溶離份水溶液，且將合併有機溶離份用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4
乾燥，且濃縮。將殘餘物溶解於乙醚中，過濾，且濃縮濾液，得到粗製經TBS保護之產物(131a
)。MS (m/z
) 202.01 [M+H]+
。合成 (S
)-(1- 羥基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (131b) ：
當添加氯甲酸苄酯(2.6 mL，17.52 mmol)時，在0℃下攪拌(2S
)-2-胺基-4-戊烯-1-醇(2.0 g，14.53 mmol)及碳酸鉀(6.0 g，43.63 mmol)於水(36 mL)及1,4-二噁烷(36 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h，且隨後在rt下攪拌隔夜。用飽和碳酸氫鈉(150 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取混合物。在用水(150 mL)洗滌萃取物之後，將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含0-70%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物(131b
)。MS (m/z
) 235.84 [M+H]+
。合成 (3S,7R
)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-7-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (131c) ：
以與化合物129d
類似之方式，使用(R
)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-3-烯-2-胺(131a
)代替1-乙烯基環丙胺; 鹽酸鹽(129a
)且使用(S
)-(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(131b
)代替(S
)-(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(129b
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 525.01 [M+H]+
。合成 (3R,7S
)-12-( 苄基氧基 )-3-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (131d) ：
將(3S,7R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基) 甲基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(131c
，262.8 mg，500.8 µmol)及10%鈀/碳(51.26 mg)於乙醇(10 mL)及EtOAc (5 mL)中之混合物在H2
氛圍下攪拌2 h。將反應混合物過濾且濃縮至乾。
將上文殘餘物、3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基) 胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(224.5 mg，501.83 μmol)及碳酸氫鈉(96.2 mg，1.15 mmol)於水(1.2 mL)及甲醇(6 mL)中之混合物在50℃下攪拌22 h，接著在60℃下攪拌6 h。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25 mL)及水(25 mL)中，之後分離兩種溶離份。在用乙酸乙酯(25 mL)萃取溶離份水溶液之後，將兩種有機溶離份用鹽水洗滌，組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含0-9.5%甲醇之二氯甲烷進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(131d
)。MS (m/z
) 656.23 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-3-( 二氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (131e) ：
在0℃浴中將(3R,7S
)-12-(苄基氧基)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(131d
，230.2 mg，351.03 μmol)溶解於含4 N HCl之二噁烷(3 mL)中且攪拌30 min。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析法用含0-20%甲醇之二氯甲烷進行溶析來純化殘餘物，得到經去保護之醇。MS (m/z
) 542.17 [M+H]+
。
當添加戴斯-馬丁高碘烷(91.9 mg，216.67 μmol)時，在rt下攪拌(3R,7S
)-12-(苄基氧基)-3-(羥基甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(76.9 mg，142.01 μmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在於rt下30 min之後，使反應混合物冷卻至0℃且添加飽和碳酸氫鈉(10 mL)、10%硫代硫酸鈉溶液(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)，之後分離兩種溶離份。在用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取溶離份水溶液之後，將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含0-8%甲醇之二氯甲烷進行溶析來純化粗殘餘物，得到(3R,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲醯基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺。MS (m/z
) 540.14 [M+H]+
。
當添加(二乙基胺基)三氟化硫(0.017 mL，129 μmol)時，在0℃下攪拌(3R
,7S
)-12-(苄基氧基)-3-甲醯基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(63.4 mg，118 μmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。在30 min之後，將反應混合物在rt下攪拌22 h。添加飽和碳酸氫鈉(20 mL)，且用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取混合物。使合併萃取物經MgSO4
乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析法用含0-8%甲醇之二氯甲烷進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(131e
)。MS (m/z
) 562.15 [M+H]+
。合成 (3R,7S
)-3-( 二氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (131) ：
將(3R,7S
)-12-(苄基氧基)-3-(二氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(131e
) (66.3 mg，118 μmol)溶解於三氟乙酸(2 mL)中且在rt下攪拌。在1 h之後，濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用10-60%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸)進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(131
)。MS (m/z
) 472.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 2H), 6.03 (td, J = 54.9, 3.5 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 15.0, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 15.1, 1.7 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 17.1, 12.3, 5.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.24 - 1.09 (m, 1H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.36, -111.06 - -111.40 (m), -113.75 - -114.10 (m), -125.91 - -127.10 (m), -128.45 (ddd, J = 286.8, 55.2, 12.6 Hz)。實例 129 ：製備 (4R,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (4S,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (132-1 、 132-2 及 132-3) ： 
合成 (4S,7S)-12-( 苄基氧基 )-4- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4R,7S)-12-( 苄基氧基 )-4- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (132a-1 及 132a-2) ：
以與化合物107a-1
及107a-2
類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-1,4,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(79a
)代替(5R,7S)-5,12-二羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
)來合成標題化合物。合成 (4R,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 (4S,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7S)-12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (132-1 、 132-2 及 132-3) ：
以與化合物115-1
、115-2
及116-1
類似之方式，使用(4S,7S)-12-(苄基氧基)-4-羥基-4-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(4R,7S)-12-(苄基氧基)-4-羥基-4-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(132a-1
或132a-2
)代替(5S,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(5R,7S)-12-(苄基氧基)-5-羥基-5-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(107a-1
或107a-2
)來製備標題化合物。
132-1
：MS (m/z
) 454.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) d 9.32 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.69 (m, 2H), 4.58 (q, J = 15.7, 14.9 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.9, 10.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.9, 6.1 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 37.5, 15.2 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 3H)。
132-2
：MS (m/z
) 454.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) d 8.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.27 (m, 3H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.23 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 22.1, 3.6 Hz, 3H)。
132-3
：MS (m/z
) 434.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) d 10.38 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.39 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.15 (d, J = 34.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.69 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.00 - 3.64 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.72 (s, 3H)。實例 130 ：製備 (7S)-5- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (133) ： 
以與化合物113a-2
類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
)代替(3S,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺來製備(7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(133a
)。
以與化合物113
類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-5-氟-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(133a
)代替(3S,7S)-12-(苄基氧基)-5,5-二氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(113a-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：438.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
)δ
10.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 10.3, 9.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.42-3.31(m, 1H), 3.29-3.14(m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H)。實例 131 ：製備 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 乙基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-27- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 及 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 乙基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-27- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (134-1 及 134-2) ： 
與化合物59-1
及59-2
類似，使用EtMgBr代替MeMgBr且使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。藉由IA管柱SFC層析法使用甲醇共溶劑分離立體異構體。
134-1
：MS (m/z
) 449.9 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.49 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.35-0.80 (m, 11H)。
134-2
：MS (m/z
) 449.9 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.48 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.31-0.75 (m, 11H)。實例 132 ：製備 (12S)-7- 羥基 -3- 甲基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,12,13- 四氫 -4H-5,12- 甲橋異噁唑并 [4,5-f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (5S)-10- 羥基 -3- 甲基 -9,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-4,9,11,13- 四氫 -5H-5,12- 甲橋異噁唑并 [5,4-f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺 (135-1 及 135-2) ： 
合成 (Z)-N- 羥基乙醯亞胺醯氯 (135a) ：
在rt下向乙醛肟(1.598 g，27.1 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NCS (3.61 g，27.1 mmol)，隨後將反應物加熱至50℃，且攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(150 mL)萃取且用鹽水洗滌。使有機層經MgSO4
乾燥，且移除溶劑，獲得標題化合物(135a
)，其用於下一反應步驟中。合成 (7S)-7-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基 -3a,4,6,7,8,8a- 六氫 -5H- 異噁唑并 [4,5-c] 氮呯 -5- 甲酸苄酯及 (5S)-5-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基 -3a,4,5,6,8,8a- 六氫 -7H- 異噁唑并 [5,4-c] 氮呯 -7- 甲酸苄酯 (135b-1 及 135b-2) ：
在rt下向(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(1.22 g，3.21 mmol)及TEA (813 mg，8.03 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加N-羥基乙醯亞胺醯氯(135a
)。在將反應混合物攪拌48小時之後，將其用乙酸乙酯(150 mL)萃取，用鹽水洗滌，且經MgSO4
乾燥。隨後，移除溶劑，獲得呈區位異構體混合物形式之標題化合物(135b-1
及135b-2
)，其不經進一步純化即隨後使用。MS (m/z
) 438.2 [M+H]+
。合成 (S)-7-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基 -4,6,7,8- 四氫 -5H- 異噁唑并 [4,5-c] 氮呯 -5- 甲酸苄酯及 (S)-5-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基 -4,5,6,8- 四氫 -7H- 異噁唑并 [5,4-c] 氮呯 -7- 甲酸苄酯 (135c-1 及 135c-2) ：
向(7S)-7-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基-3a,4,6,7,8,8a-六氫-5H-異噁唑并[4,5-c]氮呯-5-甲酸苄酯及(5S)-5-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基-3a,4,5,6,8,8a-六氫-7H-異噁唑并[5,4-c]氮呯-7-甲酸苄酯(135b-1
及135b-2
，890 mg)之粗混合物於DCE (100 mL)中之溶液中添加DDQ (462 mg，2.03 mmol)。將溶液加熱至回流達4小時。濃縮反應物，且藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到呈區位異構體混合物形式之標題化合物(135c-1
及135c-2
)。MS (m/z
) 436.1 [M+H]+
。合成 (S)-3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 異噁唑并 [4,5-c] 氮呯 -7- 胺及 (S)-3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 異噁唑并 [5,4-c] 氮呯 -5- 胺 (135d-1 及 135d-2) ：
向(S)-7-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基-4,6,7,8-四氫-5H-異噁唑并[4,5-c]氮呯-5-甲酸苄酯及(S)-5-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基-4,5,6,8-四氫-7H-異噁唑并[5,4-c]氮呯-7-甲酸苄酯(135c-1
及135c-2
，354 mg)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TMSI (1 mL)。在30 min之後，添加HCl (1 N，2 mL)且攪拌30 min。進行濃縮，得到呈區位異構體混合物形式之標題化合物(135d-1
及135d-2
)，其不經進一步純化即隨後使用。MS (m/z
) 167.95 [M+H]+
。合成 (12S)-7- 羥基 -3- 甲基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-6,8,12,13- 四氫 -4H-5,12- 甲橋異噁唑并 [4,5-f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺及 (5S)-10- 羥基 -3- 甲基 -9,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-4,9,11,13- 四氫 -5H-5,12- 甲橋異噁唑并 [5,4-f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -8- 甲醯胺 (135-1 及 135-2) ：
與化合物28
類似，使用(S)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-異噁唑并[4,5-c]氮呯-7-胺及(S)-3-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-異噁唑并[5,4-c]氮呯-5-胺(135d-1
及135d-2
)代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物，且藉由正相層析法分離區位異構體，之後進行TFA去保護。
135-1
，來自峰1：MS (m/z
) 475.04 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 16.5, 1.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 4H), 3.05 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。
135-2
，來自峰2：MS (m/z
) 475.05 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)。實例 133 ：製備 (13S)-10- 氯 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-10- 氯 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (136-1 及 136-2) ： 
以與化合物127-1
及127-2
類似之方式，使用7-氯-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]氮呯-2-酮代替6-氯-3,4-二氫萘-2(1H)-酮來製備標題化合物。
136-1
：MS (m/z
) 504.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 15.1, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。
136-2
：MS (m/z
) 504.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 15.1, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H)。實例 134 ：製備 (4S,7S)-12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (4R,7S)-12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (137-1 及 137-2) ： 
合成 (3S)-6- 甲基氮雜環庚烷 -3- 胺 (137a) ：
以與化合物124
類似之方法，使用(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯代替(7S)-12-(苄基氧基)-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(103a
)且使用Pd(OH)2
/C代替Pd/C來製備標題化合物。合成 (4S,7S)-12- 羥基 -4- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (137-1 及 137-2) ：
以與化合物40-1
及40-2
類似之方式，使用(3S)-6-甲基氮雜環庚烷-3-胺(137a
)代替相對-(1R,4S,6R)-2-氮雜雙環[4.2.1]壬-4-胺(40f
)來合成標題化合物。進行對掌性分離，之後進行苄基去保護。
137-1
：MS (m/z
) 436.25 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 2H), 4.71 - 4.48 (m, 3H), 3.87 (dt, J = 14.6, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 13.2, 10.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.7, 1.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.50 (dt, J = 15.2, 4.1 Hz, 1H), 1.20 (dddd, J = 15.6, 13.2, 10.5, 2.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
137-2
：MS (m/z
) 436.25 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) d 10.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.53 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 1.82 - 1.37 (m, 3H), 0.99 (dd, J = 18.0, 6.4 Hz, 3H)。實例 135 ：製備 (13S)-11- 氯 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (138) ： 
合成 (13S)-4-( 苄基氧基 )-11- 溴 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (138a) ：
以與化合物63g
類似之方式，使用8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺二鹽酸鹽(122d
)代替2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-胺二氫溴酸鹽(63f
)來製備標題化合物。合成 (13S)-4-( 苄基氧基 )-11- 氯 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (138b)
：
向具有攪拌棒之微波管中添加(13S)-4-(苄基氧基)-11-溴-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺(138a
，0.055 g，0.086 mmol)、Me4
NCl (0.0094 g，0.086 mmol)、L-脯胺酸(0.0020 g，0.017 mmol)及氧化亞銅(0.0012 g，0.0086 mmol)。將管密封，抽空，且回填有氬氣兩次。添加乙醇(1 mL)且將懸浮液加熱至100℃隔夜。將反應混合物濃縮且藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到(13S)-4-(苄基氧基)-11-溴-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺及(13S)-4-(苄基氧基)-11-氯-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺之不可分混合物(138a
及138b
)，其不經進一步純化即使用。合成 (13S)-11- 氯 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (138)
：
向含有(13S)-4-(苄基氧基)-11-溴-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺及(13S)-4-(苄基氧基)-11-氯-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺之不可分混合物(138a
及138b
，0.0085 g，0.014 mmol)之燒瓶中添加1:1甲苯/TFA溶液(2 mL)。將反應混合物在rt下攪拌3 h。將反應混合物濃縮，溶解於MeCN中，過濾，且經30分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用5-100%乙腈水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，獲得標題化合物。MS (m/z
) 504.14 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (qd, J = 14.6, 5.7 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.22 (tt, J = 9.6, 6.3 Hz), -112.53 (t, J = 7.3 Hz)。實例 136 ：製備 (6R)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺及 (6S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (139-1 及 139-2) ： 
以與化合物127-1
及127-2
類似之方式，使用6,7-二氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替6-氯-3,4-二氫萘-2(1H)-酮且使用3-苄基氧基-5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲基胺甲醯基]-4-側氧基-哌喃-2-甲酸乙酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。使用製備型SFC (IB，含0.1%二乙胺之45% MeOH)進行對掌性分離。
139-1
：MS (m/z) 522.15 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -115.99 - -116.39 (m), -118.35 (d, J = 8.0 Hz), -141.06 (ddd, J = 22.1, 11.2, 8.2 Hz), -141.91 (dt, J = 21.1, 9.8 Hz)。
139-2
：MS (m/z) 522.13 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -116.19 (td, J = 7.4, 6.2, 2.3 Hz), -118.36 (d, J = 8.1 Hz), -141.05 (ddd, J = 23.3, 11.7, 8.3 Hz), -141.90 (dt, J = 21.0, 9.9 Hz)。實例 137 ：製備 (13S)-10- 氯 -N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺及 (13R)-10- 氯 -N-(2,4- 二氟苄基 )-4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (140-1 及 140-2) ： 
以與化合物136-1
及136-2
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
140-1
：MS (m/z
) 486.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。
140-2
：MS (m/z
) 486.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 15.1, 2.7 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。實例 138 ：製備 12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-5-( 三氟甲基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4,7] 三偶氮寧 -10- 甲醯胺 (141) ： 
合成 12-( 苄基氧基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4,7] 三偶氮寧 -10- 甲醯胺 (141a) ：
在rt下向1,4-二氮雜環庚烷-6-胺(82.2 mg，0.714 mmol)於MeOH (3 mL)及H2
O (0.5 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(135 mg，1.61 mmol)及3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(180 mg，0.402 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌隔夜，隨後用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到標題化合物(141a
)。MS (m/z
) 513.126 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-5-( 三氟甲基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4,7] 三偶氮寧 -10- 甲醯胺 (141b) ：
在rt下向12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7]三偶氮寧-10-甲醯胺(141a
，125 mg，0.244 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加三氟甲基硫醇四甲基銨(70 mg，0.399 mmol)。將反應混合物攪拌30 min，隨後添加AgF (92.8 mg，0.73 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌4小時。在使反應物冷卻至rt之後，使反應混合物過濾通過Celite®，且移除溶劑。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到標題化合物(141b
)。MS (m/z
) 581.1 [M+H]+
。合成 12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-5-( 三氟甲基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4,7] 三偶氮寧 -10- 甲醯胺 (141) ：
與化合物28
類似，使用12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-5-(三氟甲基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4,7] 三偶氮寧-10-甲醯胺(141b
)代替(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 491.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.33 (dt, J = 6.0, 3.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H)。實例 139 ：製備 (3S,5S,7S)-12- 羥基 -3,5- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,5R,7S)-12- 羥基 -3,5- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (142-1 及 142-2) ： 
以與化合物108-1
及108-2
類似之方式，使用(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-4-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯代替(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-3-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯來製備標題化合物。
142-1
：MS (m/z
) 450.25 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.47 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 3H), 3.81 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.55 (dd, J = 20.7, 10.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
142-2
：MS (m/z
) 450.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.47 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.70 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。實例 140 ：製備 (6R)-N-(3- 氯 -2- 氟苄基 )-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺及 (6S)-N-(3- 氯 -2- 氟苄基 )-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (143-1 及 143-2) ： 
以與化合物139-1
及139-2
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((3-氯-2-氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。使用製備型SFC (IB，含0.1% TFA之50% EtOH)進行對掌性分離。
143-1
：MS (m/z) 504.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -121.99 (t, J = 6.9 Hz), -141.06 (ddd, J = 22.2, 11.1, 8.3 Hz), -141.90 (dt, J = 21.2, 10.1 Hz)。
143-2
：MS (m/z) 504.14 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -121.99 (t, J = 7.1 Hz), -141.06 (ddd, J = 23.0, 11.6, 8.1 Hz), -141.91 (dt, J = 20.8, 9.8 Hz)。實例 141 ：製備 (3S,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -3,4- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,7S)-12- 羥基 -3,4- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (144-1 及 144-2) ： 
合成 (2S,6S)-6- 胺基 -2- 甲基氮雜環庚烷 -3- 酮 (144a) ：
向(2S,6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-3-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(130 mg)於乙醇(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加10% Pd(OH)2
/ C (40 mg)。將混合物抽空數次且施用H2
氣球。將反應物在r.t.下攪拌隔夜，過濾通過Celite®，且濃縮，得到((3S,7S)-7-甲基-6-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即隨後使用。
將TFA (1 mL)添加至含((3S,7S)-7-甲基-6-氧氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯之DCM (3 mL)中。將反應物在r.t.下攪拌2小時。濃縮反應物，得到標題化合物(144a
)，其不經進一步純化即隨後使用。合成 (3S,7S)-12-( 苄基氧基 )-3- 甲基 -1,4,11- 三側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (144b) ：
將NaHCO3
(320 mg，5.2 mmol)添加至3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(72 mg，0.52 mmol)及(2S,6S)-6-胺基-2-甲基氮雜環庚烷-3-酮(144a
)於甲醇(20 mL)中之溶液中，且將反應物在rt下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，且用飽和氯化銨洗滌。將有機層濃縮，且經由矽膠層析法純化，得到標題化合物(144b
)。MS (m/z
) 540.09 [M+H]+
。合成 (3S,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -3,4- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,7S)-12- 羥基 -3,4- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (144-1 及 144-2) ：
以與化合物132-1
、132-2
及132-3
類似之方式，使用(3S,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,4,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(144b
)代替(7S)-12-(苄基氧基)-1,4,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(79a
)來製備標題化合物，且將144-1
分離為立體異構體混合物。
144-1
：MS (m/z
) 468.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.64 - 4.39 (m, 3H), 3.78 - 3.58 (m, 3H), 2.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 32.2, 14.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 22.4 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 3H)。
144-2
：MS (m/z
) 448.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.40 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 5.35 - 4.93 (m, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 2H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.6, 1.6 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 17.5, 8.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 3H)。實例 142 ：製備 (6S)-10- 氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (145) ： 
合成 (S)-2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-3-(2- 氰基 -4- 氟苯基 ) 丙酸 (145a) ：
將(S)-2-胺基-3-(2-氰基-4-氟苯基)丙酸甲酯(1 g，4.5 mmol)、二碳酸二第三丁酯(1.47 g，6.75 mmol)、三甲胺(1.9 mL，13.5 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在rt下攪拌1天。向混合物中添加DCM (10 mL)且將反應混合物在rt下攪拌隔夜。隨後，向混合物中添加DMAP (100 mg，0.82 mmol)且將反應混合物在rt下攪拌2天。將反應混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3
洗滌，且用DCM萃取。將有機相分離，經MgSO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析法用EtOAc/己烷(0-100%)進行溶析來純化殘餘物，得到(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-氰基-4-氟苯基)丙酸甲酯。
將(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-氰基-4-氟苯基)丙酸甲酯(1.15 g，3.57 mmol)於2 N NaOH (3.5 mL，7.0 mmol)及MeOH (10 mL)中之混合物在rt下攪拌3 h。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM中，且藉由矽膠管柱層析法用0-100% EtOAc/己烷、隨後為0-20% MeOH/DCM進行溶析來純化，得到標題化合物(145a
)。合成 (6S)-10- 氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (145) ：
以與化合物70
類似之方式，使用(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-氰基-4-氟苯基)丙酸(145a
)代替(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-氰基苯基)丙酸來製備標題化合物。MS (m/z
) 488.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.83 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H)。實例 143 ：製備 (6S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-10- 氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (146) ： 
以與化合物145
類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 470.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (tt, J = 8.4, 3.5 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.84 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H)。實例 144 ：製備 (13S)-11- 氟 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (147) ： 
合成 (13S)-4-( 苄基氧基 )-3,5- 二側氧基 -11-( 三丁基錫烷基 )-N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (147a)
：
在Ar (g)下在密封微波管中向(13S)-4-(苄基氧基)-11-溴-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺(138a
，0.030 g，0.047 mmol)及Pd(PPh3
)4
(0.0027 g，0.0024 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之懸浮液中添加六丁基二錫(0.054 g，0.094 mmol)。將反應混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物濃縮且藉由管柱層析法(0-20% EtOAc/庚烷、隨後為100% EtOAc)純化，獲得標題化合物(147a
)。MS (m/z) 848.10 [M+H]+
。合成 (13S)-4-( 苄基氧基 )-11- 氟 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (147b)
：
在rt下向(13S)-4-(苄基氧基)-3,5-二側氧基-11-(三丁基錫烷基)-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺(147a
，0.026 g，0.031 mmol)於丙酮(1 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(0.016 g，0.062 mmol)及SelectFluor (0.013 g，0.037 mmol)。在20 min之後，將反應混合物濃縮且藉由管柱層析法(0-70% EtOAc/庚烷)純化，獲得標題化合物(147b
)。MS (m/z) 578.15 [M+H]+
。合成 (13S)-11- 氟 -4- 羥基 -3,5- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-3,5,8,13- 四氫 -7H-6,13- 甲橋苯并 [g] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -2- 甲醯胺 (147)
：
向含有(13S)-4-(苄基氧基)-11-氟-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并[g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺(147b
，0.013 g，0.022 mmol)之燒瓶中添加1:1甲苯/TFA溶液(4 mL)。將反應混合物在rt下攪拌4 h。將反應混合物濃縮，溶解於MeCN中，過濾，且經30分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用5-100%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，獲得標題化合物(147
)。MS (m/z) 488.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.25 (ddt, J = 11.7, 6.3, 2.5 Hz), -112.53 (t, J = 7.7 Hz), -115.54 (q, J = 8.4, 7.9 Hz)。實例 145 ：製備 (3S,7S)-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (148) ： 
合成 (3S,7S)-7- 甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -3- 胺• 2TFA (148a) ：
在密封小瓶中將(3S,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(0.200 g，0.507 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液加熱至100℃達2 h。濃縮溶液，獲得(3S,7S)-7-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-3-胺•2TFA，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z) 126.95 [M+H]+
。合成 (3S,7S)-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (148) ：
與化合物28
類似，使用(3S,7S)-7-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-3-胺•2TFA (148a
)代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺且使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 434.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 5.59 - 5.38 (m, 2H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.28 (tt, J = 9.3, 6.2 Hz), -112.55 (t, J = 7.3 Hz)。實例 146 ： 製備 (3S,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (149) ： 
與化合物148
類似，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 416.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 10.7, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.52 (ddt, J = 10.3, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.46 (dt, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -112.38 (p, J = 7.8 Hz), -114.98 (q, J = 8.4 Hz)。實例 147 ：製備 (1aS,4R,11aS
)-7- 羥基 -4- 甲基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1a,2,3,4,6,8- 六氫 -1H-5,11a- 甲橋環丙烯并 [h] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (150) ： 
合成 (1R,4R,7S)-1-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛 -5- 烯 -3- 甲酸苄酯 (150a) ：
以與化合物65c
類似之方式，使用(R)-丁-3-烯-2-胺代替丙烯胺且使用用於Cbz保護之氯甲酸苄酯及碳酸鉀代替用於Boc保護之二碳酸二第三丁酯及三甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 372.77 [M+H]+
。合成 (1R,4R,7R
)-1-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3- 氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -3- 甲酸苄酯 (150b) ：
將(1R,4R,7S
)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基-3-氮雜雙環[5.1.0] 辛-5-烯-3-甲酸苄酯(150a
，171.6 mg，0.461 mmol)、對甲苯磺醯肼(646.6 mg，3.47 mmol)及乙酸鈉(569.1 mg，6.94 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7.5 mL)及水(0.75 mL)中之混合物在95℃下攪拌17 h。添加額外之對甲苯磺醯肼(646.1 mg，3.47 mmol)、乙酸鈉(569.5 mg，6.94 mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(7.5 mL)及水(0.75 mL)，之後將所得混合物在回流下在95℃浴處攪拌5 h。濃縮反應混合物以移除大部分DME且將殘餘物溶解於水(30 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將萃取物用水(30 mL)洗滌，經MgSO4
乾燥，且濃縮。使粗殘餘物經受與對甲苯磺醯肼(1746 mg，9.38 mmol)、乙酸鈉(1548 mg，18.9 mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及水(2 mL)相同之條件兩次且隨後如上文所描述進行萃取。藉由矽膠管柱層析法用含5-30%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(150b
)。MS (m/z
) 374.83 [M+H]+
。合成 (1aS,4R,11aS
)-7- 羥基 -4- 甲基 -6,8- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1a,2,3,4,6,8- 六氫 -1H-5,11a- 甲橋環丙烯并 [h] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -9- 甲醯胺 (150) ：
以與化合物65-2
類似之方式，使用(1R,4R,7R
)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基-3-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-3-甲酸苄酯(150b)代替(1S,7R
)-1-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-烯-3-甲酸苄酯(65d-2
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 448.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 15.0, 1.4 Hz, 1H), 3.42 (dqd, J = 11.2, 7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.36, -111.13 (tt, J = 9.0, 6.2 Hz), -113.89 (t, J = 7.0 Hz)。實例 148 ：製備 (3R,6S,7R
)- 及 (3R,6R,7S
)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (151-1 及 151-2) ： 
合成外消旋 -((2S,3R
)-1- 羥基 -3- 甲基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (151a) ：
當逐滴添加氯甲酸異丁酯(1.2 mL，9.10 mmol)時，在冰-鹽浴處攪拌外消旋(2S,3R
)-2-(苄基氧基羰基胺基)-3-甲基-戊-4-烯酸(2.0 g，7.60 mmol)及4-甲基嗎啉(1 mL，9.20 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。在30 min之後，過濾反應混合物，且用四氫呋喃(10 mL)洗滌固體。
當逐滴添加硼氫化鈉水溶液(4 mL)時，在冰-鹽浴中攪拌濾液。用水(16 mL)進一步稀釋反應混合物且將所得反應混合物在rt下攪拌隔夜。用飽和氯化銨溶液(50 mL)及水(50 mL)稀釋反應混合物，之後用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取產物。用鹽水(100 mL)洗滌萃取物，且將有機溶離份組合，經MgSO4
乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用含15-55%乙酸乙酯之己烷進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(151a
)。MS (m/z
) 249.81 [M+H]+
。合成 (3R,4S,7R
) 及 (3S,4R,7R
)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4,7- 二甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (151b-1 及 151b-2) ：
與化合物129d
類似，使用外消旋-((2S,3R)-1-羥基-3-甲基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(151a
)代替(S
)-(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(129b
)且使用(R)-丁-3-烯-2-胺代替1-乙烯基環丙胺; 鹽酸鹽(129a
)來製備標題化合物之混合物。藉由矽膠管柱層析法用含0-30%乙酸乙酯之己烷進行溶析來分離兩種非對映異構體，獲得呈經分離立體異構體形式之標題化合物。151b-1
：MS (m/z
) 409.00 [M+H]+
；151b-2
：MS (m/z
) 409.03 [M+H]+
。合成 (3R,6S,7R
)- 及 (3R,6R,7S
)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (151-1 及 151-2) ：
以與化合物65-1
及65-2
類似之方式，使用(3R,4S,7R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯或(3S,4R,7R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸酯(151b-1
或151b-2
)代替(1R,7S
)-1-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-烯-3-甲酸苄酯或(1S,7R
)-1-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-烯-3-甲酸酯(65d-1
或65d-2
)來製備標題化合物。
151-1
：MS (m/z
) 450.23.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (dp, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.34, -111.13 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -113.84 (t, J = 7.2 Hz)。
151-2
：MS (m/z
) 450.23.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (dp, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.34, -111.13 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -113.84 (t, J = 7.2 Hz)。實例 149 ：製備 (7S)-N-(2- 氯 -4- 氟 - 苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (152) ： 
以與化合物51
類似之方式，使用(2-氯-4-氟-苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 420.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 14.6, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.1, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.15 (q, J = 12.0 Hz, 1H)。實例 150 ：製備 (7S)-N-(2,4- 二氯苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (153) ： 
與化合物51
類似，使用(2,4-二-氯-苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 436.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 1H)。實例 151 ：製備 (3S,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (3S,7S)-4,4- 二氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (154-1 及 154-2) ： 
以與化合物118-2
及113
類似之方式，使用(3S,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,4,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(144b
)代替(3S,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,5,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺來製備標題化合物。
154-1
：MS (m/z
) 452.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.38 - 5.23 (m, 1H), 4.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 18.0, 8.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.44 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 3H)。
154-2
：MS (m/z
) 472.25 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.80 - 3.57 (m, 4H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.38 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 3H)。實例 152 ：製備 (7S
)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 噻二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R
)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 噻二氮寧 -10- 甲醯胺 (155-1 及 155-2) ： 
與化合物70
類似，使用(1,4-噻氮雜環庚烷-6-基)胺基甲酸第三丁酯代替(S)-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯(70c
)來製備標題化合物，且分離為立體異構體混合物。在苄基去保護之後，分離立體異構體(IB 4.6 × 100 mm 5 mic SFC層析法，用45% EtOH-TFA溶析，3 mL/min流速，100巴，40℃，5微升)。MS (m/z
) 440.1 [M+H]+
。
155-1
：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.79 - 6.62 (m, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 4H), 4.08 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.11 (m, 3H), 2.90 (ddd, J = 14.5, 8.1, 5.7 Hz, 2H)。
155-2
：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.79 - 6.62 (m, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 4H), 4.08 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.11 (m, 3H), 2.90 (ddd, J = 14.5, 8.1, 5.7 Hz, 2H)。實例 153 ：製備 (7S)-12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (156) ： 
以與化合物148
類似之方式，使用(3S)-3-(苄基氧基羰基胺基)-3-甲基-4,7-二氫-2H-氮呯-1-甲酸第三丁酯代替(3S,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 434.20 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.1 Hz, 2H), 5.73 - 5.57 (m, 2H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H)。實例 154 ：製備 (3S,6S,7R)-6- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (157) ： 
合成 (3R,7S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基 -7- 甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (157a) ：
在rt下向(3S,7S)-3-(苄基氧基羰基胺基)-7-甲基-2,3,4,7-四氫氮呯-1-甲酸苄酯(1.06 g，2.68 mmol)於苯(28 mL)中之溶液中添加矽藻土(1.058 g)。向經攪拌混合物中添加吡啶鎓重鉻酸鹽(4.036 g，10.7 mmol)、接著為第三丁基氫過氧化物(1.03 mL，10.7 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌隔夜。隨後，使反應物過濾通過矽藻土墊，用EtOAc沖洗濾餅，且將濾液與1 N硫代硫酸鈉混合且劇烈地攪拌1小時。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，與矽膠混合，濃縮至乾，且藉由正相層析法(24 g矽膠、0-70% EtOAc/己烷，乾負載量)純化，得到(3R,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-甲基-4-側氧基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯。MS (m/z
) 408.86 [M+H]+
。
在0℃下將(3R,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-甲基-4-側氧基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯溶解於EtOH (10.0 mL)中。添加硼氫化鈉(97.7 mg，2.58 mmol)，且自冷卻浴移除混合物且在rt下攪拌1小時。使反應物冷卻回至0℃，且逐滴用飽和氯化銨淬滅。隨後，濃縮混合物以移除EtOH，分配於EtOAc (50.0 mL)與水(20.0 mL)之間，且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(157a
)。MS (m/z
) 410.89 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-3- 胺基 -7- 甲基氮雜環庚烷 -4- 醇 (157b) ：
在rt下將(3R,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基-7-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(157a
，500 mg，1.22 mmol)溶解於EtOH (10.0 mL)中，且添加20% Pd(OH)2
/C (50 wt%水，90.0 mg)。使所得混合物脫氣且用氮氣清洗三次，隨後脫氣且用氫氣清洗三次，之後使其在氫氣球下氫化隔夜。使反應物過濾通過矽藻土，用EtOH沖洗濾餅，且濃縮濾液，得到標題化合物(157b)，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 145.07 [M+H]+
。合成 (3S,6R,7R)-12-( 苄基氧基 )-6- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (157c) ：
在室溫下用MeOH (10.0 mL)及水(2.0 mL)之混合物處理(3R,7S)-3-胺基-7-甲基氮雜環庚烷-4-醇(157b
，156 mg，1.08 mmol)及3-苄基氧基-4-側氧基-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]哌喃-2-甲酸甲酯(484 mg，1.08 mmol)。添加碳酸氫鈉(182 mg，2.16 mmol)，且將所得混合物在50℃下加熱隔夜。隨後，濃縮反應物，且將所得殘餘物分配於EtOAc (50 mL)與飽和碳酸氫鈉(20 mL)之間。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物再溶解於MeOH (10 mL)中，且在50℃下用5 M LiOH水溶液(1 mL)處理1小時。將反應物濃縮，再溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液與矽膠混合，濃縮至乾，且藉由正相層析法(12 g矽膠、0-100% EtOAc/己烷、隨後為0-10% MeOH/EtOAc)純化，得到標題化合物(157c
)。MS (m/z
) 542.15 [M+H]+
。合成 (3S,7R)-12-( 苄基氧基 )-3- 甲基 -1,6,11- 三側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (157d) ：
在0℃下將(3S,6R,7R)-12-(苄基氧基)-6-羥基-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(157c
，121 mg，0.223 mmol)溶解於DCM (3.0 mL)中。添加DMP (142 mg，0.335 mmol)，且自冷卻浴移除反應物且使其在rt下攪拌1小時。將反應物用硫代硫酸鈉(5 mL)及飽和NaHCO3
(5 mL)之1:1混合物淬滅，且在rt下劇烈地攪拌20 min。用EtOAc (20 mL)稀釋混合物，分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由正相層析法(12 g矽膠、0-100% EtOAc/己烷、隨後為0-10% MeOH/EtOAc)進行純化，得到標題化合物(157d
)。MS (m/z
) 540.11 [M+H]+
。合成 (3S,6S,7R)-12-( 苄基氧基 )-6- 氟 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (157e) ：
以與化合物53d-1
類似之方式，使用(3S,7R)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,6,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(157d
)代替(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-氧氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(53b-1
)來製備標題化合物。合成 (3S,6S,7R)-6- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (157) ：
與化合物147
類似，使用(3S,6S,7R)-12-(苄基氧基)-6-氟-3-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(157d
)代替(13S)-4-(苄基氧基)-11-氟-3,5-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,5,8,13-四氫-7H-6,13-甲橋苯并 [g]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-2-甲醯胺(147b
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 454.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.53 (s, 1H), 10.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 5.22 (dq, J = 50.8, 7.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 3H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 1.97 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 155 ：製備 (3S,4R,7S)-4- 氟 -12- 羥基 -3- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (158) ： 
以與化合物157
類似之方式，使用(3S,7S)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,4,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(144b
)代替(3S,7R)-12-(苄基氧基)-3-甲基-1,6,11-三側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(157d
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 454.25 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 8.43 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 5.02 (ddd,J
= 48.7, 6.8, 4.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 3H), 3.70 (t,J
= 2.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m,23H), 1.49 (dddd,J
= 35.8, 16.3, 13.5, 3.0 Hz, 2H), 1.37 (dd,J
= 7.1, 2.2 Hz, 3H)。實例 156 ：製備 (6R)-9,10- 二氟 -1- 羥基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (159) ： 
以與化合物127-2
類似之方式，使用6,7-二氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮代替6-氯-3,4-二氫萘-2(1H)-酮來製備標題化合物。在對第二溶析峰進行去保護之後，使用製備型對掌性HPLC (IH，60:40己烷/EtOAc)進行對掌性分離，得到標題化合物(159
)。MS (m/z
) 506.15 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 3H), 5.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.9, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.26 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -112.59 (t, J = 7.2 Hz), -141.08 (ddd, J = 20.7, 11.6, 8.2 Hz), -141.92 (dt, J = 20.8, 10.0 Hz)。實例 157 ： (7S)-N-(2,3- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (160) ： 
以與化合物51
類似之方式，使用(2,3-二氟苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 404.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.50 (s, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 3H), 4.72 (m, 3H), 4.34 (dt,J
= 13.3, 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d,J
= 14.8 Hz, 1H), 3.74 (d,J
= 14.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd,J
= 13.4, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.33 (q,J
= 11.9 Hz, 1H)。實例 158 ： (7S)-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,3,4- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (161) ： 
以與化合物51
類似之方式，使用(2,3,4-三氟苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 422.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.49 (s, 1H), 7.22 (q,J
= 6.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 4.69 (m, 3H), 4.34 (dt,J
= 13.4, 8.1 Hz, 1H), 3.99 (d,J
= 14.6 Hz, 1H), 3.74 (dd,J
= 14.8, 1.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.32 (q,J
= 12.3 Hz, 1H)。實例 159 ：製備 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-7-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-7-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (162-1 及 162-2) ： 
合成 3-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-3-( 羥基甲基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 (162a)
：
在0℃下將NaBH4
(0.0955 g，2.52 mmol)添加至3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲醯基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(0.56 g，1.68 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中。將混合物溶液在室溫下攪拌30分鐘，用EtOAc (20 mL)稀釋，且用NaHCO3
(15 mL)、H2
O及鹽水洗滌。使有機相經MgSO4
乾燥，且濃縮，得到標題化合物(162a
)，其不經進一步純化。MS (m/z
) 367.2 [M+Na]+
。合成 (3- 胺基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 甲醇 (162b)
：
在rt下將含4 M HCl之二噁烷(0.84 mL，3.36 mmol)添加至3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(162a
，0.579 g，1.68 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌2 h，在真空下移除溶劑，且獲得呈HCl鹽形式之標題化合物(162b
)。MS (m/z
) 145.3 [M+H]+
。合成 12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-7-( 羥基甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (162c)
：
將(3-胺基氮雜環庚烷-3-基)甲醇;HCl (162b
，28.5 mg，0.112 mmol)及NaHCO3
(0.075 g，0.894 mmol)添加至3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基) 胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(0.05 g，0.112 mmol)於MeOH (1 mL)及H2
O (0.1 mL)中之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌24小時，隨後在45℃下攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用H2
O (10 mL)洗滌，且經MgSO4
乾燥。移除溶劑，且藉由二氧化矽管柱純化殘餘物，獲得標題化合物(162c
)。MS (m/z
) 524.1 [M+H]+
。合成 (7S)- 及 (7R)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-7-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (162d-1 及 162d-2)
：
藉由製備型IA管柱SFC層析法使用甲醇共溶劑將12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-7-(羥基甲基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(162c
)分離成其單獨對映異構體。在0℃下N2
下將單獨對映異構體(0.05 g，0.09 mmol)溶解於DCM中，且添加Deoxo-fluor (0.245 g，1.1 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌4天，隨後在於0℃下逐滴添加飽和NaHCO3
水溶液之情況下進行淬滅，攪拌1 h。將有機相分離且經MgSO4
乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱純化殘餘物，獲得標題化合物(162d-1
及162d-2
)。MS (m/z
) 526.2 [M+H]+
。合成 (7S)- 及 (7R)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-7-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (162-1 及 162-2) ：
向含(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-7-(氟甲基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺或(7R)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-7-(氟甲基)-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(162d-1
或162d-2
，0.03 g，0.055 mmol)之甲苯(1 mL)中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化所得粗材料，獲得標題化合物(162-1
及162-2
)。MS (m/z
) 436.2 [M+H]+
。
162-1
：1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 3.98 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.24 - 1.41 (m, 6H)。
162-2
：1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.38(m, 1H), 3.98 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.17(m, 1H), 2.01 - 1.6(m, 6H)。實例 160 ：製備 (7S)-N-(2,4,6- 三氟苄基 )-7-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 (7R)-N-(2,4,6- 三氟苄基 )-7-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (163-1 及 163-2) ： 
與化合物162-1
及162-2
類似，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 454.1 [M+H]+
。
163-1
：1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.64 (s, 2H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 4H), 4.40 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.77 (m, 7H), 1.54 (td, J = 17.4, 16.8, 9.5 Hz, 2H)。
163-2
：1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.64 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 3H), 5.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 4H), 4.40 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 0H), 2.09 - 1.79 (m, 6H), 1.61 - 1.46 (m, 2H)。實例 161
：製備 (3R,7S)-3-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (164) ： 
如(3R,7S)-12-(苄基氧基)-3-(二氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(131e
)合成之第一步驟中所描述，由(3R,7S
)-12-(苄基氧基)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(131d
，40.6 mg，61.9 μmol)製備(1S,10R)-6-苄基氧基-10-(羥基甲基)-5,8-二側氧基-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲醯胺(164a
)。
當添加(二乙基胺基)三氟化硫(DAST，2滴)時，在0℃下攪拌(1S,10R)-6-苄基氧基-10-(羥基甲基)-5,8-二側氧基-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲醯胺(164a
，61.9 μmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。在30 min之後，將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在~18 h之後，在0℃下攪拌反應混合物且添加飽和碳酸氫鈉(5 mL)，且用二氯甲烷(2 × 10 mL)萃取產物。乾燥(MgSO4
)且濃縮合併萃取物，得到粗製(3R,7S)-12-(苄基氧基)-3-(氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(164b
)。MS (m/z
) 544.20 [M+H]+
。
將粗製(3R,7S)-12-(苄基氧基)-3-(氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(164b
)溶解於甲苯(1 mL)及三氟乙酸(1 mL)中。在將所得溶液在rt下攪拌1 h且濃縮之後，藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)用10-70%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸)進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(164
)。MS (m/z
) 454.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.51 (m, 5H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 14.4, 11.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 1H)。實例 162 ：製備 (3R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (165) ： 
與(3R,7S)-3-(氟甲基)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(164
)類似，使用(3S,7R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(131c
)及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。
MS (m/z
) 436.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.58 (m, 4H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 15.5, 2.3 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 14.6, 11.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 1H)。實例 163 ： (7S)-N-(4- 氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (166) ： 
以與(7S)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基 1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(51
)類似之方式，不同之處在於使用(4-氟苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 386.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
) δ 8.46 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 4.69 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 4.34 (dt,J
= 13.4, 8.2 Hz, 1H), 3.98 (d,J
= 14.8 Hz, 1H), 3.74 (dd,J
= 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.66 (t,J
= 7.0 Hz, 2H), 3.21 (ddd,J
= 13.3, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 2.91 (t,J
= 7.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.32 (q,J
= 12.3 Hz, 1H)。實例 164 ： (7S)-N- 苄基 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (167) ： 
以與(7S)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基 1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(51
)類似之方式，不同之處在於使用苄胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 368.2 [M+H]+
。
實例
165
：製備
(7S)-N-(2,4-
二氟苄基
)-12-
羥基
-7-
甲基
-1,11-
二側氧基
-1,6,7,11-
四氫
-3H-2,7-
甲橋吡啶并
[1,2-a][1,4]
二氮寧
-10-
甲醯胺
(168)
：
步驟
1.
合成
(S)-3-
甲基
-2,3,4,7-
四氫
-1H-
氮呯
-3-
胺
(168a)
：
在室溫下將(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(112e-1
) (1000 mg，2.77 mol)溶解於TFA (2 mL)中。將所得反應混合物在密封管中在100℃下加熱2小時。將所得反應混合物濃縮至乾。隨後，獲得呈TFA鹽形式之產物，其直接用於下一步驟中。MS (m/z
) 127.18 [M+H]+
。步驟 2. 合成 (7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (168b) ：
以與(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d] [1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)類似之方式，不同之處在於使用(S)-3-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-3-胺雙TFA鹽(168a
)代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 506.20 [M+H]+
。步驟 3. 合成 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (168) ：
以與(7S)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧 -10-甲醯胺(28
)類似之方式，使用(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲基-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(168b
)代替(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基 1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 416.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 (td,J
= 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 5.82 - 5.60 (m, 1H), 5.18 - 4.99 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.00 - 3.63 (m, 4H), 2.76 - 2.45 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)。實例 166 ：製備 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (169) ： 
以與(7R)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(84
)類似之方式，使用(S)-3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109a-2
)及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替(R)-3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109a-1
)及3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 402.34 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.80 (dddd, J = 10.6, 9.1, 4.0, 1.5 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (td, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 15.0, 1.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.7, 9.1, 6.5 Hz, 1H)。實例 167 ：製備 (6S,7S)-12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (170) ： 
合成 (S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 亞甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯及 (S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲基 -2,3,6,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (170a-2) ：
以與實例 102
中之3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-乙基-4-氟氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(105b-2
)類似之方式，不同之處在於使用(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基-4-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯代替3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-乙基-4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(105a
)來製備標題化合物。MS (m/z) 395.12 [M+H]+
。合成 (3S)-4- 甲基氮雜環庚烷 -3- 胺 (170a-3) ：
將(S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-亞甲基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(170a-2
，150 mg，0.38 mmol)溶解於20 mL絕對乙醇中且在氬氣氛圍下進行噴氣。添加氫氧化鈀/碳(53.4 mg，0.076 mmol，20重量% Pd)且在氫氣氛圍(1 atm，氣球)下對混合物進行噴氣。將混合物劇烈地攪拌隔夜且在氬氣氛圍下進行噴氣。使其過濾通過Celite®墊。用絕對乙醇洗滌Celite®且在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物。MS (m/z) 128.23 [M+H]+
。合成 (6S,7S)-12-( 苄基氧基 )-6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (170a-5) 及 (6R,7S)-12-( 苄基氧基 )-6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (170a-6) ：
以與實例25中之(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)類似之方式，使用(3S)-4-甲基氮雜環庚烷-3-胺(170a-3
)及3-苄基氧基-4-側氧基-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]哌喃-2-甲酸甲酯代替1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-胺及3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備化合物(7S)-12-(苄基氧基)-6-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(170a-4
)。MS (m/z
)：526.21 [M+H]+
。
藉由矽膠層析法分離混合物，獲得(6S,7S)-12-(苄基氧基)-6-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(170a-5
)，MS (m/z
)：526.13；及(6R,7S)-12-(苄基氧基)-6-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(170a-6
)，MS (m/z
)：526.25。甲基位置上之立體中心經任意分配。合成 (6S,7S)-12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (170) ：
以與(7S)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28
)類似之方式，使用(6S,7S)-12-(苄基氧基)-6-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(170a-5
)代替(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二側氧基-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(28a
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 436.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 4.64-4.49 (m, 2H), 4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.9, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 168 ：合成 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (171) ： 
以與(R)-3-胺基-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109b-1
)類似之方式，使用(S)-3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109a-2
)代替(R)-3-(2,2,2-三氯乙醯胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(109a-1
)來製備171a
。MS (m/z
)：213.183 [M+H]+
。合成 (7S)-12-( 苄基氧基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲酸 (171b) ：
以與11-(苄基氧基)-1,10-二側氧基-1,3,4,5,6,10-六氫-2,6-乙橋吡啶并[1,2-a][1,4] 1,4-二氮㖕-9-甲酸(23c
)類似之方式，使用(S)-3-胺基-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(171a
)代替4-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯來製備。MS (m/z
)：367.100 [M+H]+
。合成 (7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (171c)
：
在室溫下將(7S)-12-(苄基氧基)-1,11-二側氧基-1,4,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲酸(171b
) (75 mg，0.205 mmol)溶解於DMF (2.0 mL)中，添加(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(72.7 mg，0.41 mmol)，接著為HATU (117 mg，0.307 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(212 mg，1.64 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用EtOAc稀釋，用水、飽和氯化銨、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色油，其不經純化即直接用於下一步驟中。LCMS-ESI+ (m/z)：C27
H22
ClF2
N3
O4
之計算值H+
，理論值：525.13，實驗值：526.09。合成 (7S)-N-(3- 氯 -2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (171) ：
在室溫下用甲苯(1.0 mL)及TFA (1.0 mL)之混合物處理來自前一步驟之(1S)-6-苄基氧基-N-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲基]-5,8-二側氧基-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,12-三烯-4-甲醯胺隔夜。將反應物濃縮，再溶解於DMF中，過濾且藉由逆相製備型HPLC純化。LCMS-ESI+ (m/z)：C20
H16
ClF2
N3
O4
之計算值H+
，理論值：435.08，實驗值：435.99。1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.88 - 5.71 (m, 1H), 5.60 (dq, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (td, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 15.4, 1.9 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.7, 9.0, 6.5 Hz, 1H)。實例 169-1 ：製備 (6R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (172-1) ： 
步驟 1 ：合成 (6S,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (172-1a) ：
在0℃下用硼氫化鈉(8.95 mg，0.236 mmol)處理含(1S)-6-苄基氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲醯胺(16a-2
) (60.0 mg，0.118 mmol)之無水MeOH (3.0 mL)達10 min。將反應物逐滴用飽和氯化銨淬滅，用EtOAc萃取，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到產物。MS (m/z
)：510.18 [M+H]+
。步驟 2 ：合成 (6R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (172-1b) ：
使含(6S,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(172-1a
) (50.0 mg，0.098 mmol)之DCM (5.0 mL)冷卻至0℃且用Deoxo-Fluor (86.8 mg，0.393 mmol)處理。當冰融化隔夜時，使反應物升溫至室溫。使反應物冷卻回至0℃且用飽和碳酸氫鈉淬滅。用EtOAc萃取，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，其直接用於下一步驟中。MS (m/z
) 512.24 [M+H]+
。步驟 3 ：合成 (6R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (172-1) ：
在室溫下用TFA (0.3 mL)及甲苯(0.3 mL)之混合物處理(6R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-氟-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(172-1b
) (50 mg，0.098 mmol)隔夜。將反應物濃縮，再溶解於DMF中，過濾且藉由Gilson HPLC (Gemini，5 - 100% ACN/H2
O + 0.1% TFA)純化，在凍乾之後，得到標題化合物。MS (m/z
) 422.27 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 5.12 -4.89 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.13 (ddd, J = 13.1, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 34.8, 19.6, 17.3, 7.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 40.8, 13.6 Hz, 1H)。實例 169-2 ：製備 (7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-6- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (172-2) ： 
以與(6R,7S)-N-(2,4-二氟苄基)-6-氟-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(172-1)類似之方式，不同之處在於使用(1R)-6-苄基氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲醯胺(16a-1)代替(1R)-6-苄基氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲醯胺(16a-2)來製備標題化合物。MS (m/z) 422.10 [M+H]+
。1
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.30 - 4.84 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.0, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.2, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 2.20 - 1.96 (m, 2H), 1.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 41.0, 15.8, 11.2 Hz, 1H)。實例 170 ：製備 (7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -7- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (173) ： 
將(7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-7-甲基-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(50 mg，0.1 mmol)溶解於EtOH (5 mL)中。添加Pd/C (10%) (5 mg)。用氫氣球施用氫解。3小時之後反應完成。隨後，使反應混合物過濾通過矽藻土栓塞。將濾液濃縮且藉由Gilson HPLC (Gemini，5 - 100% ACN/H2
O + 0.1% TFA)純化，在凍乾之後，得到標題化合物。MS (m/z
) 418.29 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.39 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 15.4, 10.3, 2.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.62 - 1.37 (m, 1H)。實例 171 ：合成 (3S,6R,7S
)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (174) ： 
步驟 1. 合成 (( 苄基氧基 ) 羰基 ) 甘胺酸 (E)- 丁 -2- 烯 -1- 基酯 (174a) ：
向((苄基氧基)羰基)甘胺酸(120.0 g，574 mmol，1.0 eq)於DCM (1200 mL)中之溶液中添加(E)-丁-2-烯-1-醇(49.7 g，689 mmol，1.2 eq)及DMAP (14.1 g，115 mmol，0.2 eq)。使混合物冷卻至0℃且分批添加EDC.HCl (164.9 g，860 mmol，1.5 eq)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。HPLC顯示完成。添加水(1200 mL)且分離各相。將有機相用水(500 mL×2)洗滌。經Na2
SO4
乾燥，濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析法(用PE:EA = 5:1溶析)將其純化，得到呈無色油形式之化合物174a
(140 g，93%，含有EtOAc)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.36-7.28 (m, 5H), 5.86-5.77 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.44 (s, 1 H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (d,J
= 6.8 Hz, 2H), 3.98 (d,J
= 5.6 Hz, 2H), 1.74 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。合成同側 -( ± )-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯酸 (177b) ：
在N2
下-20℃下向二異丙胺(161.4 g，1.60 mol，3.0 eq)於THF (1500 mL)中之溶液中逐滴添加n
-BuLi (2.4 M，552 mL，1.32 mol，2.5 eq)。將混合物在-20℃下攪拌30 min。隨後，冷卻至-78℃且在-78℃下逐滴添加((苄基氧基)羰基)甘胺酸(E)-丁-2-烯-1-基酯(174a
) (140.0 g，0.53 mol，1.0 eq)於THF (382 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌30 min。在-78℃下逐滴添加ZnCl2
(於THF中1 M，600 mL，0.60 mol，1.13 eq)。使混合物升溫至室溫且攪拌3-4 h。在0℃下用1 N HCl調節pH = 4 - 5。用MTBE (750 mL×2)萃取。在真空下移除大部分THF。用2 N NaOH (500 mL×2)洗滌有機物。在0℃下用1 N HCl將水相調節為pH = 4 - 5。用MTBE (750 mL×2)萃取。經Na2
SO4
乾燥，濃縮，得到粗產物(70 g)，用矽膠管柱(用PE:EA = 1:1溶析)將其純化，得到化合物174b
。自Et2
O (160 mL)及己烷(320 mL)再結晶，獲得174b
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.64 (br, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 5H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 4H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (t,J
= 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。MS (m/z
)：264.10 [M+H]+
。
合成 (1- 羥基 -3- 甲基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸同側 -( ± )- 苄酯 (174c) ：
當逐滴添加氯甲酸異丁酯(1.2 mL，9.10 mmol)時，在冰-鹽浴處攪拌同側-(±)-2-(苄基氧基羰基胺基)-3-甲基-戊-4-烯酸(177b
) (2000.1 mg，7.60 mmol)及4-甲基嗎啉(1 mL，9.20 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。在30 min之後，過濾反應混合物，且用四氫呋喃(10 mL)洗滌固體。當逐滴添加硼氫化鈉(441 mg，11.7 mmol)於水(4 mL)中之溶液時，在冰-鹽浴中攪拌濾液。用水(16 mL)進一步稀釋反應混合物，且將所得反應混合物在rt下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和氯化銨(50 mL)及水(50 mL)稀釋，之後用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。在用鹽水(1 × 100 mL)洗滌萃取物之後，將有機溶離份組合，乾燥(MgSO4
)且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含15-55%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到標題化合物174c
。MS (m/z
) 249.81 [M+H]+
。合成 ((2S,3R)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 )((S)- 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (174d-1) 及 ((2R,3S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 )((S)- 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (174d-2) 之混合物：
當添加戴斯馬丁高碘烷(1785.6 mg，4.21 mmol)時，在0℃浴處攪拌(1-羥基-3-甲基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸同側-(±)-苄酯(174c
) (806.3 mg，3.23 mmol)於二氯甲烷(37 mL)中之溶液。在10 min之後，在rt下攪拌反應混合物。在1.5 h之後，在rt下添加額外之戴斯-馬丁高碘烷(3.45.7 mg，0.815 mmol)且將所得溶液在rt下攪拌1 h。在0℃下攪拌反應混合物且添加飽和碳酸氫鈉(100 mL)。在將混合物轉移至分液漏斗之後，添加10%硫代硫酸鈉溶液(1 × 100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)且分離兩種溶離份。在用乙酸乙酯(100 mL × 1)萃取低質溶離份水溶液之後，將兩種所得有機溶離份用鹽水(70 mL × 1)洗滌，組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。
當添加三乙胺(0.5 mL，3.59 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1156.7 mg，5.46 mmol)時，在rt下攪拌殘餘物及(2S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(385.6 mg，3.58 mmol)於四氫呋喃(21 mL)中之懸浮液。將所得反應混合物在rt下攪拌22 h。濃縮反應混合物以移除大部分四氫呋喃且用水(~100 mL)稀釋，之後用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取產物。在用水(× 1)洗滌萃取物之後，將有機溶離份組合，乾燥(MgSO4
)且濃縮，得到粗製胺。
當添加氯甲酸苄酯(0.525 mL，3.57 mmol)時，在0℃下攪拌粗製胺及碳酸鉀(500.0 mg，3.62 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及水(15 mL)中之混合物。將所得混合物在0℃下攪拌~1 h且隨後在rt下攪拌隔夜。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取產物。在用水(150 mL × 1)洗滌萃取物之後，組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮，藉由矽膠管柱層析法溶析含0-30%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到呈混合物形式之標題化合物174d-1
及174d-2
：MS (m/z
) 437.26 [M+H]+
。合成 (3S,4R,7S
) 及 (3R,4S,7S
)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4,7- 二甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (174e-1 及 174e-2) ：
將反應物(174d-1
及174d-2
，984.5 mg，2.26 mmol)及Grubbs催化劑第2代(131.7 mg，155 μmol)之非對映異構體混合物於甲苯(600 mL)中之溶液用氬氣吹掃15 min。將所得溶液在80℃浴處攪拌3 h。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析法溶析含5-40%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，分別得到標題化合物174e-1
及174e-2
。化合物174e-1
：MS (m/z
) 409.20 [M+H]+
。化合物174e-2
：MS (m/z
) 409.05 [M+H]+
。合成 (3S,6R,7S)-12-( 苄基氧基 )-3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (174f-1) ：
將(3S,4R,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(174e-1
)
(238.8 mg，0.585 mmol)溶解於TFA (5 mL)中且在密封小瓶中加熱至100℃達2 h。將反應混合物濃縮且與甲苯一起共蒸發一次。將一半殘餘物與3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(128.1 mg，0.286 mmol)及碳酸氫鈉(138 mg，1.64 mmol)混合，之後添加甲醇(5 mL)及水(5 mL)。在50℃下加熱所得混合物。在2.5 h之後，添加額外之甲醇(10 mL)及二氯甲烷(15 mL)，且在50℃浴處攪拌所得懸浮液。在22 h之後，濃縮反應混合物以移除大部分有機溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(25 mL)及水(25 mL)中。在分離兩種溶離份之後，用二氯甲烷(25 mL × 1)萃取溶離份水溶液，且乾燥(MgSO4
)且濃縮合併兩種有機萃取物。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-30%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到標題化合物7
： MS (m/z
) 538.16 [M+H]+
。合成 (3S,6R,7S)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (174) ：
向含有(3S,6R,7S)-12-(苄基氧基)-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(15.1 mg，28.1 μmol)及含10% Pd之C (4.8 mg)的燒瓶中添加乙醇(3 mL)，且將所得混合物在H2
氛圍下攪拌1 h。使反應混合物過濾通過矽藻土墊且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMF中，過濾通過膜濾器，且經25 min在溶析10-70%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)之製備型HPLC (管柱，Gemini 5 μm C18 110A，LC管柱100 × 30 mm)上注入濾液。對含有溶離份之產物進行冷凍乾燥，得到標題化合物174
： MS (m/z
) 450.23 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.39 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.50 (dp, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.31 (ddd, J = 15.2, 11.2, 3.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 172 ：合成 (3S,6R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (175) ： 
以與化合物174f-1
類似之方式，不同之處在於使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 432.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.43 (q, J = 9.1, 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.60 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.88 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.35 (ddd, J = 15.4, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 173 ： (3S,6R,7S)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (176) ： 
在rt下向(3S,6R,7S)-12-(苄基氧基)-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(174f-1
) (7
，14.2 mg，26.4 μmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL)，且在rt下攪拌所得溶液。在2 h之後，濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DMF中，過濾通過膜濾器。經25 min在溶析10-70%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)之製備型HPLC (管柱，Gemini 5 μm C18 110A，LC管柱100 × 30 mm)上注入濾液。對含有溶離份之產物進行冷凍乾燥，得到標題化合物176
：MS (m/z
) 448.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.45 - 5.31 (m, 2H), 5.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 174 ：合成 (3S,6R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (177) ： 
在rt下向(1S,10S,13R)-6-苄基氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10,13-二甲基-5,8-二側氧基-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲醯胺(175a
，13.1 mg，25 μmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL)，且將所得溶液在rt下攪拌2 h。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DMF中，過濾通過膜濾器，之後經25 min在溶析10-70%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)之製備型HPLC (管柱，Gemini 5 μm C18 110A，LC管柱100 × 30 mm)上注入濾液，且進行冷凍乾燥，得到標題化合物177
。MS (m/z
) 430.22 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.32 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 2H), 5.47 - 5.32 (m, 2H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 175 ：製備 (7S)-4- 氟 -12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (178) ： 
與(4R,7S
)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺及(4S,7S
)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺53-1
類似，使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 440.30 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 3H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 21.7, 15.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.04 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 31.1, 16.5 Hz, 1H)。實例 176 ：製備 (6S,7R)-6- 氟 -12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (179) ： 
以與實例57a
中之(6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6-氟-12-羥基-6-甲基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(60-1
)類似之方式，使用3-苄基氧基-4-側氧基-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基胺甲醯基]哌喃-2-甲酸甲酯代替3-苄基氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基胺甲醯基]-4-側氧基-哌喃-2-甲酸甲酯來製備。MS (m/z
) 454.10 [M+H]+
。1
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 15.5, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.10 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 1.80 (td, J = 13.4, 7.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H)。實例 177 ： (3R,7S)-3-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (180) ： 
合成 (R
)-1-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 胺 (180a) ：
當添加第三丁基二甲基氯矽烷(1.35 g，8.957 mmol)時，在0℃浴處攪拌(2R
)-2-胺基丁-3-烯-1-醇鹽酸鹽(1010.4 mg，8.176 mmol)及三乙胺(3.5 mL，25.11 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之懸浮液。在添加之後，在rt下攪拌反應混合物。在23 h之後，將反應混合物用二氯甲烷(30 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌。在用二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取溶離份水溶液之後，將有機溶離份用鹽水(30 mL × 1)洗滌，組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。將所得混合物溶解於乙醚中，過濾，且濃縮濾液，得到粗製經TBS保護之產物：MS (m/z
) 202.01 [M+H]+
。合成 (S
)-(1- 羥基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (180b) ：
當添加氯甲酸苄酯(2.6 mL，17.52 mmol)時，在0℃浴處攪拌(2S
)-2-胺基-4-戊烯-1-醇(2000 mg，14.5 mmol)、碳酸鉀(6030 mg，43.6 mmol)於水(36 mL)及1,4-二噁烷(36 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h且隨後rt攪拌隔夜。用飽和碳酸氫鈉(150 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取產物。在用水(1 × 150 mL)洗滌萃取物之後，將有機溶離份組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-70%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z
) 235.84 [M+H]+
。合成 ((S
)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 戊 -4- 烯 -1- 基 )((R
)-1-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (180c) ：
以與((2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-1
)及((2R,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-2
)之混合物類似之方式，不同之處在於分別使用(R
)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-3-烯-2-胺(180a
)及(S
)-(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(180b
)代替N-[1-(羥基甲基)-2-甲基-丁-3-烯基]胺基甲酸同側-(±)-苄酯(174c
)及(2S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽來合成標題化合物。MS (m/z
) 553.10 [M+H]+
。合成 (3S,7R
)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-7-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (180d) ：
以與(3S,4R,7S
)及(3R,4S,7S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(174e-1
及174e-2
)類似之方式，不同之處在於使用((S
)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)戊-4-烯-1-基)((R
)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(180c
)代替((2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-1
)及((2R,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-2
)之混合物來合成標題化合物。MS (m/z
) 525.01 [M+H]+
。合成 (3R,7S
)-12-( 苄基氧基 )-3-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (180e) ：
在H2
氛圍下攪拌(3S,7R
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(180d)
(719.7 mg，1.37 mmol)及10%鈀/碳(140.9 mg)於乙醇(27 mL)及EtOAc (13.5 mL)中之混合物。在3 h之後，使反應混合物過濾通過矽藻土，用乙醇洗滌，且濃縮濾液，得到二胺：MS (m/z
) 259.24 [M+H]+
。
將上文殘餘物之三分之一與3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(205.3 mg，0.459 mmol)及碳酸氫鈉(90.2 mg，1.07 mmol)混合，之後添加甲醇(5 mL)及水(1 mL)。將所得混合物在50℃下加熱22 h且在60℃下加熱24 h。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25 mL)及水(25 mL)中，且分離兩種溶離份。在用乙酸乙酯(25 mL × 1)萃取溶離份水溶液之後，將兩種有機溶離份用鹽水(× 1)洗滌，組合，乾燥(MgSO4
)且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-15%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到標題化合物： MS (m/z
) 656.63 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-3-( 羥基甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (180f) ：
在0℃浴中將(3R,7S
)-12-(苄基氧基)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(41.0 mg，62.5 μmol)溶解於含4 N HCl之二噁烷(3 mL)中且在0℃下攪拌30 min。濃縮反應混合物，且將殘餘物與甲苯(× 1)一起共蒸發。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-25%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到標題化合物： MS (m/z
) 542.15 [M+H]+
。
合成
(3R,7S)-3-(
氟甲基
)-12-
羥基
-1,11-
二側氧基
-N-(2,4,6-
三氟苄基
)-1,4,5,6,7,11-
六氫
-3H-2,7-
甲橋吡啶并
[1,2-a][1,4]
二氮寧
-10-
甲醯胺
(180g)
：
當添加(二乙基胺基)三氟化硫(DAST，0.01 mL，75.7 μmol)時，在0℃下攪拌(3R,7S)-12-(苄基氧基)-3-(羥基甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(180f
，30.5 mg，56.3 μmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。在30 min之後，將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在~18 h之後，在rt下添加額外之(二乙基胺基)三氟化硫(DAST，0.01 mL，75.7 μmol)且在rt下攪拌6 h。在於0℃下攪拌反應混合物且添加飽和碳酸氫鈉(15 mL)之後，且用乙酸乙酯(2 × 15 mL)萃取產物。乾燥(MgSO4
)且濃縮合併萃取物： MS (m/z
) 544.15 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-3-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (180) ：
將來自前一步驟之粗殘餘物溶解於甲苯(1 mL)及TFA (1 mL)中且在rt下攪拌2 h。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DMF (1 mL)中，之後過濾。經20 min藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 5 μm C18 110A，LC管柱100 × 30 mm)溶析10-70%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化濾液。對經純化溶離份進行冷凍乾燥，得到標題化合物：MS (m/z
) 454.17 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.51 (m, 5H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 14.4, 11.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 1H)。實例 178 ：合成 (3R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (181) ： 
以與(3R,7S)-3-(氟甲基)-12-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(180
)類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 436.19 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.58 (m, 4H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 15.5, 2.3 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 14.6, 11.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 1H)。
實例
179
：製備
(7S)-N-(3-
氯
-2,4-
二氟苄基
)-12-
羥基
-1,11-
二側氧基
-1,4,5,6,7,11-
六氫
-3H-2,7-
甲橋吡啶并
[1,2-a][1,4]
二氮寧
-10-
甲醯胺
(182)
：
以與(7S)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羥基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(51
)類似之方式，不同之處在於使用EDCI代替HATU，使用DMAP及DIPEA代替TEA，且使用(2,4,6-三氟-3-甲氧基-苯基)甲胺代替(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺來製備標題化合物。MS (m/z
) 452.28 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 6.96 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 (dt, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.31 - 1.66 (m, 6H), 1.33 (t, J = 13.0 Hz, 1H)。實例 180 ：合成 (3S,6S,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (183) ： 
合成 1-( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 丁 -2- 炔 -1- 醇 (183a) ：
在氬氣下-78℃下向丁-2-炔-1-醇(125 g，1.78 mol，1.0 eq)於THF (2270 mL)中之溶液中逐滴添加n
-BuLi (於己烷中2.5 M，892 mL，2.23 mol，1.25 eq)。將混合物在氬氣下0℃下攪拌30 min。在-78℃下向混合物中逐滴添加TBS-Cl (335.9 g，2.23 mol，1.25 eq)於THF (454 mL)中之溶液。在於室溫下攪拌16 h之後，添加n
-BuLi (998 mL，於己烷中2.5 M，2.5 mol，1.4 eq)且將反應混合物在-45℃下攪拌3 h。隨後，藉由在-78℃下添加含AcOH (856 g)之THF (2.5 L)且隨後添加水(3.4 L)來淬滅反應物。使混合物升溫至室溫且用MTBE (4 L×3)萃取。將有機相用飽和NaHCO3
水溶液(2.2 L×4)、鹽水(2.2 L)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空下濃縮，得到粗化合物183a
，其不經純化即直接用於下一步驟中。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.18 (q,J
= 2.8 Hz, 1 H), 1.88 (d,J
= 2.4 Hz, 3 H), 0.98 (s, 9H), 0.10 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H)。合成 1-( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 丁 -2- 炔 -1- 酮 (183b) ：
在N2
下-78℃下向乙二醯氯(275.4 g，2.17 mol，2.0 eq)於二氯甲烷(4000 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二甲亞碸(339.0 g，4.34 mol，4.0 eq)。將反應混合物攪拌0.5 h，之後緩慢地添加含1-(第三丁基二甲基矽烷基)丁-2-炔-1-醇(183a
) (200.0 g，1.08 mol，1.0 eq，粗製物)之二氯甲烷(1000 mL)。將混合物再攪拌1 h，之後添加三乙胺(548.9 g，5.42 mol，5.0 eq)。將此反應混合物在-78℃下攪拌1 h。HPLC顯示完成。在低於0℃下添加飽和NH4
Cl水溶液(12.0 L)且升溫至室溫。分離有機相且用DCM (4 L × 2)萃取水相。將合併有機層用鹽水(5 L)洗滌。用Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到粗殘餘物(200 g，粗製物)，藉由矽膠管柱(用PE:EA = 50:1溶析)將其純化，得到產物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 2.10 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。MS (m/z
) 183.20 [M+H]+
。合成 (S)-1-( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 丁 -2- 炔 -1- 醇 (183c) ：
在Ar (g)下-78℃下將硼烷-四氫呋喃複合物(於THF中1 M，867 mL，0.867 mol，5.0 eq)逐滴添加至(S
)-Me-CBS試劑(於PhMe中1 M，347 mL，0.347 mol，2.0 eq)中。將混合物在Ar (g)下-78℃下攪拌30 min。逐滴添加1-(第三丁基二甲基矽烷基)丁-2-炔-1-酮(183b
) (50 g，QNMR，64%，0.175 mol，1.0 eq)於THF (900 mL)中之溶液。將混合物在氬氣下-78℃下攪拌30 min。添加甲醇(850 mL)且使溶液在-78℃下再攪拌30 min。用MTBE (2 L)稀釋且使其升溫至室溫。將混合物用飽和NaHCO3
(2 L×2)、鹽水(2 L)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(用PE:EA = 50:1溶析)純化殘餘物，得到產物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.18 (q,J
= 2.8 Hz, 1 H), 1.88 (d,J
= 2.4 Hz, 3 H), 0.98 (s, 9H), 0.10 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H)。合成 ( 第三丁氧羰基 ) 甘胺酸 (S)-1-( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 丁 -2- 炔 -1- 基酯 (183d) ：
在0℃下向(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷基)丁-2-炔-1-醇(183c
) (31.0 g，0.168 mol，1.0 eq)於無水DCM (626 mL)中之溶液中添加N-Boc-甘胺酸(87.8 g，0.504 mol，3.0 eq)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(54.4 g，0.284 mol，1.7 eq)及DMAP (1.02 g，8.35 mmol，0.05 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。隨後，在真空中濃縮且用MTBE (300 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(300 mL)稀釋。分離且用飽和NaHCO3
水溶液(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮，得到粗產物(75 g)，藉由矽膠管柱(用PE:EA = 10:1溶析)將其純化，得到產物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 5.02 (brs, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 1.85 (d,J
= 2.4 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。MS (m/z
) 364.20 [M+Na]+
。合成 ( 第三丁氧羰基 ) 甘胺酸 (S,Z)-1-( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基酯 (183e) ：
向(第三丁氧羰基)甘胺酸(S)-1-(第三丁基二甲基矽烷基)丁-2-炔-1-基酯(183d
) (38 g，0.11 mol)於EtOAc (286 mL)中之溶液中添加Lindlar氏催化劑(Pd/5% wt / CaCO3
，23.5 g)，將混合物在室溫下在H2
(1 atm)下攪拌隔夜。在矽藻土墊上過濾懸浮液且用DCM洗滌。在真空下移除溶劑，得到粗產物，藉由矽膠管柱(用PE:EA = 10:1溶析)將其純化，得到產物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 5.67 (d,J
= 10.4 Hz, 1 H), 5.57-5.53 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 1 H), 5.02 (brs, 1H), 3.90 (d,J
= 4.8 Hz, 2H), 1.72 (dd,J
= 6.8, 1.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。合成 (2S,3S,E)-2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-5-( 第三丁基二甲基矽烷基 )-3- 甲基戊 -4- 烯酸 (183f) ：
在N2
下-20℃下向二異丙胺(46.3 g，0.45 mol，4.5 eq)於THF (700 mL)中之溶液中逐滴添加n
-BuLi (2.4 M，170 mL，0.40 mol，4.0 eq)。將混合物在-20℃下攪拌30 min。使混合物冷卻至-78℃。在
-78℃下逐滴添加(第三丁氧羰基)甘胺酸(S,Z)-1-(第三丁基二甲基矽烷基)丁-2-烯-1-基酯(183e
) (35 g，0.10 mol，1.0 eq)於THF (175 mL)中之溶液。在-78℃下逐滴添加ZnCl2
(於THF中1 M，122 mL，0.12 mol，1.13 eq)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。HPLC顯示完成。在0℃下用1 N HCl調節pH = 4 - 5。用MTBE (200 mL × 2)萃取。將有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮，得到粗產物(25 g)，用矽膠管柱(用PE:EA = 10:1溶析)將其純化，得到產物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 5.87 (dd,J
= 18.4, 6.8 Hz, 1H), 5.77 (d,J
= 18.4 Hz, 1H), 4.89 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。MS (m/z
) 344.20 [M+H]+
。合成 ((2S,3S,E)-5-( 第三丁基二甲基矽烷基 )-1- 羥基 -3- 甲基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (183g) ：
以與(1-羥基-3-甲基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸同側-(±)-苄酯(174c
)類似之方式，不同之處在於使用(2S,3S,E)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-甲基戊-4-烯酸(183f
)代替同側-(±)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯酸(174b
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 330.20 [M+H]+
。合成 ((2S,3S,E)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5-( 第三丁基二甲基矽烷基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 )((S)- 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (183h) ：
以與((2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(173d-1
)及((2R,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(173d-2
)之混合物製備類似之方式，不同之處在於使用((2S,3S,E)-5-(第三丁基二甲基矽烷基)-1-羥基-3-甲基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(183g
)代替(1-羥基-3-甲基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸同側-(±)-苄酯(173c
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 517.52 [M+H]+
。合成 ((2S,3S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 )((S)- 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (183i) ：
向((2S,3S,E)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(183h
) (933.2 mg，1.81 mmol)於1,4-二噁烷(15.5 mL)中之溶液中添加48% HBF4
水溶液(19 mL，145 mmol)，且在70℃浴處攪拌所得混合物。在22 h之後，添加額外之48% HBF4
水溶液(19 mL，145 mmol)，且將所得混合物在70℃下再攪拌24 h且冷卻至rt。使用一些水將反應混合物轉移至大燒瓶且藉由謹慎添加固體碳酸氫鈉(~23 g)來中和。在0℃下向上文反應混合物中添加氯甲酸苄酯(0.7 mL，4.77 mmol)且將所得混合物劇烈地攪拌隔夜。用更多水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(70 mL × 2)萃取產物。在將萃取物用水(50 mL × 1)洗滌之後，組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮，藉由矽膠管柱層析法溶析含0-40%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到標題化合物：MS (m/z
) 437.50 [M+H]+
。合成 (3S,4S,7S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4,7- 二甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (183j) ：
以與(3S,4R,7S
)及(3R,4S,7S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(174e-1
及174e-2
)類似之方式，不同之處在於使用((2S,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(183i
)代替((2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-1
)及((2R,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-2
)之混合物來製備標題化合物。MS (m/z
) 409.20 [M+H]+
。合成 (3S,6S,7S)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (183) ：
以與(3S,6R,7S)-12-羥基-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(實例176
)類似之方式，不同之處在於使用作為二胺前驅體之(3S,4S,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(183j
)代替(3S,4R,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(174e-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 448.11 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 5.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。實例 181 ：合成 (3S,6S,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (184) ： 
以與(3S,6S,7S)-12-羥基-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(實例183
)類似之方式，不同之處在於使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 430.10 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.41 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 6.94 (dddd, J = 11.0, 7.2, 5.4, 2.9 Hz, 2H), 5.49 - 5.37 (m, 2H), 5.30 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.34, -114.07 (ddd, J = 15.6, 8.9, 6.9 Hz), -116.46 - -116.74 (m)。實例 182 ：製備 (7S)-10-(5-(2,4- 二氟苄基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-12- 羥基 -4,5,6,7- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -1,11- 二酮 (185) ： 
步驟 1 ：合成 2-(2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯基 ) 肼 -1- 甲酸第三丁酯 (185a) ：
在室溫下向2-(2,4-二氟苯基)乙酸(1.62 g，9.22 mmol)及肼基甲酸第三丁酯(1.30 g，9.68 mmol)於DMF (15.0 mL)中之混合物中添加1-羥基苯并三唑水合物(1.73 g，11.1 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HCl (1.72 g，11.1 mmol)。將混合物攪拌隔夜。隨後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。在攪拌10 min之後，藉由過濾收集沈澱物。將固體用水、隨後為醚/己烷之1:1混合物、接著為己烷洗滌，得到產物(2.0 g)。MS (m/z
) 288.06 [M+H]+
。步驟 2 ：合成 2-(2-(2,4- 二氟苯基 ) 硫乙醯基 ) 肼 -1- 甲酸第三丁酯 (185b) ：
在室溫下將2-(2-(2,4-二氟苯基)乙醯基)肼-1-甲酸第三丁酯(185a
) (2.0 g，6.99 mmol)懸浮於THF (79 mL)中且用Lawsson氏試劑(8.5 g，21.0 mmol)處理。將所得混合物加熱至50℃達18小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉淬滅，用EtOAc萃取兩次。使合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Combiflash (40 g矽膠、0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物。彙集且濃縮所需溶離份，得到淺黃色油(400 mg)。MS (m/z
) 303.18 [M+H]+
。步驟 3 ：合成 2-(2,4- 二氟苯基 ) 硫乙醯肼 (185c) ：
將2-(2-(2,4-二氟苯基)硫乙醯基)肼-1-甲酸第三丁酯(185b
) (400 mg，1.32 mmol)溶解於DCM (10.0 mL)中且在室溫下用含4 N HCl之1,4-二噁烷(10.0 mL)處理30 min。將反應物濃縮，再溶解於DMF中，過濾且藉由Gilson HPLC (Gemini，5 - 100% ACN/H2
O + 0.1% TFA)純化，在凍乾之後，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS (m/z
) 203.09 [M+H]+
。步驟 4 ：合成 (7S)-N'-(2-(2,4- 二氟苯基 ) 硫乙醯基 )-12- 甲氧基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 碳醯肼 (185d) ：
在0℃下向(1S)-6-甲氧基-5,8-二側氧基-2,9-二氮雜三環[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲酸(39a
) (50.2 mg，0.172 mmol)於THF (1.72 mL)及DMF (0.3 mL)之混合物中之溶液中添加N-甲基嗎啉(69.4 mg，0.687 mmol)，接著為氯甲酸異丁酯(56.3 mg，0.412 mmol)。在於0℃下攪拌1小時之後，添加2-(2,4-二氟苯基)硫乙醯肼TFA鹽(185c
) (65.2 mg，0.206 mmol)，接著為額外之N-甲基嗎啉(69.4 mg，0.687 mmol)。將反應物自冷卻浴移除且在室溫下攪拌3小時。隨後，將反應物用EtOAc (20 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到產物。藉由Gilson HPLC (Gemini，5 - 100% ACN/H2
O + 0.1% TFA)純化粗材料，在凍乾之後，得到標題化合物。MS (m/z
) 477.13 [M+H]+
。步驟 5 ：合成 (7S)-10-(5-(2,4- 二氟苄基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-12- 甲氧基 -4,5,6,7- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -1,11- 二酮 (185e) ：
將(7S)-N'-(2-(2,4-二氟苯基)硫乙醯基)-12-甲氧基-1,11-二側氧基-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-碳醯肼(185d
) (81 mg，0.17 mmol)在100℃下在乙酸(0.3 mL)中加熱7小時。使反應物冷卻至rt，用DMF稀釋，過濾且藉由Gilson HPLC (Gemini，5 - 100% ACN/H2
O + 0.1% TFA)純化，在凍乾之後，得到標題化合物。MS (m/z
) 459.35 [M+H]+
。步驟 6 ：合成 (7S)-10-(5-(2,4- 二氟苄基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-12- 羥基 -4,5,6,7- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -1,11- 二酮 (185) ：
將(7S)-10-(5-(2,4-二氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-12-甲氧基-4,5,6,7-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-1,11-二酮(185d
) (15.0 mg，0.0327 mmol)溶解於DMF (0.25 mL)中且在100℃下用氯化鋰(13.9 mg，0.327 mmol)處理2小時。使反應物冷卻至rt，用DMF稀釋，過濾且藉由Gilson HPLC (Gemini，5 - 100% ACN/H2
O + 0.1% TFA)純化，在凍乾之後，得到標題化合物。MS (m/z
) 445.35 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 4.71-4.84 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.35 (dt, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.2, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (q, J = 11.3 Hz, 1H)。實例 183 ：合成 (3S,6S,7S)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (186) ： 
以與(3S,6R,7S)-12-羥基-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(174
)類似之方式，不同之處在於使用(3S,4S,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(183j
)代替(3S,4R,7S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(174e-1
)來製備標題化合物。MS (m/z
) 450.11 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.71 - 4.46 (m, 3H), 4.39 (dt, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.8, 1.8 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 15.5, 11.9 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 184 ：合成 (3S,6S,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (187) ： 
以與(3S,6S,7S)-12-羥基-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(實例186
)之合成類似之方式，不同之處在於使用3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 432.11 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.61 - 1.40 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 - 0.91 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 185 ：製備 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (188) ： 
合成 ((2R,6S)-6- 胺基氮雜環庚烷 -2- 基 ) 甲醇 (188a) ：
將三氟乙酸(2 mL)添加至(3S,7R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(82 mg，0.156 mmol)中，且將反應物加熱至80℃達3小時。濃縮反應混合物。粗製物直接用於下一步驟中。MS (m/z
)：143.10 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 羥基甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (188b) ：
將甲醇(4 mL)添加至3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4-二氟苄基) 胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(66 mg，0.156 mmol)及((2R,6S)-6-胺基氮雜環庚烷-2-基)甲醇(191a
)中。在r.t.下，將NaHCO3
(260 mg，3.09 mmol)添加至反應混合物中。將反應物在r.t.下攪拌隔夜，隨後加熱至50℃達4小時。濃縮反應混合物，隨後添加乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶液洗滌。將有機層濃縮且經由二氧化矽層析來純化，得到(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羥基甲基)-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺。MS (m/z
) 522.2 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (188c) ：
在0℃下將Deoxo-Fluor (15 mg，2 eq.)添加至(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羥基甲基)-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(18 mg，0.034 mmol)中，隨後將反應物保持在r.t.下達4小時。濃縮反應混合物，隨後添加乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶液洗滌。將有機層濃縮且經由二氧化矽層析來純化，得到(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺。MS (m/z
) 524.2 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (188) ：
將(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(188c
) (8 mg，0.015mmol)溶解於甲苯(1 mL)中且隨後添加TFA (1 mL)。將反應物在r.t.下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，經由製備型HPLC溶析10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 434.10 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.53 -7.31 (m, 1H), 7.07-6.90 (m, 2H), 5.89-5.74 (m, 1H), 5.58 (dt, J = 11.6, 2.5Hz, 1H), 5.46 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17.5, 8.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H)。實例 186 ：製備 (3R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 二氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (189) ： 
合成 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3- 甲醯基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (189a) ：
在0℃下將戴斯馬丁高碘烷(73 mg，1.2 eq.)添加至(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羥基甲基)-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(189b
) (75 mg，0.1444 mmol)中。隨後，使反應物升溫至r.t.。將反應物在r.t.下攪拌2小時。濃縮反應混合物，隨後添加乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶液洗滌。將有機層濃縮且經由二氧化矽層析(用5% MeOH/DCM溶析)來純化，得到(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲醯基-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺。MS (m/z
) 520.2 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 二氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (189b) ：
在0℃下將Deoxo-Fluor (126 mg，4 eq.)添加至含(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲醯基-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(189a
)之1 mL DCM溶液中。將反應物保持在0℃下一小時。濃縮反應混合物，隨後添加乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層濃縮且經由製備型HPLC用10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化，得到(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺。MS (m/z
) 542.1 [M+H]+
。合成 (3R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 二氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (189) ：
將(3R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(189b
) (8 mg，0.015 mmol)溶解於乙醇、乙酸乙酯混合物(10 mL)中，且添加10%鈀/碳(3 mg)。用氣球施用氫氣氛圍。在2小時之後，使反應混合物過濾通過矽藻土。將濾液濃縮且經由製備型HPLC用10-60%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)進行溶析來純化。對合併溶離份進行冷凍乾燥，獲得標題化合物。MS (m/z
) 454.10 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3) d 10.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 - 7.33 (m, 1H), 6.97 (td, J = 9.6, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 6.06 (td, J = 55.0, 3.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.54 (m, 3H), 3.94 - 3.68 (m, 3H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 3H), 1.30 - 1.03 (m, 1H)。實例 187 ：製備 (6S)-12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (190) ： 
合成 ((2S,3S)-5-( 第三丁基二甲基矽烷基 )-3- 甲基 -1- 側氧基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (190a) ：
以與(1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(42b
)類似之方式，使用((2S,3S)-5-(第三丁基二甲基矽烷基)-1-羥基-3-甲基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(183g
)代替(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(42a
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：328.90 [M+H]+
。合成烯丙基 ((3S)-2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-5-( 第三丁基二甲基矽烷基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (190b) ：
以與(1-(烯丙基胺基)戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(42c
)類似之方式，使用((2S,3S)-5-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-甲基-1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(193a
)代替(1-側氧基戊-4-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(42b
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：369.30 [M+H]+
。合成 (3S)-N1- 烯丙基 -3- 甲基戊 -4- 烯 -1,2- 二胺 (190c) ：
向烯丙基((2S,3S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)胺基甲酸苄酯(190b)
(1.23 g，3.34 mmol)於20 mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加四氟硼酸(48%水溶液，21.8 mL，167 mmol)，且將所得混合物在70℃浴處攪拌隔夜。添加額外之四氟硼酸(48%水溶液，21.8 mL，167 mmol且在70℃下再攪拌24小時且冷卻至室溫。使用一些水將反應混合物轉移至Erlenmeyer燒瓶(500 mL)，且當添加固體NaHCO3
直至反應混合物不為酸性為止時進行攪拌。所得混合物按原樣用於下一步驟中。MS (m/z
)：155.20 [M+H]+
。合成烯丙基 ((3S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (190d) ：
在0℃下向上文反應混合物中添加氯甲酸苄酯(2.45 mL，16.7 mmol)且將所得混合物劇烈地攪拌隔夜。過濾反應混合物以移除固體；用EtOAc萃取濾液。在將萃取物用水洗滌之後，組合，乾燥(MgSO4
)，濃縮，藉由矽膠層析法用含EtOAc之己烷進行溶析來純化殘餘物，獲得標題產物。MS (m/z
)：423.20 [M+H]+
。合成 (4S)-4- 甲基氮雜環庚烷 -3- 胺 (190e) ：
以與苄基-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸酯(42e-1
及42e-2
)類似之方式，不同之處在於使用烯丙基((3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)胺基甲酸苄酯(190d
)代替烯丙基(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)戊-4-烯-1-基)胺基甲酸苄酯(42d
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：128.23 [M+H]+
。合成 (6S)-12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (190) ：
以與N-(2,4-二氟苄基)-5-羥基-4,6-二側氧基-1,1a,2,4,6,10,11,11a-八氫-3,10-甲橋環丙烯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-7-甲醯胺(42-1
)類似之方式，不同之處在於使用(4S)-4-甲基氮雜環庚烷-3-胺(190e
)及3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯代替42g-1
及3-苄基氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基胺甲醯基]-4-側氧基-哌喃-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS (m/z
) 436.10 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.42 (q,J
= 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 0.6 H) 8.41 (s, 0.4 H), 7.21 (dd,J
= 9.2, 7.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.29 (m, 3H), 4.13 (dd,J
= 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (d,J
= 2.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.07 (ddd,J
= 39.9, 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.16 (m, 5H), 0.98 (dd,J
= 110.7, 7.0 Hz, 3H)。實例 188 ：製備 (6R)-9,10- 二氟 -1- 羥基 -6- 甲基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺及 (6S)-9,10- 二氟 -1- 羥基 -6- 甲基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (191-1 及 191-2) ： 
合成 (2- 溴 -4,5- 二氟苯基 ) 甲醇 (191a) ：
經25 min在N2
(g)下向2-溴-4,5-二氟苯甲酸(100 g，421 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中添加10 M硼烷-甲硫醚(50.6 mL，506 mmol)。將反應混合物加熱至80℃達3 h且冷卻至rt.。經1 h逐滴添加2 N HCl (300 mL)且將其再攪拌1 h。用EtOAc (3×)萃取混合物且用鹽水(1×)洗滌合併有機相。使有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得(2-溴-4,5-二氟苯基)甲醇，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.38 (m, 2H), 4.68 (s, 2H)。合成 1-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-2- 溴 -4,5- 二氟苯 (191b) ：
將(2-溴-4,5-二氟苯基)甲醇(123 g，551 mmol)於THF (861 mL)中之溶液置放於N2
下且冷卻至0℃。添加60%氫化鈉(26.4 g，661 mmol)且將反應混合物攪拌1 h。逐滴添加溴甲苯(94.3 g，551 mmol)於THF (65 mL)中之溶液且使反應物升溫至rt。在16 h之後，將反應混合物傾入冰中且用EtOAc (3×)萃取。將合併有機相用10%檸檬酸(2×)及鹽水(1×)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得1-((苄基氧基)甲基)-2-溴-4,5-二氟苯，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.20 (m, 7H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。合成 2-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-4,5- 二氟苯甲腈 (191c) ：
向1-((苄基氧基)甲基)-2-溴-4,5-二氟苯(100 g，319 mmol)於NMP (1 L)中之溶液中添加CuCN (85.8 g，958 mmol)。將反應混合物加熱至150℃達21 h。在冷卻至rt之後，添加水且用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併有機相用鹽水(1×)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，得到2-((苄基氧基)甲基)-4,5-二氟苯甲腈，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.45 (m. 7H), 4.68 (d,J
= 10.8 Hz, 4H)。合成 (2-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-4,5- 二氟苯基 ) 甲胺 (191d) ：
經1 h在0℃下向2-((苄基氧基)甲基)-4,5-二氟苯甲腈(80.0 g，308 mmol)及NiCl2
·6H2
O (73.4 g，308 mmol)於MeOH (1.2 L)中之懸浮液中分批添加NaBH4
(35.0 g，923 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌1 h。添加5% HCl且將混合物攪拌1 h。添加Na2
CO3
以進行鹼化且過濾混合物。用EtOAc (3×)萃取濾液且使合併有機相經Na2
SO4
乾燥且濃縮，獲得(2-((苄基氧基)甲基)-4,5-二氟苯基)甲胺，其不經進一步純化即使用。合成 (2-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-4,5- 二氟苄基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (191e) ：
向(2-((苄基氧基)甲基)-4,5-二氟苯基)甲胺(77.4 g，293 mmol)於CH2
Cl2
(542 mL)中之溶液中添加三乙胺(102.3 mL，735 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃且添加Boc2
O (128 g，135.07 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌5 h。添加水且用CH2
Cl2
(3×)萃取混合物。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得(2-((苄基氧基)甲基)-4,5-二氟苄基)胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。合成 (4,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 ) 苄基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (191f) ：
向(2-((苄基氧基)甲基)-4,5-二氟苄基)胺基甲酸第三丁酯(54.7 g，151 mmol)及10% Pd/C (5.47 g)之混合物中添加THF (820 mL)。將懸浮液置放於35 psi H2
(g)下且攪拌16 h。添加額外一批Pd/C (5.0 g)且將反應混合物在35 psi H2
(g)下再攪拌36 h。過濾且濃縮反應混合物，得到(4,5-二氟-2-(羥基甲基)苄基)胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.17 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 10H)。合成 (2-( 氯甲基 )-4,5- 二氟苄基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (191g) ：
向(4,5-二氟-2-(羥基甲基)苄基)胺基甲酸第三丁酯(35.2 g，128 mmol)於CH2
Cl2
(350 mL)中之懸浮液中添加Et3
N (39.1 g，386 mmol)及甲磺醯氯(17.7 g，154 mmol)。在攪拌1 h之後，將反應混合物傾入水中且用CH2
Cl2
(3×)萃取。將合併有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得(2-(氯甲基)-4,5-二氟苄基)胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.18 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。合成 2-(2-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,5- 二氟苄基 ) 丙二酸二甲酯 (191h) ：
向60%氫化鈉(6.20 g，155 mmol)於THF (750 mL)中之懸浮液中添加丙二酸二甲酯(20.5 g，155 mmol)。在0℃下添加(2-(氯甲基)-4,5-二氟苄基)胺基甲酸第三丁酯(37.7 g，129 mmol)於THF (260 mL)中之溶液且將其攪拌16 h。添加乙酸以酸化至pH 5且添加水。用EtOAc (3×)萃取混合物且用飽和NaHCO3
水溶液洗滌合併有機相。使有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得2-(2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-4,5-二氟苄基)丙二酸二甲酯，其不經進一步純化即使用。MS (m/z) 288.0 [M-Boc+H]+
。合成 2-(2-( 胺基甲基 )-4,5- 二氟苄基 ) 丙二酸二甲酯鹽酸鹽 (191i) ：
向2-(2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-4,5-二氟苄基)丙二酸二甲酯(31.8 g，82.0 mmol)於EtOAc (320 mL)中之溶液中逐滴添加含4 M HCl之EtOAc (160 mL)。在3 h之後，濃縮反應混合物，獲得2-(2-(胺基甲基)-4,5-二氟苄基)丙二酸二甲酯鹽酸鹽，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.17 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 7H), 3.04 (m, 3H)。合成 7,8- 二氟 -3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 甲酸甲酯 (191j) ：
向2-(2-(胺基甲基)-4,5-二氟苄基)丙二酸二甲酯鹽酸鹽(23.9 g，73.8 mmol)於MeOH (168 mL)中之溶液中添加三乙胺(11.2 g，111 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌5 h且濃縮，獲得7,8-二氟-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-甲酸甲酯，其不經進一步純化即使用。MS (m/z) 256.0 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.03 (q, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 5.2 Hz, 1H)。合成 7,8- 二氟 -4- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 甲酸甲酯 (191k) ：
在-78℃下向7,8-二氟-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-甲酸甲酯(3.0 g，11.8 mmol)於THF (36 mL)中之溶液中添加含2.5 Mn
-BuLi之己烷(4.7 mL，11.8 mmol)。使反應混合物升溫至rt達10 min，隨後冷卻至-78℃。添加碘甲烷(0.73 mL，11.8 mmol)且使反應物升溫至rt隔夜。添加飽和NH4
Cl水溶液且用EtOAc (2×)萃取混合物。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，獲得7,8-二氟-4-甲基-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-甲酸甲酯。MS (m/z) 270.09 [M+H]+
。合成 7,8- 二氟 -4- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 甲酸 (191l) ：
向含有7,8-二氟-4-甲基-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-甲酸甲酯(1.19 g，4.41 mmol)之燒瓶中添加1:1 THF/水(30 mL)及LiOH·H2
O (0.56 g，13.2 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌6 h，用1 M HCl酸化，且用EtOAc (2×)萃取。使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得7,8-二氟-4-甲基-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-甲酸，其不經進一步純化即使用。MS (m/z
) 256.02 [M+H]+
。合成 (7,8- 二氟 -4- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (191m) ：
向7,8-二氟-4-甲基-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-甲酸(1.06 g，4.15 mmol)於t
-BuOH (25 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.04 mL，7.48 mmol)及DPPA (1.35 mL，6.23 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌1 h，隨後加熱至90℃達16 h。在冷卻至rt之後，添加EtOAc且用水、1 N HCl及飽和NaHCO3
水溶液洗滌溶液。使有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮，且藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到(7,8-二氟-4-甲基-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯。MS (m/z
) 326.88 [M+H]+
。合成 (7,8- 二氟 -4- 甲基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (191n) ：
在0℃下向(7,8-二氟-4-甲基-3-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.286 g，0.875 mmol)於THF (22 mL)中之溶液中添加1 M硼烷-THF溶液(3.50 mL，3.50 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌2 h。使反應混合物冷卻至0℃且用MeOH淬滅。在5 min之後，將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，且用1 M NaOH洗滌。用EtOAc萃取水相，且使合併有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，且濃縮，獲得(7,8-二氟-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 312.97 [M+H]+
。合成 7,8- 二氟 -4- 甲基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -4- 胺 (191o) ：
在rt下向(7,8-二氟-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.096 g，0.306 mmol)於CH2
Cl2
(2 mL)中之溶液中添加TFA (0.70 mL，9.18 mmol)。將反應混合物攪拌3 h且濃縮，獲得7,8-二氟-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
) 213.02 [M+H]+
。合成 1-( 苄基氧基 )-9,10- 二氟 -6- 甲基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (191p) ：
向7,8-二氟-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-4-胺(0.065 g，0.306 mmol)及3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(0.137 g，0.306 mmol)於6:1 THF/EtOH (3.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.17 mL，22.8 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16 h且濃縮。藉由管柱層析法(20-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，獲得1-(苄基氧基)-9,10-二氟-6-甲基-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氫-6H-6,13-甲橋苯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-3-甲醯胺。MS (m/z
) 610.07 [M+H]+
。合成 (6R)-9,10- 二氟 -1- 羥基 -6- 甲基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (191-1) 及 (6S)-9,10- 二氟 -1- 羥基 -6- 甲基 -2,14- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-2,7,12,14- 四氫 -6H-6,13- 甲橋苯并 [f] 吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -3- 甲醯胺 (191-2) ：
藉由製備型OJ-H管柱SFC使用25% EtOH共溶劑將1-(苄基氧基)-9,10-二氟-6-甲基-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氫-6H-6,13-甲橋苯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-3-甲醯胺分離成其單獨對映異構體，得到作為第一溶析峰之(6R)-1-(苄基氧基)-9,10-二氟-6-甲基-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氫-6H-6,13-甲橋苯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-3-甲醯胺及作為第二溶析峰之(6S)-1-(苄基氧基)-9,10-二氟-6-甲基-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氫-6H-6,13-甲橋苯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-3-甲醯胺。將經分離之對映異構體溶解於1:1甲苯/TFA (2 mL)中。將反應混合物在rt下攪拌2 h且濃縮。將殘餘物溶解於MeCN中且經30分鐘藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 10 μ C18 110A，AXI/；250 × 21.2 mm)溶析5-100%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化。凍乾合併溶離份，獲得(6R)-9,10-二氟-1-羥基-6-甲基-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氫-6H-6,13-甲橋苯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-3-甲醯胺及(6S)-9,10-二氟-1-羥基-6-甲基-2,14-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氫-6H-6,13-甲橋苯并[f]吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-3-甲醯胺。峰1：MS (m/z
) 520.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.60 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.34 (ddd, J = 15.5, 9.3, 6.2 Hz), -112.57 (t, J = 7.3 Hz), -140.74 (ddd, J = 23.0, 11.5, 8.2 Hz), -141.75 (dt, J = 20.8, 9.9 Hz)。峰2：MS (m/z
) 520.18 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.60 (s, 3H)。19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.34 (tt, J = 9.2, 6.3 Hz), -112.57 (t, J = 7.2 Hz), -140.74 (dt, J = 21.3, 9.9 Hz), -141.75 (dt, J = 20.6, 9.9 Hz)。實例 189 ：合成 (3R,6R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (192) ： 
合成 ((2S,3R)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 )((R)-1-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (192a-1) 及 ((2R,3S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯 -1- 基 )((R)-1-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸苄酯 (192a-2) ：
以與((2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(173d-1
)及((2R,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(173d-2
)之混合物類似之方式，不同之處在於使用(R
)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-3-烯-2-胺(181a
)代替(2S)-丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽來合成標題化合物。MS (m/z) 567.30 [M+H]+
。合成 (3S,4R,7R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-7-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (192b-1) 及 (3R,4S,7R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-7-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 甲基 -2,3,4,7- 四氫 -1H- 氮呯 -1- 甲酸苄酯 (192b-2) ：
以與(3S,4R,7S
)及(3R,4S,7S
)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4,7-二甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸酯(174e-1
及174e-2
)類似之方式，不同之處在於使用((2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(192a-1
)及((2R,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(192a-2
)代替((2S,3R)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-1
)及((2R,3S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯-1-基)((S)-丁-3-烯-2-基)胺基甲酸苄酯(174d-2
)來合成且分離標題化合物。MS (m/z) 539.30 [M+H]+
。合成 (3R,6R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 羥基甲基 )-6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (192c) ：
將(3S,4R,7R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-7-(((第三丁基二甲基矽烷基) 氧基)甲基)-4-甲基-2,3,4,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸苄酯(192b-1
) (285.3 mg，0.530 mmol)溶解於TFA (5 mL)中且在密封小瓶中加熱至100℃達2 h。濃縮反應混合物，得到黑色黏性糖漿，將其與甲苯一起共蒸發一次。將殘餘物、3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯及碳酸氫鈉(267.8 mg，3.19 mmol)於水(3 mL)及甲醇(6 mL)中之混合物在rt下攪拌30 min，在50℃下攪拌19 h，且在60℃下攪拌10 h。濃縮反應混合物以移除大部分甲醇且將所得混合物與二氯甲烷(20 mL)及水(~20 mL)一起溶解。在分離兩種溶離份之後，用二氯甲烷(× 1)萃取溶離份水溶液。將有機溶離份組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。用矽膠管柱層析法溶析含0-20%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到201.1 mg標題化合物： MS (m/z
) 536.11 [M+H]+
。合成 (3R,6R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (192d) ：
當添加DAST (0.15 mL，1.14 mmol)時，在0℃下攪拌(3R,6R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羥基甲基)-6-甲基-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(192c)
(201.1 mg，376 μmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液。在30 min之後，將反應混合物在rt下攪拌18 h。當在0℃下攪拌反應混合物時，添加飽和碳酸氫鈉(~30 mL)，且用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取產物。將兩種有機萃取物組合，乾燥(MgSO4
)且濃縮。用矽膠層析法利用0-100% EtOAc /庚烷進行純化，獲得產物。MS (m/z
) 538.20 [M+H]+
。合成 (3R,6R,7S)-12-( 苄基氧基 )-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,6,7,11- 四氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (192) ：
將(3R,6R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-6-甲基-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(192d
) (101 mg，0.19 mmol)溶解於甲苯(1 mL)及TFA (2 mL)中且在rt下攪拌2 h。在濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於DMF中，之後過濾。經60 min藉由製備型HPLC (2次注入：管柱，Gemini 5 μm C18 110A，LC管柱100 × 30 mm)溶析20-45%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化濾液。對含有溶離份之產物進行冷凍乾燥，得到12.8 mg (15.2%)標題化合物：MS (m/z
) 448.13 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.26 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.41 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 5.50 (ddd, J = 11.5, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 3H), 4.22 (ddd, J = 6.6, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.73 (td, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 190 ：製備 (3R,6R,7S)-N-(2,4- 二氟苄基 )-3-( 氟甲基 )-12- 羥基 -6- 甲基 -1,11- 二側氧基 -1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (193) ： 
將(3R,6R,7S)-12-(苄基氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-6-甲基-1,11-二側氧基-1,6,7,11-四氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(192d
) (101 mg，0.188 mmol)溶解於EtOH (3 mL)及乙酸乙酯(2 mL)中且添加20% Pd(OH)2
/C (71 mg)，之後在H2
氛圍下攪拌4 h。使反應混合物過濾通過矽藻土墊且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。將反應混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMF中且經20 min藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 5 μm C18 110A，LC管柱100 × 30 mm)溶析15-65%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化，獲得凍乾形式之產物。MS (m/z
) 436.10 [M+H]+
。實例 191 ：製備 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺、 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺及 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-1 、 194-2 、 194-3 及 194-4) ： 
步驟 1. 合成 3- 氧氮雜環庚烷 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 4- 乙酯 (194a) ：
在-30℃下向3-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(50.0 g，251.0 mmol，1.0 eq)於二乙醚(250 mL)中之溶液中逐滴添加醚合三氟化硼(32.0 g，326 mmol，1.3 eq)於二乙醚(100 mL)中之溶液。將混合物在同一溫度下攪拌10-15 min。在-30℃下逐滴添加化合物2
(37.3 g，326.0 mmol，1.3 eq)於二乙醚(130 mL)中之溶液。將混合物在同一溫度下再攪拌1.5小時。在使反應混合物升溫至室溫之後，添加乙酸乙酯(250 mL)，且用30%碳酸鉀水溶液(1 L)及鹽水(300 mL)洗滌有機相。使有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，獲得粗產物(70 g)。藉由矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯，100:1至3:1)來純化粗產物，獲得化合物(194a)
。MS (m/z
)：286.16 [M+H]+
。步驟 2. 合成 3- 胺基氮雜環庚烷 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 4- 乙酯 (194b) ：
將3-氧氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-(第三丁基) 4-乙酯(194a)
(18.2 g，64.0 mmol，1.0 eq)、乙酸銨(25.0 g，319.0 mmol，5.0 eq)及4 Å MS (27.3 g)於甲醇(180 mL)中之反應混合物在周圍溫度下在氮氣下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(12.0 g，191.4 mmol，3.0 eq)且將混合物攪拌隔夜。一旦化合物(194a)
完全消耗掉，則使反應混合物過濾通過矽藻土墊。在減壓下濃縮過濾。將殘餘物傾入飽和碳酸鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，且濃縮合併有機相。用1 M HCl (100 mL)將殘餘物調節至pH 2。對混合物進行兩次二乙醚萃取。用1N NaOH將水相調節至pH 9，且用乙酸乙酯萃取。使有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得產物(194b
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
)：287.19 [M+H]+
。步驟 3. 合成 3- 胺基氮雜環庚烷 -4- 甲酸乙酯 (194c) ：
在0℃下向3-胺基氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-(第三丁基) 4-乙酯(194b)
(11.5 g，40.2 mmol，1.0 eq)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中添加HCl/EA (3.0 M，80 mL，6.0 eq)。將反應混合物攪拌隔夜。反應混合物由LC-MS監測。隨後，在減壓下濃縮混合物，獲得粗產物(194c
)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (m/z
)：187.14 [M+H]+
。步驟 4. 合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 氮雜環庚烷 -1,4- 二甲酸 1- 苄基 4- 乙酯 (200d) ：
在0℃下向粗中間物3-胺基氮雜環庚烷-4-甲酸乙酯(194c)
(11.8 g，46.0 mmol，1.0 eq)及碳酸鈉(24.1 g，228.0 mmol，5.0 eq)於THF/水(2:1，300 mL)中之溶液中添加N-(苄基氧基羰基氧基)丁二醯亞胺(34.0 g，137.0 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。反應物由LC-MS監測。混合物添加有乙酸乙酯，且將有機層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得化合物(194d)
。MS (m/z
)：455.21 [M+H]+
。步驟 5. 合成 1-(( 苄基氧基 ) 羰基 )-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 氮雜環庚烷 -4- 甲酸 (194e) ：
向中間物3-(((苄基氧基)羰基)胺基) 氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-苄基4-乙酯(194d)
(19.5 g，42.9 mmol，1.0 eq)於甲醇/水(3:2，500 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(5.4 g，129.0 mmol，3.0 eq)。一旦反應完成，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物添加有6 N HCl直至溶液達到pH 1-2為止。用乙酸乙酯萃取混合物且使合併有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗產物(20 g)。藉由製備型HPLC (C18，含0.1% TFA之MeCN-H2
O)來純化粗產物，獲得產物(194e
)。MS (m/z
)：427.35 [M +H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
12.19 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 10H), 5.10-4.86 (m, 4H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.41 (m, 1H)及1.88-1.46 (m, 4H)。步驟 6. 合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (194f) ：
將1-((苄基氧基)羰基)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)氮雜環庚烷-4-甲酸(194e
) (1.1 g，2.58 mmol)及HATU (1.18 g，3.10 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且冷卻至0℃。隨後，添加DIEA (1.0 g，7.70 mmol)。將所得反應混合物攪拌30 min。添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.252 g，2.58 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌3 h。隨後，用乙酸乙酯及水分隔最終反應混合物。將有機層分離，用5% LiCl及飽和鹽水洗滌。隨後，將其用MgSO4
乾燥且過濾。將濾液濃縮至乾。用矽膠層析法用EtOAc及庚烷進行溶析來純化殘餘物，獲得產物(194f)
。MS (m/z
)：470.20 [M+H]+
。步驟 7. 合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲醯基氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (194g) ：
將3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基) 氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(194f
) (0.69 g，1.47 mmol)溶解於THF (2 mL)中。使溶液冷卻至0℃。逐滴添加LAH (於THF中2M) (0.808 mL，1.62 mmol)且將溶液保持在0℃下達1小時。隨後，在0℃下用NaHCO3
(飽和) (25 mL)緩慢地淬滅反應物。在10 min之後，將鹽沈澱出。經2小時使所得混合物逐漸地升溫至rt。隨後，用醚(2 × 10 mL)、隨後為EtOAc (3 × 10 mL)萃取粗產物。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且過濾。濃縮濾液，獲得粗產物(194g)
，其用於下一步驟中。MS (m/z
)： 411.11 [M+H]+
。步驟 8. 合成 3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-( 羥基甲基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄酯 (194h) ：
將3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲醯基氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(194g
) (0.367 g，0.089 mmol)溶解於MeOH (5 mL)、NaBH4
(17 mg，0.067 mmol)中。將反應混合物在rt下攪拌隔夜。隨後，用NaHCO3
(飽和) (10 mL)淬滅反應混合物且用EtoAc (3 × 10 mL)萃取粗產物。隨後，將有機相用鹽水洗滌，用MgSO4
乾燥且過濾。濃縮濾液，獲得醇產物(194h
)，其用於下一步驟。MS (m/z
)：413.08 [M+H]+
。步驟 9. 合成 (3- 胺基氮雜環庚烷 -4- 基 ) 甲醇 (194i) ：
將3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(羥基甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(194h
) (0.30 g，0.073 mmol)溶解於EtOH (5 mL)中且添加Pd/C (10%) (30 mg)。在於rt下攪拌隔夜之情況下使混合物裝填有氫解系統。將HCl (於二噁烷中4 M) (5 mL)添加至反應混合物中。隨後，使反應混合物過濾通過矽藻土栓塞。將濾液濃縮至乾，獲得二胺HCl鹽(194i
)，其用於下一步驟。MS (m/z
)：145.00 [M+H]+
。步驟 10. 合成 12-( 苄基氧基 )-6-( 羥基甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194j) ：
以與12-(苄基氧基)-7-甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11 六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a] [1,4]二氮寧-10-甲醯胺(18d
)類似之方式，使用(3-胺基氮雜環庚烷-4-基)甲醇(194i
)代替3-甲基氮雜環庚烷-3-胺(18c
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：542.20 [M+H]+
。步驟 11. 合成 12-( 苄基氧基 )-6-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194k) ：
將12-(苄基氧基)-6-(羥基甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(194j
) (50 mg，0.092 mmol)溶解於DCM (1 mL)中。在氬氣下使溶液冷卻至0℃。在氬氣下向此溶液中添加DeoxoFluor (0.245 g，1.11 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌40小時。隨後，用NaHCO3
(飽和) (10 mL)淬滅反應混合物。使粗產物經受用DCM (10 mL)進行之萃取。隨後，分離且濃縮有機相。在矽膠管柱上用0-100% EtOAc/庚烷純化殘餘物，獲得產物(194k
)。MS (m/z
)：544.18 [M+H]+
。步驟 12. 製備 12-( 苄基氧基 )-6-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-l-P1) 、 12-( 苄基氧基 )-6-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-l-P2) 、 12-( 苄基氧基 )-6-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-l-P3) 及 12-( 苄基氧基 )-6-( 氟甲基 )-1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-l-P4) ：
將標題化合物與經30% IPA-NH3
溶析之對掌性SFC-IA系統分離，按各峰之滯留時間之升序順序獲得194-l-P1
、194-l-P2
、194-l-P3
及194-l-P4
。MS (m/z
)：544.18 [M+H]+
。步驟 13-1. 合成 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-1) ：
以與6,12-二羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(11
)類似之方式，不同之處在於使用12-(苄基氧基)-6-(氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(194-l-P1
)代替12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a] [1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10a
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：454.21 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.89 - 6.38 (m, 2H), 4.82 - 4.54 (m, 3H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.7, 1.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 1.23 - 0.90 (m, 1H)。步驟 13-2. 合成 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-2) ：
以與6,12-二羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(11
)類似之方式，不同之處在於使用12-(苄基氧基)-6-(氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(194-l-P2
)代替12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a] [1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10a
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：454.26 [M+H]+
。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.71-4.33 (m, 6H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.9, 8.9, 5.5 Hz, 1H), 2.31 - 1.36 (m, 5H)。步驟 13-3. 合成 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-3) ：
以與6,12-二羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(11
)類似之方式，不同之處在於使用12-(苄基氧基)-6-(氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(194-l-P3
)代替12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a] [1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10a
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：454.24 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.71-4.33 (m, 6H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.9, 8.9, 5.5 Hz, 1H), 2.31 - 1.36 (m, 5H)。步驟 13-4. 合成 6-( 氟甲基 )-12- 羥基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,4,5,6,7,11- 六氫 -3H-2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-a][1,4] 二氮寧 -10- 甲醯胺 (194-4) ：
以與6,12-二羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(11
)類似之方式，不同之處在於使用12-(苄基氧基)-6-(氟甲基)-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a][1,4]二氮寧-10-甲醯胺(194-l-P4
)代替12-(苄基氧基)-6-羥基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2-a] [1,4]二氮寧-10-甲醯胺(10a
)來製備標題化合物。MS (m/z
)：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.89 - 6.38 (m, 2H), 4.82 - 4.54 (m, 3H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.7, 1.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 1.23 - 0.90 (m, 1H)。實例 192 ： (3S,6R,7R)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧雜二氮寧 -10- 甲醯胺 (195) ： 
合成 N-( 第三丁氧羰基 )-O-(2- 甲基烯丙基 )-L- 蘇胺酸甲酯 (195a) ：
藉由置放於真空下且回填有N2
(3×)使L-Boc-Thr-OMe (703.2 mg，3.01 mmol)及碳酸第三丁基2-甲基烯丙酯(1039 mg，6.03 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液脫氣。向此溶液中添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(335.3 mg，0.605 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (278.3 mg，0.304 mmol)且再次脫氣，之後在55℃下加熱。在1.5 h之後，使反應混合物冷卻至rt，且過濾以移除任何不可溶材料。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法溶析含0-25%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到產物。MS (m/z
) 188.15 [M+H-C4
H8
]+
。合成 N-( 第三丁氧羰基 )-O-(2- 側氧基丙基 )-L- 蘇胺酸甲酯 (195b) ：
當鼓泡臭氧直至藍色出現為止時，在-78℃下攪拌N-(第三丁氧羰基)-O-(2-甲基烯丙基)-L-蘇胺酸甲酯(195a
) (672.9 mg，2.34 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液。在藍色出現之後，添加Me2
S (10 mL)且使反應混合物升溫至rt且攪拌3 h。濃縮所得溶液且藉由矽膠管柱層析法溶析含20-80%乙酸乙酯之己烷將殘餘物純化成產物。MS (m/z
) 312.11 [M+Na]+
。合成 N-( 第三丁氧羰基 )-O-(2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 )-L- 蘇胺酸甲酯 (195c) ：
當添加氰基硼氫化鈉(134.3 mg，2.14 mmol)時，在rt下攪拌N-(第三丁氧羰基)-O-(2-側氧基丙基)-L-蘇胺酸甲酯(195b
) (638.6 mg，2.21 mmol)及乙酸銨(1033.5 mg，13.4 mmol)於甲醇(3.3 mL)中之溶液。將反應物在rt下攪拌2 h。在濃縮反應混合物之後，將殘餘物溶解於一些水(20 mL)中，用1 N HCl (~1 mL)酸化，且隨後用5% Na2
CO3
(20 mL)稀釋，之後用二氯甲烷(3 × 40 mL)萃取產物。將萃取物組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。
當添加2-硝基苯磺醯氯(514.7 mg，2.32 mmol)時，將殘餘物溶解於吡啶(6.5 mL)中且在rt下攪拌。在於rt下30 min之後，濃縮反應混合物以移除大部分過量吡啶。在將殘餘物溶解於乙酸乙酯(~50 mL)中且用10%檸檬酸水溶液洗滌之後，用乙酸乙酯(50 mL × 1)萃取溶離份水溶液。將有機溶離份組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含30-70%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，得到N-(第三丁氧羰基)-O-(2-((2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)-L-蘇胺酸甲酯(195c
)： MS (m/z
) 498.06 [M+Na]+
。合成 ((3S,4S,7S)-4,7- 二甲基 -1-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 ) 氮雜環庚烷 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (195d-1) 及 ((3S,4S,7R)-4,7- 二甲基 -1-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 ) 氮雜環庚烷 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (195d-2) ：
當添加1 N氫氧化鋰(4.3 mL)時，在rt下攪拌N-(第三丁氧羰基)-O-(2-((2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)-L-蘇胺酸甲酯(195c
) (407.9 mg，0.858 mmol)於甲醇(4.3 mL)及四氫呋喃(4.3 mL)中之溶液。在於rt下18 h之後，濃縮反應混合物以移除大部分有機溶劑且藉由添加1 N HCl (4.3 mL)酸化，之後用乙酸乙酯(~25 mL × 2)萃取產物。在用鹽水(~25 mL × 1)洗滌萃取物之後，將有機溶離份組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮，得到粗酸。
當添加1 M硼烷四氫呋喃複合物(1.1 mL)時，在0℃下攪拌含粗酸之四氫呋喃(2 mL)。在5 min之後，將反應混合物在rt下攪拌1 h且添加額外之1 M硼烷四氫呋喃複合物(1 mL)。在於rt下1 h之後，添加另一1 M硼烷四氫呋喃複合物(1 mL)且將所得混合物在rt下攪拌隔夜。向反應混合物中添加水(10 mL)以移除任何過量硼烷，之後在rt下添加碳酸鉀(~1 g，7.25 mmol)及二碳酸二第三丁酯(~323 mg，1.48 mmol)。將所得混合物攪拌4 h。用10%檸檬酸稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(25 mL × 2)萃取產物。在用鹽水(25 mL × 1)洗滌萃取物之後，將兩種溶離份組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析40%-100%乙酸乙酯來純化殘餘物，得到207.1 mg (53.9%)非對映異構體混合物：MS (m/z
) 470.07 [M+Na]+
。
當經45 min添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.14 mL，0.711 mmol)於甲苯(0.9 mL)中之溶液時，在rt下攪拌非對映異構體醇混合物(207.1 mg，0.463 mmol)及三苯膦(213.2 mg，0.813 mmol)於甲苯(93 mL，5 mM)中之溶液。在添加之後，將所得溶液在rt下攪拌1 h。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析法溶析含10-100%乙酸乙酯之己烷來純化殘餘物，分別得到兩種非對映異構體。195d-1
：68.5 mg (34.5%)：MS (m/z
) 452.10 [M+Na]+
。195d-2
：82.0 mg (41.3%)：MS (m/z
) 452.05 [M+Na]+
。合成 (3S,6R,7R)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧雜二氮寧 -10- 甲醯胺 (195-1) ：
將((3S,4S,7S)-4,7-二甲基-1-((2-硝基苯基)磺醯基)氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(195d-1
) (68.5 mg，0.15 mmol)、碳酸銫(104.5 mg，0.321 mmol)及苯硫醇(43.1 mg，0.391 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液在rt下攪拌1.5 h。濃縮所得溶液，且將殘餘物溶解於含4 N HCl之1,4-二噁烷(5 mL)中。在於rt下1 h之後，將溶液濃縮且與甲苯一起共蒸發一次。
將上文殘餘物、3-(苄基氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4H-哌喃-2-甲酸甲酯(72.3 mg，0.162 mmol)及碳酸氫鈉(69.6 mg，0.829 mmol)於甲醇(8 mL)及水(2 mL)中之混合物在rt下攪拌超過一個週末，且在50℃下攪拌24 h。用水(25 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(~20 mL × 2)萃取產物。將萃取物用鹽水(20 mL × 1)洗滌，組合，乾燥(MgSO4
)，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法溶析含0-15%甲醇之二氯甲烷來純化殘餘物，得到產物： MS (m/z
) 542.10 [M+H]+
。
在rt下向此產物於甲苯(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。在於rt下攪拌2 h之後，濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DMF中且過濾，之後經20 min藉由製備型HPLC (管柱，Gemini 5 μm C18 110A，LC管柱100 × 30 mm)溶析15-70%乙腈(0.1% TFA)水溶液(0.1% TFA)來純化。對含有溶離份之產物進行冷凍乾燥，得到標題化合物：MS (m/z
) 452.13 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 15.0, 2.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.37, -111.15 (tt, J = 9.0, 6.1 Hz), -113.86 (t, J = 7.2 Hz)。實例 193 ：合成 (3R,6R,7R)-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -N-(2,4,6- 三氟苄基 )-1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧雜二氮寧 -10- 甲醯胺 (196) ：
以與(3S,6R,7R)-12-羥基-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(195
)類似之方式，不同之處在於使用((3S,4S,7R)-4,7-二甲基-1-((2-硝基苯基)磺醯基)氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(195d-2
)代替((3S,4S,7S)-4,7-二甲基-1-((2-硝基苯基)磺醯基)氮雜環庚烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(195d-1
)來合成標題化合物：MS (m/z
) 452.12 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 2H), 4.74 (dp, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.89 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 15.3, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.36, -111.20 (ddd, J = 15.2, 9.1, 6.1 Hz), -113.88 (p, J = 7.6 Hz)。實例 194 ：製備 (3R,6R,7R)-N-(2,4- 二氟苄基 )-12- 羥基 -3,6- 二甲基 -1,11- 二側氧基 -1,3,4,6,7,11- 六氫 -2,7- 甲橋吡啶并 [1,2-d][1,4,7] 氧雜二氮寧 -10- 甲醯胺 (197) ： 
以與(3R,6R,7R)-12-羥基-3,6-二甲基-1,11-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,6,7,11-六氫-2,7-甲橋吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧雜二氮寧-10-甲醯胺(196
)類似之方式，使用3-(苄基氧基)-5-((2,4-二氟苄基)胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸甲酯來合成標題化合物：MS (m/z
) 434.16 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz,乙腈-d3
) δ 10.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.41 (td, J = 9.2, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 4.75 (dp, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.90 (qd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz,乙腈-d3
) δ -77.34, -114.05 (ddd, J = 15.6, 8.8, 6.9 Hz), -116.43 - -116.70 (m)。
實例195：HIV MT-4抗病毒分析及細胞毒性分析MT - 4 細胞中之 抗病毒分析
以高通量384孔分析格式針對化合物抑制MT-4細胞中HIV-1 (IIIB)複製之能力對該等化合物進行測試。將化合物在384孔聚丙烯盤上在DMSO中連續稀釋(1:3)且使用Biotek Micro Flow及Labcyte ECHO聲分配器進一步稀釋200倍至完整RPMI培養基(10% FBS、1% P/S)中。各盤含有至多8種測試化合物，其中有陰性對照(無藥物對照)及5 μM AZT陽性對照。用10 μL RPMI (模擬感染)或濃集HIV-1 IIIB之病毒原液之新製1:250稀釋液預感染MT-4細胞。將經感染及未經感染之MT-4細胞在完整RPMI培養基中進一步稀釋，且使用Micro Flow分配器添加至各盤中。在含濕氣且溫度受控之培育箱(37℃)中培育5天之後，將Cell Titer Glo (Promega)添加至分析盤中且使用Envision盤讀取器讀取化學發光。EC50
值定義為引起發光信號減少50%之化合物濃度，且使用S形劑量-反應模型進行計算以生成曲線擬合。MT - 4 細胞中之 細胞毒性分析
如上文執行分析，不同之處在於將未經感染之MT-4細胞添加至含有測試化合物之各孔中。另外，將10 μM嘌呤黴素添加至各分析盤之最後一個管柱中以評估基準細胞毒性位準。
實例196：HIV MT-4血清位移抗病毒報導體分析
為定量與人類血清結合之蛋白質之量，將化合物在DMSO中連續稀釋(1:3)且經由Labcyte ECHO機器人聲學上轉移至384孔分析盤上。各盤含有至多8種測試化合物，包括陰性對照及陽性對照(各別地為DMSO、5 μM AZT)。一式兩份地製備分析盤，且在CCM (細胞培養基)或HS/CCM (人類血清/細胞培養基)中進行測試。首先，使MT-4細胞在37℃下經pLai RLuc報導體病毒預感染2 h，隨後在CCM (RPMI培養基，10% FBS、1% P/S)或HS/CCM (RPMI培養基，10% FBS、50% HS、1% P/S)中進一步稀釋，且隨後使用Biotek Micro Flow分配器添加至各盤中。在含濕氣且溫度受控之培育箱(37℃)中培育72-h之後，將Renilla Glo (Promega)添加至所有分析盤中且使用Envision盤讀取器讀取化學發光。EC50
值定義為引起發光信號減少50%之化合物濃度，且使用S形劑量-反應模型進行計算以生成曲線擬合。為測定蛋白質結合之量，藉由將EC50
(HS/CCM)除以EC50
(CCM)來計算EC50
位移倍數(或EC50
位移)。
如下表 1
中所描繪，本發明之化合物在此分析中展現抗病毒活性。因此，本文所揭示之實施例之化合物可適用於治療HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀發作。
表1
NA：未經測試
| 化合物編號 | EC50 (nM) | CC50 (nM) | 抗病毒血清位移RLuc | ||
| CCM | 50% HS | EC50 位移 | |||
| 1-1 | 16.5 | ＞50000 | 3.64 | 4.85 | 1.3 |
| 1-2 | 5.7 | 20721 | 1.37 | 13.91 | 10.2 |
| 外消旋 -1 | 3.9 | ＞47853 | NA | NA | |
| 2 | 3.4 | ＞47845 | NA | NA | |
| 3-1 | 4.2 | ＞40240 | 0.85 | 71.52 | 84.4 |
| 3-2 | 5.4 | ＞43345 | 1.60 | 3.86 | 2.4 |
| 4-1 | 6.4 | 23325 | NA | NA | |
| 4-2 | 4.8 | 10679 | 1.11 | 4.36 | 3.9 |
| 5-1 | 2 | 11077 | 0.235 | 1.24 | 5.3 |
| 5-2 | 2.9 | 19470 | 0.72 | 142.04 | 196.5 |
| 6 | 19.9 | 25381 | NA | NA | |
| 7 | 1.4 | 8807 | 0.28 | 1.47 | 5.2 |
| 8 | 1.5 | 20756 | 0.41 | 1.41 | 3.4 |
| 9 | 1.8 | 6606 | 0.33 | 1.684 | 5.1 |
| 10-1 | 3.2 | 37062 | 1.02 | 1141.8 | 1116.1 |
| 10-2 | 1 | 16065 | 0.27 | 5.04 | 18.7 |
| 11 | 7.2 | ＞50000 | NA | NA | |
| 12 | 4.1 | ＞50000 | NA | NA | |
| 13 | 1.3 | 17176 | NA | NA | |
| 14-1 | 3 | 22209 | 0.79 | 1.88 | 2.4 |
| 14-2 | 2.7 | 19928 | 0.5665 | 0.4138 | 0.7 |
| 15-1 | 1.7 | 18338 | 0.32 | 11.59 | 35.9 |
| 15-2 | 1.4 | 15304 | 0.29 | 4.32 | 15.1 |
| 16-1 | 2.1 | 14374 | 0.25 | 3.22 | 13.1 |
| 16-2 | 5.3 | 36178 | 0.85 | 82.5 | 97.1 |
| 17-1a | 1.5 | 12903 | NA | NA | |
| 17-1b | 1.2 | 10866 | 0.26 | 3.10 | 11.9 |
| 17-2b | 1.2 | 10985 | 0.31 | 101.43 | 326.4 |
| 18 | 1.4 | 29387 | NA | NA | |
| 19 | 4 | ＞50000 | 1.21 | 4.35 | 3.6 |
| 20 | 5.6 | 37193 | 1.83 | 33.44 | 18.3 |
| 21 | 21.4 | 10516 | NA | NA | |
| 22 | 16.2 | 11026 | 2.6393 | 359.8344 | 136.3 |
| 23 | 59.9 | 11980 | NA | NA | |
| 24 | 27.3 | 13791 | NA | NA | |
| 24-1 | 10.3 | 13564 | NA | NA | |
| 25 | 1.7 | 12551 | 0.1908 | 1.9216 | 10.1 |
| 25-1 | 1.3 | 11509 | 0.42 | 36.56 | 87.8 |
| 25-2 | 1.463 | 10839 | 0.285 | 1.142 | 4.007 |
| 26-1 | 1.4 | 15922 | 0.354 | 33.447 | 94.483 |
| 26-2 | 1.315 | 14384 | 0.353 | 2.29 | 6.484 |
| 27 | ＞ 100 | 10928 | NA | NA | |
| 28 | 13.5 | ＞50000 | NA | NA | |
| 29 | 7 | ＞50000 | NA | NA | |
| 30 | 6.9 | 1655 | NA | NA | |
| 31 | ＞ 100 | ＞50000 | NA | NA | |
| 32 | ＞ 100 | ＞50000 | NA | NA | |
| 33 | 7 | ＞50000 | NA | NA | |
| 34 | 3.3 | 16352 | 2.06 | 9.56 | 4.6 |
| 35 | 1.5 | 4964 | 0.4235 | 44.379 | 104.8 |
| 36 | 2 | 17682 | 0.9168 | 7.16 | 7.8 |
| 37-1 | 21.4 | 10516 | NA | NA | |
| 37-2 | 1.2 | 12932 | NA | NA | |
| 38-1 | 16.3 | 11026 | 2.64 | 359.83 | 136.3 |
| 38-2 | 0.93 | 12819 | NA | NA | |
| 40-1 | 4.2 | 10966 | 0.784 | 15.2 | 19.4 |
| 40-2 | 1.3 | 10429 | 0.2565 | 1.104 | 4.3 |
| 41-1 | 1.6 | 15600 | 0.335 | 6.642 | 19.8 |
| 41-2 | 1.4 | 14327 | 0.26 | 0.968 | 3.7 |
| 42-1 | 1.6 | 7491 | 0.28 | 1.343 | 4.8 |
| 43-1 | 41.5029 | 8095.09 | 4.3509 | 146.894 | 33.762 |
| 43-2 | 1.5656 | 9153.77 | 0.2888 | 0.6471 | 2.241 |
| 44-1 | 1.7143 | 10675.1 | 0.6771 | 2.3294 | 3.440 |
| 44-2 | 2.3584 | 15093.6 | 0.2639 | 36.7682 | 139.326 |
| 45-1 | 1.66 | 6896.98 | 0.3592 | 2.5622 | 7.133 |
| 45-2 | 30.2907 | 8893.66 | NA | NA | |
| 46-1 | 90.1808 | 9243.32 | NA | NA | |
| 46-2 | 1.4061 | 12461.7 | 0.2038 | 2.9056 | 14.257 |
| 47-1 | 4.9335 | 11069 | 0.6818 | 25.7126 | 37.713 |
| 47-2 | 1.1557 | 8719.43 | 0.2475 | 1.0146 | 4.099 |
| 48-1 | ＞33.9968 | ＞13825.5 | NA | NA | |
| 48-2 | 2.3814 | 17623.5 | 0.3576 | 1.5217 | 4.255 |
| 49-1 | 36.4791 | ＞15749.7 | NA | NA | |
| 49-2 | 2.3763 | 7198.79 | 0.2017 | 1.1149 | 5.528 |
| 50-1 | 1.3936 | ＞13523.5 | 0.265 | 0.9483 | 3.578 |
| 50-2 | 32.4997 | 32295.8 | NA | NA | |
| 51 | 1.1661 | 4394.79 | 0.2148 | 2.1426 | 9.975 |
| 52-1 | 2.1501 | 13106.8 | 0.2451 | 6.1848 | 25.234 |
| 52-2 | 1.6848 | 5840.28 | 0.3836 | 2.1863 | 5.699 |
| 52-3 | 3.0542 | 15511.9 | 0.5886 | 114.386 | 194.336 |
| 52-4 | 1.3294 | 10251.2 | 0.2185 | 7.5383 | 34.500 |
| 53-1 | 2.1319 | 13201.3 | 0.5412 | 6.1285 | 11.324 |
| 53-2 | 6.1991 | 28411.9 | 1.5767 | 2.2704 | 1.440 |
| 53-3 | 1.9369 | 11225.7 | 0.2232 | 75.2215 | 337.014 |
| 53-4 | 4.7227 | ＞44439.9 | 0.6964 | 18.2792 | 26.248 |
| 54 | 35.9773 | 1461.26 | NA | NA | |
| 55-1 | ＞89.3998 | 13022.9 | NA | NA | |
| 55-2 | 1.7959 | 7325.14 | 0.3124 | 1.318 | 4.219 |
| 56-1 | 3.9932 | ＞39448 | 0.9668 | 1.9124 | 1.978 |
| 56-2 | 1.8588 | 17796.6 | 0.4008 | 1.0814 | 2.698 |
| 56-3 | 5.2398 | 16142.8 | 0.3121 | 13.2839 | 42.563 |
| 56-4 | 8.0928 | 30483.9 | 2.1575 | 15.3982 | 7.137 |
| 57-1 | 1.2217 | 6903.94 | 0.2281 | 2.357 | 10.333 |
| 57-2 | 1.7716 | 8911.35 | 0.3958 | 133.192 | 336.513 |
| 58 | 0.9864 | 4150.27 | 0.25 | 1.674 | 6.696 |
| 59-1 | 1.5296 | 14950.9 | 0.3614 | 26.4155 | 73.092 |
| 59-2 | 2.1544 | 18793.7 | 0.5467 | 55.2076 | 100.983 |
| 60-1 | 1.7688 | 13875.4 | 0.4567 | 1.5982 | 3.499 |
| 60-2 | 1.9709 | 14014.7 | 0.3278 | 102.119 | 311.528 |
| 60-3 | 2.2327 | 14779.9 | 0.3762 | 14.7718 | 39.266 |
| 61-1 | 1.8541 | 10269.7 | 0.2057 | 72.0046 | 350.047 |
| 61-2 | 2.511 | 16921.8 | 0.1425 | 13.8153 | 96.949 |
| 62 | 1.271 | 3460.16 | 0.2923 | 4.2163 | 14.425 |
| 63-1 | 1.697 | 13831 | 0.4605 | 2.1551 | 4.680 |
| 63-2 | 8.1449 | 14345 | NA | NA | |
| 64-1 | 17.511 | 14798.4 | NA | NA | |
| 64-1 | 1.8112 | 12304.8 | 0.3187 | 3.3134 | 10.397 |
| 65-1 | 1.729 | 8803.93 | 0.2974 | 28.5257 | 95.917 |
| 65-2 | 1.662 | 8818.84 | 0.3408 | 3.4706 | 10.184 |
| 66-1 | 1.759 | 11138.1 | 0.2257 | 20.3357 | 90.101 |
| 66-2 | 1.6776 | 10415.4 | 0.2939 | 4.5498 | 15.481 |
| 67 | 2.435 | 23927 | 0.4373 | 1.49 | 3.407 |
| 68 | 1.2016 | 3582.46 | 0.2786 | 1.173 | 4.210 |
| 69 | 1.9526 | 36668.6 | 0.1991 | 1.0555 | 5.301 |
| 70 | 1.4143 | 13305.3 | 0.3216 | 1.3223 | 4.112 |
| 71 | 2.1381 | 15023.4 | 0.3019 | 1.6648 | 5.514 |
| 72-1 | 1.5745 | 9990.49 | 0.2812 | 5.3609 | 19.064 |
| 72-2 | 4.272 | 12071 | 0.267 | 33.9942 | 127.319 |
| 73-1 | 5.1985 | ＞50000 | 0.7154 | 0.897 | 1.254 |
| 73-2 | 1.8176 | 23088.5 | 0.2834 | 0.9188 | 3.242 |
| 74 | 1.5209 | 7282.09 | 0.4924 | 13.7527 | 27.930 |
| 75-1 | 3.7581 | 15064 | 0.5954 | 297.933 | 500.391 |
| 75-2 | 2.0852 | 26015.7 | 0.4731 | 2.1855 | 4.620 |
| 76 | 7.9887 | 23714.2 | NA | NA | |
| 77 | 2.1699 | 15139 | 0.7625 | 2.1291 | 2.792 |
| 78 | 9.5602 | ＞50000 | 1.9344 | 3.7613 | 1.944 |
| 79-1 | 58.5033 | ＞50000 | 19.4934 | 23.5172 | 1.206 |
| 79-2 | 17.6754 | ＞50000 | 5.3345 | 6.6114 | 1.239 |
| 80-1 | 2.2408 | 10418 | 0.3479 | 0.6513 | 1.872 |
| 80-2 | 5.3482 | 13431.2 | 0.6178 | 7.5443 | 12.212 |
| 81-1 | 1.9611 | 23908.4 | 0.4657 | 0.6486 | 1.393 |
| 81-2 | 1.3471 | 11217.3 | 0.3037 | 0.7366 | 2.425 |
| 82-1 | 20.4772 | ＞50000 | 4.4991 | 5.1564 | 1.146 |
| 82-2 | 9.5667 | ＞50000 | 2.0893 | 3.0001 | 1.436 |
| 83-1 | 39.0323 | ＞50000 | 8.1859 | 7.0836 | 0.865 |
| 83-2 | 12.7625 | ＞50000 | 2.1459 | 2.0813 | 0.970 |
| 84 | 2.0148 | 37242.9 | 0.4269 | 1.3577 | 3.180 |
| 85-1 | 5.6415 | ＞49893.8 | 1.0561 | 1.5656 | 1.482 |
| 85-2 | 5.8471 | ＞49303.7 | NA | NA | |
| 86-1 | 27.0189 | ＞30284.7 | NA | NA | |
| 86-2 | 1.1029 | 13670.1 | 0.2624 | 0.4997 | 1.904 |
| 87-1 | 6.087 | ＞50000 | NA | NA | |
| 87-2 | 1.7405 | ＞50000 | NA | NA | |
| 88 | 1.6118 | ＞23363.4 | 0.2689 | 1.6221 | 6.032 |
| 89 | 2.3821 | ＞47882.8 | 0.6695 | 4.3871 | 6.553 |
| 90-1 | 24.1091 | ＞32641.1 | NA | NA | |
| 90-2 | 2.4192 | ＞20829 | 0.361 | 1.2158 | 3.368 |
| 91 | 23.2445 | ＞50000 | NA | NA | |
| 92-1 | 535.14 | ＞50000 | NA | NA | |
| 92-2 | 2.0073 | ＞39254.4 | 0.309 | 0.7718 | 2.498 |
| 93 | 2.2394 | ＞40448 | 0.462 | 1.5453 | 3.345 |
| 94 | 1.1501 | 13696.6 | 0.4106 | 1.7331 | 4.221 |
| 95 | 31.5104 | ＞50000 | 5.1827 | 4.8359 | 0.933 |
| 96 | 18.1014 | ＞50000 | 3.0937 | 3.3317 | 1.077 |
| 97-1 | 2.8464 | 6060.22 | NA | NA | |
| 97-2 | 6.0509 | 16260 | NA | NA | |
| 98 | 1.2675 | 14265.2 | 0.2843 | 19.248 | 67.703 |
| 99-1 | 1.5281 | ＞22228.6 | NA | NA | |
| 99-2 | 3.021 | ＞23444.8 | NA | NA | |
| 100 | 1.5795 | 9442.24 | 0.6311 | 1.775 | 2.813 |
| 101 | 1.5175 | 19491 | 0.2198 | 1.617 | 7.357 |
| 102 | 37.5089 | ＞50000 | NA | NA | |
| 103-1 | 8.9698 | ＞50000 | NA | NA | |
| 103-2 | 9.2042 | ＞50000 | NA | NA | |
| 104-1 | 1.479 | 11939.9 | 0.3228 | 1.9889 | 6.161 |
| 104-2 | 35.3472 | 13969.1 | NA | NA | |
| 105 | 1.899 | 22298.7 | NA | NA | |
| 106 | 2.3221 | 6844.95 | NA | NA | |
| 107-1 | 15.1187 | ＞50000 | NA | NA | |
| 107-2 | 12.1483 | ＞50000 | NA | NA | |
| 108-1 | 0.9969 | 16138.7 | 0.1998 | 1.3121 | 6.567 |
| 108-2 | 0.9175 | 11845.4 | 0.3349 | 1.5468 | 4.619 |
| 109-1 | 1.8113 | 11327.4 | 0.5269 | 50.7701 | 96.356 |
| 109-2 | 1.4698 | 11818.7 | 0.2359 | 4.3422 | 18.407 |
| 110-1 | 1.9954 | 9868.68 | 0.3228 | 2.747 | 8.510 |
| 110-2 | 30.4848 | 6332.17 | 4.8116 | 53.7139 | 11.163 |
| 111-1 | 2.0089 | 5912.44 | 0.447 | 7.1154 | 15.918 |
| 111-2 | 56.851 | 9940.86 | NA | NA | |
| 112 | 0.7118 | 8028.02 | 0.182 | 27.8338 | 152.933 |
| 113 | 1.4222 | 16935.5 | 0.514 | 0.6202 | 1.207 |
| 114 | 2.2672 | 30489 | 0.7168 | 1.0436 | 1.456 |
| 115-1 | 1.4845 | 12153.2 | 0.2714 | 0.7128 | 2.626 |
| 115-2 | 2.5788 | 28067.8 | NA | NA | |
| 116-1 | 1.2026 | 16262.2 | 0.2683 | 1.3691 | 5.103 |
| 116-2 | 1.6357 | 9680.88 | NA | NA | |
| 117-1 | 1.9335 | 13268.3 | 0.3301 | 7.166 | 21.709 |
| 117-2 | 3.5287 | 15724.1 | 0.6029 | 1267.17 | 2101.791 |
| 118-1 | 0.7901 | 11522.9 | 0.2961 | 0.8808 | 2.975 |
| 118-2 | 1.1698 | 11582.2 | 0.2494 | 0.5069 | 2.032 |
| 119-1 | 1.4988 | 15186 | 0.4315 | 62.3024 | 144.386 |
| 119-2 | 1.983 | 8483.29 | 0.5243 | 86.2519 | 164.509 |
| 120-1 | 3.5357 | 8986.12 | 0.3707 | 4.9645 | 13.392 |
| 120-2 | ＞59.3595 | 11062.5 | 14.0291 | 238.69 | 17.014 |
| 121 | 1.7604 | 24771 | 0.235 | 0.505 | 2.149 |
| 122-1 | 2.5734 | 4735.96 | 0.5341 | 4.7769 | 8.944 |
| 122-2 | 14.4383 | 4770.25 | 3.7701 | 298.119 | 79.075 |
| 123-1 | 2.0494 | 13672.6 | 0.3156 | 3.674 | 11.641 |
| 123-2 | 1.9315 | 14557 | 0.2446 | 440.282 | 1800.008 |
| 124 | 2.7895 | 15437.2 | NA | NA | |
| 125 | 2.948 | 10204.6 | 0.3284 | 1.9723 | 6.006 |
| 126 | 4.7536 | 15442 | NA | NA | |
| 127-1 | 1.378 | 5634.36 | 0.3244 | 2.9319 | 9.038 |
| 127-2 | 3.9334 | 13694.7 | NA | NA | |
| 128-1 | 2.1461 | ＞47213 | 0.763 | 7.6094 | 9.973 |
| 128-2 | 7.3666 | ＞50000 | NA | NA | |
| 129 | 1.5298 | 7439.4 | 0.3086 | 4.2136 | 13.654 |
| 130-1 | 1.5289 | 12157 | 0.2134 | 4.1657 | 19.521 |
| 130-2 | NA | NA | |||
| 131 | 1.6815 | 10195.9 | 0.2502 | 10.9846 | 43.903 |
| 132-1 | 8.8316 | ＞50000 | NA | NA | |
| 132-2 | 2.783 | 25724.3 | NA | NA | |
| 132-3 | 2.1399 | 24111.3 | NA | NA | |
| 133 | 0.5333 | 1.6556 | 3.104 | ||
| 134-1 | 3.2852 | 16241.4 | NA | NA | |
| 134-2 | 5.7021 | 10640.8 | NA | NA | |
| 135-1 | 3.3583 | ＞50000 | NA | NA | |
| 135-2 | 4.7742 | ＞50000 | NA | NA | |
| 136-1 | 39.8746 | 12419 | NA | NA | |
| 136-2 | 1.552 | 6545.11 | 0.3924 | 5.7141 | 14.562 |
| 137-1 | 2.6342 | 14729.8 | 0.1842 | 0.7073 | 3.840 |
| 137-2 | 2.0207 | 20664 | 0.1819 | 0.8205 | 4.511 |
| 138 | 3.1738 | 5018.92 | 0.7077 | 8.7019 | 12.296 |
| 139-1 | 14.8201 | ＞50000 | 3.9339 | 84.3485 | 21.441 |
| 139-2 | 9.1146 | ＞50000 | NA | NA | |
| 140-1 | 24.0951 | 14626.6 | NA | NA | |
| 140-2 | 1.9245 | 5230.63 | 0.3472 | 22.3881 | 64.482 |
| 141 | ＞100 | ＞50000 | 29.6111 | 198.922 | 6.718 |
| 142-1 | 1.9701 | 8415.1 | 0.3544 | 1.18 | 3.330 |
| 142-2 | 1.8664 | 13574.7 | 0.3627 | 2.8081 | 7.742 |
| 143-1 | 22.6592 | ＞50000 | 4.749 | 132.466 | 27.893 |
| 143-2 | 12.7969 | ＞50000 | NA | NA | |
| 144-1 | 1.6536 | 9179.34 | 0.2851 | 2.6289 | 9.221 |
| 144-2 | 1.9794 | 13916.8 | 0.4688 | 4.4642 | 9.523 |
| 145 | 0.8221 | 8849.89 | 0.2177 | 0.9196 | 4.224 |
| 146 | 1.757 | ＞50000 | 0.2265 | 1.1178 | 4.935 |
| 147 | 2.1391 | 6909.44 | 0.3752 | 3.64 | 9.701 |
| 148 | 1.6707 | 13841.3 | 0.1822 | 6.3387 | 34.790 |
| 149 | 1.5901 | 10021.4 | 0.2549 | 2.973 | 11.663 |
| 150 | 1.9813 | 8487.89 | 0.1711 | 4.4132 | 25.793 |
| 151-1 | 4.2684 | 14682.7 | 0.729 | 1143.52 | 1568.615 |
| 151-2 | 1.7492 | 7203.1 | 0.4402 | 77.2201 | 16.402 |
| 152 | 4.0469 | 12031.9 | NA | NA | |
| 153 | 29.7938 | 5614.41 | NA | NA | |
| 154-1 | 1.6409 | 25708.3 | 0.2969 | 4.291 | 14.453 |
| 154-2 | 1.9412 | 15228.9 | 0.3057 | 7.1366 | 23.345 |
| 155-1 | 3.0511 | 39480.7 | NA | NA | |
| 155-2 | 4.4293 | ＞41262.5 | NA | NA | |
| 156 | 1.7471 | 13691.7 | 0.1867 | 41.3025 | 221.224 |
| 157 | 5.3621 | 23691.5 | 1.6105 | 5.7498 | 3.570 |
| 158 | 1.6658 | 8825.72 | 0.3062 | 49.749 | 162.472 |
| 159 | 3.5226 | ＞43568.6 | 0.9759 | 2.5602 | 2.623 |
| 160 | 1.5183 | 11378.3 | 0.3682 | 1.1935 | 3.241 |
| 161 | 2.1023 | 4631.34 | 0.3001 | 1.015 | 3.382 |
| 162-1 | 1.1448 | 16215.6 | 0.067 | 11.919 | 177.9 |
| 162-2 | 2.5844 | 14355.2 | 0.118 | 15.329 | 129.91 |
| 163-1 | 1.259 | 20186.2 | 0.0674 | 11.9187 | 176.835 |
| 163-2 | 2.2876 | 13770.6 | 0.1183 | 15.3293 | 129.580 |
| 164 | 1.208 | 10399.5 | 0.3329 | 13.3338 | 40.053 |
| 165 | 1.0993 | 9610.76 | 0.3511 | 7.3266 | 20.868 |
| 166 | 2.499 | 15575 | 0.5830 | 1.625 | 2.787 |
| 167 | 3.231 | 18651 | NA | NA | |
| 168 | 1.747 | 13692 | 0.1870 | 41.303 | 220.87 |
| 169 | 1.398 | 11767 | 0.3220 | 2.887 | 8.966 |
| 170 | 1.21 | 9862.3 | NA | NA | |
| 171 | 0.962 | 4193.6 | 0.387 | 8.497 | 21.956 |
| 172-1 | 2.4 | 15614 | 0.6890 | 42.748 | 62.044 |
| 172-2 | 1.471 | 12813 | 0.4170 | 2.615 | 6.271 |
| 173 | 1.235 | 12478 | 0.3630 | 13.888 | 38.259 |
| 174 | 1.26 | 11385 | 0.3460 | 58.433 | 168.88 |
| 175 | 1.287 | 7743 | 0.4120 | 20.934 | 50.811 |
| 176 | 0.8290 | 7770.8 | 0.263 | 16.736 | 63.635 |
| 177 | 0.9150 | 8544.5 | 0.294 | 11.072 | 37.66 |
| 178 | 2.136 | 16697 | 0.43 | 6.559 | 15.253 |
| 179 | 1.492 | 13137 | 0.335 | 0.803 | 2.397 |
| 180 | 1.208 | 10400 | 0.32 | 13.537 | 42.303 |
| 181 | 1.085 | 9709.9 | 0.385 | 7.65 | 19.87 |
| 182 | 4.256 | 20352 | NA | NA | |
| 183 | 0.869 | 10477 | 0.262 | 5.715 | 21.813 |
| 184 | 1.038 | 9432.7 | 0.311 | 4.059 | 13.051 |
| 185 | 3.293 | 3548.1 | 0.984 | 4.876 | 4.955 |
| 186 | 0.612 | 11420 | 0.306 | 60.179 | 196.66 |
| 187 | 1.184 | 10752 | 0.383 | 44.043 | 115 |
| 188 | 1.185 | 12164 | 0.421 | 3.481 | 8.268 |
| 189 | 1.56 | 12319 | 0.411 | 6.061 | 14.747 |
| 190 | 1.808 | 22825 | 0.434 | 14.176 | 32.664 |
| 191-1 | 2.61 | 11603 | 0.611 | 2.693 | 4.408 |
| 191-2 | 1.44 | 11828 | 0.361 | 1.932 | 5.352 |
| 192 | 0.913 | 5572.5 | 0.252 | 6.57 | 26.071 |
| 193 | NA | NA | NA | NA | |
| 194-1 | 1.393 | 10769 | 0.683 | 222.37 | 325.57 |
| 194-2 | 1.503 | 10513 | 0.378 | 2.992 | 7.915 |
| 194-3 | 1.276 | 11481 | 0.554 | 139.14 | 251.16 |
| 194-4 | 1.746 | 11264 | 0.397 | 3.477 | 8.758 |
| 195 | 1.729 | 16700 | 0.441 | 10.448 | 23.692 |
| 196 | 2.08 | 25856 | 0.469 | 14.315 | 30.522 |
| 197 | 1.49 | 22379 | 0.589 | 8.35 | 14.177 |
表 1
中之資料代表各化合物隨各分析時間推移之平均值。對於某些化合物，已進行多項分析。
本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用之方式併入本文中，其程度為不與本說明書相矛盾。
自前述內容應瞭解，儘管本文已出於說明之目的描述特定實施例，但可在不偏離本發明之精神及範疇之情況下作出各種修改。因此，本發明不受除所附申請專利範圍之外之限制。
Claims (104)
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2選自由以下組成之群：H、-CH3、-CH2CH3及-CH2F，或R2及R8b連同其所連接之碳一起形成3員稠合碳環。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2選自由以下組成之群：H、-CH3、-CH2CH3及-CH2F。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2及R8b連同其所連接之碳一起形成3員稠合碳環。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H或C1-4烷基。
- 如請求項1或5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H或甲基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(O)NH-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(II)：
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經一至四個RA1取代之苯基，其中各RA1獨立地為鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經一、二、三或四個RA1取代之苯基，其中各RA1獨立地為鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或-O-C1-4烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一、二、三或四個RA1取代之苯基，其中各RA1獨立地為鹵基或-O-C1-4烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自由以下組成之群：、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自由以 下組成之群：、
、
、
及
。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自由以 下組成之群：、
、
、
、
、
、
及
。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一、 二、三或四個鹵素取代之苯基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經二或三個選自氯及氟之鹵素取代之苯基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自由以下組成之群：、
、
、
、
、
及
。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有下式：
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IV)：
- 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有下式：
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(VI)：
- 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有下式：
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為鍵或-CR4aR4b-；其中R4a及R4b獨立地為H、C1-6烷基或鹵基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為鍵或-CR4aR4b-；其中R4a及R4b獨立地為H、-CH3或鹵基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為鍵、-CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CH(CH3)-或-CF(CH3)-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1為鍵、-CH2-、-CF2-或-CH(F)-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W2選自由以下組成之群：-CR5aR5b-、-CR5aR5bCR5cR5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R7)-、-O-、-S(O)n-、-C(O)-、-CR5aR5b-C(O)-及-CR5aR5b-O-；其中各R5a、R5b、R5c及R5d獨立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、羥基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4伸烷基-O-C1-4烷基；或R5a及R5b、R5c及R5d、R5a及R5c或R5b及R5d連同各自所連接之碳原子 一起形成視情況經一至三個RA3取代之3員碳環，其中各RA3獨立地為鹵基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；各R6a及R6b獨立地為H、鹵基、C1-4鹵烷基或C1-4烷基；或R6a及R6b連同各自所連接之原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至6員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該5員至6員稠合雜芳環視情況經一至四個RA4取代，其中各RA4獨立地為鹵基或C1-4烷基；R7為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C(O)Rc或SO2Rc；Rc為C1-4烷基；且n為0、1或2。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W2選自由以下組成之群：-CR5aR5b-、-CR5aR5bCR5cR5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R7)-、-O-、-S(O)n-、-C(O)-、-CR5aR5b-C(O)-及-CR5aR5b-O-；其中各R5a、R5b、R5c及R5d獨立地為H、C1-4烷基、鹵基、羥基或-O-C1-4烷基；或R5a及R5b、R5c及R5d、R5a及R5c或R5b及R5d連同各自所連接之碳原子一起形成3員碳環；各R6a及R6b獨立地為H、鹵基或C1-4烷基；或R6a及R6b連同各自所連接之原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N及O之雜原子之5員至6員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該5員至6員稠合雜芳環視情況經一或兩個RA4取代，其中各RA4獨立地為鹵基或C1-4烷基； R7為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C(O)Rc或SO2Rc；Rc為C1-4烷基；且n為0或1。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W2選自由以下組成之群：-CR5aR5b-、-CR5aR5bCR5cR5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R7)-、-O-、-S(O)n-、-C(O)-、-CR5aR5b-C(O)-及-CR5aR5b-O-；其中各R5a、R5b、R5c及R5d獨立地為H、-CH3、鹵基、羥基或-OCH3；或R5a及R5b、R5c及R5d、R5a及R5c或R5b及R5d連同各自所連接之碳原子一起形成3員碳環；各R6a及R6b獨立地為H、鹵基或CH3；或R6a及R6b連同各自所連接之原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N及O之雜原子之5員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該5員稠合雜芳環視情況經一或兩個RA4取代，其中各RA4獨立地為鹵基或CH3；R7為H、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-C(O)Rc或-SO2Rc；Rc為-CH3；且n為0或1。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W2選自由以下組成之群：-CR5aR5b-、-CR5aR5bCR5cR5d-、-CR6a=CR6b-、-N(R7)-、-O-、-S(O)n-、-C(O)-、-CR5aR5b-C(O)-及-CR5aR5b-O-；其中各R5a、R5b、R5c及R5d獨立地為H、-CH3、鹵基、羥基或-OCH3；各R6a及R6b獨立地為H、鹵基或-CH3； R7為H、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-C(O)Rc或-SO2Rc；Rc為-CH3；且n為0或1。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W2為-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH(CH3)2)-、-N(C(O)CH3)-、-N(SO2CH3)-、-O-或-CH2-O-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-CH(CH2F)-或-CF(CH3)-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CH(OH)-、-CH(CH3)或-CF(CH3)-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為鍵、-CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-C(CH2F)(H)-、-C(CH2F)(OH)-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OCH3)-、-C(CH2CH3)(OCH3)-、-C(CH2CH3)(OH)-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-CF(CH3)-或-CF(CH2CH3)-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為鍵、-CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-C(CH2F)(OH)-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OCH3)-、-C(CH2CH3)(OCH3)-、-C(CH2CH3)(OH)- 、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-CF(CH3)-或-CF(CH2CH3)-。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(VIII)：
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9b-、-CR9aR9bCR9cR9d-或-CR10a=CR10b-；其中R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或鹵基；或R9a及R9b或R9c及R9d連同其所連接之碳原子一起形成含有0至2個選自N、O及S之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和環，其中螺環視情況經一至三個RA6取代，其中各RA6獨立地為鹵基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R10a及R10b獨立地為H、鹵基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基；或R10a及R10b連同各自所連接之碳原子一起形成(i)含有0個選自N、O及S之雜原子或1個選自N、O及S之雜原子之5員至10員部分不飽和稠環、(ii)5員至10員稠合芳環或(iii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至10員稠合雜芳環，其中該5員至10員部分不飽和稠環、5員至10員稠合芳環或5員至10員稠合雜芳環視情況經一至四個RA7取代，其中各RA7獨立地為鹵基或C1-4烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9b-、-CR9aR9bCR9cR9d-或-CR10a=CR10b-；其中R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或鹵基；或R9a及R9b或R9c及R9d連同其所連接之碳原子一起形成3員飽和螺碳環；R10a及R10b獨立地為H、鹵基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基；或R10a及R10b連同各自所連接之碳原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至6員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該稠合雜芳環視情況經一至兩個RA7取代，其中各RA7獨立地為鹵基或C1-4烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9b-、-CR9aR9bCR9cR9d-或-CR10a=CR10b-；其中R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立地為H、CH3、CH2CH3、CHF2或鹵基；或R9a及R9b或R9c及R9d連同其所連接之碳原子一起形成3員碳環；R10a及R10b獨立地為H、鹵基或CH3；或R10a及R10b連同各自所連接之碳原子一起形成(i)稠合苯環或(ii)含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至6員稠合雜芳環，其中該稠合苯環或該稠合雜芳環視情況經一至兩個RA7取代，其中各RA7獨立地為鹵基或CH3。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CH2-、- CH(CH3)-、-CH2-CH2-、、
、
、
或
。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IX)：
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IXa)：
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IXb)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(X)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Xa)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Xb)：
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為鍵或-CR8aR8b-；其中R8a及R8b各自獨立地為H、羥基、-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或鹵基。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為鍵。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CR8aR8b-；其中R8a及R8b各自獨立地為H、羥基、-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或鹵基。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CR8aR8b-；其中R8a及R8b各自獨立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或鹵基。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a及R8b各自獨立地為H、-CH3、-CHF2、-CH2F或鹵基。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9b-或-CR9aR9bCR9cR9d；其中R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立地為H、C1-6烷基或C1-4鹵烷基。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9b-。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9bCR9cR9d-。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立地為H、-CH3、-CHF2或-CH2F。
- 如請求項45至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R5a、R5b、R5c及R5d獨立地為H、鹵基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XI)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XIa)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XIb)：
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為鍵或-CR8aR8b-；其中R8a及R8b各自獨立地為H、羥基、-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或鹵基。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為鍵。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CR8aR8b-；其中R8a及R8b各自獨立地為H、羥基、-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或鹵基。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CR8aR8b-；其中R8a及R8b各自獨立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或鹵基。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a及R8b各自獨立地為H、-CH3、-CHF2、-CH2F或鹵基。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9b-或-CR9aR9bCR9cR9d；其中R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立地為H、C1-6烷基或C1-4鹵烷基。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9b-。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CR9aR9bCR9cR9d-。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立地為H、-CH3、-CHF2或-CH2F。
- 如請求項58至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R6a及R6b獨立地為H、鹵基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
、
及
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
及
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
及
、
及
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
及
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
、
及
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
- 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項88之醫藥組合物，其進一步包含一、二、三或四種額外治療劑。
- 如請求項89之醫藥組合物，其中該或該等額外治療劑為抗HIV劑。
- 如請求項89或90之醫藥組合物，其中該或該等額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、TLR7促效劑、藥物動力學增強劑、用於治療HIV之其他藥物或其組合。
- 如請求項89或90之醫藥組合物，其中該或該等額外治療劑為阿巴卡韋(abacavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil)、N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項89或90之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於經口或非經腸投與。
- 一種套組，其包含如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及使用說明書。
- 如請求項94之套組，其進一步包含一、二、三或四種額外治療劑。
- 如請求項95之套組，其中該或該等額外治療劑為抗HIV劑。
- 如請求項95或96之套組，其中該或該等額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、TLR7促效劑、藥物動力學增強劑、用於治療HIV之其他藥物或其組合。
- 如請求項95或96之套組，其中該或該等額外治療劑為阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙索酯、N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於治療患有HIV感染或處於患有HIV感染之風險下之人類之該感染之醫藥品。
- 如請求項99之用途，其中該醫藥品進一步包含一、二、三或四種額外治療劑或與一、二、三或四種額外治療劑併用。
- 如請求項100之用途，其中該或該等額外治療劑為抗HIV劑。
- 如請求項100之用途，其中該或該等額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、TLR7促效劑、藥物動力學增強劑、用於治療HIV之其他藥物或其組合。
- 如請求項100之用途，其中該或該等額外治療劑為阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙索酯、N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項99至103中任一項之用途，其中該醫藥品係用於經口、靜脈內、皮下或肌內投與。
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