JP2022526895A - 有橋三環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的使用 - Google Patents

有橋三環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的使用 Download PDF

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Abstract

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置または予防において使用するための化合物が開示される。これらの化合物は、下記の式（Ｉ）：TIFF2022526895000386.tif3341を有し、その立体異性体体および薬学的に受容可能な塩が含まれ、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書中で定義されるとおりである。このような化合物の調製および使用に関連する方法、ならびにこのような化合物を含有する薬学的組成物もまた、開示される。

Description

援用
本願は、米国仮出願第６２／８２２，７０３号（２０１９年３月２２日出願）、および米国仮出願第６２／９４８，６９７号（２０１９年１２月１６日出願）に対する優先権を主張する。これらの米国仮出願の両方は、その全体が全ての目的で本明細書中に参考として援用される。
背景
分野
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置または予防するために使用され得る化合物、組成物、および方法が、開示される。特に、新規有橋三環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの調製方法、ならびに治療剤または予防剤としての使用が、開示される。
関連技術の説明
ヒト免疫不全ウイルス感染症および関連する疾患は、世界中で主要な公共の健康の問題である。ヒト免疫不全ウイルスは、ウイルス複製のために必要とされる３つの酵素、すなわち、逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物は、広範に使用されており、組み合わせて使用される場合には特に、有効性が示されているが、毒性および抵抗性株の発生が、これらの有用性を制限し得る（Ｐａｌｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３－８６０；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５－１００１）。従って、ＨＩＶの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
抗レトロウイルス治療の目的は、ＨＩＶに感染した患者のウイルス抑制を達成することである。アメリカ合衆国保健福祉省により刊行されている現在の処置指針は、ウイルス抑制の達成が、併用療法の使用、すなわち、少なくとも２つまたはそれより多くの薬物のクラスからの数個の薬物を必要とすることを提供している（Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ Ｌｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ ＨＩＶ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＣｏｎｔｅｎｔＦｉｌｅｓ／ＡｄｕｌｔａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＧＬ．ｐｄｆ．２０１９年２月１２日にアクセス）。さらに、ＨＩＶに感染した患者の処置に関する決定は、この患者が他の医学的状態の処置を必要とする場合に、複雑になる（同書、Ｆ－８）。介護の基準は、ＨＩＶを抑制するため、および患者が経験しているかもしれない他の状態を処置するために、複数の異なる薬物の使用を必要とするので、薬物相互作用の可能性は、薬物レジメンの選択のための基準である。従って、薬物相互作用の可能性が低下した抗レトロウイルス治療が必要とされている。
さらに、ＨＩＶウイルスは、感染した被験体内で変異することが公知である（Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２０１２）７２（９）ｅ１－ｅ２５）。ＨＩＶウイルスが変異する傾向に起因して、抗ＨＩＶ薬物が、ある種類の公知のＨＩＶバリアントに対して有効であることが必要とされている（Ｈｕｒｔ，ｅｔ ａｌ．ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ＣＩＤ（２０１４）５８，４２３－４３１）。
例えばヘルスケアが困難であるかまたはアクセスが制限されている、特定の患者については、毎日の経口での処置または予防のレジメンの固守が困難であり得る。好ましい薬学的特性（例えば、改善された効力、長期に作用する薬物速度論、低い溶解度、低いクリアランス、および／または他の特性）を与える薬物は、頻度が低い投与が可能であり、そしてより良い患者コンプライアンスを与える。このような改善は、次に、薬物曝露を最適にし得、そして薬物抵抗性の出現を制限し得る。
Ｐａｌｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３－８６０ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５－１００１ Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２０１２）７２（９）ｅ１－ｅ２５ Ｈｕｒｔ，ｅｔ ａｌ．ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ＣＩＤ（２０１４）５８，４２３－４３１
要旨
本開示は、抗ウイルス活性を有する新規化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、ＨＩＶ感染症を処置するため、ＨＩＶインテグラーゼの活性を阻害するため、および／またはＨＩＶ複製を減少させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物は、ある種類の公知の薬物抵抗性ＨＩＶ変異体に対して有効であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物は、他の薬物と共投与される場合に、薬物－薬物相互作用を引き起こす、低下した傾向を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物は、１日１回よりも低い頻度で、例えば、１週間に１回、１ヶ月に１回、またはより長い間隔で、投与され得る。
１つの実施形態において、下記の式（Ｉ）またはその薬学的に受容可能な塩を有する化合物が提供され：
Figure 2022526895000002
 式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ＨまたはＣ６～１０アリールであり、ここでＣ６～１０アリールは、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであり；
Ｌは、－ＣＲ３ａＲ３ｂ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり；
Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＮＨＣ（Ｏ）－であり；
Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－またはＱであり、ここでＱは、
Figure 2022526895000003
 であり；
Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ２で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ２は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ５ａとＲ５ｂ、またはＲ５ｃとＲ５ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであり；必要に応じて：
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ８ａは、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロであり；そして
Ｒ８ｂと、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ７のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであるか；あるいは
Ｒ８ｂおよびＲ２は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ９ａとＲ９ｃ、またはＲ９ｂとＲ９ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄのうちの１つと、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ７のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～４個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；そして
各ｎは、０、１、または２である。
１つの局面において、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および使用説明書を備えるキットまたは製造品が提供される。
別の実施形態において、ヒトに、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物を投与することによって、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物の使用が提供される。
別の実施形態において、医学的治療において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症の処置において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物を治療において使用する方法が提供される。具体的には、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法であって、この哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を投与する工程を包含する、方法が提供される。
別の実施形態において、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する組成物が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を処置または予防するために有効な組成物；およびこの組成物がＨＩＶによる感染症を処置または予防するために使用され得ることを示すベルを含む包装材料を備える、キットまたは製造品が提供される。例示的な組成物は、本明細書中に開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
なお別の実施形態において、ＨＩＶの複成を阻害する方法が提供される。この方法は、このウイルスを、有効量の式Ｉの化合物またはその塩に、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で曝露する工程を包含する。
別の実施形態において、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式Ｉの化合物の使用が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶの複成を阻害するための、式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
別の実施形態において、研究ツールとしての、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
他の実施形態、目的、特徴、および利点は、下記の実施形態の詳細な説明に記載され得、そして部分的には、本願実施形態の説明から明らかになり得るか、またはその実施により習得され得る。これらの目的および利点は、本明細書およびその特許請求の範囲で具体的に指摘されるプロセスおよび組成物によって、実現および達成され得る。上記要旨は、本明細書中で開示される実施形態のうちのいくつかの簡単な一般的な概要とみなされるべきであること、読者の利益および好都合のために提供されること、ならびに添付の特許請求の範囲が適法に権利を与えられる範囲または均等物の領域をいかなる方法でも限定しないと意図されることを理解した上で、なされている。
詳細な説明
本開示は、特許請求される発明の例証とみなされ、添付の特許請求の範囲を例示される具体的な実施形態に限定することを意図していないことを理解して、以下の数個の実施形態の記載がなされる。本開示の全体にわたって使用される見出しは、便宜上にのみ提供されるものであり、特許請求の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下で例示される実施形態を任意の他の見出しの下で例示される実施形態と組み合わせてもよい。
定義
その文脈がそうではないことを要求しない限り、本開示および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンな包括的な意味、すなわち、「含むが、限定されない」と解釈されるべきである。
本明細書を通しての、「１つの実施形態」または「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本明細書中で開示される少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通しての種々の箇所での、語句「１つの実施形態」または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態をいうわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１つまたはそれより多くの実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられ得る。
「アミノ」とは、－ＮＨ２ラジカルをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、－ＯＨラジカルをいう。
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
「Ｃｕ～ｖ」または（Ｃｕ～Ｃｖ）などの接頭辞は、その後の基がｕ個からｖ個までの炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」とは、このアルキル基が１個から６個までの炭素原子を有することを示す。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなり、飽和であり、１個から１２個までの炭素原子（Ｃ１～１２アルキル）、特定の実施形態においては１個～８個の炭素原子（Ｃ１～８アルキル）または１個～６個の炭素原子（Ｃ１～６アルキル）、または１個～４個の炭素原子（Ｃ１～４アルキル）を有し、そして分子の残部に単結合により結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ｎ－ペンチル、ヘキシル、３－メチルヘキシル、および２－メチルヘキシルなどをいう。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる原子から２個の水素原子を除くことにより誘導される２個の一価ラジカル中心を有する、飽和の、分枝鎖もしくは直鎖、または環式の炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルキレン基は、１個～１２個の炭素原子、１個～１０個の炭素原子、１個～６個の炭素原子、または１個～４個の原子を有し得る。代表的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１エチル（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，１－プロピル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、および１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」または「芳香環」とは、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含めた複数の環（例えば、二環式もしくは三環式）を有する、芳香族炭素環式基をいう。本明細書中で使用される場合、アリールは、６個～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６個～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、６個～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）、または５個～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ５～１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、基－ＣＮをいう。
「炭素環式環」とは、炭素原子および水素原子からなり、３個から１５個までの炭素原子を有し、特定の実施形態においては３個から１０個までの炭素原子、または３個から７個までの炭素原子を有し、そして飽和または部分不飽和であり、そして分子の残部に単結合により結合している、非芳香族の炭素環式環をいう。炭素環式環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３－シクロヘキサジエン、１，４－シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、およびシクロオクタンが挙げられる。
「縮合（した）」とは、本明細書中で開示される化合物中の既存の環構造に、縮合環構造と既存の環構造とで教諭される隣接する２個の原子を介して結合している、本明細書中に記載される炭素環式、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環構造をいう。例えば、下記に図示される二環式化合物は、それぞれ縮合シクロプロパン（すなわち、シクロヘキサン環に縮合したシクロプロパン環）、縮合ピロリジン（すなわち、ベンゼン環に縮合したピロリジン環）、および縮合チオフェン（すなわち、フラン環に縮合したチオフェン環）を含む：
Figure 2022526895000004
「スピロ」または「スピロ環式」とは、本明細書中で開示される化合物中の既存の環構造に、スピロ環構造と既存の環構造とで教諭される１個の原子を介して結合している、本明細書中に記載される炭素環式または複素環式の環構造をいう。例えば、下記の二環式化合物は、それぞれスピロシクロプロパン（すなわち、シクロヘキサン環とスピロ環式であるシクロプロパン環）、スピロ１，３－ジチオラン（すなわち、シクロヘプタン環とスピロ環式である１，３－ジチオラン環）、およびスピロシクロペンテン（すなわち、シクロヘキセン環とスピロ環式であるシクロペンテン環）を含む：
Figure 2022526895000005
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、上で定義された１個またはそれより多くのハロラジカルにより置換された、上で定義されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，２－ジブロモエチルなどをいう。
「ヘテロ芳香環」とは、単一の環、複数の環、または複数の縮合した環を有し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子（例えば、１個～３個のヘテロ原子、１個～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子）を有する、芳香環をいう。本明細書中で使用される場合、ヘテロアリールは、５個～２０個の環原子（５員～２０員のヘテロ芳香環）、５個～１２個の環原子（５員～１２員のヘテロ芳香環）、５個～１０個の環原子（５員～１０員のヘテロ芳香環）または５個～６個の環原子（５員～６員のヘテロ芳香環）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、３個から１５個までの原子を有し、これらのうちの１個から６個までの原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子であり、そして分子の残部に単結合により結合している、非芳香族ラジカルまたは環をいう。特定の実施形態において、「ヘテロシクリル」は、３個から１０個までの原子を有し、これらのうちの１個から４個までの原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子であるか、または３個から７個までの原子を有し、これらのうちの１個から２個までの原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクリル内の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得；窒素原子は必要に応じて第四級化され得る。本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、他に示されない限り飽和である環をいい、例えば、いくつかの実施形態において、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、特定される場合には、飽和または部分飽和である環をいう。このようなヘテロシクリルの例としては、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で開示される実施形態はまた、１個またはそれより多くの原子が、異なる原子質量または質量数を有する原子より置き換えられることにより同位体標識されている、全ての薬学的に受容可能な式Ｉの化合物を包含することを意図される。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、および硫黄の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉである。特定の実施形態において、放射性標識された化合物は、例えば、作用の部位もしくは様式、または薬理学的に受容可能な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、それらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるのに有用である。同位体標識された、特定の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび準備のできた検出手段の観点から、この目的で特に有用である。
特定の実施形態において、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの、より重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点を与え得る。例えば、インビボでの半減期が増大し得るか、または投薬量の要求が減少し得る。従って、より重い同位体は、いくつかの状況において好ましくあり得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質の受容体占有を試験するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。同位体標識されている式Ｉの化合物は、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の技法により、または以下に説明されている実施例において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
本明細書中で提供される方法、組成物、キットおよび製造品は、炭素原子に結合している１個～ｎ個の水素がジュウテリウムで置き換えられている、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物）またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、ここでｎは、この分子内の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し、従って、哺乳動物に投与される場合に、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において公知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられている出発物質を使用することによって、合成され得る。
本明細書中で開示される実施形態はまた、本開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図される。このような産物は、投与された化合物の、主として酵素プロセスに起因する、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などから生じ得る。従って、本明細書中で開示される実施形態は、本明細書中で開示される実施形態による化合物を、哺乳動物に、その代謝産物を得るために十分な期間にわたり投与する工程を包含するプロセスにより生成される、化合物を包含する。このような産物は代表的に、本明細書中で開示される実施形態による放射線標識された化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの哺乳動物に投与し、代謝が起こるために十分な時間を置き、そしてその転換産物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することにより同定される。
「哺乳動物」は、ヒト、ならびに飼いならされた動物（例えば、実験室動物および家庭用動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ））と飼いならされていない動物（例えば、野生生物など）との両方を包含する。
「必要に応じた」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびこの記載が、その事象または状況が起こる例と、起こらない例とを包含することを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたヘテロシクリル」とは、そのヘテロシクリルラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が、置換されたヘテロシクリルラジカルと、置換を有さないヘテロシクリルラジカルとを包含することを意味する。
「薬学的に受容可能な賦形剤」としては、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、グライダント、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、または薬学的組成物の薬学的に活性な成分と合わせて製剤化され、そしてこの製剤の他の成分と適合性であり、そして過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答なしで、ヒトまたは家庭用動物において使用するために適切である、他の薬理学的に不活性な物質が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で開示される化合物の「薬学的に受容可能な塩」の例としては、適切な塩基、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここでＸはＣ１～４アルキルである）から誘導される塩が挙げられる。アミノ基の窒素原子の薬学的に受容可能な塩としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、酪酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ギ酸、ヘキサン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スルファニル酸、酒石酸、ウンデカン酸、およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、および２－ナフタレンスルホンスルホン酸などの有機スルホン酸；ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびスルファミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に受容可能な塩としては、Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（ここでＸは独立して、ＨまたはＣ１～４アルキル基から選択される）などの適切な陽イオンと合わせた、この化合物の陰イオンが挙げられる。
治療での使用のために、本明細書中で開示される化合物の活性成分の塩は代表的に、薬学的に受容可能である。すなわち、これらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩である。しかし、薬学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、式Ｉの化合物、または本明細書中で開示される実施形態の別の化合物の、調製または精製において、使用を見出し得る。生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されようとされまいと、全ての塩が、本明細書中で開示される実施形態の範囲内である。
金属塩は代表的に、金属水酸化物を、本明細書中で開示される実施形態による化合物と反応させることにより調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。溶解度が低い金属塩は、より溶解度が高い塩の溶液から、適切な金属化合物の添加により析出し得る。
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸の、塩基性中心、代表的にはアミンへの酸付加から形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本明細書中で開示される化合物を、その非イオン化形態、および双性イオン形態で含有することが理解されるべきである。
「薬学的組成物」とは、本明細書中で開示される実施形態の化合物と、生物学的に活性な化合物の哺乳動物（例えば、ヒト）への送達のために当該分野において一般的に承認されている媒体との、配合物をいう。このような媒体としては、全ての薬学的に受容可能な賦形剤が挙げられる。
「有効量」または「治療有効量」とは、その必要がある患者に投与される場合に、本明細書中で開示される疾患状態、状態または障害の処置を行うために十分である、本明細書中で開示される実施形態による化合物の量をいう。このような量は、研究者または臨床医により求められる、組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を惹起するために十分である。治療有効量を構成する、本明細書中で開示される実施形態による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排出の速度、処置の持続時間、処置される疾患状態または障害の種類およびその重篤度、本明細書中で開示される実施形態の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事などの要因に依存して変わる。このような治療有効量は、当業者により、自身の知識、技術水準、および本開示を考慮して、決定され得る。
用語「処置する」および「処置」とは、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ感染症の１つもしくはそれより多くの症状を軽減もしくは排除するため、および／または患者におけるウイルス負荷を減少させるための、本明細書中で開示される本実施形態による化合物または組成物の投与を意味することを意図される。特定の実施形態において、用語「処置する」および「処置」はまた、ウイルスへの個体の曝露後であるが、疾患の症状の出現前、および／または血液中でのウイルスの検出前の、疾患の症状の出現を防止するため、および／またはこのウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを防止するための、本明細書中で開示される本実施形態による化合物または組成物の投与、ならびに母体から新生児へのＨＩＶの周産期伝達を防止するための、出産前の母親への投与および誕生当日中の子供への投与による、本明細書中で開示される本実施形態による化合物または組成物の投与を包含する。用語「処置する」および「処置」はまた、個体のウイルスへの曝露前（曝露前の予防またはＰｒＥＰとも称される）の、個体がこのウイルスに曝露される場合にＨＩＶ感染症が定着することを防止するため、および／またはウイルスが永続的な感染を樹立しないようにするため、および／または疾患の症状の出現を防止するため、および／またはこのウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを防止するための、本明細書中で開示される本実施形態による化合物または組成物の投与を包含する。用語「処置する」および「処置」はまた、ウイルスへの個体の曝露の前と後との両方での、本明細書中で開示される本実施形態による化合物または組成物の投与を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「予防する」および「予防」とは、本開示による化合物、組成物、または薬学的塩の、ウイルスへのヒトの曝露前または曝露後であるが、疾患の症状の出現前、および／または血液中でのウイルスの検出前の投与をいう。これらの用語はまた、疾患の症状の出現の予防および／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを防止することをいう。これらの用語は両方、曝露前の予防（ＰｒＥＰ）、および曝露後の予防（ＰＥＰ）、および事象により強制される（ｅｖｅｎｔ ｄｒｉｖｅｎ）または「オンデマンドの」予防を包含する。これらの用語はまた、出産前の母親への投与および誕生当日中の子供への投与による、母体から新生児へのＨＩＶの周産期伝達の予防をいう。これらの用語はまた、輸血によるＨＩＶの伝達の予防をいう。
用語「抗ウイルス剤」とは、本明細書中で使用される場合、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効である薬剤（化合物または生物学的物質）を意味することを意図され、抗ウイルス剤としては、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製のために必要な、宿主またはウイルスのいずれかの機構を妨害する、薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ＨＩＶ複製の阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、インビトロであれ、エキソビボであれ、インビボであれ、ＨＩＶが宿主細胞内で複製する能力を減少させるかまたは排除することが可能な薬剤を意味することを意図される。
本明細書に開示される実施形態の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、１個または複数個の不斉中心を含有してもよく、よって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）、および他の立体異性体形態をもたらし得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、またはクロマトグラフィーおよび分別結晶などの方法を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定されない限り、これらの化合物がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態も含まれることが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子で構成されるが、相互転換可能でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、種々の立体異性体およびその混合物を企図し、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。本明細書中で開示される実施形態のいずれにおいても、本明細書中で開示される化合物は、その立体異性体の形態であり得る。
「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合を含むが芳香族ではない、環式基をいう。
化合物
本明細書中で、抗ＨＩＶ剤として機能する化合物、このような化合物を１つまたはそれより多く（例えば、２つ、３つ、または４つ）の追加の治療剤と必要に応じて組み合わせて含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法が提供される。本明細書中に記載される全ての化合物の実施形態は、その任意の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。
１つの実施形態において、下記の式（Ｉ）：
Figure 2022526895000006
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ＨまたはＣ６～１０アリールであり、ここでＣ６～１０アリールは、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであり；
Ｌは、－ＣＲ３ａＲ３ｂ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり；
Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＮＨＣ（Ｏ）－であり；
Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－またはＱであり、ここでＱは、
Figure 2022526895000007
 であり；
Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－ＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ２で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ２は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ５ａとＲ５ｂ、またはＲ５ｃとＲ５ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであり；必要に応じて：
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ８ａは、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロであり；そして
Ｒ８ｂと、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ７のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであるか；あるいは
Ｒ８ｂおよびＲ２は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ９ａとＲ９ｃ、またはＲ９ｂとＲ９ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄのうちの１つと、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ７のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここでこの縮合環は、１個～４個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；そして
各ｎは、０、１、または２である。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１～４ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ２Ｆからなる群より選択されるか、またはＲ２およびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ２Ｆからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の縮合炭素環式環を形成する。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、ＹはＱである。いくつかの実施形態において、Ｙは
Figure 2022526895000008
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022526895000009
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１、Ｌ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、およびＺは、式Ｉで定義されたとおりである。
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ６～１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、または３個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個または３個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロおよびフルオロから選択される２個または３個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022526895000010
 である。
ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022526895000011
 からなる群より選択される。式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022526895000012
 からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022526895000013
 からなる群より選択される。
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｌは－ＣＲ３ａＲ３ｂ－であり、ここでＲ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｌは－ＣＲ３ａＲ３ｂ－であり、ここでＲ３ａおよびＲ３ｂは独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌは－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌはまたは－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌはであり－Ｎ（Ｒａ）－である。
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式：
Figure 2022526895000014
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１、Ｌ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、およびＺは、式Ｉで定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2022526895000015
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、およびＺは、式Ｉで定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＶの化合物は、式：
Figure 2022526895000016
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、およびＺは、式Ｉで定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2022526895000017
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＶＩの化合物は、式：
Figure 2022526895000018
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、およびＺは、式Ｉで定義されたとおりである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、もしくはＶＩＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ１は結合である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＣＲ４ａＲ４ｂ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり、ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＣＨ（Ｆ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－または－ＣＨ（Ｆ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、結合または－ＣＨ２－である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、もしくはＶＩＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり、ここでＲ４ａおよびＲ４ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１～６アルキルである。いずれかの実施形態において、Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－－であり、ここで各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、ハロ、または－ＣＨ３である。いずれかの実施形態において、Ｗ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、ＣＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）－または－ＣＦ（ＣＨ３）－である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、もしくはＶＩＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－、または－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－であり、ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ７は、式Ｉについて定義されたとおりである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、ここでＲ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、ここでＲ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、ここでＲ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＨ（Ｆ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＣＲ５ｃＲ５ｄ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＣＲ５ｃＲ５ｄ－であり、ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＣＲ５ｃＲ５ｄ－であり、ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＣＲ５ｃＲ５ｄ－であり、ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＣＲ５ｃＲ５ｄ－であり、ここでＲ５ａおよびＲ５ｃは独立して、Ｈまたはハロであり、そしてＲ５ｂおよびＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換された３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合炭素環式環を形成し、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＣＲ５ｃＲ５ｄ－であり、ここでＲ５ａおよびＲ５ｃは独立して、Ｈまたはハロであり、そしてＲ５ｂおよびＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員～５員の飽和縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＨＲ５ｂ－ＣＨＲ５ｄ－であり、ここでＲ５ｂおよびＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員、４員、または５員の飽和縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｗ２は
Figure 2022526895000019
 である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換された、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換された５員～１０員の縮合芳香環を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、ここでＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換された縮合１，２－フェニレン環を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、
Figure 2022526895000020
 であり、ここでｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、
Figure 2022526895000021
 であり、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、
Figure 2022526895000022
 であり、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、
Figure 2022526895000023
 であり、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、
Figure 2022526895000024
 である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、
Figure 2022526895000025
 である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（Ｒ７）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（Ｒ７）－であり、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（Ｒ７）－であり、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｃ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ７）－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、または－ＣＨ２－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｗ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
Figure 2022526895000026
 、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－、－Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）－、－Ｏ－、または－ＣＨ２－Ｏ－である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、またはＶｂの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2022526895000027
 を有する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、またはＶｂの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘａ）：
Figure 2022526895000028
 を有する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、またはＶｂの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘｂ）：
Figure 2022526895000029
 を有する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、またはＶｂの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 2022526895000030
 を有する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、ＶｂまたはＸの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＩａ）：
Figure 2022526895000031
 を有する。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、ＶｂまたはＸの化合物は、式（ＸＩｂ）：
Figure 2022526895000032
 を有する。
式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｘは結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、またはハロである。
式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩についてのいくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－または－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－であり；ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－である。いずれかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－である。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである。
式ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩についてのいくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルである。
式Ｘ、Ｘａ、もしくはＸｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩についてのいくつかの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａは、Ｈ、フルオロ、またはヒドロキシルであり、そしてＲ８ｂは、Ｈまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＨ（Ｆ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＨ（ＯＨ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＦ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）または－ＣＦ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員、４員、または５員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、０個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ複素環式環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ複素環式環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員～５員の飽和スピロ炭素環式環を形成し、ここでこの３員～５員の飽和スピロ炭素環式環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員～５員の飽和スピロ炭素環式環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成し、ここでこの３員の飽和スピロ炭素環式環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－、または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、または－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（Ｈ）－、または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（Ｈ）－、または－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキル（Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋｙ）である。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員～５員の飽和スピロ炭素環式環を形成し、ここでこの３員～５員の飽和スピロ炭素環式環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員のスピロ炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ複素環式環を形成し、ここでこの３員～５員の飽和スピロ複素環式環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022526895000033
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１、Ｌ、Ｗ１、Ｗ２、およびＺは、式Ｉで定義されたとおりである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－である。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－であり、ここでＲ９ａおよびＲ９ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－であり、ここでＲ９ａおよびＲ９ｂは独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－ＣＲ９ｃＲ９ｄ－である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－ＣＲ９ｃＲ９ｄ－であり、ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－である。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｂ。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換された０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環を形成し、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換された５員～１０員の縮合芳香環を形成し、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換された縮合１，２－フェニレン環を形成し、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2022526895000034
 であり、ここでｑは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2022526895000035
 であり、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2022526895000036
 であり、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｑは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2022526895000037
 であり、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｑは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2022526895000038
 である。いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2022526895000039
 である。いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2022526895000040
 である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、
Figure 2022526895000041
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、もしくはＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｌは－ＣＲ３ａＲ３ｂ－であり、そしてＲ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、そしてＲ３ｂはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、そしてＲ３ｂはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ２で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ２は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む、３員、４員、または５員の飽和または部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ２で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ２は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、３員または４員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ２で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ２は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、３員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ２で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ２は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり、そしてＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＨであり、そしてＲ４ｂはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＨであり、そしてＲ４ｂはフルオロである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり、そしてＲ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはＨである。いずれかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＨであり、そしてＲ５ｂはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＨであり、そしてＲ５ｂはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員、４員、または５員の飽和または部分不飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員または４員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、３員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－であり、そしてＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、Ｈまたはハロであり、そしてＲ５ｂおよびＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換された、３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合炭素環式環を形成し、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、Ｈまたはハロであり、そしてＲ５ｂおよびＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員、４員、または５員の飽和縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｃはＨであり、そしてＲ５ｂおよびＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員、４員、または５員の飽和縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｃはＨであり、そしてＲ５ｂおよびＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロパン環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－であり、そしてＲ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換された５員～１０員の縮合芳香環を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換された縮合１，２－フェニレン環を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000042
 を形成し、ここでｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000043
 を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000044
 を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000045
 を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000046
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000047
 を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｎ（Ｒ７）－であり、そしてＲ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルまたは１－メチルエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＳＯ２Ｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＳＯ２－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＳＯ２ＣＨ３である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいはＲ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換された３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を形成し、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４アルキルであるか；あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）５員～１０員の縮合芳香環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの５員～１０員の縮合芳香環またはこの５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃ；でありＲｃはＣ１～４アルキルであり；そしてｎは、０、１、または２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいはＲ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換された３員の炭素環式環を形成し、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４アルキルであるか；あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの縮合フェニル環またはこの５員～６員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；ＲｃはＣ１～４アルキルであり；そしてｎは、０、１、または２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいはＲ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１～４アルキルであるか；あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）ＮおよびＯから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの縮合フェニル環またはこの５員～６員の縮合ヘテロ芳香環は、１個または２個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；ＲｃはＣ１～４アルキルであり；そしてｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、－ＣＨ３、ハロ、ヒドロキシル、または－ＯＣＨ３であるか；あるいはＲ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ３であるか；あるいはＲ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）ＮおよびＯから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの縮合フェニル環または５員～６員の縮合ヘテロ芳香環は、１個または２個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または－ＳＯ２Ｒｃであり；Ｒｃは－ＣＨ３であり；そしてｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、－ＣＨ３、ハロ、ヒドロキシル、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、または－ＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または－ＳＯ２Ｒｃであり；Ｒｃは－ＣＨ３であり；そしてｎは、０または１である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、そしてＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａは、Ｈ、フルオロ、またはヒドロキシルであり、そしてＲ８ｂは、Ｈまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨであり、そしてＲ８ｂはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨであり、そしてＲ８ｂはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨであり、そしてＲ８ｂはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨであり、そしてＲ８ｂはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨであり、そしてＲ８ｂはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはハロであり、そしてＲ８ｂはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはフルオロであり、そしてＲ８ｂはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員、４員、または５員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、０個のヘテロ原子を含む３員、４員、または５員の飽和スピロ環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－であり、そしてＲ９ａおよびＲ９ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａはＨであり、そしてＲ９ｂはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａはＨであり、そしてＲ９ｂはメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－ＣＲ９ｃＲ９ｄ－であり、そしてＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄはＨである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｚは－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり、そしてＲ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここでこの芳香環またはヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換された５員～１０員の縮合芳香環を形成し、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換された縮合１，２－フェニレン環を形成し、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000048
 を形成し、ここでｑは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000049
 を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000050
 を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｑは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000051
 を形成し、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロであり、そしてｑは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000052
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000053
 を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、
Figure 2022526895000054
 を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいはＲ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和環を形成し、ここでこのスピロ環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであるか；あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、（ｉｉ）５員～１０員の縮合芳香環、または（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの５員～１０員の部分不飽和縮合環、５員～１０員の縮合芳香環、または５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、またはハロであるか；あるいはＲ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ３であるか；あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここでこの縮合フェニル環またはこの縮合ヘテロ芳香環は、１個～２個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣＨ３である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成し；
Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり；ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはハロであり；
Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１～４アルキルであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；ＲｃはＣ１～４アルキルであり；そしてｎは、０または１であり；そして
Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいはＲ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；そしてＲ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであり；
Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり；ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはハロであり；
Ｗ２は－ＣＲ５ａＲ５ｂ－であり；ここでＲ５ａおよびＲ５ｂの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；そして
Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－であり；ここでＲ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、ＲｂはＨである。いくつかの実施形態において、ＲｂはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂはメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、ＲｃはＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、またはＶＩＩＩの化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2022526895000055
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１は、ＨまたはＣ６～１０アリールであり、ここでＣ６～１０アリールは、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物は、式（ＩＸａ）：
Figure 2022526895000056
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物は、式（ＩＸｂ）：
Figure 2022526895000057
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＲ１は、ＨまたはＣ６～１０アリールであり、ここでＣ６～１０アリールは、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、もしくはＸｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ６～１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個、２個、または３個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個または３個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロおよびフルオロから選択される２個または３個のハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022526895000058
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022526895000059
 からなる群より選択される。式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022526895000060
 からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式：
Figure 2022526895000061
Figure 2022526895000062
 を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式：
Figure 2022526895000063
Figure 2022526895000064
 を有する。
いずれかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物は、
Figure 2022526895000065
Figure 2022526895000066
Figure 2022526895000067
Figure 2022526895000068
Figure 2022526895000069
Figure 2022526895000070
Figure 2022526895000071
Figure 2022526895000072
Figure 2022526895000073
 、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
いずれかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、またはＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、またはＸＩｂの化合物は、
Figure 2022526895000074
Figure 2022526895000075
Figure 2022526895000076
Figure 2022526895000077
Figure 2022526895000078
Figure 2022526895000079
Figure 2022526895000080
Figure 2022526895000081
Figure 2022526895000082
Figure 2022526895000083
Figure 2022526895000084
Figure 2022526895000085
Figure 2022526895000086
Figure 2022526895000087
 またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、またはＸＩｂの化合物は、下で式Ｉについて図示される環Ａ、Ｂ、およびＣ：
Figure 2022526895000088
 を参照して記載され得、ここでＡは、環Ｂに対して架橋した環を表し、Ｂは、環Ａ、および環Ｃに対する縮合環に対して架橋した環を表し、そしてＣは、環Ｂに対する縮合環を表す。上記のように、これらの化合物は、１つまたはそれより多くの追加の縮合環またはスピロ環式環を有し得る。
任意の可変物が非対称の基である場合、他に特定されない限り、この基の両方の配向が網羅されることが意図される。例えば、Ｗ２が－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－である場合、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－の両方の配向が含まれ（すなわち、Ｚ－Ｗ１－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－ＸおよびＺ－Ｗ１－Ｎ（Ｒ７）－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｘの両方が含まれる）、そしてＺが
Figure 2022526895000089
 である場合、
Figure 2022526895000090
 の両方の配向が含まれる（すなわち、
Figure 2022526895000091
 の両方が含まれる）
上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、またはＸＩｂのうちのいずれか１つの化合物の任意の実施形態、および上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、またはＸＩｂの化合物の、本明細書中に記載される任意の具体的な基または置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびその置換基）は独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、またはＸＩｂのうちのいずれか１つの化合物の他の実施形態および／または置換基と組み合わせられて、上で具体的には記載されない実施形態を形成し得ることが、理解される。さらに、特定の実施形態および／または特許請求の範囲において、置換基の列挙が、いずれの特定のＲ１、Ｒ２、Ｌ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｙ、およびＺ基についても列挙しない場合、各個々の置換基は、その特定の実施形態および／または特許請求の範囲から削除され得ること、ならびにその置換基の残りの列挙は、本明細書中で開示される実施形態の範囲内であるとみなされることが、理解される。
薬学的組成物
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、これらの薬学的組成物は、１種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに含有する。特定の実施形態において、この追加の治療剤（単数または複数）は抗ＨＩＶ剤である。具体的な実施形態において、この追加の治療剤（単数または複数）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、あるいはこれらの組み合わせである。１つの実施形態において、この追加の治療剤（単数または複数）は、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である。
キットおよび製造品
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を備えるキットに関する。１つの実施形態において、このキットは、本明細書中で先に記載された、１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を備え得る。このキットは、例えばＨＩＶインテグラーゼの阻害で使用するため、例えばＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳの処置で使用するため、または研究ツールとして使用するための、使用説明書をさらに備え得る。これらの使用説明書は一般に、記載された指示であるが、指示を含む電子貯蔵媒体（例えば、磁気ディスクまたは光ディスク）もまた認容可能である。
いくつかの実施形態において、本開示はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む１つまたはそれより多くの容器を備える、薬学的キットに関する。このような容器（単数または複数）に、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府の機関により処方された形態の注意が必要に応じて関連し得、この注意は、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に関するその機関による承認を反映する。各成分（１より多い成分が存在する場合）が別々の容器に包装され得るか、または交差反応性および貯蔵寿命が許容する場合、数個の成分が１つの容器内に合わせられ得る。これらのキットは、単位剤形、バルク包装（例えば、多用量包装）、または部分単位用量であり得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物、および使用説明書を備え得、そして薬局（例えば、病院の薬局および配合薬局）での貯蔵および使用のために十分な量で包装され得る。
いくつかの実施形態において、単位投薬量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、本明細書中に記載される方法で使用するために適切な包装内に備える、製造品が本明細書中で開示される。適切な包装は当該分野において公知であり、そして例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、および可撓性包装材などが挙げられる。製造品はさらに、滅菌および／または密封され得る。
処置の方法
１つの実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ－１および／またはＨＩＶ－２）感染症を有するかまたは有する危険があるヒトにおいて、この感染症を処置する方法であって、このヒトに、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、これらの方法は、このヒトに、治療有効量の１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。特定の実施形態において、この追加の治療剤（単数または複数）は抗ＨＩＶ剤である。具体的な実施形態において、この追加の治療剤（単数または複数）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐｌ２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ（広域中和ＨＩＶ抗体）、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、あるいはこれらの組み合わせである。１つの実施形態において、この追加の治療剤（単数または複数）は、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である。
別の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ－１および／またはＨＩＶ－２）感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、この感染症を処置するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物の使用が提供される。
別の実施形態において、医学的治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症の処置において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供され、ここでこの方法は、このヒトに、１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供され、ここでこの方法は、このヒトに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐｌ２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、あるいはこれらの組み合わせからなる群より選択される１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。１つの実施形態において、この１種、２種、３種または４種の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、およびこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供され、ここでこの方法は、このヒトに、治療有効量のテノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビンを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供され、ここでこの方法は、このヒトに、治療有効量のテノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供され、ここでこの方法は、このヒトに、治療有効量のテノホビルジソプロキシルを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供され、ここでこの方法は、このヒトに、治療有効量のテノホビルアラフェナミドを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物を治療において使用する方法が提供される。具体的には、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法が提供され、この方法は、この哺乳動物に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する組成物が提供される。
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染症の予防において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供される。
例えば、１つの実施形態において、曝露前の予防（ＰｒＥＰ）で、すなわち、個体のＨＩＶウイルスへの曝露前に使用して、個体がこのウイルスに曝露される場合にＨＩＶ感染症が定着することを防止するため、および／またウイルスが永続的な感染を樹立しないようにするため、および／または疾患の症状の出現を防止するため、および／またはこのウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを防止するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物が提供される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはその感染症を有する危険性があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用が開示される。
別の実施形態において、研究ツールとしての、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用が開示される。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染症を処置するために有効な組成物；およびこの組成物がＨＩＶによる感染症を処置するために使用され得ることを示すラベルを備える包装材料を含む、製造品が開示される。例示的な組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
なお別の実施形態において、ＨＩＶの複成を阻害する方法が開示される。この方法は、このウイルスを、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその塩に、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で曝露する工程を包含する。
別の実施形態において、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物の使用が開示される。
別の実施形態において、ＨＩＶの複成を阻害するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその塩の使用が開示される。
投与
投与の目的で、特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、生の化学物質として投与されるか、または薬学的組成物として製剤化される。本明細書中で開示される実施形態の範囲内の薬学的組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物は、この組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置するために有効な量で存在する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物の活性は、下記の実施例に記載されるように決定され得る。
本明細書中で開示される実施形態の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の、純粋な形態で、または適切な薬学的組成物中での投与は、類似の有用性を果たすための薬剤の投与の認容された方法のいずれかによって、行われ得る。本明細書中で開示される実施形態の薬学的組成物は、本明細書中で開示される実施形態の化合物を、適切な薬学的に受容可能な賦形剤と合わせることにより調製され得、そして固体、半固体、液体、または気体の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、マイクロスフィア、およびエアロゾルに製剤化され得る。このような薬学的組成物の代表的な投与経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、注射可能物、舌下、頬、直腸、膣、および鼻内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で開示される実施形態の薬学的組成物は、そこに含有される活性成分を、この組成物を患者に投与したときに生体利用可能にするように、製剤化される。被験体または患者に投与される組成物は、１つまたはそれより多くの投薬単位の形態をとり、ここで例えば、錠剤は、単一の投薬単位であり得、そして本明細書中で開示される実施形態の化合物の、エアロゾル形態のものの容器は、複数の投薬単位を保持し得る。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照のこと。いずれにしても、投与されるべき組成物は、本開示の教示に従って目的の疾患または状態を処置するために、治療有効量の本明細書中で開示される実施形態の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
１つの実施形態において、この薬学的組成物は経口投薬単位である。１つの実施形態において、この薬学的組成物は固体の経口投薬単位である。１つの実施形態において、この薬学的組成物は錠剤である。
１つの実施形態において、この薬学的組成物は非経口投薬単位である。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、または硬膜外の投薬単位である。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、皮下、筋肉内、または静脈内の投薬単位である。１つの実施形態において、この薬学的組成物は注射可能である。
本明細書で開示される薬学的組成物は、製薬の分野において周知である方法により調製され得る。例えば、注射により投与されることを意図される薬学的組成物は、本明細書中で開示される実施形態の化合物を、溶液を形成するように、滅菌蒸留水と合わせることによって、調製され得る。界面活性剤が、均質な溶液または懸濁液の形成を容易にするために添加され得る。界面活性剤とは、水性送達系への化合物の溶解または均質な懸濁を容易にするように、本明細書中で開示される実施形態の化合物と非共有結合相互作用する化合物である。
本明細書中で開示される実施形態化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、この量は、使用される具体的な化合物の活性；その化合物の代謝安定性および作用期間の長さ；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与の様式および時間；排出速度；薬物の組み合わせ；特定の障害または状態の重篤度；ならびにその被験体が受けている治療が挙げられる種々の要因に依存して変わる。
併用療法
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１種、２種、３種または４種の追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１種、２種、３種または４種の追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１種、２種、３種または４種の追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１種、２種、３種、または４種のＨＩＶ感染症を処置するのに適した追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１種、２種、３種、４種、またはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２種の追加の治療剤と組み合わせられる。他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３種の追加の治療剤と組み合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４種の追加の治療剤と組み合わせられる。この１種、２種、３種、４種、またはそれより多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。
ＨＩＶ併用療法の投与
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書において開示されている化合物と１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤のどちらも患者の体内に存在するよう、本明細書において開示されている化合物および１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次投与の場合、組合せ物は、２回またはそれより多い投与で投与されてもよい。
共投与は、単位投与量の１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤の投与前またはその後に、単位投与量の本明細書において開示されている化合物の投与を含む。例えば、本明細書において開示されている化合物は、１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内に投与されてもよい。一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤が投与される。あるいは、単位用量の１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。他の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、ある時間（例えば、１～１２時間）後に単位用量の１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤が投与される。さらに他の実施形態では、単位用量の１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、ある時間（例えば、１～１２時間）後に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、患者への同時投与のための単位剤形中で、例えば、経口投与用の固形剤形として、１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤と組み合わされている。
特定の実施形態において、本明細書中で開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩を、１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、または４種）の追加の治療剤と合わせて含有するキットが提供される。
ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、またはＸＩｂの化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＩＶを処置するために有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよびそれらの組合せ物などの、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に好適である。
ＨＩＶ併用療法
上記実施形態において、追加の治療剤（単数または複数）は、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、イムノモジュレーター、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子改変剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔおよび改変Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自己由来Ｔ細胞治療法）、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、広域中和ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶスプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチン、およびそれらの任意の組合せから選択される、抗ＨＩＶ剤であり得る。
一部の実施形態では、追加の治療剤（単数または複数）は、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫をベースとする治療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにそれらの組合せ物からなる群から選択される。
ＨＩＶ併用薬物
併用薬物の例には、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル）；ＳＹＭＴＵＺＡ（登録商標）（ダルナビル、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびコビシスタット）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、およびエムトリシタビン）；ビクテグラビル、テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミドおよびラミブジン；ビクテグラビル、テノホビルジソプロキシルおよびラミブジン；ビクテグラビル、アバカビルおよびラミブジン；エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン）；ＪＵＬＵＣＡ（登録商標）（ドルテグラビル、リルピビリン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ドルテグラビルおよびラミブジン；ドルテグラビルおよびアバカビル；カボテグラビルおよびラミブジン；カボテグラビルおよびアバカビル；カボテグラビルおよびリルピビリン；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン；ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン；ラミブジン＋アバカビル；ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン；ロピナビル＋リトナビル；ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン；ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン；テノホビル＋ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩が含まれる。
他のＨＩＶ薬物
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例には、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子治療法、ブロックアイド（ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ）、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５９１、ＮＯＶ－２０５、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＧＮ－００７、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、ＩｍｍｕｇｌｏおよびＶＩＲ－５７６が含まれる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、およびＴＭＣ－３１０９１１が含まれる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例には、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、およびエルスルファビリン（ｅｌｓｕｌｆａｖｉｒｉｎｅ）（ＶＭ－１５００）が含まれる。
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例には、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン（ａｚｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバホビルエタラフェナミド（ｒｏｖａｆｏｖｉｒ ｅｔａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００およびＫＰ－１４６１が含まれる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例には、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、ジケトキノリン－４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、レギンス（ｌｅｄｇｉｎｓ）、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベン二スルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００およびカボテグラビルが含まれる。
ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例には、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、およびＣＸ－１４４４２が含まれる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例には、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤およびＣＸＣＲ４阻害剤が含まれる。
ＣＣＲ５阻害剤の例には、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、レロンリマブ（ｌｅｒｏｎｌｉｍａｂ）（ＰＲＯ－１４０）、アダプタビル（ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロック（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０およびｖＭＩＰ（ハイミプ（Ｈａｉｍｉｐｕ））が含まれる。
ｇｐ４１阻害剤の例には、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＰＩＥ－１２三量体およびシフビルチドが含まれる。
ＣＤ４結合阻害剤の例には、イバリズマブおよびＣＡＤＡアナログが含まれる。
ｇｐ１２０阻害剤の例には、Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトをベースとするナノ医薬、フォステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１およびＢＭＳ－６６３０６８が含まれる。
ＣＸＣＲ４阻害剤の例には、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチドおよびｖＭＩＰ（ハイミプ）が含まれる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例には、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４およびＧＳＫ－２８３８２３２が含まれる。
潜伏反転剤
潜伏反転剤の例には、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ベルケイドなど）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリドおよびヒドロキサム酸）、ＩＬ－１５調節抗体、ＪＱ１、ジスルフィラム、アムホテリシンＢ、およびユビキチン阻害剤（ラルガゾールアナログなど）、ＡＰＨ－０８１２、ＧＳＫ－３４３、およびｔｏｌｌ様受容体モジュレーターが含まれる。
ＨＤＡＣ阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタットおよびパノビノスタットが含まれる。
ＰＫＣ活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢおよびＤＡＧ－ラクトンが含まれる。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例には、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤（アゾジカーボンアミドなど）、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＧＳ－６２０７、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１およびＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズが含まれる。
免疫ベース療法
免疫ベース療法の例としては、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えばＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ－１）モジュレーター；プログラム死リガンド１（ＰＤＬ－１）モジュレーター；ＩＬ－１５モジュレーター；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、組換えインターロイキン－１５、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ－Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、ＳＢ－９２００、ならびにＩＲ－１０３が挙げられる。
ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモド（ｖｅｓａｔｏｌｉｍｏｄ）（ＧＳ－９６２０）、レフィトリモド（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、チルソトリモド（ｔｉｌｓｏｔｏｌｉｍｏｄ）、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモッド（ｃｏｂｉｔｏｌｉｍｏｄ）、ＡＳＴ－００８、モトリモド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、およびテルラトリモド（ｔｅｌｒａｔｏｌｉｍｏｄ）が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロト酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５およびＺＳＴＫ－４７４が含まれる。
アルファ－４／ベータ－７アンタゴニスト
インテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニストの例には、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチルおよびベドリズマブが含まれる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質の例としては、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多価抗体、ｂＮＡｂｓ（広域中和ＨＩＶ－１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＴＭＢ－３６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１６二重特異性抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗Ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ由来抗ＣＤ１８抗体、ラクダ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ－１２１）、イバリズマブ、ＩｍｍｕｇｌｏおよびＭＢ－６６が挙げられる。
この様式でＨＩＶを標的化するものの例としては、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ１１７－ＬＳ、３ＢＮＣ６０、１０－１０７４、１０－１０７４－ＬＳ、ＧＳ－９７２２、ＤＨ４１１－２、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３３、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ９、Ｎ４９Ｐ１１、ＶＲＣ０１ ＶＲＣ－０１－ＬＳ、ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ＶＬＳ、３８１０１０９、１０Ｅ８ｖ４、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ０７－５２３ＬＳ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、Ｐ２Ｇ１２、およびＶＲＣ０７が挙げられる。ＨＩＶ二重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４、およびＴＭＢ－二重特異性が挙げられる。
インビボで送達されるｂＮＡｂｓの例、例えば、ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；ｍＲＮＡコード抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１。
薬物動態エンハンサー
薬物動態エンハンサーの例には、コビシスタットおよびリトナビルが含まれる。
追加の治療剤
追加の治療剤の例には、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（日本たばこ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（日本たばこ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１８／１４５０２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ２０１７／１０６３４６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が含まれ、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例には、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチン併用、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマー性ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリ－ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＩＨＶ－００１、およびウイルス様粒子ワクチン（偽ビリオンワクチンなど）、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異型ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０マーベースのワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇ ｐｒｉ、ｍｅ－ブーストプラスミドＤＮＡワクチン、アレナウイルスベクターベースの免疫療法剤（Ｖａｘｗａｖｅ、ＴｈｅｒａＴ）、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡベースの予防用ワクチン、およびＴＢＬ－１２０３ＨＩが含まれる。
ＨＩＶ併用療法
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン；アバカビル；およびアバカビル硫酸塩から選択される、１種、２種、３種、４種またはそれより多い追加の治療剤と組み合わされている。
上で列挙した追加の治療剤は、上で列挙したクラスの１種より多くに含まれることがあることを当業者は認識している。特定のクラスが、そのようなクラスに列挙されている化合物の官能基を限定することは意図されていない。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。追加の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、および薬物動態エンハンサーと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１種のＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態エンハンサーと組み合わせる。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶカプシド阻害剤またはＨＩＶカプシド重合阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶカプシド阻害剤、またはＨＩＶカプシド重合阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ、２つ、３つまたは４つのＨＩＶ ｂＮＡｂｓと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ、２つ、３つまたは４つのＨＩＶ ｂＮＡｂｓおよびＨＩＶカプシド阻害剤またはＨＩＶカプシド重合阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ、２つ、３つまたは４つのＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＨＩＶカプシド阻害剤、またはＨＩＶカプシド重合阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。
本明細書において開示されている化合物（例えば、式Ｉの任意の化合物）は、式Ｉの化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で、１種、２種、３種、または４種の追加の治療剤と組み合わされてもよい。
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１～３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
１つの実施形態において、上記キットの追加の治療剤（単数または複数）は、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、イムノモジュレーター、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子改変剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔおよび改変Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自己由来Ｔ細胞治療法）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、免疫をベースとする治療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、広域中和ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶスプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子治療法およびＨＩＶワクチン、およびそれらの任意の組合せから選択される、抗ＨＩＶ剤である。
一部の実施形態では、上記キットの追加の治療剤（単数または複数）は、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫をベースとする治療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにそれらの組合せ物からなる群から選択される。
特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤を含有する。特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤を含有する。別の具体的な実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含有する。さらなる実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態エンハンサーを含有する。特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態エンハンサーを含有する。別の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤を含有する。特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびＨＩＶカプシド阻害剤またはＨＩＶカプシド重合阻害剤を含有する。特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＨＩＶカプシド阻害剤またはＨＩＶカプシド重合阻害剤を含有する。特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および１種、２種、３種または４種のＨＩＶ ｂＮＡｂｓを含有する。特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、１種、２種、３種または４種のＨＩＶ ｂＮＡｂｓおよびＨＩＶカプシド阻害剤またはＨＩＶカプシド重合阻害剤を含有する。特定の実施形態において、これらのキットは、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、１種、２種、３種または４種のＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＨＩＶカプシド阻害剤またはＨＩＶカプシド重合阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤を含有する。
受胎調節（避妊薬）併用療法
受胎調節に使用される治療剤（避妊薬）には、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォレート、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、酢酸ノメゲストロール、ノレルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルティノドレル（ｎｏｒｅｔｙｎｏｄｒｅｌ）、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステルソンアセテート（ｓｅｇｅｓｔｅｒｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ウリプリスタルおよびそれらの任意の組合せ物が含まれる。
遺伝子治療法および細胞治療法
遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾を含めた遺伝子治療法および細胞治療法；感染細胞を直接、死滅させる遺伝的手法、患者自体の免疫系の大部分を置き換えて、感染細胞に対する免疫応答を増強するよう、または患者自体の免疫系を活性化させて感染細胞を死滅させる、または感染細胞を発見して死滅させるよう設計されている免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対して内因性免疫応答をさらに改変させる遺伝的手法。
樹状細胞治療法の例には、ＡＧＳ－００４が含まれる。
ＳＢ－７２８Ｔなどの、ＣＣＲ５遺伝子編集薬物の例
Ｃａｌ－１などの、ＣＣＲ５遺伝子編集薬物の例
Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞
ＡＧＴ－１０３変換自己由来Ｔ細胞治療法
ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法
遺伝子編集剤
ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される。
ＨＩＶ標的ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムの例には、ＥＢＴ－１０１が含まれる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞治療法
ＨＩＶ抗原－結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するよう操作されている免疫エフェクター細胞の集団。ＨＩＶ抗原には、ＨＩＶエンベロープタンパク質またはその一部、ｇｐ１２０またはその一部、ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０のＣＤ４誘発性結合部位、ｇｐ１２０のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１の膜近位領域が含まれる。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはそれらの組合せ物である。細胞は、自己由来または同種由来であり得る。
ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ ＣＡＲを発現するように遺伝子操作された自己由来造血幹細胞、およびＣ４６ペプチドが挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞治療法
ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするように操作されている。
長期に作用するＨＩＶ療法
長期に作用するレジメンとして開発されている薬物の例としては、カボテグラビル、リルピビリン、任意のインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００ ＬＡＩ、マラビロク（ＬＡＩ）、テノホビル移植物、ＭＫ－８５９１移植物、ドラビリン、ラルテグラビル、および長期に作用するドルテグラビルが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書中で開示される化合物が、上記のような１種、２種、３種または４種の追加の治療剤と組み合わせられる場合、この組成物の成分は、同時レジメンまたは逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、この組み合わせ物は、２回またはそれより多い投与で投与され得る。
投与経路
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩（本明細書中で活性成分とも称される）は、処置されるべき状態に適切な任意の経路により投与され得る。適切な経路としては、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、経皮、膣ならびに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外が挙げられる）などが挙げられる。適切な経路は、例えば、レシピエントの状態により変わり得る。特定の実施形態において、開示される化合物は、非経口投与され得る。特定の実施形態において、開示される化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投与され得る。特定の実施形態において、開示される化合物は、経口で生体利用可能であり、そして経口投与され得る。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、この化合物の投与に適した注射器を用いて投与される。いくつかの実施形態において、この注射器は使い捨てである。いくつかの実施形態において、この注射器は再使用可能である。いくつかの実施形態において、この注射器は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を予め充填される。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、注射器を備える自動注入機を用いて投与される。いくつかの実施形態において、この注射器は使い捨てである。いくつかの実施形態において、この注射器は再使用可能である。いくつかの実施形態において、この注射器は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を予め充填される。
投薬レジメン
いくつかの実施形態において、化合物、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体に、有効な投薬レジメンに従って、所望の持続時間の期間にわたって、例えば１日に少なくとも１回、１週間に少なくとも１回、１ヶ月に少なくとも１回、２ヶ月おきに少なくとも１回、３ヶ月おきに少なくとも１回、４ヶ月おきに少なくとも１回、６ヶ月おきに少なくとも１回、または１２ヶ月もしくはより長期間おきに少なくとも１回、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、毎日、または断続的なスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、毎週のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、毎月のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、２ヶ月おきに投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、３ヶ月おきに投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、４ヶ月おきに投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、５ヶ月おきに投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、６ヶ月おきに投与される。
いくつかの実施形態において、化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、皮下または筋肉内に、被験体に１ヶ月に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、皮下または筋肉内に、被験体に、２ヶ月おきに少なくとも１回、または３ヶ月おきに少なくとも１回、または４ヶ月おきに少なくとも１回、または６ヶ月おきに少なくとも１回、投与される。いくつかの実施形態において、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、被験体に１ヶ月に少なくとも１回皮下投与される。いくつかの実施形態において、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、被験体に２ヶ月おきに少なくとも１回皮下投与される。いくつかの実施形態において、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、被験体に３ヶ月おきに少なくとも１回皮下投与される。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の投薬量または投薬頻度は、処置の経過にわたって、投与する医師の判断に基づいて、調節される。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物）またはその薬学的に受容可能な塩は、有効である投薬量で投与され得る。例えば、この投薬量は、１ｍｇから１０００ｍｇまでの化合物であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、被験体への事象により強制される投与を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「事象により強制される」および「事象により強制される投与」とは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、（１）個体をＨＩＶに曝露する（または個体がＨＩＶを獲得する危険を他の方法で増大させる）事象の前（例えば、事象の２時間、１日、２日、５日、または７日もしくはより多い日数前）；ならびに／あるいは（２）個体をＨＩＶに曝露する（または個体がＨＩＶを獲得する危険を他の方法で増大させる）事象（または１回より多く再発する事象）中；ならびに／あるいは（３）個体をＨＩＶに曝露する（または個体がＨＩＶを獲得する危険を他の方法で増大させる）事象後（または一連の再発する事象の最終事象後）の投与をいう。いくつかの実施形態において、事象により強制される投与は、被験体のＨＩＶへの曝露前に行われる。いくつかの実施形態において、事象により強制される投与は、被験体のＨＩＶへの曝露後に行われる。いくつかの実施形態において、事象により強制される投与は、被験体のＨＩＶへの曝露前、および被験体のＨＩＶへの曝露後に行われる。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体のＨＩＶへの曝露前に投与される。
事象により強制される投与レジメンの一例は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、ＨＩＶ曝露（例えば、ＨＩＶ陽性であることが既知である性パートナーとの最初の性活動、性交を含む）前の２４～２時間以内の投与、その後、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、または薬学的に受容可能な塩の、曝露（例えば、ＨＩＶ陽性であることが既知である性パートナーとの性活動）の期間中２４時間ごとの投与、その後、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、最後の曝露（例えば、ＨＩＶ陽性であることが既知である性パートナーとの性活動）の後のさらなる投与、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の２４時間後の最後の１回の投与を含む。
事象により強制される投与レジメンのさらなる例は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、ＨＩＶ曝露（例えば、ＨＩＶ陽性であることが既知である性パートナーとの性活動）前の２４時間以内の投与、次いで曝露（例えば、ＨＩＶ陽性であることが既知である性パートナーとの性活動、最後の性交を含む）の期間中の毎日の投与、その後、最後の曝露の後のおよそ２４時間後の最後の投与（これは、二倍用量などの増大した用量であり得る）を含む。
特定の実施形態において、例えば、ＰｒＥＰとして投与される場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、毎日投与される。特定の実施形態において、例えば、事象により強制されるＰｒＥＰとして投与される場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、個体がＨＩＶを獲得する危険を増大させる事象の１時間～１０日、１時間～７日、１時間～５日、１～７２時間、１～４８時間、１～２４時間、または１２～１２時間前（例えば、性交またはＨＩＶウイルスへの他の曝露の前）に投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、個体がＨＩＶを獲得する危険を増大させる事象の前（例えば、性交またはＨＩＶウイルスへの他の曝露の前）の１０日、７日、５日、７２時間、６０時間、４８時間、２４時間、１２時間、９時間、６時間、４時間、３時間、２時間、または１時間以内に投与される。特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、個体がＨＩＶを獲得する危険を増大させる事象の前に投与される（例えば、事象の前に投与される）場合、これは、事象（例えば、性活動）の前に毎日投与される。特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、個体がＨＩＶを獲得する危険を増大させる事象よりも間に投与される場合、これは、この事象の前に１回～３回投与される。
いくつかの実施形態において、例えば、事象により強制されるＰｒＥＰレジメンの一部として投与される場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶ曝露の時間中に投与される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物が曝露魔に投与される特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、毎日（例えば、単一用量として）、ＨＩＶ曝露の時間中（例えば、ＨＩＶ陽性であることが既知である性パートナーとの性活動の期間中）投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶへの最後の曝露後（例えば、ＨＩＶ陽性であることが既知である性パートナーとの性活動の期間後）毎日（例えば、１～７日間）投与される。いくつかの実施形態において、この投与は、ＨＩＶへの最終曝露後１または２日間続けられる。
ＰｒＥＰおよび／またはＰＥＰのさらなる例は、例えば、表題「Ｏｎ Ｄｅｍａｎｄ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｐｒｅ－ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｆｏｒ ＨＩＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｅｎ Ｗｈｏ Ｈａｖｅ Ｓｅｘ Ｗｉｔｈ Ｍｅｎ」の臨床治験の要約（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ＃ ＮＣＴ０１４７３４７２）；表題「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎ Ｉｌｅ－ｄｅ－Ｆｒａｎｃｅ」の臨床治験の要約（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ＃ ＮＣＴ０３１１３１２３）、およびＭｏｌｉｎａ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５，３５３：２２３７－２２４６に見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ－１および／またはＨＩＶ－２）を獲得する危険性を低下させるための方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩａ、もしくはＸＩｂの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、より安全な性の実施と組み合わせて投与することを包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ－１および／またはＨＩＶ－２）を獲得する危険性を低下させるための方法は、ＨＩＶを獲得する危険がある被験体への投与を包含する。ＨＩＶを獲得する危険が高い個体の例としては、ＨＩＶの性伝達の危険がある個体が挙げられるが、これに限定されない
いくつかの実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の低下は、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％である。いくつかの実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の低下は、少なくとも約７５％である。いくつかの実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の低下は、約８０％、８５％、９０％である。
製剤
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有する水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。特定の実施形態において、この懸濁剤はマイクロ懸濁剤である。特定の実施形態において、この懸濁剤はナノ懸濁剤である。
いくつかの実施形態において、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）に適した製剤は、１種またはそれより多くの賦形剤を含有し得る。賦形剤は、この製剤の他の成分と適合性であるべきであり、そしてそのレシピエントに対して生理学的に無害であるべきである。適切な賦形剤の例は、非経口製剤の分野の当業者に周知であり、そして例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（編者Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ＆ Ｑｕｉｎｎ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００９に見出され得る。
特定の実施形態において、活性成分（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ ＸＩ、ＸＩａ、またはＸＩｂの化合物）は、遊離酸として存在する。
特定の実施形態において、本明細書中で開示される薬学的組成物は、非経口製剤である。特定の実施形態において、この製剤は、その必要がある被験体に皮下投与される。特定の実施形態において、この製剤は、その必要がある被験体に筋肉内投与される。
剤形を生成するために不活性成分と合わせられ得る活性成分の量は、意図される処置対象および具体的な投与様式に依存して変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与のための剤形は、およそ１～１０００ｍｇの活性成分を、適切かつ簡便な量のキャリア物質（例えば、不活性成分または賦形剤物質）と製剤化させて含有し得る。特定の実施形態において、キャリア物質は、総組成物の約５％から約９５％（重量：重量）で変わる。
上に具体的に記載された成分に加えて、これらの実施形態の組成物は、問題の組成物の種類に関連する分野において慣用的である他の薬剤を含有し得ること、例えば、経口投与に適したものとしては、矯味矯臭剤が挙げられ得ることが理解されるべきである。
略語
本明細書中で使用される略語は、以下の代表的な意味を有する：
Figure 2022526895000092
Figure 2022526895000093
Figure 2022526895000094
Figure 2022526895000095
Figure 2022526895000096
Figure 2022526895000097
Figure 2022526895000098
 以下の実施例は、説明の目的で提供されるのであり、限定ではない。
実施例１：（Ｓ）－および（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（１－１、１－２）の調製：
Figure 2022526895000099
 ３－メチレン－１，５－オキサゾカン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ａ）の合成：
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００５．４ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を氷－塩浴で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（約５２６ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加しながら撹拌した。冷浴で約３０分間撹拌した後に、３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（０．６１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を、シリンジドライブを使用して１５分間かけて添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、氷水のゆっくりとした添加によりクエンチし、そして水（約１００ｍＬ）で希釈し、その後、生成物を酢酸エチル（２×約１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を水（約１００～１５０ｍＬ×１）で洗浄した後に、その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～約７０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １７１．７４ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋。
３－オキソ－１，５－オキサゾカン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｂ）の合成：
メタノール（１０ｍＬ）中の３－メチレン－１，５－オキサゾカン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ａ、３３９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、－７８℃の浴で、オゾンをこの混合物に吹き込みながら、青色が出現するまで撹拌した。青色のオゾンの色が出現したときに、ジメチルスルフィド（５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５１．９６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，５－オキサゾカン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｃ）の合成：
１ｂ（３１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７０．３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）エトキシド（０．５９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の溶液を７０℃の浴で１時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そしておよそ－５０℃までさらに冷却し、その後、ＴＨＦ中１ＭのＬ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（５．５ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応混合物を、２時間かけて室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を０℃まで再度冷却し、そしてメタノールを、気体の発生がなくなるまで添加した。ブラインをこの溶液に、激しく撹拌しながら添加し、得られた混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を酢酸エチルで抽出（３回）した後に、合わせた有機画分をブラインで洗浄し（１回）、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５０～１００％の酢酸エチル、その後、酢酸エチル中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３４．９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボン酸メチル（１ｄ）の合成：
１ｃ（２７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を室温で、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加しながら撹拌した。１時間後、得られた懸濁物を濃縮し、そして一晩乾燥させた。この残渣を含むフラスコに、水（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の３－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボン酸ジメチル（２４２．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２７８．４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で２４時間、および４０℃の浴で撹拌した。
この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてその残渣を水性ＤＭＦに溶解させ、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（１ｅ）の合成：
１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボン酸メチル（１ｄ、３０．８ｍｇ、９５．６μｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎの水酸化リチウム（０．２ｍＬ）を室温で添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（約０．２ｍＬ）で酸性にした後に、得られた溶液を濃縮乾固させ、そしてトルエンと共エバポレートした（３回）。先の残渣に、（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（２６．１ｍｇ、１８２μｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１－［ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ３－ｏｘｉｄ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＨＡＴＵ、６２．２ｍｇ、１６３．５μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、そして室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、５７４．１μｍｏｌ）と一緒に撹拌した。１時間後、この反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、その２つの有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＭＦに溶解させ、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３４．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｒａｃ）、（Ｓ）－および（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（１、１－１、１－２）の合成：
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（１ｅ、１３．７ｍｇ、３１．６μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（１６．２ｍｇ、８８．５μｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃の浴で撹拌した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を２ＮのＨＣｌ（約０．５ｍＬ）および水（約１．５ｍＬ）で０℃で摩砕した。超音波処理後、この懸濁物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈してこれを溶液にし、その後濾過した。濾過した固体を水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。MS (m/z) 420.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 6.93 (ddq, J = 10.8, 5.8, 2.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.07 (d, J = 33.0 Hz, 4H), 3.95 (dd, J = 14.9, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.9, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -114.07 (p, J = 7.6 Hz), -116.55 (q, J = 8.7 Hz)。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（１、１５ｍｇ）を、その個々のエナンチオマーに、エタノール－ＴＦＡ共溶媒を使用するＡＺ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、１－１および１－２を得た。
実施例２：１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（２）の調製：
Figure 2022526895000100
 １３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（２ａ）の合成：
１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボン酸メチル（１ｄ、３２．７ｍｇ、１０１．５μｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎの水酸化リチウム（０．２ｍＬ）を室温で添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（約０．２ｍＬ）で酸性にした後に、得られた溶液を濃縮乾固させ、そしてトルエンと共エバポレートした（３回）。先の残渣に、（２，４，６－トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０．８ｍｇ、１９１．１５μｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５７．９ｍｇ、１５２．２μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、そして室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、５７４．１μｍｏｌ）と一緒に撹拌した。１時間後、この反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、その２つの有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＭＦに溶解させ、濾過し、水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて２回精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５２．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（２）の合成：
１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，７，８，１２－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，８－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゼシン－１１－カルボキサミド（２ａ、９．３ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（１６．２ｍｇ、８８．０μｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃の浴で撹拌した。３０分後、この反応混合物を冷却して濾過し、そしてその残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濾過した後に、その濾液を水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。MS (m/z) 420.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 6.93 (ddq, J = 10.8, 5.8, 2.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.07 (d, J = 33.0 Hz, 4H), 3.95 (dd, J = 14.9, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.9, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -114.07 (p, J = 7.6 Hz), -116.55 (q, J = 8.7 Hz)。
実施例３：（Ｒ）－および（Ｓ）－（７Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３－１、３－２）の調製：
Figure 2022526895000101
 １－ベンジル－５，５－ジフルオロピペリジン－２－カルボキシレート（３ｂ）の合成：
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジフルオロ－ピペリジン－２－カルボン酸（３ａ、１．９９９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液をメタノールに０℃で溶解させ、そしてジエチルエーテル中２Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタン（約１０ｍＬ）を、黄色が持続するようになるまで添加した。１５分後、希酢酸をこの反応混合物に、黄色が消失するまで添加し、そしてこの混合物を濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５，５－ジフルオロピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルを得た。
５，５－ジフルオロピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１．９４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解させ、そして室温で撹拌した。３時間後、この溶液を濃縮し、そしてその残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解させ、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。その有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５，５－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸メチルを得た。
５，５－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸メチル（９６２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加しながら撹拌した。０℃で３０分後、臭化ベンジル（０．９６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間および室温で１時間撹拌した後に、さらなる鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（約４ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（約１００ｍＬ）で希釈し、その後、その生成物を酢酸エチル（約１００ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物を水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－アジド－１－ベンジル－３，３－ジフルオロアゼパン（３ｃ）の合成：
１－ベンジル－５，５－ジフルオロ－ピペリジン－２－カルボン酸メチル（１０１１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で、１ＭのＬｉＡｌＨ４（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。０℃で３０分後、この反応混合物を０℃で激しく撹拌し、水（０．１９ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（０．１９ｍＬ）、および水（０．５７ｍＬ）を順番に滴下により添加することによりクエンチし、そしてエチルエーテル（約１５ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁物を０℃で３０分間激しく撹拌した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてその濾液をＭｇＳＯ４で処理し、そして再度濾過した。その濾液を濃縮して、（１－ベンジル－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メタノールを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４２．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１－ベンジル－５，５－ジフルオロ－２－ピペリジル）メタノール（６０６．６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして塩化チオニル（３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で撹拌した。１．２５時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２０ｍＬ）および酢酸エチル（約２５ｍＬ）に溶解させた。２つの画分を分離した後に、その水性画分を酢酸エチル（約２５ｍＬ×１）で抽出した。その有機画分をブライン（約２０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、未精製の１－ベンジル－２－（クロロメチル）－５，５－ジフルオロピペリジンを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の上記未精製の塩化物およびアジ化ナトリウム（１８７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を９０℃の浴で４時間撹拌し、そして室温で冷却した。この反応混合物を水（約５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（約３０ｍＬ×３）で抽出した。この抽出物を水（約５０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６７．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３ｄ）の合成：
６－アジド－１－ベンジル－３，３－ジフルオロ－アゼパン（３２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および２０％の炭素担持水酸化パラジウム（４９ｍｇ）の、メタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中の懸濁物を、Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。この濾液と洗浄液とを合わせ、そして完全に濃縮して、未精製の６，６－ジフルオロアゼパン－３－アミン二塩酸塩を得た。
未精製の６，６－ジフルオロアゼパン－３－アミン二塩酸塩（１１９．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（２８０．８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（２３８．７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を５５℃の浴で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させた。２つの画分を分離した後に、その水性画分を酢酸エチルで抽出し（１回）、そしてこの２つの有機画分を水で洗浄し（１回）、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～５％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製した生成物を得た。
上記部分的に精製した生成物をＤＭＦに溶解させ、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中３０～９０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製し、そして集めた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４８．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－および（Ｓ）－（７Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３－１．３－２）の合成
１２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３ｄ、１４０．７ｍｇ）を、エナンチオマーに、メタノール共溶媒を使用するＩＡカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、４７．４ｍｇの３ｄ－１および４６．９ｍｇの３ｄ－２を得た。分離したエナンチオマーをトルエン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で３０分間撹拌した。個々の反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中０～１４％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、それぞれの表題化合物を得た。MS (m/z) 458.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.34 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.02 - 6.66 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.70 (ddt, J = 14.4, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (ddt, J = 11.8, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 31.8, 14.2, 1.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 1H)。
実施例４：（Ｒ）－および（Ｓ）－（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（４－１、４－２）の調製：
Figure 2022526895000102
 １２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，４－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（４ａ）の合成：
未精製の６，６－ジフルオロアゼパン－３－アミン二塩酸塩（１１６．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（２７３．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（２２５．７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を５５℃の浴で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させた。２つの画分を分離した後に、その水性画分を酢酸エチルで抽出し（１回）、そしてこの２つの有機画分を水で洗浄し（１回）、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～５％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製した生成物を得た。
上記部分的に精製した生成物をＤＭＦに溶解させ、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中３０～９０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製し、そして集めた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３０．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－および（Ｓ）－（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（４－１、４－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，４－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（４ａ、１３３ｍｇ）を、その個々のエナンチオマーに、メタノール共溶媒を使用するＩＡカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、４ａ－１および４ａ－２を得た。分離したエナンチオマーをトルエン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で３０分間撹拌した。個々の反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中０～１４％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 440.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.36 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 6.94 (ddq, J = 11.0, 5.2, 2.8 Hz, 2H), 4.71 (tt, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 31.8, 14.2, 1.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 1H)。
実施例５：（Ｒ）－および（Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（５－１、５－２）の調製：
Figure 2022526895000103
 １３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボン酸メチル（５ａ）の合成：
バイアルに、アゾカン－３－アミン（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）を入れた。３－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボン酸ジメチル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０℃で撹拌した。２時間後、この混合物を濃縮乾固させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 321.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.07 (s, 1H), 4.43 (ddd, J = 13.6, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (ddt, J = 7.9, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 14.5, 2.1 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 14.0, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 15.1, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.56 (m, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（５ｂ）の合成：
１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そして１ＭのＮａＯＨ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、この反応を２ＭのＨＣｌの添加によりクエンチし、そして濃縮乾固させた。その残渣を、（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。１５分後、この反応物を濃縮乾固させ、分離用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８Ｒ）－および（８Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（５－１、５－２）の合成：
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メトキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４３ｍｇ）を、その個々のエナンチオマーに、ＭｅＯＨ共溶媒を使用するＩＢカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、５ｃ－１および５ｃ－２を得た。分離したエナンチオマーを、塩化リチウム（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして１００℃で１時間撹拌した。個々の反応物を室温まで冷却し、水性ＴＦＡで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。MS (m/z) 418.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43 (td, J = 9.3, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.48 (tt, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 13.6, 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.8, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 4H)。
実施例６：（７Ｒ，１３Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７）の調製：
Figure 2022526895000104
 （Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）アゼパン－２－オン（７ａ）の合成：
（３Ｒ）－３－アミノアゼパン－２－オン（１．５１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ベンズアルデヒド（３．６１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４ｇ）と、１，２－ＤＣＥ中で１５℃で合わせた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。９０分間撹拌した後に、この混合物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして濾過した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 309.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.09 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 15.3, 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H)。
（２Ｒ，３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－メチルアゼパン－３－アミン（７ｂ）の合成：
（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）アゼパン－２－オン（７ａ、６３７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）に０℃で懸濁させた。トルエン（３ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（０．２９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。５分後、この混合物を５０℃まで温め、そして３時間撹拌した。このスラリーを５℃まで冷却し、そしてその沈殿物を、１：１のヘキサン：エーテルで洗い流しながら濾過により除去した。その上清を濃縮乾固させ、そして高真空下に一晩置いた。その残渣をエーテル（３０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却し、そして１．６ＭのＭｅＬｉ（２．８４ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温まで昇温させ、そしてさらなる１．６ＭのＭｅＬｉ（１ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応物を５℃まで冷却し、水性塩化アンモニウムでクエンチし、そして水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。その有機層を取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この未精製混合物を、５ｇの３Åのモレキュラーシーブを含むＤＣＭ（５０ｍＬ）に５℃で溶解させた。５分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温までゆっくりと温めながら一晩撹拌した。この反応を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして濾過した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 309.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 4H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (dt, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 2.45 (td, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 3H), 1.58 - 1.38 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 - 1.11 (m, 1H)。
（７Ｒ，１３Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７ｃ）の合成：
（２Ｒ，３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－メチル－アゼパン－３－アミン（７ｂ、９０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、湿潤、Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、１５５ｍｇ）とエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、そして水素ガスの雰囲気下で１２０時間撹拌した。この混合物をアルゴンで脱気し、セライト（登録商標）で濾過し、そして２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を濃縮乾固させて、（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチルアゼパン－３－アミンをその塩酸塩として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチルアゼパン－３－アミン二塩酸塩（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させた。３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６５℃で４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，１４Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６－ヒドロキシ－１４－メチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（７）の合成：
（７Ｒ，１３Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）を含むトルエン（１ｍＬ）に溶解させた。１３５分後、この反応物を濃縮乾固させ、分離用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ分析は、これがエナンチオマーの混合物であることを明らかにした。MS (m/z) 418.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.3, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.21 - 6.78 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.44 (dt, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 13.3, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (qd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.60 (m, 1H), 1.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例７：（７Ｓ，１３Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８）の調製：
Figure 2022526895000105
（７Ｓ，１３Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８）を、（７Ｒ，１３Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７）と同様に、（Ｓ）－３－アミノアゼパン－２－オンで開始し、そして３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに利用して調製した。ＨＰＬＣ分析は、エナンチオマーの混合物を示した。MS (m/z) 436.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.40 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.24 (ddd, J = 13.3, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (qd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 13.4, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 4H)。
実施例８：（７Ｒ，１３Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９）の調製：
Figure 2022526895000106
 （Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－メチレンアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ａ）の合成：
（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）アゼパン－２－オン（７ａ、７３５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、１，２－ＤＣＥ中で、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（７８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を３５℃で３日間撹拌した。さらなる４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２９１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で４．５時間撹拌した。この混合物を４５℃まで冷却し、そしてさらなるＢｏｃ２Ｏ（１０４０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－オキソアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。MS (m/z) 409.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.05 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 3H), 1.55 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 1.53 - 1.38 (m, 2H)。
（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で丸底フラスコに入れ、そしてジメチルチタノセンの溶液（トルエン／ＴＨＦ中５％、１６ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で７５分間撹拌し、１５℃まで冷却し、そして重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 407.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.97 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.35 (dt, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.95 (q, J = 16.1, 12.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 1H)。
（３Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－メチル－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｂ）の合成：
（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－メチレン－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ａ、２５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３ｍＬ）中でｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５～６Ｍ、２１４μｌ）およびフェニルシラン（７８μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）とアルゴン下で合わせた。トリス（ジピバロイルメタナト）マンガン（３４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で撹拌した。１時間後、さらなるトリス（ジピバロイルメタナト）マンガン（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を続けた。さらに３０分後、この反応物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９ｃ）の合成：
（３Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－メチル－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８ｍｇ、４３３μｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、湿潤、Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、１３８ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）中で水素ガスの雰囲気下で合わせ、そして一晩激しく撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）で濾過し、そして濃縮乾固させて、未精製の（３Ｒ）－３－アミノ－２－メチル－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質をメタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３－ベンジルオキシ－５－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－４－オキソ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃で５分間撹拌し、６５℃まで温め、そして４０分間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させ、ＤＣＭに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をトルエン（４ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応物を濃縮乾固させ、メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、分離用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得、主要な異性体は、（７Ｒ，１３Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドであった。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｒ，１３Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９）の合成：
（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１４－メチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのトルエンおよび２ｍＬのＴＦＡに溶解させ、そして３０℃で撹拌した。１時間後、この反応物を濃縮し、分離用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。MS (m/z) 418.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 14.3, 9.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 1H)。
実施例９：（７Ｓ－および７Ｒ－）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０－１、１０－２）の調製：
Figure 2022526895000107
 １２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）の合成：
バイアルに、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を入れた。メタノール（３．５ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、そして濃縮乾固させた。その残渣を、１ｍＬのＤＣＭ、および３ｍＬの、ジオキサン中４ＮのＨＣｌに溶解させ、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌してＢｏｃ保護基を除去し、そして濃縮乾固させた。その残渣に、１０ｍＬのエタノールおよびＤＢＵ（０．４７ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内で１２０℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２８．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｂ）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）（３２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを添加し、そしてこの混合物を室温で２０分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、そしてその有機相を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液で２回、０．５ＮのＮａＯＨで２回、およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、ＤＣＭ中のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２６．２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｃ）の合成：
アルゴン下で－７８℃で冷却した、１２－（ベンジルオキシ）－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｂ）（２００ｍｇ．０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．１ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ、トルエン中５０％）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を－７８℃で撹拌し、そして一晩で次第に室温まで昇温させた。この混合物を－７８℃で冷却し、そしてＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．７６ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、トルエン中５０％）をアルゴン下で添加した。この反応混合物を室温で１日撹拌し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を氷／水浴内で冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムを滴下により添加することによりクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌し、さらなる飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、撹拌を発泡が止むまで１０分間続けた。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４８．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ－および７Ｒ－）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０－１、１０－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｃ、４０ｍｇ）を、その個々のエナンチオマーに、ＭｅＯＨ共溶媒を使用するＩＡカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、１０ｃ－１および１０ｃ－２を得た。分離したエナンチオマーを０．５ｍＬのトルエンおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ピーク１：MS (m/z) 458.12 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 (dt, J = 13.3, 8.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 15.5, 1.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.60 (dt, J = 34.9, 14.0 Hz, 1H)。ピーク２：MS (m/z) 458.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 15.5, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 1H)。
実施例１０：６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１）の調製：
Figure 2022526895000108
１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）（２０ｍｇ）を０．３ｍＬのトルエンおよび０．６ｍＬのＴＦＡに溶解させ、そして室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣を、ＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 438.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.13 (dt, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.02 (td, J = 14.4, 13.5, 5.8 Hz, 1H)。
実施例１１：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２）の調製：
Figure 2022526895000109
 １２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２ａ）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２ａ）を、化合物１０ａと同様に、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１０．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２）の合成：
表題化合物を、化合物１１と同様に、化合物１２ａを使用して調製した。MS (m/z) 420.15 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 10.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (td, J = 14.0, 13.0, 4.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.04 (s, 1H)。
実施例１２：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３）の調製：
Figure 2022526895000110
 １２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３ａ）の合成：
アルゴン下で－７８℃で冷却した、１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２ａ、４７ｍｇ．０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ、トルエン中５０％）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を－７８℃撹拌し、そして一晩で次第に室温まで昇温させた。この混合物を－７８℃で冷却し、そしてＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ、トルエン中５０％）をアルゴン下で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を氷／水浴内で冷却し、そしてこの反応を、飽和水性重炭酸ナトリウムを滴下により添加することによりクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌し、そしてさらなる飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、そして撹拌を発泡が止むまで１０分間続けた。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１２．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３）の合成：
表題化合物を、化合物１１と同様に、１３ａを使用して調製した。MS (m/z) 422.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.1, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.2, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.20 (m, 1H)。
実施例１３：（６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４－１、１４－２）の調製：
Figure 2022526895000111
 ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｂ）の合成：
３－アミノ－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の溶液に、Ｃｂｚ－Ｃｌ（０．７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。酢酸エチルを添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９９．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）、および（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ－１および１４ｃ－２）の合成：
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｂ）（７６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、そしてその有機相を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液で２回、０．５ＭのＮａＯＨで２回、およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳＧＣにより精製して、３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９７．５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１４ｃを、ＭｅＯＨ共溶媒を使用するＩＡカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより個々のエナンチオマーに分離して、１４ｃ－１および１４ｃ－２を得た。
（（３Ｓ，４Ｒ）、および（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（１４ｄ－１、１４ｄ－２）の合成：
フラスコに、メチルグリニャール（１．０２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、［Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ］）を０℃で添加した。１４ｃ－１または１４ｃ－２（３０２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、撹拌しながらゆっくりと添加した。この反応物を室温まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジルまたは（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１３．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
その残渣を無水エタノールに溶解させ、そしてアルゴン雰囲気下でスパージした。水酸化パラジウム（１０１ｍｇ、２０％のＰｄ重量）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）でスパージした。この混合物を週末にかけて激しく撹拌し、そしてアルゴン雰囲気下でスパージした。これをセライト（登録商標）のパッドで濾過した。このセライト（登録商標）を無水エタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １４５．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，７Ｒ）、および（６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，１２－ジヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４－１、１４－２）の合成：
表題化合物を、化合物１２と同様に、化合物１４ｄ－１および１４ｄ－２を使用して調製した。MS (m/z) 434.15 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 11.7, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.15 (dt, J = 13.0, 8.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 15.2, 3.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 15.2, 1.7 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (dt, J = 14.4, 6.5 Hz, 1H)。
実施例１４：（６Ｒ，７Ｓ）－、および（６Ｓ，７Ｒ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５－１、１５－２）の調製：
Figure 2022526895000112
 （７Ｓ）－、および（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５ａ－１、１５ａ－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｂ）（３５０ｍｇ）を、その個々のエナンチオマーに、ＭｅＯＨ共溶媒を使用するＩＡカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、１５ａ－１および１５ａ－２を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２６．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，７Ｓ）－、および（６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５ｂ－１、１５ｂ－２）の合成：
１５ａ－１または１５ａ－２（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、７ｍＬのメタノール中の溶液に、ＮａＢＨ４（２１．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２８．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｒ，７Ｓ）－、および（６Ｓ，７Ｒ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５－１、１５－２）の合成：
表題化合物を、化合物１３と同様に、化合物１５ｂ－１および１５ｂ－２を使用して調製した。１５－１：MS (m/z) 440.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.12 - 4.78 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 13.2, 7.2, 2.9 Hz, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.56 - 1.21 (m, 1H)。１５－２：MS (m/z) 440.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.12 - 4.81 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.12 (dt, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.1, 7.0, 2.9 Hz, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 1H)。
実施例１５：（７Ｓ）－、および（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６－１、１６－２）の調製：
Figure 2022526895000113
 （７Ｓ）－、および（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６ａ－１、１６ａ－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，６，１１－トリオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６ａ）を、化合物１０ｂと同様に、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１６ａ）を使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１６ａを、その個々のエナンチオマーに、ＩＰＡ－ＮＨ３共溶媒を使用するＯＤ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、１６ａ－１および１６ａ－２を得た。
（７Ｓ）－、および（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６－１、１６－２）の合成：
表題化合物を、化合物１０－１および１０－２と同様に、１６ａ－１および１６ａ－２を使用して調製した。１６－１：MS (m/z) 440.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.5, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.96 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 1H)。１６－２：MS (m/z) 440.27 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 10.2, 9.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.97 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 35.1, 14.3 Hz, 1H)。
実施例１６：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７－１ａ）およびＮ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７－１ｂ，、１７－２ｂ）の調製：
Figure 2022526895000114
 １２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７ａ－１ａ、１７ａ－２ａ）および１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－メチレン－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７ａ－１ｂ、１７ａ－２ｂ）の合成：
表題化合物を、化合物１３ａと同様に、化合物１４ｅ－１および１４ｅ－２を使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２６．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。副生成物（１７ａ－１ｂ、１７ａ－２ｂ）が生成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０６．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７－１ａ）およびＮ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７－１ｂ、１７－２ｂ）の合成：
先の工程から得られた生成物の混合物（１７ａ－１ａおよび１７ａ－１ｂ、４０ｍｇ、約０．０７ｍｍｏｌ）または（１７ａ－２ａおよび１７ａ－２ｂ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をアルゴン雰囲気下でスパージした。水酸化パラジウム（２０％、１１ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）でスパージした。この混合物を２時間激しく撹拌し、アルゴン雰囲気下でスパージし、そしてセライト（登録商標）のパッドで濾過した。このセライト（登録商標）を無水エタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。１７－１ａについて：MS (m/z) 436.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.16 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (dt, J = 19.6, 9.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.16 (m, 4H)。１７－１ｂについて：MS (m/z) 418.28 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 18.6 Hz, 0H), 8.43 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 14.4, 1.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。１７－２ｂについて：MS (m/z) 418.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例１７：１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８）の調製：
Figure 2022526895000115
 （Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ａ）の合成：
３－オキソアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．０３ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。
この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてａｑ．ＮａＨＣＯ３（約５ｍＬ）でクエンチした。セライト（登録商標）をこの混合物に添加し、そしてその固体を濾別し、そのフィルターケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた洗浄液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｂ）の合成：
０℃で、ＤＣＭ中の（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、３ＭのＭｅＭｇＢｒ（０．９５ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして室温で一晩撹拌した。
この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。この混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチルアゼパン－３－アミン（１８ｃ）の合成：
室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０７ｍＬ）を、３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）－３－メチル－アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｂ、０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその未精製物質を次の工程で直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８ｄ）の合成：
３－メチルアゼパン－３－アミン（１８ｃ、０．０１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４５．０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物に、３－ベンジルオキシ－４－オキソ－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピラン－２－カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 436.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.15 - 1.7 (m, 7H)。
実施例１８：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９）の調製：
Figure 2022526895000116
（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９）を、１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８）と同様に、（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－６－アミンを３－メチルアゼパン－３－アミンと置き換えて使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.35 - 6.97 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J = 13.1, 9.4, 7.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.78 (m, 6H)。MS (m/z) 514.2 [M+H]+。
実施例１９：（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２０）の調製：
Figure 2022526895000117
（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２０）を、１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８）と同様に、（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－６－アミンを３－メチルアゼパン－３－アミンと置き換えて使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.27 (ddd, J = 12.9, 9.1, 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.62 (m, 6H)。MS (m/z) 514.2 [M+H]+。
実施例２０：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１１－ヒドロキシ－１，１０－ジオキソ－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２３）の調製：
Figure 2022526895000118
 １－（アゼパン－４－イル）－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２，５－ジカルボン酸ジエチル（２３ａ）の合成：
反応器に、３－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を入れ、ＥｔＯＨ／水（９ｍＬ／６ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（５７６ｍｇ、７ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボン酸ジエチル（９５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を精製せずに次の工程で使用した。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記残渣に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を添加した。室温で２時間後、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４２．９４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１－（ベンジルオキシ）－１，１０－ジオキソ－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボン酸エチル（２３ｂ）の合成：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＢＵ（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、上記残渣に添加した。マイクロ波反応器下で１時間、１１０℃まで加熱した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９７．１１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１－（ベンジルオキシ）－１，１０－ジオキソ－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボン酸（２３ｃ）の合成：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の上記残渣（１１４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に、２ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、精製せずに次の反応で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６９．１３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１０－ジオキソ－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２３ｄ）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記残渣（５７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に、（２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（２７．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１２．１４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１１－ヒドロキシ－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２３）の合成：
１１－（ベンジルオキシ）－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（１６３ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。４時間後、その溶媒を除去した。得られた残渣を、ＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して使用して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。MS (m/z) 404.154 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 10.7, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 4.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (d, J = 46.6 Hz, 3H)。
実施例２１：ラセミ体－および（Ｒ）－または（Ｓ）－１１－ヒドロキシ－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２４および２４－１）の調製：
Figure 2022526895000119
 ラセミ体－１１－ヒドロキシ－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２４）の合成：
ラセミ体１１－ヒドロキシ－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２４）を、１１－（ベンジルオキシ）－１，１０－ジオキソ－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボン酸および（２，４，６－トリフルオロフェニル）メタンアミンから、化合物５の合成と同様に合成した。MS (m/z) 422.089 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 10.7, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 4.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (d, J = 46.6 Hz, 2H)。
（Ｒ）－または（Ｓ）－１１－ヒドロキシ－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２４－１）の合成：
（Ｒ）－または（Ｓ）－１１－（ベンジルオキシ）－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミドピーク１（２４ａ－１）を、ラセミ体－１１－（ベンジルオキシ）－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２４ａ）から、キラルＨＰＬＣ分離（ＭｅＯＨ（２０）共溶媒を使用するＩＢ ４．６×１００ｍｍ ５ｍｉｃカラムでのＳＦＣクロマトグラフィー）により分離した。分離したピーク１を使用して、１１－ヒドロキシ－１，１０－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボキサミド（２４－１）を作製した。MS (m/z) 422.124 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 2H), 4.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.6, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (d, J = 40.1 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 31.2 Hz, 2H)。
実施例２２：ラセミ体ならびに（７Ｒ）－および（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５、２５－１、２５－２）の調製：
Figure 2022526895000120
 １２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５ｄ）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５ｄ）を、出発物質としての３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボン酸ジエチルおよび３－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、化合物２４ａと類似の手順に従って合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９４．１８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ体Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５ｄ）（５．５ｍｇ）のトルエン（０．２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を室温で添加した。４時間後、その溶媒を除去した。得られた残渣を、ＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。MS (m/z) 404.134 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。
（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５ｄ－１、２５ｄ－２）の合成：
ピーク１としての（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５ｄ－１）、およびピーク２としての（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５ｄ－２）を、１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドのラセミ体（２５ｄ）から、キラルＨＰＬＣ分離（ＭｅＯＨ（２０）を共溶媒として使用するＩＢ ４．６×１００ｍｍ ５ｍｉｃカラムでのＳＦＣクロマトグラフィー）により分離した。ピーク１の構造を、（Ｒ）－アゼパン－３－アミンから出発する合成により確認した。
（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５－１）および（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５－２）の合成：
（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５－１）および（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２５－２）を、それぞれピーク１およびピーク２から、化合物２５を調製するために使用した反応条件と類似の反応条件に従って、合成した。化合物２５－１：MS (m/z) 404.186 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.1, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。化合物２５－２：MS (m/z) 404.165 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.1, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H)。
実施例２３：ラセミ体－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６）、（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６－１）および（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６－２）の調製：
Figure 2022526895000121
 １２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（５７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、（２，４，６－トリフルオロフェニル）メタンアミン（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。一晩の反応後、この反応物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１２．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ａ）（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をトルエン（Ｔｏｌｕｎｅ）（１ｍＬ）に溶解させ、次いでその後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６）を得た。MS (m/z) 422.091 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 4.72 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.05 (dq, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６－２）および（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６－１）の合成：
ラセミ体１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ａ）を、キラルＨＰＬＣ分離（ＭｅＯＨ（２０）を共溶媒として使用するＩＢ ４．６×１００ｍｍ ５ｍｉｃカラムでのＳＦＣクロマトグラフィー）により分離して、化合物（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ａ－１）および（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ａ－２）を得た。
化合物（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ａ－２）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をトルエン（Ｔｏｌｕｎｅ）（１ｍＬ）に溶解させ、次いでその後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６－２）を得た。(MS (m/z) 422.123 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 11.3, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.10 (m, 1H)。
化合物（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ａ－１）（（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をトルエン（Ｔｏｌｕｎｅ）（１ｍＬ）に溶解させ、次いでその後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６－１）を得た。MS (m/z) 422.116 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 1H)。
実施例２４：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８，１５－トリオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（２７）の調製：
Figure 2022526895000122
 ３－アミノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンＴＦＡ塩（２７ａ）の合成：
（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。４時間後、溶媒および過剰なＴＦＡを除去して、３－アミノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７６．６７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，８，１５－トリオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（２７ｂ）の合成：
７－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，８，１５－トリオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドを、３－アミノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンＴＦＡ塩（４５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から、化合物２５と類似の手順に従って調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５５．０３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８，１５－トリオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（２７）の合成：
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８，１５－トリオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（２７）を、化合物２６と同じ手順に追跡されて、７－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６，８，１５－トリオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（１１ｍｇ）から出発して調製した。MS (m/z) 465.05 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 5.74 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
実施例２５：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８）の調製：
Figure 2022526895000123
 （７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）の合成：
１，４－オキサゼパン－６－アミン（１８．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に、重炭酸ナトリウム（１０９．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９６．０１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８）の合成：
上記反応から得られた（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）の溶液に、トルエン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で４時間後、溶媒および過剰なＴＦＡを減圧下で除去した。その残渣をＤＭＦに溶解させ、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物を得た。MS (m/z) 406.83 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 6.7, 4.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 4H)。
実施例２６：（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２９）の調製：
Figure 2022526895000124
（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２９）を、（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－６－アミン（１８．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から、化合物（２８）と類似の手順に従って合成した。MS (m/z) 406.136 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。
実施例２７：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３０）の調製：
Figure 2022526895000125
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３０）を、１，４－ジアゼパン－６－アミン（７５．１ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）から、化合物２８と類似の手順に従って合成した。MS (m/z) 405.183 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H)。
実施例２８：５－アセチル－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３１）の調製：
Figure 2022526895000126
 ５－アセチル－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３１）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３０ａ、２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（６．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、氷水浴での冷却下で添加した。４時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３７．０１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－アセチル－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３１）を、５－アセチル－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３１ａ）から、化合物３０を調製するために使用したものと類似の脱ベンジル条件に従って、合成した。MS (m/z) 447.159 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.6, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (ddt, J = 10.0, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.78 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 1.86 (s, 3H)。
実施例２９：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３２）の調製：
Figure 2022526895000127
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３２）を、１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から、化合物３１を調製するために使用した手順と同じ手順に従って、そしてメタンスルホニルクロリド（９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を使用して、合成した。MS (m/z) 483.083 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.45 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.88 (s, 3H)。
実施例３０：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３３）の調製：
Figure 2022526895000128
 １２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３３）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５．１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１０．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０９．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３３）を、１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３３ａ）から、化合物３０を調製するために使用したものと同じ脱ベンジル条件に従って、合成した。MS (m/z) 419.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.18 (m, 2H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (dt, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 1H)。
実施例３１：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－５－イソプロピル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３４）の調製：
Figure 2022526895000129
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－５－イソプロピル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（３４）を、１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から、化合物３３を調製するために使用した手順と類似の手順に従って、２－ヨードプロパン（１２．３８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を使用して、合成した。MS (m/z) 447.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 10.40 - 10.30 (m, 1H), 8.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 10.7, 9.3, 2.6 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 4.26 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
実施例３２：（７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３５）の調製：
Figure 2022526895000130
（７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（３５）を、３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－アゼパン－３－アミン（４８．７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）から、化合物２８を調製するために使用した手順と同じ手順に従って、合成した。MS (m/z) 438.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.2, 6.9, 3.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
実施例３３：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（３６）の調製：
Figure 2022526895000131
 （２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｂ）の合成：
（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ａ）（３００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ溶液（６ｍＬ、１Ｎ、６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩撹拌した後に、この反応を、ＭｅＯＨおよび重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６２．８９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－アミン（３６ｃ）の合成：
（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｂ）（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、その溶媒および過剰なＴＦＡを除去した。その残渣を精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １６２．９５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（３６）の合成：
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（３６）を、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－アミンから、化合物２８を調製するために使用した手順と同じ手順に従って合成した。MS (m/z) 452.152 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 5H), 7.05 (tdd, J = 8.5, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.10 (s, 1H)。
実施例３４：（１２Ｒ）－および（１２Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（３７－１、３７－２）の調製：
Figure 2022526895000132
（１２Ｒ）－および（１２Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（３７－１、３７－２）を、（Ｒ）－および（Ｓ）－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ａ－１、３７ａ－２、各エナンチオマーについて１６４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）から合成し、これを、ラセミ体の（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｂ）から、キラルＨＰＬＣ分離（ＥｔＯＨ（１５％）を共溶媒として使用するＩＢ ４．６×１００ｍｍ ５ｍｉｃカラムでのＳＦＣクロマトグラフィー）により、化合物２８を調製するために使用した手順と同じ手順に従って、分離した。ピーク１（３７ａ－１）は３７－１を与えた。MS (m/z) 452.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 7H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.91 (dq, J = 4.9, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.79 (dtd, J = 17.3, 14.5, 9.6 Hz, 2H), 2.27 (td, J = 12.1, 11.6, 4.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H)。ピーク２（３７ａ－２）は３７－２を与えた。MS (m/z) 452.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
実施例３５：（１２Ｒ）－および（１２Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（３８－１、３８－２）の調製：
Figure 2022526895000133
（１２Ｒ）－および（１２Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（３８－１および３８－２）を、３７－１および３７－２と同様に、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。
実施例37:(4R,7S,8S)-および(4S,7R,8R)-13-ヒドロキシ-1,12-ジオキソ-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1,3,4,5,6,7,8,12-オクタヒドロ-2,8:4,7-ジメタノピリド[1,2-a][1,4]ジアゼシン-11-カルボキサミド(40-1、40-2)の調製:
Figure 2022526895000134
Figure 2022526895000135
 4-ブロモ-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-オン(40a)の合成:
2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-オン(1g、7.18mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、PCl5(1.496g、7mmol)を氷水浴で冷却しながら添加した。0～5℃で1時間撹拌した後に、ヨウ素(18.2mg、0.7mmol)を添加し、そしてこの混合物を5分間撹拌した。臭素(1.148g、7mmol)のDCM(5mL)中の溶液を-5℃で添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌した。氷水を添加し、そして撹拌を30分間続けた。この混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、そして水性Na2S2O3およびブラインで洗浄した。乾燥および溶媒除去の後に、その残渣をDCMおよびヘキサンから結晶化させて、表題化合物を得た。MS (m/z) 218.1 [M+H]+。
4-アジド-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-オン(40b)の合成:
4-ブロモ-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-オン(40a)(330mg、1.513mmol)およびNaN3(394mg、6mmol)のDMF（10mL)中の混合物をマイクロ波反応器下で120℃で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、そしてこの抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ、そしてその溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-アジド-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-オン(40b)を得た。MS (m/z) 181.12 [M+H]+。
rel-((1R,4S,6S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(40c)およびrel-((1R,4R,6S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(40d)の合成:
反応器に、EtOH(30mL)中の4-アジド-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-オン(40b)(500mg、2.775mmol)、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(1.21g、6mmol)およびパラジウム炭素(10wt%、湿潤、296mg)をアルゴン下で入れた。この反応混合物を減圧下に置き、そして水素ガスを逆充填した。２時間激しく撹拌した後に、この反応混合物をEtOH(50mL)で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物の２つのジアステレオマーのピーク1およびピーク2を得た。ピーク1、rel-((1R,4S,6S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[4.2.1]ノナン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(40c)。MS (m/z) 255.02 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.10 - 5.84 (m, 2H), 4.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.6, 3.1 Hz, 1H), 3.10 (dddd, J = 14.8, 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。ピーク２、ｒｅｌ－（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｄ）。MS (m/z) 277.2 [M+Na]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.89 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 15.3, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 15.4, 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。
ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－アミン（４０ｆ）の合成：
ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－アミン（４０ｆ）を、ｒｅｌ－（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｃ）から、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－アミン（３６ｃ）の（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ａ）からの合成と同様に合成した。
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－および（４Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－１３－（ベンジルオキシ）－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４０ｇ－１、４０ｇ－２）の合成：
ｒｅｌ－（４Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－１３－（ベンジルオキシ）－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４０ｇ）を、ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－アミン（４０ｆ）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルから、化合物２８を調製するために使用した手順と同じ手順により合成し、その後、キラルＨＰＬＣ分離を行って、ピーク１（４０ｇ－１）およびピーク２（４０ｇ－２）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－および（４Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４０－１および４０－２）の合成：
（４Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－および（４Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４０－１、４０－２）を、それぞれ化合物４０ｈ－１および４０ｈ－２から、化合物２８を調製するために使用した手順と同じ手順に従って、合成した。MS (m/z) 448.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H)。
実施例３８：（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）－および（４Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４１－１および４１－２）の調製：
Figure 2022526895000136
（４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）－および（４Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８：４，７－ジメタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４１－１および４１－２）を、ｒｅｌ－（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｄ）から、化合物４０－１および４０－２の調製と同様に合成した。MS (m/z) 448.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H)。
実施例３９ａ：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，１ａ，２，４，６，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロ－３，１０－メタノシクロプロパ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－７－カルボキサミド（４２－１）の調製：
Figure 2022526895000137
 （１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ａ）の合成：
１個の丸底フラスコに、２－アミノペンタ－４－エン－１－オール（２０００ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、１００ｍＬの水、および無水炭酸カリウム（２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。２個目の丸底フラスコに、１００ｍＬのジオキサンおよびクロロギ酸ベンジル（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。各混合物を撹拌して溶解させた。アミン混合物を氷浴内で冷却し、そしてジオキサン混合物を添加した。この反応混合物を、一晩撹拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＤＣＭで２回抽出した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｂ）の合成：
丸底フラスコに、（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ａ、３ｇ、１３ｍｍｏｌ）および２００ｍＬのＤＣＭを添加し、その後、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後に、さらなるＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そして撹拌をさらに３０分間続けた。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１１ｇのチオ硫酸ナトリウムを添加した。得られた混合物を約１０分間撹拌し、そしてＤＣＭで２回抽出した。その有機抽出物を、ブライン、水、およびＮａＨＣＯ３の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１－（アリルアミノ）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｃ）の合成：
丸底フラスコに、（１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。アリルアミン（２．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
アリル（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｄ）の合成：
１個の丸底フラスコに、（１－（アリルアミノ）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｃ、６．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、１２０ｍＬの水、および無水炭酸カリウム（２．９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。２個目の丸底フラスコに、１２０ｍＬのジオキサンおよびクロロギ酸ベンジル（３．６ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。各混合物を撹拌して溶解させた。アミン混合物を氷浴内で冷却し、そしてジオキサン混合物を添加した。この反応混合物を、一晩撹拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＤＣＭで２回抽出した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１－カルボキシレート（４２ｅ－１および４２ｅ－２）の合成：
丸底フラスコに、アリル（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｄ、６．３ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４００ｍＬ）、およびビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（Ｇｒｕｂｂｓ触媒ＴＭ第１世代）（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩加熱還流させ、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。エナンチオマーの混合物を、ＭｅＯＨ共溶媒を使用するＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより個々のエナンチオマーに分離して、４２ｅ－１（ピーク１）および４２ｅ－２（ピーク２）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３８１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（４２ｆ－１）の合成：
３つ口フラスコに、４２ｅ－１（６２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０Ｃまで冷却し、そしてヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（３．４６ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、ジヨードメタン（０．５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、そしてジエチル亜鉛およびジヨードメタンの２回目の投入分を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、氷浴から取り出し、そしてさらに２時間撹拌した。ジエチル亜鉛およびジヨードメタンの３回目の投入分を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，６－ジオキソ－１，１ａ，２，４，６，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロ－３，１０－メタノシクロプロパ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－７－カルボキサミド（４２ｈ－１）の合成：
丸底フラスコに、４２ｆ－１（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、および炭素担持パラジウム１０ｗｔ．％負荷（乾燥基準）、マトリックス炭素粉末、湿式支持体（２１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２でスパージし、Ｈ２のバルーンを取り付けた。この反応混合物を一晩撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、そして濃縮した。その残渣を、３－ベンジルオキシ－５－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－４－オキソ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１０８．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）と合わせた。この混合物を、結晶化が完了するまで、７０℃でおよそ４時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその溶液を濃縮した。その残渣をＤＭＦ／水／ＴＦＡに溶解させ、そしてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物の主要なジアステレオマーを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，１ａ，２，４，６，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロ－３，１０－メタノシクロプロパ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－７－カルボキサミド（４２－１）の合成：
バイアルに、５－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，６－ジオキソ－１，１ａ，２，４，６，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロ－３，１０－メタノシクロプロパ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－７－カルボキサミド（４２ｈ－１、６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な脱保護を示すまで撹拌し、濃縮し、ＤＭＦで希釈し、そしてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 416.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.38 - 1.07 (m, 3H), 0.49 - 0.41 (m, 1H)。
実施例３９ｂ：（１ａＳ，１０Ｒ，１１ａＳ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，１ａ，２，４，６，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロ－３，１０－メタノシクロプロパ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－７－カルボキサミド（４２－２）の調製：
Figure 2022526895000138
（１ａＳ，１０Ｒ，１１ａＳ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，１ａ，２，４，６，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロ－３，１０－メタノシクロプロパ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－７－カルボキサミド（４２－２）を、４２－１と同様に、４２ｅ－１（ピーク１）の代わりに４２ｅ－２（ピーク２）で開始して、調製した。MS (m/z) 416.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 1.37 - 1.04 (m, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 1H)。
実施例４０：（７Ｓ）－１２－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，５，６，１１－ヘキサヒドロ－７ｌ３－２，７－メタノピリド［２，１－ｃ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸２，４，６－トリフルオロベンジルおよび（７Ｒ）－１２－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，５，６，１１－ヘキサヒドロ－７ｌ３－２，７－メタノピリド［２，１－ｃ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸２，４，６－トリフルオロベンジル（４３－１、４３－２）の調製：
Figure 2022526895000139
 ３－ブロモ－６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（４３ａ）の合成：
６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、五塩化リン（１．１６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を氷冷浴下で添加した。この反応混合物を５時間撹拌した後に、ヨウ素（１４．２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（０．８９２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして１．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてＮａ２Ｓ２ＳＯ３の水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。表題化合物を、ＤＣＭ／酢酸エチルの混合物から結晶化させた。MS (m/z) 260 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.25 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H)。
３－アジド－６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（４３ｂ）の合成：
３－ブロモ－６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（４３ａ、１０９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（１１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で４時間撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６－フルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｃ）の合成：
３－アジド－６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（４３ｂ、８８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）でスパージした。この反応物を２時間撹拌した後に、これをセライト（登録商標）のパッドで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄し、そしてその濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 317.1 [M+Na]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)。
（Ｓ）－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（Ｒ）－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバメート（４３ｄ－１および４３ｄ－２）の合成：
（６－フルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｃ、８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ溶液（１Ｎ、１３ｍＬ）を室温で添加した。この反応物を一晩撹拌した後に、この反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そしてブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、（６－フルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｄ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
４３ｄを、キラルＨＰＬＣ（ＥｔＯＨ（１５％）を共溶媒として使用するＩＢ ４．６×１００ｍｍ ５ｍｉｃカラムでのＳＦＣクロマトグラフィー）により個々のエナンチオマーに分離して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－アミンおよび（Ｒ）－６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－アミン（４３ｅ－１および４３ｅ－２）の合成
（Ｓ）－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバメートまたは（Ｒ）－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、その溶媒および過剰なＴＦＡをロータリーエバポレーターにより除去して、表題化合物（４３ｅ－１または４３ｅ－２）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸メチルおよび（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（４３ｆ－１および４３ｆ－２）の合成：
（Ｓ）－６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－アミンまたは（Ｒ）－６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－アミン（４３ｅ－１または４３ｅ－２、４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（ｖ／ｖ＝６／１、３．５ｍＬ）中の溶液に、重炭酸ナトリウム（５９．９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そしてブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して、表題化合物（４３ｆ－１または４３ｆ－２）を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１２Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｓ）－１－フルオロ－７－メトキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド、ならびに（１２Ｒ）－７－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－１－フルオロ－７－メトキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドの混合物（４３ｇ－１と４３ｈ－１との混合物）、および（４３ｇ－２と４３ｈ－２との混合物）の合成：
粗製の（Ｓ）－または（Ｒ）－２－メチル５－（２，４，６－トリフルオロベンジル）３－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２，５－ジカルボキシレート（４３ｆ－１または４３ｆ－２、８０ｍｇ．０．１３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。この反応物を２時間撹拌した後に、その溶媒を除去し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後に、その溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して、表題化合物（４３ｇ－１と４３ｈ－１との混合物、または４３ｇ－２と４３ｈ－２との混合物）を得、これをさらに精製せずに粗製のまま用いた。４３ｇ－１、４３ｇ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。４３ｈ－１、４３ｈ－２： ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１２Ｓ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４３－１および４３－２）の合成：
（１２Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドと１－フルオロ－７－メトキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４３ｇ－１／４３ｈ－１，１９８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、または（１２Ｒ）－７－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドと１－フルオロ－７－メトキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４３ｇ－２／４３ｈ－２、９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＣｌ（１０当量）を添加した。１０５℃で１．５時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１５～８０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ）により１５分間かけて精製して、表題化合物（４３－１または４３－２）を得た。
４３－１：MS (m/z) 488.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.3, 3.5 Hz, 4H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.9, 2.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.0, 9.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.9, 9.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H)。
４３－２：MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.33 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.4, 4.0 Hz, 3H), 4.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.9, 9.2 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
実施例４１：（８Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，７，８，１２－ヘキサヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミドおよび（８Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，７，８，１２－ヘキサヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４４－１および４４－２）の調製：
Figure 2022526895000140
 （Ｒ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルおよび（Ｓ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４４ａ－１および４４ａ－２）の合成
表題化合物を、２－アミノペンタ－４－エン－１－オールから、４２－ｂをアリルアミンの代わりにブタ－３－エン－１－アミンと反応させたこと以外は４２ｅ－１および４２ｅ－２と類似の方法で合成した。４４ａ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。４４ｂ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ，Ｚ）－および（Ｓ，Ｚ）－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロアゾシン－３－アミン（４４ｂ－１および４４ｂ－２）の合成
バイアルに、（Ｒ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルまたは（Ｓ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４４ａ－１または４４ａ－２、５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９５℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮して、表題化合物（４４ｂ－１または４４ｂ－２）を得、これをさらに精製せずに引き続き使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，７，８，１２－ヘキサヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミドおよび（８Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－１，３，４，７，８，１２－ヘキサヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（４４－１および４４－２）の合成
表題化合物を、（Ｒ，Ｚ）－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロアゾシン－３－アミンまたは（Ｓ，Ｚ）－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロアゾシン－３－アミン（４４ｂ－１または４４ｂ－２、１８．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から、化合物２８の調製のための手順と類似の手順に従って合成した。
４４－１：MS (m/z) 416.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.71 - 10.56 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.05 (q, 1H), 5.71 (q, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.55 (ddd, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H)。
４４－２：MS (m/z) 416.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.66 - 10.51 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.84 (q, 2H), 6.05 (q, 1H), 5.71 (q, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.56 (ddd, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H)。
実施例４２：（１２Ｓ）－１－クロロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－１－クロロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４５－１および４５－２）の調製：
Figure 2022526895000141
表題化合物を、４３－１および４３－２と同様に、６－クロロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに使用して調製した。
４５－１：MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 15.0, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 14.7, 2.2 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 17.1, 9.7, 2.3 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 15.8, 10.3, 5.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H)。
４５－２：MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 14.7, 2.2 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 17.2, 9.8, 2.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 9.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.04 (q, J = 13.0, 9.4 Hz, 1H)。
実施例４３：（１２Ｓ）－４－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－４－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４６－１および４６－２）の調製：
Figure 2022526895000142
 （Ｓ）－および（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸メチル（４６ａ－１および４６ａ－２）の合成：
表題化合物を、（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸メチルおよび（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（４３ｆ－１および４３ｆ－２）と類似の方法で、９－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに使用して調製した。
（１２Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－７－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４６ｂ－１および４６ｂ－２）の合成：
（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸メチルまたは（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（４６ａ－１または４６ａ－２、８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、４ｍＬ）を室温で添加した。５０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した後に、クエン酸溶液（水中５％）を添加し、そして反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去により、（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸または（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸または（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、この反応混合物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（４６ｂ－１または４６ｂ－２）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１２Ｓ）－４－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－４－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４６－１および４６－２）の合成：
（１２Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドまたは（１２Ｒ）－７－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４６ｂ－１または４６ｂ－２、８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。一晩撹拌した後に、溶媒および過剰なＴＦＡをロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
４６－１：MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.9, 2.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
４６－２：MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
実施例４４：（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（４７－１および４７－２）の調製：
Figure 2022526895000143
表題化合物を、４４－１および４４－２と類似の方法で、ベンジル－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１－カルボキシレート（４２ｅ－１または４２ｅ－２）を（Ｒ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－または（Ｓ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル（４４ａ－１または４４ａ－２）の代わりに使用して合成した。
４７－１：MS (m/z) 402.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.60 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 6.90 (m, 2H), 5.79 - 5.50 (m, 2H), 5.17 - 4.87 (m, 1H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.14 - 2.86 (m, 1H), 2.61 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H)。
４７－１：MS (m/z) 402.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.43 (td, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 5.69 - 5.54 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 18.1, 3.2 Hz, 1H), 4.79 (ddt, J = 9.1, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.2, 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H)。
実施例４５：（１２Ｓ）－２－クロロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－２－クロロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４８－１および４８－２）の調製：
Figure 2022526895000144
表題化合物を、４３－１および４３－２と類似の方法で、７－クロロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに使用して調製した。
４８－１：MS (m/z) 505.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.04 (m, 2H), 4.89 (td, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.64 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H)。
４８－２：MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.07 (d, J = 10.2 Hz, 2H)。
実施例４６：（１２Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（４９－１および４９－２）の調製：
Figure 2022526895000145
表題化合物を、４３－１および４３－２と類似の方法で、７－クロロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに、そして３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
４９－１：MS (m/z) 487.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 2.97 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)。
４９－２：MS (m/z) 486.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (tt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.91 (dq, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.8, 9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H)。
実施例４７：（１２Ｓ）－２，３－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－２，３－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（５０－１および５０－２）の調製：
Figure 2022526895000146
 ７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（５０ａ）の合成：
６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（７ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（４２８ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、氷冷浴内で１５分間かけて３回に分けて添加した。３０分後、水（１００ｍＬ）を添加すると、生成物が溶液から析出した。この固体を水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（５０ａ）を得た。MS (m/z) 198 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
（１２Ｒ）－７－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（５０ｂ－１および５０ｂ－２）の合成：
表題化合物を、４３ｇ－１および４３ｇ－２と類似の方法で、７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（５０ａ）を６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに使用して調製した。
（１２Ｓ）－２，３－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－２，３－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（５０－１および５０－２）の合成：
表題化合物を、４６－１および４６－２と類似の方法で、（１２Ｒ）－７－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドまたは（１２Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（５０ｂ－１または５０ｂ－２）を（Ｓ）－または（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（９－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキシレート（４６ａ－１または４６ａ－２）の代わりに使用して調製した。
５０－１：MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
５０－２：MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 11.6, 8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H)。
実施例４８：（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５１）の調製：
Figure 2022526895000147
（７Ｓ）－１２－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（３９ａ、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（８２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでその有機層を３×１ＭのＨＣｌ、３×１ＭのＮａＯＨ、および１×ｓａｔ ａｑ ＮａＨＣＯ３ですすいだ。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、そして塩化リチウム（２６１ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水性ＴＦＡで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（５１）を得た。MS (m/z) 438.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 3H), 4.24 (ddd, J = 13.3, 9.3, 7.3 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.8, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.3, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.89 - 1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.09 (m, 1H)。
実施例４９：（３Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（３Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（３Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、および（３Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５２－１、５２－２、５２－３、および５２－４）の調製：
Figure 2022526895000148
 ７－メチルアゼパン－２－オン（５２ａ）の合成：
表題化合物を、５０ａと類似の方法で、２－メチルシクロヘキサノンを６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １７１．７４ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋。
（（ｓｙｎ）－および（ｔｒａｎｓ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｂ－１および５２ｂ－２）の合成
表題化合物を、４３ｃと類似の方法で、７－メチルアゼパン－２－オン（５２ａ）を６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに使用して調製した。ジアステレオマー５２ｂ－１および５２ｂ－２を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。５２ｂ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４２．７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；５２ｂ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４２．７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（３Ｓ，７Ｒ）－、（３Ｒ，７Ｓ）－、（３Ｒ，７Ｒ）－、および（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（５２ｃ－１ａ、５２ｃ－１ｂ、５２ｃ－２ｂ、および５２ｃ－２ｂ）の合成
（（Ｚ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｂ－１、４８０ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の懸濁物を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加しながら室温で撹拌した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。その残渣、Ｎ－カルボベンゾキシオキシスクシンイミド（５９８．３ｍｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７４３．９ｍｇ、７．０１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。１８時間後、この反応混合物を酢酸エチル（約６０ｍＬ）で希釈し、そして水（約１０ｍＬ）、およびブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（約６０ｍＬ）で抽出した。その有機画分をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体の（（Ｚ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７６．９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（Ｚ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジルを、その個々のエナンチオマーに、エタノール－トリフルオロ酢酸共溶媒を使用するＡＺ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーによりにより分離して、（（３Ｓ，７Ｒ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジルおよび（３Ｒ，７Ｓ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（５２ｃ－１ａおよび５２ｃ－１ｂ）を得た。
（（３Ｒ，７Ｒ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジルおよび（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（５２ｃ－２ａ、および５２ｃ－２ｂ）を類似の様式で、（（Ｅ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバメート（５２ｂ－２）から調製した。
（３Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（３Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（３Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、および（３Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５２－１、５２－２、５２－３、および５２－４）の合成
（３Ｒ，７Ｓ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（５２ｃ－２ｂ、２４４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液を氷浴内で、ＴＨＦ中１Ｍのボラン－ＴＨＦ錯体（７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。この溶液を室温で撹拌した。２０時間後、この反応混合物を氷浴内で撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてメタノール（７～８ｍＬ）をゆっくりと添加した。５分後、この混合物を３ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および水で洗浄した。その水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。
この粗製アミンをエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、そして１０％の炭素担持パラジウム（３８．８ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そのパッドをエタノールで洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、粗製ジアミンを得た。
３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（３８５．８ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、上記粗製ジアミン、および重炭酸ナトリウム（１７１．５ｍｇ、２．０４２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩、次いで５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、溶媒の大部分を除去し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で希釈し、そして２つの画分を分離した。その水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１Ｎの水酸化リチウム（５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を５０℃の浴内で１時間撹拌し、この反応物を２ＮのＨＣｌ（約２．５ｍＬ）で中和し、濃縮してメタノールを除去し、そして残った水性残渣を水で希釈し、その後、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～６％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２３８．４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、そして室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、水（０．１％のトリフルオロ酢酸））中２０～５３％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製し、その後、フリーズドライさせて、（３Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５２－１）を得た。
（３Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（３Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、および（３Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５２－２、５２－３、および５２－４）を類似の様式で、それぞれ（３Ｒ，７Ｓ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル、（３Ｒ，７Ｒ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル、および（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（５２ｃ－１ｂ、５２ｃ－２ｂ、および５２ｃ－２ｂ）から調製した。
５２－１：MS (m/z) 418.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 1H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 4.61 (s, 3H), 3.92 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.8, 2.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 16.0, 7.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 - 1.43 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.00 (q, J = 7.8 Hz), -116.90 (q, J = 8.8 Hz)。
５２－２：MS (m/z) 418.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.41 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 9.5, 9.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 3H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H),1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -113.99 (t, J = 7.9 Hz), -116.90 (q, J = 8.6 Hz)。
５２－３：MS (m/z) 418.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (ddd, J = 13.3, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.15 (td, J = 15.9, 15.1, 8.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.4, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 14.8, 11.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 - 1.07 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -78.26, -113.94 (ddd, J = 15.4, 8.7, 6.9 Hz), -116.87 (q, J = 8.4 Hz)。
５２－４：MS (m/z) 418.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.75 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.15 (td, J = 15.7, 14.9, 7.9 Hz, 2H), 1.93 (ddt, J = 18.8, 15.6, 4.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.3, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 14.8, 11.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 - 1.04 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -78.28, -113.93 (ddd, J = 15.4, 8.5, 6.7 Hz), -116.86 (q, J = 8.4 Hz)。
実施例５０ａ：（４Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５３－１および５３－２）（ＳＤＳ１、ジアステレオマー１）の調製：
Figure 2022526895000149
 （３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジルおよび（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ａ－１および５３ａ－２）の合成：
（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－１、６．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ボランジメチルスルフィド錯体（４．５ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで昇温させ、一晩撹拌し、そして２Ｍの水酸化ナトリウム（９．５ｍＬ）および過酸化水素（２．７ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）で０℃で、３時間撹拌しながらクエンチした。この過酸化物をチオ亜硫酸ナトリウムでクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３ａ－１および５３ａ－２）を位置異性体の混合物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－１）および（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－２）の合成：
（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジルおよび（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ａ－１および５３ａ－２、４．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応をｓａｔ．亜硫酸ナトリウムでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５３ｂ－１を先に溶出する異性体として、および５３ｂ－２を後に溶出する異性体として得た。５３ｂ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；５３ｂ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｃ－１）の合成：
（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－１、４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題化合物（５３ｃ－１）を得、これを引き続き、さらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｒ）－および（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｄ－１および５３ｄ－２）の合成：
（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｃ－１、３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でテフロン（登録商標）ボトル内で、ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（トルエン中５０％、１．４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ｓａｔ．重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして１５分間撹拌し、その後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得、立体化学を任意で割り当てた。５３ｄ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；５３ｄ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｒ）－６－フルオロアゼパン－３－アミンおよび（３Ｓ，６Ｓ）－６－フルオロアゼパン－３－アミン（５３ｅ－１および５３ｅ－２）の合成：
（３Ｓ，６Ｒ）－６－フルオロアゼパン－３－アミンまたは（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－フルオロアゼパン－１－カルボキシレート（５３ｄ－１または５３ｄ－２、８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＯＨ／Ｃ（２８．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２でスパージし、そしてＨ２のバルーンを取り付けた。これを２時間撹拌し、次いでこの混合物をセライト（登録商標）で濾過した。混合物を濃縮して表題化合物（５３ｅ－１または５３ｅ－２）を得、これをさらに精製せずに引き続き使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １３３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５３－１および５３－２）の合成：
表題化合物を、４４－１および４４－２と同様に、（３Ｓ，６Ｒ）－６－フルオロアゼパン－３－アミンおよび（３Ｓ，６Ｓ）－６－フルオロアゼパン－３－アミン（５３ｅ－１および５３ｅ－２）を（Ｒ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルまたは（Ｓ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル（４４ａ－２および４４ｂ－２）の代わりに使用して調製した。
５３－１：MS (m/z) 422.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 5.31 - 5.11 (m, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 1H)。
５３－２：MS (m/z) 422.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.50 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 5.13 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.29 (ddd, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H)。
実施例５０ｂ：（４Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５３－３および５３－４）の調製：
Figure 2022526895000150
表題化合物を、５３－１および５３－２と同様に、（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－２）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－１）の代わりに使用して調製した。
５３－３：MS (m/z) 422.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.34 - 5.09 (m, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.48 (dddd, 1H), 2.31 (ddt, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.55 (dddd, 1H)。
５３－４：MS (m/z) 422.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.44 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 5.14 - 4.92 (m, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.29 (ddd, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.80 (m, 2H)。
実施例５１：（７Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１２－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５４）の調製：
Figure 2022526895000151
表題化合物を、（７Ｓ）－１２－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（５１ａ）および（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンから、化合物５１について記載された方法に従って調製した。MS (m/z) 416.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.19 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.11 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 3H), 4.25 (ddd, J = 13.3, 9.3, 7.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 14.8, 1.9 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.3, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 1H)。
実施例５２：（１２Ｓ）－２－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｒ）－２－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（５５－１および５５－２）の調製：
Figure 2022526895000152
表題化合物を、化合物５０－１および５０－２と同様に、７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに使用して調製した。
５５－１：MS (m/z) 470.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.38 (td, J = 9.7, 8.8, 6.2 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 9.5, 7.1, 2.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 14.7, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H)。
５５－２：MS (m/z) 470 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (ddt, J = 9.8, 5.9, 2.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 4.88 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 10.8, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H)。
実施例５３ａ：（５Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（５Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５６－１および５６－２）：
Figure 2022526895000153
表題化合物を、５３－１および５３－２と類似の方法で、（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－２）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－１）の代わりに使用し、そして立体異性体を、アミドカップリング前ではなくベンジル保護されたアルコールとして分離して、合成した。
５６－１：MS (m/z) 422.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.53 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 2H), 5.26 - 4.99 (m, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 3H), 4.51 (ddd, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.27 (ddd, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H)。
５６－２：MS (m/z) 422.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 1.94 (m, 2H)。
実施例５３ｂ：（５Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（５Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５６－３および５６－４）：
Figure 2022526895000154
表題化合物を、５６－１および５６－２と類似の方法で、（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－２）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－１）の代わりに使用し、そして立体異性体を、アミドカップリング前ではなくベンジル保護されたアルコールとして分離して、合成した。
５６－３：MS (m/z) 422.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.54 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 5.13 (dt, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.27 (ddd, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 1.97 (m, 1H)。
５６－４：MS (m/z) 422.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.08 - 4.87 (m, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.19 (dt, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.87 (m, 1H)。
実施例５４：（７’Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２’－ヒドロキシ－１’，１１’－ジオキソ－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミドおよび（７’Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２’－ヒドロキシ－１’，１１’－ジオキソ－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（５７－１および５７－２）の調製：
Figure 2022526895000155
 ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチレンアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５７ａ）の合成：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁物に、氷水浴内で、カリウムｔ－ブトキシド（３６８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた懸濁物を０℃で３０分間、次いで室温で１０分間撹拌した。３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ、４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、そしてブラインを添加してこの反応をクエンチした。これを酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（５７ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９５．６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－アザスピロ［２．６］ノナン－６－カルボン酸ベンジル（５７ｂ）の合成：
フラスコに、ＣＨ２Ｉ２（１．９７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中の溶液をアルゴン下で０℃で入れた。ジエチル亜鉛溶液（５．８８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、そして３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチレン－アゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５７ａ、２９０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（５７ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９．８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－アザスピロ［２．６］ノナン－４－アミン二塩酸塩（５７ｃ）の合成：
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－アザスピロ［２．６］ノナン－６－カルボン酸ベンジル（５７ｂ、９５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、密封した４０ｍＬの耐圧容器に入れた。これに５ｍＬの、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を添加した。この反応物を９５℃まで一晩加熱し、そして室温まで冷却した。溶媒を除去して、表題生成物（５７ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １４１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２’－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１’，１１’－ジオキソ－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（５７ｄ）の合成：
表題生成物を、２８ａと類似の方法で、６－アザスピロ［２．６］ノナン－４－アミン二塩酸塩（５７ｃ）を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７’Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２’－ヒドロキシ－１’，１１’－ジオキソ－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミドおよび（７’Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２’－ヒドロキシ－１’，１１’－ジオキソ－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（５７－１および５７－２）の合成：
１２’－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１’，１１’－ジオキソ－１’，４’，５’，１１’－テトラヒドロ－３’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（５７ｄ）を、その個々のエナンチオマーに、ＭｅＯＨ共溶媒を使用するＯＤ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。分離したエナンチオマーを１ｍＬのトルエンおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
５７－１：MS (m/z) 430.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.2, 8.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.6, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.6, 1.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.77 (qt, J = 10.6, 5.8 Hz, 3H), 0.55 - 0.39 (m, 2H)。
５７－２：MS (m/z) 430.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.5, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.1, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.85 - 0.70 (m, 3H), 0.52 - 0.39 (m, 2H)。
実施例５５：（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５８）の調製：
Figure 2022526895000156
 （Ｓ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン（５８ａ）の合成：
（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－２、６４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、８．５ｍＬ）に耐圧容器内で溶解させた。この混合物を９５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１７ｍＬ）で希釈し、そして５分間撹拌した。その沈殿物を濾過により集め、そしてさらなるエーテルですすいで、表題化合物（５８ａ）を得、これを引き続き、さらに精製せずに使用した。
（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５８）の合成：
表題化合物を、５１と同様に、（Ｓ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン（５８ａ）を（３Ｓ）－アゼパン－３－アミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 436.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.58 - 7.25 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.43 (m, 2H), 5.10 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (ddt, J = 8.9, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.3, 1.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 2.94 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H)。
実施例５６：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５９－１および５９－２）の調製：
Figure 2022526895000157
 １－（４－メトキシベンジル）アゼパン－３－オン（５９ａ）の合成：
ＰＭＢ－Ｃｌ（０．６５３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、その後、ＤＩＰＡ（１．１８ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を、アゼパン－３－オン塩酸塩（０．５２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁物に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（５９ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）アゼパン－３－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５９ｂ）の合成：
１－（４－メトキシベンジル）アゼパン－３－オン（５９ａ、０．８０９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．４６ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、セライトを添加し、その固体を濾別し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた溶媒を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチルアゼパン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５９ｃ）の合成：
３ＭのＭｅＭｇＢｒ（０．９１ｍＬ）を、Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）アゼパン－３－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５９ｂ、０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に－７８℃滴下により添加し、次いでこの混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。この混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（５９ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチルアゼパン－３－アミン（５９ｄ）の合成：
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を、Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチルアゼパン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５９ｃ、０．０５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その粗製物質をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そして１０ｗｔ．％負荷の炭素担持パラジウム（乾燥基準）、マトリックス炭素粉末、湿式支持体（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温でＮ２下で１時間撹拌して、微量のＳ含有副生成物を除去し、次いで黒色固体を濾別した。１０ｗｔ．％負荷の炭素担持パラジウム（乾燥基準）、マトリックス炭素粉末、湿式支持体（１５ｍｇ）をこの溶液に再度充填し、そしてＨ２でパージした（３回）。次いで、この反応混合物をＨ２下で２時間撹拌した。黒色固体を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を次の工程に直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５９ｅ）の合成：
３－メチルアゼパン－３－アミン（５９ｄ、０．０１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４５．０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、３－ベンジルオキシ－４－オキソ－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピラン－２－カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５９ｅ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５９－１および５９－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５９ｅ、０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体混合物を得た。この混合物をそのエナンチオマーに、メタノール共溶媒を使用するＩＡカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物（５９－１および５９－２）を得た。
５９－１：MS (m/z) 436.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 8.57 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.15 - 1.22 (m, 9H)。
５９－２：MS (m/z) 436.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 8.57 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.15 - 1.25 (m, 9H)。
実施例５７ａ：（６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６０－１）の調製：
Figure 2022526895000158
 （３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ａ－１）および（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ａ－２）の合成：
フラスコに、メチルグリニャール（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１．０２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ－１、３０２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＴＨＦ中の溶液をゆっくりと添加し、この反応物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。次いで、これをＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、そして酢酸エチルに抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ａ－１および６０ａ－２）を得、立体化学を任意で割り当てた。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１３．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｂ－２）の合成：
表題化合物を、１３ａと類似の方法で、（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ａ－２）を１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２ａ）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１５．７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。その構造をＸ線結晶構造解析により確認した。
（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－３－アミン（６０ｃ－２）の合成：
（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｂ－２、１１０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに溶解させ、そしてアルゴン雰囲気下でスパージした。炭素担持水酸化パラジウム（３７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２０％のＰｄ重量）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）でスパージした。この混合物を１日激しく撹拌し、そしてアルゴン雰囲気下でスパージした。これをセライト（登録商標）のパッドで濾過した。そのフィルターケーキを無水エタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｃ－２）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １４７．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６０－１）の合成：
表題化合物を、化合物２８と類似の方法で、（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－３－アミン（６０ｃ－２）を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 436.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 15.4, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.63 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.39 (td, J = 13.8, 12.7, 5.2 Hz, 1H)。
実施例５７ｂ：（６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６０－２および６０－３）の調製：
Figure 2022526895000159
 （３Ｓ，４Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジルおよび（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ａ－３および６０ａ－４）の合成：
表題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ａ－１）と類似の方法で、（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ－２）を（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ－１）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１５．５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，７Ｓ）－および（６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６０－２および６０－３）の合成：
表題化合物を、６０－１と類似の方法で、（３Ｓ，４Ｒ）３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジルまたは（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ａ－３または６０ａ－４）を（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ａ－２）の代わりに使用して調製した。
６０－２：MS (m/z) 436.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 4H)。
６０－３：MS (m/z) 436.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 15.3, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.63 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.49 - 1.26 (m, 1H)。
実施例５８：（６Ｓ，７Ｓ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（６Ｒ，７Ｓ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６１－１および６１－２）の調製：
Figure 2022526895000160
表題化合物を、６０－２および６０－３と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
６１－１：MS (m/z) 454.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.10 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 15.6, 6.5 Hz, 1H), 1.73 (dt, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 4H)。
６１－２：MS (m/z) 454.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 15.3, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.10 (td, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 1.84 (ddt, J = 33.9, 13.2, 7.2 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 15.3 Hz, 1H)。
実施例５９：（７Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジクロロ－４－フルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６２）の調製：
Figure 2022526895000161
 （２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミン（６２ａ）の合成
ＮＨ２ＯＨ－ＨＣｌ（６．９５ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の、２５０ｍＬの水中の溶液を作製した。５．２ｍＬのこの溶液をエタノール（２０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。これを２０分間撹拌し、等体積の水を添加し（２０ｍＬ）、そしてその固体を濾別した。その上清を乾燥させて、（Ｚ）－２，３－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシムを得、これをそのまま次の反応で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
亜鉛粉末（１．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）－２，３－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応物を６時間撹拌した。固体を濾別し、そして上清をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性になるまで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題化合物（６２ａ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS (m/z) 194.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.97 (s, 1H), 1.59 (s, 2H)。
（７Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジクロロ－４－フルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６２）の合成
表題化合物を、化合物５１と同様に、（２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミン（６２ａ）を（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 454.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.72 - 10.57 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.18 (ddd, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 1H)。
実施例６０：（１３Ｓ）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（６３－１および６３－２）の調製：
Figure 2022526895000162
 ４－メチル－Ｎ－フェネチルベンゼンスルホンアミド（６３ａ）の合成：
２－フェニルエタン－１－アミン（１４．５５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下で０℃で、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２３．３ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、この反応物をアルゴン下で３０℃で７時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその有機層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を濃縮した。その残渣を減圧下で乾燥させ、そしてＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、ａｑ．ＨＣｌ（０．５Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して表題化合物（６３ａ）を得、これをさらに精製せずにさらに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－フェネチル－Ｎ－トシルグリシンエチル（６３ｂ）の合成：
４－メチル－Ｎ－フェネチルベンゼンスルホンアミド（６３ａ、３３．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のアセトン（３６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下で室温で、Ｋ２ＣＯ３（４９．８ｇ、３６０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸エチル（１５．３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアルゴン下で７５℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。その残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して表題化合物（６３ｂ）を得、これをさらに精製せずにさらに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－フェネチル－Ｎ－トシルグリシン（６３ｃ）の合成：
Ｎ－フェネチル－Ｎ－トシルグリシンエチル（６３ｂ、４７．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ／２００ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、ＮａＯＨ（１２．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分のＥｔＯＨを除去し、０℃まで冷却し、そしてｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）を滴下により添加した。固体沈殿物を濾過により集め、水（１００ｍＬ）および石油エーテル（１００ｍＬ）ですすぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して表題化合物（６３ｃ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（６３ｄ）の合成：
Ｎ－フェネチル－Ｎ－トシルグリシン（６３ｃ、４１．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下で室温で、ＳＯＣｌ２（４３ｍＬ、５９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。この反応物をアルゴン下で４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、次いで高真空下で３０分間乾燥させた。その残渣を乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、そして－２０℃まで冷却した。ＡｌＣｌ３（５６ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、この反応物を室温で１時間、次いで３０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を、予め－２０℃まで冷却しておいたａｑ．ＨＣｌ（６Ｍ、２００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ、２回）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０～５０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ、次いで５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（６３ｄ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（６３ｅ）の合成：
３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（６３ｄ、２０．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（６３０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、アルゴン下で室温でＮＨ４ＯＡｃ（９８ｇ、１２７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１９．９５ｇ、３１７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物をアルゴン下で８５℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）で、その後、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。この懸濁物を減圧下で濃縮して、大部分のｉ－ＰｒＯＨを除去した。得られた懸濁物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。このフィルターケーキをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、そしてａｑ．ＨＣｌ（３Ｍ、１００ｍＬ）を、室温で撹拌しながら滴下により添加した。添加後、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、その後、水性ＮａＯＨ（２Ｍ）を、ｐＨが１１に等しくなるまで添加した。得られた混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドで濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二臭化水素酸塩（６３ｆ）の合成：
３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（６３ｅ、１１．５５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３ｗｔ％）（１１０ｍＬ）の混合物をアルゴン下で７５℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、室温で３０分間撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し集め、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（６３ｆ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １６３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（６３ｇ）の合成：
３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二臭化水素酸塩（６３ｆ、０．１４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、６：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）中の懸濁物に、ＮａＨＣＯ３（０．３７６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに再度溶解させた。その有機相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（２５～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（６３ｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６０．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１３Ｓ）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（６３－１および６３－２）の合成：
４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（６３ｇ）を、その個々のエナンチオマーに、５０％のＥｔＯＨ共溶媒を使用するＯＤ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣにより分離して、（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドを最初に溶出するピークとして、および（１３Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドを２番目に溶出するピークとして得た。
分離したエナンチオマーを１：１のトルエン／ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＭｅＣＮに溶解させ、そして水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により３０分間かけて精製して、表題化合物（６３－１および６３－２）を得た。
６３－１：MS (m/z) 470.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 14.1, 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (tt, J = 9.4, 6.2 Hz), -112.54 (p, J = 7.2 Hz)。
６３－２：MS (m/z) 470.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 14.0, 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (tt, J = 9.1, 6.3 Hz), -112.54 (t, J = 7.4 Hz)。
実施例６１：（１３Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（６４－１および６４－２）の調製：
Figure 2022526895000163
表題化合物を、６３－１および６３－２と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。キラル分離を行い、その後、４０％のＭｅＯＨを共溶媒として用いるＩＡカラムでの分取ＳＦＣを使用する脱保護を行った。
６４－１：MS (m/z) 452.14 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.30 (p, J = 7.9 Hz), -114.92 (q, J = 8.9 Hz)。
６４－２：MS (m/z) 452.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 7.10 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 15.1, 2.7 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 14.2, 13.7, 7.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.30 (p, J = 7.9 Hz), -114.92 (q, J = 8.8 Hz)。
実施例６２：（１ａＲ，１１ａＲ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－１ａ，２，３，４，６，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，１１ａ－メタノシクロプロパ［ｈ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１ａＳ，１１ａＳ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－１ａ，２，３，４，６，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，１１ａ－メタノシクロプロパ［ｈ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（６５－１および６５－２）の調製：
Figure 2022526895000164
 ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－ビニルシクロプロピル）カルバミン酸ブチル（６５ａ）の合成
ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（９９３．５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で、ジエチルエーテル（７ｍＬ）中２Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタンを添加しながら、黄色が持続するようになるまで撹拌した。３０分後、酢酸のメタノール中の溶液を、黄色が消失するまで滴下により添加した。得られた溶液を濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした。
その粗製残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で、１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加しながら撹拌した。０℃で３０分後、この反応混合物をエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、そして０℃で、水（０．２２ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ）、および水（０．６６ｍＬ）を順番に滴下により添加しながら激しく撹拌した。０℃で３０分間撹拌した後に、無水硫酸ナトリウムをこの混合物に添加し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮した後に、得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １５７．７６ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋。
ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－アリル（（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）カルバミン酸ブチル（６５ｂ）の合成
ｒｅｌ－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－ビニルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ａ、６２７．６ｍｇ、２．９４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４４８ｍｍｏｌ）中の溶液を氷－塩浴で、メタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３．３５９ｍｍｏｌ）を滴下により添加しながら撹拌した。この氷浴内で３０分後、この反応混合物を氷冷ジクロロメタンで希釈し、そして冷飽和重炭酸ナトリウム溶液および冷ブラインで洗浄した。その水性画分をジクロロメタンで抽出した後に、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。
その粗製残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、そしてプロパ－２－エン－１－アミン（０．２ｍＬ、２．６６６ｍｍｏｌ）をこの溶液に室温で添加し、そして８８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去し、そしてその残渣を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、その後、その生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物をブラインで洗浄した後に、その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。
この粗製アミンおよびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残留油状物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させ、そして水で洗浄した。その水性画分を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した後に、その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５２．７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｒｅｌ－（１Ｓ，７Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｃ）の合成
ｒｅｌ－アリル（（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｂ、８３７．７ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ触媒第２世代（１００．８９ｍｇ、１１８．９８ｕｍｏｌ）のトルエン（８００ｍＬ）中の溶液をＡｒガスで３０分間パージし、そして８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、０～３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２４．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，７Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボキシレートおよび（１Ｓ，７Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボキシレート（６５ｄ－１および６５ｄ－２）の合成
ｒｅｌ－アリル（（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｃ、６７７．９ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の溶液を０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．３ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌し、さらなるジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５．３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。この残渣および炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の懸濁物を０℃で、クロロギ酸ベンジル（０．７５ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。室温で３時間撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分を酢酸エチル（約３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～８０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒｅｌ－（１Ｒ，７Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９２．９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｒｅｌ－（１Ｒ，７Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ベンジルを、その個々のエナンチオマーに、１５％のＩＰＡ－ＮＨ３共溶媒を使用するＣｅｌｌ ２カラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーするにより分離して、表題化合物（６５ｄ－１および６５ｄ－２）を得た。
（１ａＲ，１１ａＲ）－および（１ａＳ，１１ａＳ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－１ａ，２，３，４，６，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，１１ａ－メタノシクロプロパ［ｈ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（６５－１および６５－２）の合成
（１Ｒ，７Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ベンジルまたは（１Ｓ，７Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボキシレート（６５ｄ－１または６５ｄ－２、９６．４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および２０％の炭素担持水酸化パラジウム（９．９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）中の混合物をＨ－２雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、そしてその濾液を濃縮乾固させて、粗製水素化生成物を得た。
３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（５２．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２７３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を、上記粗製生成物に添加し、その後、水（０．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）を添加し、その後、５０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）に溶解させそしてその画分を分離した。その水性画分を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、そしてこの２つの有機画分をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をメタノール（２ｍＬ）および１Ｎの水酸化リチウム（１ｍＬ）に溶解させそして５０℃で３０分間激しく撹拌した。得られた反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、その後、水（１５ｍＬ×２）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０６．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記残渣をトルエン（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、その後室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、水（０．１％のＴＦＡ）中１０～７０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により精製して、表題化合物（６５－１または６５－２）を得た。
６５－１：MS (m/z) 416.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.81 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 14.9, 1.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 13.7, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.25 (tt, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.35, -114.10 (p, J = 7.6 Hz), -116.63 (q, J = 8.8, 8.3 Hz)。
６５－２：MS (m/z) 416.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (dt, J = 13.8, 3.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.32 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.7, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 1H), 1.82 (dtdd, J = 14.4, 12.4, 4.7, 2.0 Hz, 1H), 1.72 (dddd, J = 12.5, 5.4, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.35, -114.04 (ddd, J = 15.6, 8.8, 6.8 Hz), -116.45, -116.76 (m)。
実施例６３：（１ａＲ，１１ａＲ）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－１ａ，２，３，４，６，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，１１ａ－メタノシクロプロパ［ｈ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１ａＳ，１１ａＳ）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－１ａ，２，３，４，６，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，１１ａ－メタノシクロプロパ［ｈ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（６６－１および６６－２）の調製：
Figure 2022526895000165
表題化合物を、６５－１および６５－２と同様に、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して合成した。
６６－１：MS (m/z) 434.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 - 6.72 (m, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.6, 1.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 13.8, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.24 (tt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.32, -111.22 (tt, J = 9.4, 6.2 Hz), -113.94 (t, J = 7.3 Hz)。
６６－２：MS (m/z) 434.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.28 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 13.8, 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.24 (tt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.37, -111.21 (tt, J = 9.0, 6.0 Hz), -113.95 (q, J = 5.8, 4.4 Hz)。
実施例６４：Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（６７）の調製：
Figure 2022526895000166
表題化合物を、５０－２と同様に、９－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（５０ａ）の代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 23.5, 8.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H)。
実施例６５：Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－２－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（６８）の調製：
Figure 2022526895000167
表題化合物を、５０－２と同様に、７－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを７，８－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（５０ａ）の代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H)。
実施例６６：Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－２，３－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（６９）の調製：
Figure 2022526895000168
表題化合物を、５０－２と同様に、３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 522 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 11.5, 8.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H)。
実施例６７：（６Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（７０）の調製：
Figure 2022526895000169
 （Ｓ）－３－（２－（アミノメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ａ）の合成：
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノフェニル）プロパン酸（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３４ｍＬ）中の溶液をＰａｒｒシェーカー耐圧容器に添加した。Ｒａｎｅｙニッケル（０．１４２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５５ｐｓｉで２４時間水素化した。この反応混合物を、ＥｔＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２ですすぎながらセライトで濾過した。その濾液を濃縮して表題化合物（７０ａ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９４．９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－（３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｂ）の合成：
粗製の（Ｓ）－３－（２－（アミノメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ａ、１．２０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）およびＤＭＦ（３．４ｍＬ）中の懸濁物に、ＨＯＡｔ（０．７０３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．６６０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてその有機相を１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２５～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（７０ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９９．０３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｃ）の合成：
（Ｓ）－（３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｂ、０．４２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、１Ｍのボラン－ＴＨＦ溶液（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。５分間撹拌した後に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物（７０ｃ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６２．９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（７０）の合成：
表題化合物を、化合物２７と同じ方法で、（Ｓ）－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｃ）を（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して合成した。MS (m/z) 470.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.27 (tt, J = 9.2, 6.3 Hz), -112.59 (t, J = 7.3 Hz)。
実施例６８：（６Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（７１）の調製：
Figure 2022526895000170
表題化合物を、化合物７０と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 452.14 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.54 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.39 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.36 (p, J = 7.7 Hz), -114.98 (q, J = 8.8 Hz)。
実施例６９：（６Ｓ，７Ｒ）－６－クロロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（６Ｒ，７Ｒ）－６－クロロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７２－１および７２－２の調製：
Figure 2022526895000171
 （６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７２ａ－１および７２ａ－２）の合成：
（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５ｂ－１、１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１８６ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）と室温で混合した。次いで、反応混合物を密封管内で３７℃で１７時間加熱した。この反応混合物を、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。その後の、ＭｅＯＨを共溶媒として用いるＳＦＣ－ＩＡ ４５でのキラル分離により、表題化合物（７２ａ－１および７２ａ－２）を得、立体化学を理論的に割り当てた。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，７Ｒ）－６－クロロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（６Ｒ，７Ｒ）－６－クロロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７２－１および７２－２）の合成：
（６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７２ａ－１または７２ａ－２、３１ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）と室温で混合し、そしてＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。その残渣を高真空下に１０時間置いた。その残渣をＭｅＯＨに溶解させた。この溶液を濾過した後に、その濾液を、水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物（７２－１または７２－２）を得た。
７２－１：MS (m/z) 456.20 [M+]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 10.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 15.0, 5.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 16.0, 10.9 Hz, 1H)。
７２－２：MS (m/z) 456.20 [M+]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 10.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 4.11 (dt, J = 13.1, 8.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H)。
実施例７０：（５Ｒ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（５Ｒ，７Ｒ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７３－１および７３－２）：
Figure 2022526895000172
表題化合物を、５６－１および５６－２と同様に、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
７３－１：MS (m/z) 440.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 5.24 - 5.01 (m, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.36 - 2.05 (m, 1H), 1.27 (s, 1H)。
７３－２：MS (m/z) 440.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 2H), 4.97 (dt, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.20 (dt, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H)。
実施例７１：（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７４）：
Figure 2022526895000173
表題化合物を、６２と同様に、３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンズアルデヒドを２，３－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 456.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.81 (td, 1H), 4.71 (qd, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 2H)。
実施例７２：（７Ｓ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７５－１および７５－２）の調製：
Figure 2022526895000174
 （７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７５ａ－１および７５ａ－２）の合成
ニートなＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（３．７ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を、１２－（ベンジルオキシ）－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ｂ、１．０６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下により添加した。反応物を、冷却浴を再充填することなく１７時間撹拌した。次いで、第二の部分のＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（３．７ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。この反応混合物を、十分に撹拌している飽和ＮａＨＣＯ３／水のスラリーに添加した。これを室温で２０～３０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。この混合物をセライトプラグで濾過した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣を、０～１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、ラセミ体のフルオロ－オレフィン生成物を得た。その２つのエナンチオマーを、ＩＧ ３５イソプロパノール－ＮＨ３を使用するＳＦＣ分離により分離して、表題生成物を得、立体化学を任意で割り当てた。７５ａ－１：ＭＳ（ｍ／ｚ） ５２８．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；７５ａ－２：ＭＳ（ｍ／ｚ） ５２８．０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－および（７Ｒ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７５－１および７５－２）の合成：
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、（７Ｓ）－または（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７５ａ－１または７５ａ－２、６５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、濾過し、そしてその濾液を、水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製して、表題化合物を得た。
７５－１：MS (m/z) 438.20 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 2H), 5.77 - 5.47 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 12.9, 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 15.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 2.80 (tq, J = 10.4, 6.6, 6.0 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 16.2, 10.0, 6.6 Hz, 1H)。
７５－２：MS (m/z):438.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 - 5.42 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 15.2, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.67 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 16.3, 9.9, 6.6 Hz, 1H)。
実施例７３：（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－（ジフルオロメチル）－６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７６）の調製：
Figure 2022526895000175
 （３Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（７６ａ）の合成：
アルゴン雰囲気下で、ＣｓＦ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ－１、２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の溶液に添加した。Ｍｅ３ＳｉＣＦ２Ｈ（２３５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ ａｑ．（１Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過、および減圧下でのエバポレーション後、その残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物（７６ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４９．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－（ジフルオロメチル）－６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７６）の合成：
表題化合物を、６０－１と類似の方法で、（３Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（７６ａ）を（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｂ－２）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 470.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 - 10.37 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.01 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H)。
実施例７４：（６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－エチル－６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７７）の調製：
Figure 2022526895000176
 （３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－エチルアゼパン－４－オール（７７ａ）の合成：
表題化合物を、１４ｄ－１と類似の方法で、エチルグリニャールをメチルグリニャールの代わりに使用して調製した。
（６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－エチル－６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７７）の調製
表題化合物を、化合物２８と類似の方法で、（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－エチルアゼパン－４－オール（７７ａ）を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 448.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 16.7, 8.2 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例７５：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７８）の調製：
Figure 2022526895000177
表題化合物を、化合物６０－１と同様の方法で、（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジルを（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｂ－２）の代わりに使用して合成した。MS (m/z) 436.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.03 - 6.80 (m, 2H), 4.86 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 21.0, 4.9 Hz, 3H), 4.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 15.0, 1.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 3H)。
実施例７６：（４Ｓ，７Ｓ）－４，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｒ，７Ｓ）－４，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９－１および７９－２）の調製：
Figure 2022526895000178
 （７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ａ）の合成：
表題化合物を、化合物７８と類似の方法で調製し、そしてベンジル保護アルコールとして単離し、その後、ＴＦＡ脱保護を行った。
（４Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ｂ－１および７９ｂ－２）の合成：
ＮａＢＨ４（４ｍｇ）を、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ａ、２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。これを２０分間撹拌し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７９ｂ－１および７９ｂ－２）を分離されたジアステレオマーとして得、立体化学を仮に割り当てた。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２８．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｓ，７Ｓ）－４，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｒ，７Ｓ）－４，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９－１および７９－２）の合成
表題化合物を、化合物２８と類似の方法で、（４Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（４Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ｂ－１または７９ｂ－２）を（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）の代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して合成した。
７９－１：MS (m/z) 438.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 3H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.09 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.58 (m, 3H)。
７９－２：MS (m/z) 438.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (t, J = 13.3 Hz, 1H)。
実施例７７ａ：（６Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，１５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，８，９，１５－ヘキサヒドロ－６，１４－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－３－カルボキサミド（８０－１）の調製：
Figure 2022526895000179
 （２－オキソ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ａ）の合成：
２－（２－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンゾアゾシン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＵＳ ４５３７８８５に従って調製、１．５グラム、４．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（０．２２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（２４ｇ、０～２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３－アミノ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンゾアゾシン－２－オンを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
上記から得られた３－アミノ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンゾアゾシン－２－オンおよびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして還流ＤＣＭ／Ｈｅｘから結晶化させて、（２－オキソ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９０．８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－（１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（Ｓ）－（１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバメート（８０ｂ－１および８０ｂ－２）の合成：
（２－オキソ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ａ、１．０９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、０℃で、ＴＨＦ中１．０Ｍのボラン－ＴＨＦ錯体（２２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール、および酢酸エチルでクエンチし、濃縮し、水に溶解させ、そして酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（４０ｇ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）により精製して、ラセミ体混合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７７．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ体のＮ－（１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－１－ベンゾアゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＡＺ－Ｈカラム、１５％のＭｅＯＨ）を使用して分割して、表題化合物を得、仮に割り当てた。８０ｂ－１：ピーク１、ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７７．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ８０ｂ－２：ピーク２、ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７７．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，８，９，１５－ヘキサヒドロ－６，１４－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－３－カルボキサミド（８０ｃ）の合成：
（Ｓ）－（１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｂ－１、１１９ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥させ、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。
上記残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして３－ベンジルオキシ－４－オキソ－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピラン－２－カルボン酸メチル（６２．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０．５Ｍのナトリウムメトキシド（１．４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。２ＭのＬｉＯＨ（０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、エステル中間体が消費されるまで５０℃で撹拌した。反応混合物を約０．５ｍＬまで濃縮し、アセトニトリルで希釈し、そして凍結乾燥させて、粗製の３－ベンジルオキシ－４－オキソ－１－［（３Ｓ）－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－１－ベンゾアゾシン－３－イル］－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
粗製の３－ベンジルオキシ－４－オキソ－１－［（３Ｓ）－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－１－ベンゾアゾシン－３－イル］－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇ、３０～１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）による精製により、表題化合物（８０ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７４．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，１５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，８，９，１５－ヘキサヒドロ－６，１４－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－３－カルボキサミド（８０－１）の合成：
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（６Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，８，９，１５－ヘキサヒドロ－６，１４－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－３－カルボキサミド（８０ｃ、４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（８０－１）を得た。MS (m/z) 574.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 20.3, 3.4 Hz, 4H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.07 (ddd, J = 40.0, 17.6, 9.1 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 1.95 (q, J = 11.3, 9.8 Hz, 2H)。
実施例７７ｂ：（６Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，１５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，８，９，１５－ヘキサヒドロ－６，１４－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－３－カルボキサミド（８０－２）の調製：
Figure 2022526895000180
表題化合物を、８０－１と類似の方法で、（Ｒ）－（１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｂ－２）を（Ｓ）－（１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｂ－１）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 484.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 22.3, 5.0 Hz, 4H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.07 (ddt, J = 25.1, 17.5, 9.6 Hz, 2H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (p, J = 11.3, 9.6 Hz, 2H)。
実施例７８：（５Ｒ，８Ｓ）－５－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミドおよび（５Ｓ，８Ｓ）－５－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（８１－１および８１－２）の調製：
Figure 2022526895000181
 （３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゾカン－１－カルボン酸ベンジルおよび（３Ｓ，６Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゾカン－１－カルボキシレート（８１ａ－１および８１ａ－２）の合成
表題化合物を、５３ｄ－１および５３ｄ－２と同様に、（Ｓ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４４ｂ－１）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－１）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｒ，８Ｓ）－５－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミドおよび（５Ｓ，８Ｓ）－５－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（８１－１および８１－２）の合成
表題化合物を、５３－１および５３－２と同様に、（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゾカン－１－カルボン酸ベンジルまたは（３Ｓ，６Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゾカン－１－カルボキシレート（８１ａ－１または８１ａ－２）を（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｃ－１）の代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
８１－１：MS (m/z) 454.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.65 - 10.43 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.99 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.52 (m, 3H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 2.55 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.72 (m, 3H)。
８１－２：MS (m/z) 454.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.49 - 10.37 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 4.99 - 4.80 (m, 1H), 4.68 (qd, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 1.87 (m, 2H), 1.80 (q, 1H)。
実施例７９：（６Ｓ，８Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミドおよび（６Ｒ，８Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（８２－１および８２－２）の調製：
Figure 2022526895000182
 ｒａｃ－（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシアゾカン－１－カルボン酸ベンジルおよびｒａｃ－（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゾカン－１－カルボン酸ベンジル（８２ａ－１および８２ａ－２）の合成
表題化合物を、５３ｃ－１と同様に、（Ｓ，Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４４ｂ－１）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－１）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，８Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミドおよび（６Ｒ，８Ｓ）－６，１３－ジヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（８２－１および８２－２）の合成：
表題化合物を、５３－１および５３－２と同様に、ｒａｃ－（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシアゾカン－１－カルボン酸ベンジル（８２ａ－１）を（３Ｓ，６Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジルまたは（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｄ－１または５３ｄ－２）の代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製し、立体異性体を、アミドカップリング前の代わりに、ベンジル保護されたアルコールとして分離した。
８２－１：MS (m/z) 452.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.86 (t, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 3H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (dd, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.52 (m, 1H)。
８２－２：MS (m/z) 452.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.76 (m, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.27 - 1.61 (m, 7H)。
実施例８０：（５Ｓ，８Ｓ）－５，１３－ジヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミドおよび（５Ｒ，８Ｓ）－５，１３－ジヒドロキシ－１，１２－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，５，６，７，８，１２－オクタヒドロ－２，８－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－１１－カルボキサミド（８３－１および８３－２）の調製：
Figure 2022526895000183
表題化合物を、５３－１および５３－２と同様に、（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゾカン－１－カルボン酸ベンジルまたは（３Ｓ，６Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシアゾカン－１－カルボン酸ベンジル（８１ａ－２）を（３Ｓ，６Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジルまたは（３Ｓ，６Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｄ－１または５３ｄ－２）の代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製し、立体異性体を、アミドカップリング前の代わりに、ベンジル保護されたアルコールとして分離した。
８３－１：MS (m/z) 452.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 11.33 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 5.50 - 5.40 (m, 2H), 5.32 - 5.17 (m, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.20 - 2.40 (m, 6H)。
８３－１：MS (m/z) 452.2 [M+H]。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.59 - 10.42 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.77 - 6.50 (m, 2H), 4.69 (qd, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.19 (ddd, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 2.09 - 1.55 (m, 3H), 1.27 (s, 1H)。
実施例８１：（３Ｓ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４）：
Figure 2022526895000184
 （２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（８４ａ）の合成：
表題化合物を、化合物５３ｂ－２と類似の方法で、（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジルを（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（４２ｅ－１）の代わりに使用して合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（８４ｂ）の合成：
表題化合物を、化合物５３ｃ－１と類似の方法で、（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－４－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（８４ａ）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－１）の代わりに使用して合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７８．７ ［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－２－メチルアゼパン－４－オール（８４ｄ）の合成：
（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（８４ｂ）（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。この反応物に水素バルーンを取り付け、そして排気および再充填を３回行った。この反応物を室温でおよそ１７時間、大気圧の水素下で激しく撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトプラグで濾過し、その濾液を濃縮乾固させた。その残渣をホース減圧下に一晩置いた。その結果の生成物（８４ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
（（３Ｓ，７Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－メチルアゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４ｃ）の粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に室温で溶解させた。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭを減圧中で除去して、粗製の（２Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－２－メチルアゼパン－４－オールを得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４ｅ）の合成：
（２Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－２－メチルアゼパン－４－オール（８４ｄ、６４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（２１８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と混合し、そしてＮａＨＣＯ３（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ＬｉＯＨ（５Ｍ）（０．４４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（１０ｍＬ）で処理した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物（８４ｅ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４ｆ）の合成：
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４ｅ、９０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８ｍＬ）に室温で溶解させた。ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（３６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を十分に撹拌しているＮａＨＣＯ３／水の溶液に０℃で注意深く注いだ。得られた二相混合物を３０分間撹拌した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／３）を用いる分取ＴＬＣプレートで精製して、表題化合物（８４ｆ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４）の合成：
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４ｆ、３ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７ｍＬ）と室温で混合した。ＴＦＡ（１．７６ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。その残渣をＭｅＯＨに溶解させた。この溶液を濾過した後に、その濾液を、水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により２０分間かけて精製して、表題化合物（８４）を得た。MS (m/z) 454.30 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.5-5.2 (m, 1H), 5.00 - 4.32 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.5-2.1 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例８２：（１１Ｓ）－６－ヒドロキシ－１－メチル－５，７－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，５，７，１１，１２，１３－ヘキサヒドロ－４，１１－メタノピラゾロ［４，３－ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミドおよび（１１Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－メチル－５，７－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，５，７，１１，１２，１３－ヘキサヒドロ－４，１１－メタノピラゾロ［４，３－ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミド（８５－１および８５－２）：
Figure 2022526895000185
 （Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（８５ａ）の合成：
（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）に室温で溶解させ、そして１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（ＤＭＦ－ＤＭＡ）（３．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そして次の工程で直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－４（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルおよび（Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－４（１Ｈ）－カルボン酸ベンジル（８５ｂ－１および８５ｂ－２）の合成：
（Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（８５ａ）をＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）に溶解させ、メチルヒドラジン（２．６１ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を８４℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させ、シリカゲルと混合し、濃縮乾固させ、そして順相クロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、乾式装填、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８５ｂ－１および８５ｂ－２）を位置異性体の混合物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－２－メチル－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－６－アミンおよび（Ｓ）－１－メチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－６－アミン（８５ｃ－１および８５ｃ－２）の合成：
（Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－４（２Ｈ）－カルボン酸ベンジルおよび（Ｓ）－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－４（１Ｈ）－カルボン酸ベンジル（８５ｂ－１および８５ｂ－２、３０５ｍｇ）の混合物をＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に室温で溶解させ、２０％のＰｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を脱気して水素でフラッシュすることを３回行い、その後、これを水素バルーン下で一晩水素化した。この反応物を脱気して窒素でフラッシュし、セライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨですすぎ、そして濃縮して、表題化合物（８５ｃ－１および８５ｃ－２）を得、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １６７．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１１Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－メチル－５，７－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，５，７，１１，１２，１３－ヘキサヒドロ－４，１１－メタノピラゾロ［４，３－ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミドおよび（１１Ｓ）－６－ヒドロキシ－１－メチル－５，７－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，５，７，１１，１２，１３－ヘキサヒドロ－４，１１－メタノピラゾロ［４，３－ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミド（８５－１および８５－２）の合成：
表題化合物を、化合物２８と同じ方法で、（Ｓ）－２－メチル－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－６－アミンまたは（Ｓ）－１－メチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］アゼピン－６－アミン（８５ｃ－１または８５ｃ－２）を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して合成し、８５－１の位置化学を２Ｄ－ＮＭＲにより確認した。
８５－１：MS (m/z) 474.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 14.9, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)。
８５－２：MS (m/z) 474.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H) 1.73 - 1.56 (m, 1H)。
実施例８３：（１２Ｒ）－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｓ）－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（８６－１および８６－２）の調製：
Figure 2022526895000186
表題化合物を、化合物４３－１および４３－２と同様に、８－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンを６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに使用して調製した。
８６－１：MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.15(m, 4H), 4.89 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H)。
８６－２：MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.06 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H)。
実施例８４：（１２Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－メチル－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，４，６，８，１２，１３－ヘキサヒドロ－５，１２－メタノピラゾロ［４，３－ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｓ）－７－ヒドロキシ－１－メチル－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，６，８，１２，１３－ヘキサヒドロ－５，１２－メタノピラゾロ［４，３－ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（８７－１および８７－２）：
Figure 2022526895000187
表題化合物を、化合物８５－１および８５－２と類似の方法で、（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ベンジルを（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－オキソ－アゼパン－１－カルボン酸ベンジルの代わりに使用して合成し、位置化学は、８５－１および８５－２の割り当てに基づいた。
８７－１：MS (m/z) 474.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 5.20 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 16.3, 8.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H)。
８７－２：MS (m/z) 474.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 5H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 1H)。
実施例８５：（６Ｓ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（８８）の調製：
Figure 2022526895000188
 （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノ－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（８８ａ）の合成：
（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－シアノ－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．５００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．７２４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．６８０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）を添加した。この懸濁物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そしてその相を分離した。その水相を０．５ＭのＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２５．１７ ［Ｍ－Ｈ］－。
（６Ｓ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（８８）の合成：
表題化合物を、化合物７０と類似の方法で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノ－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（８８ａ）を（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノフェニル）プロパン酸の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 506.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.26 (tt, J = 8.9, 6.3 Hz), -112.59 (t, J = 7.2 Hz), -141.08 (ddd, J = 20.0, 11.1, 8.3 Hz), -141.92 (dt, J = 21.0, 10.0 Hz)。
実施例８６：（６Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（８９）の調製：
Figure 2022526895000189
表題化合物を、化合物８８と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 488.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.42 (ddt, J = 11.7, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (td, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.37 (q, J = 7.7 Hz), -114.99 (q, J = 8.7 Hz), -141.07 (dt, J = 20.8, 9.9 Hz), -141.90 (dd, J = 22.7, 10.5 Hz)。
実施例８７：（１２Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（１２Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－３－フルオロ－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－１２Ｈ－５，１２－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（９０－１および９０－２）の調製：
Figure 2022526895000190
表題化合物を、化合物８６－１および８６－２と同様に、３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
９０－１：MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)。
９０－２：MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)。
実施例８８：（４Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－４－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９１）の調製：
Figure 2022526895000191
 （４Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９１ａ）の合成：
ＮａＨ（６０％、３．３ｍｇ）を、（４Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ｂ－１、１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。２０分後、ＭｅＩ（７μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、そしてこの反応物を０℃で２０分間撹拌した。この反応粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－４－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９１）の合成：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、（４Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９１ａ、２ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９１）を得た。MS (m/z) 452.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.30 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H)。
実施例８９：（６Ｒ）－および（６Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１０，１１－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］オキサジアゾニン－３－カルボキサミド（９２－１、９２－２）の調製：
Figure 2022526895000192
Figure 2022526895000193
 ２－アミノ－４，５－ジフルオロフェノール（９２ｂ）の合成：
１０％のＰｄ／Ｃを、４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノール（９２ａ、２０ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、不活性雰囲気下でｐａｒｒ装置内でゆっくりと添加し、そして３０Ｐｓｉで室温で１６時間水素化した。この反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）により監視した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてこのセライトパッドをエタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで処理して、２－アミノ－４，５－ジフルオロフェノール（９２ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １４６．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｃ）の合成：
Ｂｏｃ無水物（１３６．４５ｍｍｏｌ、３１．３ｍＬ、１．５当量）を、２－アミノ－４，５－ジフルオロフェノール（９２ｂ）（９０．９６ｍｍｏｌ、１３．２０ｇ）のＴＨＦ（１３２ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１００～２００のシリカゲル、溶出液として８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により精製して、（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４４．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７，８－ジフルオロ－３－メチレン－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｄ）の合成：
ＮａＨ（油中６０％、１５８．５ｍｍｏｌ、６．３ｇ、２．４当量）を、３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（７９．５ｍｍｏｌ、９．２ｍＬ、１．２当量）のＤＭＦ（１７８ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で一度に添加した。この反応混合物に、（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｃ、６６．２３ｍｍｏｌ、１６．２ｇ）のＴＨＦ（１６２ｍＬ）中の溶液を５～１０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を冷水で希釈し、そしてＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１００～２００のシリカゲル、溶出液５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により精製して、７，８－ジフルオロ－３－メチレン－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｄ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９８．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７，８－ジフルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｅ）の合成：
オゾンガスを、７，８－ジフルオロ－３－メチレン－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｄ、３０．４５ｍｍｏｌ、１２ｇ）のＤＣＭ（１８００ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で、青色が持続するようになるまで吹き込んだ。次いで、酸素ガスをこの反応混合物に通して、溶液が無色になるまで、過剰なＯ３を除去した。この反応混合物に、ジメチルスルフィドを－７８℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により精製して、７，８－ジフルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｅ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。
３－（ベンジルアミノ）－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｆ）の合成：
ベンジルアミン（５３．５ｍｍｏｌ、５．８３ｍＬ、２当量）および酢酸（２．９６ｍＬ）を、７，８－ジフルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｅ、２６．７３ｍｍｏｌ、８ｇ）のジクロロエタン（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そして室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３．４６ｍｍｏｌ、１１．３ｇ、２当量）をＮ２雰囲気下で一度に添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応塊を０℃まで冷却し、そして冷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製物を、ｐｅｔエーテル中２０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１００～２００メッシュ）でのカラムにより精製して、３－（ベンジルアミノ）－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｆ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９１．３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－アミノ－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｇ）の合成：
１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を、３－（ベンジルアミノ）－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｆ、１３．３ｍｍｏｌ、５．２ｇ）のメタノール（５２ｍＬ）中の撹拌溶液に不活性雰囲気下でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で水素ガスバルーン圧下で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。このセライトパッドをメタノールで洗浄し、そしてその濾液を濃縮し、そしてシリカゲルでのカラム（１００～２００のシリカゲル、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨを使用）により精製して、３－アミノ－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
９２ｇを、キラルＨＰＬＣ（１５％のＥｔＯＨ－ＮＨ３で、３ｍＬ／の流量、１００ｂａｒ、４０℃、５ｕＬで溶出するＩＧ ４．６×１００ｍｍ ５ｍｉｃでのＳＦＣクロマトグラフィー）により個々のエナンチオマーに分離して、９２ｇ－１および９２ｇ－２を得た。
３－（３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－２－（メトキシカルボニル）－４－オキソピリジン－１（４Ｈ）－イル）－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｉ－１）の合成：
３－アミノ－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｇ－１、０．２００ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、３－ベンジルオキシ－５－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－４－オキソ－ピラン－２－カルボン酸メチル（９２ｈ、２８６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５５９ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。２時間後、この混合物を濃縮し、その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗生成物を、１００％の収率を仮定して、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ７１１．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（ベンジルオキシ）－１－（７，８－ジフルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸メチル（９２ｊ－１）の合成：
粗製の３－［３－ベンジルオキシ－５－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－２－メトキシカルボニル－４－オキソ－１－ピリジル］－７，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｉ－１、０．４７３ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４Ｍ、１．６４ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてその粗生成物をさらに精製せずに引き続き使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６１１．９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１０，１１－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］オキサジアゾニン－３－カルボキサミド（９２－１）：
粗製の３－ベンジルオキシ－５－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－１－（７，８－ジフルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３－イル）－４－オキソ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（９２ｊ－１、０．４０６ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＤＢＵ（０．５０５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を５０℃で撹拌した。２時間後、この粗製物を濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム（４０ｇ）により精製して、１－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１０，１１－ジフルオロ－２，１４－ジオキソ－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］オキサジアゾニン－３－カルボキサミド（９２ｋ－１）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５８０．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
次いで、生成物（９２ｋ－１）をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、そしてＴＦＡを添加した（５ｍＬ）。この反応物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、そして０～１００％のアセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－４，５－ジフルオロ－１５－ヒドロキシ－１４，１７－ジオキソ－８－オキサ－１，１１－ジアザテトラシクロ［８．７．１．０２，７．０１１，１６］オクタデカ－２（７），３，５，１２，１５－ペンタエン－１３－カルボキサミド（９２－１）を得た。MS (m/z) 488.38 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H)。
９２－２を、９２－１と類似の様式で、９２ｇ－２を９２ｇ－１の代わりに使用して作製した。
MS (m/z) 490.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 4.77 - 4.56 (m, 4H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H)。
実施例９０：６Ｓ，７Ｒ）－６－エチル－６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９３）の調製：
Figure 2022526895000194
表題化合物を、化合物７７と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して合成した。MS (m/z) 466.46 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.11 (dt, J = 12.8, 8.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 15.2, 1.8 Hz, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 17.2, 8.5 Hz, 3H), 1.55 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 14.6, 11.8 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例９１：（６Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド（９４）の調製：
Figure 2022526895000195
表題化合物を、化合物４３－１と同様に、（Ｒ）－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，３４（４），４０５－４１５，２００２）を６－フルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバメート（４３ｃ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 488.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 10.7, 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (tt, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 15.3, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H)。
実施例９２：（６Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８－オキシド（９５）の調製：
Figure 2022526895000196
 （６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド（９５ａ）の合成：
表題化合物を、化合物９４と類似の方法で調製し、そしてベンジル保護アルコールとして単離し、その後、ＴＦＡ脱保護を行った。
（６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８－オキシドおよび（６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８，８－ジオキシド（９５ｂ－１および９５ｂ－２）の合成：
（６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド（９５ａ、１３５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の溶液に、オキソン（３９５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を室温で添加した。１時間後、溶媒を除去し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去した後に、その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（９５ｂ－１および９５ｂ－２）を得た。９５ｂ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；９５ｂ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ６１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８－オキシド（９５）の合成：
（６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８－オキシド（９５ａ－１、７８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。一晩撹拌した後に、溶媒および過剰なＴＦＡを除去し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９５）を得た。MS (m/z) 504.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.08 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 11.3, 3.7 Hz, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H)。
実施例９３：（６Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８，８－ジオキシド（９６）の調製：
Figure 2022526895000197
表題化合物を、化合物９５と同様に、（６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８，８－ジオキシド（９５ｂ－２）を（６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，６，７，１４－テトラヒドロ－６，１３－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［２，１－ｆ］［１，４，７］チアジアゾニン－３－カルボキサミド８－オキシド（９５ｂ－１）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 520.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.68 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H)。
実施例９４：（６Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１－ヒドロキシ－２，１５－ジオキソ－２，６，７，８，９，１５－ヘキサヒドロ－６，１４－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－３－カルボキサミドおよび（６Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１－ヒドロキシ－２，１５－ジオキソ－２，６，７，８，９，１５－ヘキサヒドロ－６，１４－メタノベンゾ［ｅ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゼシン－３－カルボキサミド（９７－１および９７－２）の調製：
Figure 2022526895000198
表題化合物を、化合物８０－１および８０－２と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
９７－１：MS (m/z) 500.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (t, J = 9.9 Hz, 2H)。
９７－２：MS (m/z) 500.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (t, J = 9.9 Hz, 2H)。
実施例９５：（３Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９８）の調製：
Figure 2022526895000199
表題化合物を、化合物５２－１と同様の方法で、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して合成した。MS (m/z) 418.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.75 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.15 (td, J = 15.7, 14.9, 7.9 Hz, 2H), 1.93 (ddt, J = 18.8, 15.6, 4.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.3, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 14.8, 11.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 - 1.04 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -78.28, -113.93 (ddd, J = 15.4, 8.5, 6.7 Hz), -116.86 (q, J = 8.4 Hz)。
実施例９６：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９９－１および９９－２）の調製：
Figure 2022526895000200
 １２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸エチル（９９ａ）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸エチルを、化合物２８ａと類似の方法で、３－アミノアゼパン－４－オール二臭化水素酸塩を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２，５－ジカルボン酸ジエチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製し、次いでＤＭＰ酸化およびＮａＢＨ４還元（選択的）を行って、９９ａをラセミ体混合物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１３．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（９９ｂ）の合成：
（６Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸エチル（９９ａ、２５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物、５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（０．０７７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＡＣＮ／水（ｗ／０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸エチルを得た。この生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。２０分後、そのｐＨを、１Ｎの塩酸で３に調整し、そしてその生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、表題生成物（９９ｂ）を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９９．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９９ｃ）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（９９ｂ、１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの塩化メチレン中で室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加しながら撹拌し、その後、０．２ｍＬのＤＭＦ中の（２，４，６－トリフルオロフェニル）メタンアミン（４６．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応の完了後、この混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））で溶出する分離用ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（９９ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－および（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９９－１および９９－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（９８ｃ）を、その個々のジアステレオマーに、ＥｔＯＨ－ＮＨ３共溶媒を使用するＯＤ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。分離したエナンチオマーを１．５ｍＬのトルエンおよび１．５ｍＬのＴＦＡに溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。濃縮後、（ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））で溶出する分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た。
９９－１：MS (m/z) 452.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 0.87 (t, J = 12.1 Hz, 1H)。
９９－２：MS (m/z) 452.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 15.1, 1.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 0.89 (q, J = 12.0 Hz, 1H)。
実施例９７：（６Ｓ，７Ｒ）－６－エチル－１２－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１００）の調製：
Figure 2022526895000201
表題化合物を、化合物９９－１および９９－２と類似の方法で、（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－エチルアゼパン－４－オール（７７ａ）を３－アミノアゼパン－４－オール；二臭化水素酸塩の代わりに使用して調製し、立体異性体を結晶構造により確認した。MS (m/z) 480.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.74 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.93 (s, 4H), 1.75 (ddd, J = 46.6, 16.0, 9.3 Hz, 5H), 1.10 (s, 0H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例９８：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０１）の調製：
Figure 2022526895000202
表題化合物を、化合物４７－１と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 420.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.61 (m, 2H), 4.95 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 16.7, 8.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 18.6 Hz, 1H)。
実施例９９：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０２）の調製：
Figure 2022526895000203
表題化合物を、化合物７８と類似の手順を使用して、（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－１）の代わりに（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－２）で出発して合成した。MS (m/z) 436.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.29 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.39 (dt, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 2.90 - 2.44 (m, 4H)。
実施例１００：（５Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－５－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（５Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－５－メトキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３－１および１０３－２）の調製：
Figure 2022526895000204
（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ）を、化合物１０２と類似の方法で調製し、そしてベンジル保護アルコールとして単離し、その後、ＴＦＡ脱保護を行った。
表題化合物を、化合物７９ｂ－１および７９ｂ－２、その後、化合物９１と類似の連続手順を使用して、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ａ）の代わりに（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ）で出発して合成した。立体科学は任意で描かれる。
１０３－１：MS (m/z) 452.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.30 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H)。
１０３－２：MS (m/z) 452.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.30 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H)。
実施例１０１：（１１Ｓ）－６－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－５，７，１２，１３－テトラヒドロ－１１Ｈ－４，１１－メタノピリド［１，２－ａ］チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミドおよび（１１Ｓ）－６－ヒドロキシ－５，７－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－５，７，１２，１３－テトラヒドロ－１１Ｈ－４，１１－メタノピリド［１，２－ａ］チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミド（１０４－１および１０４－２）の調製：
Figure 2022526895000205
表題化合物を、化合物８０－１および８０－２と類似の方法で、（Ｓ）－または（Ｒ）－（５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］アゼピン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（ＡＺ－Ｈカラム、１５％のＭｅＯＨ）を使用して分割）を（Ｓ）－または（Ｒ）－（１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｂ－１または８０ｂ－２）の代わりに使用して調製した。
１０４－１：MS (m/z) 476.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 - 10.15 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 1H)。
１０４－２：MS (m/z) 476.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 - 10.09 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 1H)。
実施例１０２：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０５）の調製：
Figure 2022526895000206
 ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチル－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ａ）の合成：
エチルグリニャール（ＴＨＦ中１Ｍ、５．１７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を、３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１４ｃ、８２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応物を３０分間撹拌し、そして冷蔵庫内で一晩保存した。この反応物を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。これを酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。その残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１０５ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４２７．５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチル－４－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジルおよび（Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチリデンアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ｂ－１および１０５ｂ－２）の合成：
表題化合物を、化合物１３ａと類似の方法で、３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチル－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ａ）を１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２ａ）の代わりに使用して調製した。オレフィン位置化学は任意で描かれる。１０５ｂ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４２９．３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１０５ｂ－２：４０９．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－エチル－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０５）の合成：
表題化合物を、化合物６０－１と類似の方法で、３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチル－４－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ｂ－１）を（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｂ－２）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 450.15 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 10.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.17 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.9, 8.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.36 (ddd, J = 29.4, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.26 - 1.04 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１０３：Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－エチル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０６）の調製：
Figure 2022526895000207
表題化合物を、化合物６０－１と類似の方法で、（Ｚ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチリデンアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ｂ－２）を（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－フルオロ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｂ－２）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 432.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (qd, J = 15.0, 2.3 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 1.50 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例１０４：（５Ｓ，７Ｓ）－５，１２－ジヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（５Ｒ，７Ｓ）－５，１２－ジヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７－１および１０７－２）の調製：
Figure 2022526895000208
 （５Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（５Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７ａ－１および１０７ａ－２）の合成
０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．４Ｍ、０．１２４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ）－５，１２－ジヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ、６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に添加し、そして３時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０７ａ－１および１０７ａ－２）を分離されたジアステレオマーとして得、立体異性体を理論的に割り当てた。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）－５，１２－ジヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（５Ｒ，７Ｓ）－５，１２－ジヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７－１および１０７－２）の合成
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、（５Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（５Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７ａ－１または１０７ａ－２、３ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この反応物を１時間撹拌し、濃縮して体積を減らし、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０７－１および１０７－２）を得、立体異性体を理論的に割り当てた。
１０７－１：MS (m/z) 452.15 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.00 - 6.78 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.19 (td, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)。
１０７－２：MS (m/z) 452.15 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 2H), 3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.67 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H)。
実施例１０５：（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０８－１および１０８－２）の調製：
Figure 2022526895000209
 （２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－メチレンアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０８ａ）の合成：
（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（２４０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ｔｅｂｂｅ試薬（６．４ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して体積を減らした。その残渣を、０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０８ａ）を得た。
（（３Ｓ，７Ｓ）－６，７－ジメチルアゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８ｂ）の合成：
（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－メチレンアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０８ａ、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２バルーン下で室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して体積を減らし、そしてその残渣をさらに精製せずに引き続き使用した。
（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－および（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０８－１および１０８－２）の合成：
表題化合物を、化合物４０－１および４０－２と類似の方法で、（（３Ｓ，７Ｓ）－６，７－ジメチルアゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８ｂ）を（（１Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｅ）の代わりに使用して合成した。
１０８－１：MS (m/z) 450.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.66 (s, 3H), 4.19 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 2.06 (q, J = 16.0, 15.5 Hz, 2H), 1.74 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
１０８－２：MS (m/z) 450.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.06 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.48 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１０６ａ：（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０９－１）の調製：
Figure 2022526895000210
 （Ｒ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－１）および（Ｓ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－２）の合成：
３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，１０，８２５１－８２５９の手順に従って調製）を、その個々のエナンチオマーに、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラムを使用するキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物（１０９ａ－１および１０９ａ－２）を得た。
１０９ａ－１、ピーク１：MS (m/z):301.0, 303.0 [M+H]+, ee:99.66%。[α]20D=-110.18(c0.50, CHCl3)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.44 (br, 0.65H), 6.80 (br, 0.30H) 5.92-5.67 (m,2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 0.68H), 3.84-3.37 (m, 2.7H), 3.18-3.15 (m, 0.70H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
１０９ａ－２、ピーク２：MS (m/z):301.0, 302.9 [M+H]+, ee:97.64%。[α]20D=+135.94(c0.50, CHCl3)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.44 (br, 0.65H), 6.80 (br, 0.29H) 5.92-5.67 (m,2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 0.70H), 3.84-3.37 (m, 2.74H), 3.18-3.15 (m, 0.70H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
（Ｒ）－３－アミノ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｂ－１）の合成：
（Ｒ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－１、１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１．５Ｎ、１．９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１０９ｂ－１）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２１２．９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０９ｃ－１）の合成：
表題化合物を、実施例９の化合物１０ａと類似の方法で、（Ｒ）－３－アミノ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｂ－１）を３－アミノ－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１０．４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０９－１）の合成：
表題化合物を、実施例１０の化合物１１と類似の方法で、（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０９ｃ－１）を１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 420.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.7, 9.0, 6.4 Hz, 1H)。
実施例１０６ｂ：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０９－２）の調製：
Figure 2022526895000211
表題化合物を、１０９－１と類似の方法で、（Ｓ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－２）を（Ｒ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－１）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 420.14 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.85 - 5.74 (m, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.7, 9.1, 6.6 Hz, 1H)。
実施例１０７：（１３Ｓ）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１１０－１および１１０－２）の調製：
Figure 2022526895000212
 ７，８－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（１１０ａ）の合成：
表題化合物を、化合物６３ｄと同様の方法で、２－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンを２－フェニルエタン－１－アミンの代わりに、およびメタンスルホニルクロリドをｐ－トルエンスルホニルクロリドの代わりに使用して合成した。
７，８－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１１０ｂ）の合成：
７，８－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（１１０ａ、０．１８９ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＮａＯＡｃ（０．２２５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を一晩加熱還流させた。得られた溶液を濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびＥｔＯＡｃを添加した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
その粗製残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、そして塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１７４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を－１５℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．３７４ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして撹拌した。この溶液を濃縮して大部分のＭｅＯＨを除去し、そして得られた残渣をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１１０ｂ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７６．９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７，８－ジフルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１１０ｃ）の合成：
７，８－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１１０ｂ、０．１５７ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ中３３％のＨＢｒ（１．９９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）中の溶液を、密封管内で９０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後に、そのキャップを外し、そしてその懸濁物を濃縮した。その残渣を１ＭのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１１０ｃ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １９８．９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１３Ｓ）－および（１３Ｒ）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１１０－１および１１０－２）の合成：
表題化合物を、化合物６３－１および６３－２と類似の方法で、７，８－ジフルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１１０ｃ）を２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二臭化水素酸塩の代わりに使用して調製した。キラル分離を、分取ＳＦＣ（ＩＢ、０．１％のジエチルアミンを含む３５％のＭｅＯＨ）を使用して行い、その後、ベンジル脱保護を行った。
１１０－１、ピーク１：MS (m/z) 506.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.23 (ddd, J = 15.6, 9.4, 6.2 Hz), -112.53 (t, J = 7.2 Hz), -138.95 (ddd, J = 23.7, 11.8, 8.1 Hz), -140.25 (ddd, J = 21.3, 11.9, 8.3 Hz)。
１１０－２、ピーク２：MS (m/z) 506.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.23 (ddd, J = 15.5, 9.3, 6.2 Hz), -112.54 (t, J = 7.5 Hz), -138.96 (ddd, J = 23.5, 11.8, 8.1 Hz), -140.26 (ddd, J = 23.8, 12.1, 8.4 Hz)。
実施例１０８：（１３Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１１１－１および１１１－２）の調製：
Figure 2022526895000213
表題化合物を、化合物１１０－１および１１０－２と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
１１１－１、ピーク１：MS (m/z) 488.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 21.1, 10.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.30 (ddd, J = 15.8, 8.9, 6.9 Hz), -114.93 (q, J = 8.9 Hz), -138.95 (ddd, J = 23.7, 11.8, 8.0 Hz), -140.25 (ddd, J = 21.4, 11.9, 8.4 Hz)。
１１１－２、ピーク２：MS (m/z) 488.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.30 (p, J = 7.6 Hz), -114.93 (q, J = 8.6 Hz), -138.95 (ddd, J = 23.7, 11.9, 8.2 Hz), -140.25 (ddd, J = 21.2, 11.7, 8.3 Hz)。
実施例１０９：（７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１２）の合成：
Figure 2022526895000214
 ４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジル（１１２ａ）の合成：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）アラニン（３８０ｇ、１．６９ｍｏｌ、１．０当量）および（ジメトキシメチル）ベンゼン（３８６．２ｇ、２．５４ｍｏｌ、１．５当量）をＥｔ２Ｏ（３．８Ｌ）に溶解させ、そしてＡｒ（ｇ）下で－７８℃まで冷却し、そしてＢＦ３－Ｅｔ２Ｏの溶液（２１６１ｇ、１５．２２ｍｏｌ、９．０当量）を滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（７．６Ｌ）を滴下により添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出）により精製して、表題化合物（１１２ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３３４．２０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタ－４－エン酸（１１２ｂ）の合成：
４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボン酸ベンジル（１１２ａ、４９１ｇ、１．５８ｍｏｌ、１．０当量）および臭化アリル（２４８．０ｇ、２．０５ｍｏｌ、１．３当量）をＴＨＦ／ＨＭＰＡ（４：１、４．９Ｌ）に溶解させ、Ａｒ（ｇ）下で－７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３１５４ｍＬ、２．０当量）の溶液を滴下により添加した。添加後、この混合物を－７８℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ）およびＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１３２．５ｇ、３．１６ｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２．５Ｌ）を滴下により添加した。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を廃棄し、そしてその水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＭＴＢＥ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）により精製して、表題化合物（１１２ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２６４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２－メチル－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１１２ｃ）の合成：
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタ－４－エン酸（１１２ｂ、２１３ｇ、８０９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解させ、そしてＡｒ（ｇ）下で０℃まで冷却し、そしてＣＤＩ（１４４．３ｇ、８８９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで－３０℃まで冷却し、そしてＤＩＢＡＬ－Ｈ（３．４Ｌ、３．４ｍｏｌ、４．２当量）を滴下により添加した。添加後、この混合物を－３０℃で２時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（６４ｍＬ）、１５％のａｑ．ＮａＯＨ（６４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０８ｍＬ）で－３０℃で滴下により注意深くクエンチした。その冷却浴を外し、そして混合物を１０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１３００ｇ）を添加し、そして１０分間撹拌し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～５：１で溶出）により精製して、表題化合物（１１２ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２４８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
アリル（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｄ）の合成：
（２－メチル－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１１２ｃ、３４．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の溶液に、アリルアミン（１３６ｇ、２．３７ｍｏｌ、１７当量）およびＭｇＳＯ４（６７．５ｇ、５６１ｍｍｏｌ、４．０当量）をＡｒ（ｇ）下で添加した。次いで、この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１．４Ｌ）に溶解させ、そしてＡｃＯＨ（３１．４ｇ、１６８．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１２．３７ｇ、１９６．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いでａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（１．４Ｌ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、（１－（アリルアミノ）－２－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジルを得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２８９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
その残渣（４３ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（９００ｍＬ）に溶解させ、そしてＢｏｃ２Ｏ（８５．３ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（２２．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１．８２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この添加後、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をブライン（７００ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ヘプタン：酢酸エチル＝５０：１で溶出）により精製して、表題化合物（１１２ｄ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１１．２０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）－および（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｅ－１および１１２ｅ－２）の合成：
アリル（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｄ、２８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（５．３３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、０．０９当量）を添加した。この反応混合物を４０℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１で溶出）により精製して、表題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３６１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
その２つのエナンチオマーを、ＩＧ－３カラムを使用する、ＩＰＡ／ＣＯ２＝２０：８０中０．１％のＤＥＡで溶出するキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物（１１２ｅ－１（最初に溶出する化合物）および１１２ｅ－２（２番目に溶出する化合物））を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３６１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅｅ： ９６．６６％。
（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｆ）の合成：
表題化合物を、化合物５３ｄ－１および５３ｄ－２と類似の方法で、（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｅ－１）（単一のエナンチオマー、立体異性体を任意で割り当てた）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジルの代わりに使用して合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３８０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （４２ｅ－１）。
（７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１２）の合成：
表題生成物を、化合物２７と類似の方法で、（３Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｆ）を（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z):454.30 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 8.0 Hz, 2H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.48-2.06 (m,, 4H), 1.74 (s, 3H)。
実施例１１０：（３Ｓ，７Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３）の調製：
Figure 2022526895000215
 （３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３ａ－１、１１３ａ－２、および１１３ａ－３）の合成：
ＤＭＰ（８６．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４ｂ、９２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、そしてこの反応混合物を１７時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄した。この２つの洗浄プロセスを３回繰り返し、次いで、その有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４０．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
この生成物（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に室温で溶解させた。ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（４４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を１７時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その有機相を分離し、濃縮し、そしてその残渣を、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルにより精製して、表題生成物（１１３ａ－１、１１３ａ－２、および１１３ａ－３）を得、オレフィン位置異性体を任意で割り当てた。１１３ａ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ）：５６２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１１３ａ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４２．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１１３ａ－３：ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４２．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３）の合成：
表題化合物を、化合物２８と類似の方法で、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３ａ－１）を（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z):472.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95-10.58 (br, 1H), (10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 24.1, 8.0 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 15.0, 2.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.35 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例１１１：（７Ｓ）－５，５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１４）の調製：
Figure 2022526895000216
表題化合物を、１１３と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ）を（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３ａ－１）の代わりに使用して調製した。MS (m/z):458.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.78 - 4.49 (m, 3H), 4.31 (dt, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.70-2.00 (m, 4H)。
実施例１１２ａ：（５Ｓ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１５－１）の調製：
Figure 2022526895000217
 （５Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１５ａ－１、１１５ａ－２および１１５ａ－３）の合成：
Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（０．０２２ｍＬ、２当量）を、（５Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７ａ－２、３２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そして９０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１５ａ－１、１１５ａ－２、および１１５ａ－３）を得た。１１５ａ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１１５ａ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１１５ａ－３：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１５－１）の合成：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、（５Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１５ａ－１、３ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、そして１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１５－１）を得た。MS (m/z) 454.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 13.9, 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 37.1, 16.5, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 22.5 Hz, 3H)。
実施例１１２ｂ：（５Ｒ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１５－２）の調製：
Figure 2022526895000218
表題化合物を、化合物１１５－１と類似の方法で、（５Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７ａ－１）を（５Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７ａ－２）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 454.22 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.12 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.41 (dd, J = 22.4, 6.7 Hz, 3H)。
実施例１１３：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１６－１および１１６－２）の調製：
Figure 2022526895000219
表題化合物を、１１５－１と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１５ａ－２または１１５ａ－３）を（５Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１５ａ－１）の代わりに使用して調製した。
１１６－１：MS (m/z) 434.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.38 (s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.97 - 4.66 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.53 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 17.3, 8.8 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H)。
１１６－２：MS (m/z) 434.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (td, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 15.1, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 12.3, 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H)。
実施例１１４：（７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１７－１および１１７－２）の調製：
Figure 2022526895000220
 １２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１７ａ）の合成：
表題化合物を、化合物２８ａと類似の方法で、３－アミノアゼパン－４－オール；二臭化水素酸塩を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに、および３－ベンジルオキシ－５－［（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチルカルバモイル］－４－オキソ－ピラン－２－カルボン酸エチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４４．２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１７ｂ－１および１１７ｂ－２）の合成：
表題化合物を、化合物１１３ａ－１、１１３ａ－２、および１１３ａ－３と類似の方法で、１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１７ａ）を（５Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７ａ－２）の代わりに使用して調製した。１１７ｂ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６４．２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１１７ｂ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４．３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１７－１および１１７－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６，６－ジフルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７１ｃ、１４５ｍｇ）を、その個々のエナンチオマーに、ＭｅＯＨ共溶媒を使用するＩＢカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。分離したエナンチオマーを３ｍＬのトルエンおよび３ｍＬのＴＦＡに溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。濃縮後、ＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（１１７－１および１１７－２）を得、立体科学は任意で描かれる。
１１７－１（ピーク１）：MS (m/z) 474.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 10.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 16.4, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.95 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 1H)。
１１７－２（ピーク２）：MS (m/z) 474.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 15.6, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 15.5, 2.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 28.6, 14.3 Hz, 1H)。
実施例１１５：（３Ｓ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１８－１および１１８－２）の調製：
Figure 2022526895000221
表題化合物を、化合物１１３と類似の方法で、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３ａ－２または１１３ａ－３）を（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３ａ－１）の代わりに使用して調製した。
１１８－１：MS (m/z):452.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (dt, J = 24.1, 2.5 Hz, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 4.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 18.8, 9.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
１１８－２：MS (m/z):452.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 3H)。
実施例１１６：（７Ｓ）－７－エチル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－７－エチル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１９－１および１１９－２）の調製：
Figure 2022526895000222
表題化合物を、化合物５９－１および５９－２と同様に、ＥｔＭｇＢｒをＭｅＭｇＢｒの代わりに使用して調製した。
１１９－１：MS (m/z) 432.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m,1H), 3.91 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.98 (m, 3H)。
１１９－２：MS (m/z) 432.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.98 (m, 3H)。
実施例１１７：（１３Ｓ）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１３－メチル－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１３－メチル－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１２０－１および１２０－２）の調製：
Figure 2022526895000223
 ７，８－ジフルオロ－１－メチル－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オール（１２０ａ）の合成：
７，８－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（１１０ａ、０．１０２ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で、ＴＨＦ中３ＭのＭｅＭｇＢｒの溶液（０．２５ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この反応をブラインでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（１２０ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９１．９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７，８－ジフルオロ－１－メチル－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１２０ｂ）の合成：
７，８－ジフルオロ－１－メチル－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オール（１２０ａ、０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．１３ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１－アジド－７，８－ジフルオロ－１－メチル－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１５．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－アジド－７，８－ジフルオロ－１－メチル－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０８４ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。水素バルーンを導入し、そして水素ガスをこの反応混合物に５分間吹き込んだ。出口針を外し、そしてこの反応混合物を水素雰囲気下で撹拌したままにした。３時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して表題化合物（１２０ｂ）を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９０．９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１３Ｓ）－および（１３Ｒ）－１０，１１－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１３－メチル－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１２０－１および１２０－２）の合成：
表題化合物を、化合物１１０－１および１１０－２と類似の方法で、７，８－ジフルオロ－１－メチル－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１２０ｂ）を７，８－ジフルオロ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１１０ｂ）の代わりに使用して調製した。キラル分離を、分取ＳＦＣ（ＩＢ、３５％のＭｅＯＨ）を使用して行い、その後、脱保護を行った。
１２０－１、ピーク１：MS (m/z) 520.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 14.4, 13.2, 7.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.3, 5.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.35 (ddd, J = 15.5, 9.4, 6.2 Hz), -112.52 (t, J = 7.3 Hz), -139.13 (ddd, J = 23.7, 11.7, 8.0 Hz), -139.67 (ddd, J = 21.6, 12.1, 8.2 Hz)。
１２０－２、ピーク２：MS (m/z) 520.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.35 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -112.52 (t, J = 7.2 Hz), -139.13 (ddd, J = 23.5, 11.6, 7.9 Hz), -139.67 (ddd, J = 23.7, 12.1, 8.3 Hz)。
実施例１１８：（７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２１）の調製：
Figure 2022526895000224
（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２１ａ）を、１１３ａ－２と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ）を（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４ｂ）の代わりに使用して調製した。
表題化合物（１２１）を、化合物１１３と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２１ａ）を（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３ａ－１）の代わりに使用して調製した。MS (m/z):438.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.30 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.72-4.55 (m, 2H), 4.36-4.24(m, 1H), 3.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.13 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H)。
実施例１１９：（１３Ｓ）－１１－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－１１－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１２２－１および１２２－２）の調製：
Figure 2022526895000225
 ８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（１２２ａ）の合成：
表題化合物を、化合物１１０ａと同様の方法で、２－（４－ブロモフェニル）エタン－１－アミンを２－（３，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンの代わりに使用して合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イルメタンスルホネート（１２２ｂ）の合成：
８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オン（１２２ａ、１４．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＮａＢＨ４（３．３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オールを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０２．０ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋。
８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オール（１３．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、Ｅｔ３Ｎ（１２．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（９．３ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１２２ｂ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０２．０ ［Ｍ＋Ｈ－ＭｓＯＨ］＋。
８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１２２ｃ）の合成：
８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イルメタンスルホネート（１２２ｂ、１７．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＮａＮ３（５．３ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１－アジド－８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１７．２ ［Ｍ＋Ｈ－Ｎ２］＋。
１－アジド－８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＰＰｈ３（２１．３ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ、次いで１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１２２ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二塩酸塩（１２２ｄ）の合成：
８－ブロモ－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１２２ｃ、８．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の、３３ｗｔ％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を７５℃で４８時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨでｐＨ＞７まで塩基性にした。この混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（２３．７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３０．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、８－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－ブロモ－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濃縮して溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。その固体を濾過し、そして乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１３Ｓ）－および（１３Ｒ）－１１－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１２２－１および１２２－２）の合成：
表題化合物を、化合物６３－１および６３－２と類似の方法で、８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二塩酸塩（１２２ｄ）を２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二臭化水素酸塩（６３ｆ）の代わりに使用して調製した。キラル分離を、ＳＦＣ（ＩＢ、０．１％のジエチルアミンを含有する４５％のＭｅＯＨ）を使用して行い、その後、脱保護を行った。
１２２－１、ピーク１：MS (m/z) 548.09 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (qd, J = 14.5, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.23 (ddd, J = 15.1, 9.4, 6.2 Hz), -112.53 (t, J = 7.4 Hz)。
１２２－２、ピーク２：MS (m/z) 548.09 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (qd, J = 14.5, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.23 (tt, J = 9.4, 6.4 Hz), -112.53 (t, J = 7.5 Hz)。
実施例１２０：（７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２３－１および１２３－２）の調製：
Figure 2022526895000226
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１７ｂ－２、３５ｍｇ）を、その個々のエナンチオマーに、メタノールを共溶媒として使用するＩＢカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。分離したエナンチオマーを個々に、１ｍＬのトルエンおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。濃縮後、各々の、ＡＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）で溶出するＲＰ－ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た。
１２３－１、ピーク１から：MS (m/z) 454.11 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (td, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 16.3, 10.0, 6.7 Hz, 1H)。
１２３－２、ピーク２から：MS (m/z) 454.11 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 (td, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 0H), 2.23 (ddd, J = 16.2, 9.8, 6.5 Hz, 1H)。
実施例１２１：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２４）の調製：
Figure 2022526895000227
 （７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－メチレン－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２４ａ）の合成：
Ｔｅｂｂｅ試薬（トルエン中０．５Ｍ、１．９ｍＬ）を、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ、１６６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そして２時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２４ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２４）の合成：
１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－メチレン－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（２２ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。Ｈ２バルーンをこの反応系に取り付け、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌し、その後、セライトで濾過した。その濾液を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２４）を得た。MS (m/z) 436.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.47 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 1H), 1.26 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 0.94 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 3H)。
実施例１２２：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，３，４，６－テトラフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２５）：
Figure 2022526895000228
表題化合物を、化合物５１と類似の方法で、（２，３，４，６－テトラフルオロフェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 440.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 - 7.42 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.1, 7.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 13.2, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.16 - 1.47 (m, 5H), 1.14 (q, J = 11.9 Hz, 1H)。
実施例１２３：（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２６）：
Figure 2022526895000229
表題化合物を、化合物５１と類似の方法で、（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 418.85 [M]-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 10.36 (m, 1H), 8.72 - 8.39 (m, 1H), 7.66 - 7.06 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.6, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 12.0, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.59 (m, 5H), 1.19 - 1.00 (m, 1H)。
実施例１２４：（６Ｓ）－９－クロロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドおよび（６Ｒ）－９－クロロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１２７－１および１２７－２）の合成：
Figure 2022526895000230
 ７－クロロ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－３－オンおよび７－クロロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－２－オン（１２７ａ－１および１２７ａ－２）の合成：
６－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＭｓＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（８２８ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて、１５分間かけて氷－塩浴内で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で０℃で、この混合物がわずかに塩基性になるまでクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減らし、そして０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０～２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（１２７ａ－１および１２７ａ－２）を、複数回のクロマトグラフィー後に分離した。
１２７ａ－１：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
１２７ａ－２：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H)。
（７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｂ）の合成：
表題化合物を、化合物４３ｄと類似の方法で、７－クロロ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－３－オン（１２７ａ－１）を６－フルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンの代わりに、および酸化白金（ＩＶ）をＰｄ／Ｃの代わりに使用して調製した。
（６Ｓ）－および（６Ｒ）－９－クロロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１２７－１および１２７－２）の合成：
表題化合物を、化合物４０－１および４０－２と類似の方法で、（７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｂ）を（（１Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｅ）の代わりに使用して調製した。
１２７－１、ピーク１から：MS (m/z) 504.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 5H), 5.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.9, 2.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H)。
１２７－２、ピーク２から：MS (m/z) 504.14 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 5.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H)。
実施例１２５：（６Ｓ）－９－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドおよび（６Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１２８－１および１２８－２）の調製：
Figure 2022526895000231
表題化合物を、化合物１２７－１および１２７－２と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
１２８－１、ピーク１から：MS (m/z) 486.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48 - 7.19 (m, 5H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.8, 2.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H)。
１２８－２、ピーク２から：MS (m/z) 486.27 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 5H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.7, 2.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H)。
実施例１２６：（７’Ｓ）－１２’－ヒドロキシ－１’，１１’－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１’，４’，５’，６’，７’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（１２９）の調製：
Figure 2022526895000232
 １－ビニルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１２９ａ）の合成：
１－ビニルシクロプロパンカルボン酸（９７４．０ｍｇ、８．６８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９６８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）中の溶液を室温で、ジフェニルホスホリルアジド（２．１ｍＬ、９．７４４ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。添加後、この反応混合物を８７℃の浴内で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、その後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１－ビニルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.16 - 4.85 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.08 (s, 2H), 0.91 (s, 2H)。
Ｎ－（１－ビニルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、６．５７３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１６．５ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで完全に濃縮して、表題化合物（１２９ａ）を得、これをさらに精製せずに持ち越した。
（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９ｂ）の合成：
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の溶液を０℃で１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（３４．１ｍＬ）を滴下により添加しながら撹拌した。３０分後、この反応混合物をエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして０℃で、水（１．３ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（１．３ｍＬ）、および水（３．９ｍＬ）を順番に滴下により添加しながら激しく撹拌した。３０分後、無水硫酸ナトリウムをこの混合物に添加し、そして２分後、セライトで濾過した。その濾液を濃縮し、そして得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２９ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０１．８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン－１－イル）（１－ビニルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１２９ｃ）の合成：
（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９ｂ、１．５ｇ、６．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液を０℃の浴で、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．９ｇ、９．０９４ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。１０分後、この反応混合物を室温まで温め、そして１．５時間撹拌した。さらなるＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７５０ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加した。２つの画分を分離した後に、その水性画分をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。その有機画分を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
（Ｓ）－（１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、６．２５４ｍｍｏｌ）および１－ビニルシクロプロパンアミン塩酸塩（１２９ａ、６．５７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中の懸濁物を室温で、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、９．４２４ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。得られた反応混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分のテトラヒドロフランを除去し、そして飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、そしてその有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（Ｓ）－（１－（（１－ビニルシクロプロピル）アミノ）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
（Ｓ）－（１－（（１－ビニルシクロプロピル）アミノ）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、および炭酸カリウム（１．０ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の混合物を、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１．３ｍＬ、８．８５２ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。得られた混合物を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。その抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２９ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４００．８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－アザスピロ［２．６］ノナ－８－エン－４－カルボン酸ベンジル（１２９ｄ）の合成：
表題化合物を、化合物６５ｃと同様の方法で、（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン－１－イル）（１－ビニルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１２９ｃ）をアリル（（（Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）カルバミン酸ベンジル（６５ｂ）の代わりに使用して合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９５．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－アザスピロ［２．６］ノナ－８－エン－４－カルボン酸ベンジル（１２９ｄ）を、３０％のＩＰＡ－ＮＨ３共溶媒を使用するＩＤ－５ｕｍカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーによりさらに精製した。
（７’Ｓ）－１２’－（ベンジルオキシ）－１’，１１’－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１’，４’，５’，６’，７’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－エチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、および（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－エチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２９ｅ－１、１２９ｅ－２、および１２９ｅ－３）の合成：
（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－アザスピロ［２．６］ノナ－８－エン－４－カルボン酸ベンジル（１２９ｄ、１０７．５ｍｇ、２８８．６２μｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（１２．２ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。１時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。
その残渣を１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、その後、この反応混合物を濃縮した。
水（１．２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の上記残渣である３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１２９．１ｍｇ、２８８．５８ｕｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（９６．２ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を５０℃で撹拌した。２２時間後、この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、溶媒の大部分を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）に溶解させ、そして分離した。その水性画分を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、そしてその有機画分をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、水（０．１％のＴＦＡ）中３０～９０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により精製して、表題化合物を得た。立体科学は任意で描かれる。１２９ｅ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３８．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１２９ｅ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１２９ｅ－３：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７’Ｓ）－１２’－ヒドロキシ－１’，１１’－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１’，４’，５’，６’，７’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（１２９）の合成：
（７’Ｓ）－１２’－（ベンジルオキシ）－１’，１１’－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１’，４’，５’，６’，７’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（１２９ｅ－１、５６．５ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６５％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 448.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 4.58 (m, 3H), 3.83 - 3.67 (m, 2H), 2.53 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 4H), 1.42 (ddd, J = 14.2, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 0.99 (ddd, J = 9.7, 6.8, 5.6 Hz, 1H), 0.72 (dddd, J = 10.5, 6.5, 5.0, 1.2 Hz, 1H), 0.50 (ddd, J = 9.7, 6.9, 5.0 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.36, -111.24 (ddd, J = 15.0, 9.2, 6.2 Hz), -113.93 (t, J = 7.1 Hz)。
実施例１２７：（３Ｒ，７Ｓ）－３－エチル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，７Ｓ）－３－エチル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３０－１および１３０－２）の合成：
Figure 2022526895000233
表題化合物を、化合物１２９と類似の方法で、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－エチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－エチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１２９ｅ－２または１２９ｅ－３）を（７’Ｓ）－１２’－（ベンジルオキシ）－１’，１１’－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１’，４’，５’，６’，７’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－［２，７］メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン］－１０’－カルボキサミド（１２９ｅ－１）の代わりに使用して合成した。
１３０－１：MS (m/z) 450.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 14.8, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 14.7, 1.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (ddt, J = 15.3, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (dt, J = 14.5, 11.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.34, -111.27 (ddd, J = 15.3, 9.3, 6.3 Hz), -113.92 (t, J = 7.1 Hz)。
１３０－２：MS (m/z) 450.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.85 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.65 (td, J = 10.4, 6.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.25, -111.28 (ddd, J = 15.0, 9.3, 6.0 Hz), -113.95 (q, J = 11.7, 9.5 Hz)。
実施例１２８：（３Ｒ，７Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１）の調製：
Figure 2022526895000234
 （Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－アミン（１３１ａ）の合成：
（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エン－１－オール塩酸塩（１．０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の懸濁物を０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．３５ｇ、８．９５７ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。添加後、この反応混合物を室温で２３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その水性画分をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機画分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をエチルエーテルに溶解させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、粗製のＴＢＳ保護生成物（１３１ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０２．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１３１ｂ）の合成：
（２Ｓ）－２－アミノ－４－ペンテン－１－オール（２．０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）および１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）中の溶液を、０℃で、クロロギ酸ベンジル（２．６ｍＬ、１７．５２ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。この混合物を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を水（１５０ｍＬ）で洗浄した後に、その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～７０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３１ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１３１ｃ）の合成：
表題化合物を、化合物１２９ｄと類似の方法で、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－アミン（１３１ａ）を１－ビニルシクロプロパンアミン；塩酸塩（１２９ａ）の代わりに、および（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１３１ｂ）を（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９ｂ）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２５．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１ｄ）の合成：
（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１３１ｃ、２６２．８ｍｇ、５００．８μｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（５１．２６ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物をＨ２雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮乾固させた。
上記残渣である３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（２２４．５ｍｇ、５０１．８３ｕｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（９６．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の混合物を５０℃で２２時間、その後、６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解させ、その後、２つの画分を分離した。その水性画分を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した後に、２つの有機画分をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～９．５％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３１ｄ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６５６．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１ｅ）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１ｄ、２３０．２ｍｇ、３５１．０３ｕｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に、０℃の浴内で溶解させ、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、脱保護アルコールを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７６．９ｍｇ、１４２．０１ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９１．９ｍｇ、２１６．６７ｕｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。室温で３０分後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、その後、２つの画分を分離した。その水性画分を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した後に、その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣を、ジクロロメタン中０～８％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－ホルミル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－ホルミル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６３．４ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を０℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０１７ｍＬ、１２９ｕｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。３０分後、この反応混合物を室温で２２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中０～８％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３１ｅ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１ｅ）（６６．３ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で撹拌した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、水（０．１％のトリフルオロ酢酸）中１０～６０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により精製して、表題化合物（１３１）を得た。MS (m/z) 472.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 2H), 6.03 (td, J = 54.9, 3.5 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 15.0, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 15.1, 1.7 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 17.1, 12.3, 5.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.24 - 1.09 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.36, -111.06 - -111.40 (m), -113.75 - -114.10 (m), -125.91 - -127.10 (m), -128.45 (ddd, J = 286.8, 55.2, 12.6 Hz)。
実施例１２９：（４Ｒ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（４Ｓ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、および（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３２－１、１３２－２、および１３２－３）の調製：
Figure 2022526895000235
 （４Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３２ａ－１および１３２ａ－２）の合成：
表題化合物を、化合物１０７ａ－１および１０７ａ－２と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ａ）を（５Ｒ，７Ｓ）－５，１２－ジヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ）の代わりに使用して合成した。
（４Ｒ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、（４Ｓ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、および（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３２－１、１３２－２、および１３２－３）の合成：
表題化合物を、化合物１１５－１、１１５－２、および１１６－１と類似の方法で、（４Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（４Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３２ａ－１または１３２ａ－２）を（５Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（５Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－５－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０７ａ－１または１０７ａ－２）の代わりに使用して調製した。
１３２－１：MS (m/z) 454.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 9.32 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.69 (m, 2H), 4.58 (q, J = 15.7, 14.9 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.9, 10.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.9, 6.1 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 37.5, 15.2 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 3H)。
１３２－２：MS (m/z) 454.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 8.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.27 (m, 3H), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.23 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 22.1, 3.6 Hz, 3H)。
１３２－３：MS (m/z) 434.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 10.38 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.39 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.15 (d, J = 34.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.69 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.00 - 3.64 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.72 (s, 3H)。
実施例１３０：（７Ｓ）－５－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３３）の調製：
Figure 2022526895000236
（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３３ａ）を、化合物１１３ａ－２と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ）を（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに使用して調製した。
表題化合物を、化合物１１３と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３３ａ）を（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１３ａ－１）の代わりに使用して調製した。MS (m/z):438.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 10.3, 9.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.42-3.31(m, 1H), 3.29-3.14(m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H)。
実施例１３１：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－エチル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－エチル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３４－１および１３４－２）の調製：
Figure 2022526895000237
表題化合物を、化合物５９－１および５９－２と同様に、ＥｔＭｇＢｒをＭｅＭｇＢｒの代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。その立体異性体を、メタノール共溶媒を使用するＩＡカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。
１３４－１：MS (m/z) 449.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.49 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.35-0.80 (m, 11H)。
１３４－２：MS (m/z) 449.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.48 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.31-0.75 (m, 11H)。
実施例１３２：（１２Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－メチル－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－５，１２－メタノイソオキサゾロ［４，５－ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（５Ｓ）－１０－ヒドロキシ－３－メチル－９，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－４，９，１１，１３－テトラヒドロ－５Ｈ－５，１２－メタノイソオキサゾロ［５，４－ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミド（１３５－１および１３５－２）の調製：
Figure 2022526895000238
 （Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドイルクロリド（１３５ａ）の合成：
アセトアルデヒドオキシム（１．５９８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（３．６１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでこの反応物を５０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、そしてブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を除去して、表題化合物（１３５ａ）を得、これをこの反応の次の工程に使用した。
（７Ｓ）－７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－３ａ，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－５－カルボン酸ベンジルおよび（５Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－３ａ，４，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－７Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］アゼピン－７－カルボン酸ベンジル（１３５ｂ－１および１３５ｂ－２）の合成：
（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１．２２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８１３ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ヒドロキシアセトイミドイルクロリド（１３５ａ）を室温で添加した。この反応混合物を４８時間撹拌した後に、これを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、その溶媒を除去して、表題化合物（１３５ｂ－１および１３５ｂ－２）を位置異性体の混合物として得、これをさらに精製せずに引き続き使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－５－カルボン酸ベンジルおよび（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］アゼピン－７－カルボン酸ベンジル（１３５ｃ－１および１３５ｃ－２）の合成：
（７Ｓ）－７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－３ａ，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－５－カルボン酸ベンジルおよび（５Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－３ａ，４，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－７Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］アゼピン－７－カルボン酸ベンジル（１３５ｂ－１および１３５ｂ－２、８９０ｍｇ）の粗製混合物の、ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＤＱ（４６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４時間加熱還流させた。この反応物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（１３５ｃ－１および１３５ｃ－２）を位置異性体の混合物として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－７－アミンおよび（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］アゼピン－５－アミン（１３５ｄ－１および１３５ｄ－２）の合成：
（Ｓ）－７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－イソオキサゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－５－カルボン酸ベンジルおよび（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－４，５，６，８－テトラヒドロ－７Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］アゼピン－７－カルボン酸ベンジル（１３５ｃ－１および１３５ｃ－２、３５４ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＩ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、ＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加し、そして３０分間撹拌した。濃縮により、表題化合物（１３５ｄ－１および１３５ｄ－２）を位置異性体の混合物として得、これをさらに精製せずに引き続き使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １６７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１２Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－メチル－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－６，８，１２，１３－テトラヒドロ－４Ｈ－５，１２－メタノイソオキサゾロ［４，５－ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミドおよび（５Ｓ）－１０－ヒドロキシ－３－メチル－９，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－４，９，１１，１３－テトラヒドロ－５Ｈ－５，１２－メタノイソオキサゾロ［５，４－ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－８－カルボキサミド（１３５－１および１３５－２）の合成：
表題化合物を、化合物２８と同様に、（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－７－アミンおよび（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］アゼピン－５－アミン（１３５ｄ－１および１３５ｄ－２）を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに、ならびに３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製し、そして位置異性体を順相クロマトグラフィーにより分離し、その後、ＴＦＡ脱保護を行った。
１３５－１、ピーク１から：MS (m/z) 475.04 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 16.5, 1.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 4H), 3.05 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。
１３５－２、ピーク２から：MS (m/z) 475.05 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)。
実施例１３３：（１３Ｓ）－１０－クロロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－１０－クロロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３６－１および１３６－２）の調製：
Figure 2022526895000239
表題化合物を、化合物１２７－１および１２７－２と類似の方法で、７－クロロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－２－オンを６－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンの代わりに使用して調製した。
１３６－１：MS (m/z) 504.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 15.1, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H)。
１３６－２：MS (m/z) 504.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 15.1, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H)。
実施例１３４：（４Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３７－１および１３７－２）の調製：
Figure 2022526895000240
 （３Ｓ）－６－メチルアゼパン－３－アミン（１３７ａ）の合成：
表題化合物を、化合物１２４と類似の方法で、（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジルを（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０３ａ）の代わりに、およびＰｄ（ＯＨ）２／ＣをＰｄ／Ｃの代わりに使用して調製した。
（４Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３７－１および１３７－２）の合成：
表題化合物を、化合物４０－１および４０－２と類似の方法で、（３Ｓ）－６－メチルアゼパン－３－アミン（１３７ａ）をｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［４．２．１］ノナン－４－アミン（４０ｆ）の代わりに使用して合成した。キラル分離を行い、その後、ベンジル脱保護を行った。
１３７－１：MS (m/z) 436.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 2H), 4.71 - 4.48 (m, 3H), 3.87 (dt, J = 14.6, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 13.2, 10.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.7, 1.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.50 (dt, J = 15.2, 4.1 Hz, 1H), 1.20 (dddd, J = 15.6, 13.2, 10.5, 2.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
１３７－２：MS (m/z) 436.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 10.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.53 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 1.82 - 1.37 (m, 3H), 0.99 (dd, J = 18.0, 6.4 Hz, 3H)。
実施例１３５：（１３Ｓ）－１１－クロロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８）の調製：
Figure 2022526895000241
 （１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－ブロモ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８ａ）の合成：
表題化合物を、化合物６３ｇと類似の方法で、８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二塩酸塩（１２２ｄ）を２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン二臭化水素酸塩（６３ｆ）の代わりに使用して調製した。
（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－クロロ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８ｂ）の合成：
撹拌棒を備え付けたマイクロ波管に、（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－ブロモ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８ａ、０．０５５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＣｌ（０．００９４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．００２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および酸化第一銅（０．００１２ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を添加した。この管を密封し、排気し、そしてアルゴンを逆充填することを２回行った。エタノール（１ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を１００℃まで一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－ブロモ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－クロロ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８ａおよび１３８ｂ）の分離不可能な混合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
（１３Ｓ）－１１－クロロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８）の合成：
（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－ブロモ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－クロロ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８ａおよび１３８ｂ、０．００８５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の分離不可能な混合物を含むフラスコに、１：１のトルエン／ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＣＮに溶解させ、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により３０分間かけて精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 504.14 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (qd, J = 14.6, 5.7 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.22 (tt, J = 9.6, 6.3 Hz), -112.53 (t, J = 7.3 Hz)。
実施例１３６：（６Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドおよび（６Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１３９－１および１３９－２）の調製：
Figure 2022526895000242
表題化合物を、化合物１２７－１および１２７－２と類似の方法で、６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンを６－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンの代わりに、および３－ベンジルオキシ－５－［（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチルカルバモイル］－４－オキソ－ピラン－２－カルボン酸エチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。キラル分離を、分取ＳＦＣ（ＩＢ、０．１％のジエチルアミンを含む４５％のＭｅＯＨ）を使用して行った。
１３９－１：MS (m/z) 522.15 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.99 - -116.39 (m), -118.35 (d, J = 8.0 Hz), -141.06 (ddd, J = 22.1, 11.2, 8.2 Hz), -141.91 (dt, J = 21.1, 9.8 Hz)。
１３９－２：MS (m/z) 522.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -116.19 (td, J = 7.4, 6.2, 2.3 Hz), -118.36 (d, J = 8.1 Hz), -141.05 (ddd, J = 23.3, 11.7, 8.3 Hz), -141.90 (dt, J = 21.0, 9.9 Hz)。
実施例１３７：（１３Ｓ）－１０－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミドおよび（１３Ｒ）－１０－クロロ－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４０－１および１４０－２）の調製：
Figure 2022526895000243
表題化合物を、化合物１３６－１および１３６－２と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
１４０－１：MS (m/z) 486.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 15.2, 2.7 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。
１４０－２：MS (m/z) 486.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 15.1, 2.7 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。
実施例１３８：１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（１４１）の調製：
Figure 2022526895000244
 １２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（１４１ａ）の合成：
１，４－ジアゼパン－６－アミン（８２．２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、重炭酸ナトリウム（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（１４１ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１３．１２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（１４１ｂ）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（１４１ａ、１２５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、テトラメチルアンモニウムトリフルオロメチルチオレート（７０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＡｇＦ（９２．８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてその溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（１４１ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（１４１）の合成：
表題化合物を、化合物２８と同様に、１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－５－（トリフルオロメチル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４，７］トリアゾニン－１０－カルボキサミド（１４１ｂ）を（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 491.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (dt, J = 6.0, 3.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H)。
実施例１３９：（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４２－１および１４２－２）の調製：
Figure 2022526895000245
表題化合物を、化合物１０８－１および１０８－２と類似の方法で、（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－４－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジルを（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジルの代わりに使用して調製した。
１４２－１：MS (m/z) 450.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 3H), 3.81 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.55 (dd, J = 20.7, 10.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
１４２－２：MS (m/z) 450.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.70 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例１４０：（６Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドおよび（６Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１４３－１および１４３－２）の調製：
Figure 2022526895000246
表題化合物を、化合物１３９－１および１３９－２と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。キラル分離を、分取ＳＦＣ（ＩＢ、０．１％のＴＦＡを含む５０％のＥｔＯＨ）を使用して行った。
１４３－１：MS (m/z) 504.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -121.99 (t, J = 6.9 Hz), -141.06 (ddd, J = 22.2, 11.1, 8.3 Hz), -141.90 (dt, J = 21.2, 10.1 Hz)。
１４３－２：MS (m/z) 504.14 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -121.99 (t, J = 7.1 Hz), -141.06 (ddd, J = 23.0, 11.6, 8.1 Hz), -141.91 (dt, J = 20.8, 9.8 Hz)。
実施例１４１：（３Ｓ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４４－１および１４４－２）の調製：
Figure 2022526895000247
 （２Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－２－メチルアゼパン－３－オン（１４４ａ）の合成：
（２Ｓ，６Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１３０ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ），中の溶液に、１０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。この混合物を数回排気し、そしてＨ２バルーンを取り付けた。この反応物を室温で一晩撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、そして濃縮して、（（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－６－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これを引き続き、さらに精製せずに使用した。
ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の（（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－６－オキソアゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルに添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮して表題化合物（１４４ａ）を得、これを引き続き、さらに精製せずに使用した。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４４ｂ）の合成：
ＮａＨＣＯ３（３２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－２－メチルアゼパン－３－オン（１４４ａ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウムで洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１４４ｂ）表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４４－１および１４４－２）の合成：
表題化合物を、化合物１３２－１、１３２－２および１３２－３と類似の方法で、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４４ｂ）を（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（７９ａ）の代わりに使用して調製し、そして１４４－１を立体異性体の混合物として単離した。
１４４－１：MS (m/z) 468.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.64 - 4.39 (m, 3H), 3.78 - 3.58 (m, 3H), 2.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 32.2, 14.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 22.4 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 3H)。
１４４－２：MS (m/z) 448.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.40 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 5.35 - 4.93 (m, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 2H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.6, 1.6 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 17.5, 8.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 3H)。
実施例１４２：（６Ｓ）－１０－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１４５）の調製：
Figure 2022526895000248
 （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン酸（１４５ａ）の合成：
（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン酸メチル（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１日撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物にＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減らし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン酸メチルを得た。
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン酸メチル（１．１５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の、２ＮのＮａＯＨ（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、そしてその残渣をＤＣＭに溶解させ、そして０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４５ａ）を得た。
（６Ｓ）－１０－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１４５）の合成：
表題化合物を、化合物７０と類似の方法で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン酸（１４５ａ）を（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノフェニル）プロパン酸の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 488.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.83 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H)。
実施例１４３：（６Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１０－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１４６）の調製：
Figure 2022526895000249
表題化合物を、化合物１４５と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 470.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (tt, J = 8.4, 3.5 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.84 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H)。
実施例１４４：（１３Ｓ）－１１－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４７）の調製：
Figure 2022526895000250
 （１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジオキソ－１１－（トリブチルスタンニル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４７ａ）の合成：
（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－ブロモ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１３８ａ、０．０３０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２７ｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の懸濁物に、Ａｒ（ｇ）下で、密封したマイクロ波管内で、ヘキサブチルジスズ（０．０５４ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１４７ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ８４８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－フルオロ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４７ｂ）の合成：
（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジオキソ－１１－（トリブチルスタンニル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４７ａ、０．０２６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中の溶液に、室温でトリフル酸銀（０．０１６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（０．０１３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（１４７ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１３Ｓ）－１１－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４７）の合成：
（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－フルオロ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４７ｂ、０．０１３ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１：１のトルエン／ＴＦＡ溶液（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＣＮに溶解させ、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により３０分間かけて精製して、表題化合物（１４７）を得た。MS (m/z) 488.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (ddt, J = 11.7, 6.3, 2.5 Hz), -112.53 (t, J = 7.7 Hz), -115.54 (q, J = 8.4, 7.9 Hz)。
実施例１４５：（３Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４８）の調製：
Figure 2022526895000251
 （３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン・２ＴＦＡ（１４８ａ）の合成：
（３Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（０．２００ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液を密封バイアル内で１００℃まで２時間加熱した。この溶液を濃縮して、（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン・２ＴＦＡを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １２６．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４８）の合成：
表題化合物を、化合物２８と同様に、（３Ｓ，７Ｓ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン・２ＴＦＡ（１４８ａ）を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに、および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 434.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 5.59 - 5.38 (m, 2H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.28 (tt, J = 9.3, 6.2 Hz), -112.55 (t, J = 7.3 Hz)。
実施例１４６：（３Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４９）の調製：
Figure 2022526895000252
表題化合物を、化合物１４８と同様に、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 416.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 10.7, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.52 (ddt, J = 10.3, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.46 (dt, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.38 (p, J = 7.8 Hz), -114.98 (q, J = 8.4 Hz)。
実施例１４７：（１ａＳ，４Ｒ，１１ａＳ）－７－ヒドロキシ－４－メチル－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１ａ，２，３，４，６，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，１１ａ－メタノシクロプロパ［ｈ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（１５０）の調製：
Figure 2022526895000253
 （１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ベンジル（１５０ａ）の合成：
表題化合物を、化合物６５ｃと類似の方法で、（Ｒ）－ブタ－３－エン－２－アミンをアリルアミンの代わりに、ならびにＣｂｚ保護のためにクロロギ酸ベンジルおよび炭酸カリウムをジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、およびＢｏｃ保護のためにトリメチルアミンを使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７２．７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（１５０ｂ）の合成：
（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ベンジル（１５０ａ、１７１．６ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホンヒドラジド（６４６．６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（５６９．１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の混合物を９５℃で１７時間撹拌した。さらなるｐ－トルエンスルホンヒドラジド（６４６．１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５６９．５ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）、および水（０．７５ｍＬ）を添加し、その後、得られた混合物を９５℃の浴で５時間還流させながら撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分のＤＭＥを除去し、そしてその残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣を、ｐ－トルエンスルホンヒドラジド（１７４６ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１５４８ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）での同じ条件に２回供し、次いで上記のように抽出した。その残渣を、ヘキサン中５～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７４．８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１ａＳ，４Ｒ，１１ａＳ）－７－ヒドロキシ－４－メチル－６，８－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１ａ，２，３，４，６，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，１１ａ－メタノシクロプロパ［ｈ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－９－カルボキサミド（１５０）の合成：
表題化合物を、化合物６５－２と類似の方法で、（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（１５０ｂ）を（１Ｓ，７Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ベンジル（６５ｄ－２）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 448.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 15.0, 1.4 Hz, 1H), 3.42 (dqd, J = 11.2, 7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.36, -111.13 (tt, J = 9.0, 6.2 Hz), -113.89 (t, J = 7.0 Hz)。
実施例１４８：（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－および（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５１－１および１５１－２）の調製：
Figure 2022526895000254
 ｒａｃ－（（２Ｓ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１５１ａ）の合成：
上記ラセミ体の（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ペンタ－４－エン酸（２．０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（１ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を氷－塩浴で、クロロギ酸イソブチル（１．２ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加しながら撹拌した。３０分後、この反応混合物を濾過し、そしてその固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。
その濾液を氷－塩浴内で、水素化ホウ素ナトリウムの水中の溶液（４ｍＬ）を滴下により添加しながら撹拌した。この反応混合物を水（１６ｍＬ）でさらに希釈し、そして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、その生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１５～５５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５１ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４９．８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）および（３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１５１ｂ－１および１５１ｂ－２）の合成：
表題化合物の混合物を、化合物１２９ｄと同様に、ｒａｃ－（（２Ｓ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１５１ａ）を（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９ｂ）の代わりに、および（Ｒ）－ブタ－３－エン－２－アミンを１－ビニルシクロプロパンアミン；塩酸塩（１２９ａ）の代わりに使用して調製した。２つのジアステレオマーを、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物を分離された立体異性体として得た。１５１ｂ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１５１ｂ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９．０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－および（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５１－１および１５１－２）の合成：
表題化合物を、化合物６５－１および６５－２と類似の方法で、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジルまたは（３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート（１５１ｂ－１または１５１ｂ－２）を（１Ｒ，７Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボン酸ベンジルまたは（１Ｓ，７Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタ－５－エン－３－カルボキシレート（６５ｄ－１または６５ｄ－２）の代わりに使用して調製した。
１５１－１：MS (m/z) 450.23.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (dp, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.34, -111.13 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -113.84 (t, J = 7.2 Hz)。
１５１－２：MS (m/z) 450.23.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (dp, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.34, -111.13 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -113.84 (t, J = 7.2 Hz)。
実施例１４９：（７Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－ベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５２）の調製：
Figure 2022526895000255
表題化合物を、化合物５１と類似の方法で、（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 420.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 14.6, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 13.1, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.15 (q, J = 12.0 Hz, 1H)。
実施例１５０：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５３）の調製：
Figure 2022526895000256
表題化合物を、化合物５１と同様に、（２，４－ジ－クロロ－フェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 436.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 1H)。
実施例１５１：（３Ｓ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（３Ｓ，７Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５４－１および１５４－２）の調製：
Figure 2022526895000257
表題化合物を、化合物１１８－２および１１３と類似の方法で、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４４ｂ）を（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，５，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドの代わりに使用して調製した。
１５４－１：MS (m/z) 452.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.38 - 5.23 (m, 1H), 4.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 18.0, 8.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.44 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 3H)。
１５４－２：MS (m/z) 472.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.80 - 3.57 (m, 4H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.38 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 3H)。
実施例１５２：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］チアジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］チアジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５５－１および１５５－２）の調製：
Figure 2022526895000258
表題化合物を、化合物７０と同様に、１，４－チアゼパン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（Ｓ）－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｃ）の代わりに使用して調製し、そして立体異性体の混合物として単離した。これらの立体異性体を分離し、その後、ベンジル脱保護を行った（４５％のＥｔＯＨ－ＴＦＡ、３ｍＬ／分の流量、１００ｂａｒ、４０℃、５ｕＬで溶出するＩＢ ４．６×１００ｍｍ ５ｍｉｃでのＳＦＣクロマトグラフィー）。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５５－１：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.79 - 6.62 (m, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 4H), 4.08 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.11 (m, 3H), 2.90 (ddd, J = 14.5, 8.1, 5.7 Hz, 2H)。
１５５－２：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.79 - 6.62 (m, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 4H), 4.08 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.11 (m, 3H), 2.90 (ddd, J = 14.5, 8.1, 5.7 Hz, 2H)。
実施例１５３：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５６）の調製：
Figure 2022526895000259
表題化合物を、化合物１４８と類似の方法で、（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－メチル－４，７－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（３Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 434.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.1 Hz, 2H), 5.73 - 5.57 (m, 2H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H)。
実施例１５４：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７）の調製：
Figure 2022526895000260
 （３Ｒ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１５７ａ）の合成：
（３Ｓ，７Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１．０６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２８ｍＬ）中の溶液に、室温でセライト（１．０５８ｇ）を添加した。この撹拌混合物にジクロム酸ピリジニウム（４．０３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（１．０３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物をセライトのパッドで濾過し、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そしてその濾液を１Ｎのチオ硫酸ナトリウムと混合し、そして１時間激しく撹拌した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルと混合し、濃縮乾固させ、そして順相クロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、乾式装填）により精製して、（３Ｒ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－メチル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０８．８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－メチル－４－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジルをＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に０℃で溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（９７．７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を冷却浴から取り出し、そして室温で１時間撹拌した。この反応物を冷却して０℃に戻し、そして飽和塩化アンモニウムで滴下によりクエンチした。次いで、この混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）との間で分配し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１５７ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１０．８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－３－アミノ－７－メチルアゼパン－４－オール（１５７ｂ）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－７－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１５７ａ、５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に室温で溶解させ、そして２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｗｔ％の水、９０．０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を脱気して窒素でフラッシュすることを３回行い、次いで脱気して水素でフラッシュすることを３回行い、その後、これを水素バルーン下で一晩水素化した。この反応物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨですすぎ、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物（１５７ｂ）を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １４５．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７ｃ）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－３－アミノ－７－メチルアゼパン－４－オール（１５７ｂ、１５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および３－ベンジルオキシ－４－オキソ－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピラン－２－カルボン酸メチル（４８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）との混合物で室温で処理した。重炭酸ナトリウム（１８２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再度溶解させ、そして水中５ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）で５０℃で１時間処理した。この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液をシリカゲルと混合し、濃縮乾固させ、そして順相クロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１５７ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７ｄ）の合成：
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７ｃ、１２１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に０℃で溶解させた。ＤＭＰ（１４２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を冷却浴から取り出し、そして室温で１時間撹拌した。この反応をチオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との１：１の混合物でクエンチし、そして室温で２０分間激しく撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。順相クロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物（１５７ｄ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７ｅ）の合成：
表題化合物を、化合物５３ｄ－１と類似の方法で、（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７ｄ）を（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－オキソアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（５３ｂ－１）の代わりに使用して調製した。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７）の合成：
表題化合物を、化合物１４７と同様に、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７ｄ）を（１３Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１１－フルオロ－３，５－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，５，８，１３－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｇ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－２－カルボキサミド（１４７ｂ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 454.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 5.22 (dq, J = 50.8, 7.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 3H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 1.97 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例１５５：（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５８）の調製：
Figure 2022526895000261
表題化合物を、化合物１５７と類似の方法で、（３Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，４，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１４４ｂ）を（３Ｓ，７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１，６，１１－トリオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５７ｄ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 454.25 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.43 (s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 5.02 (ddd, J = 48.7, 6.8, 4.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 3H), 3.70 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m,23H), 1.49 (dddd, J = 35.8, 16.3, 13.5, 3.0 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 3H)。
実施例１５６：（６Ｒ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１５９）の調製：
Figure 2022526895000262
表題化合物を、化合物１２７－２と類似の方法で、６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンを６－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンの代わりに使用して調製した。分取キラルＨＰＬＣ（ＩＨ、６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用するキラル分離により、表題化合物（１５９）を、２番目に溶出するピークの脱保護後に得た。MS (m/z) 506.15 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 3H), 5.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.9, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.26 (tt, J = 9.4, 6.3 Hz), -112.59 (t, J = 7.2 Hz), -141.08 (ddd, J = 20.7, 11.6, 8.2 Hz), -141.92 (dt, J = 20.8, 10.0 Hz)。
実施例１５７：（７Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６０）：
Figure 2022526895000263
表題化合物を、化合物５１と類似の方法で、（２，３－ジフルオロフェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 404.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 3H), 4.72 (m, 3H), 4.34 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 13.4, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.33 (q, J = 11.9 Hz, 1H)。
実施例１５８：（７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，３，４－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６１）：
Figure 2022526895000264
表題化合物を、化合物５１と類似の方法で、（２，３，４－トリフルオロフェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 422.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.22 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 4.69 (m, 3H), 4.34 (dt, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.8, 1.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.32 (q, J = 12.3 Hz, 1H)。
実施例１５９：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６２－１および１６２－２）の調製：
Figure 2022526895000265
 ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６２ａ）の合成：
ＮａＢＨ４（０．０９５５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ホルミルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この混合物溶液を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、さらに精製せずに表題化合物（１６２ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６７．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（３－アミノアゼパン－３－イル）メタノール（１６２ｂ）の合成：
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．８４ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６２ａ、０．５７９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、その溶媒を減圧下で除去し、そして表題化合物（１６２ｂ）をそのＨＣｌ塩として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６２ｃ）の合成：
（３－アミノアゼパン－３－イル）メタノール；ＨＣｌ（１６２ｂ、２８．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０７５ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（０．０５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で２４時間、次いで４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、そしてその残渣をシリカカラムにより精製して、表題化合物（１６２ｃ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－および（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６２ｄ－１および１６２ｄ－２）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６２ｃ）を、その個々のエナンチオマーに、メタノール共溶媒を使用するＩＡカラムでの分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。個々のエナンチオマー（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに０℃でＮ２下で溶解させ、そしてＤｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（０．２４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４日間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３の滴下による添加により０℃でクエンチし、１時間撹拌した。その有機相を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（１６２ｄ－１および１６２ｄ－２）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－および（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６２－１および１６２－２）の合成：
トルエン（１ｍＬ）中の（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドまたは（７Ｒ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６２ｄ－１または１６２ｄ－２、０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そして得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１６２－１および１６２－２）を得た。MS (m/z) 436.2 [M+H]+。
１６２－１：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 3.98 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.24 - 1.41 (m, 6H)。
１６２－２：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.38(m, 1H), 3.98 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.17(m, 1H), 2.01 - 1.6(m, 6H)。
実施例１６０：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（７Ｒ）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－７－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６３－１および１６３－２）の調製：
Figure 2022526895000266
表題化合物を、化合物１６２－１および１６２－２と同様に、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１６３－１：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 2H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 4H), 4.40 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.77 (m, 7H), 1.54 (td, J = 17.4, 16.8, 9.5 Hz, 2H)。
１６３－２：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 3H), 5.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 4H), 4.40 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 0H), 2.09 - 1.79 (m, 6H), 1.61 - 1.46 (m, 2H)。
実施例１６１：（３Ｒ，７Ｓ）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６４）の調製：
Figure 2022526895000267
（１Ｓ，１０Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１０－（ヒドロキシメチル）－５，８－ジオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（１６４ａ）を、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１ｄ、４０．６ｍｇ、６１．９ｕｍｏｌ）から、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１３１ｅ）の合成の最初の工程に記載されたように調製した。
（１Ｓ，１０Ｒ）－６－ベンジルオキシ－１０－（ヒドロキシメチル）－５，８－ジオキソ－Ｎ－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチル］－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（１６４ａ、６１．９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を０℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、２滴）を添加しながら撹拌した。３０分後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。約１８時間後、この反応混合物を０℃で撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、そしてその生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製の（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６４ｂ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
この粗製の（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６４ｂ）をトルエン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌して濃縮した後に、その残渣を、水（０．１％のトリフルオロ酢酸）中１０～７０％のアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により精製して、表題化合物（１６４）を得た。MS (m/z) 454.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.51 (m, 5H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 14.4, 11.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 1H)。
実施例１６２：（３Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６５）の調製：
Figure 2022526895000268
表題化合物を、（３Ｒ，７Ｓ）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６４）と同様に、（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１３１ｃ）および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。
MS (m/z) 436.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.58 (m, 4H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 15.5, 2.3 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 14.6, 11.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 1H)。
実施例１６３：（７Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６６）：
Figure 2022526895000269
表題化合物を、（４－フルオロフェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用したこと以外は（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 386.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 4.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 13.3, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.32 (q, J = 12.3 Hz, 1H)。
実施例１６４：（７Ｓ）－Ｎ－ベンジル－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６７）：
Figure 2022526895000270
表題化合物を、ベンジルアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用したこと以外は（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５１）と類似の方法で、調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６８）の調製：
Figure 2022526895000271
 工程１。（Ｓ）－３－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミン（１６８ａ）の合成：
（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｅ－１）（１０００ｍｇ、２．７７ｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に室温で溶解させた。得られた反応混合物を密封管内で１００℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を濃縮乾固させた。次いで、生成物をＴＦＡ塩として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） １２７．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２。（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６８ｂ）の合成：
表題化合物を、（Ｓ）－３－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－アミンビスＴＦＡ塩（１６８ａ）を１，４－オキサゼパン－６－アミンの代わりに使用したこと以外は（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）と類似の方法で、調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３。（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６８）の合成：
表題化合物を、（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８）と類似の方法で、（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６８ｂ）を（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 416.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 5.82 - 5.60 (m, 1H), 5.18 - 4.99 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.00 - 3.63 (m, 4H), 2.76 - 2.45 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)。
実施例１６６：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１６９）の調製：
Figure 2022526895000272
表題化合物を、（７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（８４）と類似の方法で、（Ｓ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－２）および３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを（Ｒ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－１）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 402.34 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.80 (dddd, J = 10.6, 9.1, 4.0, 1.5 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (td, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.9, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 15.0, 1.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.7, 9.1, 6.5 Hz, 1H)。
実施例１６７：（６Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０）の調製：
Figure 2022526895000273
 （Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチレンアゼパン－１－カルボン酸ベンジルおよび（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１７０ａ－２）の合成：
表題化合物を、（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－４－メチルアゼパン－１－カルボン酸ベンジルを３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチル－４－ヒドロキシアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ａ）の代わりに使用したこと以外は実施例１０２の３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－エチル－４－フルオロアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ｂ－２）と類似の方法で、調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－４－メチルアゼパン－３－アミン（１７０ａ－３）の合成：
（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチレンアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１７０ａ－２、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに溶解させ、そしてアルゴン雰囲気下でスパージした。炭素担持水酸化パラジウム（５３．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、２０％のＰｄ重量）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）でスパージした。この混合物を一晩激しく撹拌し、そしてアルゴン雰囲気下でスパージした。これをセライト（登録商標）のパッドで濾過した。このセライト（登録商標）を無水エタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １２８．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０ａ－５）および（６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０ａ－６）の合成：
化合物（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０ａ－４）を、実施例２５の（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）と類似の方法で、（３Ｓ）－４－メチルアゼパン－３－アミン（１７０ａ－３）および３－ベンジルオキシ－４－オキソ－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピラン－２－カルボン酸メチルを１，４－オキサゼパン－６－アミンおよび３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５２６．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、（６Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０ａ－５）、ＭＳ （ｍ／ｚ）：５２６．１３および（６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０ａ－６）、ＭＳ （ｍ／ｚ）：５２６．２５を得た。メチル位での立体中心を任意で割り当てた。
（６Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０）の合成：
表題化合物を、（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８）と類似の方法で、（６Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７０ａ－５）を（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（２８ａ）の代わりに使用して調製した。MS (m/z) 436.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 4.64-4.49 (m, 2H), 4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.9, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例１６８：（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７１）の合成：
Figure 2022526895000274
Figure 2022526895000275
１７１ａを、（Ｒ）－３－アミノ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｂ－１）と類似の方法で、（Ｓ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－２）を（Ｒ）－３－（２，２，２－トリクロロアセトアミド）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ａ－１）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２１３．１８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（１７１ｂ）の合成：
１１－（ベンジルオキシ）－１，１０－ジオキソ－１，３，４，５，６，１０－ヘキサヒドロ－２，６－エタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾシン－９－カルボン酸（２３ｃ）と類似の方法で、（Ｓ）－３－アミノ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７１ａ）を４－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３６７．１００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７１ｃ）の合成：
（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボン酸（１７１ｂ）（７５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に室温で溶解させ、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（７２．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、単黄色がかった油状物を得、精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４についての計算値Ｈ＋、理論値：５２５．１３、実測値：５２６．０９。
（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７１）の合成：
先の工程から得られた（１Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１２－トリエン－４－カルボキサミドをトルエン（１．０ｍＬ）とＴＦＡ（１．０ｍＬ）との混合物で室温で一晩処理した。この反応物を濃縮し、ＤＭＦに再度溶解させ、濾過し、そして逆相ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した。LCMS-ESI+ (m/z):C20H16ClF2N3O4についての計算値H+、理論値：435.08、実測値：435.99。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.88 - 5.71 (m, 1H), 5.60 (dq, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (td, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 15.4, 1.9 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.7, 9.0, 6.5 Hz, 1H)。
実施例１６９－１：（６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－１）の調製：
Figure 2022526895000276
 工程１：（６Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－１ａ）の合成：
無水ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の（１Ｓ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（１６ａ－２）（６０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（８．９５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）で０℃で１０分間処理した。この反応を飽和塩化アンモニウムで滴下によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５１０．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－１ｂ）の合成：
（６Ｓ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－１ａ）（５０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（８６．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温まで一晩昇温させ、同時に氷が融解した。この反応物を冷却して０℃に戻し、そして飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、次の工程で直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１２．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－１）の合成：
（６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－１ｂ）（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．３ｍＬ）とトルエン（０．３ｍＬ）との混合物で室温で一晩処理した。この反応物を濃縮し、ＤＭＦに再度溶解させ、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物を凍結乾燥後に得た。MS (m/z) 422.27 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 5.12 -4.89 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.13 (ddd, J = 13.1, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 34.8, 19.6, 17.3, 7.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 40.8, 13.6 Hz, 1H)。
実施例１６９－２：（７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－２）の調製：
Figure 2022526895000277
表題化合物を、（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（１６ａ－１）を（１Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－５，８，１３－トリオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボキサミド（１６ａ－２）の代わりに使用したこと以外は（６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７２－１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 422.10 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.30 - 4.84 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.0, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.2, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 2.20 - 1.96 (m, 2H), 1.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 41.0, 15.8, 11.2 Hz, 1H)。
実施例１７０：（７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７３）の調製：
Figure 2022526895000278
（７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５ｍｇ）を添加した。水素バルーンを用いて水素化を行った。反応は、３時間後に完了した。次いで、反応混合物をセライトプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物を凍結乾燥後に得た。MS (m/z) 418.29 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.59 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.39 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 15.4, 10.3, 2.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.62 - 1.37 (m, 1H)。
実施例１７１：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７４）の合成：
Figure 2022526895000279
 工程１。（Ｅ）－（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシンブタ－２－エン－１－イル（１７４ａ）の合成：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（１２０．０ｇ、５７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）中の溶液に、（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－オール（４９．７ｇ、６８９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（１４．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＥＤＣ．ＨＣｌ（１６４．９ｇ、８６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、完了を示した。水（１２００ｍＬ）を添加し、そして相を分離した。その有機相を水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製して、化合物１７４ａ（１４０ｇ、９３％、ＥｔＯＡｃを含む）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 5H), 5.86-5.77 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.44 (s, 1 H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ｓｙｎ－（±）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン酸（１７７ｂ）の合成：
ジイソプロピルアミン（１６１．４ｇ、１．６０ｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液に、－２０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、５５２ｍＬ、１．３２ｍｏｌ、２．５当量）をＮ２下で滴下により添加した。この混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。次いで－７８℃まで冷却し、そして（Ｅ）－（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシンブタ－２－エン－１－イル（１７４ａ）（１４０．０ｇ、０．５３ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３８２ｍＬ）中の溶液を－７８℃で滴下により添加した。この混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ、６００ｍＬ、０．６０ｍｏｌ、１．１３当量）を－７８℃で滴下により添加した。この混合物を室温まで温め、そして３～４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで０℃でｐＨ＝４～５に調整した。ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ×２）で抽出した。大部分のＴＨＦを減圧下で除去した。その有機物を２ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。その水相を１ＮのＨＣｌで０℃でｐＨ＝４～５に調整した。ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ×２）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（７０ｇ）を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）で精製して、化合物１７４ｂを得た。Ｅｔ２Ｏ（１６０ｍＬ）およびヘキサン（３２０ｍＬ）からの再結晶により、１７４ｂを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 5H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 4H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (m/z):264.10 [M+H]+。
Figure 2022526895000280
 ｓｙｎ－（±）－（１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｃ）の合成：
ｓｙｎ－（±）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ペンタ－４－エン酸（１７７ｂ）（２０００．１ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（１ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を氷－塩浴で、クロロギ酸イソブチル（１．２ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加しながら撹拌した。３０分後、この反応混合物を濾過し、そしてその固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を氷－塩浴内で、水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中の溶液を滴下により添加しながら撹拌した。この反応混合物を水（１６ｍＬ）でさらに希釈し、そして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１５～５５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１７４ｃを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４９．８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－１）および（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－２）の混合物の合成：
ｓｙｎ－（±）－（１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｃ）（８０６．３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７ｍＬ）中の溶液を０℃の浴で、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１７８５．６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。１０分後、この反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、さらなるＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．４５．７ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃で撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を分離漏斗に移した後に、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）、および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そして２つの画分を分離した。下の水性画分を酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出した後に、得られた２つの有機画分をブライン（７０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。
上記残渣および（２Ｓ）－ブタ－３－エン－２－アミン塩酸塩（３８５．６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中の懸濁物を室温で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５６．７ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。得られた反応混合物を室温で２２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分のテトラヒドロフランを除去し、そして水（約１００ｍＬ）で希釈し、その後、その生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を水で洗浄（１回）した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製アミンを得た。
この粗製アミンおよび炭酸カリウム（５００．０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の混合物を０℃で、クロロギ酸ベンジル（０．５２５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。得られた混合物を０℃で～１時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（１５０ｍＬ×１）で洗浄した後に、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、その残渣を、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１７４ｄ－１および１７４ｄ－２を混合物として得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３７．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）および（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１７４ｅ－１および１７４ｅ－２）の合成：
反応物質のジアステレオマー混合物（１７４ｄ－１および１７４ｄ－２、９８４．５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ触媒第２世代（１３１．７ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）中の溶液をアルゴンガスで１５分間パージした。得られた溶液を８０℃の浴で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中５～４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物それぞれ１７４ｅ－１および１７４ｅ－２を得た。化合物１７４ｅ－１：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１７４ｅ－２：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７４ｆ－１）の合成：
（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１７４ｅ－１）（２３８．８ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、そして密封バイアル内で１００℃まで２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてトルエンと１回共エバポレートした。その残渣の半分を３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（１２８．１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と混合し、その後、メタノール（５ｍＬ）および（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で加熱した。２．５時間後、さらなるメタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、そして得られた懸濁物を５０℃の浴で撹拌した。２２時間後、この反応混合物を濃縮して、大部分の有機溶媒を除去し、そしてその残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解させた。２つの画分の分離後、その水性画分をジクロロメタン（２５ｍＬ×１）で抽出し、そして合わせた２つの有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～３０％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物７を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３８．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７４）の合成：
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１５．１ｍｇ、２８．１ｕｍｏｌ）およびＣ中１０％のＰｄ（４．８ｍｇ）を含むフラスコに、エタノール（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をＤＭＦに溶解させ、メンブレンフィルターで濾過し、そしてその濾液を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％のＴＦＡ）中１０～７０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で２５分間にわたり溶出するカラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ））に注入した。生成物を含む画分をフリーズドライさせて、表題化合物１７４を得た：MS (m/z) 450.23 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.39 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.50 (dp, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.31 (ddd, J = 15.2, 11.2, 3.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１７２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７５）の合成：
Figure 2022526895000281
表題化合物を、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを使用する代わりに３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル使用したこと以外は化合物１７４ｆ－１と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 432.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.43 (q, J = 9.1, 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.60 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.88 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.35 (ddd, J = 15.4, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１７３：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７６）：
Figure 2022526895000282
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７４ｆ－１）（７、１４．２ｍｇ、２６．４ｕｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＭＦに溶解させ、メンブレンフィルターで濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％のＴＦＡ）中１０～７０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する２５分間にわたり溶出するカラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ））に注入し、生成物を含む画分をフリーズドライさせて、表題化合物１７６を得た：MS (m/z) 448.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.45 - 5.31 (m, 2H), 5.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１７４：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７７）の合成：
Figure 2022526895000283
（１Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ）－６－ベンジルオキシ－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－１０，１３－ジメチル－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６，１１－トリエン－４－カルボキサミド（１７５ａ、１３．１ｍｇ、２５ｕｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＭＦに溶解させメンブレンフィルターで濾過し、その後、その濾液を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％のＴＦＡ）中１０～７０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で２５分間にわたり溶出するカラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ））に注入し、そしてフリーズドライさせて、表題化合物１７７を得た。MS (m/z) 430.22 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.32 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 2H), 5.47 - 5.32 (m, 2H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１７５：（７Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７８）の調製：
Figure 2022526895000284
表題化合物を、（４Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドおよび（４Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド５３－１と同様に、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 440.30 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 3H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 21.7, 15.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.04 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 31.1, 16.5 Hz, 1H)。
実施例１７６：（６Ｓ，７Ｒ）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７９）の調製：
Figure 2022526895000285
実施例の５７ａの（６Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（６０－１）と類似の方法で、３－ベンジルオキシ－４－オキソ－５－［（２，４，６－トリフルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピラン－２－カルボン酸メチルを３－ベンジルオキシ－５－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－４－オキソ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 454.10 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 15.5, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.10 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 1.80 (td, J = 13.4, 7.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H)。
実施例１７７：（３Ｒ，７Ｓ）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８０）：
Figure 2022526895000286
 （Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－アミン（１８０ａ）の合成：
（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エン－１－オール塩酸塩（１０１０．４ｍｇ、８．１７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の懸濁物を０℃の浴で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．３５ｇ、８．９５７ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。添加後、この反応混合物を室温で撹拌した。２３時間後、この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その水性画分をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した後に、その有機画分をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた混合物をエチルエーテルに溶解させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、粗製のＴＢＳ保護生成物を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０２．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８０ｂ）の合成：
（２Ｓ）－２－アミノ－４－ペンテン－１－オール（２０００ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０３０ｍｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）および１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）中の溶液を０℃の浴で、クロロギ酸ベンジル（２．６ｍＬ、１７．５２ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。この混合物を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を水（１×１５０ｍＬ）で洗浄した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０～７０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８０ｃ）の合成：
表題化合物を、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－アミン（１８０ａ）および（Ｓ）－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８０ｂ）をそれぞれｓｙｎ－（±）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ブタ－３－エニル］カルバミン酸ベンジル（１７４ｃ）および（２Ｓ）－ブタ－３－エン－２－アミン塩酸塩の代わりに使用したこと以外は（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－１）および（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－２）の混合物と類似の方法で、合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１８０ｄ）の合成：
表題化合物を、（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８０ｃ）を（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－１）と（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－２）との混合物の代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）および（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１７４ｅ－１および１７４ｅ－２）と同様の方法で、合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２５．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８０ｅ）の合成：
（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１８０ｄ）（７１９．７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（１４０．９ｍｇ）のエタノール（２７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１３．５ｍＬ）中の混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。３時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、ジアミンを得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５９．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記残渣のうちの３分の１を３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（２０５．３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（９０．２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と混合し、その後、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２２時間、および６０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解させ、そして２つの画分を分離した。その水性画分を酢酸エチル（２５ｍＬ×１）で抽出した後に、２つの有機画分をブライン（１回）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～１５％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ６５６．６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８０ｆ）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（４１．０ｍｇ、６２．５ｕｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に０℃の浴で溶解させ、そして０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした（１回）。その残渣を、ジクロロメタン中０～２５％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８０ｇ）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８０ｆ、３０．５ｍｇ、５６．３ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を０℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．０１ｍＬ、７５．７ｕｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。３０分後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。約１８時間後、さらなる（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．０１ｍＬ、７５．７ｕｍｏｌ）を室温で添加し、そして室温で６時間撹拌した。この反応混合物を０℃で撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、そしてその生成物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８０）の合成：
先の工程から得られた粗製残渣をトルエン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、その後濾過した。その濾液を、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％のＴＦＡ）中１０～７０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で２０分間かけて溶出するカラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）。）により精製した。精製した画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た：MS (m/z) 454.17 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.51 (m, 5H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 14.4, 11.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 1H)。
実施例１７８：（３Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８１）の合成：
Figure 2022526895000287
表題化合物を、（３Ｒ，７Ｓ）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８０）と類似の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用して調製した。MS (m/z) 436.19 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.41 (td, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.58 (m, 4H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 15.5, 2.3 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 14.6, 11.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 1H)。
実施例１７９：（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８２）の調製：
Figure 2022526895000288
表題化合物を、ＥＤＣＩをＨＡＴＵの代わりに使用し、ＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡをＴＥＡの代わりに使用し、そして（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシ－フェニル）メタンアミンを（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用したこと以外は、（７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（５１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 452.28 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 6.96 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 (dt, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.31 - 1.66 (m, 6H), 1.33 (t, J = 13.0 Hz, 1H)。
実施例１８０：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８３）の合成：
Figure 2022526895000289
 １－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－オール（１８３ａ）の合成：
ブタ－２－イン－１－オール（１２５ｇ、１．７８ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２２７０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８９２ｍＬ、２．２３ｍｏｌ、１．２５当量）を－７８℃でアルゴン下で滴下により添加した。この混合物をアルゴン下で０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＢＳ－Ｃｌ（３３５．９ｇ、２．２３ｍｏｌ、１．２５当量）のＴＨＦ（４５４ｍＬ）中の溶液を－７８℃で滴下により添加した。室温で１６時間撹拌した後に、ｎ－ＢｕＬｉ（９９８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．５ｍｏｌ、１．４当量）を添加し、そしてこの反応混合物を－４５℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を、ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のＡｃＯＨ（８５６ｇ）の－７８℃での添加によりクエンチし、次いで水（３．４Ｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そしてＭＴＢＥ（４Ｌ×３）で抽出した。その有機相を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２．２Ｌ×４）、ブライン（２．２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製化合物１８３ａを得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J = 2.8 Hz, 1 H), 1.88 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 0.98 (s, 9H), 0.10 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H)。
１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－オン（１８３ｂ）の合成：
塩化オキサリル（２７５．４ｇ、２．１７ｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（４０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド（３３９．０ｇ、４．３４ｍｏｌ、４．０当量）を－７８℃でＮ２下で滴下により添加した。この反応混合物を０．５時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－オール（１８３ａ）（２００．０ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．０当量、粗製）をゆっくりと添加した。この混合物をさらに１時間撹拌し、その後、トリエチルアミン（５４８．９ｇ、５．４２ｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、完了を示した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１２．０Ｌ）を０℃未満で添加し、そして室温まで温めた。有機相を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（４Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製残渣（２００ｇ、粗製）を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。MS (m/z) 183.20 [M+H]+。
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－オール（１８３ｃ）の合成：
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、８６７ｍＬ、０．８６７ｍｏｌ、５．０当量）を（Ｓ）－Ｍｅ－ＣＢＳ試薬（ＰｈＭｅ中１Ｍ、３４７ｍＬ、０．３４７ｍｏｌ、２．０当量）に－７８℃でＡｒ（ｇ）下で滴下により添加した。この混合物をＡｒ（ｇ）下で－７８℃で３０分間撹拌した。１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－オン（１８３ｂ）（５０ｇ、ＱＮＭＲ、６４％、０．１７５ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物をアルゴン下で－７８℃で３０分間撹拌した。メタノール（８５０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。ＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈し、そして室温まで昇温させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ×２）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J = 2.8 Hz, 1 H), 1.88 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 0.98 (s, 9H), 0.10 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H)。
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（１８３ｄ）の合成：
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－オール（１８３ｃ）（３１．０ｇ、０．１６８ｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（６２６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－Ｂｏｃ－グリシン（８７．８ｇ、０．５０４ｍｏｌ、３．０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（５４．４ｇ、０．２８４ｍｏｌ、１．７当量）およびＤＭＡＰ（１．０２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで減圧中で濃縮し、そしてＭＴＢＥ（３００ｍＬ）および飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。分離し、そして飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物（７５ｇ）を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 5.02 (brs, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 1.85 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。MS (m/z) 364.20 [M+Na]+。
（Ｓ，Ｚ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－エン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（１８３ｅ）の合成：
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－イン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（１８３ｄ）（３８ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２８６ｍＬ）中の溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（ＣａＣＯ３に対してＰｄ／５％ｗｔ、２３．５ｇ）を添加し、この混合物を室温でＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。この懸濁物をパッドセライトで濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。その溶媒を減圧中で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.57-5.53 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 1 H), 5.02 (brs, 1H), 3.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチルペンタ－４－エン酸（１８３ｆ）の合成：
ジイソプロピルアミン（４６．３ｇ、０．４５ｍｏｌ、４．５当量）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、１７０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ、４．０当量）を－２０℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を－７８℃まで冷却した。（Ｓ，Ｚ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ブタ－２－エン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（１８３ｅ）（３５ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の溶液を－７８℃で滴下により添加した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ、１２２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、１．１３当量）を－７８℃で滴下により添加した。この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、完了を示した。１ＮのＨＣｌで０℃でｐＨ＝４～５に調整した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。その有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（２５ｇ）を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）で精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (dd, J = 18.4, 6.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。MS (m/z) 344.20 [M+H]+。
（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｇ）の合成：
表題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチルペンタ－４－エン酸（１８３ｆ）をｓｙｎ－（±）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン酸（１７４ｂ）の代わりに使用したこと以外はｓｙｎ－（±）－（１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｃ）と類似の方法で、調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８３ｈ）の合成：
表題化合物を、（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｇ）をｓｙｎ－（±）－（１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７３ｃ）の代わりに使用したこと以外は（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７３ｄ－１）および（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７３ｄ－２）の混合物の調製と類似の方法で、調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１７．５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８３ｉ）の合成：
（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８３ｈ）（９３３．２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５．５ｍＬ）中の溶液に、４８％のａｑ．ＨＢＦ４（１９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を７０℃の浴で撹拌した。２２時間後、さらなる４８％のａｑ．ＨＢＦ４（１９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を７０℃でさらに２４時間撹拌し、そして室温まで冷却した。この反応混合物を、いくらかの水を使用して大きいフラスコに移し、そして固体の重炭酸ナトリウム（約２３ｇ）を注意深く添加することにより中和した。上記反応混合物に、クロロギ酸ベンジル（０．７ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を一晩激しく撹拌した。この反応混合物をさらなる水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を水（５０ｍＬ×１）で洗浄した後に、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、その残渣を、ヘキサン中０～４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１８３ｊ）の合成：
表題化合物を、（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１８３ｉ）を（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－１）と（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－２）との混合物の代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）および（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１７４ｅ－１および１７４ｅ－２）と類似の方法で、調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８３）の合成：
表題化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１８３ｊ）をジアミン前駆体として（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１７４ｅ－１）の代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１７６）と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 448.11 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 5.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例１８１：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８４）の合成：
Figure 2022526895000290
表題化合物を、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１８３）と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 430.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.41 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 6.94 (dddd, J = 11.0, 7.2, 5.4, 2.9 Hz, 2H), 5.49 - 5.37 (m, 2H), 5.30 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.34, -114.07 (ddd, J = 15.6, 8.9, 6.9 Hz), -116.46 - -116.74 (m)。
実施例１８２：（７Ｓ）－１０－（５－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１２－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１，１１－ジオン（１８５）の調製：
Figure 2022526895000291
 工程１：２－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）アセチル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ａ）の合成：
２－（２，４－ジフルオロフェニル）酢酸（１．６２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバザート（１．３０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の混合物に、室温で１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドＨＣｌ（１．７２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後に、その沈殿物を濾過により集めた。その固体を水、次いでエーテル／ヘキサンの１：１の混合物、その後、ヘキサンで洗浄して、生成物（２．０ｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８８．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタンチオイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ｂ）の合成：
２－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）アセチル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ａ）（２．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７９ｍＬ）に室温で懸濁させ、そしてＬａｗｓｓｏｎ試薬（８．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃まで１８時間加熱した。この反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（４０ｇのシリカゲル、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分をプールし、そして濃縮して、淡黄色油状物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０３．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタンチオヒドラジド（１８５ｃ）の合成：
２－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタンチオイル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ｂ）（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、そして１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０．０ｍＬ）で室温で３０分間処理した。この反応物を濃縮し、ＤＭＦに再度溶解させ、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として凍結乾燥後に得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０３．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（７Ｓ）－Ｎ’－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタンチオイル）－１２－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボヒドラジド（１８５ｄ）の合成：
（１Ｓ）－６－メトキシ－５，８－ジオキソ－２，９－ジアザトリシクロ［７．４．１．０２，７］テトラデカ－３，６－ジエン－４－カルボン酸（３９ａ）（５０．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．７２ｍＬ）とＤＭＦ（０．３ｍＬ）との混合物中の溶液に、０℃でＮ－メチルモルホリン（６９．４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸イソブチル（５６．３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後に、２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタンチオヒドラジドＴＦＡ塩（１８５ｃ）（６５．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらなるＮ－メチルモルホリン（６９．４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を冷却浴から取り出し、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物を得た。この粗製物質をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物を凍結乾燥後に得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７７．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（７Ｓ）－１０－（５－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１２－メトキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１，１１－ジオン（１８５ｅ）の合成：
（７Ｓ）－Ｎ’－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタンチオイル）－１２－メトキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボヒドラジド（１８５ｄ）（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１００℃で酢酸（０．３ｍＬ）中で７時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物を凍結乾燥後に得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５９．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（７Ｓ）－１０－（５－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１２－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１，１１－ジオン（１８５）の合成：
（７Ｓ）－１０－（５－（２，４－ジフルオロベンジル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１２－メトキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１，１１－ジオン（１８５ｄ）（１５．０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させ、そして塩化リチウム（１３．９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で１００℃で２時間処理した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物を凍結乾燥後に得た。MS (m/z) 445.35 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 4.71-4.84 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.35 (dt, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.2, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (q, J = 11.3 Hz, 1H)。
実施例１８３：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８６）の合成：
Figure 2022526895000292
表題化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１８３ｊ）を（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１７４ｅ－１）の代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１７４）と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 450.11 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.71 - 4.46 (m, 3H), 4.39 (dt, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.8, 1.8 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 15.5, 11.9 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例１８４：（３Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８７）の合成：
Figure 2022526895000293
表題化合物を、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボキシレートの代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（実施例１８６）の合成と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 432.11 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.61 - 1.40 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 - 0.91 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例１８５：（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８８）の調製：
Figure 2022526895000294
 （（２Ｒ，６Ｓ）－６－アミノアゼパン－２－イル）メタノール（１８８ａ）の合成：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を（３Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（８２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの反応物を８０℃まで３時間加熱した。この反応混合物を濃縮して体積を減らした。この粗製物を次の工程で直接使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１４３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８８ｂ）の合成：
メタノール（４ｍＬ）を、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（６６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および（（２Ｒ，６Ｓ）－６－アミノアゼパン－２－イル）メタノール（１９１ａ）に添加した。室温で、ＮａＨＣＯ３（２６０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで５０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、次いで酢酸エチルを添加し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてシリカクロマトグラフにより精製して、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８８ｃ）の合成：
Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（１５ｍｇ、２当量）を（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、次いでこの反応物を室温で４時間維持した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、次いで酢酸エチルを添加し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてシリカクロマトグラフにより精製して、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８８）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８８ｃ）（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。MS (m/z) 434.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.53 -7.31 (m, 1H), 7.07-6.90 (m, 2H), 5.89-5.74 (m, 1H), 5.58 (dt, J = 11.6, 2.5Hz, 1H), 5.46 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 17.5, 8.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H)。
実施例１８６：（３Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８９）の調製：
Figure 2022526895000295
 （３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－ホルミル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８９ａ）の合成：
Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７３ｍｇ、１．２当量）を、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８９ｂ）（７５ｍｇ、０．１４４４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。次いで、この反応物を室温まで温めた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、次いで酢酸エチルを添加し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてシリカクロマトグラフ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－ホルミル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ジフルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８９ｂ）の合成：
Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（１２６ｍｇ、４当量）を、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－ホルミル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８９ａ）に、１ｍＬのＤＣＭ溶液中で０℃で添加した。この反応物を０℃で１時間維持した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、次いで酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ジフルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミドを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８９）の合成：
（３Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ジフルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８９ｂ）（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をエタノールと酢酸エチルの混合物（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１０％の炭素担持パラジウム（３ｍｇ）を添加した。水素雰囲気をバルーンで与えた。２時間後、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮して体積を減らし、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１０～６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た。MS (m/z) 454.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 10.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 - 7.33 (m, 1H), 6.97 (td, J = 9.6, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 6.06 (td, J = 55.0, 3.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.54 (m, 3H), 3.94 - 3.68 (m, 3H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 3H), 1.30 - 1.03 (m, 1H)。
実施例１８７：（６Ｓ）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９０）の調製：
Figure 2022526895000296
 （（２Ｓ，３Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチル－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ａ）の合成：
表題化合物を、（１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｂ）と類似の方法で、（（２Ｓ，３Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１－ヒドロキシ－３－メチルペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｇ）を（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ａ）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３２８．９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
アリル（（３Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（１９０ｂ）の合成：
表題化合物を、（１－（アリルアミノ）ペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｃ）と類似の方法で、（（２Ｓ，３Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチル－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ａ）を（１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｂ）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３６９．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ１－アリル－３－メチルペンタ－４－エン－１，２－ジアミン（１９０ｃ）の合成：
アリル（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（１９０ｂ）（１．２３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの１，４－ジオキサン中の溶液に、テトラフルオロホウ酸（４８％水溶液、２１．８ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を７０℃の浴で一晩撹拌した。さらなるテトラフルオロホウ酸（４８％水溶液、２１．８ｍＬ、１６７ｍｍｏｌを添加し、そして７０℃でさらに２４時間撹拌し、そして室温まで冷却した。この反応混合物を、いくらかの水を使用してＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ（５００ｍＬ）に移し、そして固体のＮａＨＣＯ３を添加しながら、この反応混合物が酸性ではなくなるまで撹拌した。得られた混合物を次の工程でそのまま使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１５５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
アリル（（３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（１９０ｄ）の合成：
上記反応混合物に、クロロギ酸ベンジル（２．４５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を一晩激しく撹拌した。この反応混合物を濾過して固体を除去した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を水で洗浄した後に、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、その残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４２３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｓ）－４－メチルアゼパン－３－アミン（１９０ｅ）の合成：
表題化合物を、アリル（（３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（１９０ｄ）をアリル（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（４２ｄ）の代わりに使用したこと以外はベンジル－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１－カルボキシレート（４２ｅ－１および４２ｅ－２）と類似の方法で、調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１２８．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９０）の合成：
表題化合物を、（４Ｓ）－４－メチルアゼパン－３－アミン（１９０ｅ）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを４２ｇ－１および３－ベンジルオキシ－５－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］－４－オキソ－ピラン－２－カルボン酸メチル）の代わりに使用したこと以外はＮ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，１ａ，２，４，６，１０，１１，１１ａ－オクタヒドロ－３，１０－メタノシクロプロパ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－７－カルボキサミド（４２－１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z) 436.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 0.6 H) 8.41 (s, 0.4 H), 7.21 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.29 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.07 (ddd, J = 39.9, 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.16 (m, 5H), 0.98 (dd, J = 110.7, 7.0 Hz, 3H)。
実施例１８８：（６Ｒ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドおよび（６Ｓ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１９１－１および１９１－２）の調製：
Figure 2022526895000297
 （２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）メタノール（１９１ａ）の合成：
２－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸（１００ｇ、４２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２（ｇ）下で１０Ｍのボラン－メチルスルフィド（５０．６ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）を２５分間かけて添加した。この反応混合物を８０℃まで３時間加熱し、そして室温まで冷却した。２ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を１時間かけて滴下により添加し、そしてさらに１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機相をブラインで洗浄した（１回）。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）メタノールを得、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 2H), 4.68 (s, 2H)。
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゼン（１９１ｂ）の合成：
（２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）メタノール（１２３ｇ、５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８６１ｍＬ）中の溶液をＮ２下に置き、そして０℃まで冷却した。６０％の水素化ナトリウム（２６．４ｇ、６６１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。臭化ベンジル（９４．３ｇ、５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。１６時間後、この反応混合物を氷に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を１０％のクエン酸（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゼンを得、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 7H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。
２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロベンゾニトリル（１９１ｃ）の合成：
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゼン（１００ｇ、３１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１Ｌ）中の溶液に、ＣｕＣＮ（８５．８ｇ、９５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５０℃で２１時間まで加熱した。室温まで冷却した後に、水を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロベンゾニトリルを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m. 7H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 4H)。
（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロフェニル）メタンアミン（１９１ｄ）の合成：
２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロベンゾニトリル（８０．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７３．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の懸濁物に、０℃でＮａＢＨ４（３５．０ｇ、９２３ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。５％のＨＣｌを添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３を添加して塩基性にし、そしてこの混合物を濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロフェニル）メタンアミンを得、これをさらに精製せずに使用した。
（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｅ）の合成：
（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロフェニル）メタンアミン（７７．４ｇ、２９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５４２ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１０２．３ｍＬ、７３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＢｏｃ２Ｏ（１２８ｇ、１３５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。
（４，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｆ）の合成：
（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５．４７ｇ）の混合物に、ＴＨＦ（８２０ｍＬ）を添加した。この懸濁物を３５ｐｓｉのＨ２（ｇ）下に置き、そして１６時間撹拌した。さらなる量のＰｄ／Ｃ（５．０ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を３５ｐｓｉのＨ２（ｇ）下でさらに３６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、（４，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 10H)。
（２－（クロロメチル）－４，５－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｇ）の合成：
（４，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の懸濁物に、Ｅｔ３Ｎ（３９．１ｇ、３８６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１７．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後に、この反応混合物を水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（２－（クロロメチル）－４，５－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロベンジル）マロン酸ジメチル（１９１ｈ）の合成：
６０％の水素化ナトリウム（６．２０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の懸濁物に、マロン酸ジメチル（２０．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、（２－（クロロメチル）－４，５－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして１６時間撹拌した。酢酸を添加してｐＨ５まで酸性にし、そして水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロベンジル）マロン酸ジメチルを得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８８．０ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
２－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロベンジル）マロン酸ジメチル塩酸塩（１９１ｉ）の合成：
２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４，５－ジフルオロベンジル）マロン酸ジメチル（３１．８ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１６０ｍＬ）を滴下により添加した。３時間後、この反応混合物を濃縮して、２－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロベンジル）マロン酸ジメチル塩酸塩を得、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 7H), 3.04 (m, 3H)。
７，８－ジフルオロ－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸メチル（１９１ｊ）の合成：
２－（２－（アミノメチル）－４，５－ジフルオロベンジル）マロン酸ジメチル塩酸塩（２３．９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１１．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、そして濃縮して、７，８－ジフルオロ－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸メチルを得、これをさらに精製せずに使用した。MS (m/z) 256.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (q, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 5.2 Hz, 1H)。
７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸メチル（１９１ｋ）の合成：
７，８－ジフルオロ－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸メチル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でヘキサン中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ（４．７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで１０分間温め、次いで－７８℃まで冷却した。ヨードメタン（０．７３ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで一晩昇温させた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸メチルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７０．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸（１９１ｌ）の合成：
７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸メチル（１．１９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１：１のＴＨＦ／水（３０ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸を得。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５６．０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｍ）の合成：
７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－カルボン酸（１．０６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１．３５ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで９０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの溶液を水、１ＮのＨＣｌ、および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２６．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７，８－ジフルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９１ｎ）の合成：
（７，８－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８６ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の溶液に、０℃で１Ｍのボラン－ＴＨＦ溶液（３．５０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨでクエンチした。５分後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＭのＮａＯＨで洗浄した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（７，８－ジフルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１２．９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
７，８－ジフルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－アミン（１９１ｏ）の合成：
（７，８－ジフルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０９６ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、そして濃縮して、７，８－ジフルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－アミンを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２１３．０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（ベンジルオキシ）－９，１０－ジフルオロ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１９１ｐ）の合成：
７，８－ジフルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－４－アミン（０．０６５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）および３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（０．１３７ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の、６：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．１７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（２０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１－（ベンジルオキシ）－９，１０－ジフルオロ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ６１０．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｒ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１９１－１）および（６Ｓ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミド（１９１－２）の合成：
１－（ベンジルオキシ）－９，１０－ジフルオロ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドを、その個々のエナンチオマーに、２５％のＥｔＯＨ共溶媒を使用するＯＪ－Ｈカラムでの分取ＳＦＣにより分離して、（６Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－９，１０－ジフルオロ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドを最初に溶出するピークとして、および（６Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－９，１０－ジフルオロ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドを２番目に溶出するピークとして得た。分離したエナンチオマーを１：１のトルエン／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＭｅＣＮに溶解させた。そして水（０．１％のＴＦＡ）中５～１００％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ １０μ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により３０分間かけて精製した。合わせた画分を凍結乾燥させて、（６Ｒ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドおよび（６Ｓ）－９，１０－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－６－メチル－２，１４－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－２，７，１２，１４－テトラヒドロ－６Ｈ－６，１３－メタノベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－３－カルボキサミドを得た。ピーク１：MS (m/z) 520.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.60 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.34 (ddd, J = 15.5, 9.3, 6.2 Hz), -112.57 (t, J = 7.3 Hz), -140.74 (ddd, J = 23.0, 11.5, 8.2 Hz), -141.75 (dt, J = 20.8, 9.9 Hz)。ピーク２：MS (m/z) 520.18 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.60 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.34 (tt, J = 9.2, 6.3 Hz), -112.57 (t, J = 7.2 Hz), -140.74 (dt, J = 21.3, 9.9 Hz), -141.75 (dt, J = 20.6, 9.9 Hz)。
実施例１８９：（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９２）の合成：
Figure 2022526895000298
 （（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１９２ａ－１）および（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１９２ａ－２）の合成：
表題化合物を、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－アミン（１８１ａ）を（２Ｓ）－ブタ－３－エン－２－アミン塩酸塩の代わりに使用したこと以外は（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７３ｄ－１）および（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７３ｄ－２）の混合物と同じ方法で、合成した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１９２ｂ－１）および（３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１９２ｂ－２）の合成：
表題化合物を、（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１９２ａ－１）および（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１９２ａ－２）を（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－１）および（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタ－４－エン－１－イル）（（Ｓ）－ブタ－３－エン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１７４ｄ－２）の代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）および（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，７－ジメチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート（１７４ｅ－１および１７４ｅ－２）と類似の方法で、合成し、そして分離した。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３９．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９２ｃ）の合成：
（３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチル－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボン酸ベンジル（１９２ｂ－１）（２８５．３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、そして密封バイアル内で１００℃まで２時間加熱した。この反応混合物を濃縮して黒色の粘性シロップを得、これをトルエンと１回共エバポレートした。その残渣である３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル、および重炭酸ナトリウム（２６７．８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間、５０℃で１９時間、および６０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分のメタノールを除去し、そして得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（約２０ｍＬ）で溶解させた。２つの画分を分離した後に、その水性画分をジクロロメタンで抽出した（１回）。その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～２０％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１．１ｍｇの表題化合物を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３６．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９２ｄ）の合成：
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９２ｃ）（２０１．１ｍｇ、３７６ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を０℃で、ＤＡＳＴ（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。３０分後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を０℃で撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム（約３０ｍＬ）を添加し、そしてその生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。その２つの有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、生成物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９２）の合成：
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９２ｄ）（１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後に、その残渣をＤＭＦに溶解させ、その後濾過した。その濾液を、水（０．１％のＴＦＡ）中２０～４５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（２回の注入：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）により６０分間にわたり精製した。生成物を含む画分をフリーズドライさせて、１２．８ｍｇ（１５．２％）の表題化合物を得た：MS (m/z) 448.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.26 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.41 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 5.50 (ddd, J = 11.5, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 3H), 4.22 (ddd, J = 6.6, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.73 (td, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１９０：（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９３）の調製：
Figure 2022526895000299
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－１２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－（フルオロメチル）－６－メチル－１，１１－ジオキソ－１，６，７，１１－テトラヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９２ｄ）（１０１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、そして２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７１ｍｇ）を添加し、その後、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてこのセライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。この反応混合物を濃縮乾固させた。その残渣をＤＭＦに溶解させ、そして水（０．１％のＴＦＡ）中１５～６５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）により２０分間かけて精製して、凍結乾燥された形態の生成物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１：６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド、および６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－１、１９４－２、１９４－３、および１９４－４）の調製：
Figure 2022526895000300
Figure 2022526895000301
Figure 2022526895000302
 工程１。３－オキソアゼパン－１，４－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル（１９４ａ）の合成：
３－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｇ、２５１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の溶液に、－３０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（３２．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ、１．３当量）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を同じ温度で１０～１５分間撹拌した。化合物２（３７．３ｇ、３２６．０ｍｍｏｌ、１．３当量）のジエチルエーテル（１３０ｍＬ）中の溶液を－３０℃で滴下により添加した。この混合物を同じ温度でさらに１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、そしてその有機相を３０％の水性炭酸カリウム（１Ｌ）およびブライン（３００ｍＬで洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物（７０ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１００：１～３：１）により精製して、化合物（１９４ａ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２８６．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２。３－アミノアゼパン－１，４－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル（１９４ｂ）の合成：
３－オキソアゼパン－１，４－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル（１９４ａ）（１８．２ｇ、６４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（２５．０ｇ、３１９．０ｍｍｏｌ、５．０当量）および４ÅのＭＳ（２７．３ｇ）のメタノール（１８０ｍＬ）中の反応混合物を周囲温度で窒素下で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．０ｇ、１９１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。一旦、化合物（１９４ａ）が完全に消費されたら、この反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を濃縮した。その残渣を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）でｐＨ２に調整した。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。その水相を１ＮのＮａＯＨでｐＨ９に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物（１９４ｂ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２８７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３。３－アミノアゼパン－４－カルボン酸エチル（１９４ｃ）の合成：
３－アミノアゼパン－１，４－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル（１９４ｂ）（１１．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（３．０Ｍ、８０ｍＬ、６．０当量）を０ｏＣで添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＬＣ－ＭＳにより監視した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１９４ｃ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１８７．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４。３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－エチル（２００ｄ）の合成：
粗製中間体３－アミノアゼパン－４－カルボン酸エチル（１９４ｃ）（１１．８ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（２４．１ｇ、２２８．０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ／水（２：１、３００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３４．０ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応をＬＣ－ＭＳにより監視した。この混合物に酢酸エチルを添加し、そしてその有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物（１９４ｄ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４５５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５。１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－４－カルボン酸（１９４ｅ）の合成：
中間体３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－エチル（１９４ｄ）（１９．５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール／水（３：２、５００ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（５．４ｇ、１２９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。一旦、この反応が完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に６ＮのＨＣｌを、この溶液がｐＨ１～２に達するまで添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物（２０ｇ）を得た。この粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物（１９４ｅ）を得た。MS (m/z):427.35 [M +H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 10H), 5.10-4.86 (m, 4H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.41 (m, 1H) and 1.88-1.46 (m, 4H)。
工程６。３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１９４ｆ）の合成：
１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－４－カルボン酸（１９４ｅ）（１．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＥＡ（１．０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。次いで、最終反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。その有機層を分離し、５％のＬｉＣｌおよび飽和ブラインで洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物（１９４ｆ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４７０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７。３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ホルミルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１９４ｇ）の合成：
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１９４ｆ）（０．６９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．８０８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間維持した。次いで、反応をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）（２５ｍＬ）で０℃でゆっくりとクエンチした。塩が、１０分後に析出した。得られた混合物を２時間かけて次第に室温まで温めた。次いで、その粗生成物をエーテル（２×１０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して、粗生成物（１９４ｇ）を得、これを次の工程で使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８。３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１９４ｈ）の合成：
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ホルミルアゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１９４ｇ）（０．３６７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてその粗生成物をＥｔｏＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して、アルコール生成物（１９４ｈ）を得、これを次の工程に使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１３．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９。（３－アミノアゼパン－４－イル）メタノール（１９４ｉ）の合成：
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ベンジル（１９４ｈ）（０．３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｄ／Ｃ（１０％）（３０ｍｇ）を添加した。この混合物に、室温で一晩撹拌しながら、加水分解系を投入した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、反応混合物をセライトプラグで濾過した。その濾液を濃縮乾固させて、ジアミンＨＣｌ塩（１９４ｉ）を得、これを次の工程に使用した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１４５．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０。１２－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４ｊ）の合成：
表題化合物を、１２－（ベンジルオキシ）－７－メチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１８ｄ）と類似の方法で、（３－アミノアゼパン－４－イル）メタノール（１９４ｉ）を３－メチルアゼパン－３－アミン（１８ｃ）の代わりに使用して調製した。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１。１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４ｋ）の合成：
１２－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４ｊ）（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液をアルゴン下で０℃まで冷却した。この溶液に、ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（０．２４５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）（１０ｍＬ）でクエンチした。この粗生成物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）での抽出に供した。次いで、有機相を分離し、そして濃縮した。その残渣を、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物（１９４ｋ）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４４．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１２。１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ１）、１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ２）、１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ３）および１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ４）の調製：
表題化合物を、３０％のＩＰＡ－ＮＨ３で溶出するキラルＳＦＣ－ＩＡ系から分離して、１９４－ｌ－Ｐ１、１９４－ｌ－Ｐ２、１９４－ｌ－Ｐ３および１９４－ｌ－Ｐ４を、各ピークの優勢な保持時間の順序で得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４４．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１３－１。６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－１）の合成：
表題化合物を、１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ１）を１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）の代わりに使用したこと以外は６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z):454.21 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.89 - 6.38 (m, 2H), 4.82 - 4.54 (m, 3H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.7, 1.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 1.23 - 0.90 (m, 1H)。
工程１３－２。６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－２）の合成：
表題化合物を、１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ２）を１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）の代わりに使用したこと以外は６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z):454.26 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.71-4.33 (m, 6H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.9, 8.9, 5.5 Hz, 1H), 2.31 - 1.36 (m, 5H)。
工程１３－３。６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－３）の合成：
表題化合物を、１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ３）を１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）の代わりに使用したこと以外は６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z):454.24 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.71-4.33 (m, 6H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.9, 8.9, 5.5 Hz, 1H), 2.31 - 1.36 (m, 5H)。
工程１３－４。６－（フルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－４）の合成：
表題化合物を、１２－（ベンジルオキシ）－６－（フルオロメチル）－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９４－ｌ－Ｐ４）を１２－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１０ａ）の代わりに使用したこと以外は６，１２－ジヒドロキシ－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）１，４，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－３Ｈ－２，７－メタノピリド［１，２－ａ］［１，４］ジアゾニン－１０－カルボキサミド（１１）と類似の方法で、調製した。MS (m/z): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.89 - 6.38 (m, 2H), 4.82 - 4.54 (m, 3H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.7, 1.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 1.23 - 0.90 (m, 1H)。
実施例１９２：（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９５）：
Figure 2022526895000303
 Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－メチルアリル）－Ｌ－トレオニン酸メチル（１９５ａ）の合成：
Ｌ－Ｂｏｃ－Ｔｈｒ－ＯＭｅ（７０３．２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルアリル（１０３９ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を、減圧下に置いてＮ２で逆充填する（３回）ことにより脱気した。この溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３５．３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２７８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして再度脱気し、その後、５５℃で加熱した。１．５時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そそいて濾過してあらゆる不溶性物質を除去した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中０～２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） １８８．１５ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋。
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－オキソプロピル）－Ｌ－トレオニン酸メチル（１９５ｂ）の合成：
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－メチルアリル）－Ｌ－トレオニン酸メチル（１９５ａ）（６７２．９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液を－７８℃で、青色が出現するまでオゾンを吹き込みながら撹拌した。青色が出現した後に、Ｍｅ２Ｓ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中２０～８０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物にした。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１２．１１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロピル）－Ｌ－トレオニン酸メチル（１９５ｃ）の合成：
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－オキソプロピル）－Ｌ－トレオニン酸メチル（１９５ｂ）（６３８．６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０３３．５ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３．３ｍＬ）中の溶液を室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３４．３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後に、その残渣をいくらかの水（２０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（約１ｍＬ）で酸性にし、次いで５％のＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、その後、その生成物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。
その残渣をピリジン（６．５ｍＬ）に溶解させ、そして室温で、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５１４．７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。室温で３０分後、この反応混合物を濃縮して、大部分の過剰なピリジンを除去した。その残渣を酢酸エチル（約５０ｍＬ）に溶解させ、そして１０％のａｑ．クエン酸溶液で洗浄した後に、その水性画分を酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出した。その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中３０～７０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロピル）－Ｌ－トレオニン酸メチル（１９５ｃ）を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９８．０６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）アゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９５ｄ－１）および（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）－４，７－ジメチル－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）アゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９５ｄ－２）の合成：
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）プロピル）－Ｌ－トレオニン酸メチル（１９５ｃ）（４０７．９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）中の溶液を室温で、１Ｎの水酸化リチウム（４．３ｍＬ）を添加しながら撹拌した。室温で１８時間後、この反応混合物を濃縮して、大部分の有機溶媒を除去し、そして１ＮのＨＣｌ（４．３ｍＬ）の添加により酸性にし、その後、その生成物を酢酸エチル（約２５ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物をブライン（約２５ｍＬ×１）で洗浄した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製酸を得た。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のこの粗製酸を０℃で、１Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体（１．１ｍＬ）を添加しながら撹拌した。５分後、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そしてさらなる１Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、別の１Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、水（１０ｍＬ）を添加してあらゆる過剰なボランを除去し、その後、炭酸カリウム（約１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（約３２３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を１０％のクエン酸で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物をブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄した後に、その２つの画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、４０％～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０７．１ｍｇ（５３．９％）のジアステレオマー混合物を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７０．０７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
このジアステレオマーアルコールの混合物（２０７．１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１３．２ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のトルエン（９３ｍＬ、５ｍＭ）中の溶液を室温で、アジドジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）中の溶液を４５分間かけて添加しながら撹拌した。添加後、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中１０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つのジアステレオマーを別々に得た。
１９５ｄ－１：６８．５ｍｇ（３４．５％）：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５２．１０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
１９５ｄ－２：８２．０ｍｇ（４１．３％）：ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５２．０５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９５－１）の合成：
（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）アゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９５ｄ－１）（６８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０４．５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、およびベンゼンチオール（４３．１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、そしてその残渣を１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間後、この溶液を濃縮し、そしてトルエンと１回共エバポレートした。
上記残渣である３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－５－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（７２．３ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（６９．６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を室温で週末にかけて、および５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチル（約２０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０～１５％のメタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た：ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４２．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
この生成物のトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＭＦに溶解させ、そして濾過し、その後、水（０．１％のＴＦＡ）中１５～７０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕｍ Ｃ１８ １１０Ａ、ＬＣカラム１００×３０ｍｍ）により２０分間かけて精製した。生成物を含む画分をフリーズドライさせて、表題化合物を得た：MS (m/z) 452.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 15.0, 2.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.37, -111.15 (tt, J = 9.0, 6.1 Hz), -113.86 (t, J = 7.2 Hz)。
実施例１９３：（３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９６）の合成：
表題化合物を、（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）－４，７－ジメチル－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）アゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９５ｄ－２）を（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）アゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９５ｄ－１）の代わりに使用したこと以外は（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９５）と同様の方法で、合成した：MS (m/z) 452.12 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 2H), 4.74 (dp, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.89 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 15.3, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.36, -111.20 (ddd, J = 15.2, 9.1, 6.1 Hz), -113.88 (p, J = 7.6 Hz)。
実施例１９４：（３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９７）の調製：
Figure 2022526895000304
表題化合物を、（３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－１２－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－１，１１－ジオキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，３，４，６，７，１１－ヘキサヒドロ－２，７－メタノピリド［１，２－ｄ］［１，４，７］オキサジアゾニン－１０－カルボキサミド（１９６）と同様の方法で、３－（ベンジルオキシ）－５－（（２，４－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを使用して合成した：MS (m/z) 434.16 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.41 (td, J = 9.2, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 4.75 (dp, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.90 (qd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.34, -114.05 (ddd, J = 15.6, 8.8, 6.9 Hz), -116.43 - -116.70 (m)。
実施例１９５：ＨＩＶ ＭＴ－４抗ウイルスアッセイおよび細胞傷害性アッセイ
ＭＴ－４細胞における抗ウイルスアッセイ
化合物が、ＭＴ－４細胞において、ＨＩＶ－１（ＩＩＩＢ）の複製を阻害する能力に関して、ハイスループット３８４ウェルアッセイフォーマットで試験した。化合物を、３８４ウェルポリプロピレン製プレートにおいて、ＤＭＳＯ中で段階的に希釈し（１：３）、Ｂｉｏｔｅｋ Ｍｉｃｒｏ ＦｌｏｗおよびＬａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、完全ＲＰＭＩ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ）にさらに２００倍に希釈した。各プレートは、陰性（薬物のない対照）および５μＭのＡＺＴ陽性対照を含む、最大で８つの試験化合物を含有した。ＭＴ－４細胞を、ＲＰＭＩ（モック感染）またはＨＩＶ－１ ＩＩＩＢ濃縮ウイルス保存溶液の新しい１：２５０希釈液のどちらか一方を１０μＬ用いて予め感染させた。感染したＭＴ－４細胞および感染していないＭＴ－４細胞を、完全ＲＰＭＩ培地中にさらに希釈し、Ｍｉｃｒｏ Ｆｌｏｗディスペンサーを使用して各プレートに加えた。加湿および温度制御インキュベーター（３７℃）中で５日間のインキュベート後、アッセイ用プレートにＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、そして化学発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して読み取った。発光シグナルの５０％低下を引き起こす化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、Ｓ字用量－応答モデルを使用して計算し、適合曲線を生成した。
ＭＴ－４細胞における細胞傷害性アッセイ
アッセイを、感染していないＭＴ－４細胞を、試験化合物を含まない各ウェルに添加したこと以外は上記のように行った。さらに、１０μＭのプロマイシンを、各アッセイプレートの最後の列に添加して、細胞傷害の基底レベルを評価した。
実施例１９６：ＨＩＶ ＭＴ－４血清シフト抗ウイルスレポーターアッセイ
ヒト血清に結合するタンパク質の量を定量するために、化合物をＤＭＳＯ中で段階的に希釈し（１：３）、そして３８４ウェルのアッセイプレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯロボットにより音響的に移した。各プレートは、８までの試験化合物（陰性対照および陽性対照（それぞれＤＭＳＯ、５μＭのＡＺＴ）を含めて）を含んだ。アッセイプレートを二連で準備し、そしてＣＣＭ（細胞培養培地）またはＨＳ／ＣＣＭ（ヒト血清／細胞培養培地）のいずれかで試験した。ＭＴ－４細胞を最初にｐＬａｉ ＲＬｕｃレポーターウイルスで３７℃で２時間予め感染させ、次いでＣＣＭ（ＲＰＭＩ培地、１０％のＦＢＳ、１％のＰ／Ｓ）またはＨＳ／ＣＣＭ（ＲＰＭＩ培地、１０％のＦＢＳ、５０％のＨＳ、１％のＰ／Ｓ）のいずれかでさらに希釈し、その後、Ｂｉｏｔｅｋ Ｍｉｃｒｏ Ｆｌｏｗディスペンサーを使用して各プレートに添加した。加湿し、温度制御したインキュベーター（３７℃）内での７２時間のインキュベーション後、Ｒｅｎｉｌｌａ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を全てのアッセイプレートに添加し、そして化学発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して読み取った。発光シグナルの５０％低下を引き起こす化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、Ｓ字用量－応答モデルを使用して計算し、適合曲線を生成した。タンパク質結合の量を決定するために、ＥＣ５０の倍数シフト（またはＥＣ５０のシフト）を、ＥＣ５０（ＨＳ／ＣＣＭ）／ＥＣ５０（ＣＣＭ）の除算により計算した。
本開示の化合物は、下記の表１に示されるように、このアッセイにおいて抗ウイルス活性を示す。従って、本明細書中で開示される実施形態の化合物は、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するため、ＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させるために有用であり得る。
Figure 2022526895000305
Figure 2022526895000306
Figure 2022526895000307
Figure 2022526895000308
Figure 2022526895000309
Figure 2022526895000310
Figure 2022526895000311
Figure 2022526895000312
Figure 2022526895000313
Figure 2022526895000314
Figure 2022526895000315
Figure 2022526895000316
Figure 2022526895000317
Figure 2022526895000318
Figure 2022526895000319
Figure 2022526895000320
Figure 2022526895000321
Figure 2022526895000322
 ＮＡ：試験せず
表１のデータは、各化合物についての各アッセイの経時的な平均を表す。特定の化合物について、複数のアッセイを行った。
本明細書中に記載される米国特許、米国特許出願公開、米国特許公開、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、本開示との不一致がない程度まで、その全体が本明細書中に参考として援用される。
上記のことから、特定の実施形態が説明の目的で本明細書中に記載されているが、種々の改変が、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本開示は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されない。
上記のことから、特定の実施形態が説明の目的で本明細書中に記載されているが、種々の改変が、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本開示は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2022526895000450
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
Ｒ １ は、ＨまたはＣ ６～１０ アリールであり、ここでＣ ６～１０ アリールは、１個～４個のＲ Ａ１ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ１ は独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、またはＣ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、またはＣ １～４ ハロアルキルであり；
Ｌは、－ＣＲ ３ａ Ｒ ３ｂ －、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、または－Ｎ（Ｒ ａ ）－であり；
Ｗ １ は、結合または－ＣＲ ４ａ Ｒ ４ｂ －であり；
Ｗ ２ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ＣＲ ５ｃ Ｒ ５ｄ －、－ＣＲ ６ａ ＝ＣＲ ６ｂ －、－Ｎ（Ｒ ７ ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ｎ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｎ（Ｒ ７ ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｏ－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｓ（Ｏ） ｎ －、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －ＮＨＣ（Ｏ）－であり；
Ｘは、結合または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり；
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－またはＱであり、ここでＱは、
Figure 2022526895000451
 であり；
Ｚは、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ －、または－ＣＲ １０ａ ＝ＣＲ １０ｂ －であり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲ Ａ２ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ２ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであり；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ は独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、またはＣ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ 、またはＲ ５ｃ とＲ ５ｄ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲ Ａ３ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ３ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ ５ａ とＲ ５ｃ 、またはＲ ５ｂ とＲ ５ｄ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～３個のＲ Ａ３ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ３ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであり；
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～６ アルキルであり；必要に応じて：
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲ Ａ４ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ４ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、またはＳＯ ２ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～４個のＲ Ａ５ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ５ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ ８ａ は、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、またはハロであり；そして
Ｒ ８ｂ と、Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、Ｒ ５ｄ 、およびＲ ７ のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～４個のＲ Ａ５ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ５ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ８ｂ およびＲ ２ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～４個のＲ Ａ５ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ５ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ ９ａ とＲ ９ｂ 、またはＲ ９ｃ とＲ ９ｄ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲ Ａ６ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ６ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ ９ａ とＲ ９ｃ 、またはＲ ９ｂ とＲ ９ｄ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～３個のＲ Ａ６ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ６ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、またはＣ １～４ ハロアルキルであるか；あるいは
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ のうちの１つと、Ｒ ４ａ 、Ｒ ４ｂ 、Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、およびＲ ７ のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～４個のＲ Ａ６ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ６ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～６ アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲ Ａ７ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ７ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ａ は独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、またはＳＯ ２ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ｂ は、ＨまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルまたは－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであり；そして
各ｎは、０、１、または２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ ２ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、および－ＣＨ ２ Ｆからなる群より選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の縮合炭素環式環を形成する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
Ｒ ２ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、および－ＣＨ ２ Ｆからなる群より選択される、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
Ｒ ２ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の縮合炭素環式環を形成する、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
Ｒ ２ は、ＨまたはＣ １～４ アルキルである、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
Ｒ ２ は、Ｈまたはメチルである、項目１もしくは５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８）
式（ＩＩ）：
Figure 2022526895000452
 を有する、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９）
Ｒ １ は、１個～４個のＲ Ａ１ で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ Ａ１ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、またはＣ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０）
Ｒ １ は、１個、２個、３個、または４個のＲ Ａ１ で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ Ａ１ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１）
Ｒ １ は、１個、２個、３個、または４個のＲ Ａ１ で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ Ａ１ は独立して、ハロまたは－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルである、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２）
Ｒ １ は、
Figure 2022526895000453
 からなる群より選択される、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３）
Ｒ １ は、
Figure 2022526895000454
 からなる群より選択される、項目１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４）
Ｒ １ は、
Figure 2022526895000455
 からなる群より選択される、項目１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５）
Ｒ １ は、１個、２個、３個、または４個のハロゲンで置換されたフェニルである、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６）
Ｒ １ は、クロロおよびフルオロから選択される２個または３個のハロゲンで置換されたフェニルである、項目１～１１および１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７）
Ｒ １ は、
Figure 2022526895000456
 からなる群より選択される、項目１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８）
Ｒ １ は、
Figure 2022526895000457
 である、項目１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９）
Ｌは、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －である、項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２０）
式：
Figure 2022526895000458
 を有する、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２１）
式（ＩＶ）：
Figure 2022526895000459
 を有する、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２２）
式：
Figure 2022526895000460
 を有する、項目１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２３）
式（ＶＩ）：
Figure 2022526895000461
 を有する、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２４）
式：
Figure 2022526895000462
 を有する、項目１～１９および２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２５）
Ｗ １ は、結合または－ＣＲ ４ａ Ｒ ４ｂ －であり；ここでＲ ４ａ およびＲ ４ｂ は独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、またはハロである、項目１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２６）
Ｗ １ は、結合または－ＣＲ ４ａ Ｒ ４ｂ －であり；ここでＲ ４ａ およびＲ ４ｂ は独立して、Ｈ、－ＣＨ ３ 、またはハロである、項目１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２７）
Ｗ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、または－ＣＦ（ＣＨ ３ ）－である、項目１～２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２８）
Ｗ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －または－ＣＨ（Ｆ）－である、項目１～２５および２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２９）
Ｗ ２ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ＣＲ ５ｃ Ｒ ５ｄ －、－ＣＲ ６ａ ＝ＣＲ ６ｂ －、－Ｎ（Ｒ ７ ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ｎ －、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｏ－からなる群より選択され；ここで
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ の各々は独立して、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、またはＣ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ とＲ ５ｄ 、Ｒ ５ａ とＲ ５ｃ 、またはＲ ５ｂ とＲ ５ｄ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲ Ａ３ で必要に応じて置換された、３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を形成し、ここで各Ｒ Ａ３ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであり；
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～４ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）５員～１０員の縮合芳香環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該５員～１０員の縮合芳香環または該５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲ Ａ４ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ４ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、またはＳＯ ２ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり；そして
ｎは、０、１、または２である、
項目１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３０）
Ｗ ２ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ＣＲ ５ｃ Ｒ ５ｄ －、－ＣＲ ６ａ ＝ＣＲ ６ｂ －、－Ｎ（Ｒ ７ ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ｎ －、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｏ－からなる群より選択され；ここで
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ の各々は独立して、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、またはＣ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ とＲ ５ｄ 、Ｒ ５ａ とＲ ５ｃ 、またはＲ ５ｂ とＲ ５ｄ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲ Ａ３ で必要に応じて置換された３員の炭素環式環を形成し、ここで各Ｒ Ａ３ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであり；
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～４ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該５員～６員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲ Ａ４ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ４ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、またはＳＯ ２ Ｒ ｃ であり；
Ｒｃは、Ｃ １～４ アルキルであり；そして
ｎは、０、１、または２である、
項目１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３１）
Ｗ ２ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ＣＲ ５ｃ Ｒ ５ｄ －、－ＣＲ ６ａ ＝ＣＲ ６ｂ －、－Ｎ（Ｒ ７ ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ｎ －、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｏ－からなる群より選択され；ここで
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ の各々は独立して、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、ハロ、ヒドロキシル、または－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ とＲ ５ｄ 、Ｒ ５ａ とＲ ５ｃ 、またはＲ ５ｂ とＲ ５ｄ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ １～４ アルキルであるか；あるいは
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）ＮおよびＯから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該５員～６員の縮合ヘテロ芳香環は、１個または２個のＲ Ａ４ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ４ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、またはＳＯ ２ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ｃ は、Ｃ １～４ アルキルであり；そして
ｎは、０または１である、
項目１～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３２）
Ｗ ２ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ＣＲ ５ｃ Ｒ ５ｄ －、－ＣＲ ６ａ ＝ＣＲ ６ｂ －、－Ｎ（Ｒ ７ ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ｎ －、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｏ－からなる群より選択され；ここで
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ の各々は独立して、Ｈ、－ＣＨ ３ 、ハロ、ヒドロキシル、または－ＯＣＨ ３ であるか；あるいは
Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ とＲ ５ｄ 、Ｒ ５ａ とＲ ５ｃ 、またはＲ ５ｂ とＲ ５ｄ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ ３ であるか；あるいは
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）ＮおよびＯから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該５員の縮合ヘテロ芳香環は、１個または２個のＲ Ａ４ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ４ は独立して、ハロまたはＣＨ ３ であり；
Ｒ ７ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＦ ３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、または－ＳＯ ２ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ｃ は、－ＣＨ ３ であり；そして
ｎは、０または１である、
項目１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３３）
Ｗ ２ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ＣＲ ５ｃ Ｒ ５ｄ －、－ＣＲ ６ａ ＝ＣＲ ６ｂ －、－Ｎ（Ｒ ７ ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ） ｎ －、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －Ｏ－からなる群より選択され；ここで
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ の各々は独立して、Ｈ、－ＣＨ ３ 、ハロ、ヒドロキシル、または－ＯＣＨ ３ であり；
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、または－ＣＨ ３ であり；
Ｒ ７ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＦ ３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、または－ＳＯ ２ Ｒ ｃ であり；
Ｒ ｃ は、－ＣＨ ３ であり；そして
ｎは、０または１である、
項目１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３４）
Ｗ ２ は、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、－ＣＨ＝ＣＨ－、
Figure 2022526895000463
 、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（ＳＯ ２ ＣＨ ３ ）－、－Ｏ－、または－ＣＨ ２ －Ｏ－である、項目１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３５）
Ｘは、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ Ｆ）－または－ＣＦ（ＣＨ ３ ）－である、項目１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３６）
Ｘは、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）または－ＣＦ（ＣＨ ３ ）－である、項目１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３７）
Ｘは、結合または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～４個のＲ Ａ５ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ５ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルである、
項目１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３８）
Ｘは、結合または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員～５員の飽和スピロ炭素環式環を形成し、ここで該３員～５員の飽和スピロ炭素環式環は、１個～４個のＲ Ａ５ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ５ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルである、
項目１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３９）
Ｘは、結合または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロであるか、あるいは
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成する、
項目１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４０）
Ｘは、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ Ｆ）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、－ＣＦ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＦ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する、項目１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４１）
Ｘは、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ Ｆ）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、－ＣＦ（ＣＨ ３ ）－、または－ＣＦ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－である、項目１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４２）
Ｘは、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、－ＣＦ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＦ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する、項目１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
Ｘは、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＦ ２ －、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＣＨ ３ ）－、－Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－、－ＣＦ（ＣＨ ３ ）－、または－ＣＦ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）－である、項目１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４４）
Ｘは－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～４個のＲ Ａ５ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ５ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルである、項目１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
Ｘは－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員～５員の飽和スピロ炭素環式環を形成し、ここで該３員～５員の飽和スピロ炭素環式環は、１個～４個のＲ Ａ５ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ５ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルである、項目１～３８および４４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
Ｘは－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり、ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は、これらが結合している炭素と一緒になって、３員のスピロ炭素環式環を形成する、項目１～３９、４４、および４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４７）
式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022526895000464
 を有する、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４８）
Ｚは、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ －、または－ＣＲ １０ａ ＝ＣＲ １０ｂ －であり；ここで
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
Ｒ ９ａ とＲ ９ｂ 、またはＲ ９ｃ とＲ ９ｄ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲ Ａ６ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ６ は独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ １～４ ハロアルキルであり；
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～６ アルキルであるか；あるいは
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、（ｉｉ）５員～１０員の縮合芳香環、または（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該５員～１０員の部分不飽和縮合環、５員～１０員の縮合芳香環、または５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲ Ａ７ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ７ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルである、
項目１～４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４９）
Ｚは、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ －、または－ＣＲ １０ａ ＝ＣＲ １０ｂ －であり；ここでＲ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
Ｒ ９ａ とＲ ９ｂ 、またはＲ ９ｃ とＲ ９ｄ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成し；
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～６ アルキルであるか；あるいは
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該縮合ヘテロ芳香環は、１個～２個のＲ Ａ７ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ７ は独立して、ハロまたはＣ １～４ アルキルである、
項目１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５０）
Ｚは、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ －、または－ＣＲ １０ａ ＝ＣＲ １０ｂ －であり；ここで
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＣＨＦ ２ 、またはハロであるか；あるいは
Ｒ ９ａ とＲ ９ｂ 、またはＲ ９ｃ とＲ ９ｄ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ ３ であるか；あるいは
Ｒ １０ａ およびＲ １０ｂ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該縮合ヘテロ芳香環は、１個～２個のＲ Ａ７ で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ Ａ７ は独立して、ハロまたはＣＨ ３ である、
項目１～４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５１）
Ｚは、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、
Figure 2022526895000465
 である、項目１～５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５２）
前記化合物は、式（ＩＸ）：
Figure 2022526895000466
 を有する、項目１～５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５３）
前記化合物は、式（ＩＸａ）：
Figure 2022526895000467
 を有する、項目１～５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５４）
前記化合物は、式（ＩＸｂ）：
Figure 2022526895000468
 を有する、項目１～５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５５）
前記化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2022526895000469
 を有する、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５６）
前記化合物は、式（Ｘａ）：
Figure 2022526895000470
 を有する、項目１～１９および５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５７）
前記化合物は、式（Ｘｂ）：
Figure 2022526895000471
 を有する、項目１～１９および５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５８）
Ｘは、結合または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり；ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、またはハロである、項目５５～５７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｘは結合である、項目５５～５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｘは－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり；ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、またはハロである、項目５５～５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｘは－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり；ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロである、項目５５～５８および６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ Ｆ、またはハロである、項目５５～５８、６０、および６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｚは、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －または－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ であり；ここでＲ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、またはＣ １～４ ハロアルキルである、項目５５～６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｚは－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －である、項目５５～６３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｚは－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ －である、項目５５～６３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、または－ＣＨ ２ Ｆである、項目５５～６５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６７）
各Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、およびＲ ５ｄ は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～６ アルキルである、項目５５～６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６８）
前記化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 2022526895000472
 を有する、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６９）
前記化合物は、式（ＸＩａ）：
Figure 2022526895000473
 を有する、項目１～１９および６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７０）
前記化合物は、式（ＸＩｂ）：
Figure 2022526895000474
 を有する、項目１～１９および６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７１）
Ｘは、結合または－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり；ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、またはハロである、項目６８～７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｘは結合である、項目６８～７１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
Ｘは－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり；ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、シアノ、またはハロである、項目６８～７１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７４）
Ｘは－ＣＲ ８ａ Ｒ ８ｂ －であり；ここでＲ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはハロである、項目６８～７１および７３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は各々独立して、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ Ｆ、またはハロである、項目６８～７１、７３、および７４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７６）
Ｚは、－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －または－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ であり；ここでＲ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、またはＣ １～４ ハロアルキルである、項目６８～７５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７７）
Ｚは－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ －である、項目６８～７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７８）
Ｚは－ＣＲ ９ａ Ｒ ９ｂ ＣＲ ９ｃ Ｒ ９ｄ －である、項目６８～７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７９）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｄ は各々独立して、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、または－ＣＨ ２ Ｆである、項目６８～７８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８０）
各Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ ハロアルキル、またはＣ １～６ アルキルである、項目６８～７９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８１）
式
Figure 2022526895000475
Figure 2022526895000476
Figure 2022526895000477
 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８２）
式
Figure 2022526895000478
Figure 2022526895000479
Figure 2022526895000480
 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８３）
Figure 2022526895000481
Figure 2022526895000482
Figure 2022526895000483
Figure 2022526895000484
Figure 2022526895000485
Figure 2022526895000486
Figure 2022526895000487
Figure 2022526895000488
Figure 2022526895000489
Figure 2022526895000490
Figure 2022526895000491
 からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８４）
Figure 2022526895000492
Figure 2022526895000493
Figure 2022526895000494
Figure 2022526895000495
Figure 2022526895000496
Figure 2022526895000497
Figure 2022526895000498
Figure 2022526895000499
Figure 2022526895000500
Figure 2022526895000501
Figure 2022526895000502
Figure 2022526895000503
Figure 2022526895000504
Figure 2022526895000505
Figure 2022526895000506
 からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８５）
Figure 2022526895000507
Figure 2022526895000508
Figure 2022526895000509
 からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８６）
Figure 2022526895000510
Figure 2022526895000511
Figure 2022526895000512
 からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８７）
治療有効量の項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目８８）
１種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに含む、項目８７に記載の薬学的組成物。
（項目８９）
前記追加の治療剤（単数または複数）が抗ＨＩＶ剤である、項目８８に記載の薬学的組成物。
（項目９０）
前記追加の治療剤（単数または複数）が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせである、項目８７または８８に記載の薬学的組成物。
（項目９１）
前記追加の治療剤（単数または複数）が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目８７～９０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目９２）
前記薬学的組成物が、経口投与または非経口投与のためのものである、項目８７～９１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目９３）
項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および使用説明書を備える、キット。
（項目９４）
１種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに備える、項目９３に記載のキット。
（項目９５）
前記追加の治療剤（単数または複数）が抗ＨＩＶ剤である、項目９３または９４に記載のキット。
（項目９６）
前記追加の治療剤（単数または複数）が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせである、項目９３～９５のいずれか１項に記載のキット。
（項目９７）
前記追加の治療剤（単数または複数）が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目９３～９６のいずれか１項に記載のキット。
（項目９８）
ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、該ヒトに、治療有効量の項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９９）
前記ヒトに、治療有効量の１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記追加の治療剤（単数または複数）が抗ＨＩＶ剤である、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記追加の治療剤（単数または複数）が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせである、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記追加の治療剤（単数または複数）が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目９９～１０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０３）
前記投与が、経口、静脈内、皮下、または筋肉内である、項目９８～１０２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０４）
ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための、項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩または項目８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１０５）
医学的治療において使用するための、項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１０６）
ＨＩＶ感染症の処置において使用するための、項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１０７）
ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための医薬の製造における、項目１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩または項目８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。

Claims (107)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022526895000323
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ６～１０アリールであり、ここでＣ６～１０アリールは、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであり；
    Ｌは、－ＣＲ３ａＲ３ｂ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり；
    Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり；
    Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｎ（Ｒ７）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＣＲ５ａＲ５ｂ－ＮＨＣ（Ｏ）－であり；
    Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；
    Ｙは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－またはＱであり、ここでＱは、
    Figure 2022526895000324
     であり；
    Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲＡ２で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ２は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであり；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
    Ｒ５ａとＲ５ｂ、またはＲ５ｃとＲ５ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであり；必要に応じて：
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは必要に応じて：
    Ｒ８ａは、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロであり；そして
    Ｒ８ｂと、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ７のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであるか；あるいは
    Ｒ８ｂおよびＲ２は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは必要に応じて：
    Ｒ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ９ａとＲ９ｃ、またはＲ９ｂとＲ９ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄのうちの１つと、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ７のうちの１つとは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和の縮合環を形成し、ここで該縮合環は、１個～４個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであるか；あるいは必要に応じて：
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、または５員～１０員の縮合芳香環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該部分不飽和縮合環、縮合芳香環、または縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒｂは、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり；そして
    各ｎは、０、１、または２である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ２Ｆからなる群より選択されるか、またはＲ２およびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の縮合炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、および－ＣＨ２Ｆからなる群より選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. Ｒ２およびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の縮合炭素環式環を形成する、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. Ｒ２は、ＨまたはＣ１～４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. Ｒ２は、Ｈまたはメチルである、請求項１もしくは５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022526895000325
     を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. Ｒ１は、１個～４個のＲＡ１で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のＲＡ１で置換されたフェニルであり、ここで各ＲＡ１は独立して、ハロまたは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. Ｒ１は、
    Figure 2022526895000326
     からなる群より選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  13. Ｒ１は、
    Figure 2022526895000327
     からなる群より選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. Ｒ１は、
    Figure 2022526895000328
     からなる群より選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. Ｒ１は、１個、２個、３個、または４個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. Ｒ１は、クロロおよびフルオロから選択される２個または３個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１～１１および１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. Ｒ１は、
    Figure 2022526895000329
     からなる群より選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. Ｒ１は、
    Figure 2022526895000330
     である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  20. 式：
    Figure 2022526895000331
     を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  21. 式（ＩＶ）：
    Figure 2022526895000332
     を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  22. 式：
    Figure 2022526895000333
     を有する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  23. 式（ＶＩ）：
    Figure 2022526895000334
     を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  24. 式：
    Figure 2022526895000335
     を有する、請求項１～１９および２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  25. Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり；ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはハロである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  26. Ｗ１は、結合または－ＣＲ４ａＲ４ｂ－であり；ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、－ＣＨ３、またはハロである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  27. Ｗ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、または－ＣＦ（ＣＨ３）－である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  28. Ｗ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－または－ＣＨ（Ｆ）－である、請求項１～２５および２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  29. Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここで
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは
    Ｒ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換された、３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を形成し、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４アルキルであるか；あるいは
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）５員～１０員の縮合芳香環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該５員～１０員の縮合芳香環または該５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり；そして
    ｎは、０、１、または２である、
    請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  30. Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここで
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは
    Ｒ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、１個～３個のＲＡ３で必要に応じて置換された３員の炭素環式環を形成し、ここで各ＲＡ３は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４アルキルであるか；あるいは
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該５員～６員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり；そして
    ｎは、０、１、または２である、
    請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  31. Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここで
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシル、または－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであるか；あるいは
    Ｒ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１～４アルキルであるか；あるいは
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）ＮおよびＯから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該５員～６員の縮合ヘテロ芳香環は、１個または２個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり；そして
    ｎは、０または１である、
    請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  32. Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここで
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、－ＣＨ３、ハロ、ヒドロキシル、または－ＯＣＨ３であるか；あるいは
    Ｒ５ａとＲ５ｂ、Ｒ５ｃとＲ５ｄ、Ｒ５ａとＲ５ｃ、またはＲ５ｂとＲ５ｄは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ３であるか；あるいは
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々が結合している原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）ＮおよびＯから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該５員の縮合ヘテロ芳香環は、１個または２個のＲＡ４で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ４は独立して、ハロまたはＣＨ３であり；
    Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または－ＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒｃは、－ＣＨ３であり；そして
    ｎは、０または１である、
    請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  33. Ｗ２は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－ＣＲ５ａＲ５ｂＣＲ５ｃＲ５ｄ－、－ＣＲ６ａ＝ＣＲ６ｂ－、－Ｎ（Ｒ７）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｃ（Ｏ）－、および－ＣＲ５ａＲ５ｂ－Ｏ－からなる群より選択され；ここで
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの各々は独立して、Ｈ、－ＣＨ３、ハロ、ヒドロキシル、または－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、または－ＣＨ３であり；
    Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または－ＳＯ２Ｒｃであり；
    Ｒｃは、－ＣＨ３であり；そして
    ｎは、０または１である、
    請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  34. Ｗ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
    Figure 2022526895000336
     、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－、－Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）－、－Ｏ－、または－ＣＨ２－Ｏ－である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  35. Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）－または－ＣＦ（ＣＨ３）－である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  36. Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）または－ＣＦ（ＣＨ３）－である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  37. Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである、
    請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  38. Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員～５員の飽和スピロ炭素環式環を形成し、ここで該３員～５員の飽和スピロ炭素環式環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである、
    請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  39. Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか、あるいは
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成する、
    請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  40. Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－、または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  41. Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、または－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  42. Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－、または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロパン環を形成する、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  43. Ｘは、結合、－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（Ｆ）－、－ＣＨ（Ｃｌ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ２Ｆ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、または－ＣＦ（ＣＨ２ＣＨ３）－である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  44. Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～５員の飽和スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  45. Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員～５員の飽和スピロ炭素環式環を形成し、ここで該３員～５員の飽和スピロ炭素環式環は、１個～４個のＲＡ５で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ５は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルである、請求項１～３８および４４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩。
  46. Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、３員のスピロ炭素環式環を形成する、請求項１～３９、４４、および４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  47. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022526895000337
     を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  48. Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；ここで
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
    Ｒ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０個～２個のヘテロ原子を含む３員～７員の飽和または部分不飽和環を形成し、ここで該スピロ環は、１個～３個のＲＡ６で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４ハロアルキルであり；
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）０個のヘテロ原子、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員～１０員の部分不飽和縮合環、（ｉｉ）５員～１０員の縮合芳香環、または（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該５員～１０員の部分不飽和縮合環、５員～１０員の縮合芳香環、または５員～１０員の縮合ヘテロ芳香環は、１個～４個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである、
    請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  49. Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロであるか；あるいは
    Ｒ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の飽和スピロ炭素環式環を形成し；
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルであるか；あるいは
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該縮合ヘテロ芳香環は、１個～２個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣ１～４アルキルである、
    請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  50. Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－、－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－、または－ＣＲ１０ａ＝ＣＲ１０ｂ－であり；ここで
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、またはハロであるか；あるいは
    Ｒ９ａとＲ９ｂ、またはＲ９ｃとＲ９ｄは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の炭素環式環を形成し；
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ３であるか；あるいは
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）縮合フェニル環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個～２個のヘテロ原子を含む５員～６員の縮合ヘテロ芳香環を形成し、ここで該縮合フェニル環または該縮合ヘテロ芳香環は、１個～２個のＲＡ７で必要に応じて置換されており、ここで各ＲＡ７は独立して、ハロまたはＣＨ３である、
    請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  51. Ｚは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    Figure 2022526895000338
     である、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  52. 前記化合物は、式（ＩＸ）：
    Figure 2022526895000339
     を有する、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  53. 前記化合物は、式（ＩＸａ）：
    Figure 2022526895000340
     を有する、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  54. 前記化合物は、式（ＩＸｂ）：
    Figure 2022526895000341
     を有する、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  55. 前記化合物は、式（Ｘ）：
    Figure 2022526895000342
     を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  56. 前記化合物は、式（Ｘａ）：
    Figure 2022526895000343
     を有する、請求項１～１９および５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  57. 前記化合物は、式（Ｘｂ）：
    Figure 2022526895000344
     を有する、請求項１～１９および５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  58. Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロである、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｘは結合である、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロである、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  61. Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである、請求項５５～５８および６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、またはハロである、請求項５５～５８、６０、および６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－または－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄであり；ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルである、請求項５５～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  64. Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－である、請求項５５～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－である、請求項５５～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  66. Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである、請求項５５～６５のいずれか１項に記載の化合物。
  67. 各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルである、請求項５５～６６のいずれか１項に記載の化合物。
  68. 前記化合物は、式（ＸＩ）：
    Figure 2022526895000345
     を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  69. 前記化合物は、式（ＸＩａ）：
    Figure 2022526895000346
     を有する、請求項１～１９および６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  70. 前記化合物は、式（ＸＩｂ）：
    Figure 2022526895000347
     を有する、請求項１～１９および６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  71. Ｘは、結合または－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロである、請求項６８～７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. Ｘは結合である、請求項６８～７１のいずれか１項に記載の化合物。
  73. Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、シアノ、またはハロである、請求項６８～７１のいずれか１項に記載の化合物。
  74. Ｘは－ＣＲ８ａＲ８ｂ－であり；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはハロである、請求項６８～７１および７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、またはハロである、請求項６８～７１、７３、および７４のいずれか１項に記載の化合物。
  76. Ｚは、－ＣＲ９ａＲ９ｂ－または－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄであり；ここでＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルである、請求項６８～７５のいずれか１項に記載の化合物。
  77. Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂ－である、請求項６８～７６のいずれか１項に記載の化合物。
  78. Ｚは－ＣＲ９ａＲ９ｂＣＲ９ｃＲ９ｄ－である、請求項６８～７６のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは各々独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである、請求項６８～７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. 各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～６アルキルである、請求項６８～７９のいずれか１項に記載の化合物。
  81. 式
    Figure 2022526895000348
    Figure 2022526895000349
    Figure 2022526895000350
     を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  82. 式
    Figure 2022526895000351
    Figure 2022526895000352
    Figure 2022526895000353
     を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  83. Figure 2022526895000354
    Figure 2022526895000355
    Figure 2022526895000356
    Figure 2022526895000357
    Figure 2022526895000358
    Figure 2022526895000359
    Figure 2022526895000360
    Figure 2022526895000361
    Figure 2022526895000362
    Figure 2022526895000363
    Figure 2022526895000364
     からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  84. Figure 2022526895000365
    Figure 2022526895000366
    Figure 2022526895000367
    Figure 2022526895000368
    Figure 2022526895000369
    Figure 2022526895000370
    Figure 2022526895000371
    Figure 2022526895000372
    Figure 2022526895000373
    Figure 2022526895000374
    Figure 2022526895000375
    Figure 2022526895000376
    Figure 2022526895000377
    Figure 2022526895000378
    Figure 2022526895000379
     からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  85. Figure 2022526895000380
    Figure 2022526895000381
    Figure 2022526895000382
     からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  86. Figure 2022526895000383
    Figure 2022526895000384
    Figure 2022526895000385
     からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  87. 治療有効量の請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
  88. １種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに含む、請求項８７に記載の薬学的組成物。
  89. 前記追加の治療剤（単数または複数）が抗ＨＩＶ剤である、請求項８８に記載の薬学的組成物。
  90. 前記追加の治療剤（単数または複数）が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせである、請求項８７または８８に記載の薬学的組成物。
  91. 前記追加の治療剤（単数または複数）が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項８７～９０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  92. 前記薬学的組成物が、経口投与または非経口投与のためのものである、請求項８７～９１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  93. 請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および使用説明書を備える、キット。
  94. １種、２種、３種または４種の追加の治療剤をさらに備える、請求項９３に記載のキット。
  95. 前記追加の治療剤（単数または複数）が抗ＨＩＶ剤である、請求項９３または９４に記載のキット。
  96. 前記追加の治療剤（単数または複数）が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせである、請求項９３～９５のいずれか１項に記載のキット。
  97. 前記追加の治療剤（単数または複数）が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９３～９６のいずれか１項に記載のキット。
  98. ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、該ヒトに、治療有効量の請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  99. 前記ヒトに、治療有効量の１種、２種、３種または４種の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記追加の治療剤（単数または複数）が抗ＨＩＶ剤である、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記追加の治療剤（単数または複数）が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、潜伏反転剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂｓ、ＴＬＲ７アゴニスト、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせである、請求項９９または１００に記載の方法。
  102. 前記追加の治療剤（単数または複数）が、アバカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、Ｎ－（（Ｓ）－ｌ－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－ｌ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ｌＨ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－ｌ－イン－ｌ－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－ｌＨ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［ｌ，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９９～１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 前記投与が、経口、静脈内、皮下、または筋肉内である、請求項９８～１０２のいずれか１項に記載の方法。
  104. ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩または請求項８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
  105. 医学的治療において使用するための、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  106. ＨＩＶ感染症の処置において使用するための、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  107. ＨＩＶ感染症を有するかまたはそれを有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩または請求項８７～９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
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