JP6745308B2 - 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用 - Google Patents

多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用 Download PDF

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Description

背景
分野
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置に使用され得る、化合物、組成物および方法が開示される。特に、治療剤または予防剤としての、新規な多環式カルバモイルピリドン化合物ならびにそれらの調製および使用のための方法が開示される。
関連技術の説明
ヒト免疫不全ウイルス感染および関連疾患は、世界中で公衆衛生上の大きな問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要とされる３つの酵素：逆トランスクリプターゼ、プロテアーゼおよびインテグラーゼをコードする。逆トランスクリプターゼおよびプロテアーゼを標的とする薬物は、広く使用されており、有効性を示してきたが、特に組み合わせて用いられる場合、毒性および耐性株の発生が、その有用性を限定してきた（Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８年）３３８巻：８５３〜８６０頁；Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｄ． Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１年）４１０巻：９９５〜１００１頁）。したがって、ＨＩＶの複製を阻害する新たな作用物質が必要である。
抗レトロウイルス療法の目標は、ＨＩＶ感染患者におけるウイルス抑制を達成することである。アメリカ合衆国保健社会福祉省によって発行されている現在の処置ガイドラインは、ウイルス抑制の達成には、併用療法、すなわち、少なくとも２つまたはそれより多くの薬物クラスからいくつかの薬物の使用が必要であると定めている。加えて、ＨＩＶ感染患者の処置に関する決断は、患者が他の医学的状態の処置を必要とする場合は複雑である（同上、Ｅ−１２にて）。ケアの標準は、ＨＩＶを抑制するため、および患者が経験しているかもしれない他の状態を処置するために、複数の異なる薬物の使用を必要とするため、薬物相互作用の可能性は、薬物レジメンの選択のための基準である。そのため、薬物相互作用の可能性が減少した抗レトロウイルス療法が必要である。
加えて、ＨＩＶウイルスは、感染被験体において変異することが公知である（Ｔａｎｇら、Ｄｒｕｇｓ（２０１２年）７２巻（９号）ｅ１〜ｅ２５頁）。ＨＩＶウイルスの変異する傾向により、ある範囲の公知のＨＩＶバリアントに対して有効な抗ＨＩＶ薬が必要である（Ｈｕｒｔら、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ＣＩＤ（２０１４年）５８巻、４２３〜４３１頁）。
Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８年）３３８巻：８５３〜８６０頁 Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｄ． Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１年）４１０巻：９９５〜１００１頁 Ｔａｎｇら、Ｄｒｕｇｓ（２０１２年）７２巻（９号）ｅ１〜ｅ２５頁 Ｈｕｒｔら、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ＣＩＤ（２０１４年）５８巻、４２３〜４３１頁
簡単な要旨
本開示は、抗ウイルス活性を有する新規な多環式カルバモイルピリドン化合物（その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む）を対象とする。一部の実施形態では、これらの化合物は、ＨＩＶ感染を処置するため、ＨＩＶインテグラーゼの活性を阻害するため、および／またはＨＩＶ複製を低減させるために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、ある範囲の公知の薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して有効であり得る。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、他の薬物と共投与された場合、薬物間相互作用の可能性を最小化し得る。
一実施形態では、下記の式（Ｉａ）を有する化合物：
Figure 0006745308
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、式（Ｉａ）において、
Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、４員〜７員の単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ’は、Ｃ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで各Ｃ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で任意選択で置換されており、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ４は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、１個〜５個のＲ５基で任意選択で置換されたフェニルであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される。
別の実施形態では、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含有する、医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトに、治療有効量の、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することによる、上記ヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおける感染の処置のための、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物の使用が提供される。
別の実施形態では、医学的療法において使用するための、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置において使用するための、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、療法において、式（Ｉａ）を有する化合物を使用する方法が提供される。特に、哺乳動物（例えば、ヒト）における、ＨＩＶウイルスの増殖を処置する、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法であって、哺乳動物に、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを投与する工程を包含する、方法が提供される。
別の実施形態では、哺乳動物（例えば、ヒト）における、ＨＩＶウイルスの増殖を処置する、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法において使用するための、式（Ｉａ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含有する組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための、本明細書において記述されている通りの式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置するために有効な組成物と、組成物を使用してＨＩＶによる感染を処置できることを示すラベルを含む包装材とを含む、製造品が開示される。例示的な組成物は、本明細書において開示されている通りの式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
また別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害する方法が開示される。方法は、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で、ウイルスを、有効量の、式（Ｉａ）の化合物またはその塩に曝露する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉａ）の化合物の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害するための、式（Ｉａ）の化合物またはその塩の使用が開示される。
別の実施形態では、研究ツールとしての、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
他の実施形態、目的、特色および利点は、次の実施形態の詳細な記述において説明され得、記述から部分的に明らかになり得、または特許請求される実施形態の実践によって学習され得る。これらの目的および利点は、書面による記述およびその特許請求の範囲において特に指摘されるプロセスおよび組成物によって、実現および到達され得る。前述の概要は、本明細書において開示されている実施形態の一部の簡潔かつ一般的な大要が、読者の有益性および利便性だけのために提供されるとみなされ、決して添付の特許請求の範囲が合法的権利を与えられている同等物の領域または範囲を限定することを意図していないという理解の上で作られたものである。
詳細な説明
下記の記述では、本明細書において開示されている種々の実施形態の徹底的な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細が説明されている。しかしながら、当業者ならば、本明細書において開示されている実施形態が、これらの詳細なしに実践され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態の以下の記述は、本開示が、特許請求される主題の例示であるとみなされ、添付の特許請求の範囲を、例証されている具体的な実施形態に限定することを意図していないという理解の上で作られたものである。本開示全体を通して使用される見出しは、便宜のためにのみ提供されるものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出し下に例証されている実施形態を、任意の他の見出し下に例証されている実施形態と組み合わせてよい。
定義
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本開示および特許請求の範囲全体を通して、語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変化形、例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等は、オープンで包括的な意味に、すなわち、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）がこれらに限定されない」として解釈されるべきである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、実施形態に関係して記述されている特定の特色、構造または特徴が、本明細書において開示されている少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体を通して種々の場所における語句「一実施形態では」または「ある実施形態では」の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、１つまたは複数の実施形態では、特定の特色、構造または特徴を、任意の好適な様式で組み合わせてよい。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）等の接頭辞は、その後の基が、ｕからｖ個までの炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が、１から６個までの炭素原子を有することを示す。
「アルキル」は、飽和しており、１から１２個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、ある特定の実施形態では、１から８個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１から６個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を指す。
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素および水素原子だけからなり、３から１５個までの炭素原子を有し、ある特定の実施形態では、３から１０個までの炭素原子を有し、飽和しており、単結合によって分子の残りに結合している、またはＡ’の事例では２つの単結合によって分子の残りに結合している、安定な非芳香族単環式炭化水素を指す。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
「縮合」は、本明細書において開示されている化合物における既存の環構造と縮合している、本明細書において記述されている任意の環構造を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義された通りの１個または複数のハロラジカルによって置換されている、上記で定義された通りのアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等を指す。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、２から１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１から６個までのヘテロ原子からなり、単結合によって分子の残りに結合している、またはＡおよびＡ’の事例では２つの単結合によって分子の残りに結合している、安定な単環式３から１８員の非芳香族環を指す。ヘテロシクリル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてよい。本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、他に示されない限り、飽和環をいう。例えば、一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、特定される場合、飽和環または部分飽和環をいう。そのようなヘテロシクリルの例は、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含むがこれらに限定されない。
本明細書において開示されている実施形態は、１個または複数の原子が、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられたことによって同位体標識された、式（Ｉａ）の薬学的に許容される化合物をすべて包含することもまた意味する。開示化合物に組み込むことができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定するまたは測定するのを助けるために有用となり得る。式（Ｉａ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用となり得る。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得る。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が増大し得るか、または必要投薬量が低減され得る。故に、より重い同位体は、一部の状況において好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となることができる。式（Ｉａ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または以下で提示する通りの実施例において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
本明細書において提供される方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物（例えば、（Ｉａ））、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を使用するかまたは含み、ここで、炭素原子に結合している１からｎ個までの水素原子は、重水素原子またはＤによって置きかえられていてよく、ここで、ｎは、分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知の通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を増大させることができ、故に、哺乳動物に投与される場合、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の半減期を増大させるために有用となり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野において周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置きかえられた出発物質を用いることによって、合成される。
本明細書において開示されている実施形態は、開示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物を包含することもまた意味する。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等によって、主として酵素的プロセスにより、生じ得る。したがって、本明細書において開示されている実施形態は、本明細書において開示されている実施形態による化合物を、哺乳動物に、その代謝生成物を生成するために十分な期間にわたって投与することを含むプロセスによって生成された化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本明細書において開示されている実施形態による放射性標識化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物に、またはヒトに投与し、代謝を十分な時間起こさせ、尿、血液または他の生物試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化を乗り切るために十分に強固である化合物を示すことを意味する。
「哺乳動物」は、ヒト、ならびに家畜動物（例えば、実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ））および家畜でない動物（例えば、野生生物）の両方を含む。
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記述されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに、この記載は、前記事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているヘテロシクリル」は、ヘテロシクリルラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、ならびに、この記載は、置換されているヘテロシクリルラジカルおよび置換を有さないヘテロシクリルラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される添加剤」は、限定されないが、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜において使用するために許容されるとして承認された、あらゆるアジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
本明細書において開示されている化合物の「薬学的に許容される塩」の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）等の適切な塩基に由来する塩を含む。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸等の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；ならびに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸等の無機酸の塩を含む。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩は、Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立に選択される）等の好適なカチオンと組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。
治療的使用のためには、本明細書において開示されている化合物の活性成分の塩は、典型的には、薬学的に許容されるものであり、すなわち、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば、式（Ｉａ）の化合物、または本明細書において開示されている実施形態の別の化合物の調製または精製において使用を見出し得る。すべての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来するかしないかにかかわらず、本明細書において開示されている実施形態の範囲内である。
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を、本明細書において開示されている実施形態による化合物と反応させることによって調製される。このような手法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。好適な金属化合物の添加により、より可溶性の塩の溶液からより溶解度が低い金属塩を沈殿させることができる。
加えて、塩は、ある特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）の塩基中心、典型的にはアミンへの酸付加から形成され得る。最後に、本明細書における組成物は、本明細書において開示されている化合物を、それらの非イオン化および両性イオン形態で、ならびに水和物のような化学量論的量の水との組合せで含むことを理解されたい。
多くの場合、結晶化は、本明細書において開示されている実施形態の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本明細書において開示されている実施形態の化合物の１個または複数の分子を、溶媒の１個または複数の分子とともに含む、凝集体を指す。溶媒は水であってよく、この事例では、溶媒和物は水和物であってよい。代替として、溶媒は有機溶媒であってよい。故に、本明細書において開示されている実施形態の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含有する水和物、および対応する溶媒和形態として、存在してよい。本明細書において開示されている実施形態の化合物は、真の溶媒和物であってよく、一方、他の事例では、本明細書において開示されている実施形態の化合物は、偶発的な（ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）水を単に保持していてもよいし、水および何らかの偶発的な溶媒の混合物であってもよい。本明細書において開示されている実施形態のいずれかにおいて、本明細書において開示されている化合物は、その溶媒和物の形態であり得る。
「医薬組成物」は、本明細書において開示されている実施形態の化合物と、哺乳動物、例えばヒトへの生物活性化合物の送達のために当技術分野において概して許容されている媒質との製剤を指す。そのような媒質は、すべての薬学的に許容される添加剤を含む。
「有効量」または「治療有効量」は、それを必要とする患者に投与された場合に、本明細書中に開示される病状、状態または障害の処置をもたらすのに十分である、本明細書において開示されている実施形態による化合物の量を指す。そのような量は、研究者または臨床医が求めている組織系または患者の生物学的または医学的応答を引き出すために十分であろう。治療有効量を構成する、本明細書において開示されている実施形態による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄率、処置の持続時間、処置されている病状または障害の種類およびその重症度、本明細書において開示されている実施形態の化合物と組み合わせてまたは同時に使用されている薬物、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事等の要因に応じて、変動することになる。そのような治療有効量は、当業者によって、自らの知識、従来技術および本開示を考慮して、日常的に決定することができる。
用語「処置」は、本明細書において使用される場合、ＨＩＶ感染の症状を軽減させるもしくは排除するため、および／または患者におけるウイルス負荷を低減させるための、本明細書において開示されている本発明の実施形態による化合物または組成物の投与を意味することが意図されている。用語「処置」は、個体のウイルスへの曝露後であるが疾患の症状の出現前、および／または血液中におけるウイルスの検出前の、疾患の症状の出現を防ぐため、および／またはウイルスが血液中において検出可能なレベルに到達するのを防ぐための、本明細書において開示されている本発明の実施形態による化合物または組成物の投与、ならびに、母親から新生児へのＨＩＶの周産期伝播を防ぐための、出産前の母親へおよび生後１日以内の子への投与による、本明細書において開示されている本発明の実施形態による化合物または組成物の投与も包含する。用語「処置」は、個体のウイルスへの曝露前の、この個体がこのウイルスに曝露される場合にＨＩＶ感染が定着することを防止するため、および／またはこのウイルスが永続的な感染を樹立することを防ぐため、および／または疾患の症状の出現を防ぐため、および／またはウイルスが血液中において検出可能なレベルに到達するのを防ぐための、本明細書において開示されている本発明の実施形態による化合物または組成物の投与（曝露前予防またはＰｒＥＰとも呼ばれる）も包含する。用語「処置」は、個体のウイルスへの曝露の前後両方の、本明細書において開示されている本発明の実施形態による化合物または組成物の投与も包含する。
用語「抗ウイルス剤」は、本明細書において使用される場合、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨げる作用物質を含むがこれらに限定されない、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効である作用物質（化合物または生物学的）を意味することが意図されている。
用語「ＨＩＶ複製の阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれであるかにかかわらず、宿主細胞において複製するＨＩＶの能力を低減させるまたは排除することができる作用物質を意味することが意図されている。
本明細書において開示されている実施形態の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有してよく、故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義されてよい、他の立体異性形態を生じさせてよい。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてよく、または、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分割されてよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書において記述されている化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれることが意図されている。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合されているが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する、同じ原子で構成されている化合物を指す。本開示は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図しており、「エナンチオマー」を含み、これは、その分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。本明細書において開示されている実施形態のいずれかにおいて、本明細書において開示されている化合物は、その立体異性体の形態であり得る。
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、あらゆる前記化合物の互変異性体を含む。
「部分不飽和」とは、環式基に関して、少なくとも１個の二重結合を含むが芳香族ではない、環式基をいう。
「プロドラッグ」とは、薬物の生物学的に不活性な誘導体であって、人体への投与時に、何らかの化学経路または酵素経路に従って、生物学的に活性な親薬物に変換されるものである。
化合物
上記のように、一実施形態では、以下の式（Ｉａ）：
Figure 0006745308
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式（Ｉａ）において：
Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、４員〜７員の単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ’は、Ｃ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで各Ｃ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で任意選択で置換されており、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ４は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１は、１個〜５個のＲ５基で任意選択で置換されたフェニルであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される。
別の実施形態では、Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、５員または６員の単環式ヘテロシクリルである。
別の実施形態では、Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、５員の単環式ヘテロシクリルである。
別の実施形態では、Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、６員の単環式ヘテロシクリルである。
別の実施形態では、Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａは、オキサゾリジニル、ピロリジニル、およびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａは、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよび３，４−不飽和ピペリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａは、１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されたピペリジニルである。
別の実施形態では、Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ３基で任意選択で置換されており；ここでＲ３はＣ１〜４アルキルであるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａは、オキサゾリジニル、ピロリジニル、およびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ３基で任意選択で置換されており；ここでＲ３はＣ１〜４アルキルであるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａは、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよび３，４−不飽和ピペリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ３基で任意選択で置換されており；ここでＲ３はＣ１〜４アルキルであるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａは、１個または２個のＲ３基で任意選択で置換されたピペリジニルであり；ここでＲ３はＣ１〜４アルキルであるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、メチルで任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａは、メチルで任意選択で置換されているピペリジニルである。
別の実施形態では、Ａはピペリジニルである。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、Ａ’は、Ｃ４〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＣ４〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａ’は、Ｃ５〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＣ５〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている。
別の実施形態では、Ａ’は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されたテトラヒドロフラニルである。
別の実施形態では、Ａ’は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されたテトラヒドロピラニルである。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ４基で任意選択で置換されており、ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ４基で任意選択で置換されており、ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ４基で任意選択で置換されており、ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、１個または２個のＲ４基で任意選択で置換されたテトラヒドロピラニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、１個または２個のＲ４基で任意選択で置換されたテトラヒドロフラニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、Ｃ３〜６のシクロアルキル環と必要に応じて縮合している。
別の実施形態では、Ａ’は、Ｃ３〜６のシクロアルキル環と必要に応じて縮合しているシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、Ｃ３〜６のシクロアルキル環と必要に応じて縮合している。
別の実施形態では、Ａ’は、Ｃ３〜６のシクロアルキル環と必要に応じて縮合しているテトラヒドロフラニルである。
別の実施形態では、Ａ’は、Ｃ３〜６のシクロアルキル環と必要に応じて縮合しているテトラヒドロピラニルである。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合している。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合しているシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合している。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合しているテトラヒドロフラニルである。
別の実施形態では、Ａ’はテトラヒドロフラニルである。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合しているテトラヒドロピラニルである。
別の実施形態では、Ａ’はテトラヒドロピラニルである。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、そしてＡはピペリジニルである。
別の実施形態では、Ａ’はテトラヒドロフラニルであり、そしてＡはピペリジニルである。
別の実施形態では、Ａ’はテトラヒドロピラニルであり、そしてＡはピペリジニルである。
別の実施形態では、Ｒ２はＨである。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、そしてＲ２はＨである。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、Ａはピペリジニルであり、そしてＲ２はＨである。
別の実施形態では、Ａ’はテトラヒドロフラニルであり、Ａはピペリジニルであり、そしてＲ２はＨである。
別の実施形態では、Ａ’はテトラヒドロピラニルであり、Ａはピペリジニルであり、そしてＲ２はＨである。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、
Figure 0006745308
 は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、フルオロおよびクロロからなる群より選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0006745308
 である。
別の実施形態では、以下の式（Ｉａ）：
Figure 0006745308
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式（Ｉａ）において：
Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されており；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ４は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される。
別の実施形態では、以下の式（Ｉａ）：
Figure 0006745308
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式（Ｉａ）において：
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択され；
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択され；そして
Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、フルオロおよびクロロからなる群より選択される。
別の実施形態では、以下の構造：
Figure 0006745308
Figure 0006745308
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態では、以下の構造：
Figure 0006745308
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態では、以下の構造：
Figure 0006745308
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態では、以下の構造：
Figure 0006745308
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含有する、医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含有する。
別の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含有する。
別の実施形態では、医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含有する。
別の実施形態では、医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含有する。
別の実施形態では、医薬組成物は、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤とをさらに含有する。
別の実施形態では、医薬組成物は、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤と、エムトリシタビンとをさらに含有する。
別の実施形態では、この医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマレートおよびエムトリシタビンをさらに含有する。
別の実施形態では、この医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートおよびエムトリシタビンをさらに含有する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトに、治療有効量の、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することによって、上記ヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、１つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される、１つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される１つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。具体的な実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤を投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤とを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、このヒトに、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤と同時に投与する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、このヒトに、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤との、一定用量の組合せ物を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、このヒトに、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤との、患者への同時投与のためのユニタリ剤形（例えば、経口投与のための固体剤形として）を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビンを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物の使用が提供される。
別の実施形態では、医学的療法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、この方法は、このヒトに、１つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、この方法は、このヒトに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される１つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。一実施形態では、この１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される。一実施形態では、この１つまたは複数の追加の治療剤は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤である。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、この方法は、このヒトに、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する。一実施形態では、この方法は、このヒトに、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択されるこの第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤と同時に投与する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、この方法は、このヒトに、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤との、一定用量の組合せ物を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、この方法は、このヒトに、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤との、患者への同時投与のためのユニタリ剤形（例えば、経口投与のための固体剤形として）を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量のテノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビンを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたはその危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量のテノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを投与する工程をさらに包含する。
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物を治療において使用する方法が提供される。具体的には、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法が提供され、この方法は、この哺乳動物に、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する組成物が提供される。
別の実施形態では、個体のＨＩＶウイルスへの曝露前の、この個体がこのウイルスに曝露される場合にＨＩＶ感染が定着することを防止するため、および／またはこのウイルスが永続的な感染を樹立することを防ぐため、および／または疾患の症状の出現を防ぐため、および／またはウイルスが血液中において検出可能なレベルに到達するのを防ぐための、曝露前予防（ＰｒＥＰ）において使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための、本明細書において記述されている通りの、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
別の実施形態では、研究ツールとしての、本明細書において記述されている通りの、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置するために有効な組成物と、上記組成物を使用してＨＩＶによる感染を処置できることを示すラベルを含む包装材とを含む、製造品が開示される。例示的な組成物は、本明細書において開示されている本実施形態による式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
また別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害する方法が開示される。上記方法は、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で、ウイルスを、有効量の、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩に曝露する工程を包含する。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の使用が開示される。
本開示は、本明細書において定義されている通りの発明の方法のいずれかにおいて使用するための、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、あるいは本明細書における例の具体的な化合物の１つ、またはその塩を含む、本明細書における式のそれぞれの化合物、ならびにその各亜群および実施形態も提供する。
上記で説明されている通りの式（Ｉａ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の任意の実施形態、ならびに上記で説明されている通りの式（Ｉａ）の化合物中の本明細書において説明されている任意の具体的な置換基Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５基は、他の実施形態ならびに／または式（Ｉａ）のいずれか１つの化合物の置換基と独立に組み合わさって、上記で具体的には説明されていない実施形態を形成し得ることが理解される。加えて、置換基のリストが、特定の実施形態および／または特許請求の範囲において、任意の特定のＡ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５について列挙されている事象では、各個々の置換基は、特定の実施形態および／または特許請求の範囲から削除されてよいこと、ならびに置換基の残りの列挙は、本明細書において開示されている実施形態の範囲内であるとみなされるであろうことが理解される。
医薬組成物
投与を目的として、ある特定の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、未加工の化学物質として投与されるか、または医薬組成物として製剤化される。本明細書において開示されている実施形態の範囲内の医薬組成物は、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含有する。式（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置するために有効な量で存在する。式（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例において記述される通りに、決定することができる。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定することができる。
本明細書において開示されている実施形態の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の、純粋な形態での、または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を果たす作用物質の許容される投与モードのいずれかを介して行うことができる。本明細書において開示されている実施形態の医薬組成物は、本明細書において開示されている実施形態の化合物を、適切な薬学的に許容される添加剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアおよびエアゾール剤等、固体、半固体、液体またはガス状形態の調製物に製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的なルートは、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣および鼻腔内を含む。本明細書において開示されている実施形態の医薬組成物は、その中に含有される活性成分を、患者への組成物の投与時に、生物学的に利用可能にさせるように製剤化される。被験体または患者に投与される組成物は、１つまたは複数の投薬量単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は、単一の投薬量単位であってよく、エアゾール形態の本明細書において開示されている実施形態の化合物の容器は、複数の投薬量単位を保持してよい。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかとなり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従い、目的の疾患または状態の処置のために、治療有効量の、本明細書において開示されている実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有するであろう。
一実施形態では、この医薬組成物は、経口投薬単位である。一実施形態では、この医薬組成物は、固体経口投薬単位である。一実施形態では、この医薬組成物は、錠剤である。
本明細書において開示されている医薬組成物は、薬学分野において周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射によって投与されることが意図されている医薬組成物は、本明細書において開示されている実施形態の化合物を、滅菌蒸留水と、溶液を形成するように組み合わせることによって、調製することができる。界面活性剤を添加して、均質溶液または懸濁液の形成を容易にしてよい。界面活性剤は、水性送達系中への化合物の溶解または均質な懸濁を容易にするように、本明細書において開示されている実施形態の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
本明細書において開示されている実施形態の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与され、これは、用いられている具体的な化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用長さ；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；投与の態様および時間；排泄率；薬物の組合せ；特定の障害または状態の重症度；ならびに療法を受けている被験体を含む様々な要因に応じて変動することになる。
併用療法
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおける感染を処置するまたは予防するための方法であって、上記ヒトに、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つ）の追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置するための方法であって、上記ヒトに、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つ）の追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、上記処置を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染を処置するために好適な、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法を提供する。
本明細書において開示されている通りの化合物（例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の任意の化合物）を、１つまたは複数の追加の治療剤と、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の任意の投薬量で（例えば、５０ｍｇから１０００ｍｇまでの化合物）組み合わせてよい。
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つ）の追加の治療剤および薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含有する、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つ）の追加の治療剤と組み合わせて備える、キットが提供される。
上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であってよい。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態学的エンハンサー、免疫ベースの療法（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、トール様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含む、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ
ｆａｃｔｏｒ）阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ−３）（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ＩＣＡＭ−３ ｇｒａｂｂｉｎｇ ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）において開示されているもの等の化合物、ならびにＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、錠剤として製剤化され、これは、ＨＩＶを処置するために有用な１つまたは複数の化合物を任意選択で含有してよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組合せ等、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、１日１回の投薬に好適である。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、
（１）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋アバカビルサルフェート＋ラミブジン、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、アタザナビルサルフェート＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート＋エムトリシタビン＋リルピビリン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン＋リルピビリン、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマレート＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、アタザナビルサルフェート＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビルサルフェート＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビルサルフェート＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレートからなる群より選択される、併用薬物；
（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビルサルフェート、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシレート、サキナビル、サキナビルメシレート、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群より選択される、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（３）デラビルジン、デラビルジンメシレート、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群より選択される、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン、アバカビル、アバカビルサルフェート、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ホサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルアラフェナミドフマレート、アデホビル、アデホビルジピボキシルならびにフェスティナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）からなる群より選択される、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群より選択される、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群より選択される、ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）およびアルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）からなる群より選択される、ＨＩＶ ｇｐ４１阻害剤；
（８）セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群より選択される、ＨＩＶ侵入阻害剤；
（９）Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトール（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ））およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群より選択される、ＨＩＶ ｇｐ１２０阻害剤；
（１０）アプラビロック（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロック（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（Ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ニフェビロック（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０およびｖＭＩＰ（ハイミプ（Ｈａｉｍｉｐｕ））からなる群より選択される、ＣＣＲ５阻害剤；（１１）イバリズマブからなる群より選択される、ＣＤ４結合阻害剤；
（１２）プレリキサホル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびハイミプからなる群より選択される、ＣＸＣＲ４阻害剤；
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群より選択される、薬物動態学的エンハンサー；
（１４）デルマビル（ｄｅｒｍａＶｉｒ）、インターロイキン−７、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、トール様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３）、リンタトリモドならびにＩＲ−１０３からなる群より選択される、免疫ベースの療法；
（１５）ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルス粒子ワクチン）、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組合せ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、ペンバックス（Ｐｅｎｎｖａｘ）−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉ ＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ クレードＣ（Ｃｌａｄｅ Ｃ）＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＥＴＶ−０１およびＤＮＡ−Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群より選択される、ＨＩＶワクチン；（１６）ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、ならびに、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８およびＶＲＣ０７からなる群より選択されるＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含む、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体等）；
（１７）ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット等のヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ベルケイド等のプロテアソーム阻害剤；インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢおよびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム、ならびにアンホテリシンＢ等のタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子からなる群より選択される、潜伏逆転剤；（１８）アゾジカルボンアミドからなる群より選択される、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤；
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群より選択される、ＨＩＶ成熟阻害剤；
（２０）イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤；
（２１）ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において開示されている化合物；ならびに
（２２）バンレック（ＢａｎＬｅｃ）、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１０５、ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メトエンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧＮ−００７、アセマンナン（Ａｃｅｍａｎｎａｎ）、ガミミューン（Ｇａｍｉｍｕｎｅ）、プロラスチン（Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ）、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子療法、ブロックエイド（ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ）、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナルトレキソン、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の１つまたは複数から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多い追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療剤と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多い追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、および／または異なるクラスの治療剤から選択されてよい。具体的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。具体的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆トランスクリプターゼの少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。別の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆トランスクリプターゼの２つのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋アバカビルサルフェート＋ラミブジン、ラルテグラビル、ラルテグラビル＋ラミブジン、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロック、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビルサルフェート＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビルサルフェート＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、コビシスタット、アタザナビルサルフェート＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビルサルフェート、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビルサルフェート＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシレート、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビルサルフェート、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシレート、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシレート、Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトール）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、ダルナビル＋コビシスタット、アタザナビルサルフェート＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートから選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多い追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマレートと組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマレートと組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびに第２の追加の治療剤と組み合わされ、ここで、第２の追加の治療剤は、エムトリシタビンである。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートまたはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートまたはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートまたはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートまたはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書において開示されている通りの化合物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）を、本明細書において提供される作用物質と、投薬量の各組合せが具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じ化合物の任意の投薬量で（例えば、５０ｍｇから５００ｍｇまでの化合物）、組み合わせてよい。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレートまたはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレートまたはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレートまたはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書において開示されている通りの化合物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）を、本明細書において提供される作用物質と、投薬量の各組合せが具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じ化合物の任意の投薬量で（例えば、５０ｍｇから５００ｍｇまでの化合物）、組み合わせてよい。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物が、上述した通りの１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せ物は、２回またはそれより多い投与で投与されてよい。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤と、患者への同時投与のための単位剤形で、例えば、経口投与用の固体剤形として、組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤とともに投与される。本明細書において開示されている化合物の、１つまたは複数の追加の治療剤との共投与は、概して、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が両方とも患者の体内に存在するような、本明細書において開示されている化合物および１つまたは複数の追加の治療剤の同時または逐次投与を指す。
共投与は、単位投薬量の１つまたは複数の追加の治療剤の投与の前または後の、単位投薬量の本明細書において開示されている化合物の投与、例えば、１つまたは複数の追加の治療剤の投与の数秒、数分または数時間以内の、本明細書において開示されている化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が最初に投与され、続いて、数秒または数分以内に、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が投与される。代替として、他の実施形態では、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が最初に投与され、続いて、数秒または数分以内に、単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が最初に投与され、続いて、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が投与される。他の実施形態では、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が最初に投与され、続いて、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。
一般的合成手順
実施形態は、対象化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するために有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学的実体について、本明細書におけるそれらの一般的調製のための例証的な合成スキームおよび次の具体例を参照することにより、記述する。当業者ならば、本明細書における種々の化合物を取得するために、適宜保護を行うまたは行わない反応スキームを介して、最終的に所望の置換基が担持されて、所望の生成物が得られるように、出発物質が好適に選択され得ることを認識するであろう。代替として、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを介して担持され、適宜所望の置換基と置きかえることができる好適な基を用いることが必要なまたは望ましい場合がある。さらに、当業者ならば、以下のスキームにおいて示される変換は、特定のペンダント基の官能性と適合性である任意の順序で実施されてよいことを認識するであろう。
本開示の化合物の代表的な合成を、以下のスキームおよび次の特定の例において記述する。スキーム１および２は、本発明のさらなる実施形態として提供され、式（Ｉａ）を有する化合物を調製するために使用された、ならびに式（Ｉａ）を有する追加の化合物を調製するために使用され得る、一般的方法を例証するものである。方法論は、多種多様な官能基と適合性である。
スキーム１
Figure 0006745308
アルコールａ１を酸化してケトンｂ１を形成し、これをさらに反応させて、スルフィニルイミンｃ１を形成する。活性化ビニル含有試薬（例えば、アリルマグネシウムブロミドまたはビニルマグネシウムブロミド）との反応は、付加体ｄ１を形成する。次いで、このアミンが保護されてｅ１を形成し、これは、ｆ１と反応して、二環ｇ１を形成する。このアミドのアリル化は、ｈ１を形成し、これはさらに環化して、ｉ１を形成する。この中間アルケンが維持され得るか、または還元されてｋ１を形成し得る。最後に、そのメトキシ基がヒドロキシルに変換されて、ｊ１を形成する。
スキーム２
Figure 0006745308
アミンａ２とｆ２との間の反応は、ｇ２を形成する。Ｒ１がＨである場合、そのヒドロキシルは酸化されて、ケトンｈ２を形成する。ヒドロキシルアルキルアミンとの環化は、三環式のｉ２を与える。このエステルの加水分解、その後のアミドカップリングは、ｊ２を与える。次いで、そのメトキシ基がヒドロキシに変換されて、ｋ２を与える。
ある特定の実施形態では、Ｒ１が保護基である場合、ｇ２のメチルエステルが選択的に加水分解され、そしてアミドに変換される。このアルコールの脱保護、その後の酸化は、ｈ３を与える。この時点で、ヒドロキシルアルキルアミンとのカップリングは、三環ｊ２を与える。最後に、このメトキシがヒドロキシに変換されて、ｋ２を与える。
下記の実施例は、本開示の化合物、すなわち、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 0006745308
 ［式中、Ａ、Ａ’、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである］を作製する種々の方法を例証するものである。当業者ならば、同様の方法によって、または当業者に公知である他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製できることが理解される。当業者ならば、後述されるのと同様の様式で、上記および以下で具体的には例証されていない式（Ｉａ）の他の化合物を、適切な出発成分を使用することおよび必要に応じて合成のパラメーターを変更することによって作製できるであろうことも理解される。概して、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ等の供給源から入手するか、または当業者に公知の供給源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照）に従って合成するか、または本明細書において記述されている通りに調製してよい。
下記の実施例は、例証を目的として提供されるものであり、限定するものではない。
実施例１
化合物１４の調製
Figure 0006745308
工程１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１，２６６７ｍｇ，２２．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７６ｍＬ，３４．１５ｍｍｏｌ）の、水（２３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、このときに、１−［（２−トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（２，６４９８ｍｇ，２５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。７１時間後、この反応混合物を水（約１２５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（約１２５ｍＬ×２）で抽出した。その抽出物を水（１２５ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製し、そして生成物を含む画分をプールし、そして濃縮して、化合物３を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ９．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．４， ４．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ２０ＮＯ４Ｓｉ： ２３４．１２； ｆｏｕｎｄ： ２３３．９４。
工程２
化合物３（４．９９４ｇ，１９．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９８ｍＬ）中の混合物を０℃で撹拌し、このときに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９７２４ｍｇ，２２．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分後、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、そしてその固体をジクロロメタンで洗浄した。その濾液および洗浄溶液を合わせて濃縮した後に、その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製して、化合物４を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ７．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １１．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ４Ｓｉ： ２３２．１０； ｆｏｕｎｄ： ２３１．８３。
工程３
化合物４（９９７ｍｇ，３．８４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔ−Ｂｕ−スルフィンイミド（５，５６２ｍｇ，４．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ，０．２５Ｍ）中の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．６３ｍｌ，７．７７５ｍｍｏｌ）を室温で１６時間で添加した。この反応混合物を、酢酸エチル（約２０ｍＬ）とａｑ．ＮａＨＣＯ３（約１５ｍＬ）との撹拌混合物に注いだ。いくらかのセライトをこの混合物に添加した後に、これをセライトパッドで濾過した。そのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した（２回）。その濾液および洗浄液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、化合物６を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １２．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｓ， １０Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ： ３３５．１５； ｆｏｕｎｄ： ３３４．８３。
工程４
アセトン−ドライアイス浴中で撹拌している、化合物６（７２５ｍｇ，２．０００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（エーテル中１Ｍ，６ｍＬ）を約３分間かけて添加した。この浴を５０分間かけて−３５℃まで温め、次いでこの反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。いくらかの水を添加して、形成した固体を溶解させた後に、この混合物を酢酸エチル（約２５ｍＬ×２）で抽出し、そしてその抽出物を水で洗浄した（２回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、化合物７を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ − ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ９．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３７Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ： ４０５．２２； ｆｏｕｎｄ： ４０４．８２。
工程５
化合物７（４６３ｍｇ，１．１４４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（６４０ｍｇ，２．２９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を５０℃で８時間撹拌した。さらなるテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（６４０ｍｇ，２．２９０ｍｍｏｌ）を添加した後に、この混合物を５０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性にし、次いで約１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、この溶液を中和した。得られた混合物を濃縮してシロップにし、そして減圧中で乾燥させた。得られた残渣を次の反応に使用した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｓ： ２６１．１６； ｆｏｕｎｄ： ２６０．９１。
上記粗製残渣に、ピロン８（２７８ｍｇ，１．１４８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１９４ｍｇ，２．３０９ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去し、そしてその残渣をジクロロメタン（約５０ｍＬ）で磨砕した後に、得られた混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の粗製濃縮残渣にジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして減圧中で約１０分間乾燥させた：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ７： ３８１．１７； ｆｏｕｎｄ： ３８１．０６。
上記残渣およびＤＢＵ（０．９ｍＬ，６．０１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を５０℃の浴で１５分間撹拌した。この溶液を濃縮した後に、その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、化合物９を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．１， ８．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １８．３， ６．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ６： ３４９．１４； ｆｏｕｎｄ： ３４９．０９。
工程６
化合物９（３２６ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）と６０％のＮａＨ（１４９ｍｇ，３．７２５ｍｍｏｌ）との混合物を氷浴に入れ、そしてＤＭＦ（４ｍＬ）をこの混合物に添加した。５分間撹拌した後に、臭化アリル（１０，０．２ｍＬ，２．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１．２５時間撹拌した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ６： ３８９．１７； ｆｏｕｎｄ： ３８９．１３。
この反応混合物に１ＮのＮａＯＨ（１．９ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（約１．５ｍＬ）で酸性にし、そしてこの酸性化した混合物を、真空ポンプおよび５５℃の浴を備えるロータバップを使用して濃縮して、全ての溶媒を除去した。残留混合物をトルエンと共エバポレートして、粗製の酸を得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ６： ３７５．１６； ｆｏｕｎｄ： ３７５．１３。
上記粗製の酸、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアミンＨＣｌ塩（１１，２２２ｍｇ，１．０３７ｍｍｏｌ）、および（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，７１５ｍｇ，１．８８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ，１０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、化合物１２を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ − ５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ − ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −１１７．２１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ６．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１９．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５３４．１６； ｆｏｕｎｄ： ５３４．１７。
工程７
化合物１２（６３ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液を、Ａｒガスを吹き込みながら、氷浴内で撹拌した。３０分後、Ｇｒｕｂｂｓ触媒第１世代（３．５ｍｇ，４．６５４μｍｏｌ）を添加し、そしてこのＡｒの吹き込みを１５分間続けた。次いで、この反応混合物を４７℃で還流させた。２時間後、さらなるＧｒｕｂｂｓ触媒第１世代（３ｍｇ，３．９９μｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を還流させた。さらに２．７５時間後、さらなるＧｒｕｂｂｓ触媒第１世代（５ｍｇ，６．６４９μｍｏｌ）を添加した。４５分間還流させた後に、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物１３を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ − ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， １２．９， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１４．６８ − −１１５．０４ （ｍ， １Ｆ）， −１１７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５０６．１３； ｆｏｕｎｄ： ５０６．１６。
工程８
化合物１３（１１．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、ＭｇＢｒ２（１０．７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌ（約６滴）を添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水で希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物１４を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ１２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ − ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １２．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ−１１５．０９ （ｓ， １Ｆ）， −１１７．３０ （ｓ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９２．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９２．１５。
実施例２
化合物１５の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物１３（３２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。２時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてこのセライトをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固させて、粗製飽和生成物を得、これを次の反応に使用した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５０８．１５； ｆｏｕｎｄ： ５０８．１４。
上記粗製飽和生成物のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（３２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃の浴で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌ（約７滴）を添加して、この混合物を溶液にした。この溶液を水で希釈した後に、その生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物１５を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ − ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １２．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ−１１５．０９ （ｓ， １Ｆ）， −１１７．３０ （ｓ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９２．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９２．１５。
実施例３
化合物２５の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物１６（４．００ｇ，２６．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４４ｍＬ，３９．０６ｍｍｏｌ）の、水（３５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、このときに、化合物２（７．４２８ｇ，２８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、この反応混合物を水（約１２５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（約１２５ｍＬ×２）で抽出した。その抽出物を水（１２５ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（カートリッジと一緒に使用する１２０ｇのカラム）により精製して、化合物１７を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ２０ＮＯ４Ｓｉ： ２３４．１２； ｆｏｕｎｄ： ２３３．９５。
工程２
化合物１７（６．４３０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し（いくらかの反応物質が沈殿した）、このときに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２．５２ｇ，２９．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分後、この混合物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、そしてその固体をジクロロメタンで洗浄した。その濾液および洗浄液の層を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製して、化合物１８を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １２．１， １０．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ４Ｓｉ： ２３２．１０； ｆｏｕｎｄ： ２３１．８３。
工程３
化合物１８（１．５００ｇ，５．７８９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｓｕｌｆｉａｍｉｄｅ）（５，８４１．１１ｍｇ，６．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、チタンテトラエトキシド（２．４５２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（約２０ｍＬ）と水性飽和ＮａＨＣＯ３（約１５ｍＬ）との撹拌混合物に注いだ。いくらかのセライトをこの混合物に添加した後に、これをセライトパッドで濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液の層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、化合物１９を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ８．３， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ： ３３５．１５； ｆｏｕｎｄ： ３３４．８６。
工程４
化合物１９（１１２５ｍｇ，３．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を−７８℃の浴内で撹拌し、このときに、アリルマグネシウムブロミド（エーテル中１Ｍ，９．３１ｍＬ）を４分間かけて添加した。４０分後、この浴の温度が−６０℃になったので、この反応混合物をこの浴から外し、そして室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をいくらかの水を含む飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そして酢酸エチル（約２５ｍＬ×２）で抽出した。その抽出物を水で洗浄（２回）した後に、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、化合物２０を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｓ， １０Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ３３Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ： ３７７．１９； ｆｏｕｎｄ： ３７６．９８。
工程５
化合物２０（９３９ｍｇ，２．３２１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（２５９４．２ｍｇ，９．２８２ｍｍｏｌ）中の混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性にし、そして約１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた溶液を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。
上記粗製残渣に、化合物８（５６２ｍｇ，２．３２１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３８９．８９ｍｇ，４．６４１ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、およびメタノール（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。その残渣をジクロロメタン（約５０ｍＬ）に溶解させ、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後に、その不溶性物質を濾別し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で室温で処理した。２時間後、この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、そしてその残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により部分的に精製した。部分的に精製した生成物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）によってさらに精製し、そして生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥させて、化合物２１を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ６： ３４９．１４； ｆｏｕｎｄ： ３４９．１３。
工程６
化合物２１（３７６ｍｇ，１．０７９ｍｍｏｌ）と６０％のＮａＨ（１７３ｍｇ，４．３１７ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で冷却し、このときに、ＤＭＦ（５ｍＬ）をこの混合物に添加した。５分後、臭化アリル（０．２３１ｍＬ，２．６６６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２ＮのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を添加し、そして０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（約２．５ｍＬ）で酸性にし、そしてこの酸性化した反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製した。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥させて、化合物２２を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．７， ５．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ − ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ５Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ６： ３７５．１６； ｆｏｕｎｄ： ３７５．１５。
工程７
化合物２２（１４１ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、化合物１１（８９ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２８６．３８ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ，４．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物２３を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．１， ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．１， ８．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ − ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ − ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５：
５３４．１６； ｆｏｕｎｄ： ５３４．１９。
工程８
化合物２３（１４２ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６ｍＬ）中の溶液を氷浴内で、Ａｒガスを吹き込みながら撹拌した。２０分後、Ｇｒｕｂｂｓ触媒第１世代（２０ｍｇ，２６．５９μｍｏｌ）を添加し、そしてこのＡｒの吹き込みを１５分間続けた。次いで、この反応混合物を５０℃で還流させた。２時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物２４を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ − ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， １２．９， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１４．６８ − −１１５．０４ （ｍ， １Ｆ）， −１１７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５０６．１３； ｆｏｕｎｄ：
５０６．１６。
工程９
化合物２４（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（１４．１９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にし、そして水で希釈し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製した。このサンプルをジオキサンに溶解させ、そして凍結乾燥させて、化合物２５を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０８ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １１．７， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， ９．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１５．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９２．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９２．１５。
実施例４
化合物２６の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物２４（１０５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（１８．２ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。２時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、そして臭化マグネシウム（９８．９６ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）をこの溶液に室温で添加した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物２６を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０８ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １１．７， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， ９．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１５．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９４．１３； ｆｏｕｎｄ： ４９４．１７。
実施例５
化合物３０の調製
Figure 0006745308
工程１
２２（１４４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（２７，６８．１７ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９２．４７ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１３ｍＬ，４．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物２８を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．２， ８．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．１， ８．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ − ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ − ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ５： ５１８．１９； ｆｏｕｎｄ： ５１８．２０。
工程２
化合物２８（１６４ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ，約１０ｍＭ）中の溶液を氷浴内で、Ａｒガスを吹き込みながら撹拌した。３０分後、Ｇｒｕｂｂｓ触媒第１世代（２３．８３ｍｇ，３１．６９μｍｏｌ）を添加し、そしてこのＡｒの吹き込みを１５分間続けた。次いで、この反応混合物を５０℃の浴で還流させた。１時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０
− ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝４１．１， １０．１， ４．６， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ − ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ），１．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５： ４９０．１６； ｆｏｕｎｄ： ４９０．１８。
工程３
化合物２９（１８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．４ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（１７．６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃の浴で撹拌した。３０分後、この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製した。このサンプルをジオキサンに溶解させ、そして凍結乾燥させて、化合物３０を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ − ５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ − ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．４， １１．１， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ），
３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ４．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ５： ４７６．１４； ｆｏｕｎｄ： ４７６．１６。
実施例６
化合物３１の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物２９（１１１ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（１９．８８ｍｇ）を室温で添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。２．５時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を濃縮した後に、その残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）および臭化マグネシウム（１０８．１２ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃の浴で撹拌した。３０分後、この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物３１を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ − ４．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１ − ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．５， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ − １．４７ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５： ４７８．１６； ｆｏｕｎｄ： ４７８．２２。
実施例７
化合物４１の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物３２（２．０００ｇ，１９．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０５５ｍＬ，２９．０９ｍｍｏｌ）の、水（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、このときに、化合物２（５．５３３ｇ，２１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、この反応混合物を水（約１２５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（約１２５ｍＬ×２）で抽出した。その抽出物を水（１２５ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製して、化合物３３を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．４， ９．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．０５ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２
化合物３３（４．１９１ｇ，１６．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し（いくらかの反応物質が沈殿した）、このときに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．６２３ｇ，２０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分後、この混合物（ほぼ溶液）を室温で撹拌した。７．５時間後、この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、そしてその固体をジクロロメタンで洗浄した。その濾液および洗浄液の層を濃縮し、そして酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製して、ケトン３４を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３
化合物３４（１．８１２ｇ，７．３８５ｍｍｏｌ）および化合物５（１．０７４ｇ，８．８６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、チタンテトラエトキシド（３．１３２ｍＬ，１４．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（約２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（約１５ｍＬ）との撹拌混合物に注いだ。いくらかのセライトをこの混合物に添加した後に、これをセライトパッドで濾過し、そしてこのセライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮した後に、その残渣を、ジクロロメタン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、化合物３５を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．２３ （ｍ， ９Ｈ）， １．０６ − ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ： ３２１．１３； ｆｏｕｎｄ： ３２０．８２。
工程４
化合物３５（１．６０４ｇ，４．６０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液をアセトン−ドライアイス浴内で撹拌し、このときに、アリルマグネシウムブロミド（エーテル中１Ｍ，１３．８１ｍＬ）を約４分間かけて添加した。４０分後、この浴の温度が約−５５℃になったので、この反応混合物をこの浴から外した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌをこの反応混合物に、いくらかの水と一緒に添加した。この混合物を酢酸エチル（約２５ｍＬ×２）で抽出し、そしてその抽出物を水で洗浄した（２回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、化合物３６を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ − ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ − ５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ４］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ３１Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ： ３６３．１８； ｆｏｕｎｄ： ３６２．９５。
工程５
化合物３６（９０６ｍｇ，２．３１９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（２５９２．９ｍｇ，９．２７８ｍｍｏｌ）中の混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性にし、そして約１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた溶液を濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。この粗製残渣、化合物８（５４０ｍｇ，２．２３１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（３８９．７ｍｇ，４．６３９ｍｍｏｌ）の、水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。その残渣をジクロロメタン（約５０ｍＬ）に溶解させて乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後に、その不溶性物質を濾別し、およびその濾液を濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で室温で２時間処理した。この反応混合物を濃縮した後に、その残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＢＵ（１．７３４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１５分間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そして溶媒をトルエンと共エバポレートした。その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、化合物３７を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ − ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ − ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ６： ３３５．１２； ｆｏｕｎｄ： ３３５．０６。
工程６
化合物３７（４８８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）と６０％のＮａＨ（５８．３８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）との混合物を０℃の浴に入れ、ＤＭＦ（５ｍＬ）をこの混合物に添加した。５分後、臭化アリル（０．１２６ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、２ＮのＮａＯＨ（２．６ｍＬ）を添加し、そして０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（約４ｍＬ）で酸性にし、そしてこの酸性化した反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水に溶解させ、そしてＨＰＬＣにより精製して、化合物３８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ６： ３６１．１４； ｆｏｕｎｄ： ３６１．１１。
工程７
化合物３８（２２３ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）、化合物１１（１４５．７ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４７０．５５ｍｇ，１．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４８ｍＬ，６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物３９を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ − ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ − ５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ − ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ − ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５２０．１５； ｆｏｕｎｄ： ５２０．１１。
工程８
化合物３９（２２０ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２ｍＬ）中の溶液を０℃の浴内で、Ａｒガスを吹き込みながら撹拌した。２０分後、Ｇｒｕｂｂｓ触媒第１世代（３１．８２ｍｇ，４２．３１μｍｏｌ）を添加し、そしてこのＡｒの吹き込みを１５分間続けた。次いで、この反応混合物を５０℃で還流させた。２時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物４０を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ − ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９２．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９２．１５。
工程９
化合物４０（１６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．４ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（１５．５７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物４１を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ５．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ − ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．４， ３．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４０ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ − ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ６．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４７８．１０； ｆｏｕｎｄ： ４７８．１２。
実施例８
化合物４２の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物４０（１７１ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（３０．４８ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。２．５時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を濃縮した後に、その残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、そして臭化マグネシウム（１６６．４２ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、得られた混合物を５０℃の浴で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃で撹拌した後に、１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物４２を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．００ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４８０．１１； ｆｏｕｎｄ： ４８０．１５。
実施例９
化合物４８の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物１９（１１９２ｍｇ，３．２８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を−７８℃の浴内で撹拌し、このときに、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ，１３．５ｍＬ）を約２分間かけて添加した。この反応混合物を１．２５時間かけて−１０℃までゆっくりと温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌをこの反応混合物に、いくらかの水と一緒に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、そしてその抽出物を水で洗浄した（１回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製して、化合物４３を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．００ − ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ − ５．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．９， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ３５Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ： ３９１．２１； ｆｏｕｎｄ： ３９０．８８。
工程２
化合物４３（７９１ｍｇ，２．０２５ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（２２８２ｍｇ，８．１６５ｍｍｏｌ）との混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、そして５０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性にし、そして約１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた溶液を濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。この残渣、化合物８（４９０．４２ｍｇ，２．０２５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（３４０．２３ｍｇ，４．０５０ｍｍｏｌ）の、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。その残渣をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた後に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で室温で２時間処理した。この反応混合物を濃縮した後に、その残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＢＵ（１．５９１ｍＬ，１０．６４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１５分間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そして溶媒をトルエンと共エバポレートした。その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、化合物４４を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ６： ３３５．１２； ｆｏｕｎｄ： ３３５．０９。
工程３
化合物４４（３６０ｍｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）と６０％のＮａＨ（１７２．２７ｍｇ，４．３０７ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で冷却し、このときに、ＤＭＦ（５ｍＬ）をこの混合物に添加した。５分後、化合物１０（０．０５１ｍＬ，０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、２ＮのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を添加し、そして０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（約２．５ｍＬ）で酸性にし、そしてこの酸性化した反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製した。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥させて、化合物４５を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， １１．６， ６．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ − ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ − ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ６： ３６１．１４； ｆｏｕｎｄ： ３６１．１４。
工程４
化合物４５（３６０．３６ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）、化合物１１（１５４．８５ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５００．０９ｍｇ，１．３１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２０ｍＬ，７．００４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物４６を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．６， ６．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ − ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ − ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．１， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ − ４．１３
（ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５２０．１４；
ｆｏｕｎｄ： ５２０．１８。
工程５
化合物４６（２９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を氷浴内でＡｒガスを吹き込みながら撹拌した。３０分後、Ｇｒｕｂｂｓ触媒第２世代（４．７３５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこのＡｒの吹き込みを１５分間続けた。次いで、この反応混合物を８０℃で還流させた。２４時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物４７を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ − ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．５， １２．０， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９２．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９２．０９。
工程６
化合物４７（３．８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（１．６ｍｇ）を室温で添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。４０分後、この混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、そしてその残渣を次の反応に使用した。
アセトニトリル（１ｍＬ）中の上記残渣に臭化マグネシウム（４．７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にし、そして水で希釈し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製した。このサンプルをジオキサンに溶解させ、そして凍結乾燥させて、化合物４８を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０８ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １１．７， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， ９．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１５．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９２．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９２．１５。
実施例１０
化合物５６および５７の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物８（６．４ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、化合物４９（４．９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（８．６４ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ：水の７：２の混合物（９０ｍＬ）中の混合物を室温で２４時間撹拌した。この溶液を濃縮した後に、その残渣をメタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、そして５０℃でさらに２時間撹拌した。この溶液を濃縮した後に、その残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。分離した水相を酢酸エチルに抽出し（３回）、そして全ての有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製化合物５０を得、これを粗製物質として次の工程に持ち越した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ７： ４１６．１７； ｆｏｕｎｄ： ４１６．２。
工程２
粗製化合物５０および２０％の炭素担持水酸化パラジウム（４．３７ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、そして４０℃で水素雰囲気下で２時間撹拌した。この懸濁物をエタノールすすぎ液を用いてセライトパッドで濾過した後に、その濾液を濃縮して化合物５１を得、これを粗製物質として次の工程に持ち越した：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）。
工程３
粗製化合物５１のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．７５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）で室温で１時間処理した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびいくらかの固体のＮａ２ＳＯ３でクエンチした後に、分離した水性画分をジクロロメタンに抽出し（１回）、そして合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５２を得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ７： ３２４．１１； ｆｏｕｎｄ： ３２４．１。
工程４
化合物５２（７４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３．５ｍＬ）中の溶液に、酢酸（１．５ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．７５ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルと一緒に濃縮した後に、得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中６％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５３をジアステレオマーの混合物として得た。
工程５
化合物５３（２４２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：ＭｅＯＨの２：１の混合物（５ｍＬ）中の溶液を２．０Ｍの水酸化リチウム（０．７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、この反応混合物を０．５ＭのＨＣｌで酸性にし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中４％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５４をジアステレオマーの混合物として得た。
工程６〜７
化合物５４（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および化合物１１（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、化合物５５を得、これを粗製のまま持ち越した。
化合物５５のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（４８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、そして０．５ＭのＨＣｌの添加により溶解させた後に、その生成物をジクロロメタンにより抽出し（３回）、そして合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物５６および化合物５７を異なるジアステレオマーとして得た。
化合物５６（先に溶出するジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
１３．１， ８．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ − １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４８０．１０； ｆｏｕｎｄ： ４８０．２。
化合物５７（後に溶出するジアステレオマー）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４８０．１０； ｆｏｕｎｄ： ４８０．２。
実施例１１
化合物６０および６１の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物５２（１．３３ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ，５２．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３１ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、および２−アミノエタノール（０．９９ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）中の混合物を６０℃の浴内で２．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、メタノールで処理し、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、酢酸エチル−エタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５８をラセミ混合物として得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ７： ３３５．１２； ｆｏｕｎｄ： ３３５．１。
工程２
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の化合物５８（０．４１５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を２Ｍの水酸化リチウム（１．２４ｍＬ）で処理し、そして室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を０．５ＭのＨＣｌ（５〜１０ｍＬ）で酸性にし、そして水で希釈した後に、その生成物を酢酸エチルで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、化合物５９を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．５６ （ｍ， ３Ｈ）。
工程３
化合物５９（０．０８５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、化合物１１（０．０９８ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、そしてさらなる混合物１１（０．０５０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（１回）および５％の水性ＮａＨＣＯ３（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製アミドを得、これを次の工程に持ち越した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ７： ４５７．１２； ｆｏｕｎｄ： ４５７．１。
この粗製アミド（０．１２７ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに懸濁させ、そして臭化マグネシウム（０．１４６ｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５０℃の浴に入れ、そして１０分間撹拌した。冷却後、この反応混合物を０．５ＭのＨＣｌで酸性にし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてジクロロメタン−エタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を得た。この物質を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを使用するＨＰＬＣ（溶出液：メタノール−アセトニトリル）によりそのエナンチオマーに分離して、所望の２つのエナンチオマー６０および６１を得た。
化合物６０（先に溶出するエナンチオマー）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．６６ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４６６．１０； ｆｏｕｎｄ： ４６６．２。
６１についての化合物（後に溶出するエナンチオマー）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ − ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４６６．１０； ｆｏｕｎｄ： ４６６．２。
実施例１２
化合物６５の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物５２（４３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ，１７．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７８ｇ，５．６ｍｍｏ）、および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．４３ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）中の混合物を７０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、そして次いでシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、酢酸エチル−ジクロロメタン中１５％のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２を単一のジアステレオマーとして得た。
工程２
化合物６２（１６１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：ＭｅＯＨの２：１の混合物（３ｍＬ）中の混合物を２．０Ｍの水酸化リチウム（０．５ｍＬ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０．５ＭのＨＣｌで酸性にし、そして水で希釈した後に、その生成物を酢酸エチルで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６３を得た。
工程３
化合物６３（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および化合物１１（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して化合物６４を得、これを粗製のまま持ち越した。
工程４
上記化合物６４のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（４１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却した後に、これを０．５ＭのＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンに抽出し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５０ − １０．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４８０．１０； ｆｏｕｎｄ： ４８０．２。
実施例１３
化合物６６の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物６３（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および化合物２７（０．０２ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して粗製アミドを得、これを粗製のまま持ち越した。
上記粗製アミドのアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして０．５ＭのＨＣｌで酸性にした後に、その生成物をジクロロメタンで抽出し（３回）、そして合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ − ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ５： ４６４．１４； ｆｏｕｎｄ： ４６４．３。
実施例１４
化合物６９の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物５２（４８１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８２ｇ，５．９ｍｍｏ）、および（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．５ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）中の混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、その後、シリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１５％のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６７を単一のジアステレオマーとして得た。
工程２
化合物６７（１４２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：ＭｅＯＨの２：１の混合物（３ｍＬ）中の混合物に、２．０Ｍの水酸化リチウム（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を０．５ＭのＨＣｌで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６８を得た。
工程３
化合物６８（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および化合物１１（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗製アミドを得、これを粗製のまま持ち越した。
上記粗製アミドのアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を０．５ＭのＨＣｌで酸性にした後に、その生成物をジクロロメタンに抽出し（３回）、そして合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４８０．１０； ｆｏｕｎｄ： ４８０．３。
実施例１５
化合物７０の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物６８（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および化合物２７（０．０３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗製アミドを得、これを粗製のまま持ち越した。
上記粗製アミドのアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を０．５ＭのＨＣｌで酸性にした後に、その生成物をジクロロメタンに抽出し（３回）、そして合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ − ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ − ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ５： ４６４．１４； ｆｏｕｎｄ： ４６４．２。
実施例１６
化合物７３および７４の調製
Figure 0006745308
工程１
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物５２（９５０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）に、酢酸（１．５ｍＬ，２６．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６２４ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．９２ｍｌ，１１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後に、この混合物をＭｅＯＨにより溶解させ、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７１を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ６： ３４９．１４； ｆｏｕｎｄ： ３４９．１２。
工程２
７１（４２３ｍｇ，１．２１４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にした後に、これを濃縮乾固させ、そしてその残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中１０％のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ６： ３３５．１２； ｆｏｕｎｄ： ３３５．１１。
上記粗製酸（９４ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、化合物１１（１２０ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。０．５時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、３％のＬｉＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび０．５ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの異性体の混合物７２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９４．１３； ｆｏｕｎｄ： ４９４．１５。
工程３
化合物７２（１３８ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（１５５ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして１０％のＨＣｌで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物７３および７４を得た。
化合物７３（先に溶出するジアステレオマー）：３５ｍｇ（２６％）、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −７６．４２ ， −１１４．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， −１１７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．３ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５：
４８０．１１； ｆｏｕｎｄ： ４８０．１６。
化合物７４（後に溶出するジアステレオマー）：９ｍｇ（７％）、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −７６．４６ ， −１１５．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．４， ３．８ Ｈｚ）， −１１７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４８０．１１； ｆｏｕｎｄ： ４８０．１１。
実施例１７
化合物７７の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物５２（４６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（１．０ｍＬ，１７．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール（０．３９ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃まで２４時間撹拌した後に、これを濃縮し、そしてその残渣を次の反応に使用した。
上記残渣の、ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にし、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ６： ３４９．１４； ｆｏｕｎｄ： ３４９．１３。
工程２
化合物７５（６２ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、化合物１１（９５ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３５ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８６ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。０．５時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、３％のＬｉＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、および０．５ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７６を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５０８．１５； ｆｏｕｎｄ： ５０８．１７。
工程３
化合物７６（６０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（６５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして１０％のＨＣｌで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物７７を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．１７ − ２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９４．１３； ｆｏｕｎｄ： ４９４．１８。
実施例１８
化合物８０の調製
Figure 0006745308
工程１
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物５２（４６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に、酢酸（１．０ｍＬ，１７．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール（０．３９ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２４時間撹拌した後に、これを濃縮し、そしてその残渣を次の反応に使用した。
上記残渣の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にし、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ６： ３４９．１４； ｆｏｕｎｄ： ３４９．１５。
工程２
化合物７８（６３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、化合物１１（９５ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３５ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８６ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。０．５時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、３％のＬｉＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、および０．５ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５０８．１５；
ｆｏｕｎｄ： ５０８．１８。
工程３
化合物７６（７８ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（８５ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして１０％のＨＣｌで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物８０を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ − ２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ −１１７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， −１１９．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９４．１３； ｆｏｕｎｄ： ４９４．１９。
実施例１９
化合物（８８ａおよび８８ｂ）の調製
Figure 0006745308
工程１
メタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキサンアミン（８１，７６０ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、ピロン８２（１．００ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１．２４ｇ，１５ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートして、大部分のメタノールを除去し、水で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をそのまま次の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ７： ４５７．５２； ｆｏｕｎｄ： ４５８．１６。
上記残渣の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１ＭのＬｉＯＨ（３．２８ｍＬ）中の溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にし、そして濃縮乾固させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物８３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７： ４４３．４９； ｆｏｕｎｄ： ４４４．１６。
工程２
化合物８３（４０６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、化合物１１（５８７．８４ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６９６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。０．５時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、３％のＬｉＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび０．５ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６： ６０３．０５； ｆｏｕｎｄ： ６０３．１９。
工程３
化合物８４（３４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および２０％の炭素担持水酸化パラジウム（１５ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で室温で０．５時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した後に、その濾液を濃縮乾固させ、次いでジクロロメタンと共エバポレートして（２回）、化合物８５ａと８５ｂとの混合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６： ５１３．１６ ａｎｄ Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ２Ｏ６： ４７９．２０； ｆｏｕｎｄ： ５１３．１３ ａｎｄ ４７９．１６。
工程４
８５ａと８５ｂとの粗製混合物の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９２．６ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（７：１）で希釈し、そして１０分間撹拌した後に、その生成物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した後に、その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトン８６ａと８７ｂとの混合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６： ５１１．１４， ａｎｄ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ２Ｏ６： ４７７．１８； ｆｏｕｎｄ： ５１１．１２ ａｎｄ ４７７．１６。
工程５
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の上記ケトン８６ａと８６ｂとの混合物（４６ｍｇ）に、酢酸（０．１ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２７時間撹拌し、そして濃縮した後に、その残渣をメタノールに溶解させ、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８７ａと８７ｂとの混合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５ ａｎｄ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５：５０８．１５ ａｎｄ ４７４．１８； ｆｏｕｎｄ： ５０８．１７ ａｎｄ ４７４．２７。
工程６
上記混合物化合物８７ａおよび８７ｂ（３０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（３３ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして１０％のＨＣｌで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物８８ａおよび８８ｂを得た。
化合物８８ａ：５ｍｇ（１７％）、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ０Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −７６．４３， −１１４．５７， −１１７．３８。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９４．１３； ｆｏｕｎｄ： ４９４．１９。
化合物８８ｂ：５ｍｇ（１７％）、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −７６．４５， −１１１．８４ ， −１１４．７７。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ５： ４６０．１７； ｆｏｕｎｄ： ４６０．２２。
実施例２０
化合物９４の調製
Figure 0006745308
工程１
化合物１（４３ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、化合物８２（９７ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（６５ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）中の混合物に、水（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。その有機画分を水で洗浄し（１回）、合わせ、そして乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、粗製化合物８９の溶液（約４０ｍＬ）を得た。この溶液を次の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ８： ３７０．１５； ｆｏｕｎｄ： ３７０．０７。
工程２
上記粗製化合物８９のジクロロメタン中の溶液を０℃の浴で撹拌し、このときに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分後、この混合物を室温で撹拌した。１．２５時間後、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８５ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。さらに室温で１．７５時間後、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３６０ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５時間後、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３６０ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製し、そして生成物を含む画分をプールし、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）によりさらに精製して、化合物９０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， １２．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ２．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋ Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ８： ３６８．１３； ｆｏｕｎｄ： ３６８．０３。
工程３
化合物９０（１５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、（−）−（Ｒ）−２−アミノプロパノール（１７ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、酢酸（０．１ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコをきつく閉め、そして６０℃で２時間、および７０℃の浴で１９時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＭＦに溶解させ、濾過し、そしてその濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物９１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋ Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ７： ３６５．１３； ｆｏｕｎｄ： ３６５．１１。
工程４
化合物９１（８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、１ＮのＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で添加し、そして得られた混合物を室温で１６．５時間撹拌した。得られた溶液を濃縮してメタノールおよびＴＨＦを除去し、そしてその残渣を水に溶解させ、１ＮのＨＣｌで酸性にし、そしてＤＭＦでさらに希釈した。この溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製し、そして酸を含む画分を濃縮乾固させ、トルエンと共エバポレートし（２回）、そして減圧中で約３０分間乾燥させて、化合物９２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋ Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ７： ３５１．１２； ｆｏｕｎｄ： ３５１．０８。
工程５
化合物９２（７ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、化合物１１（１２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、この混合物を酢酸エチル（約１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出（１回）した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物９３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．５， １４．４， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１４．９８ （ｓ， １Ｆ）， −１１７．３８ （ｓ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋ Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ６： ５１０．１２； ｆｏｕｎｄ： ５１０．１１。
工程６
化合物９３（４．７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、ＭｇＢｒ２（７．８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を５０℃の浴で撹拌した。３０分後、この反応混合物を０℃で撹拌し、そして１ＮのＨＣｌを添加して、この混合物を溶液にし、そして水で希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した後に、その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物９４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．８７ （ｍ， ０Ｈ）， ３．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， １２．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋ Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ６： ４９６．１１； ｆｏｕｎｄ：
４９６．０８。
実施例２１
化合物９６の調製
Figure 0006745308
工程１
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物８６ａ（９５ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，少量の８６ｂを含んだ）に、酢酸（０．５ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）、および２−アミノエタノール（６２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２４時間撹拌した後に、この混合物をメタノールにより溶解させ、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ化合物９５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９４．１３； ｆｏｕｎｄ： ４９４．２１。
工程２
化合物９５（５９ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（６６ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして１０％のＨＣｌで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、ラセミ化合物９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ − ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５， ０．９５ − ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −７６．４３ ， −１１４．２７ ， −１１７．２８。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４８０．１１； ｆｏｕｎｄ：
４８０．１７。
実施例２２
化合物１００の調製
Figure 0006745308
工程１
アセトニトリル（３ｍＬ）中の化合物９７（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）（これを、化合物９０と同じ手順により調製した）に、酢酸（０．３ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．０４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１７時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。この粗製溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物９８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ７： ３６５．１３； ｆｏｕｎｄ： ３６５。
工程２
化合物９８（５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、および１ＮのＫＯＨ（０．１ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にした後に、これを濃縮乾固させ、そしてトルエンと共エバポレートした（３回）。得られた粗製酸をそのまま次の工程に使用した。
上記粗製酸、化合物１１（６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００９ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物９９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ６： ５１０．１２； ｆｏｕｎｄ： ５１０。
工程３
化合物９９（３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（０．０１ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして１ＮのＨＣｌで酸性にした後に、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物１００を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１３．８１ − −１１６．５２ （ｍ， １Ｆ）， −１１７．２９（ｍ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ６： ４９６．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９６。
実施例２３
化合物１０３の調製
Figure 0006745308
工程１
アセトニトリル（３ｍＬ）中の化合物９０（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に、２−アミノエタンチオールＨＣｌ塩（０．０６ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１７時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、ラセミ化合物１０１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ６Ｓ： ３６７．１０； ｆｏｕｎｄ： ３６７。
工程２
化合物１０１（０．０１ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、および１ＮのＫＯＨ（０．１ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にした後に、これを濃縮乾固させ、そしてトルエンと共エバポレートした（３回）。得られた粗製酸をそのまま次の工程に使用した。
上記粗製酸、化合物１１（０．０１ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０２ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその粗製残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、ラセミ化合物１０２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓ： ５１２．０９； ｆｏｕｎｄ： ５１２。
工程３
化合物１０２（０．００５ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（０．０１ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして１ＮのＨＣｌで酸性にした後に、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、ラセミ化合物１０３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１４．３６ （ｍ， １Ｆ）， −１１７．０６（ｍ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓ： ４９８．０７； ｆｏｕｎｄ： ４９８。
実施例２４
化合物１１０ａおよび１１０ｂの調製
Figure 0006745308
工程１
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（１０４，７９５．２７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ピロン８２（０．９ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１．１２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の、メタノール（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートして、大部分のメタノールを除去した後に、得られた水性残渣を水で希釈し、そしてその生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗製付加体を得、これを次の反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３８ＮＯ７Ｓｉ： ４８０．２４； ｆｏｕｎｄ： ４８０．１９。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の上記付加体（１．４０ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）に、１ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を３ＮのＨＣｌで酸性にし、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３６ＮＯ７Ｓｉ： ４６６．２３； ｆｏｕｎｄ： ４６６．１９。
工程２
化合物１０５（５１５ｍｇ，１．１０６ｍｍｏｌ）、化合物１１（４７３ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８４１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍｌ，６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、３％のＬｉＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび０．５ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０６を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ： ６２５．２３； ｆｏｕｎｄ： ６２５．２１。
工程３
化合物１０６（４５２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物の（０．８ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。２０分後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして１０％のＨＣｌでｐＨ＜３まで酸性にし、その後、その生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、そして濃縮した後に、その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０７を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６： ５１１．１４； ｆｏｕｎｄ： ５１１．１３。
工程４
化合物１０７（１００ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３３２．０６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌した後に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（７：１）をこの混合物に添加し、これを１０分間撹拌した。その生成物をジクロロメタンで抽出し、そしてその抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗製化合物１０８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６： ５０９．１３； ｆｏｕｎｄ： ５０９．１２。
工程５
上記粗製物１０８のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、３−アミノプロパン−１−オール（０．０６ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０８ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９（２つのジアステレオマー１０９ａおよび１０９ｂの混合物）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ５０６．１３； ｆｏｕｎｄ： ５０６．１８。
工程６
１０９（１０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウム（１１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、１０％のＨＣｌで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した後に、その残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ改質剤を含むＨ２Ｏ）により精製して、１１０（１１０ａと１１０ｂとの４：１の混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ − ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ − １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ − １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５５．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２５６．２ Ｈｚ）， −１１６．５９ − −１１７．８１ （ｍ）， −１１９．７７。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５： ４９２．１１； ｆｏｕｎｄ： ４９２．１４。
実施例２５
ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ４細胞を利用する抗ウイルスアッセイのために、０．４μＬの、ＤＭＳＯ中３倍連続希釈した１８９倍試験濃度の化合物を、３８４ウェルアッセイプレート（１０の濃度）の各ウェル中の４０μＬの細胞成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン、１％ＨＥＰＥＳ）に、四連で添加した。
１ｍＬアリコートの２×１０６ＭＴ４細胞に、２５μＬ（ＭＴ４）の、細胞成長培地（モック感染）またはＨＩＶ−ＩＩＩｂ濃縮ＡＢＩストックの新鮮な１：２５０希釈物（ＭＴ４細胞について０．００４ｍ．ｏ．ｉ．）のいずれかを、３７℃で、それぞれ１および３時間にわたって予め感染させる。感染および非感染細胞を細胞成長培地中で希釈し、３５μＬの２０００（ＭＴ４について）細胞を、アッセイプレートの各ウェルに添加する。
次いで、アッセイプレートを、３７℃のインキュベーター内でインキュベートした。５日間のインキュベーション後、２５μＬの２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。室温で２〜３分間にわたってインキュベートすることにより、細胞溶解を行い、次いで、エンビジョンリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学発光を読み取った。
本開示の化合物は、以下の表１において示される通り、このアッセイにおいて抗ウイルス活性を実証する。したがって、本明細書において開示されている実施形態の化合物は、ＨＩＶウイルスの増殖を処置する、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させるために有用となり得る。
Figure 0006745308
Figure 0006745308
表１中のデータは、各化合物について各アッセイの経時的な平均を表す。ある特定の化合物について、プロジェクトの全期間にわたって多重アッセイを行った。
本明細書において言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、本発明の記述と矛盾しない程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
前述から、例証を目的として、具体的な実施形態を本明細書において記述してきたが、本開示の趣旨および領域から逸脱することなく、種々の修正が為され得ることが分かるであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて、限定されない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉａ）
Figure 0006745308
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉａ）において：
Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、４員〜７員の単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ’は、Ｃ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＣ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルの各々は１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されており；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ４は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１は、１個〜５個のＲ５基で任意選択で置換されたフェニルであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、５員または６員の単環式ヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ３基で任意選択で置換されており；ここでＲ３は、Ｃ１〜４アルキルであるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、メチルで任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ａ’は、Ｃ５〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＣ５〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ４基で任意選択で置換されており、ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、Ｃ３〜６のシクロアルキル環と必要に応じて縮合している、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合している、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。（項目１３）
Ｒ２はＨである、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Figure 0006745308
 は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ１は：
Figure 0006745308
 からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Figure 0006745308
Figure 0006745308
 からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する、医薬組成物。
（項目２２）
１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含有する、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記１つまたは複数の追加の治療剤が抗ＨＩＶ剤である、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、項目２２または２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤をさらに含有する、項目２１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトに、治療有効量の項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、または項目２１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することによる、該ヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法。
（項目２７）
前記ヒトに、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記１つまたは複数の追加の治療剤が抗ＨＩＶ剤である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤をさらに含有する、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおいて該感染を処置するための、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、または項目２１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
（項目３２）
医学的療法において使用するための、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは項目２１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３３）
ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置において使用するための、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは項目２１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

Claims (32)

  1. 式（Ｉａ）
    Figure 0006745308
     の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物であって、式（Ｉａ）において：
    Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、４員〜７員の単環式ヘテロシクリルであり；
    各Ｒ３は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
    Ａ’は、Ｃ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＣ３〜７の単環式シクロアルキルおよび４員〜７員の単環式ヘテロシクリルの各々は１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されており；
    各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ４は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ１は、１個〜５個のＲ５基で任意選択で置換されたフェニルであり；
    各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；そして
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される、
    医薬組成物。
  2. Ａは、飽和または部分不飽和であり、そして１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、５員または６員の単環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ３基で任意選択で置換されている、請求項１〜２のいずれかに記載の医薬組成物。
  4. Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ３基で任意選択で置換されており；ここでＲ３は、Ｃ１〜４アルキルであるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ３は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. Ａは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、３，４−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−１，３−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され；これらの各々は、メチルで任意選択で置換されている、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. Figure 0006745308
     は：
    Figure 0006745308
     からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. Figure 0006745308
     は：
    Figure 0006745308
     からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. Ａ’は、Ｃ５〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＣ５〜６の単環式シクロアルキルおよび５員〜６員の単環式ヘテロシクリルの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個〜５個のＲ４基で任意選択で置換されている、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、１個または２個のＲ４基で任意選択で置換されており、ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか；あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２は、スピロまたは縮合したＣ３〜６のシクロアルキルまたは４員〜６員のヘテロシクリル環を形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、Ｃ３〜６のシクロアルキル環と必要に応じて縮合している、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. Ａ’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；これらの各々は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合している、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. Ｒ２はＨである、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. Figure 0006745308
     は：
    Figure 0006745308
     からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. Figure 0006745308
     は：
    Figure 0006745308
     からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. Figure 0006745308
     は：
    Figure 0006745308
     からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  18. Ｒ１は、２個または３個のＲ５基で置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ５は独立して、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
  19. Ｒ１は：
    Figure 0006745308
     からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. Figure 0006745308
    Figure 0006745308
     からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物。
  21. １つまたは複数の追加の治療剤をさらに含有する、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 前記１つまたは複数の追加の治療剤が抗ＨＩＶ剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
  24. アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤をさらに含有する、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  25. ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
  26. 前記組成物は、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記１つまたは複数の追加の治療剤が抗ＨＩＶ剤である、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項２６または２７に記載の組成物。
  29. アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤をさらに含有する、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
  30. ＨＩＶ感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおいて該感染を処置するための組成物であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
  31. 医学的療法において使用するための組成物であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
  32. ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置において使用するための組成物であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、組成物。
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