ES2613180T3 - Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir - Google Patents

Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir Download PDF

Info

Publication number
ES2613180T3
ES2613180T3 ES12831486.1T ES12831486T ES2613180T3 ES 2613180 T3 ES2613180 T3 ES 2613180T3 ES 12831486 T ES12831486 T ES 12831486T ES 2613180 T3 ES2613180 T3 ES 2613180T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amorphous
sodium
dolutegravir
approximately
dolutegravir sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12831486.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Ehud Marom
Shai Rubnov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mapi Pharma Ltd
Original Assignee
Mapi Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mapi Pharma Ltd filed Critical Mapi Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2613180T3 publication Critical patent/ES2613180T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Forma amorfa de sodio de dolutegravir.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Forma amorfa de la sal sodica dolutegravir Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invention se refiere a una forma amorfa de dolutegravir (GSK1349572), las composiciones farmaceuticas que comprenden la misma, y su uso en el tratamiento de infecciones retrovirales, especialmente infecciones del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] Dolutegravir (DTG, GSK1349572) es un inhibidor de la integrasa siendo desarrollado para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1 infection.
[0003] Sodio de Dolutegravir se denomina qulmicamente sodio (4R,12aS)-9-((2,4-difluorobencilo)carbamoil)-4- metilo-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexah/dro-2H-p/r/do[1',2'.4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazina-7-olato y esta representado por la estructura qulmica siguiente.
imagen1
[0004] Una nueva forma cristalina o amorfa de un compuesto puede poseer propiedades flsicas que difieren de, y son ventajosas respecto a las de otras formas cristalina o amorfas. Estas incluyen propiedades de empaquetado tales como volumen molar, densidad e higroscopicidad; Propiedades termodinamicas tales como temperatura de fusion, presion de vapor y solubilidad; Propiedades cineticas tales como velocidad de disolucion y estabilidad bajo diversas condiciones de almacenamiento; Propiedades superficiales tales como area superficial, humectabilidad, tension y forma interfacial; Propiedades mecanicas tales como dureza, resistencia a la traction, compactibilidad, manipulation, flujo y mezcla; Y propiedades de filtracion. Las variaciones en cualquiera de estas propiedades pueden afectar al procesamiento qulmico y farmaceutico de un compuesto as! como a su biodisponibilidad y pueden a menudo hacer que la nueva forma sea ventajosa para uso farmaceutico y medico.
[0005] Dolutegravir y procedimientos para su preparation se describen en WO 2010/068253 y US 2009/0318421. WO 2010/068253 describe una forma cristalina de la sal de sodio dolutegravir caracterizado por los siguientes picos de difraccion en el patron de difraccion de polvo de rayos X a 6,4° + 0,2°, 9,2° + 0.2°, 13.8° + 0.2°, 19.2° + 0,2° y 21.8° + 0.2° grados dos theta; y los siguientes picos caracterlsticos en el espectro de absorcion infrarroja a 1641 + 2, 1536 + 2, 1503 + 2 y + 1424 2 cm-1; y una forma cristalina de dolutegravir hidrato de sodio caracterizado por los siguientes picos de difraccion en el patron de difraccion de polvo de rayos X a 8,0° + 0,2°, 9,3° +0.2°, 11.3° + 0.2°, 16.0° + 0.2° y 22.8° + 0,2° grados dos teta; y los siguientes picos caracterlsticos en el espectro de absorcion infrarroja a 1637 + 2, 1536 + 2, 1501 + 2 y 1422 + 2 cm-1. Tambien se describe en el documento WO 2010/068253 una forma cristalina de dolutegravir caracterizado por los siguientes picos de difraccion en el patron de difraccion de polvo de rayos X a 5,4° + 0.2°, 10.7° + 0.2°, 12.3° + 0.2°, 15.2° + 0,2° y 16.4° + 0,2° grados theta dos; y los
siguientes picos caracterlsticos en el espectro de absorcion infrarroja a 1658 + 2, 1628 + 2, 1540 + 2 y 1498 + 2 cm'
1.
[0006] El documento WO 2010/011812 da a conocer profarmacos de inhibidores de la integrasa de VIH que son utiles en la prevention y/o tratamiento de infecciones por el VIH; Siendo uno de estos compuestos dolutegravir sodico. La preparacion y purificacion de dicho compuesto se describe implicando las etapas de. 1) disolver la forma enol del material en etanol por calentamiento; 2) filtracion y adicion de NaOH (solution acuosa) a 80°C; 3) enfriar la solution a temperatura ambiente; 4) lavado con etanol y 5) secado para permitir un material solido. No se proporciona information sobre la cristalinidad del material solido.
[0007] El documento WO 2010/011819 da a conocer profarmacos de inhibidores de la integrasa de VIH que son utiles en la prevencion y/o tratamiento de infecciones por el VIH; Uno de estos compuestos es el dolutegravir sodico. La preparacion y purification de dicho compuesto se describe implicando las etapas de. 1) disolver la forma enol del material en etanol por calentamiento; 2) filtracion y adicion de NaOH (solucion acuosa) a 80°C; 3) enfriar la solucion a temperatura ambiente; 4) lavado con etanol y 5) secado para permitir un material solido. No se proporciona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
information sobre la cristalinidad del material solido.
[0008] El documento WO 2010/068253 da a conocer formas cristalinas de sodio de dolutegravir. El Ejemplo 1,1 en la pagina 22 describe el mismo proceso para preparar dolutegravir sodico como se describe por D1 y D2. El producto se caracteriza como un cristal.
[0009] El documento WO 2006/116764 describe derivados de carbamoilpiridona policlclicos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH. D4 describe en la pagina 128-130, Ejemplo Z-1, el compuesto (3R, 11aS)-N-[(2,4- Difluorofenilo)metilo]-6-hidroxi-3-metilo-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 ahexahidro[1,3]-oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-8- carboxamida. Este compuesto es estructuralmente distinto del dolutegravir.
[0010] Byrn et al. (Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 7, 31 de julio de 1995, paginas 945-954) es un artlculo de revision general que discute enfoques conceptuales para la caracterizacion de solidos farmaceuticos, incluyendo formas amorfas de sustancias farmacologicas.
[0011] Hancock et al. (Pharmaceutical Research, Vol. 17, N° 4, 30 de abril de 2000, paginas 397-404) evalua la magnitud de la ventaja de solubilidad de los materiales farmaceuticos amorfos cuando se compara con sus homologos cristalinos. Se describe que los productos farmaceuticos amorfos son mas solubles que sus homologos cristalinos, sin embargo, su ventaja de solubilidad experimental es tlpicamente menor de lo previsto por la simple termodinamica. Se describe ademas que, en teorla, las formas amorfas representan el estado solido mas energico del material, y por lo tanto debe proporcionar la mayor ventaja en terminos de solubilidad y biodisponibilidad.
[0012] Yu (Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 48, N° 1, 16 de Mayo de 2001, pag. 27-42) es un artlculo de revision sobre material amorfo que generalmente ensena metodos para preparar y caracterizar los solidos amorfos.
[0013] Brittain et al. (“Polymorphism in Pharmaceutical Solids", 31 de diciembre de 1999, paginas 184-220) es un libro de texto general que ensena, entre otras cosas, metodos para preparar formas amorfas de compuestos en general.
[0014] Airaksinen et al. (AAPS PharmSciTech, Vol. 6, No. 2, 6 de octubre de 2005, paginas 311-322) informan sobre la selection del excipiente que puede afectar significativamente la transformation de fase de estado solido en formulaciones durante la granulation en humedo. Se describe que el material amorfo absorbe vapores en cantidades relativamente grandes, y que cuando se absorbe la humedad, las propiedades de masa del solido pueden alterarse significativamente.
[0015] Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de formas en estado solido de dolutegravir que tienen buenas propiedades flsico-qulmicas, biodisponibilidad deseable, y parametros farmaceuticos ventajosos.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0016] La presente invention proporciona una nueva forma amorfa de sodio de dolutegravir, composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos, metodos para su preparation y su uso como un agente anti-VIH.
[0017] La presente invention se basa en parte en el descubrimiento inesperado de que la nueva forma amorfa descrita en este documento que posee las propiedades flsico-qulmicas ventajosas que hacen su tratamiento como un medicamento beneficioso. La nueva forma de la presente invention tiene propiedades de solubilidad ventajosas en comparacion con las formas cristalinas del documento WO 2010/068253. Por consiguiente, la forma amorfa de la presente invention puede poseer una buena biodisponibilidad que permita su facil formulation en una variedad de formas de dosificacion solidas.
[0018] De acuerdo con un aspecto, la presente invention proporciona una forma amorfa de sodio de dolutegravir. En una realization, la forma amorfa de dolutegravir sodico se caracteriza por un perfil de difraccion de rayos X (XRD) sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 1, 6A o 7. Cada posibilidad representa una realization separada de la presente invention. En otra realization, la presente invention proporciona una forma amorfa de dolutegravir sodico caracterizada por un perfil DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 2 o 8. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion. En otra realizacion mas, la forma amorfa de dolutegravir sodico tiene una temperatura de transition vltrea entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 210°C, por ejemplo aproximadamente 133°C, o aproximadamente 208°C. Cada posibilidad representa una realization separada de la presente invention. En otra realization, la forma amorfa de dolutegravir sodico se caracteriza por un perfil TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 3 o 9. Cada posibilidad representa una realization separada de la presente invention. En otras realizaciones, la forma amorfa se caracteriza por un espectro IR sustancialmente como se muestra en la Figura 4 o 10. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion. En algunas formas de realizacion, el espectro de IR de la forma amorfa de sodio de dolutegravir comprende unos picos caracterlsticos a aproximadamente 662 + 4, 766 + 4, 851 + 4, 886 + 4, 959 + 4, 1025 + 4, 1055 + 4, 1090 + 4 , 1133 + 4, 1206 + 4, 1233 + 4, 1248 + 4, 1279 + 4, 1318 + 4, 1356 + 4, 2325 + 4 y 2348 + 4 cm_1. En otras formas de realization, el espectro de IR de la forma amorfa de sodio de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dolutegravir comprende ademas picos caracterlsticos a aproximadamente 650 + 4, 685 + 4, 805 + 4, 1422 + 4, 1472 + 4, 1499 + 4, 1538 + 4 y 1627 + 4 cm'1 En ciertas realizaciones, la forma amorfa de dolutegravir sodico se caracteriza por un espectro Raman sustancialmente como se muestra en la Figura 5 o 11. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la invencion. En realizaciones particulares, el espectro Raman del sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion comprende unos picos caracterlsticos a aproximadamente 62 + 4, 239 + 4, 333 + 4, 423 + 4, 484 + 4, 531 + 4, 585 + 4, 619 + 4, 688 + 4, 738 + 4, 787 + 4, 862 + 4, 917 + 4, 968 + 4, 1012 + 4, 1104 + 4, 1154 + 4, 1203 + 4, 1246 + 4, 1277 + 4 , 1323 + 4, 1400 + 4, 1428 + 4, 1470 + 4, 1515 + 4, 1588 + 4, 1650 + 4, 2875 + 4, 2940 + 4, 2983 + 4 y 3082 + 4 cm-1
[0019] En una realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de sodio de dolutegravir amorfo, que comprende la etapa de trituracion o molienda de sodio de dolutegravir (por ejemplo, sodio de dolutegravir cristalino) a fin de proporcionar sodio de dolutegravir amorfo. Preferiblemente, la molienda se realiza durante un perlodo de tiempo que varla entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 500 minutos, mas preferiblemente durante un perlodo de tiempo que oscila entre aproximadamente 200 minutos hasta aproximadamente 400 minutos.
[0020] En otra realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar el sodio de dolutegravir amorfo, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
(a) disolucion de sodio de dolutegravir en agua; y
(b) liofilizar la solucion obtenida en la etapa (a), para proporcionar sodio de dolutegravir amorfo.
[0021] En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion como un ingrediente activo, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
[0022] En una realizacion particular, la composicion farmaceutica es en la forma de una tableta. En una realizacion, el sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion es util para tratar infecciones retrovirales, especialmente infeccion por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
[0023] En diversas realizaciones, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion como un ingrediente activo, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de infecciones retrovirales, especialmente virus de la inmunodeficiencia humana (VlH).
[0024] En diversas realizaciones, la presente invencion proporciona un sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion, para su uso en el tratamiento de una infeccion retroviral, preferiblemente en el que la infeccion retroviral es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona el sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion para uso en el tratamiento de infecciones retrovlricas, especialmente infeccion por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
[0025]
La Figura 1 ilustra un patron de difraccion de rayos X caracterlstico de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo I.
La Figura 2 ilustra un perfil caracterlstico de Calorimetrla diferencial de barrido (DSC) de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo I.
La Figura 3 ilustra un perfil caracterlstico analisis termogravimetrico (TGA) de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo I.
La Figura 4 ilustra un espectro de Fourier Transform Infrared (FTIR) de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo I.
La Figura 5 ilustra una caracterlstico espectro Fourier Transform - Raman (FT-Raman) de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo I.
La Figura 6 ilustra un patron de difraccion de rayos X caracterlstico de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo II (panel A). Tambien se muestra para comparacion el diagrama de difraccion de rayos X del sodio de dolutegravir cristalino de Forma I del documento WO 2010/068253 (panel B).
La Figura 7 ilustra un patron de difraccion de rayos X caracterlstico de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo II.
La Figura 8 ilustra un perfil caracterlstico de calorimetrla diferencial de barrido (DSC) de una forma amorfa de sodio dolutegravir obtenido por el metodo II.
La Figura 9 ilustra un perfil caracterlstico de analisis termogravimetrico (TGA) de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo II.
La Figura 10 ilustra un espectro caracterlstico Fourier Transform Infrared (FTIR) de una forma amorfa de sodio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de dolutegravir obtenido por el metodo II.
La Figura 11 ilustra un espectro caracteristico de Fourier Transform - Raman (FT-Raman) de una forma amorfa de sodio de dolutegravir obtenido por el metodo II.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0026] La presente invencion se refiere a una forma amorfa novela de sodio (4R,12aS)-9-((2,4- difluorobencilo)carbamoil)-4-metilo-5,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexah/dro-2H-p/r/do[1',2'.4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazina- 7-olato (sodio de dolutegravir).
[0027] La presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden la forma amorfa de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable y su uso en el tratamiento de infecciones retrovirales.
[0028] La presente invencion se dirige ademas a metodos de preparation de la forma amorfa novela de la presente invencion.
[0029] Los polimorfos son dos o mas fases solidas del estado del mismo compuesto quimico que poseen una disposition diferente y/o conformation de las moleculas. Poliamorfismo es la capacidad de una sustancia para existir en diversas formas amorfas. Se han descrito diferentes formas de productos farmaceuticos amorfos con caracteristicas fisicas y quimicas facilmente discernibles y algunas diferencias marcadas en su rendimiento farmaceutico. Aunque los materiales amorfos no presentan un ordenamiento atomico periodico de largo alcance, diferentes fases amorfas de la misma sustancia quimica pueden presentar diferencias estructurales significativas en su disposicion atomica de corto alcance. Estas diferencias pueden conducir a diferentes propiedades fisicas y quimicas tales como densidad, estabilidad, procesabilidad, disolucion e incluso biodisponibilidad. El poliamorfismo en farmacos se revisa en Hancock et al. (Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2002, 54. 1151-1152). La identification y caracterizacion de diversas formas morficas o amorfas de un compuesto farmaceuticamente activo es de gran importancia en la obtencion de medicamentos con propiedades deseadas incluyendo una velocidad de disolucion especifica, propiedad de molienda, densidad aparente, estabilidad termica o vida util. La nueva forma amorfa de sodio de dolutegravir descrita en este documento posee propiedades fisicoquimicas mejoradas que incluyen propiedades de solubilidad ventajosas.
[0030] En una realization, la presente invencion proporciona una forma amorfa de sodio de dolutegravir que esta caracterizado por un patron de difraccion de rayos X que tiene un unico pico ancho expresado entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 grados dos theta [20°] como se muestra en cualquiera de las Figuras 1, 6A o 7. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion. En algunas realizaciones, la forma amorfa se caracteriza ademas por su temperatura de transition vitrea y usando diversas tecnicas incluyendo, pero sin limitarse a, espectroscopia infrarroja, espectrometria Raman y analisis termico (por ejemplo, analisis termogravimetrico (TGA) y calorimetria de exploration diferencial (DSC)).
[0031] En una realizacion, la forma amorfa de sodio de dolutegravir de la presente invencion se caracteriza por un perfil de DSC sustancialmente como se muestra en cualquiera de las figuras 2 o 8. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion. En otra realizacion, la forma amorfa de sodio de dolutegravir de la presente invencion se caracteriza ademas por un perfil TGA sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 3 o 9. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion. En otras realizaciones, la forma amorfa tiene una temperatura de transicion vitrea entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 210°C. En algunas realizaciones, la temperatura de transicion vitrea del sodio de dolutogravir amorfo es de aproximadamente 133°C. En otras realizaciones, la temperatura de transicion vitrea del sodio de dolutegravir amorfo es de aproximadamente 208°C. En otra realizacion, el sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion se caracteriza por un espectro de infrarrojos sustancialmente como se muestra en cualquiera de las figuras 4 o 10 con picos caracteristicos en los siguientes numeros de onda. aproximadamente 662, aproximadamente 766, aproximadamente 851, aproximadamente 886, aproximadamente 959 , aproximadamente 1025, aproximadamente 1055, aproximadamente 1090, aproximadamente 1133, aproximadamente 1206, aproximadamente 1233, aproximadamente 1248, aproximadamente 1279, aproximadamente 1318,
aproximadamente 1356, aproximadamente 2325, y aproximadamente 2348 cm-1. En realizaciones adicionales, el espectro infrarrojo comprende ademas picos caracteristicos a los siguientes numeros de onda. aproximadamente 650, aproximadamente 685, aproximadamente 805, aproximadamente 1422, aproximadamente 1472,
aproximadamente 1499, aproximadamente 1538, y aproximadamente 2325 + 4 cm-1. En otras realizaciones, la forma amorfa de sodio de dolutegravir de la presente invencion se caracteriza por un espectro Raman sustancialmente como se muestra en cualquiera de las figuras 5 o 11 con picos caracteristicos en los siguientes numeros de onda. aproximadamente 62, aproximadamente 239, aproximadamente 333, aproximadamente 423, aproximadamente 531, aproximadamente 585, aproximadamente 619, aproximadamente 688, aproximadamente 738, aproximadamente 787, aproximadamente 862, aproximadamente 917, aproximadamente 968, aproximadamente 1012,

aproximadamente 1104, aproximadamente 1154, aproximadamente 1203, aproximadamente 1246,

aproximadamente 1277, aproximadamente 1323, aproximadamente 1400, aproximadamente 1428,

aproximadamente 1470, aproximadamente 1515, aproximadamente 1588, aproximadamente 1650,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aproximadamente 2875, aproximadamente 2940, aproximadamente 2983, y aproximadamente 3082 cm_1. Cada posibilidad representa una realizacion separada de la presente invencion.
[0032] En otras realizaciones, la presente invencion proporciona ademas procedimientos para la preparacion de sodio de dolutegravir amorfo. En una realizacion, estos procedimientos implican el uso de dolutegravir, tal como sodio de dolutegravir cristalino como el material de partida o cualquier otro sodio de dolutegravir preparado por cualquier metodo conocido en la tecnica. Alternativamente, el enol de dolutegravir fabricado de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica, que incluye, por ejemplo, los metodos descritos en los documentos WO 2010/068253 y US 2009/0318421, y convertido en su sal sodica por metodos convencionales, se puede usar como el material de principio en los procedimientos de la presente invencion. El material de partida de sodio de dolutegravir se somete a alta presion (trituracion o molienda) usando varias fuerzas e intervalos de tiempo para producir la conversion de sodio de dolutegravir cristalino en sodio de dolutegravir amorfo. El material de partida de sodio de dolutegravir se puede disolver en agua. A continuacion, se elimina el agua mediante liofilizacion (liofilizacion).
[0033] La forma amorfa novela de la presente invencion es util en el tratamiento de infecciones retrovirales, incluyendo, en particular, la infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (por ejemplo, infeccion por HIV-1). La presente invencion proporciona as! composiciones farmaceuticas que comprenden sodio de dolutegravir amorfo y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Los productos farmaceuticos se pueden administrar de forma segura por via oral o no oral. Las vlas de administracion incluyen, pero no se limitan a, oral, topica, mucosa, nasal, parenteral, gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradermica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral-cutanea, oftalmica, transdermica, rectal, bucal, epidural y sublingual. Tlpicamente, el sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion se administra oralmente. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular como comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos con pellcula y comprimidos que se desintegran oralmente), polvos, granulos, capsulas (incluyendo capsulas blandas) y preparaciones de liberacion sostenida como es bien conocido en la tecnica.
[0034] Vehlculos farmacologicamente aceptables que pueden utilizarse en el contexto de la presente invencion incluyen diversos vehlculos organicos o inorganicos, incluyendo, pero no limitado a, excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, pollmeros solubles en agua y sales inorganicas basicas. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden incluir adicionalmente aditivos tales como, pero no limitados a, conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes amargos, agentes burbujeantes y aromas.
[0035] Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo lactosa, D-manitol, almidon, almidon de malz, celulosa cristalina, anhldrido sillcico ligero y oxido de titanio. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, esteres de acido graso de sacarosa, polietilenglicol, talco y acido estearico. Los aglutinantes adecuados incluyen por ejemplo hidroxipropilo celulosa, celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa cristalina, a-almidon, polivinilpirrolidona, polvo de goma arabica, gelatina, pululano y celulosa de baja sustitucion de hidroxipropilo. Los desintegrantes adecuados incluyen, por ejemplo, povidona reticulada (cualquier homopollmero de 1-etenilo-2- pirrolidinona reticulada que incluye polivinilpirrolidona (PVP) y homopollmero de 1 -vinilo-2-pirrolidinona), carmelosa sodica reticulada, carmelosa calcica, carboximetilalmidon sodico, celulosa de hidroxipropilo poco sustituido, almidon de malz y similares. Los pollmeros solubles en agua adecuados incluyen, por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica, poliacrilato de sodio, alcohol polivinllico, alginato sodico, goma guar y similares.
[0036] Los conservantes adecuados incluyen, por ejemplo benzoato de sodio, acido benzoico y acido sorbico. Los antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo sulfitos, acido ascorbico y a-tocoferol. Los agentes colorantes adecuados incluyen, por ejemplo, colores alimenticios tales como colorante de color amarillo de alimento n° 5, color de alimento rojo n° 2 y color de alimento n° 2 y similares. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, por ejemplo, glicirretinato dipotasico, aspartamo, estevia y taumatina. Agentes amargadores adecuados incluyen, por ejemplo, acido cltrico (anhldrido cltrico), acido tartarico y acido malico. Los agentes burbujeantes adecuados incluyen, por ejemplo, bicarbonato sodico. Los aromas adecuados incluyen sustancias sinteticas o sustancias naturales, incluyendo por ejemplo limon, lima, naranja, mentol y fresa.
[0037] El sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion es particularmente adecuado para la administracion oral en forma de comprimidos, incluyendo comprimidos sublinguales y tabletas de disolucion oral, capsulas, plldoras, grageas, polvos, granulos, obleas de absorcion oral, y similares. Se puede preparar una tableta por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas excipientes como se conoce en la tecnica. Por ejemplo, las tabletas moldeadas se pueden preparar moldeando en una maquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente llquido inerte.
[0038] Los comprimidos y otras formas de dosificacion solidas de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden estar opcionalmente marcado o preparado con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica. Tambien pueden formularse para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
proporcionar una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo en la misma usando, por ejemplo, celulosa de hidroxipropilmetilo en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices polimericas y similares. El ingrediente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente. La presente invencion proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion, para uso en el tratamiento de infecciones retrovlricas incluyendo, pero sin limitarse a, infeccion por VIH.
[0039] "Una cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa aqul se refiere a una cantidad de un agente que es eficaz, tras la administracion unica o multiple dosis al sujeto en proporcionar un beneficio terapeutico para el sujeto. En una realizacion, el beneficio terapeutico esta induciendo un efecto antirretroviral. En realizaciones adicionales, el sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion se utiliza para la preparacion de un medicamento antirretroviral.
[0040] El sodio de dolutegravir amorfo de la presente invencion se puede administrar en terapia de combination con uno o mas de otros ingredientes activos, por ejemplo otros farmacos anti-retrovirales. La terapia de combinacion puede incluir los dos o mas ingredientes activos dentro de una unica composicion farmaceutica as! como los dos o mas ingredientes activos en dos composiciones farmaceuticas separadas administradas al mismo sujeto simultaneamente o en un intervalo de tiempo determinado por un experto en la materia.
[0041] Los principios de la presente invencion se demuestran mediante los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLOS
Ejemplo 1 Metodos generales de preparacion de sodio de dolutegravir amorfo
1. Instrumentos
[0042]
Sartorius CP 225D Balance ELGA Equipo de Purification de Agua Mettler Toledo DSC 1 TA Q5000IR TGA
Rigaku D/MAX 2200 Difractometro de rayos X de polvo Thermo Nicolet 380 FT-IR Eyela FDU-1100 secadora congeladora Jobin Yvon LabRam-1B FT-Raman
2. XRPD, DSC, TGA, FT-IR y FT-Raman
2.1 Metodo de XRPD
[0043] A continuation se mencionan detalles de metodo XRPD utilizado en los ensayos:
1 - Generador de rayos X: Cu, ka, (A = 1.54056A).
2 - Tubo Voltaje: 40 kV, tubo de corriente: 40 mA.
3 - DivSlit: 1 grado.
4 - DivH.L.Slit: 10 mm
5 - SctSlit: 1 grado.
6 - RecSlit: 0,15 mm
7 - Monocromador: Monocromador Fijo
8 - Alcance de Escaneo: 2-40 grados.
9 - Paso de Escaneado: 10 grados/min
2.2 Metodos DSC y TGA
[0044] Se mencionan detalles del metodo DSC utilizado en los ensayos a continuacion:
- Calentamiento desde 30°C a 380°C a 10°C/min
[0045] Se mencionan detalles de metodo TGA utilizado en los ensayos a continuacion:
- Calentamiento desde 30°C a 450°C a 10°C/min
2.3 Metodos FT-IR y FT-Raman
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0046] A continuation se mencionan detalles de metodo de FT-IR utilizado en los ensayos:
2 - N° Del analisis: 32
3 - Hora de recogida: 38 s
4 - Tamano de escaneado: 600-4000 cm-1
5 - Resolution: 4 cm-1
[0047] A continuacion se mencionan detalles de metodo de FT-Raman utilizado en los ensayos:
3 - Onda laser: 632,8 nm
4 - Potencia: 1 mW
5 - Resolucion: 1 cm-1
6 - Tiempo de integration: 50 s
3. Metodos generales de preparacion
3.1 Metodo I: Molienda
[0048] Sodio de dolutegravir (por ejemplo, de I de WO 2010/068253) se molio mediante el uso de molino de mono planetario a 200 rpm durante 200 o 400 min. El sodio de dolutegravir amorfo se identifico mediante este metodo, tal como se expone en los Ejemplos siguientes. La molienda por perlodos mas cortos de tiempo (10-30 minutos) tambien mostro una tendencia hacia la formation de sodio de dolutegravir amorfo.
3.2 Metodo II: Liofilizacion
[0049] Se disolvieron aproximadamente 100 mg de sodio de dolutegravir (por ejemplo, de I del documento WO 2010/068253 de) en 300 ml de agua. El agua se elimino despues por liofilizacion (liofilizacion). El sodio de dolutegravir amorfo se identifico mediante este metodo, tal como se expone en los Ejemplos siguientes.
Ejemplo 2 Sodio de dolutegravir amorfo (metodo I)
[0050] El metodo general I se llevo a cabo. Por lo tanto, se molio el sodio de dolutegravir (Lote N° GVK Bio-B471- 089A2) usando una molino mono planetario a 200 rpm durante 200 o 400 min para proporcionar sodio de dolutegravir amorfo. El sodio de dolutegravir amorfo obtenido por este metodo se caracteriza por un pico de difraccion de rayos X ancho entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 [20°] caracterlstico de un polvo amorfo (Figura 1). La Figura 2 ilustra un perfil DSC caracterlstico. El perfil DSC muestra una temperatura de transition vltrea de 208,26°C con un inicio de 201,37°C. La Figura 3 ilustra un perfil de TGA caracterlstico con una perdida de peso de aproximadamente 2,73% entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 310°C y una perdida de peso de aproximadamente 35,87% entre aproximadamente 310°C y aproximadamente 449°C. La Figura 4 ilustra un espectro IR caracterlstico con picos a aproximadamente 650, 662, 685, 766, 805, 851, 886, 959, 1025, 1055, 1090, 1133, 1206, 1233, 1248, 1279, 1318, 1356, 1422, 1472, 1499, 1538, 1627, 2325 y 2348 cm-1 La Figura 5 ilustra un espectro FT-Raman caracterlstico con picos a aproximadamente 62, 239, 333, 423, 484, 531, 585, 619, 688, 738, 787, 862, 917, 968, 1012, 1104, 1154, 1203, 1246, 1277, 1323, 1400, 1428, 1470, 1515, 1588, 1650, 2875, 2940, 2983 y 3082 cm-1.
Ejemplo 3: Sodio de dolutegravir amorfo (Metodo II)
[0051] Se realizo un metodo general II. Asl, se disolvio sodio de dolutegravir (Lote N° GVK Bio-B471-089A2,
aproximadamente 100 mg) en 300 ml de agua. El agua se elimino entonces por liofilizacion (liofilizacion) para proporcionar sodio de dolutegravir amorfo. La Figura 6 (panel A) y la Figura 7 muestran una XRPD caracterlstica de la forma amorfa obtenida por este metodo. La Figura 8 ilustra un perfil DSC caracterlstico. La temperatura de transicion vltrea de la forma amorfa obtenida mediante este metodo es de 132,64°C con un inicio de 96,12°C. La Figura 9 ilustra un perfil TGA caracterlstico con una perdida de peso de aproximadamente 2,84% entre
aproximadamente 30°C y aproximadamente 135°C, una perdida de peso de aproximadamente 6,28% entre
aproximadamente 135°C y aproximadamente 342°C y una perdida de peso de aproximadamente 30,08% entre
aproximadamente 342°C y aproximadamente 449°C. La Figura 10 ilustra un espectro IR caracterlstico con picos a
aproximadamente 619, 662, 712, 758, 812, 839, 878, 963, 1028, 1063, 1094, 1133, 1198, 1233, 1248, 1275, 1322, 1360, 1422, 1503 , 1534, 1630 y 2360 cm'1. La Figura 11 ilustra un espectro caracterlstico FT-Raman con picos en aproximadamente 243, 299, 333, 378, 423, 458, 484, 538, 561, 585, 615, 649, 688, 735, 787, 843, 862, 920, 965 , 1012, 1068, 1097, 1143, 1194, 1247, 1277, 1326, 1363, 1401, 1470, 1515, 1544, 1591, 1644, 2883, 2940, 2977 y 3080 cm-1. Los espectros IR y Raman del sodio de dolutegravir amorfo obtenido por este metodo son sustancialmente similares a los espectros del sodio de dolutegravir amorfo obtenido usando el Metodo I (Ejemplo 2) y podrlan usarse como alternativas para la identification de la forma amorfa de la presente invention.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Forma amorfa de sodio de dolutegravir.
  2. 2. Sodio de dolutegravir amorfo de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por un perfil de difraccion de rayos X (XRD) sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 1, 6A o 7.
  3. 3. Sodio de dolutegravir amorfo de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por un perfil DSC sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 2 u 8.
  4. 4. El sodio de dolutegravir amorfo segun la reivindicacion 3, que tiene una temperatura de transicion vltrea entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 210°C.
  5. 5. El sodio de dolutegravir amorfo segun la reivindicacion 4, que tiene una temperatura de transicion vltrea a aproximadamente 133°C o aproximadamente 208°C.
  6. 6. El sodio de dolutegravir amorfo segun la reivindicacion 1, caracterizado por un perfil de TGA sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 3 o 9.
  7. 7. El sodio de dolutegravir amorfo segun la reivindicacion 1, caracterizado por un espectro de IR substancialmente como se muestra en cualquiera de las figuras 4 o 10, preferiblemente
    en el que el espectro de IR comprende picos caracterlsticos a aproximadamente 662 + 4, 766 + 4, 851 + 4, 886 + 4, 959 + 4, 1025 + 4, 1055 + 4, 1090 + 4, 1133 + 4, 1206 + 4, 1233 + 4, 1248 + 4, 1279 + 4, 1318 + 4, 1356 + 4, 2325 + 4 y 2348 + 4 cm'1 , mas preferiblemente
    en el que el espectro IR comprende picos caracterlsticos a aproximadamente 650 + 4, 685 + 4, 805 + 4, 1422 + 4, 1472 + 4, 1499 + 4 1538 + 4 y 1627 + 4 cm-1 .
  8. 8. El sodio de dolutegravir amorfo segun la reivindicacion 1, caracterizado por un espectro Raman sustancialmente como se muestra en cualquiera de las Figuras 5 o 11, preferiblemente
    en el que el espectro Raman comprende picos caracterlsticos a aproximadamente 62 + 4, 239 + 4, 333 + 4, 423 + 4, 484 + 4, 531 + 4, 585 + 4, 619 + 4, 688 + 4, 738 + 4, 787 + 4, 862 + 4, 917 + 4, 968 + 4, 1012 + 4, 1104 + 4, 1154 + 4, 1203 + 4, 1246 + 4, 1277 + 4, 1323 + 4, 1400 + 4, 1428 + 4 , 1470 + 4, 1515 + 4, 1588 + 4, 1650 + 4, 2875 + 4, 2940 + 4, 2983 + 4 y 3,082 + 4 cm-1 .
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo el sodio de dolutegravir amorfo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, preferiblemente en donde la composicion es la forma de un comprimido.
  10. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 9 para uso en el tratamiento de una infeccion retroviral, preferiblemente en el que la infeccion retroviral es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  11. 11. El sodio de dolutegravir amorfo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una infeccion retroviral, preferiblemente en el que la infeccion retroviral es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  12. 12. El proceso para la preparacion de sodio de dolutegravir amorfo de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo el proceso la etapa de moler o triturar un sodio de dolutegravir con el fin de proporcionar sodio de dolutegravir amorfo.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 12 que comprende la etapa de moler o triturar un sodio de dolutegravir cristalino a fin de proporcionar sodio de dolutegravir amorfo.
  14. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la trituracion o molienda se lleva a cabo por aproximadamente 200 a aproximadamente 400 minutos.
  15. 15. Un proceso para la preparacion de sodio de dolutegravir amorfo de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo el proceso las etapas de:
    (a) disolver sodio de dolutegravir en agua; y
    (b) secado por congelacion o liofilizacion de la solucion obtenida en la etapa (a), a fin de proporcionar sodio de dolutegravir amorfo.
ES12831486.1T 2011-09-14 2012-09-02 Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir Active ES2613180T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161534395P 2011-09-14 2011-09-14
US201161534395P 2011-09-14
PCT/IL2012/050344 WO2013038407A1 (en) 2011-09-14 2012-09-02 Amorphous form of dolutegravir

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2613180T3 true ES2613180T3 (es) 2017-05-23

Family

ID=47882703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12831486.1T Active ES2613180T3 (es) 2011-09-14 2012-09-02 Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9206197B2 (es)
EP (1) EP2742051B1 (es)
ES (1) ES2613180T3 (es)
PL (1) PL2742051T3 (es)
WO (1) WO2013038407A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3067358T (lt) 2012-12-21 2019-11-25 Gilead Sciences Inc Policikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų farmacinis panaudojimas
EP2767272A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
WO2014125124A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
SI3019503T1 (sl) 2013-07-12 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje HIV infekcij
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
US9856270B2 (en) 2013-07-17 2018-01-02 Ratiopharm Gmbh Dolutegravir salts
EP3033084A1 (en) * 2013-08-14 2016-06-22 ratiopharm GmbH Medicament comprising a pharmaceutical combination of dolutegravir, emtricitabine and tenofovir
WO2015092752A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
CA2938103C (en) 2014-02-07 2021-08-10 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline forms of dolutegravir sodium
CN106866702B (zh) * 2014-03-19 2019-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
WO2015140569A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
NO2717902T3 (es) * 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
EP2980091A1 (en) 2014-07-29 2016-02-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel hydrates of dolutegravir sodium
US10189860B2 (en) 2014-07-29 2019-01-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Hydrates of dolutegravir sodium
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
SI3466490T1 (sl) 2015-04-02 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
ES2969437T3 (es) 2015-08-19 2024-05-20 Laurus Labs Ltd Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
EP3661940A1 (en) 2017-09-07 2020-06-10 Cipla Limited New polymorphs of dolutegravir sodium
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
CN114213432B (zh) * 2021-12-31 2023-02-17 瑞孚信江苏药业股份有限公司 度鲁特韦的制备方法
CN114394981B (zh) * 2022-01-05 2023-06-20 华东理工大学 多替拉韦钠微流控连续结晶方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2892304T3 (es) 2005-04-28 2022-02-03 Viiv Healthcare Co Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
EP2320908B9 (en) 2008-07-25 2014-06-18 VIIV Healthcare Company Dolutegravir Prodrugs
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN102245182B (zh) 2008-12-11 2014-07-23 盐野义制药株式会社 氨基甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂和中间体的合成

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013038407A1 (en) 2013-03-21
EP2742051A4 (en) 2015-03-18
US20140350004A1 (en) 2014-11-27
PL2742051T3 (pl) 2017-06-30
EP2742051B1 (en) 2016-10-12
EP2742051A1 (en) 2014-06-18
US9206197B2 (en) 2015-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2613180T3 (es) Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir
ES2532755T3 (es) Solvato de dimetilsulfóxido de darunavir
JP4846158B2 (ja) Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法
AU2012296622B2 (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
ES2474992T3 (es) Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV
AU2007288281B2 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners
ES2860676T3 (es) Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol
EA024359B1 (ru) Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
ES2437346T3 (es) Procedimiento para la producción de derivado de diamina
KR20140059164A (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
BRPI0616308A2 (pt) novas formas de cristal de cloridrato de irinotecano
WO2018109786A1 (en) Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
ES2554360T3 (es) Bencenosulfonato de 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-n-[4 (trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida, cristales del mismo, polimorfos del mismo y procesos para la producción del mismo
WO2017128036A1 (zh) 喹唑啉酮类parp-1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
US7829711B2 (en) Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione
ES2918948T3 (es) Sustancia polimórfica de hidrocloruro de yonkenafil, método de preparación de la misma y composición y uso de la misma
KR20130108326A (ko) 효능이 강한 ｈｃｖ 억제제의 고체 상태 형태
US9751840B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
ES2257343T3 (es) Sal de meglumina de un compuesto de acido quinolincarboxilico especifico activo sobre los receptores de nmda.
JP2008543770A (ja) （５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン
WO2016147206A1 (en) Process for the preparation of amorphous idelalisib and its premix
RU2487132C1 (ru) Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение
ES2294931B1 (es) Sal de l-arginina de esomeprazol, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
AU2014271320A1 (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
NZ727829A (en) Novel crystalline form of 5-chloro-n-({ (5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl)thiophene-2-carboxamide methanesulfonate and pharmaceutical composition containing same