JP2008543770A - （５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン - Google Patents

（５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン Download PDF

Info

Publication number
JP2008543770A
JP2008543770A JP2008515941A JP2008515941A JP2008543770A JP 2008543770 A JP2008543770 A JP 2008543770A JP 2008515941 A JP2008515941 A JP 2008515941A JP 2008515941 A JP2008515941 A JP 2008515941A JP 2008543770 A JP2008543770 A JP 2008543770A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
hydrate
subject
effective amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2008515941A
Other languages
English (en)
Inventor
ケビン・ジェイ・ダフィ
デューク・エム・フィッチ
ベス・エイ・ノートン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2008543770A publication Critical patent/JP2008543770A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

発明されたのは、化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、および／または医薬的に許容される塩、その水和物、溶媒和物およびプロドラッグである。この化合物を含有する医薬組成物、この化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの調製法も発明される。化合物をｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤として使用する方法も発明される。

Description

本発明は、ｈＹＡＫ３蛋白質を阻害するために有用な新規化合物、特に、（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンならびにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。この化合物は構造式Ｉ：
Figure 2008543770
 により表される。
本発明はまた、（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンのメグルミン塩ならびにその医薬的に許容される水和物および溶媒和物に関する。この化合物は、構造式ＩＩ：
Figure 2008543770
 により表される。
本発明の化合物、およびその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、例えばメグルミン塩は、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤として、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療または予防に有用である。
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８（国際出願日：２００３年１１月１８日；国際公開番号ＷＯ ２００４／０４７７６０、国際公開日：２００４年６月１０日）は、チアゾリジノン化合物群を記載し、この化合物群は、ｈＹＡＫ３阻害活性を有することが示され、造血細胞の欠乏、特に赤血球における欠乏の治療において有用であることが示されている。
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８は、（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンまたはそのメグルミン塩を特に開示していない。
本発明は、新規化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンならびにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ（以下、「化合物Ａ」と記載）、その調製法、この化合物を活性成分として含む医薬組成物、ならびに赤血球および造血系の疾患を化合物Ａまたはその医薬処方で治療または予防する方法に関する。
本発明は、新規化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンメグルミンならびにその医薬的に許容される水和物および溶媒和物（以下「化合物Ｄ」と記載）、その調製法、この化合物を活性成分として含む医薬処方、ならびに赤血球および造血系の疾患を化合物Ｄまたはその医薬処方で治療または予防する方法に関する。
化合物Ａは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８における関連化合物よりも有利であることが判明している。本発明の化合物Ａは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８における最も関連する化合物よりも著しく優れた水溶性を有し、著しく増大したインビボでのバイオアベイラビリティーを有する。
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において開示されているチアゾリジノン化合物は、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤として、特に造血細胞の欠乏の治療において、特に赤血球における欠乏の治療において有用であり、化合物Ａは、向上した溶解度および向上したバイオアベイラビリティーの利点を追加する。
さらに、化合物Ｄは、物理的および化学的に安定である結晶性化合物を形成する点で有用である。化合物Ｄは物理的および化学的に安定であるので、非吸湿性であると見なされる。化合物Ｄは、実施例５において記載されたように試験した場合、化合物Ａ（ナトリウム塩として）と類似した溶解性を示すことが予想される。化合物Ｄはビーグル犬においてバイオアベイラビリティーを示した。好適には、化合物Ｄは水和物の形態である。好適には、化合物Ｄは一水和物の形態である。好適には、化合物Ｄは一水和物±０．１当量の水の形態である。化合物Ｄは無水物の形態であってもよい。
本発明の化合物、化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）は、ｈＹＡＫ３蛋白質の阻害剤として、特に、赤血球および造血系の疾患を治療または予防するために有用である。化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）は、化合物Ａ、好適には化合物Ｄを通常の医薬的に許容される担体または希釈剤と、当業者に容易に明らかになる技術、例えば国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において記載されている技術に従って組み合わせることにより調製される通常の投与形態で投与することができる。投与経路は、経口、非経口または局所であってよい。非経口なる用語は、本明細書において用いられる場合、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与を包含する。経口投与が一般に好ましい。
本明細書において用いられる場合、「有効量」なる用語は、例えば、研究者または臨床医により研究される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する化合物Ａ、好適には化合物Ｄの量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」なる用語は、このような量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の向上した治療、治癒、予防、または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行速度を減少させる任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、通常の生理学的機能を向上させるために有効な量も包含する。
本明細書において用いられる「治療」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
本明細書において用いられる場合、記号
Figure 2008543770
 により示される十字型二重結合は、二重結合に関してＺおよび／またはＥの空間的配置を示す。言い換えると、化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）は、この二重結合に関してＺまたはＥの空間的配置であるか、あるいは化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）は、二重結合に関してＺおよびＥの空間的配置の混合物であってもよい。さらに、化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）は、１つの互変異性形態または互変異性形態の混合物で存在することができる。もう１つ別の互変異性形態の一例を以下に示す。
Figure 2008543770
本発明は全ての可能な互変異性形態を想定する。
本明細書において用いられる場合、「同時投与」なる用語およびその派生語により、化合物Ａおよび赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療に有用であることが知られている、さらなる活性成分、例えば、ＥＰＯまたはその誘導体の同時投与または独立した連続的投与の方法のいずれかを意味する。本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、好適には、化合物Ｄならびに赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において有用であることが知られている、ＥＰＯまたはその誘導体をはじめとするさらなる活性成分の同時投与または独立した連続的投与の方法を意味する。さらなる活性成分なる用語は、本明細書において用いられる場合、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療を必要とする患者に投与される場合、有利な性質を示すことが知られているか、または有利な性質を示す任意の化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態において投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物は局所投与することができ、別の化合物は経口投与することができる。
本発明の新規化合物はｈＹＡＫ３阻害剤として活性であるので、これらは、例えばこれに限定されないが、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶ、または癌、および薬物誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制、および血球減少症による貧血をはじめとする赤血球および造血系の疾患の治療において治療的有用性を示す。
化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）は、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において有用である。かかる貧血は：再生不良性貧血および骨髄異形成症候群を含む群から選択される貧血を包含する。かかる貧血は、貧血が：癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原発病の結果である貧血を包含する。かかる貧血は、貧血が：腎臓病、腎不全または腎臓損傷からなる群から選択される原発病の結果であるものも包含する。かかる貧血は、貧血が化学療法または放射線療法の結果であるもの、特に化学療法が癌のための化学療法またはＨＩＶ感染症のＡＺＴ治療のための化学療法であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が、骨髄移植または幹細胞移植の結果であるものを包含する。かかる貧血は、新生児の貧血も包含する。かかる貧血は、ウイルス、真菌、微生物または寄生虫感染症の結果であるものも包含する。
化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）は、正常な赤血球数を増大させるためにも有用である。このような増大は、様々な目的、特に、輸血のための患者の準備および手術のための患者の準備などの医療目的に関して望ましい。
化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）を、公知方法、例えば、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において記載されている方法により、ｈＹＡＫ３キナーゼ酵素を阻害するその能力について試験する。
ｈＹＡＫ３キナーゼ酵素阻害に関するインビトロアッセイで試験する場合、化合物Ａは、遊離酸として、およびメグルミン塩として、化合物Ｂ（本明細書において記載）および化合物Ｃ（本明細書において記載）と同様の活性を示した。
本発明の医薬的に活性な化合物は、好適には、これを必要とするヒトにおいて、ｈＹＡＫ３阻害剤として有用である。
本発明は従って、赤血球および造血系の疾患、特に貧血およびｈＹＡＫ３阻害を必要とする他の状態の治療法であって、有効量の化合物Ａを投与することを含む方法を提供する。化合物Ａはさらに、ｈＹＡＫ３阻害剤として作用するその能力のために、前記疾患状態の治療法も提供する。薬剤は、これを必要とする患者に、任意の都合のよい投与経路、例えばこれに限定されないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口により投与することができる。
従って、本発明は、赤血球および造血系の疾患、特に貧血およびｈＹＡＫ３阻害を必要とする他の状態を治療する方法であって、有効量の化合物Ｄを投与することを含む方法を提供する。化合物Ｄは、そのｈＹＡＫ３阻害剤として作用する能力のために、前記疾患状態の治療法も提供する。薬剤は、これを必要とする患者に、任意の都合のよい投与経路、例えばこれに限定されないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口により投与することができる。
本発明の医薬的に活性な化合物は、都合のよい投与形態、たとえば、カプセル、錠剤、または注射用製剤中に組み入れられる。固体または液体医薬担体が用いられる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水、および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は任意の持続放出性物質、たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独またはワックスとともに含むことができる。固体担体の量は、広範囲にわたって変化するが、好適には、投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、無菌注射液、例えば、アンプル、あるいは水性または非水性液体懸濁液の形態である。
医薬製剤は、混合、造粒、および錠剤形態について必要な場合、圧縮、または成分の混合、充填および溶解を必要に応じて含む、薬剤師の通常の技術に従って調製され、所望の経口または非経口製品を得る。
本発明の化合物Ａ（化合物Ｄを包含する）の前述の医薬投与単位中の用量は、好適には、全体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好適には０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、有効、非毒性量である。ｈＹＡＫ３阻害を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好適には毎日１〜６回、経口または非経口的に投与する。経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射によるものおよび連続注入によるものを包含する。ヒトへ投与するための経口投与単位は、好適には、０．０５から３５００ｍｇの化合物Ａ、または化合物Ｄ、好適には０．５から１，０００ｍｇの化合物Ａ、または化合物Ｄを含有する。低投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者にとって安全かつ好都合な場合は使用できる。前記用量は、遊離酸として表される化合物Ａおよび化合物Ｄの好ましい量と関連する。
化合物Ａ、または化合物Ｄの個々の用量の最適量および間隔は、治療される状態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者により決定され、かかる最適条件は、通常の技術により決定できることは当業者により認識されるであろう。最適の治療コース、すなわち、所定の日数の間、１日あたり投与される化合物Ａ、または化合物Ｄの投与回数は、通常の治療決定試験コースにより当業者が解明できることも当業者により理解されるであろう。
本発明の、好適にはヒトにおいて、ｈＹＡＫ３阻害活性を誘発する方法は、かかる活性を必要とする対象に、有効なｈＹＡＫ３阻害量の化合物Ａを投与することを含む。
本発明の、好適にはヒトにおいて、ｈＹＡＫ３阻害活性を誘発する方法は、かかる活性を必要とする対象に有効なｈＹＡＫ３阻害量の化合物Ｄを投与することを含む。
本発明はさらに、ｈＹＡＫ３阻害剤として使用される医薬の製造における化合物Ａの使用も提供する。
本発明はさらに、ｈＹＡＫ３阻害剤として使用される医薬の製造における化合物Ｄの使用も提供する。
本発明はさらに、治療において使用される医薬の製造における化合物Ａの使用も提供する。
本発明はさらに、治療において使用される医薬の製造における化合物Ｄの使用も提供する。
本発明はさらに、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において使用される医薬の製造における化合物Ａの使用も提供する。
本発明はさらに、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において使用される医薬の製造における化合物Ｄの使用も提供する。
本発明は、化合物Ａおよび医薬的に許容される担体を含む、ｈＹＡＫ３阻害剤として使用される医薬組成物も提供する。
本発明は、化合物Ｄおよび医薬的に許容される担体を含む、ｈＹＡＫ３阻害剤として使用される医薬組成物も提供する。
本発明は、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において用いられる医薬組成物であって、化合物Ａおよび医薬的に許容される担体を含む組成物も提供する。
本発明は、赤血球および造血系の疾患、特に貧血の治療において用いられる医薬組成物であって、化合物Ｄおよび医薬的に許容される担体を含む組成物も提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合に、許容できない毒性効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬的に活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、赤血球および造血系の疾患、特に貧血を治療することが知られている他の化合物、またはｈＹＡＫ３阻害剤と組み合わせて使用される場合に有用性を有することが知られている化合物などとともに同時投与することができる。
さらに努力することなく、当業者は前述の記載事項を用いて、本発明を最大限活用することができると考えられる。以下の実施例は、従って、単に例示的であって、本発明の範囲をなんら限定しないと解釈されるべきである。
（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンナトリウム塩の調製
Figure 2008543770
 ａ）６−メチルキノキサリン。３，４−ジアミノトルエン（５０．０ ｇ；０．４０９モル）およびグリオキサール（４０％水溶液；５２．０ ｍＬ；０．４５０モル）の水（１５０ ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０ ｍＬ）中懸濁液を６０℃に１時間加熱した。加熱を中断し、食塩水（１００ ｍＬ）を添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ ｘ １５０ ｍＬ）、合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。減圧下での蒸留（１２０℃、１０ ｔｏｒｒ）により精製して、無色透明油状物として６−メチルキノキサリン（４８．０ ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．６１（ｓ、３ Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．７７ Ｈｚ、１ Ｈ）７．８８（ｓ、１ Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．５９ Ｈｚ、１ Ｈ）８．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．８５、１．７７ Ｈｚ、２ Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ １４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）キノキサリン−６−カルボアルデヒド。６−メチルキノキサリン（８．０ ｇ；０．０５５モル）および二酸化セレン（６．７７ ｇ；０．０６１モル）の１，４−ジオキサン（５．０ ｍＬ）中懸濁液を２００℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザ中で照射した。前記手順をさらに５回繰り返し、合し、冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、セライトのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−５０％ヘキサン中酢酸エチル）、続いてＣＨ２Ｃｌ２からの結晶化により精製して、白色固体としてキノキサリン−６−カルボアルデヒド（４０．０ ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １０．２５（ｓ、１ Ｈ）８．９５（ｓ、２ Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝１．３ Ｈｚ、１ Ｈ）８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ １５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）チオ尿素（１０３．７ ｇ；０．４６９モル）およびクロロ酢酸（４８．８ ｇ；０．５１６モル）の氷酢酸（６００ ｍＬ）中懸濁液を還流下で２時間撹拌し、加熱した。撹拌混合物を４０℃に冷却し、次いで水（１ Ｌ）を滴下して処理し、その間に淡黄色沈殿が生じた。懸濁液を次いで濾過し、沈殿を水（１ Ｌ）で洗浄して、黄色固体として標記化合物（９４．０ ｇ；７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１０（ｓ、２ Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝８．０８ Ｈｚ、１ Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０８ Ｈｚ、２ Ｈ）１２．２３（ｓ、１ Ｈ）。
ｄ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（４．９５ ｇ；０．０１９モル）、キノキサリン−６−カルボアルデヒド（３．００ ｇ；０．０１９モル）およびピペリジン（１．８８ ｍＬ；０．０１９モル）のエタノール（１０．０ ｍＬ）中懸濁液を１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザ中で撹拌し、照射した。前記手順をさらに７回繰り返し、合し、冷却された反応混合物を水（５００ ｍＬ）中に注ぎ、１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた懸濁液を濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥して、光沢のない褐色粉末として、（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（４７．０ ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１１（ｓ、１ Ｈ）８．９７（ｓ、２ Ｈ）８．２０（ｓ、１ Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１ Ｈ）８．００（ｓ、１ Ｈ）７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、ナトリウム塩、１．７５ Ｈ２Ｏ。（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（３０．７ ｇ；０．０７６モル）の水（５００ ｍＬ）中懸濁液を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（８２．０ ｍＬ；１．０８当量）で滴下処理した。混合物を次いで還流下で撹拌し、加熱し、すぐにエタノール（１００ ｍＬ）を完全な溶解が起こるまで添加した。溶液を室温までゆっくりと冷却し（〜４時間）、濾過して、黄色針状晶として、（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、ナトリウム塩、１．７５ 水和物（２７．１ ｇ）を得た。融点２５０−２５５℃（ブロード）。測定値： ％Ｃ、４７．１９； ％Ｈ、２．６２； ％Ｎ、１２．０５； ％Ｎａ、５．０６。Ｃ１８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ４ＯＳＮａ １．７５ Ｈ２Ｏとしての理論値： ％Ｃ、４７．５２； ％Ｈ、２．７５； ％Ｎ、１２．３２； ％Ｎａ、５．０７。
（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンメグルミン一水和物の調製
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１０．５ ｍｇ；０．０２６２ ミリモル）のアセトニトリル（２２５ ｕＬ）中懸濁液を５０℃に加熱し、１Ｍメグルミン水溶液（２８．８ ｕＬ；１．１当量）で処理した。混合物を５０℃で約２時間保持し、次いで室温に冷却し、さらに２時間撹拌した。濾過し、真空中、５０℃で乾燥して、（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、メグルミン塩、約１．０当量の水（７．９ ｍｇ）を得た。
化合物Ｄに関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにより、２つの発熱事象が明らかになる；一つは約５４℃であり、第二の事象は１５８℃である。
赤外スペクトルを添付の図１に示す。
（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンメグルミン一水和物の調製
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（５．０７ ｇ；１２．６４ミリモル）のアセトニトリル（１０１ ｍＬ）中懸濁液を５０℃に加熱した。種結晶（種結晶は実施例２に記載したようにして調製できる）を添加し、混合物をゆっくりと１Ｍメグルミン水溶液（１３．３ ｍＬ；１．０５当量）で処理した。混合物を５０℃で約２時間維持し、次いで室温に冷却し、さらに２時間撹拌した。濾過し、真空中、５０℃で乾燥して、（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、メグルミン塩、約１．０当量の水（６．７８ ｇ）を得た。
測定値： ％Ｃ、４８．７２； ％Ｈ、４．６１； ％Ｎ、１１．３０。Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ．Ｃ７Ｈ１７ＮＯ５．Ｈ２Ｏについての理論値： ％Ｃ、４８．８６； ％Ｈ、４．７６； ％Ｎ、１１．４０。
化合物Ｄに関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにより、３つの発熱事象が明らかになる；一つは約５４℃であり、第二の事象は約１０１℃であり、第三の事象は約１６０℃である。
赤外スペクトルを添付の図２に示す。
本発明の化合物を調製するための別の方法
Figure 2008543770
プロセスの説明
ステージ１Ａ
化合物（ｉ）を酢酸中、クロロ酢酸とともに約９５℃で加熱する。混合物を７０℃に冷却し、水で希釈し、さらに２５℃に冷却する。生成物（ｉｉ）を濾過し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥する。
ステージ１
化合物（ｉｉｉ）をエタノールおよび酢酸中、グリオキサールとともに約７５℃で加熱する。得られた懸濁液を５℃に冷却し、濾過する。得られた化合物（ｉｖ）ウェットケーキを冷エタノールで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥する。
ステージ２
化合物（ｉｖ）をＴＨＦ中懸濁液として０℃で撹拌し、イソブチルクロロホルメート、続いてＮ−エチルモルホリンで処理する。得られた懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加する。懸濁液を部分的に濃縮し、酢酸エチルで希釈する。得られた有機溶液を水性重炭酸ナトリウムおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、部分的に濃縮し、ヘプタンで希釈し、再度部分的に濃縮する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥する。
ステージ３
化合物（ｖｉ）のＴＨＦ中溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中溶液で、約−１０℃で処理する。混合物を水性塩酸中で急冷し、２０℃に温める。混合物を食塩水で希釈する。水性相を除去し、酢酸エチルで逆抽出する。合した有機物を食塩水で洗浄し、部分的に濃縮し、ヘプタンで希釈し、再度部分的に蒸留し、ヘプタンで希釈し、冷却し、濾過する。得られた化合物（ｖｉｉ）ウェットケーキをヘプタンで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥する。
ステージ４／ステージ５
化合物（ｉｉ）、化合物を（ｖｉｉ）、およびピペリジンを約４８時間還流させ、結果として得られた混合物を１０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾過し、固体化合物（ｖｉｉｉ）をエタノールで洗浄する。中間生成物をエタノール中でスラリー化し、水性塩酸で２０℃で処理する。結果として得られた懸濁液を濾過し、エタノール、水、および再度エタノールで洗浄する。化合物Ａ（遊離酸として）ウェットケーキを真空下、５０℃で乾燥する。
ステージ６
化合物Ａ（１．０当量）（遊離酸として）を室温で２０体積のアセトニトリル中に懸濁させた。反応混合物を４５分以内にＴｉ＝５０℃まで加熱した。０．００５当量の種結晶（種結晶は、実施例２において記載したようにして調製できる）を５０℃で添加した。２．６体積の水中に溶解させた１．０５当量のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）を添加した。添加後、撹拌をさらに２時間、５０℃で続けた。反応混合物を６０分以内に５℃に冷却し、撹拌をさらに３０分間５℃で続けた。懸濁液を濾過し、５体積の５％イソプロパノール中水で２回洗浄した。固体を次いで減圧下（≦１００〜５０ミリバール）、３５℃で乾燥し、ＫＦにより＜４％になるまで水分含有量を定期的にモニターした（注：約２．９％は理論的水和物である）。化合物Ｄが得られた。
化合物Ｄの水和形態を５０℃のオーブン中で、約６時間またはそれ以上乾燥することにより、化合物Ｄの無水物形態を調製する。
相対的溶解度
化合物Ａのナトリウム塩：（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンナトリウム塩の溶解度を、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において調製された２つの最も密接に関連する化合物であると考えられるものと比較する。第一のものは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８の実施例２３の化合物のナトリウム塩：２−（２，６−ジクロロ−フェニルイミノ）−５−（キノリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オンナトリウム塩、
Figure 2008543770
 以下（化合物Ｂ）である。第二のものは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８における実施例２６の化合物のナトリウム塩：２−（２−クロロ−フェニルイミノ）−５−（キノキサリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オンナトリウム塩、
Figure 2008543770
 以下（化合物Ｃ）である。
化合物ＢおよびＣは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８において記載されるようにして調製できる。これらの化合物のナトリウム塩は、当該分野において公知の方法、例えば、前記実施例１ｅ）において記載されるような方法により調製される。
各化合物の溶解度を次のようにして測定した：２つのサンプルを各化合物について調製する。１つのサンプル（標準的サンプル）は化合物を水性／有機混合溶媒カクテル中２０ ｕＭの固定濃度で含有する。他のもの（試験サンプル）は化合物をｐＨ ７．４、０．０５Ｍリン酸塩緩衝液中２００ｕＭの最大合計濃度で含有する。試験サンプルを１５分間スピンさせて、非溶解固体を除去する。ＨＰＬＣ分析をこれらのサンプルに関して行う。溶解度を計算するために相対ピーク面積を使用する。各化合物のナトリウム塩を比較のために使用する。データを下記の表１にまとめる。
Figure 2008543770
バイオアベイラビリティー
化合物Ａのナトリウム塩をオスのスプラグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、５０％ ＰＥＧ−４００、１０％ エタノール、４０％の４０％（ｗ／ｖ）水性Ｅｎｃａｐｓｉｎ／水を有する処方において、１から４ ｍｇ／ｋｇ（１ｋｇあたり１６ ｍＬの投与溶液）の間の用量で強制経口投与により給餌した。血液（１２０マイクロリットル）を次の時間間隔でサンプリングした：０、２０、４０、６０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、および１４４０分。化合物Ａの濃度は、これらのサンプルのアリコート（２５マイクロリットルの血液＋２５マイクロリットルの水）のＬＣ／ＭＳ／Ｍｓ分析および濃度対時間プロットから得られる用量−正規化曲線下面積（ＤＮＡＵＣ）として報告され、マイクログラム時／ミリリットル／分／キログラムログラム（ｕｇ．ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ）の単位で表された、全体的血液暴露により定量化した。化合物Ｂのナトリウム塩および化合物Ｃのナトリウム塩の経口暴露は、同じ方法により定量化した。
データを下記の表２にまとめる。
Figure 2008543770
本発明は、その範囲内に、（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを活性成分として、医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせて含む医薬組成物を包含する。本発明は、その範囲内に、化合物Ｄおよび／またはその医薬的に許容される水和物および溶媒和物を活性成分として、医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせて含む医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、経口または非経口経路により投与することができ、カプセル、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤を包含する、各投与経路に適切な投与形態に処方することができる。このような固体投与形態において、活性成分は少なくとも１つの不活性希釈剤と混合される。経口投与形態は、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、潤滑剤、流動促進剤および酸化防止剤も含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬は、持続放出用に調製することができる。
本発明の非経口投与用製剤は、無菌水溶液を包含するが、エマルジョンの非水性懸濁液も用いることができる。このような投与形態は、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、浸透剤、緩衝剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過、滅菌剤を組成物中に組み入れること、組成物の照射または組成物の加熱により滅菌することができる。
次の実施例は、本発明の特徴である医薬組成物をさらに説明する。
錠剤組成物
ラクトース、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを下記の表３において示す割合でブレンドする。ブレンドを次いで圧縮して錠剤にする。
Figure 2008543770
注射用非経口組成物
（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンメグルミンを投与するための注射可能な形態は、５．０ ｍｇの化合物を１．０ｍＬの生理食塩水中で撹拌することにより製造される。
カプセル組成物
本発明の投与用経口投与形態は、下記の表４において示される割合で成分を２つのハードゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
Figure 2008543770
本発明の好ましい実施形態は前記事項により説明されるが、本発明は本明細書において開示されたものに限定されず、以下の請求の範囲内に含まれる全ての修正に対する権利は留保されると理解されるべきである。
実施例２において調製される（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンメグルミン水和物の赤外線スペクトルである。 実施例３において調製される（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンメグルミン水和物の赤外線スペクトルである。

Claims (37)

  1. 化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。
  2. 請求項１記載の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ。
  3. 化合物（５Ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンメグルミン。
  4. 請求項３記載の化合物の医薬的に許容される水和物および溶媒和物。
  5. 請求項１記載の化合物の一ナトリウム塩。
  6. 水和物としての請求項５記載の一ナトリウム塩。
  7. 水和物が５．２５未満の溶媒和水を含有する請求項６記載の化合物。
  8. 請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. 請求項１記載の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  10. 水和物としての請求項３記載の化合物。
  11. 水和物が一水和物である請求項１０記載の化合物。
  12. 水和物が１溶媒和水±１０％を含有する請求項１１記載の化合物。
  13. 水和物が１未満の溶媒和水を含有する請求項１１記載の化合物。
  14. 無水物としての請求項３記載の化合物。
  15. 請求項３記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 請求項３記載の化合物の医薬的に許容される水和物および溶媒和物ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 請求項４記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  18. 医薬的に許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物の調製法であって、請求項１記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む方法。
  19. 医薬的に許容される担体または希釈剤および有効量の請求項１記載の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物および／またはプロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法であって、請求項１記載の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物および／またはプロドラッグを医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む方法。
  20. 医薬的に許容される担体または希釈剤および有効量の請求項３記載の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法であって、請求項３記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む方法。
  21. 医薬的に許容される担体または希釈剤および有効量の請求項３記載の化合物の医薬的に許容される水和物、溶媒和物および／またはプロドラッグを含有する医薬組成物の調製法であって、請求項３記載の化合物の医薬的に許容される水和物、溶媒和物および／またはプロドラッグを医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む方法。
  22. 対象においてｈＹＡＫ３を阻害する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを投与することを含む方法。
  23. 前記対象がヒトである請求項２２記載の方法。
  24. 対象においてｈＹＡＫ３を阻害する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項３記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される水和物および溶媒和物を投与することを含む方法。
  25. 前記対象がヒトである請求項２４記載の方法。
  26. 特に赤血球における欠乏の治療において、造血細胞の欠乏を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグならびに医薬的に許容される：担体、希釈剤および賦形剤の１以上を対象に投与することを含む方法。
  27. 赤血球および造血系の欠乏が：貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される請求項２６記載の方法。
  28. 特に、赤血球の欠乏の治療において、造血細胞の欠乏を治療または予防する方法であって、対象に治療上有効な量の請求項３記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される水和物、溶媒和物およびプロドラッグならびに医薬的に許容される：担体、希釈剤および賦形剤の１以上を投与することを含む方法。
  29. 赤血球および造血系の欠乏が：貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される請求項２８記載の方法。
  30. 貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法であって；対象に治療上有効な量の請求項１記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグならびに医薬的に許容される：担体、希釈剤および賦形剤の１以上を投与することを含む方法。
  31. 貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法であって；対象に治療上有効な量の請求項３記載の化合物、および／またはその医薬的に許容される水和物および溶媒和物ならびに医薬的に許容される：担体、希釈剤および賦形剤の１以上を投与することを含む方法。
  32. 前記対象がヒトである請求項２７記載の方法。
  33. 前記対象がヒトである請求項２９記載の方法。
  34. 治療を必要とする対象において、造血系の欠乏を治療する方法であって：かかる対象に治療上有効な量の
    ａ）請求項１記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ；ならびに
    ｂ）ＥＰＯまたはその誘導体を投与することを含む方法。
  35. 治療を必要とする対象において、造血系の欠乏を治療する方法であって：かかる対象に治療上有効量の
    ａ）請求項３記載の化合物および／またはその医薬的に許容される水和物および溶媒和物；ならびに
    ｂ）ＥＰＯまたはその誘導体を投与することを含む方法。
  36. 結晶形態である請求項３記載の化合物。
  37. 図３のＩＲスペクトルを有する請求項３６記載の化合物。
JP2008515941A 2005-06-08 2006-06-08 （５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン Withdrawn JP2008543770A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68867105P 2005-06-08 2005-06-08
PCT/US2006/022385 WO2006135712A2 (en) 2005-06-08 2006-06-08 (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008543770A true JP2008543770A (ja) 2008-12-04

Family

ID=37532819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008515941A Withdrawn JP2008543770A (ja) 2005-06-08 2006-06-08 （５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7674792B2 (ja)
EP (1) EP1888531A4 (ja)
JP (1) JP2008543770A (ja)
KR (1) KR20080014017A (ja)
CN (1) CN101193863A (ja)
AP (1) AP2007004241A0 (ja)
AR (1) AR054059A1 (ja)
AU (1) AU2006258032A1 (ja)
BR (1) BRPI0611096A2 (ja)
CA (1) CA2611480A1 (ja)
EA (1) EA200702457A1 (ja)
IL (1) IL187423A0 (ja)
MA (1) MA29567B1 (ja)
MX (1) MX2007015572A (ja)
NO (1) NO20080130L (ja)
NZ (1) NZ563421A (ja)
PE (1) PE20070083A1 (ja)
TW (1) TW200716580A (ja)
UY (1) UY29581A1 (ja)
WO (1) WO2006135712A2 (ja)
ZA (1) ZA200709813B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1888557A4 (en) * 2005-06-08 2012-02-15 Glaxosmithkline Llc (5Z) -5- (6-QUINOXALINYLMETHYLIDENE) -2-Ý (2,4,6-trichlorophenyl) amino-1,3-thiazol-4 (5H) -one
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
WO2008150837A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Methods of treatment

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5545648A (en) 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation
US5089516A (en) 1987-03-11 1992-02-18 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity
US4971996A (en) 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
US5202341A (en) 1987-03-11 1993-04-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity
JPH0197926A (ja) 1987-10-09 1989-04-17 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機非線型光学材料
DD270072A1 (de) 1988-03-14 1989-07-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 5-aryliden- hoch 2-thiazolin-4-onen
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5145753A (en) 1989-09-12 1992-09-08 Mitsubishi Jukogyo Kabushiki Kaisha Solid electrolyte fuel cell
US5053420A (en) 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5143928A (en) 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
JPH052200A (ja) 1990-09-28 1993-01-08 Toshiba Corp 有機非線形光学材料
DE69318863T2 (de) 1992-02-03 1998-09-24 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur Dispergierung eines Farbstoffs und ein Farbstoff enthaltendes photographisches Silberhalogenidmaterial
JP2835246B2 (ja) 1992-06-02 1998-12-14 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
ZA936492B (en) 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
DE69331891T2 (de) 1992-09-11 2002-10-31 Agfa Gevaert Nv Photographisches Element,das einen Filterfarbstoff enthält, für Schnellverarbeitungs-Verwendungen
DE69333314D1 (de) 1992-09-11 2004-01-08 Agfa Gevaert Nv Photographisches Element,das einen Filterfarbstoff enthält, für Schnellverarbeitungs-Verwendungen
JPH06128234A (ja) 1992-10-19 1994-05-10 Fuji Photo Film Co Ltd 不斉炭素原子を有する化合物およびそれからなる非線形光学材料
US5554767A (en) 1993-05-21 1996-09-10 Warner-Lambert Company Alpha-mercaptoacrylic acid derivatives having calpain inhibitory activity
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
EP0687573A1 (en) 1994-06-13 1995-12-20 Agfa-Gevaert N.V. Dye donor element for use in a thermal dye transfer method
JP3871354B2 (ja) 1994-07-29 2007-01-24 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体
JPH08109176A (ja) 1994-10-07 1996-04-30 Torii Yakuhin Kk イソローダニンｎ酢酸誘導体
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
US5618835A (en) 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JPH09255669A (ja) 1996-03-22 1997-09-30 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なベンジリデン誘導体
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6632947B2 (en) 1997-02-18 2003-10-14 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999059586A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
AU6330999A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6221613B1 (en) 1998-12-31 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
US6689491B1 (en) 1999-02-08 2004-02-10 Fuji Photo Film Co., Ltd. Luminescent device material, luminescent device using the same, and amine compound
US6372742B1 (en) 1999-07-01 2002-04-16 Geron Corporation Substituted indole compounds and methods of their use
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US6720345B1 (en) 1999-11-05 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
US7005288B1 (en) * 1999-11-10 2006-02-28 Novozymes A/S Fungamyl-like alpha-amylase variants
JP2001348520A (ja) 2000-04-03 2001-12-18 Fuji Photo Film Co Ltd メチン化合物、固体微粒子分散物、インクジェット用記録液、およびインクジェット記録方法
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
JP2004504303A (ja) 2000-07-05 2004-02-12 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
DE10115227A1 (de) 2001-03-28 2002-12-19 Bayer Ag Optischer Datenträger enthaltend in der Informationsschicht eine lichtabsorbierende Verbindung mit mehreren chromophoren Zentren
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
JP2004526756A (ja) 2001-04-06 2004-09-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＹＡＫ１及びｈＹＡＫ３キナーゼのキノリン阻害剤
AR037714A1 (es) 2001-12-06 2004-12-01 Maxia Pharmaceuticals Inc Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer
US20050019825A9 (en) 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
US7482455B2 (en) 2002-10-16 2009-01-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PT1567112E (pt) 2002-11-22 2009-01-08 Smithkline Beecham Corp Novos compostos químicos
US7645421B2 (en) * 2003-06-20 2010-01-12 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US8106214B2 (en) 2003-07-28 2012-01-31 Merck Serono Sa 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as PI3 kinase inhibitors
US20050042213A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for modulating heparanase activation and uses thereof
EP1718297A4 (en) 2004-01-09 2009-09-02 Smithkline Beecham Corp NEW CHEMICAL COMPOUNDS
JP2007520558A (ja) 2004-02-04 2007-07-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キナーゼ阻害剤として有用なピリミジノン化合物
WO2005082363A1 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Thiazolone compounds for treatment of cancer
WO2005082901A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
AU2005259512A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolinone unsubstituted quinolines
ES2317238T3 (es) 2004-07-01 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolina-tiazolinonas con actividad antiproliferante cdk-1.
US7253285B2 (en) 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
TW200716132A (en) 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
EP1885362A4 (en) 2005-05-23 2010-09-22 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
EP1888557A4 (en) 2005-06-08 2012-02-15 Glaxosmithkline Llc (5Z) -5- (6-QUINOXALINYLMETHYLIDENE) -2-Ý (2,4,6-trichlorophenyl) amino-1,3-thiazol-4 (5H) -one

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200709813B (en) 2008-09-25
AP2007004241A0 (en) 2007-12-31
AR054059A1 (es) 2007-05-30
US20070179144A1 (en) 2007-08-02
EA200702457A1 (ru) 2008-04-28
TW200716580A (en) 2007-05-01
WO2006135712A2 (en) 2006-12-21
KR20080014017A (ko) 2008-02-13
CN101193863A (zh) 2008-06-04
WO2006135712A3 (en) 2007-06-28
NZ563421A (en) 2010-07-30
BRPI0611096A2 (pt) 2010-12-21
PE20070083A1 (es) 2007-01-27
EP1888531A2 (en) 2008-02-20
CA2611480A1 (en) 2006-12-21
EP1888531A4 (en) 2009-06-17
MA29567B1 (fr) 2008-06-02
MX2007015572A (es) 2008-02-25
AU2006258032A1 (en) 2006-12-21
IL187423A0 (en) 2008-02-09
UY29581A1 (es) 2006-11-30
NO20080130L (no) 2008-01-08
US7674792B2 (en) 2010-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8802669B2 (en) Dihydropyrimidine compounds and preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA3093851A1 (en) Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
CA2732797A1 (en) Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
JP3539926B2 (ja) 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法
EP0869956B1 (en) Pharmaceutical compositions
WO2006082821A1 (ja) ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
JP2014144916A (ja) ２−アシルアミノチアゾール化合物の結晶
FI120403B (fi) 4-(2-amino-6-(syklopropyyliamino)-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli-sukkinaatti viruksia torjuvana aineena
US7674792B2 (en) 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one
CA2881260A1 (en) Crystalline forms of dihydropyrimidine derivatives
EP3958679A1 (en) Cf3-, ocf3-, scf3- and sf5-containing antibacterial agents
JP2008543769A (ja) （５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン
CN102276595A (zh) 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素
AU723267B2 (en) Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
CZ20013759A3 (cs) Nový léčivý přípravek
US20100286041A1 (en) (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
RU2487132C1 (ru) Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение
RU2255086C1 (ru) 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием
US6117867A (en) Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
WO2021021706A1 (en) Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
KR20240032854A (ko) Pcsk9 억제제로서의 새로운 화합물
CN111303161A (zh) 嘧啶并氮杂环类化合物及其用途
IE63851B1 (en) Use of quinolyl- and isoquinolyloxazole-2-ones for the production of a medicament for the prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity
MXPA98009242A (en) Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2-

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090422

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20110117