WO2006082821A1 - ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤 - Google Patents

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WO2006082821A1
WO2006082821A1 PCT/JP2006/301615 JP2006301615W WO2006082821A1 WO 2006082821 A1 WO2006082821 A1 WO 2006082821A1 JP 2006301615 W JP2006301615 W JP 2006301615W WO 2006082821 A1 WO2006082821 A1 WO 2006082821A1
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compound
polymerase inhibitor
herpesvirus
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general formula
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PCT/JP2006/301615
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French (fr)
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Hiroshi Suzuki
Kenji Sudo
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Astellas Pharma Inc.
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    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a medicament useful for the prevention and treatment of diseases associated with herpesvirus.
  • Herpesviridae viruses cause various infections in humans and animals.
  • VZV varicella zoster virus
  • herpes simplex virus type 1 and -2 herpes simplex virus typel and -2; HSV-1 and HSV- 2
  • infectious diseases caused by herpesviruses such as cytomegalovirus (CMV), EB Winores (Epstein- Barr virus; EBV), and human herejes vinores (numan herpesvirus; 7 and 8).
  • CMV cytomegalovirus
  • EBV Epstein- Barr virus
  • human herejes vinores number herpesvirus
  • acyclovir a nucleic acid based drug called its prodrug
  • VZV and HSV a nucleic acid based drug
  • These nucleic acid drugs are monophosphorylated to nucleoside monophosphate by viral thymidine kinase encoded by VZV and HSV, and then converted to triphosphate by cellular enzymes.
  • the triphosphorylated nucleoside analog is incorporated during the replication of the viral genome by the herpesvirus DNA polymerase, inhibiting the elongation reaction of the viral DNA strand.
  • nucleic acid antiherpes drugs can be incorporated into the host genomic DNA by the host DNA polymerase, there is concern about their mutagenicity.
  • R is hydrogen, lower alkyl, amino-substituted lower alkylamino, etc.
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl
  • Q is absent or methylene
  • R 3 is hydrogen, lower alkyl, etc.
  • R 4 is unsubstituted or substituted phenyl, (Lower) alkyl, 1-indanyl, 2-indanyl, (lower cycloalkyl)-(lower alkyl), (Het)-(lower alkyl), etc.
  • R 5 is phenylsulfol, 1- or 2- Naphthylsulfol, (Het) -sulfol, (unsubstituted or substituted phenol)-Y- (CH) C (0),
  • R 1 is NH
  • R 2 is H
  • R 3 is H
  • R 4 is CH Ph, CH-(4-pyridyl), CH -cyclohexyl
  • R 5 is CO- (substituted phenyl), CO- (unsubstituted or substituted heterocycle), etc.
  • the applicant of the present invention directly substituted an aryl or heteroaryl group which is an aromatic ring group as a group A on the N atom of the amide group represented by the following formula having good anti-herpesvirus activity.
  • a thiazolyl-carbcarbyl group substituted with Filed a patent application for the amide compound or its salt (Patent Document 3 and Patent Document 4) (
  • Ri, R 2 are H, mono-lower alkyl, NRaRb, etc.
  • A is a substituent that may have a substituent, -heteroaryl that may have a substituent, etc. Is CO or SO, R 3
  • Patent Document 5 filed by the present applicant, etc. published after the priority date of the present application discloses a compound represented by the following formula.
  • Z represents 1, 2, 4 oxazodiol 3-yl, 4-oxazolyl, etc.
  • A represents an aryl having an optionally substituted group
  • X represents CO or SO
  • R 3 represents Have a substituent
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 97/24343
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 00/29399
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 02/38554
  • Patent Document 4 International Publication No. 03/95435 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 05/014559
  • Patent Document 6 German Patent Application Publication No. 10129717
  • the present invention provides:
  • A substituted with at least one methyl group, and further having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a methyl group and a halogen atom, a phenyl group, or a 5-indyl group Group. The same applies below. ),as well as
  • a method for treating herpes virus infection comprising administering an effective amount of a compound of general formula (I) and an effective amount of a polymerase inhibitor to a patient.
  • a potentiator for a herpes virus infection treatment effect of a polymerase inhibitor comprising a compound of general formula (I) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for a herpesvirus infection in a patient who is treated for a herpesvirus infection with a polymerase inhibitor comprising the compound of general formula (I) as an active ingredient.
  • a herpes virus infection therapeutic agent comprising a combination of a polymerase inhibitor and a compound of the general formula (I), which has an enhanced anti-herpes virus action compared to administration of a polymerase inhibitor alone.
  • An anti-herpesvirus action enhancer for a patient administered with a polymerase inhibitor comprising an effective amount of the compound of the general formula (I).
  • the anti-herpesvirus agent of the present invention comprises a polymerase inhibitor alone by combining a polymerase inhibitor, which is an existing anti-herpes virus agent, with a helicase-primase inhibitor having a different mechanism of action. Compared to administration, it has achieved an excellent anti-herpesvirus activity. Therefore, it is particularly effective in cases where a sufficient therapeutic effect cannot be achieved with a polymerase inhibitor alone. Further, since the dose of each drug can be suppressed by the combined use, it is possible to obtain a therapeutic effect similar to or better than that of single administration by lowering the undesirable effects of concern for each drug.
  • the anti-herpesvirus agent of the present invention is a particularly safe anti-herpesvirus agent, such as chickenpox accompanying chickenpox (Villous pox) accompanying VZV infection, herpes zoster accompanying recurrent infection of VZV, HSV-1 It is useful for the prevention or treatment of various herpes virus infections such as lip and herpes encephalitis associated with infection and genital herpes associated with HSV-2 infection.
  • the helicase-primase inhibitor in the present invention refers to N — ⁇ 2-— ((4-substituted phenol) amino] 2 oxoethyl ⁇ tetrahydro-1 2H thiobilan-4 carboxamide represented by the following general formula (I): A compound.
  • helicase-primase inhibitor it may be simply referred to as “helicase-primase inhibitor” in the present specification.
  • A Substituted with at least one methyl group, further consisting of methyl group and halogen atomic energy It has 1 to 2 substituents selected from the group, and may be a phenyl group or a 5-indanilic group. )
  • the polymerase inhibitor is a compound that inhibits the enzyme activity of the herpesvirus DNA-polymerase complex, and specifically, acyclovir (ACV) and its proagent. Particularly preferred is VCV.
  • the “antiherpes virus agent characterized by combining helicase-primase inhibitor and polymerase inhibitor” of the present invention includes an effective amount of a helicase-primase inhibitor and an effective amount of a polymerase.
  • a pharmaceutical composition (mixture) for the prevention or treatment of diseases associated with herpesvirus, comprising an inhibitor, and an anti-lipase inhibitor as an active ingredient It includes a kit containing two types of preparations, a herpes virus agent and an anti-herpes virus agent containing a polymerase inhibitor as an active ingredient as the second preparation.
  • the two types of preparations are administered simultaneously or separately by the same or different administration routes.
  • the "kit containing two kinds of preparations” includes two kinds of preparations containing each active ingredient in combination so that they can be used in combination therapy of these active ingredients.
  • a packaged product that may contain additional preparations or display members that facilitate administration according to the timing of each administration of placebo and the like.
  • “simultaneously” means that the first preparation and the second preparation are administered together by the same administration route, and “separately” means that the first preparation and the second preparation are administered by the same or different administration routes.
  • the preparations are administered simultaneously or separately under the administration conditions such as the formulation, administration route, and administration frequency suitable for each preparation.
  • N— ⁇ 2-— of the general formula (I), which is a helicase-primase inhibitor of the pharmaceutical of the present invention is a helicase-primase inhibitor of the pharmaceutical of the present invention.
  • “norogen atom” includes F, Cl, Br, and I atoms.
  • N— ⁇ 2 -— [(4-substituted phenol) amino] 2 oxoethyl ⁇ tetrahydro-2H thiopyran 4 carboxamido compound represented by the general formula (I) is a hydrate, various solvates and crystals. It may be a polymorphic substance.
  • a compound having a Z force of 1, 2, 4 oxaziazol 3-yl group (1) A compound having a Z force of 1, 2, 4 oxaziazol 3-yl group.
  • a force A compound which is substituted with at least one methyl group, and further has a phenyl group which may have one or two substituents which are selected from a group force consisting of a methyl group and a norogen atom.
  • An anti-herpesvirus agent characterized by combining the helicase-primase inhibitor of the present invention and a polymerase inhibitor is one or two of an effective amount of a helicase-primase inhibiting compound.
  • These drugs can be administered orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous injections, intramuscular injections, ointments, plasters, creams, jellies, Any form of parenteral administration such as a patch, a spray, a lotion, an eye drop, an eye ointment and the like, a suppository, an inhalant and the like may be used.
  • solid compositions for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances at least one inert excipient such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybule Mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. Tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, Inert solvents that are commonly used, such as purified water, ethanol, etc., can be used.
  • this composition may contain solubilizers, moisturizers, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (pharmaceutical name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sonorebitan sesquioleate, carbo Xybule polymer and the like can be mentioned.
  • the daily dose is usually about 0.001 to 50 mgZkg, preferably 0.01 to 30 mgZkg, more preferably when administered orally.
  • 0.05 ⁇ When LOmgZkg is administered intravenously, the daily dosage is ⁇ or approximately 0.001 force per body weight 10mg / kg, preferably ⁇ 0.001 to 1.
  • Omg / kg force Each dose is appropriate and should be administered once or multiple times daily. Dosage is symptom, year It is determined appropriately according to the individual case in consideration of the decree and sex. Further, when used as an external preparation, an external preparation containing 0.0001 to 20%, preferably 0.01 to 10% of the compound (I) is preferable. This is given topically once or several times daily depending on the symptoms.
  • the dosage of the polymerase inhibitor of the present invention is determined according to the activity of the polymerase inhibitor used.
  • a polymerase inhibitor having a known clinically appropriate dosage and administration frequency it is preferable to administer the clinical dosage and administration frequency.
  • a smaller amount may be administered in consideration of the synergistic effect with the helicase-primase inhibitor.
  • the daily dose is usually about 1 force per body weight of 300 mg / kg, preferably 5 to 200 mg / kg, more preferably ⁇ or 10 for oral administration.
  • the daily dose is about 0.01 to 10 mgZkg per body weight, preferably 0.1 to 1 OmgZkg, each of which is appropriate once or twice daily. Divide into several doses. The dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, etc.
  • an external preparation containing 0.0001 to 20%, preferably 0.01 to 10% of the compound (I) is preferable. This is given topically once or several times daily depending on the symptoms.
  • both components are prepared and manufactured so as to include amounts corresponding to the above doses.
  • the helicase-primase inhibitor of the present invention can be produced by the method described in the above literature, and a commercially available polymerase inhibitor can be used.
  • the functional group may be replaced with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective in manufacturing technology. Thereafter, the protective group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • Examples of such functional groups include amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and the like, and protective groups thereof include, for example, Protective Groups in Organic synthesis d / 3 ⁇ 43 ⁇ 4 (by TW tureen and PGM Wuts, J OHN WILLY & SONS, INC.), And may be appropriately used depending on the reaction conditions.
  • Protective Groups in Organic synthesis d / 3 ⁇ 43 ⁇ 4 by TW tureen and PGM Wuts, J OHN WILLY & SONS, INC.
  • the methods described in the reference can be applied in a timely manner.
  • Compound (I) can be easily produced by subjecting the carboxylic acid compound (III) and the arin derivative (II) to an amidy reaction.
  • the amid ⁇ reaction can be carried out by a conventional method.
  • the method described in “Chemical Experiment Course” edited by The Chemical Society of Japan, 4th edition (Maruzen) 22 ⁇ pl37-173 can be applied.
  • the carboxylic acid compound (III) is converted into a reactive derivative such as an acid halide (acid chloride or the like) or an acid anhydride, and then reacted with the aline derivative (II). Can do.
  • a reactive derivative of carboxylic acid it is preferable to add a base (an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine).
  • a base an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine.
  • Amido® can be used in the presence of condensing agents such as 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1, monocarbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc. It can also be performed by reacting. At that time, an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the raw material compound.
  • Solvents are inert to the reaction, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4 dioxane, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • System solvents amide solvents such as N 2, N dimethylformamide (DMF) and N, N dimethylacetamide, and basic solvents such as pyridine.
  • the solvent is appropriately selected according to the type of raw material and the like, and used alone or in combination.
  • Each of the above raw material compounds is easily produced by using a known reaction, for example, a reaction described in "Chemical Experiment Course” (Maruzen) edited by the Chemical Society of Japan or pamphlet of International Publication No. 02/38554. Can. The typical production method is shown below.
  • Hal represents halogen
  • R represents a group capable of forming an ester residue such as lower alkyl or aralkyl.
  • amidyl can be carried out in the same manner as described in the first production method.
  • N alkylation of the compound (VI) is carried out using the halogenated alkyl compound (VII) by a conventional method, for example, the method described in “Experimental Chemistry Course” 4th edition (Maruzen), p. be able to.
  • the reaction temperature can be carried out under cooling to heating, and examples of the solvent include a solvent inert to the reaction, such as a solvent exemplified in the amidation of the first production method.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride.
  • Amidation can be carried out in the same manner as in the first production method.
  • N-alkylation may be carried out after amidation is carried out first.
  • Deprotection for obtaining the carboxylic acid compound (III) can be carried out by appropriately applying a conventional method depending on the type of ester.
  • alkyl esters such as ethyl ester are treated with a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, and aralkyl esters such as benzyl ester are reduced with palladium on carbon (Pd-C) in a hydrogen atmosphere.
  • Pd-C palladium on carbon
  • substituent it can be further subjected to a substituent modification reaction well known to those skilled in the art to produce a desired raw material compound.
  • the compound (I) which is the active ingredient of the present invention thus produced remains free or A conventional salt formation treatment is applied and the salt is isolated and purified. Isolation 'Purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • HSV-1 helicase-primase complex was prepared by the method described in Crute et al. (JBC, 1991, Vol. 266, P21252-21256). Detection of DNA-dependent ATPase activity, an enzyme activity of HSV-1 helicase-primase complex, was performed according to the method described in Crute et al. (JBC, 1991, Vol.266, P4484-4488). did.
  • the outline is that after reacting 520 ng of HSV-1 helicase-primase complex in a reaction solution containing 20 ⁇ g / mL heat-denatured rabbit spermatozoa sperm and 2 mM ATP at 30 ° C for 30 minutes. Add an equal amount of Malachite Green Reagent (0.03% Malachite Green, 0.1% Ammonium Molybdate, 4.8% Sulfuric Acid) with the same concentration of phosphoric acid produced by hydrolysis of ATP to ADP and monophosphate by ATPase activity. Quantification was performed by measuring absorbance at 650 °. The test compound's HSV-1 helicase-primase DNA-dependent ATPase 50% inhibitory concentration (0C value) was calculated as the concentration that halves the phosphate concentration when no compound was added.
  • Example 2 HSV-1 skin infection mouse model (in vivo test)
  • H. Machida et al. Antiviral Res. 1992 17 133-143
  • the in vivo action of the pharmaceutical composition of the present invention was tested using an HSV-1 skin infection mouse model. Jetyl ether hemp Scratch the skin of a drunken HR-1 hairless mouse (female, 7 weeks old) with an injection needle several times in length and width, and put the virus solution (HSV-1 WT-51 strain 1.5 X 10 4 PFU / 15 ⁇ HSV-1 was infected by dropping and permeating L).
  • test compound was prepared as a polymerase inhibitor using VCV as a methylcellulose suspension and as a helicase-primase inhibitor using the compound of Production Example 2 described below, ⁇ - (4-methylphenol) - ⁇ - (2- ⁇ [4 -(1,3-Oxazol-4-yl) phenol] aminoto-2-oxoethyl) tetrahydride-2 ⁇ -thiopyran-4-carboxamide 1,1-dioxide as a methylcellulose suspension at the doses shown in the table below Orally administered twice a day for 5 days from 3 hours after infection. The symptoms of skin lesions due to HSV-1 infection were scored according to the following 7 levels and evaluated for 17 days.
  • the AUC value was calculated from the average lesion score of each group, and the lesion inhibition rate of each compound-administered group relative to the placebo-administered group was determined. The results are shown in the table below.
  • the combination group of VCV and the compound of Production Example 2 showed better lesion inhibition compared to the group treated with VCV alone, and the combination of VCV 30 mg / kg and the compound of Production Example 2 3 mg / kg almost completely inhibited the lesion. did.
  • VCV 10 mg / kg and the compound of Production Example 27 in combination with 3 mg / kg, VCV 30 mg / kg and Production Example 2 Compound 7 (lmg / kg) and VCV 30 mg / kg and production example 27 Compound 3 mg / kg (3 mg / kg) showed better lesion inhibition compared to VCV alone, VCV 30 mg / kg (production example) In the combination group of 27 compounds at 3 mg / kg, the lesion was completely inhibited.
  • Reference Examples 3 to 15 The compounds of Reference Examples 3 to 15 described in Table 4 below were obtained in the same manner as in Reference Example 2.
  • the obtained crude carboxylic acid product was dissolved in black mouth form (15 mL), and then WSC'HCl (422 mg), [4- (1,3-oxazole 4-yl) phenol] amine (320 mg) was added. The mixture was sequentially stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution and black mouth form were added to the reaction solution, and then the organic layer was separated. Further, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Production Examples 2 to 40 The compounds of Production Examples 2 to 40 shown in Tables 5 to 12 below were obtained in the same manner as in Production Example 1.
  • Table 4 shows the physicochemical properties of the reference example compounds
  • Tables 5 to 12 show the structures and physicochemical properties of the production example compounds.
  • the anti-herpesvirus agent of the present invention can be compared with the administration of a polymerase inhibitor alone by combining a polymerase inhibitor, which is an existing anti-herpesvirus agent, with a helicase-primase inhibitor having a different mechanism of action.
  • a polymerase inhibitor which is an existing anti-herpesvirus agent
  • a helicase-primase inhibitor having a different mechanism of action.
  • the anti-herpesvirus action that was remarkably superior was achieved. Therefore, it is particularly effective in cases where a sufficient therapeutic effect cannot be achieved with a polymerase inhibitor alone.
  • the dose of each drug can be suppressed by the combined use, it is possible to obtain a therapeutic effect similar to or better than that of single administration by lowering the undesirable effects of concern for each drug.
  • the anti-herpesvirus agent of the present invention is a particularly safe anti-herpesvirus agent, such as chickenpox accompanying chickenpox (Villous pox) accompanying VZV infection, herpes zoster accompanying recurrent infection of VZV, HSV-1 It is useful for the prevention or treatment of various herpes virus infections such as lip and herpes encephalitis associated with infection and genital herpes associated with HSV-2 infection.

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Abstract

　【課題】　　医薬、殊にヘルペスウイルス科のウイルス感染に伴う各種疾患の予防もしくは治療に有用な医薬組成物の提供。 　【解決手段】　　本発明は、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルペスウイルス剤に関する。本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、作用メカニズムの異なるヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤をポリメラーゼ阻害剤に組み合わせることにより、従来のポリメラーゼ阻害剤単独投与と比して、格段に優れた抗ヘルペスウイルス作用を達成するものある。よって、ポリメラーゼ阻害剤のみでは十分な治療効果が達成できない症例において、特に有効である。また、両剤の投与量を低く抑えることが可能であることから、懸念される好ましくない作用の影響をより低くして治療を行うことも可能である。

Description

ヘルぺスウィルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊にへルぺスウィルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用 な医薬に関する。
背景技術
[0002] ヘルぺスウィルス科のウィルスはヒト及び動物に対し様々な感染症を引き起こす。
例えば、水痘帯状疱疹ウィルス（varicella zoster virus ;VZV)は、水痘、帯状疱疹を 引き起こし、単純へルぺスウィルス- 1型及び- 2型（herpes simplex virus typel及び- 2 ； HSV-1及び HSV- 2)はそれぞれ口唇ヘルぺス、性器へルぺス等の感染症を引き起 こすことが知られている。また近年、サイトメガロウィルス（cytomegalovirus;CMV)、 EB ウイノレス (Epstein— Barr virus; EBV)、ヒトへノレヘスウイノレス (numan herpesvirus;り、 7 及び 8などのへルぺスウィルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。
現在、 VZVや HSVの抗ヘルぺスウィルス薬として、ァシクロビル (ACV)、そのプロド 害剤といわれる核酸系の薬剤が使用されている。これら核酸系の薬剤は、 VZVや HS Vがコードするウィルスチミジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン 酸化された後に、細胞の酵素によりトリホスフェート体に変換される。最終的に、トリリ ン酸化ヌクレオシド類縁体がヘルぺスウィルス DNAポリメラーゼによるウィルスゲノム の複製中に取り込まれ、ウィルス DNA鎖の伸長反応を抑制する。この様に、既存の抗 ヘルぺスウィルス剤の作用メカニズムは、デォキシヌクレオシドトリホスフェートに対す る"競合的阻害"効果に基づいているため、抗ウィルス効果を発揮させるには高濃度 の薬剤が必要になる。実際、これらの核酸系抗ヘルぺス剤の臨床投与量は 1日数百 mgから数 gもの高用量が投与されているのが現状である。さらに核酸系の薬剤は宿主 の DNAポリメラーゼにより、宿主のゲノム DNAに取り込まれ得るため、その変異原性が 懸念される。
一方、最近になって、非核酸系の薬剤で抗ヘルぺスウィルス活性を示す薬剤がい くつか報告されてきた。例えば、 HSVヘリカーゼ-プライマーゼ酵素複合体を抑制し、 抗 HSV-1活性及び抗 CMV活性を有する、下式 (G)で示される N原子がチアゾリルフエ 二ルカルバモイルメチル基等で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示 されている（例えば、特許文献 1参照)。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは水素、低級アルキル、アミ入低級アルキルアミノ等、 R2は水素又は低級 アルキル、 Qは不在又はメチレン、 R3は水素、低級アルキル等、 R4は未置換若しくは 置換フエ-ル (低級)アルキル、 1-インダニル、 2-インダニル、（低級シクロアルキル) -( 低級アルキル)、（Het)- (低級アルキル)等、 R5は、フエ-ルスルホ -ル、 1-又は 2-ナフ チルスルホ -ル、 （Het)-スルホ -ル、（未置換若しくは置換フエ-ル)- Y- (CH ) C(0)、
2 n
(Het)-(CH ) C(O)等、 Yは 0又は S、 nは 0,1,2。詳細は特許文献 1参照。 )
2 n
更に、抗 HSV-1活性及び抗 CMV活性を有する下式 (H)で示される N原子がチアゾリ ルフヱ-ルカルバモイルメチル基で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が 開示されている (例えば、特許文献 2参照)。
[化 2]
Figure imgf000003_0002
(式中、 R1は NH、 R2は H、 R3は H、 R4は CH Ph、 CH -(4-ピリジル)、 CH -シクロへキシ
2 2 2 2 ル等、 R5は、 CO- (置換フエ二ル）、 CO- (未置換若しくは置換へテロ環)等。詳細は当 該公報参照。 )
本出願人等は、先に良好な抗ヘルぺスウィルス活性を有する、下式で示されるアミ ド基の N原子に基 Aとして芳香環基であるァリール又はへテロアリール基が直接置換 して 、る点に特徴を有するチアゾリルフヱ-ルカルバモイルメチル基で置換されたァ ミド化合物又はその塩を見出し特許出願した (特許文献 3及び特許文献 4) (
[化 3]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Ri、 R2は、 H、 一低級アルキル、 NRaRb等を、 Aは 置換基を有してい てもよぃァリール、—置換基を有していてもよいへテロアリール等を、 Xは CO又は SO を、 R3
2 は、—置換基を有していてもよいァリール、—置換基を有していてもよいへテ 口環、等を意味する。詳細は当該公報参照。 )
また、本願の優先日後に公開となった本出願人等による出願 (特許文献 5)には、 下式で示される化合物が開示されている。
[化 4]
Figure imgf000004_0002
(式中、 Zは、 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル、 4ーォキサゾリル等を、 Aは置 換基を有していてもよいァリール等を、 Xは CO又は SOを、 R3は置換基を有していて
2
もよいへテロ環等を意味する。詳細は当該公報参照。 )
し力しながら、これらの化合物とポリメラーゼ阻害剤との併用については、これまで 具体的な報告はなぐその併用効果も全く知られていない。
一方、本願と異なる骨格を有する下式で示されるヘリカーゼプライマーゼ阻害作用 を有する化合物に関し、ァシクロビルとの併用効果に関する報告がある（例えば、特 許文献 6参照)。
[化 5]
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0003] 特許文献 1：国際公開第 97/24343号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 00/29399号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 02/38554号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 03/95435号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 05/014559号パンフレット
特許文献 6 :独国特許出願公開第 10129717号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 今なお、安全性の高!、、抗ヘルぺスウィルス剤の創製が切望されて 、る。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者等は、ヘルぺスウィルスが関与する疾患の予防並びに治療剤につき鋭意 検討した結果、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害作用に基づく抗ヘルぺスウィルス活性 を有する複数の化合物を見出した。更に、これらのへリカーゼ-プライマーゼ阻害を 抗ヘルぺスウィルス剤として汎用されて ヽるポリメラーゼ阻害剤と併用したところ、予 想外に相乗的な併用効果を有することを見出し、本発明を完成した。
[0006] 即ち、本発明は、
(1) ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である下記一般式 (I)で示される N— {2— [ (4 -置換フエ-ル）ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロ 2H チォピラン一 4 -カル ボキサミドィ匕合物とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルぺスゥ ィルス剤。
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z: l, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4ーォキサゾリル基、
A：少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力ゝらなる 群から選択される 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基、又は 5 インダニ ル基。以下同様。）、及び
(2) ポリメラーゼ阻害剤がァシクロビル、バラシクロビル及びファンシクロビルから選 択される薬剤である上記（1)記載の抗ヘルぺスウィルス剤に関する。
また、
(3) (a)—般式 (I)の化合物を有効成分として含有する製剤と、（b)当該製剤をポリメラ ーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルぺスウィルス剤と併用することが表示さ れた添付文書を含んでなる、ヘルぺスウィルス感染症治療用医薬品にも関する。 更に、本発明は以下の態様も包含する。
(4)有効量の一般式 (I)の化合物と有効量のポリメラーゼ阻害剤を、患者に投与する ことを特徴とするヘルぺスウィルス感染症の治療方法。
(5)ポリメラーゼ阻害剤と併用してヘルぺスウィルス感染症の治療に用いるための医 薬を製造するための、一般式 (I)の化合物の使用。
(6)一般式 (I)の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤のへルぺスウィルス 感染症治療作用の増強剤。
(7)—般式 (I)の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤によるへルぺスウィル ス感染症治療を受けている患者のへルぺスウィルス感染症治療剤。
(8)ポリメラーゼ阻害剤と一般式 (I)の化合物とを組み合わせてなる、ポリメラーゼ阻 害剤単独投与に比べて抗ヘルぺスウィルス作用が増強されたへルぺスウィルス感染 症治療剤。 (9)有効量の一般式 (I)の化合物を含有することを特徴とする、ポリメラーゼ阻害剤を 投与された患者に対する抗ヘルぺスウィルス作用増強剤。
発明の効果
[0007] 本発明の抗ヘルぺスウィルス剤は、既存の抗ヘルぺスウィルス剤であるポリメラー ゼ阻害剤に、作用メカニズムの異なるヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を組み合わせ ることにより、ポリメラーゼ阻害剤単独投与と比して、格段に優れた抗ヘルぺスウィル ス作用を達成したものである。よって、ポリメラーゼ阻害剤のみでは十分な治療効果 が達成できない症例において、特に有効である。また、併用により各々薬剤の投与量 を抑えることができることから、各薬剤に懸念される好ましくない作用をより低くして単 独投与と同様若しくはより優れた治療効果を得ることが可能である。よって、本発明の 抗ヘルぺスウィルス剤は、殊に安全性の高い抗ヘルぺスウィルス剤として、 VZV感染 に伴う水痘 (水疱瘡）、潜伏した VZVの回帰感染に伴う帯状疱疹、 HSV-1感染に伴う 口唇へルぺスやへルぺス脳炎、 HSV-2感染に伴う性器へルぺス等の各種へルぺス ウィルス感染症の予防若しくは治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明におけるへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とは、下記一般式 (I)で示される N — { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロ一 2H チォビラ ンー 4 カルボキサミド化合物である。以下、本明細書において単に「ヘリカーゼ-プ ライマーゼ阻害剤」と表記することがある。
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z: l, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4ーォキサゾリル基、
A：少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力ゝらなる 群から選択される 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基、又は 5—インダニ ル基。 )
また、ポリメラーゼ阻害剤とは、ヘルぺスウィルスの DNA-ポリメラーゼ複合体が有 する酵素活性を阻害する化合物であり、具体的には、ァシクロビル (ACV)、そのプロ 剤である。特に好ましくは VCVである。
[0009] 本発明の「ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたこ とを特徴とする抗ヘルぺスウィルス剤」としては、有効量のへリカーゼ-プライマーゼ 阻害剤と有効量のポリメラーゼ阻害剤を含有してなる、ヘルぺスウィルスが関与する 疾患の予防若しくは治療用の医薬組成物 (合剤)、並びに、第一製剤としてへリカー ゼ-プライマーゼ阻害剤を有効成分とする抗ヘルぺスウィルス剤と、第二製剤として ポリメラーゼ阻害剤を有効成分とする抗ヘルぺスウィルス剤の 2種類の製剤を含むキ ットを包含する。ここに、 2種類の製剤は同一又は異なる投与ルートで同時に若しくは 別々に投与されるものである。
[0010] 上記「2種類の製剤を含むキット」とは、それぞれの有効成分を含む 2種類の製剤を 、これらの有効成分の併用療法に用いることができるように組み合わせて含むもので あり、所望によりプラセボ剤等のそれぞれの投与時期に合わせた投与を容易にする 追加的な製剤や表示部材を含んでいてもよい包装品が挙げられる。また、「同時に」 とは、第一製剤と第二製剤を一緒に同じ投与経路で投与することを意味し、「別々に 」とは、第一製剤と第二製剤を同一若しくは異なる投与経路で、同一若しくは異なる 投与頻度若しくは投与間隔で、別々に投与することを意味する。好ましくは、各製剤 のバイオアベイラビリティ一、安定性等を考慮し、それぞれの製剤に適した製剤処方 、投与経路、投与頻度等の投与条件下にて、同時に若しくは別々に投与される。
[0011] また、「( へリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を有効成分として含有する製剤と、（b)当 該製剤をポリメラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルぺスウィルス治療剤と 併用することが表示された添付文書を含んでなる、抗ヘルぺスウィルス治療用医薬 品」とは、
(a)で示される有効量のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を含有する製剤と、 (b)で示される、当該製剤をポリメラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルぺス ウィルス治療剤と併用することが表示された、前記 (a)の製剤にかかる添付文書、の両 方を含んで包装された、抗ヘルぺスウィルス治療用の医薬品を意味する。
[0012] 次に、本発明医薬のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である一般式 (I)の N—{ 2— [
(4 -置換フエ-ル）ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロ 2H チォピラン一 4 - カルボキサミドィ匕合物をさらに説明する。
本発明において「ノヽロゲン原子」としては、 F、 Cl、 Br及び I原子が挙げられる。 一般式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2 ォキソェチル }テト ラヒドロー 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物は、その水和物や各種の溶媒 和物及び結晶多形の物質であってもよ 、。
[0013] 殊に、一般式 (I)で示される化合物としては、以下の化合物が好ま 、。
(1) Z力 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である化合物。
(2) Z力 4ーォキサゾリル基である化合物。
(3) A力 少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びノヽロゲン原子か らなる群力も選択される 1〜2個の置換基を有していてもよいフエニル基である化合物
(4) A力 5—インダニル基である化合物。
(5) N- (2,6-ジメチルフヱ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2- ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (3,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2- ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2,3-ジヒドロ- 1H-インデン- 5-ィル) -N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ} -2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (3-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]ァ ミノ }-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (3-フルォロ- 2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (3,5-ジフルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (2-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]ァ ミノ }-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,3-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,6-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (4-フルォロ- 2,6-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド、
N- (2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -5-ィル) - N- (2-{[4-(1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド、 N- (3-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル ]ァミノ }-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド 、及び、
N-(3-フルォロ- 2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2-{[4-(1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド
から選択される化合物。
[0014] 本発明のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたこと を特徴とする抗ヘルぺスウィルス剤は、有効量のへリカーゼ-プライマーゼ阻害化合 物の 1種又は 2種以上と、有効量のポリメラーゼ阻害化合物の 1種又は 2種以上とを、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用され ている方法によって、合剤として、若しくはキット用の別々の製剤として調製することに より製造することができる。 これらの薬剤の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒 剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、軟膏剤、硬膏剤、 クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等の外用剤 、坐剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
[0015] 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。この ような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの 不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン 酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解 補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは 腸溶性コーティング剤で被膜してもよ ヽ。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を包含し、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、 エタノール等を用いることができる。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿 潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても よい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を包含する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ る。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォ リーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方 名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散 剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ 一を通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の 固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使 用することちでさる。
[0016] 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミ ッロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアル コーノレ、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソノレビタン、カルボ キシビュルポリマー等が挙げられる。
[0017] 本発明のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤として、前記文献で既知の化合物を用い る場合は、当該文献記載の好適な投与量 ·投与形態を採用できる。好ましくは、より 少ない量で十分な併用効果を与えることから、文献記載の投与量より少ない投与量 が採用される。例えば、本発明の新規化合物 (I)を用いる場合、 1日の投与量は、通 常、経口投与の場合、体重当たり約 0. 001から 50mgZkg、好ましくは 0. 01〜30 mgZkg、更に好ましくは、 0. 05〜： LOmgZkgが、静脈投与される場合、 1日の投与 量 ίま、体重当たり約 0. 0001力ら 10mg/kg、好まし <ίま 0. 001〜1. Omg/kg力 Sそ れぞれ適当であり、これを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年 令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用い る場合は、化合物（I)を 0. 0001〜20%、好ましくは 0. 01〜10%を含む外用剤が 好ましい。これを 1日 1〜数回、症状に応じて局所に投与する。
一方、本発明のポリメラーゼ阻害剤の投与量は、用いるポリメラーゼ阻害剤の活性 に応じて決定される。臨床に適した投与量 ·投与頻度が既知のポリメラーゼ阻害剤に おいては、当該臨床投与量 ·投与頻度で投与することが好ましい。或いは、ヘリカー ゼ-プライマーゼ阻害剤との相乗効果を考慮してそれより少ない量が投与されてもよ い。例えば、 ACV、 VCV、 FCVの場合、 1日の投与量は、通常、経口投与の場合、体 重当たり約 1力ら 300mg/kg、好ましく ίま 5〜200mg/kg、更に好ましく ίま、 10〜1 50mgZkg力 静脈投与される場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0. 01から 10m gZkg、好ましくは 0. 1〜1. OmgZkgがそれぞれ適当であり、これを 1日 1回乃至複 数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じ て適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、化合物（I)を 0. 0001〜20% 、好ましくは 0. 01〜10%を含む外用剤が好ましい。これを 1日 1〜数回、症状に応じ て局所に投与する。
本発明のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤の両者を含有する 医薬糸且成物において、両成分は各々上記投与量に相当する量を包含するように調 製され製造される。
本発明のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤は、前記文献に記載の方法で製造でき、 また、ポリメラーゼ阻害剤は、市販のものを用いることができる。
以下、本発明医薬のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である化合物 (I)の代表的な 製造方法を以下に説明する。なお、製造法は以下の例に限られるわけではない。 以下の製造方法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中 間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転ィ匕可能な基に置き換 えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を 除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、 Prot ective Groups in Organic synthesis 第 d/¾¾ (T. W. tureenおよび P. G. M. Wuts著、 J OHN WILLY & SONS, INC.発行）に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応 条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方 法を適時適用できる。
[0019] 第一製法
[化 8]
Figure imgf000014_0001
化合物 (I)はカルボン酸ィ匕合物（III)とァ-リン誘導体 (II)をアミドィ匕反応に付すこと によって容易に製造できる。
アミドィ匕反応は常法により行うことができ、例えば、 日本化学会編「実験化学講座」 第 4版 (丸善） 22卷 pl37〜173に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸ィ匕 合物（III)を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等)又は酸無水物に変 換した後、ァ-リン誘導体 (II)に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の 反応性誘導体を用いる場合、塩基 (炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、 又は、トリェチルァミン（TEA)、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基） を添加することが好ましい。更に、アミドィ匕はカルボン酸を、縮合剤（1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド (WSC)、 1,1，一カルボニルビス一 1H— イミダゾール (CDI)等）の存在下に反応させることにより行うこともできる。その際、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)等の添加剤をカ卩えてもよい。反応温度は、原料 化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、ト ルェン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン (THF)、 1, 4 ジォキサン等 のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 N , N ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、ピ リジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料ィ匕合物の種類等に従 、適宜選 択され、単独で、又は 2種以上混合して用いられる。
[0020] 前記の各原料化合物は、公知の反応、例えば日本化学会編「実験化学講座」 (丸 善)や国際公開第 02/38554号パンフレットに記載の反応等を用いて、容易に製造す ることができる。以下にその代表的な製法を示す。
化合物 (III)の製法
Figure imgf000015_0001
(式中、 Halはハロゲンを、 Rは低級アルキル、ァラルキル等のエステル残基を形成し うる基を意味する。 )
上記反応経路図中、アミドィ匕は前記第一製法記載の方法と同様にして行うことがで きる。
化合物（VI)の N アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（VII)を用いて、常法 、例えば、前出の「実験化学講座」第 4版 (丸善） 20卷 p279〜318記載の方法により 行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活 性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応 は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好 ましい。アミド化は前記第一製法と同様に行う事ができる。なお、先にアミド化を実施 した後、 N—アルキル化を行ってもよい。
カルボン酸ィ匕合物（III)を得るための脱保護は、エステルの種類に応じて適宜常法 を適用して行うことができる。好ましくは、ェチルエステル等のアルキルエステルの場 合は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理することにより、ベンジルエステル等 のァラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム 炭素（Pd-C)で還元する ことにより行うことができる。反応は、目 ij記 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版記載の方法に準じて行うことができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て、所望の原料ィ匕合物を製造することができる。
このようにして製造された本発明の有効成分である化合物 (I)は、遊離のまま、又は 常法による造塩処理を施し、その塩として単離 '精製される。単離 '精製は抽出、濃縮 、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応 して行われる。
実施例
[0022] 本発明の医薬の効果は以下の薬理試験により確認された。
実施例 1 ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害活性
HSV-1のへリカーゼ-プライマーゼ複合体を構成する UL5、 UL52、 UL8の各タンパク 質を発現する為の発現用バキュロウイノレス（Nigel D. Stow博士, Medical Research Co uncil, UKより供与）を用いて、 Cruteらの論文（JBC, 1991, Vol.266, P21252-21256) に記載の方法により組換え HSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体を調製した。 HSV- 1ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体が有する酵素活性である DNA依存的 ATPase活 性の検出は Cruteらの論文（JBC、 1991、 Vol.266, P4484-4488)に記載の方法に従つ て実施した。概略は， 520 ngの HSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体を 20 μ g/mLの 熱変性ゥシ精子由来 DNAおよび 2 mM ATPを含む反応液中で 30°C、 30分間反応さ せた後に、 ATPase活性により ATPが ADPと一リン酸に加水分解されて生成した燐 酸濃度を等量のマラカイトグリーン試薬 (0.03%マラカイトグリーン、 0.1%モリブデン 酸アンモ-ゥム、 4.8%硫酸)を添加し 650應の吸光度を測定することで定量した。 被験化合物の HSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼ DNA依存的 ATPaseに対する 50% 阻害濃度 0C 値)は、化合物非添加時のリン酸濃度を半減させる濃度として算出した
50
。結果を下表に示す。
[0023] [表 1]
Figure imgf000016_0001
実施例 2 HSV- 1皮膚感染マウスモデル (in vivo試験）
H.Machidaらの方法 (Antiviral Res. 1992 17 133- 143)に準じ、 HSV- 1皮膚感染マウ スモデルを用いて本発明医薬組成物の in vivo作用を試験した。ジェチルエーテル麻 酔下の HR-1無毛マウス (メス、 7週令）の皮膚を注射針で縦横数回擦過し、当該部位 に、ウィルス液（HSV- 1 WT- 51株 1.5 X 104 PFU/15 μ L)を滴下し浸透させることによ り HSV-1を感染させた。
被験化合物はポリメラーゼ阻害剤として VCVをメチルセルロース懸濁液として、また 、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤として、後記製造例 2の化合物、 Ν-(4-メチルフエ- ル)- Ν- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2-ォキソェチル)テトラヒド 口- 2Η-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシドをメチルセルロース懸濁液として 、下表の用量で 1日 2回 5日間、感染 3時間後から経口投与した。 HSV-1感染による皮 膚病変部の症状を以下の 7段階にスコア化し 17日間評価した。
Score 0:病変なし
Score 1:視覚できる 1個ないし 2個程度の小さな水疱形成
Score 2:数個の水疱形成
Score 3:部分的に融合した大きな水疱形成
Score 4:帯状疱疹様の水疱形成
Score 5:部分的な潰瘍形成
Score 6:帯状疱疹様の潰瘍形成
Score 7:後足の麻痺および死亡
各群の平均病変スコアから AUC値を算出し、プラセボ投与群に対する各化合物投 与群の病変阻害率を求めた。結果を下表に示す。 VCVと製造例 2の化合物の併用群 では VCV単独投与群に比して良好な病変阻害作用を示し、 VCV 30mg/kgと製造例 2の化合物 3mg/kgの併用群ではほぼ完全に病変を阻害した。
[表 2] VCV投与量（mg/kg) 製造例 2の化合物の 病変阻害率（％) 投与量（mg/kg)
比較例 1 0 0 0 比較例 2 0 1 38 比較例 3 0 3 52 比較例 4 10 0 45 比較例 5 30 0 57 本発明併用 1 10 1 76 本発明併用 2 10 3 83 本発明併用 3 30 1 86 本発明併用 4 30 3 91 上記と同様にして、ポリメラーゼ阻害剤として VCVを、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害 剤として、後記製造例 27の化合物、 N-(2，6-ジメチルフヱニル) -N-(2- {[4-(1,2，4-ォキ サジァゾール -3-ィル)フエニル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -カルボキサミド 1,1-ジォキシドを用いて行った結果を下表に示す。
[表 3]
Figure imgf000018_0001
VCV 10mg/kgと製造例 27の化合物 3mg/kgの併用群、 VCV 30mg/kgと製造例 2 7の化合物 lmg/kgの併用群ならびに VCV 30mg/kgと製造例 27の化合物 3mg/kg の併用群では VCV単独投与群に比して良好な病変阻害作用を示し、 VCV 30mg/k gと製造例 27の化合物 3mg/kgの併用群では完全に病変を阻害した。
[0027] 以上の通り、 in vivo動物モデルにおいて、 VCV等のポリメラーゼ阻害剤にヘリカー ゼ-プライマーゼ阻害剤を併用することにより、抗ヘルぺスウィルス作用が増強され、 従来と同じポリメラーゼ阻害剤投与量であってもより強い効果が期待できる、あるいは 従来より少ないポリメラーゼ阻害剤投与量で同等若しくはより優れた効果が期待でき ることが確認された。一方のメカニズムでは十分な作用が得られな ヽ場合であっても 、両剤の併用により 2つのメカニズムによる相乗効果に基づく良好な抗ヘルぺスウイ ルス活性を達成することができ、優れた臨床効果が得られるものである。
[0028] (製造例）
以下に本発明のへリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である化合物（I)の製造例を示す 。なお、以下の反応に用いられる原料ィ匕合物の多くは、特許文献 1 (国際公開第 02/ 38554号パンフレット)等により公知であり、これらの公知文献記載の方法によって容 易に入手できる。原料化合物中、新規な化合物の製造例を参考例として示す。 参考例 1 : 4一（4 -トロフエ-ル） 1,3 ォキサゾールのエタノールとテトラヒド 口フラン混合懸濁液に 5%パラジウム一カーボン粉末をカ卩え、水素雰囲気下室温に て 12時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 [4— (1,3—ォキサゾール一 4 ィル）フエ-ル]ァミン（淡黄色固体）を得た。 Electron Impact- MS (\ : 160。 参考例 2 : 4—メチルァ-リンの DMF溶液に炭酸カリウムとェチルブロモアセテー トを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液し、 洗浄'乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ピ リジン、テトラヒドロー 2H チォピランー4 カルボユルク口ライド 1、 1ージオキサイド を加え攪拌した。反応溶液を濃縮後、 1M塩酸、クロ口ホルムを加え、有機層を分液 し、洗浄 ·乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、ェチル { [ (1、 1ージォキソテトラヒドロー 2H チォピラン 4 —ィル)カルボ-ル] (4—メチルフエ-ル)アミノ}アセテート（無色油状物）を得た。 FA B-MS [(M+H)+] : 354。
参考例 3〜15 : 参考例 2と同様に処理して、後記表 4に記載される参考例 3〜15 の化合物を得た。
[0029] 製造例 1 : ェチル {(2,6 ジメチルフエ-ル） [(1,1 ジォキシドテトラヒドロー 2H— チォピランー4 ィル）カルボ-ル]アミノ}アセテート (735mg)のエタノール (10mL)溶液 に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.3mL)を加えた後、室温にて 5時間攪拌した。反応溶 液に 1M塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロ口ホルムを加え有機層を分液した。 更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた カルボン酸粗生成物をクロ口ホルム (15mL)に溶解させた後、 WSC 'HCl(422mg)、 [4— (1,3—ォキサゾール 4 ィル)フエ-ル]ァミン (320mg)を順次カ卩ぇ室温にて 4時間 攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロ口ホルムを加えた後、有 機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をへキサン 酢酸ェチル（=3 /2)で洗った後、エタノールから再結晶して、 N— (2, 6 ジメチルフエ-ル） N— ( 2— { [4— ( 1 , 3 ォキサゾール 4 ィル）フエ-ル]アミノ } 2 ォキソェチル）テト ラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミド 1 , 1 -ジォキシド (無色結晶）を 610m g に。
製造例 2〜40： 製造例 1と同様に処理して、後記表 5〜12に示す製造例 2〜40の 化合物を得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表 4に、製造例化合物の構造並びに物理化学 的性状を表 5〜 12に示す。
[0030] 表中の略号は、 Ref:参考例； Ex:製造例； Dat :物理ィ匕学的性状 {F+ : FAB-MS [(M+H)1； F-: FAB-MS [(M-H)"] ; N1：1!"!- NMR(DMSO- d , TMS内部標準； mp :
6
融点 (°C)、括弧の中は結晶化溶媒を示す } ; Ph:フエニル； Me:メチル； Et:ェチル ；及び iPr:イソプロピルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し 、例えば、 3,4-(Cl) - 5-F- Phは、 3, 4—ジクロロー 5—フルオロフェ-ル基を示す。
2
[0031] [表 4]
Figure imgf000021_0001
5]
Figure imgf000022_0001
〕〔4003
Figure imgf000023_0001
s300
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
〕u〔 〔^9εοο6 〕 §s
Figure imgf000026_0001
S¾U丽11
Figure imgf000027_0001
〔〕0039
Figure imgf000028_0001
F+: 501
N1: 1.84-2.34(4H+3H+3H, m), 2.48-2.55(1 H, in), 2.85-3.2
3-F-2,4-(Me)2- 2(4H, m), 3.98(1 Hx 0.9, d), 4.30(1 Hx 0.1, d), 4.65(1 H
39 Ph
O.9, d), 4.81(1HX0.1, d)， 7.22(1 H, t), 7.27(1H, d), 7. 78(2H, d)， 7.98(2H, d)， 9.66(1 H, s), 10.37(1H x 0.9, s), 10.51(1Hx0.1, s)
F+: 487
N1: 1.90-2.18(4H, m)， 2.30(3HX0.1, s), 2.36(3HX0.9, s), 2.62-2.68(1 H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.99(1 H, d), 4.77(1
2-F-4-Me-Ph
40 H, d)， 7.13(1H, d), 7.25(1H, d), 7.50(1H, dd), 7.77(2H, d), 7.99(2H, d), 9.66(1 H, s), 10.40(1 HX0.9, s), 10.45( 1HX0.1, s)
mp: 197-198 (EtOH) 産業上の利用可能性
本発明の抗ヘルぺスウィルス剤は、既存の抗ヘルぺスウィルス剤であるポリメラー ゼ阻害剤に、作用メカニズムの異なるヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を組み合わせ ることにより、ポリメラーゼ阻害剤単独投与と比して、格段に優れた抗ヘルぺスウィル ス作用を達成したものである。よって、ポリメラーゼ阻害剤のみでは十分な治療効果 が達成できない症例において、特に有効である。また、併用により各々薬剤の投与量 を抑えることができることから、各薬剤に懸念される好ましくない作用をより低くして単 独投与と同様若しくはより優れた治療効果を得ることが可能である。よって、本発明の 抗ヘルぺスウィルス剤は、殊に安全性の高い抗ヘルぺスウィルス剤として、 VZV感染 に伴う水痘 (水疱瘡）、潜伏した VZVの回帰感染に伴う帯状疱疹、 HSV-1感染に伴う 口唇へルぺスやへルぺス脳炎、 HSV-2感染に伴う性器へルぺス等の各種へルぺス ウィルス感染症の予防若しくは治療に有用である。

Claims

請求の範囲
ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である下記一般式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置 換フエ-ル）ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロ 2H チォピラン一 4 -カルボキ サミドィ匕合物とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルぺスウィル ス剤。
[化 10]
Figure imgf000030_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z: l, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4ーォキサゾリル基、
A：少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力ゝらなる 群から選択される 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基、又は 5 インダニ ル基。 )
[2] ポリメラーゼ阻害剤がァシクロビル、バラシクロビル及びファンシクロビル力も選択され る薬剤である請求の範囲 1記載の抗ヘルぺスウィルス剤。
[3] (a)請求の範囲 1の一般式 (I)の化合物を有効成分として含有する製剤と、（b)当該製 剤をポリメラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルぺスウィルス剤と併用する ことが表示された添付文書を含んでなる、ヘルぺスウィルス感染症治療用医薬品。
[4] 有効量の請求の範囲 1の一般式 (I)の化合物と有効量のポリメラーゼ阻害剤を、患者 に投与することを特徴とするヘルぺスウィルス感染症の治療方法。
[5] ポリメラーゼ阻害剤と併用してヘルぺスウィルス感染症の治療に用いるための医薬を 製造するための、請求の範囲 1の一般式 (I)の化合物の使用。
[6] 請求の範囲 1の一般式 (I)の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤のへルぺ スウィルス感染症治療作用の増強剤。
[7] 請求の範囲 1の一般式 (I)の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤によるへ ルぺスウィルス感染症治療を受けている患者のへルぺスウィルス感染症治療剤。 [8] ポリメラーゼ阻害剤と請求の範囲 1の一般式 (I)の化合物とを組み合わせてなる、ポリ メラーゼ阻害剤単独投与に比べて抗ヘルぺスウィルス作用が増強されたヘルぺスゥ ィルス感染症治療剤。
[9] 有効量の請求の範囲 1の一般式 (I)の化合物を含有することを特徴とする、ポリメラー ゼ阻害剤を投与された患者に対する抗ヘルぺスウィルス作用増強剤。
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