CN101193863A - (5z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4(5h)-酮 - Google Patents

(5z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4(5h)-酮 Download PDF

Info

Publication number
CN101193863A
CN101193863A CNA2006800206173A CN200680020617A CN101193863A CN 101193863 A CN101193863 A CN 101193863A CN A2006800206173 A CNA2006800206173 A CN A2006800206173A CN 200680020617 A CN200680020617 A CN 200680020617A CN 101193863 A CN101193863 A CN 101193863A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
hydrate
solvate
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800206173A
Other languages
English (en)
Inventor
凯文·J·达菲
杜克·M·菲奇
贝丝·A·诺顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN101193863A publication Critical patent/CN101193863A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

本发明是化合物(5Z)－5－(6－喹喔啉基亚甲基)－2－[(2，6－二氯苯基)氨基]－1，3－噻唑－4(5H)－酮，和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。本发明还是含有该化合物的药物组合物，制备该化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物的方法。本发明还是该化合物作为hYAK3蛋白质抑制剂的使用方法。

Description

(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮
本发明涉及可用于抑制hYAK3蛋白的新的化合物，具体地说是(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。该化合物由结构I表示：
Figure S2006800206173D00011
本发明还涉及(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮的葡甲胺盐和其药学上可接受的水合物和溶剂化物。该化合物由结构II表示：
Figure S2006800206173D00012
本发明化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物，包括葡甲胺盐，其用作hYAK3蛋白的抑制剂，并用于治疗或预防红细胞和造血系统的疾病，特别是贫血。
相关技术的描述
国际申请号PCT/US2003/037658(国际申请日为2003年11月18日，其国际公开号为WO 2004/047760，国际公开日为2004年6月10日)，描述了一组噻唑烷酮化合物，指出其具有hYAK3抑制活性，并指出其可用于治疗造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺乏。
国际申请号PCT/US2003/037658没有具体公开(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮或它的葡甲胺盐。
附图的简要说明
图1是实施例2中制备的(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺水合物的红外光谱。
图2是实施例3中制备的(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺水合物的红外光谱。
本发明的详细说明
本发明涉及新的化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物(下文的“化合物A”)，其制备方法，包括该化合物作为活性组分的药学制剂，和用化合物A或其药学制剂治疗或预防红细胞和造血系统疾病的方法。
本发明涉及新的化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺和其药学上可接受的水合物和溶剂化物(下文的“化合物D”)，其制备方法，包括该化合物作为活性组分的药学制剂，和用化合物D或其药学制剂治疗或预防红细胞和造血系统疾病的方法。
已经发现，化合物A比国际申请号PCT/US2003/037658中非常相关的化合物更具有优点。与国际申请号PCT/US2003/037658中的最密切相关的化合物相比，本发明化合物A具有显著高的水溶性，并且具有显著提高的体内生物利用率。
尽管国际申请号PCT/US2003/037658中公开的噻唑烷酮化合物用作hYAK3蛋白的抑制剂，特别用于治疗造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺乏，但化合物A具有溶解能力增加和生物利用率提高的额外优点。
另外，化合物D由于其可以形成物理和化学上稳定的结晶化合物，其是有益的。因为化合物D是物理和化学上稳定的，认为其是不吸湿的。当如实施例5所述进行试验时，预期化合物D显示出与化合物A(钠盐形式)相似的溶解能力。在Beagle狗中证明了化合物D的生物利用率。合适地，化合物D是水合物形式。合适地，化合物D是一水合物形式。合适地，化合物D是一水合物加或减0.1当量水的形式。化合物还可以形成非水合物。
本发明化合物，化合物A，包括化合物D，用作hYAK3蛋白的抑制剂，特别用于治疗或预防红细胞和造血系统的疾病。化合物A，包括化合物D，可以以常规剂型给药，常规剂型是按照本领域技术人员容易了解的技术，例如描述在国际申请号PCT/US2003/037658中的那些技术，将化合物A、合适地化合物D与常规药学上可接受载体或稀释剂混合来制备的。  给药途径可以是口服、肠胃外或局部给药。本文中使用的术语肠胃外给药包括静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。通常优选口服给药。
本文中使用的术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师探寻的、可以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的化合物A、合适地化合物D的数量。此外，术语“治疗有效量”是指与没有接受这种数量的相应患者相比较，可以导致疾病、病症或副作用的改进治疗、医治、预防或改善的任何数量，或降低疾病或病症的发展速度的任何数量。该术语在其范围之内还包括有效提高正常生理机能的数量。
本文中使用的术语“治疗”和其衍生术语，是指预防和治疗。
本文中使用的、由符号″″表示的十字形双键表示围绕该双键的Z和/或E立体化学结构。换句话说，化合物A，包括化合物D，围绕该双键既可以是Z、也可以是E立体化学结构，或化合物A，包括化合物D，围绕该双键还可以是Z和E立体化学结构的混合物。另外，化合物A，包括化合物D，可以以一种互变异构体或互变异构体的混合物形式存在。一个可供选择的互变异构体的例子如下所示
Figure S2006800206173D00032
本发明包括所有可能的互变异构体。
本文中使用的术语“共同给药”和其派生词，是指同时给药或以任何方式的分开的顺序给药化合物A、和已知可用于治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的其它一种或多种活性组分，包括EPO或其衍生物。本文中使用的术语“共同给药”和其派生词，合适地是指同时给药或以任何方式的分开的顺序给药化合物D，和已知可用于治疗红细胞和造血系统疾病，特别是贫血的其它一种或多种活性组分，包括EPO或其衍生物。本文中使用的术语其它一种或多种活性组分包括任何已知的、或当给药需要治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的患者时显示有利性能的化合物或治疗剂。优选，如果不同时给药，在相互接近的时间范围内给药化合物。此外，即使在相同剂型中给药化合物也不要紧，例如可以局部给药一种化合物，另一种化合物可以口服给药。
因为本发明的新化合物作为hYAK3抑制剂是活性的，它们在红细胞和造血系统疾病的治疗中显示了治疗性用途，红细胞和造血系统疾病包括但不局限于由于肾机能不全或慢性病例如自身免疫、HIV或肿瘤造成的贫血，以及药物引起的贫血，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，骨髓抑制和细胞减少症。
化合物A，包括化合物D，可用于治疗红细胞和造血系统的疾病，特别是贫血。这种贫血包括选自下列的贫血：再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征。这种贫血还包括其中贫血是选自肿瘤、白血病和淋巴瘤的原发性病导致的那些贫血。这种贫血还包括其中贫血是选自肾病、衰竭或伤害的原发性病导致的那些贫血。这种贫血包括其中贫血是化疗或放射治疗所导致的那些贫血，特别是其中化疗是用于癌症治疗或HIV感染的AZT治疗的化疗。这种贫血还包括其中贫血是骨髓移植或干细胞移植导致的那些贫血。这种贫血还包括新生儿的贫血。这种贫血还包括病毒、真菌、微生物或寄生虫感染导致的那些贫血。
化合物A，包括化合物D，还可用于提高正常红细胞数量。对于许多目的、特别是医学目的来说，这种提高是理想的，例如作为输血患者的制剂和手术患者的制剂。
化合物A，包括化合物D，利用已知的方法例如描述在国际申请号PCT/US2003/037658中的那些方法来测试其抑制hYAK3激酶的能力。
当在hYAK3激酶抑制作用的体外试验中测试时，游离酸形式和葡甲胺盐形式的化合物A显示了与化合物B(本文中描述的)和化合物C(本文中描述的)相似的活性。
本发明的药学活性化合物适合在需要的人类中用作hYAK3抑制剂。
本发明因此提供了治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血及其它需要hYAK3抑制的病症的方法，该方法包括给药有效量的化合物A。化合物A还提供了治疗上述疾病状态的方法，这是因为其作为hYAK3抑制剂的能力。可以将药物通过常规给药途径给药需要的患者，给药途径包括但不限于静脉内、肌肉内、口服、皮下、皮内和肠胃外给药。
本发明因此提供了治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血及其它需要hYAK3抑制的病症的方法，该方法包括给药有效量的化合物D。化合物D还提供了治疗上述疾病状态的方法，这是因为其作为hYAK3抑制剂的能力。可以将药物通过常规给药途径给药需要的患者，给药途径包括但不限于静脉内、肌肉内、口服、皮下、皮内和肠胃外给药。
本发明的药学活性化合物可以加到合适的剂型中，例如胶囊、片剂或可注射的制剂。使用固体或液体药学载体。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，和硬脂酸。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，生理盐水，和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任何延期释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡混合。固体载体的量会在很大程度上改变，但每剂量单位合适地从约25毫克至大约1克。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆剂、酏剂、乳剂、软胶囊、无菌可注射液体例如安瓿剂或水或非水液体悬浮液的形式。
按照药物化学的通用方法来制备药物制剂，包括混合、造粒和挤压，必要时，制成片剂形式，或视情况，将组分混合、填充和溶解，得到所需要的口服或肠胃外产品。
本发明化合物A、包括化合物D在如上所述药学剂量单位中的剂量，是有效的、无毒的数量，合适地选自0.001-100毫克/千克总体重的范围，合适地是0.001-50毫克/千克。当治疗需要hYAK3抑制作用的人患者时，所选择的剂量每天合适地给药1-6次，口服或胃肠外给药。优选的肠胃外给药形式包括局部、直肠、透皮、注射和连续输液的给药形式。对于人类给药的口服剂量单位，合适地含有从0.05至3500毫克化合物A或化合物D，合适地从0.5至1,000毫克化合物A或化合物D。优选使用较低剂量的口服给药。然而，当患者安全和方便时，还可以使用高剂量的肠胃外给药。上述剂量涉及游离酸形式的化合物A和化合物D的优选数量。
本领域技术人员可以判明，化合物A或化合物D的单独剂量的最佳数量和时间间隔，可以由所治疗病症的性质和程度、给药的形式、途径和位点、和所治疗的具体患者来确定，并且这种最佳可以通过常规方法确定。本领域技术人员还会理解，最佳疗程(即每天给药一定剂量的化合物A或化合物D，给药指定的天数)可以使用常规的疗程测定试验由本领域技术人员确定。
合适地在人中引起hYAK3抑制活性的本发明方法，包括给药需要这种活性的患者有效hYAK3抑制数量的化合物A。
合适地在人中引起hYAK3抑制活性的本发明方法，包括给药需要这种活性的患者有效hYAK3抑制数量的化合物D。
本发明还提供了化合物A在制备用作hYAK3抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了化合物D在制备用作hYAK3抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了化合物A在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供了化合物D在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供了化合物A在制备用于治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的药物中的用途。
本发明还提供了化合物D在制备用于治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的药物中的用途。
本发明还提供了用作hYAK3抑制剂的药物组合物，其包括化合物A和药学上可接受的载体。
本发明还提供了用作hYAK3抑制剂的药物组合物，其包括化合物D和药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的药物组合物，其包括化合物A和药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的药物组合物，其包括化合物D和药学上可接受的载体。
按照本发明，当给药本发明化合物时，希望没有不能接受的毒理学效果。
此外，本发明的药学活性化合物可以与其它活性组分，例如已知治疗红细胞和造血系统疾病特别是贫血的其它化合物，或与已知在与hYAK3抑制剂组合使用时具有实用性的化合物共同给药。
不用进一步钻研，人们相信，本领域技术人员可以利用前面的描述，将本发明应用至最完善的程度。因此，应该仅仅将下列实施例理解为说明性的，其无论如何不能限制本发明的范围。
实施例1
(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮钠盐的制备
Figure S2006800206173D00071
a)6-甲基喹喔啉。将3，4-二氨基甲苯(50.0克；0.409摩尔)和乙二醛(40％水溶液；52.0毫升；0.450摩尔)的水(150毫升)和CH3CN(20.0毫升)悬浮液加热至60℃，保持1小时。然后中止加热，加入盐水(100毫升)。将溶液用EtOAc(3x150毫升)萃取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过减压蒸馏纯化(120℃，10torr)，得到6-甲基喹喔啉(48.0克，81％)清澈的无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure S2006800206173D00072
ppm 2.61(s，3H)7.61(dd，J＝8.59，1.77Hz，1H)7.88(s，1H)8.00(d，J＝8.59Hz，1H)8.79(dd，J＝9.85，1.77Hz，2H)MS(ES+)m/e 145[M+H]+。
b)喹喔啉-6-甲醛.将6-甲基喹喔啉(8.0克；0.055摩尔)和二氧化硒(6.77克；0.061摩尔)的1，4-二烷(5.0毫升)悬浮液在Biotage Initiator微波合成器中，在200℃照射30分钟。进一步重复上述过程5次，并合并，将冷却的反应混合物溶于CH2Cl2中，通过塞力特硅藻土填料(plug of celite)过滤，真空浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，而后用CH2Cl2结晶，得到喹喔啉-6-甲醛(40.0克，91％)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure S2006800206173D00073
ppm 10.25(s，1H)8.95(s，2H)8.57(d，J＝1.3Hz，1H)8.24(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)8.20(d，J＝8.6Hz，1H)。MS(ES+)m/e 159[M+H]+。
c)2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮。将N-(2，6-二氯苯基)硫脲(103.7克；0.469摩尔)和氯乙酸(48.8克；0.516摩尔)的冰醋酸(600毫升)悬浮液搅拌并加热回流2小时。将搅拌的混合物冷却至40℃，然后用水(1L)逐滴处理，在此期间，形成浅黄色沉淀。然后将悬浮液过滤，用水(1升)洗涤沉淀，得到标题化合物(94.0克；79％)黄色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 4.10(s，2H)7.14(t，J＝8.08Hz，1H)7.49(d，J＝8.08 Hz，2H)12.23(s，1H)。
d)(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮。将2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮(4.95克；0.019摩尔)、喹喔啉-6-甲醛(3.00克；0.019摩尔)和哌啶(1.88毫升；0.019摩尔)的乙醇(10.0毫升)悬浮液搅拌，并在Biotage Initiator微波合成器中、在150℃照射30分钟。将上述步骤进一步重复七次，合并，将冷却的反应混合物倾倒入水(500毫升)中，用1M HCl水溶液(100毫升)酸化。将得到的悬浮液过滤，用水和MeOH洗涤，真空干燥，得到(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮(47.0克，88％)暗褐色粉末。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm13.11(s，1H)8.97(s，2H)8.20(s，1H)8.17(d，J＝8.6Hz，1H)8.00(s，1H)7.96(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)7.58(d，J＝8.1Hz，2H)7.25(t，J＝8.1Hz，1H)。MS(ES+)m/e401[M+H]+。
e)(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，钠盐，1.75 H2O。将(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮(30.7克；0.076摩尔)的水(500毫升)悬浮液搅拌，并用1M NaOH水溶液(82.0毫升；1.08当量)逐滴处理。然后搅拌混合物，回流加热，随后加入乙醇(100毫升)，直到完全溶解为止。将溶液慢慢地冷却至室温(～4小时)，过滤，得到(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，钠盐，1.75水合物(27.1克)，黄色针状物。Mp.250-255℃(宽)。实测值：％C，47.19；％H，2.62；％N，12.05；％Na，5.06。C18H9Cl2N4OSNa 1.75H2O理论值：％C，47.52；％H，2.75；％N，12.32；％Na，5.07。
实施例2
(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺一水合物的制备
将(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮(10.5毫克；0.0262mmol)的乙腈(225微升)悬浮液加热至50℃，并用1M葡甲胺水溶液(28.8微升；1.1当量)处理。将混合物在50℃保持大约两小时，然后冷却至室温，再搅拌两小时。过滤并在50℃真空干燥，得到(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，葡甲胺盐，大约1.0当量的水(7.9毫克)。
化合物D的差示扫描量热(DSC)数据显示两个吸热现象；一个在大约54℃，第二个在158℃。
红外光谱提供于本文所附的图1中。
实施例3
(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺一水合物的制备
将(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮(5.07克；12.64毫摩尔)的乙腈(101毫升)悬浮液加热至50℃。加入品种(可以如实施例2所述制备晶种)，并将混合物慢慢地用1M葡甲胺水溶液(13.3毫升；1.05当量)处理。将混合物在50℃保持大约两小时，然后冷却至室温，再搅拌两个小时。过滤，在50℃真空干燥，得到(5Z)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，葡甲胺盐，大约1.0当量的水(6.78克)。
实测值：％C，48.72；％H，4.61；％ N，11.30.C18H10Cl2N4OS.C7H17NO5.H2O理论值：％C，48.86；％H，4.76；％N，11.40。
化合物D的差示扫描量热(DSC)数据显示三个吸热现象；一个在大约54℃，第二个在大约101℃，第三个在大约160℃。
红外光谱提供于本文所附的图2中。
实施例4
制备本发明化合物的另一种方法
方法图解
Figure S2006800206173D00101
方法描述
步骤1A
在大约95℃，将化合物(i)在醋酸与氯乙酸中加热。将混合物冷却至70℃，用水稀释，并进一步冷却至25℃。滤出产品化合物(ii)，用水洗涤，在40℃真空干燥。
步骤1
在～75℃，将化合物(iii)在乙醇和醋酸中与乙二醛一起加热。将得到的悬浮液冷却到5℃，过滤。将得到的化合物(iv)湿滤饼用冷乙醇洗涤，在50℃真空干燥。
步骤2
在THF中，在0℃，将化合物(iv)以悬浮液形式搅拌，并用氯甲酸异丁酯而后用N-乙基吗啉处理。向得到的悬浮液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸化物。将悬浮液进行部分浓缩，用乙酸乙酯稀释。将得到的有机溶液用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，部分浓缩，用庚烷稀释，再次部分浓缩。将得到的悬浮液冷却至0℃，过滤，用冷庚烷洗涤，在50℃真空干燥。
步骤3
在大约-10℃，将化合物(vi)的THF溶液用DIBAL-H的甲苯溶液处理。将混合物在盐酸水溶液中猝灭，并升温至20℃。将混合物用盐水稀释。除去水相，并用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，部分浓缩，用庚烷稀释，再次部分蒸馏，用庚烷稀释，冷却，过滤。将得到的化合物(vii)湿滤饼用庚烷洗涤，在50℃真空干燥。
步骤4/步骤5
将化合物(ii)、化合物(vii)和哌啶回流～48小时，并将得到的混合物冷却至10℃。将得到的固体过滤，用乙醇洗涤固体化合物(viii)。使中间体产物在乙醇中成浆，并在20℃用盐酸水溶液处理。将得到的悬浮液过滤，用乙醇、水洗涤，并再次用乙醇洗涤。将化合物A(游离酸形式)湿滤饼在50℃、在真空条件下干燥。
步骤6
将化合物A(1.0当量)(游离酸形式)在室温下悬浮在20体积的乙腈中。将反应混合物在45分钟之内加热至Ti＝50℃。在50℃，加入0.005当量的晶种(可以如实施例2所述制备晶种)。加入溶于2.6体积水中的1.05当量N-甲基-D-葡糖胺(葡甲胺)。加入之后，在50℃继续搅拌额外的两个小时。将反应混合物在60分钟之内冷却至5℃，并在5℃继续搅拌额外的30分钟。过滤悬浮液，用5体积5％水/异丙醇洗涤两次。然后将固体在35℃减压(≤100-50mbar)干燥，定时地监测水含量，直到水含量＜4％KF为止(注释：～2.9％是理论水合物)。得到化合物D。
实施例5
在烘箱中，在50℃，通过将化合物D的水合形式干燥，制备化合物D的无水形式。
实施例6
相对溶解性
将化合物A的钠盐(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮钠盐的溶解性与被认为是在国际申请号PCT/US2003/037658中制备的两个最紧密相关化合物相比。第一个是国际申请号PCT/US2003/037658中的实施例23化合物的钠盐2-(2，6-二氯-苯基亚氨基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮钠盐，在下文(化合物B)。
Figure S2006800206173D00121
第二个是国际申请号PCT/US2003/037658中的实施例26化合物的钠盐：2-(2-氯-苯基亚氨基)-5-(喹喔啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮钠盐，在下文(化合物C)。
Figure S2006800206173D00122
如国际申请号PCT/US2003/037658所述，可以制备化合物B和C。通过本领域众所周知的方法例如上述实施例1e)描述的方法，制备这些化合物的钠盐。
如下测定每个化合物的溶解性：每个化合物制备两个样品。一个(标准样品)在水/有机混合溶剂混合物中含有20uM固定浓度的化合物。另一个(试验样品)在pH值7.4的0.05M磷酸盐缓冲液中含有200uM最大总浓度的化合物。将试验样品旋转15分钟，除去任何未溶解的固体。对这些样品进行HPLC分析。相对峰面积用于计算溶解度。使用每个化合物的钠盐进行对比。数据概括在下面的表1中。
表1
  溶剂在25℃的溶解度 化合物A·Namg/ml    化合物B·Namg/ml  化合物C·Namg/ml
  水pH7.4(uM) 31    6  0
实施例7
生物利用率
通过经口灌服(oral gavage)法，将在含有50％PEG-400、10％乙醇、40％/40％(w/v)Encapsin水溶液的制剂中的化合物A的钠盐喂食到雄性Sprague-Dawley大鼠中，剂量是1和4毫克/千克(每千克16毫升剂量溶液)之间。在下列时间间隔处将血液(120微升)取样：0，20，40，60，120，180，240，360，480和1440分钟。通过这些样品的等分试样(25微升血液+25微升水)的LC/MS/Ms分析，确定化合物A的浓度，用浓度对时间曲线图的曲线下的剂量归一化面积(DNAUC)报道总的血液接触量(blood exposure)，并用单位微克小时每毫升每分钟每千克(ug.h/mL/mg/kg)表示。通过相同方法确定化合物B的钠盐和化合物C的钠盐的口接触量(oral exposure)。
数据概括在下面的表2中。
表2
    剂量(～1-4mg/kg)口服的DNAUC大鼠(Sprague-Dawley)    化合物A·Namg/ml    化合物B·Namg/ml  化合物C·Namg/ml
    (ug.h/mL/min/kg)    1.02    0.49  0.34
本发明在其范围内包括药物组合物，该药物组合物包括作为活性组分的(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明在其范围内包括药物组合物，该药物组合物包括作为活性组分的化合物D和/或其药学上可接受的水合物和溶剂化物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的化合物可以通过口服或肠胃外的给药途径进行给药，并且可以适合于每个给药途径的剂型配制，包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性组分与至少一种惰性稀释剂混合。按照正常实践，口服剂型还可以包括除惰性稀释剂外的其它物质，例如润滑剂、助流剂和抗氧化剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型也可以包括缓冲剂。可以将片剂和丸剂另外制备为持续释放剂型。
按照本发明的肠胃外给药制剂包括无菌水溶液，但可以使用乳剂的非水悬浮液。这种剂型还可以含有助剂，例如防腐剂、湿润剂、渗透剂、缓冲剂、乳化剂和分散剂。可以将它们消毒，例如，通过保留细菌的过滤器(bacteriaretaining filter)进行过滤，或将灭菌剂引入组合物中，照射组合物或将组合物加热。
下列实施例进一步说明本发明特征的药物组合物。
实施例8
片剂组合物
将乳糖、微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠、硬脂酸镁和(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮按照示于下面表3中的比例进行混合。然后将混合物压制成片剂。
表3
成分     mg.
(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮微晶纤维素乳糖淀粉羟基乙酸钠硬脂酸镁     81127082
实施例9
肠胃外可注射组合物
(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺的可注射给药形式是通过将5.0毫克化合物在1.0毫升生理盐水中搅拌来制备的。
实施例10
胶囊组合物
本发明的口服给药剂型是通过用示于下面表4中的比例的组分填充标准的两部分硬胶囊(two piece hard gelatin capsule)来制备的。
表4
组分                                              数量
(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨    25mg基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺
乳糖                                              55mg
滑石粉                                            16mg
硬脂酸镁                                          4mg
尽管通过上述说明了本发明的优选实施方案，但应该理解，本发明不局限于本文公开的精确说明，还保留下列权利要求范围内的所有改进的权利。

Claims (37)

1.化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮。
2.权利要求1化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。
3.化合物(5Z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮葡甲胺。
4.权利要求3化合物的药学上可接受的水合物和溶剂化物。
5.权利要求1化合物的一钠盐。
6.根据权利要求5的一钠盐的水合物形式。
7.权利要求6的化合物，其中水合物含有小于5.25溶剂化的水。
8.药物组合物，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
9.药物组合物，包括权利要求1化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前体药物以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求3的化合物的水合物形式。
11.权利要求10的化合物，其中水合物是一水合物。
12.权利要求11的化合物，其中水合物含有1加或减10％的溶剂化的水。
13.权利要求11的化合物，其中水合物含有小于1的溶剂化的水。
14.权利要求3化合物的非水合物形式。
15.药物组合物，包括权利要求3的化合物和药学上可接受的载体。
16.药物组合物，包括权利要求3化合物的药学上可接受的水合物和溶剂化物以及药学上可接受的载体。
17.药物组合物，包括权利要求4的化合物和药学上可接受的载体。
18.制备包含药学上可接受载体或稀释剂和有效量的权利要求1化合物的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
19.制备包含药学上可接受载体或稀释剂和有效量的权利要求1化合物的药学上可接受盐、水合物、溶剂化物和/或前体药物的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1化合物的药学上可接受盐、水合物、溶剂化物和/或前体药物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
20.制备包含药学上可接受载体或稀释剂和有效量的权利要求3化合物的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求3的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
21.制备包含药学上可接受载体或稀释剂和有效量的权利要求3化合物的药学上可接受水合物、溶剂化物和/或前体药物的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求3化合物的药学上可接受水合物、溶剂化物和/或前体药物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
22.抑制患者中hYAK3的方法；包括给药患者治疗有效量的权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。
23.权利要求22的方法，其中患者是人。
24.抑制患者中hYAK3的方法；包括给药患者治疗有效量的权利要求3的化合物和/或其药学上可接受的水合物和溶剂化物。
25.权利要求24的方法，其中患者是人。
26.治疗或预防造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺乏的方法，该方法包括给药患者治疗有效量的权利要求1化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
27.权利要求26的方法，其中红细胞和造血系统的缺乏选自贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓抑制和细胞减少症。
28.治疗或预防造血细胞缺乏，特别是治疗红细胞缺乏的方法，该方法包括给药患者治疗有效量的权利要求3化合物和/或其药学上可接受的水合物、溶剂化物和前体药物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
29.权利要求28的方法，其中红细胞和造血系统的缺乏选自贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓抑制和细胞减少症。
30.治疗或预防选自贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓抑制和细胞减少症的疾病的方法，该方法包括给药患者治疗有效量的权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
31.治疗或预防选自贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓抑制和细胞减少症的疾病的方法，该方法包括给药患者治疗有效量的权利要求3的化合物和/或其药学上可接受的水合物和溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
32.权利要求27的方法，其中患者是人。
33.权利要求29的方法，其中患者是人。
34.治疗在需要的患者中造血系统缺乏的方法，该方法包括给药该患者治疗有效量的
a)权利要求1化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前体药物；和
b)EPO或其衍生物。
35.治疗在需要的患者中造血系统缺乏的方法，该方法包括给药该患者治疗有效量的
a)权利要求3化合物和/或其药学上可接受的水合物和溶剂化物；和
b)EPO或其衍生物。
36.结晶形式的权利要求3的化合物。
37.权利要求36的化合物，其具有图3的IR光谱。
CNA2006800206173A 2005-06-08 2006-06-08 (5z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4(5h)-酮 Pending CN101193863A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68867105P 2005-06-08 2005-06-08
US60/688,671 2005-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101193863A true CN101193863A (zh) 2008-06-04

Family

ID=37532819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800206173A Pending CN101193863A (zh) 2005-06-08 2006-06-08 (5z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4(5h)-酮

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7674792B2 (zh)
EP (1) EP1888531A4 (zh)
JP (1) JP2008543770A (zh)
KR (1) KR20080014017A (zh)
CN (1) CN101193863A (zh)
AP (1) AP2007004241A0 (zh)
AR (1) AR054059A1 (zh)
AU (1) AU2006258032A1 (zh)
BR (1) BRPI0611096A2 (zh)
CA (1) CA2611480A1 (zh)
EA (1) EA200702457A1 (zh)
IL (1) IL187423A0 (zh)
MA (1) MA29567B1 (zh)
MX (1) MX2007015572A (zh)
NO (1) NO20080130L (zh)
NZ (1) NZ563421A (zh)
PE (1) PE20070083A1 (zh)
TW (1) TW200716580A (zh)
UY (1) UY29581A1 (zh)
WO (1) WO2006135712A2 (zh)
ZA (1) ZA200709813B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1888557A4 (en) * 2005-06-08 2012-02-15 Glaxosmithkline Llc (5Z) -5- (6-QUINOXALINYLMETHYLIDENE) -2-Ý (2,4,6-trichlorophenyl) amino-1,3-thiazol-4 (5H) -one
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
WO2008150837A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Methods of treatment

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5545648A (en) 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation
US5089516A (en) 1987-03-11 1992-02-18 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity
US4971996A (en) 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
US5202341A (en) 1987-03-11 1993-04-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity
JPH0197926A (ja) 1987-10-09 1989-04-17 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機非線型光学材料
DD270072A1 (de) 1988-03-14 1989-07-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 5-aryliden- hoch 2-thiazolin-4-onen
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5145753A (en) 1989-09-12 1992-09-08 Mitsubishi Jukogyo Kabushiki Kaisha Solid electrolyte fuel cell
US5053420A (en) 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5143928A (en) 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
JPH052200A (ja) 1990-09-28 1993-01-08 Toshiba Corp 有機非線形光学材料
DE69318863T2 (de) 1992-02-03 1998-09-24 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur Dispergierung eines Farbstoffs und ein Farbstoff enthaltendes photographisches Silberhalogenidmaterial
JP2835246B2 (ja) 1992-06-02 1998-12-14 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
ZA936492B (en) 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
DE69331891T2 (de) 1992-09-11 2002-10-31 Agfa Gevaert Nv Photographisches Element,das einen Filterfarbstoff enthält, für Schnellverarbeitungs-Verwendungen
DE69333314D1 (de) 1992-09-11 2004-01-08 Agfa Gevaert Nv Photographisches Element,das einen Filterfarbstoff enthält, für Schnellverarbeitungs-Verwendungen
JPH06128234A (ja) 1992-10-19 1994-05-10 Fuji Photo Film Co Ltd 不斉炭素原子を有する化合物およびそれからなる非線形光学材料
US5554767A (en) 1993-05-21 1996-09-10 Warner-Lambert Company Alpha-mercaptoacrylic acid derivatives having calpain inhibitory activity
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
EP0687573A1 (en) 1994-06-13 1995-12-20 Agfa-Gevaert N.V. Dye donor element for use in a thermal dye transfer method
JP3871354B2 (ja) 1994-07-29 2007-01-24 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体
JPH08109176A (ja) 1994-10-07 1996-04-30 Torii Yakuhin Kk イソローダニンｎ酢酸誘導体
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
US5618835A (en) 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JPH09255669A (ja) 1996-03-22 1997-09-30 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なベンジリデン誘導体
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6632947B2 (en) 1997-02-18 2003-10-14 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999059586A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
AU6330999A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6221613B1 (en) 1998-12-31 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
US6689491B1 (en) 1999-02-08 2004-02-10 Fuji Photo Film Co., Ltd. Luminescent device material, luminescent device using the same, and amine compound
US6372742B1 (en) 1999-07-01 2002-04-16 Geron Corporation Substituted indole compounds and methods of their use
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US6720345B1 (en) 1999-11-05 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
US7005288B1 (en) * 1999-11-10 2006-02-28 Novozymes A/S Fungamyl-like alpha-amylase variants
JP2001348520A (ja) 2000-04-03 2001-12-18 Fuji Photo Film Co Ltd メチン化合物、固体微粒子分散物、インクジェット用記録液、およびインクジェット記録方法
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
JP2004504303A (ja) 2000-07-05 2004-02-12 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
DE10115227A1 (de) 2001-03-28 2002-12-19 Bayer Ag Optischer Datenträger enthaltend in der Informationsschicht eine lichtabsorbierende Verbindung mit mehreren chromophoren Zentren
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
JP2004526756A (ja) 2001-04-06 2004-09-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＹＡＫ１及びｈＹＡＫ３キナーゼのキノリン阻害剤
AR037714A1 (es) 2001-12-06 2004-12-01 Maxia Pharmaceuticals Inc Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer
US20050019825A9 (en) 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
US7482455B2 (en) 2002-10-16 2009-01-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PT1567112E (pt) 2002-11-22 2009-01-08 Smithkline Beecham Corp Novos compostos químicos
US7645421B2 (en) * 2003-06-20 2010-01-12 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US8106214B2 (en) 2003-07-28 2012-01-31 Merck Serono Sa 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as PI3 kinase inhibitors
US20050042213A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for modulating heparanase activation and uses thereof
EP1718297A4 (en) 2004-01-09 2009-09-02 Smithkline Beecham Corp NEW CHEMICAL COMPOUNDS
JP2007520558A (ja) 2004-02-04 2007-07-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キナーゼ阻害剤として有用なピリミジノン化合物
WO2005082363A1 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Thiazolone compounds for treatment of cancer
WO2005082901A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
AU2005259512A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolinone unsubstituted quinolines
ES2317238T3 (es) 2004-07-01 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolina-tiazolinonas con actividad antiproliferante cdk-1.
US7253285B2 (en) 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
TW200716132A (en) 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
EP1885362A4 (en) 2005-05-23 2010-09-22 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
EP1888557A4 (en) 2005-06-08 2012-02-15 Glaxosmithkline Llc (5Z) -5- (6-QUINOXALINYLMETHYLIDENE) -2-Ý (2,4,6-trichlorophenyl) amino-1,3-thiazol-4 (5H) -one

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200709813B (en) 2008-09-25
AP2007004241A0 (en) 2007-12-31
AR054059A1 (es) 2007-05-30
US20070179144A1 (en) 2007-08-02
EA200702457A1 (ru) 2008-04-28
TW200716580A (en) 2007-05-01
WO2006135712A2 (en) 2006-12-21
KR20080014017A (ko) 2008-02-13
WO2006135712A3 (en) 2007-06-28
JP2008543770A (ja) 2008-12-04
NZ563421A (en) 2010-07-30
BRPI0611096A2 (pt) 2010-12-21
PE20070083A1 (es) 2007-01-27
EP1888531A2 (en) 2008-02-20
CA2611480A1 (en) 2006-12-21
EP1888531A4 (en) 2009-06-17
MA29567B1 (fr) 2008-06-02
MX2007015572A (es) 2008-02-25
AU2006258032A1 (en) 2006-12-21
IL187423A0 (en) 2008-02-09
UY29581A1 (es) 2006-11-30
NO20080130L (no) 2008-01-08
US7674792B2 (en) 2010-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2447253B1 (en) Dihydropyrimidine compounds, preparation methods, pharmaceutical compositions thereof and their use as antiviral agents
CN102485721B (zh) 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN105753814A (zh) 取代氮杂环衍生物及其应用
TW201838966A (zh) 取代的二氫茚－４－甲醯胺及其類似物以及其使用方法
CN102171214A (zh) 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
CN105777632A (zh) 芳环并氮杂环衍生物及其应用
JP5225288B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なチアゾリル化合物
EP1973875B1 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
CN115243681A (zh) 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
RU2468015C2 (ru) Полиморфные формы деферасирокса (icl670a)
JP2023071922A (ja) ７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｊａｋ－阻害剤
CN101193863A (zh) (5z)-5-(6-喹喔啉基亚甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4(5h)-酮
JP2022522395A (ja) 選択的エストロゲン受容体分解剤の新規な塩
US9809540B2 (en) Hydrobromide salt of N-(4-chloro-2-hydroxy-3-((3S)-3-piperidinylsulfonyl)phenyl-N'-(3-fluoro-2-methylphenyl)urea
CN101541769B (zh) 地拉罗司(deferasirox)(icl670a)的多晶型物
WO2016206551A1 (zh) Src蛋白抑制剂在制备预防和/治疗阿尔兹海默病药物中的应用
CN113214230B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
CN110386901B (zh) 含磺酰苯胺嘧啶结构的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
US20080194466A1 (en) (5Z)-5-(6-Quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,4,6-Trichlorophenyl)Amino]-1,3-Thiazol-4(5H)-One
EP2146974B1 (en) N- hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]pentoxy} benzamidine 2 ethansulfonic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US20100286041A1 (en) (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
CN108658897B (zh) 乙酰苄胺哌嗪和/或哌啶类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN87103608A (zh) 苯并噻嗪二氧化物衍生物
JPS63165368A (ja) 新規複素環化合物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20080604