CN101541769B - 地拉罗司(deferasirox)(icl670a)的多晶型物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形及其非晶形形式、制备它们的方法、含有它们的组合物以及它们在制备用于治疗人体的药物中的用途。
Description
本发明涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的新晶形、制备这些晶形的方法、含有这些晶形的组合物以及这些晶形在温血动物、尤其是人的诊断方法或治疗性处置中的用途。
发明背景
药物4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是口服有活性的铁螯合剂，其被指示用于治疗输血依赖性贫血(transfusion dependentanemias)、特别是重型地中海贫血、中间型地中海贫血中和镰状细胞病中的铁超负荷，以降低与铁有关的发病率和死亡率。4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸还可以用于治疗血色素沉着病。通常，4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的制备是本领域已知的。但是，还已知相同药物的不同晶形在某些药学上重要的性质方面可能具有很大的差异。因此，仍然需要有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的新固体形式和新的制备方法。
发明概述
根据一方面，本发明提供了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A具有其中峰的折射角2θ为10.0°、10.5°、14.1°、16.6°、23.1°、25.1°、25.7°、26.2°±0.2°的X-射线衍射图，如图1所示。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A具有显著谱带位于3083、1623、1609、1517、1458、1352、991cm-1±0.3cm-1的拉曼光谱，如图3所示。
根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，其中至少80％重量的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是其晶形A，它具有其中峰的折射角2θ为10.0°、10.5°、14.1°、16.6°、23.1°、25.1°、25.7°、26.2°±0.2°的X-射线衍射图，如图1所示。提供了多种实施方案和变通方式。
根据另一方面，本发明提供了包含4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。优选该药物组合物用于口服施用。
根据另一方面，本发明提供了制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A的方法，该方法包括：
(a)提供4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸、例如非晶形的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸在质子或疏质子溶剂中的溶液；
(b)将该溶液冷却以形成4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A；和
(c)分离出4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A。提供了多种实施方案和变通方式。
根据一方面，本发明提供了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B具有其中峰的折射角2θ为6.5°、7.4°、10.8°、13.4°、14.8°、19.2°、21.7°、26.1°±0.2°的X-射线衍射图，如图4所示。
根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，其中至少80％重量的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是其晶形B，它具有其中峰的折射角2θ为6.5°、7.4°、10.8°、13.4°、14.8°、19.2°、21.7°、26.1°±0.2°的X-射线衍射图，如图4所示。
根据另一方面，本发明提供了包含4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明的一方面涉及制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B的方法，该方法包括：
(a)将非晶形物质加热到玻璃化转变温度以上、例如95℃以上如95℃以上或直至温度等于105℃，
(b)通过在例如150℃的温度下进一步加热直至温度等于约190℃、例如等于190℃而开始结晶，
(c)分离出4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B的结晶。
在另外的实施方案中，本发明涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形和含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形的组合物。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形具有显著谱带位于3079、1624、1608、1519、1496、1472、1460、1362、1316、997、991cm-1±3cm-1的拉曼光谱，如图7所示。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形在拉曼光谱上显示出位于1496、1472、1362、1316cm-1±3cm-1的谱带。
本发明涉及制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将例如变体A或变体B的晶形加热到例如其熔点261℃(对于变体A的晶形而言)以上，
(b)迅速淬灭至温度为约20-25℃或以下，得到非晶形。
本发明还涉及制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形的供选方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的变体A或变体B的晶形溶于溶剂、例如水性溶剂如水中，或者溶于50％有机溶剂/50％水性介质的混合物、例如50％水/50％甲基丁基醚的混合物或者50％水/50％乙醚的混合物中，或者溶于有机溶剂的混合物、例如50％3-戊酮/50％甲基丁基醚、50％1-辛醇/50％甲苯、50％二噁烷/50％甲苯、50％甲苯/50％二异丙醚、50％正己烷/50％乙腈中，
(b)快速蒸发溶剂，例如在氮气流下快速蒸发溶剂，
(c)分离出非晶形固体。
非晶形的有利性质是其具有最高的溶解度，例如与晶形A或B相比。
本发明的另一方面涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SA。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SA具有如图8所示的X-射线衍射图。
根据一方面，本发明提供了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C具有其中峰的折射角2θ为9.2°、12.4°、13.2°、16.3°、18.3°、21.3°、22.2°、24.2°、25.1°±0.2°的X-射线衍射图，如图9所示。
根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，其中至少80％重量的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是其晶形C，它具有其中峰的折射角2θ为9.2°、12.4°、13.2°、16.3°、18.3°、21.3°、22.2°、24.2°、25.1°±0.2°的X-射线衍射图，如图9所示。提供了多种实施方案和变通方式。
根据另一方面，本发明提供了包含4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。优选该药物组合物用于口服施用。
根据另一方面，本发明提供了制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C的方法，该方法包括：
(a)将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸溶于THF/水/乙醇如(2∶4∶4)中，
(b)将步骤(b)的溶液干燥，例如通过用氮气于室温冲洗来进行干燥，
(c)用溶剂1如乙腈、甲醇或二氯甲烷和溶剂2如正己烷、甲苯或环己烷的V/V混合物将步骤(d)的干燥沉淀物重新混悬，
(d)将步骤(c)的混悬液或溶液用高速涡旋器搅拌、例如在约30℃、例如30℃搅拌例如约2小时、例如2小时，
(e)将步骤(d)的溶液蒸发、例如于室温、例如在氮气流下蒸发，
(f)分离出步骤(f)的变体C。
在另外的实施方案中，本发明涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C和含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C的组合物。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C具有显著谱带位于3066(w，宽带)、2973(w)、2940(w)、1601(st)、1530(w)、1517(m)、1467(m)、1414(w)、1341(st)、1300(w)、1264(w)、1167(w)、1042(w)、986(m)、837(w)、781(w)、659(w)、413(w)和166(w)cm-1±3cm-1的拉曼光谱，如图10所示。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C在拉曼光谱上显示出位于1601和1341cm-1±3cm-1的谱带。
根据另一方面，本发明提供了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D具有其中峰的折射角2θ为7.0°、9.4°、10.6°、11.3°、13.9°、15.0°、20.4°、21.4°±0.2°的X-射线衍射图，如图11所示。
根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，其中至少80％重量的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是其晶形D，它具有其中峰的折射角2θ为7.0°、9.4°、10.6°、11.3°、13.9°、15.0°、20.4°、21.4°±0.2°的X-射线衍射图，如图11所示。
根据另一方面，本发明提供了包含4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明的一方面涉及制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的方法，该方法包括：
(a)将变体A物质混悬在溶剂、例如二乙胺/环己烷v/v(1/1)的混合物中，
(b)将步骤(a)的混悬液混合、例如于30℃混合例如2小时，
(c)将步骤(b)的混合物过滤、例如在0.2mm过滤器上例如用常规纤维素膜过滤，
(d)蒸发步骤(c)的溶液、例如在N2流下蒸发，
(e)分离出4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的结晶。
在另外的实施方案中，本发明涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D和含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的组合物。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D具有显著谱带位于3071(w，宽带)、2973(w，宽带)、2940(w，宽带)、2887(w，宽带)、2852(w，宽带)、1604(st)、1521(m)、1483(w，宽带)、1462(w，宽带)、1385(w，宽带)、1346(st)、1266(w)、1158(w)、1137(w)、1034(w)、984(w)、660(w)、414(w)和115(w)cm-1的拉曼光谱，如图12所示。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D在拉曼光谱上显示出位于1521和1483cm-1±3cm-1的谱带。
本发明的另一方面涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SB。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SB具有如图13所示的X-射线衍射图。
根据一方面，本发明提供了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SB。优选4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SB具有其中峰的折射角2θ为9.4°、10.0°、11.3°、12.8°、15.0°、16.1°、22.1°、24.3°±0.2°的X-射线衍射图，如图13所示。
根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，其中至少80％重量的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是其晶形SB，它具有其中峰的折射角2θ为9.4°、10.0°、11.3°、12.8°、15.0°、16.1°、22.1°、24.3°±0.2°的X-射线衍射图，如图13所示。
根据另一方面，本发明提供了包含4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SB以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。优选该药物组合物用于口服施用。
附图简述
图1显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A的X-射线粉末衍射图。
图2显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A的DSC曲线。
图3显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A的拉曼光谱。
图4显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B的X-射线粉末衍射图。
图5显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B的DSC曲线。
图6显示了非晶形4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的X-射线粉末衍射图。
图7显示了非晶形4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的拉曼光谱。
图8显示了溶剂化物形式SA 4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的X-射线粉末衍射图。
图9显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C的X-射线粉末衍射图。
图10显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C的拉曼光谱。
图11显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的X-射线粉末衍射图。
图12显示了4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的拉曼光谱。
图13显示了溶剂化物形式SB 4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的X-射线粉末衍射图。
发明详述
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义。虽然可以在本发明的实施或试验中使用与本文所述的那些类似或等同的任意方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。
对于本发明的目的，在下文定义了以下术语。
在本文中指定为“晶形A”并且在下文称为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A的结晶化合物是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的新结晶多晶型物，它不同于已知的多晶型物。它通过X-射线粉末衍射和DSC进行了表征。下文对其做了进一步描述。
在本文中指定为“晶形B”并且在下文称为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B的结晶化合物是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的新结晶多晶型物，它不同于已知的多晶型物。它通过X-射线粉末衍射和DSC进行了表征。下文对其做了进一步描述。
4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸还可以是非晶形形式。
对于本发明的目的，在下文定义了以下术语。
在本文中指定为“晶形C”并且在下文称为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C的结晶化合物是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的新结晶多晶型物，它不同于已知的多晶型物。它通过X-射线粉末衍射进行了表征。下文对其做了进一步描述。
在本文中指定为“晶形D”并且在下文称为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的结晶化合物是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的新结晶多晶型物，它不同于已知的多晶型物。它通过X-射线粉末衍射进行了表征。下文对其做了进一步描述。
在本文中指定为“晶形SB”并且在下文称为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SB的结晶化合物是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的新结晶多晶型物，它不同于已知的多晶型物。它通过X-射线粉末衍射进行了表征。下文对其做了进一步描述。
“可药用”表示可用于制备通常是无毒的并且不是生物学上所不希望的药物组合物，包括对兽医学使用和/或人药用而言可接受的那些。
术语“组合物”包括但不限于粉末、溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂和/或其混合物。术语组合物意欲囊括含有特定量的特定成分的产品以及直接或间接由特定量的特定成分的组合所产生的任意产品。“组合物”可以含有单一化合物或化合物的混合物。“化合物”是包括相同化学结构的分子的化学物质。
术语“药物组合物”意欲囊括包含一种或多种活性成分、构成载体的可药用赋形剂的产品以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、结合或聚集所产生的或者由一种或多种成分的分离所产生的或者由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用所产生的任意产品。因此，本发明的药物组合物囊括了通过将活性成分、另外的一种或多种活性成分和可药用赋形剂混合所制备的任意组合物。
术语“赋形剂”表示药物产品中不是活性成分的组分，例如填充剂、稀释剂和载体。可用于制备药物组合物的赋形剂优选通常是安全无毒的、既非生物学也非其它方面所不希望的并且对兽医学使用以及人药用而言是可接受的。如说明书和权利要求中所用的“可药用赋形剂”既包括一种也包括一种以上这类赋形剂。
“治疗有效量”表示当被施用以治疗或预防疾病时足以实现对该疾病的这类治疗或预防的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及所治疗患者的年龄、体重等而改变。
当术语“处理”、“接触”和“反应”涉及化学反应时，它们在本文可互用并且指在适当的条件下将两种或更多种试剂添加或混合以产生所示和/或预期的产物。应当理解，产生所示和/或预期产物的反应不一定直接由最初添加的两种试剂的合并所引起，即，可以有一种或多种中间体，它们在最终形成所示和/或预期产物的混合物中产生。
如本文所用的关于组合物的术语“基本上不含”表示该组合物不含的物质形式通过本领域技术人员已知的方法不能被检测出。
术语“基本上纯”在本发明的上下文中可理解为尤其表示在本发明的晶形中存在至少90％、优选至少95％重量的式(I)的酸加成盐的结晶。
在叙述例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的A、B、C或D-晶形分别显示出基本上如图1、4、9或11中的X-射线衍射图的内容中，术语“基本上”表示至少必须存在分别在图1、4、9或11中所示的图的主要线，即与图中最强的线相比相对线强度在20％以上、尤其是30％以上的那些线。
在叙述例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的SA或SB-晶形分别显示出基本上如图8或13中的X-射线衍射图的内容中，术语“基本上”表示至少必须存在分别在图8或13中所示的图的主要线，即与图中最强的线相比相对线强度在20％以上、尤其是30％以上的那些线。
4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸具有以下化学结构：
4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸在授权的EP 09114118的实施例5中有描述，其制备方法也在EP 0914118中有描述。
本发明涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A、4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B、4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C、4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D、4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的溶剂化物形式SA、4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的溶剂化物形式SB和4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形。
相同药物的不同固体形式可以显示出不同的性质、包括特性，所述性质在它们用作药物方面具有功能性含意，并且在这类药学上重要的性质如溶出速率和生物利用度方面可具有显著的差异。同样，不同多晶型物可具有不同的加工性质，例如吸湿性、流动性等，这些性质可影响它们作为用于商业生产的活性药物的适应性。
在带有CuKα放射源的Scintag X1上、例如使用0.15406nm的波长测得X-射线粉末衍射图。图1所示的X-射线衍射图概括在表1中。
表1.4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶体变体形式A的粉末X-射线衍射峰
应当注意，根据所用的具体衍射计、分析者和样品制备技术，预计实测的2θ角或d-间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。
化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。在本文报道的各2θ角归属中存在一些误差界限。在优选的变体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A中，各峰归属的指定的误差界限约是±0.2°。
4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A还可以通过差示扫描量热计(DSC)来表征。晶形A在差示扫描量热计(DSC)分析中显示出了特征图，如图2所示。DSC分析在珀金埃尔默(Perkin Elmer)DSC7上以10K/min的加热速率测得。4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A具有的特征峰在约261℃、例如在261℃。在本文报道的各特征峰中存在某种误差界限。指定的误差界限约为+/-2K，但是可以更大，例如特别是如果存在杂质的话可以更低。
一种或多种物理性质和/或分光镜性质可以是表征4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形或多晶型形式的基础。
本发明还提供了含有固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，以该组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重计算至少有80％是其晶形A。该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸粉末。在该组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的剩余部分、即4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的20％或以下可以例如是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的其它晶形。在一项具体的实施方案中，该组合物含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A，其占组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的至少90％。在另一项具体的实施方案中，该组合物含有晶形A，其占组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的至少95％。
还提供了制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A的方法。该方法包括：
(a)提供4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸在质子或疏质子溶剂中的溶液，例如使用非晶形的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸来提供；
(b)将该溶液冷却以形成4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A；和
(c)分离出4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A。
质子或疏质子溶剂的非限制性实例如下：THF(四氢呋喃)/乙醇；甲苯/THF；甲醇/THF；甲酸/乙醇；水；HXF。
在一项实施方案中，将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸溶于THF/乙醇中，加热到一定温度以获得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A。该方法具有高度可重现性，并且所得的结晶产物具有良好的滤过性。
选择性制备单独晶形的以上条件不是结论性的。通常，例如能够改变参数、例如式(I)化合物与溶剂和反溶剂的重量比。
在带有CuKα放射源的Scintag X1上测得了X-射线粉末衍射图。图4中所示的X-射线衍射图概括在表2中。
表2.4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶体变体形式B的粉末X-射线衍射峰
应当注意，根据所用的具体衍射计、分析者和样品制备技术，预计实测的2θ角或d-间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报道的各2θ角归属中存在一些误差界限。在优选的变体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B中，各峰归属的指定的误差界限约是±0.2°。
4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B还可以通过差示扫描量热计(DSC)来表征。晶形B在差示扫描量热计(DSC)分析中显示出了特征图，如图4所示。DSC分析在珀金埃尔默(Perkin Elmer)DSC7上测得。4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B具有的特征峰在226℃。在本文报道的各特征峰中存在某种误差界限。指定的误差界限为+/-2K，但是可以更大，例如特别是如果存在杂质的话可以更低。
一种或多种物理性质和/或分光镜性质可以是表征4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形或多晶型形式的基础。
本发明还提供了含有固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，以该组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重计算至少有80％是其晶形B。该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸粉末。在该组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的剩余部分、即4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的20％或以下可以例如是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的其它晶形。在一项具体的实施方案中，该组合物含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B，其占组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的至少90％。在另一项具体的实施方案中，该组合物含有晶形B，其占组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的至少95％。
制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B的方法包括以下步骤：
(a)将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A加热至其约261℃的熔点以上，
(b)将步骤(a)的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的熔化物冷却至约室温或室温以下，得到非晶形，
(c)通过加热至95℃以上、优选190℃以上，使4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形重结晶为晶形B，
(d)通过冷却至室温可以分离出4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B。
该方法具有高度可重现性，并且所得的结晶产物具有良好的滤过性。
制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形的方法包括以下步骤：
(a)将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的变体A或变体B的晶形溶于溶剂、例如水性溶剂如水中，或者溶于50％有机溶剂/50％水性介质的混合物、例如50％水/50％甲基丁基醚的混合物或者50％水/50％乙醚的混合物中，或者溶于有机溶剂的混合物、例如50％甲苯/50％乙腈、50％正己烷/50％甲苯、50％正己烷/50％乙腈中，
(b)快速蒸发溶剂，例如在氮气流下快速蒸发溶剂，
(c)分离出非晶形固体。
选择性制备单独晶形和非晶形的以上条件不是结论性的。通常，例如能够改变参数、例如式(I)化合物与溶剂的重量比。
该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸粉末。在该组合物中固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的剩余部分、即4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的20％或以下可以例如是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形。
还提供了含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A和可药用载体的药物组合物。
还提供了含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B和可药用载体的药物组合物。
本发明提供了包含其晶形C或者D或者SB、或者C和D、或者C和/或D和SB的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物。
本发明提供了含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，以该组合物中4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重计算至少有80％是其晶形C或D。该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸粉末。在该组合物中4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的剩余部分、即4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的20％或以下可以例如是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的其它晶形。在一项具体的实施方案中，该组合物含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C或D，其占组合物中4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的至少90％。在另一项具体的实施方案中，该组合物含有晶形C或D，其占组合物中4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的总重的至少95％。
还提供了制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C的方法。该方法包括：
(a)提供4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸在质子或疏质子溶剂、例如THF/水/乙醇如(2∶4∶4)中的溶液，例如使用4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的非晶形形式来提供；
(b)将步骤(a)的溶液干燥，
(c)将步骤(b)中获得的干燥沉淀物混悬，例如混悬于溶剂混合物中，例如混悬于包含溶剂1如乙腈、甲醇或二氯甲烷和溶剂2如正己烷、甲苯或环己烷的V/V混合物中，例如在搅拌下，例如采用高速涡旋器，例如在约30℃、例如在30℃搅拌例如约2小时、例如2小时，
(d)分离出4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C，例如通过蒸发步骤(c)的溶液，例如于室温，例如在氮气流下。
在一项实施方案中，将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸溶于THF/乙醇中，加入4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C的晶种并加入乙醇作为反溶剂使其沉淀出，得到4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C。
在带有CuKα放射源的Bruker D8 Gadds衍射计上、例如使用0.15406nm的波长测定了X-射线粉末衍射图。图9中所示的X-射线衍射图概括在表3中。
表3.4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶体变体形式C的粉末X-射线衍射峰
在带有CuKα放射源的Bruker D8 Gadds衍射计上、例如使用0.15406nm的波长测定了X-射线粉末衍射图。图11中所示的X-射线衍射图概括在表4中。
表4.4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶体变体形式D的粉末X-射线衍射峰
在带有CuKα放射源的Bruker D8 Gadds衍射计上、例如使用0.15406nm的波长测定了X-射线粉末衍射图。图13中所示的X-射线衍射图概括在表5中。
表5.4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶体变体形式SB的粉末X-射线衍射峰
应当注意，根据所用的具体衍射计、分析者和样品制备技术，预计实测的2θ角或d-间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。在本文报道的各2θ角归属中存在一些误差界限。在优选的变体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C、D和SB中，各峰归属的指定的误差界限约是±0.2°。
一种或多种物理性质和/或分光镜性质可以是表征4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形或多晶型形式的基础。
制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的方法包括以下步骤：
(a)将变体A物质混悬在溶剂中、例如二乙胺/环己烷v/v(1/1)的混合物中，
(b)将步骤(a)的混悬液混合，例如于30℃混合例如2小时，
(c)将步骤(b)的混合物过滤、例如在0.2mm过滤器上例如用常规纤维素膜过滤，
(d)蒸发步骤(c)的溶液、例如在N2流下蒸发，
(e)分离出4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D的结晶。
制备4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形SB的方法包括以下步骤：
(a)将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的变体A的晶形混悬在溶剂如DMF中，
(b)将步骤(a)的混悬液进行超声处理，例如处理约15min如15min，和进行过滤，例如在0.2um常规纤维素膜上过滤，
(c)将步骤(b)的溶液加入到水中，
(d)将步骤(c)中得到的沉淀物过滤和干燥，例如在N2下进行，
(e)分离出晶形SB。
选择性制备单独晶形和非晶形的以上条件不是结论性的。通常，例如能够改变参数、例如式(I)化合物与溶剂的重量比。
还提供了含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C和可药用载体的药物组合物。
还提供了含有4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D和可药用载体的药物组合物。
除活性化合物外，药物组合物还包含一种或多种可药用载体(还称为赋形剂)，这些可药用载体通常没有药物活性，但是具有多种有用的性质，这些性质例如可以提高药物组合物的稳定性、无菌性、生物利用度和配制的容易性。这些载体是可药用的，这意味着当适宜施用时它们对人或动物没有害处并且可以与给定制剂中的其它成分相配伍。载体可以是固体、半固体或液体，它们可以与化合物一起大批配制，但是最后是单位剂量制剂的形式，即物理分散体直至含有特定量的活性成分，例如片剂或胶囊剂。除本发明的化合物外，药物组合物还可以包含一种或多种活性药物化合物。
药物组合物可以是混悬剂、溶液剂、酏剂、气雾剂或固体剂型的形式。
药物组合物包括适于多种施用模式的各种制剂，所述的施用模式包括但不限于吸入、口服、直肠、胃肠道外(包括皮下、皮内、肌内和静脉内)、可植入和透皮施用。在给定的情况中最适宜的施用途径取决于受治疗者的病症的持续时间、所需的治疗时间、所治疗病症的性质和严重性以及所用的具体制剂。制剂可以是整批或单位剂量形式，可以通过本领域对于指定制剂而言众所周知的方法来制备。
对于给定的制剂它们可以通过本领域众所周知的方法来制备。
单位剂量形式中所包括的活性成分的量取决于其中存在活性成分的制剂的类型。药物组合物通常将含有约0.1％重量至约99％重量的活性成分，对于口服施用优选约1％重量至50％重量，对于胃肠道外施用优选约0.2％重量至约20％重量。
适于口服施用的制剂包括各自含有预定量的活性化合物的胶囊剂(硬和软)、扁囊剂、锭剂、糖浆剂、栓剂和片剂；作为粉末或颗粒，作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者作为水包油或油包水型乳剂。这类制剂可以通过包括使活性化合物与适宜的一种或多种载体联系的步骤的任意适宜的药学方法来制备。
口服施用是本发明的优选的施用途径。
在另一方面，本发明还提供了使用本发明的化合物和药物组合物进行治疗的方法。
本发明的化合物和组合物可以以有效地用于在人体或动物体中治疗铁过量和/或在这类受治疗者中治疗与铁过量有关的紊乱的量施用于受治疗者。
本发明尤其涉及用于治疗所述紊乱之一或者在制备用于治疗其的药理学物质中的本文公开的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A和晶形B和晶形C和晶形D。温血动物的多种紊乱与身体组织中金属、特别是三价金属过量有关。例如，在透析脑病和骨软化以及阿尔茨海默病中的铝。在其它疾病、特别是人的其它疾病中，铁过量可在多种组织中发生。这称为铁超负荷(以前称为含铁血黄素沉着病)。它发生在例如胃肠道外施用铁(尤其是反复输血)后或者发生在胃肠道的铁摄取增加后。在严重的贫血中、尤其是在重型地中海贫血(β-地中海贫血的严重形式)中以及在其它贫血中反复输血是必需的。胃肠道的铁吸收增加主要地例如由于遗传缺陷(所谓的血色素沉着病)而发生，或者次要地例如在其中输血不是必需的贫血、例如中间型地中海贫血(β-地中海贫血的较轻度形式)后发生。铁(III)浓度的降低也是治疗由铁(III)依赖性微生物和寄生虫引起的紊乱的目标，这不仅在人类医学、例如特别是在疟疾中而且在兽医学中是至关重要的。其它金属、特别是三价金属的复合也可用于将其从生物体中排泄。
本发明还涉及治疗患有所述紊乱的温血动物的方法，其中有效对抗有关疾病的量的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D施用于需要这类治疗的温血动物。
此外，本发明还涉及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D在治疗人体或动物体的铁过量和/或与铁过量有关的紊乱中的用途或者在制备用于治疗人体或动物体、尤其是用于与铁过量有关的紊乱的药物组合物中的用途。
活性成分的剂量可以取决于多种因素，例如活性成分的活性和作用持续时间、所治疗疾病的严重性或其症状、施用方式、温血动物的种属、性别、年龄、重量和/或温血动物的个体状况。对于口服施用而言，每天施用的剂量在10至约120mg/kg、特别是20至约80mg/kg之间，对于体重约40kg的温血动物而言，优选在约400mg至约4,800mg、特别是约800mg至3,200mg之间，所述剂量可方便地分成2至12个单独的剂量。
本发明还涉及药物制剂，其包含有效量、尤其是对于预防或治疗所述疾病之一、尤其是与铁过量有关的紊乱而言有效量的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形C和/或4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形D以及可药用载体，所述可药用载体适于局部、肠内如口服或直肠或者胃肠道外施用，并且可以是无机或有机的和固体或液体的。
用于肠内或胃肠道外施用的药物制剂例如有单位剂型的那些，例如糖包衣片剂、片剂、分散片、泡腾片、胶囊剂、可混悬粉末、混悬剂或栓剂或者安瓿剂。这些药物制剂按照本身已知的方式、例如通过常规的锅包衣、混合、制粒或冷冻干燥方法来制备。因此，用于口服施用的药物制剂可以通过如下方法得到：合并活性成分与固体载体，如果需要的话将所得混合物制粒，并且对混合物或颗粒进行加工，如果需要和必要的话在加入适宜的辅助剂后对混合物或颗粒进行加工，从而产生片剂或糖包衣片芯。
适宜的载体特别是填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制备物和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙；还有粘合剂，例如使用如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉获得的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还有崩解剂，例如以上提到的淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐如海藻酸钠。辅助剂主要是流动调节剂和润滑剂，例如水杨酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖包衣片芯被提供有适宜的包衣、如果需要的话为肠溶包衣，包衣采用浓糖溶液(如果需要的话其含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛)、在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液来提供，或者对于制备肠溶包衣而言采用适宜纤维素制备物如邻苯二甲酸乙酰纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液来提供。可以将着色剂或色素、例如用于识别或标记活性成分的不同剂量的着色剂或色素加入到片剂或糖包衣片剂的包衣中。
分散片是在较少量液体如水中迅速崩解并且如果需要的话含有矫味剂或掩盖活性成分味道的物质的片剂。它们可以有利地用于口服施用大的个体剂量，其中所施用活性成分的量是如此的大以致于当作为以未分开的形式或不咀嚼的情况下吞咽的片剂施用时它不再能被方便地摄取，特别是对儿童而言。另外的可口服施用的药物制剂有硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂(明胶和增塑剂如甘油或山梨醇的封闭胶囊剂)。硬明胶胶囊剂可以含有颗粒形式的活性成分，例如作为与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁并且如果需要的话还有稳定剂的混合物。在软胶囊剂中，活性成分优选被溶解或混悬在适宜的液体如脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇中，还可能加入稳定剂。
此外，可混悬的粉末、例如被描述为“瓶中粉末”(缩写为“PIB”)的那些或立即可饮的混悬液适于口服施用形式。对于该形式，可将活性成分与例如可药用的表面活性物质如月桂硫酸钠或聚山梨酯、混悬辅助剂如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者从现有技术已知的和以前描述的其它物质、例如《药用赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中的那些、pH调节剂如枸橼酸或酒石酸及它们的盐或者USP缓冲剂并且如果需要的话还有填充剂如乳糖以及另外的辅助剂混合，并将其分配到适宜的容器、有利地是单剂量瓶或安瓿中。在临用前加入特定量的水，通过振摇制得混悬液。或者，还可以甚至在分配前加入水。
可经直肠施用的药物制剂例如有包括活性成分与栓剂基质的组合的栓剂。适宜的栓剂基质例如有天然或合成的甘油三酯、石蜡烃(paraffinhydrocarbons)、聚乙二醇或高级链烷醇。还可以使用含有活性成分与基质物质的组合的明胶直肠用胶囊剂。可能的基质物质例如有液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
对于胃肠道外施用，水溶性形式的活性成分、例如水溶性盐的水溶液首先是适宜的；此外，还有活性成分的混悬液、例如适当的含油的注射混悬液，其中可以使用适宜的亲脂溶剂或溶媒、例如脂肪油如芝麻油或者合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者含有增加粘度的物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐并且如果需要的话还有稳定剂的水性注射混悬液。
通过参考下述实施例进一步定义了本发明，所述实施例详细描述了本发明的化合物和组合物的制备以及它们的功效。对本领域技术人员将显而易见的是，可以对材料和方法进行多种变通而不背离本发明的目的和目标。随后的实施例不意欲限制如上文所定义的或如随后所要求的本发明的范围。
实施例：
实施例1：使用THF/乙醇和HXF制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A
实施例2：使用甲苯和THF制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A
实施例3：使用甲醇/THF制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A
实施例4：使用甲酸和乙醇制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A
实施例5：使用甲醇/THF和水制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A
实施例6：使用甲醇/THF和HXF制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形A
实施例7：通过将非晶形形式在100℃以上的温度下重结晶制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B
实施例8：通过将非晶形形式在140℃以上的温度下重结晶制得4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B
实施例9：晶形C的制备
将4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸溶于THF/水/乙醇如(2∶4∶4)中。将所述溶液分配到96孔板中以使得每孔具有总量为2mg的药物物质。然后通过于室温用氮气冲洗将溶液干燥。将干燥的沉淀物用125μL溶剂1如乙腈、甲醇或二氯甲烷和125μL溶剂2如正己烷、甲苯或环己烷的混合物重新混悬。将混悬液或溶液用高速涡旋器、例如在约30℃如30℃搅拌例如约2小时如2小时。例如于室温、例如在氮气流下将溶液蒸发。分离出变体C。
实施例10：晶形D的制备
将约50mg 4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的变体A混悬在二乙胺/环己烷v/v(1/1)的5ml混合物中。然后将混悬液于30℃混合2小时，在0.2μm过滤器上用常规纤维素膜过滤。然后在N2流下将溶液蒸发。分离出固体沉淀物，通过XRPD、使用Bruker D8 Gadds衍射计对其进行了分析。
Claims (9)
1.化合物，为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的晶形B，以2θ角表示，该化合物具有包括6.5°、7.4°、10.8°、13.4°、14.8°、19.2°、21.7°、26.1°±0.2°度的峰的X-射线衍射模式。
2.根据权利要求1的化合物，该化合物具有基本上与图4所示的那样相同的X-射线衍射模式。
3.包含作为固体的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸的组合物，其中至少80％重量的所述固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是权利要求1-2任一项的晶形B。
4.根据权利要求3的组合物，其中至少90％重量的所述固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是晶形B。
5.根据权利要求4的组合物，其中至少95％重量的所述固体4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸是晶形B。
6.药物组合物，包含：
(a)权利要求1-2任一项的化合物；和
(b)可药用载体或稀释剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其为适于口服施用的剂型。
8.权利要求1-2任一项的化合物在制备用于治疗人体或动物体的铁过量和/或与铁过量有关的紊乱的药理学物质中的用途。
9.用于预防或治疗与铁过量有关的紊乱的药物制剂，包含有效量的权利要求1-2任一项的化合物。
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