CN100516062C - 新药物 - Google Patents
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Abstract
基本上非水合的和非吸湿性或轻微吸湿性的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的盐酸盐;含有所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物在药物中的应用。
Description
本发明涉及新药物、该药物的制备方法以及该药物在药品中的应用。
欧洲专利申请公开号0,306,228涉及某些噻唑烷二酮衍生物,其中公开了这些衍生物具有降血糖和降血脂的活性。EP 0,306,228的实施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(以下也称其为“化合物I”)。
国际专利申请公开号WO94/05659公开了某些EP 0,306,228的化合物的盐,特别是马来酸盐。
现已发现,化合物I可以形成新的、非溶剂化的盐酸盐(以下也称其为“盐酸盐”),该盐酸盐特别稳定,因此适于大量制备和处理。令人惊奇的是,该盐酸盐是非吸湿性的并且显示良好的水溶性。此外,该盐酸盐在水溶液中稳定并且不会在其中解离。该盐酸盐还可以通过高效、经济并且可重现的方法进行制备,特别适于大规模的制备。
该新的盐酸盐还具有有用的药物特性,特别是可用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其并发症。
因此,本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其特征在于该盐酸盐:
(i)可以产生含有位于约1745,1516,1257,1056和803cm-1处的峰的红外光谱;
(ii)可以产生含有位于约10.1,13.4,17.2,22.2和29.4°2θ处的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图型;和/或
(iii)可以产生含有位于约1314,1242,1185,918和404cm- 1处的峰的拉曼光谱。
在一个优选的方案中,该盐酸盐可以产生基本如图I所示的红外光谱。
在一个优选的方案中,该盐酸盐可以产生基本如图II所示的X-射线粉末衍射图型(XRPD)。
在另一个优选的方案中,该盐酸盐可以产生基本如图III所示的拉曼光谱。
本发明包括以纯净形式分离出的盐酸盐或其与其它物质的混合物。
因此,一方面,本发明提供分离形式的盐酸盐。
另一方面,本发明提供纯净形式的盐酸盐。
又一方面,本发明提供结晶形式的盐酸盐。
如上所述,该盐酸盐是非吸湿性的。本发明还包括基本上非水合和非吸湿性的(或轻微吸湿性的)5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的盐酸盐。
本发明还提供制备所述盐酸盐的方法,其特征在于,将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物I)或其盐(优选分散或溶解在适宜的溶剂中)与可以提供氯化氢的物质反应;然后回收盐酸盐。
反应优选在无水条件下进行,例如在干燥的氮气氛下进行。
适宜的溶剂是链烷醇例如丙-2-醇、烃例如甲苯、酮例如丙酮、酯例如乙酸乙酯、醚例如四氢呋喃、腈例如乙腈或卤代烃例如二氯甲烷。
可以提供氯化氢的物质优选是氯化氢在适宜溶剂、通常是反应溶剂例如丙-2-醇中的溶液。或者,可以由浓盐酸或适当稀释的浓盐酸的水稀释液提供氯化氢以得到所需产物,但优选浓盐酸。
通常认为所述盐酸盐可以在上述反应中在少量水的存在下生产,但如上所述,反应优选在无水条件下进行。
尽管可以采用任何能够制得所需产物的适宜温度,但反应通常在室温或升高的温度下进行。优选的温度为20-120℃,例如30℃-80℃,例如70℃。
所需化合物的回收一般包括在适宜的溶剂、通常是反应溶剂中结晶,通常通过冷却至0℃-40℃、例如20℃来进行。
在一种优选的方式中,回收包括先冷却至第一温度例如35℃-70℃、优选50℃-60℃以引发结晶,然后冷却至第二温度,优选0℃-40℃以完全结晶。
结晶过程还可以通过加入所述盐酸盐的晶种来引发,但这并不是必需的。
式I化合物按照已知方法例如EP 0,306,228和WO94/05659中所公开的方法进行制备。EP 0,306,228和WO94/05659所公开的内容引入本文作为参考。
本文所用术语“预防与糖尿病有关的病症”包括胰岛素抗性、糖耐量减低、高胰岛素血症和妊娠糖尿病等病症的治疗。
本文所用的与吸湿性有关的术语是参照J C Callahan等《药物开发和工业制药学》(Drug Devel opment and IndustrialPharmacy),1982,8(3),355-69中所列的已知标准,其中将吸湿性按照试验化合物在受控的温度和湿度条件(25℃和75%相对湿度)下达到接近于恒重时重量增加的%来分级:采用如下分级:
重量增加% 分级
<2% 非吸湿性的
2-10% 轻微吸湿性的
10-20% 中等吸湿性的
>20% 强吸湿性的
为了避免误解,本文所用的术语“非吸湿性的”、“轻微吸湿性的”、“中等吸湿性的”和“强吸湿性的”具有上述标准所定义的含义。
此外,术语“轻微吸湿性的”可以具体地表示在上述标准下重量增加%为2-9%、2-8%、2-7%、2-6%、2-5%、2-4%和2-3%之一的化合物。
糖尿病优选是指II型糖尿病。
与糖尿病有关的病症包括高血糖、胰岛素抗性和肥胖。其它与糖尿病有关的病症包括高血压、心血管疾病、特别是动脉粥样硬化、某些进食障碍、特别是在患有与饮食不足例如神经性食欲缺乏有关之疾病的患者中调节食欲和食物摄取量,以及与进食过度有关的疾病,例如肥胖和食欲过盛。其它与糖尿病有关的病症包括多囊卵巢综合征和类固醇引起的胰岛素抗性。
与糖尿病有关的并发症包括肾疾病、特别是与I I型糖尿病的发展有关的肾疾病,包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。
如上所述,本发明的化合物具有有用的治疗特性。因此,本发明提供了用作活性治疗物质的盐酸盐。
更具体地讲,本发明提供了用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症和某些糖尿病并发症的盐酸盐。
所述盐酸盐可以以其本来的形式给药,或者优选以还含有可药用载体的药物组合物的形式给药。盐酸盐的制剂一般与上述公开文献中所公开的关于化合物I的制剂相同。
因此,本发明还提供含有所述盐酸盐和可药用载体的药物组合物。
所述盐酸盐通常以单位剂量形式给药。
活性化合物可以通过任何适宜的途径给药,但通常是通过口服或胃肠外的途径给药。对于所述应用,通常将化合物以药物组合物的形式与药物载体、稀释剂和/或赋形剂一起使用,当然,组合物的确切形式取决于给药的方式。
组合物由混合物制备并调整成适于口服、胃肠外或局部给药的形式,因此可以是片剂、胶囊、口服液制剂、散剂、颗粒剂、锭剂、香锭、可重建的散剂、可注射和可输注的溶液或混悬液、栓剂和经皮装置。优选可以口服给药的组合物,特别是成型的口服组合物,因为它们更适于一般的应用。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量提供,并且含有常规的赋形剂,例如粘合剂、填料、稀释剂、压片剂(tabletting agent)、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。片剂可以按照本领域公知的方法进行包衣。
所用的适宜填料包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似的物质。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物例如淀粉甘醇酸钠。适宜的润滑剂包括,例如硬脂酸镁。适宜的可药用湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过常规的混合、填充、压片等方法制备。可以采用反复混合以将活性成分均匀分布在使用大量填料的组合物中。所述操作是本领域常规的。
口服液体制剂可以是例如含水或油混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式,或者可以是用于在临用前用水或其它适宜的载体重建的干燥产品。所述液体制剂可以含有常规的添加剂,例如助悬剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的可食用脂肪;乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶;非水载体(可以包括食用油)如杏仁油、精制椰油、油状的酯例如甘油、丙二醇或乙醇的酯;防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸;以及根据需要加入的常规矫味剂或着色剂。
对于胃肠外给药,制备含有本发明化合物和无菌载体的液体单位剂量形式。化合物可以是悬浮或溶解的,这取决于载体和浓度。胃肠外溶液通常通过将活性化合物溶解在载体中并随后过滤灭菌,然后填充到适宜的小瓶或安瓿中并密封进行制备。优选在载体中还溶解有辅料如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为了增加稳定性,可将组合物填充到小瓶中然后冷冻并在真空下除去水。
胃肠外混悬液通过基本相同的方式制备,所不同的是活性化合物是悬浮而不是溶解在载体中,并在悬浮于无菌载体中之前通过接触环氧乙烷进行灭菌。优选在组合物中含有表面活性剂或湿润剂以促进活性化合物的均匀分布。
通常,随组合物一起还可以带有手写或打印的在所涉及的治疗中使用的指导。
本文所用的术语“可药用”包括人用以及兽用的化合物、组合物和成分:例如,术语“可药用盐”包括可兽药用的盐。
本发明还提供在人或非人类的哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症的方法,该方法包括,向有此需要的人或非人类的哺乳动物施用有效、无毒量的所述盐酸盐。
通常,可将活性成分以如上定义的药物组合物的形式给药,这构成了本发明的一个具体方面。
另一方面,本发明提供了所述盐酸盐在生产用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症的药物中的用途。
在糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症的治疗和/或预防中,可将盐酸盐以能够提供适宜剂量(例如EP 0,306,228和WO94/05659中所公开的)化合物I的量给药。
在用本发明化合物进行的上述治疗中,未发现不利的毒理学作用。
以下实施例举例说明了本发明,但并不以任何方式限定本发明。
实施例1:5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(6.0g)和丙-2-醇(120ml)的混合物在氮气氛下加热至50℃。加入氯化氢的丙-2-醇溶液(5-6N,5.0ml)并将搅拌中的混合物升温至70℃,此时观察到澄清的溶液。用1小时的时间冷却至45℃后,将形成的浑浊溶液升温至60℃并在该温度下保持1小时。将形成的粘稠白色悬浮液冷却至30℃并过滤收集固体产物,用丙-2-醇(25ml)洗涤然后用五氧化二磷真空干燥16小时,得到白色结晶固体状的标题化合物(5.7g)。
熔点168-170℃
DSC:T开始=166.6℃,T峰=169.5℃
元素分析:
实测值 C:54.88 H:5.16 N:10.56
理论值(C18H20N3O3SCl) C:54.89 H:5.12 N:10.67
离子态氯:实测值为9.0%wt/wt(C18H20N3O3SCl的理论值为9.0%wt/wt)
水含量:用Karl Fischer装置测得为0.2%wt/wt
实施例2:5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(4.0g)和丙-2-醇(100ml)的混合物搅拌并加热至70℃。向搅拌的反应混合物中加入浓盐酸(1.1ml),在约3分钟后得到澄清的溶液。将搅拌的溶液冷却至58℃,然后在58-60℃之间保持1小时。将形成的白色悬浮液冷却至30℃并过滤收集固体产物,用丙-2-醇(20ml)洗涤然后用五氧化二磷真空干燥64小时得到白色结晶固体状的标题化合物(4.3g)。
盐酸盐的吸湿性
将按照实施例1制备的盐酸盐样品(279mg)在75%相对湿度下于21℃放置43天。在该期间内样品达到恒重。观察到的样品重量增加的百分比为0.4%。
结论
该盐酸盐是非吸湿性。
盐酸盐的水稳定性和溶解度
将50mg盐置于20mL容量瓶内,以2.5mL的等份加入水。在每次加入水后将样品于21℃超声以促进溶解,然后进行检测。当得到澄清的溶液时,计算近似的溶解度mg/mL。然后对溶液以1小时为间隔观察随后的浑浊或沉淀的迹象。
加入水的总量(mL) 观察结果
2.5mL 浑浊悬浮液
5.0mL 大部分为澄清,仅有部分浑浊,
7.5mL 得到澄清的溶液。
在21℃放置2小时后仍保持澄清。近似的溶
解度为7mg/mL
结论
白色结晶状固体很容易溶解得到澄清的溶液并且水溶性良好。溶液可以保持澄清而没有浑浊或沉淀的迹象。该数据证实了以前用不同批次的盐酸盐进行的实验,这些盐酸盐也表现出良好的溶解度并且可以得到不出现沉淀或浑浊的澄清溶液。
对实施例1的产物记录的特征性数据
A红外
红外光谱(图I)以液体石蜡研糊的形式用Perkin-Elmer 1720xFTIR仪器以2cm-1的分辨率记录。所得到的光谱如图I所示。在如下位置观察到了谱带:
1745,1696,1641,1609,1544,1516,1331,1313,1289,1257,1243,1230,1203,
1185,1157,1073,1056,1032,1015,984,918,907,873,841,811,803,772,738,
714,657,618,605,560,527和505cm-1.
BX-射线粉末衍射(XRPD)
盐酸盐的XRPD图谱(图II)用如下采集条件记录:阴极管:Cu,发电机电压:40kV,发电机电流:40mA,起始角:2.0°2θ,端角:35.0°2θ,步长:0.02°2θ,每步的时间:10.0秒。
表I记录了特征性的XRPD角和相对强度。
表I
衍射角(°2θ) | 相对强度(%) |
10.1 | 4.9 |
11.8 | 15.2 |
12.4 | 8.1 |
13.4 | 24.7 |
14.0 | 4.5 |
14.6 | 2.6 |
15.0 | 10 |
16.1 | 38.2 |
16.3 | 91.6 |
17.2 | 28 |
17.7 | 69 |
18.1 | 49.5 |
19.3 | 14.2 |
19.6 | 46.1 |
20.4 | 14.2 |
20.9 | 6.9 |
21.2 | 24.9 |
22.2 | 100 |
22.4 | 72.5 |
22.7 | 36.4 |
23.6 | 98.2 |
23.8 | 79.8 |
24.8 | 49.1 |
25.5 | 10.6 |
26.1 | 18.9 |
26.4 | 35.9 |
27.1 | 35.2 |
27.4 | 22.9 |
28.1 | 32.6 |
29.4 | 32.9 |
30.0 | 18.8 |
30.6 | 21.4 |
31.1 | 11.8 |
32.1 | 20 |
32.6 | 20.5 |
33.0 | 19.8 |
33.9 | 23.5 |
34.5 | 29.6 |
C 拉曼
拉曼光谱(图III)用样品在玻璃瓶中于Perkin-Elmer 2000R FT-Raman系统中记录,分辨率为4cm-1。用Nd:YAG激光(1064nm)激发,功率输出为400mW。观察到如下谱带:
3100,3068,2927,2893,2863,1746,1706,1611,1587,1545,1446,1382,1360,1314,
1287,1242,1212,1185,1156,1096,1073,1032,1017,984,918,828,772,741,715,
659,636,619,606,527,506,471,440,404,333,302,262cm-1.
Claims (6)
1.化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其特征在于该盐酸盐:
(i)产生如图I所示的的红外光谱;
(ii)产生如图II所示的X-射线粉末衍射图型;和/或
(iii)产生如图III所示的拉曼光谱。
2.权利要求1所述的盐酸盐的制备方法,其特征在于,将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物I)或其盐,与提供氯化氢的物质反应;然后回收盐酸盐。
3.权利要求1所述的盐酸盐的制备方法,其特征在于,将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物I)或其盐,分散或溶解在适宜的溶剂中,与提供氯化氢的物质反应;然后回收盐酸盐。
4.权利要求2或3的方法,其中的反应在无水条件下进行。
5.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症的药物中的用途。
6.药物组合物,含有权利要求1所述的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐和可药用载体。
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GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2006018853A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of efavirenz |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
EP2344195A2 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
EA201991014A1 (ru) | 2010-06-24 | 2019-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение диабета |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US120078A (en) * | 1871-10-17 | Improvement in revolving flower-stands | ||
US137940A (en) * | 1873-04-15 | Improvement in elevators | ||
US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
GB9413975D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5708012A (en) | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
KR100666591B1 (ko) | 1997-06-18 | 2007-01-11 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 및 메트포르민을 사용한 당뇨병의 치료 |
US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
GB9909041D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
PL351684A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
WO2000064892A2 (en) | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
EP1175418A2 (en) | 1999-04-23 | 2002-01-30 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
HU225919B1 (en) | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
GB0021865D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
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