MXPA02008972A - Sales de clorhidrato de 5-[4-[2-(n-metil-n(2-piridil)-amino]etoxi]bencil)tiazolidina 2-4-diona. - Google Patents

Abstract

Sales de clorhidrato de 5-[4-[2-( N-metil-N- (2piridil)amino)etoxi] bencil]tiazolidina-2, 4-diona; substancialmente no hidratadas, y no higroscopicas o ligeramente higroscopicas; una composicion farmaceutica que contiene tal compuesto, un procedimiento de preparacion del compuesto y el uso de este compuesto en la medicina.

Description

SALES DE CLORHIDRATO DE 5-f4-r2-(N-METIL-N-(2- PIRÍDIL)AMINQ ETOX?BENCIL1TIAZOLIDINA-2.4-DIONA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención describe un farmacéutico novedoso, un procedimiento para la preparación del farmacéutico y el uso del farmacéutico en la medicina. La solicitud de patente europea, número de publicación 0,306,228 describe ciertos derivados de tiazolidinadiona que se describen por tener una actividad hipoglicémica e hipolipidémica. El compuesto del ejemplo 30 de EP 0,306,228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (de aquí en adelante referida como "Compuesto I"). La solicitud de patente internacional, número de publicación WO94/05659 describe ciertas sales de los compuestos de EP 0,306,228 y en particular la sal del ácido maleico. Se ha descubierto que el compuesto I forma una sal de clorhidrato novedosa, no solvatada (de aquí en adelante referida como "clorhidrato") que es particularmente estable y por tanto es adecuada para su preparación y manejo a granel. De manera sorprendente el clorhidrato no es higroscópico y muestra una buena solubilidad acuosa. Además, el clorhidrato es estable en solución acuosa y no se disocia en ésta. También se puede preparar a través de un procedimiento eficiente, económico y reproducible particularmente adecuado para una preparación a gran escala. El clorhidrato novedoso también tiene propiedades farmacéuticas útiles y en particular es señalado por ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, condiciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de ésta. En consecuencia, la presente invención proporciona el clorhidrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, caracterizado porque: (i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos en cerca de 1745, 1516, 1257, 1056 y 803 cm'1; (ii) proporciona un diagrama de difracción de polvo de rayos de X (XRPD) que contiene picos en cerca de 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 y 29.4°2T; y/o (iii) proporciona un espectro Raman que contiene picos en cerca de 1314, 1242, 1185, 918 y 404 cm"1. En un aspecto favorecido, el clorhidrato proporciona un espectro infrarrojo, substancialmente de acuerdo con la figura 1. En un aspecto favorecido, el clorhidrato proporciona un diagrama de difracción de polvo de rayos X (XRPD), sustancialmente de acuerdo con la figura 2. En un aspecto adicional, el clorhidrato proporciona un espectro raman substancialmente de acuerdo con la figura 3.

La presente invención incluye el clorhidrato aislado en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales. De este modo en un aspecto se proporciona el clorhidrato en forma aislada. En un aspecto adicional se proporciona el clorhidrato en forma pura. Aún en un aspecto adicional se proporciona el clorhidrato en forma cristalina. Como se indicó anteriormente el clorhidrato no es higroscópico. La invención además incluye las sales de clorhidrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, no hidratadas y no higroscópicas (o ligeramente higroscópicas). La invención también proporciona un procedimiento para la preparación del clorhidrato, caracterizado porque 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (compuesto I) o una sal de esta, preferiblemente dispersada o disuelta en un solvente adecuado, reacciona con la fuente de cloruro de hidrógeno; y después se recupera el clorhidrato. Preferiblemente, la reacción se realiza bajo condiciones anhidras, por ejemplo en una atmósfera de nitrógeno seco. Un solvente adecuado es un alcanol, por ejemplo el propan-2-ol, o un hidrocarburo, tal como el tolueno, un cetona, tal como la acetona, un éster, tal como el acetato de etilo, un éter tal como el tetrahidrofurano, un nitrilo, tal como el acetonitrilo, o un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano. De manera conveniente, la fuente de cloruro de hidrógeno es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente apropiado, usualmente el solvente de reacción, por ejemplo el propan-2-ol. De manera alterna, la fuente de cloruro de hidrógeno se puede proporcionar mediante el ácido clorhídrico concentrado o una dilución acuosa del ácido clorhídrico concentrado que es adecuadamente diluido para proporcionar el producto requerido, aunque se prefiere el ácido clorhídrico concentrado. Se considera que el clorhidrato se puede producir en las reacciones mencionadas anteriormente en presencia de pequeñas cantidades de agua pero como se estableció, la reacción preferiblemente se realiza bajo condiciones anhidras. La reacción de manera usual se lleva a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, aunque cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido, se puede emplear. Una temperatura preferida se encuentra en la escala de 20-120°C, tal como de 30 a 80°C, por ejemplo a 70°C. La recuperación del compuesto requerido en general comprende la cristalización de un solvente apropiado, convenientemente el solvente de reacción, usualmente a través del enfriamiento a una temperatura en la escala de 0 a 40°C, por ejemplo a 20°C.

En una forma preferida la recuperación comprende un enfriamiento inicial a una primera temperatura, tal como de 35 a 70°C, preferiblemente de 50 a 60°C, permitiendo de tal modo la iniciación de la cristalización y después el enfriamiento a una segunda temperatura, de manera adecuada en la escala de 0 a 40°C, para terminar la cristalización. La cristalización también se puede iniciar al sembrar con cristales del clorhidrato, pero esto no es esencial. El compuesto I se prepara de acuerdo a los procedimientos conocidos, tal como aquellos que se describen en EP 0,306,228 y WO94/05659. Las descripciones de EP 0,306,228 y WO94/05659 se incorporan aquí para referencia. Cuando se usa aquí el término "profilaxis de condiciones asociadas con la diabetes mellitus" incluye el tratamiento de condiciones tales como la resistencia a la insulina, la tolerancia disminuida a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gestacional. Cuando son usados aquí los términos que se relacionan a la higroscopicidad, éstos se usan de acuerdo con criterios conocidos como se declara en J C Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69 que clasifica la higroscopicidad con respecto al porcentaje de peso ganado de un compuesto de prueba bajo condiciones controladas de temperatura y humedad (25°C y 75% de humedad relativa) en donde el compuesto de prueba se ha dejado que alcance un peso aproximadamente constante: se usa la siguiente clasificación: Para evitar la desconfianza cuando se usan aquí los términos "no higroscópico", "ligeramente higroscópico", "moderadamente higroscópico" y "muy higroscópico" estos tienen los significados definidos por los criterios anteriormente mencionados. Además, el término "ligeramente higroscópico" particularmente puede significar un compuesto que muestra un % del peso ganado, bajo los criterios anteriormente mencionados de cualquiera del 2-9%, 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 2-4% y 2-3%. La diabetes mellitus preferiblemente significa diabetes mellitus del tipo II. Las condiciones asociadas con la diabetes incluyen hiperglicemia y resistencia a la insulina y obesidad. Las condiciones asociadas adicionales con la diabetes incluyen la hipertensión, padecimientos cardiovasculares, especialmente la aterosclerosis, ciertos desórdenes alimenticios, en particular la regulación del apetito y el consumo de alimentos en sujetos que padecen desórdenes asociados con una baja alimentación, tal como la anorexia nervosa, y desórdenes asociados con una sobrealimentación, tal como la obesidad y la anorexia bulimia. Las condiciones asociadas adicionales con la diabetes incluyen el síndrome ovárico policístico y la resistencia a la insulina inducida por esteroides. Las complicaciones de las condiciones asociadas con la diabetes mellitus incluidas aquí, incluyen padecimientos renales, especialmente padecimientos renales asociados con el desarrollo de la diabetes del tipo II, que incluyen nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y padecimientos renales de etapa terminal. Como se mencionó anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: la presente invención en consecuencia proporciona el clorhidrato para su uso como una substancia terapéutica activa. Más particularmente, la presente invención proporciona el clorhidrato para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, condiciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas. El clorhidrato se puede administrar por sí mismo o, preferiblemente, como una composición farmacéutica que también comprende un portador farmacéuticamente aceptable. La formulación del clorhidrato en general se describe para el compuesto I en las publicaciones anteriormente mencionadas. En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el clorhidrato y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.

El clorhidrato normalmente se administra en una forma de dosis unitaria. o El compuesto activo se puede administrar a través de cualquier vía adecuada, pero usualmente a través de vías orales o parentelas. Para cada uso, el compuesto normalmente se empleara en la forma de una composición farmacéutica asociada con un portador farmacéutico, diluyente y/o excipiente, aunque la forma exacta de la composición naturalmente dependerá del modo de administración. Las composiciones son preparadas a través del mezclado y se adaptan adecuadamente para su administración oral, parenteral o local, y también pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, grageas, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspenciones inyectables e infusibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Las composiciones que se pueden administrar de forma oral son las preferidas, en particular las composiciones orales conformadas, debido a que son más convenientes para un uso general. Las tabletas y cápsulas para la administración oral, usualmente se presentan en dosis unitarias, y contienen excipientes convencionales tal como los agentes aglutinantes, rellenadores, diluyentes, agentes formadores de tabletas, lubricantes, desintegrantes, colorantes, saborizantes, y agentes humectantes. Las tabletas pueden ser cubiertas de acuerdo a los métodos conocidos muy bien en la técnica.

Los rellenadores adecuados para su uso, incluyen la celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los desintegrantes adecuados incluyen el almidón la polivinilpirrolidona y derivados de almidón tal como el almidón glicolato de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo el estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen el lauril sulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas se pueden preparar a través de métodos convencionales de mezclado, llenado, formado de tabletas o lo similar. Las operaciones de mezclado repetidas se pueden usar para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de rellenadores. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica. Las preparaciones líquidas orales, pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspenciones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxirs, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tal como agentes dispersantes, por ejemplo el sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo la lecitina, sorbitan monooleato, o la acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, el aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos tal como los esteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo, el p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o el ácido sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para la administración parenteral, las formas de dosis unitarias, fluidas, se preparan conteniendo un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, puede ser suspendido o disuelto. Las soluciones parenterales normalmente se preparan al disolver el compuesto activo en un vehículo y esterilizando el filtro, antes del llenado en un frasco adecuado o ampolleta y del sellado. De manera conveniente, los adyuvantes tal como los anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores también se disuelven en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después del llenado en el frasco y la eliminación del agua bajo vacío. Las suspenciones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo se suspende en el vehículo en vez de disolverse y esterilizarse a través de la exposición con óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De manera conveniente, un agente tensioactivo o agente humectante esta incluido en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo. Como es común en la practica, las composiciones usualmente se acompañaran por instrucciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento medico, involucrado.

Como se usa aquí el término "aceptable farmacéuticamente" comprende compuestos, composiciones e ingredientes para su uso humano y veterinario: por ejemplo el término "sal farmacéuticamente aceptable" comprende una sal de uso veterinario aceptable. La presente invención además proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, condiciones asociadas, con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas, en un mamífero humano o no humano que comprende la administración de una cantidad efectiva, no tóxica, de clorhidrato a un mamífero humano o no humano en necesidad de la misma. De manera conveniente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica anteriormente definida, y ésta, forma un aspecto particular de la presente invención. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso del clorhidrato para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, condiciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas. En el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, condiciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas, el clorhidrato se puede tomar en cantidades para proporcionar el compuesto I, en dosis adecuadas, tal como aquellas que se describen en EP 0,306,228 y WO94/05659.

No se indican efectos adversos, toxicólogos en los tratamientos anteriormente mencionados para los compuestos de la invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Preparación del clorhidrato de 5-r4-r2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi1bencM1tiazolidina-2.4-diona Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolid¡na-2,4-diona (6.0 g) y propan-2-ol (120 ml), se agita y calienta a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en propan-2-ol (5-6 N, 5.0 ml) y la mezcla agitada se calienta a 70°C, punto en el cual se observa una solución transparente. Después del enfriamiento a 45°C por un periodo de 1 hora la solución turbia resultante se calienta a 60°C y se mantiene a esta temperatura por un periodo de 1 hora. La suspensión blanca, espesa, resultante se enfría a 30°C y el producto sólido colectado a través de filtración, se lava con propan-2-ol (25 ml) y se seca bajo vacío, sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco (5.7 9). Punto de fusión 168-170°C DSC: Tiim¡te=169.50C Análisis elemental: encontrado C; 54.88 H; 5.16 N; 10.56 Teórico: (C?8H20N3O3SCI) C; 54.89 H; 5.12 N; 10.67 Cloro iónico: determinado como 9.0% p/p (teórico para C18H2oN3?3SCI: 9.0% p/p). Contenido de agua: determinado como 0.2% p/p usando un aparato Karl Fischer.

EJEMPLO 2 Preparación del clorhidrato de 5-r4-r2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi1bencintiazolidina-2.4-diona Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (4.0 g) y propan-2-ol (100 ml) se agita y calienta a 70°C. Se añade ácido clorhídrico concentrado (1.1 ml), a la mezcla de reacción agitada la cual se observa que proporciona una solución transparente después de aproximadamente 3 minutos. Se enfría la solución agitada a 58°c y entonces se mantiene a una temperatura de entre 58 a 60°c durante 1 hora. La suspensión blanca resultante se enfría a 30°C y el producto sólido se colecta por filtración, se lava con propan-2ol (20 ml) y se seca bajo vacío sobre pentóxido de fósforo durante 64 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco (4.3 g). 4 Higroscopicidad del clorhidrato Una muestra de la sal de clorhidrato (279 mg), preparada de acuerdo al ejemplo 1 , se expuso a una atmósfera con 75% de humedad relativa a 21 °C durante un periodo de 43 días. La muestra alcanzo un peso constante durante este periodo. El porcentaje del peso ganado de la muestra se observo que fue del 0.4%.

Conclusión La sal de clorhidrato no es higroscópica.

Estabilidad y solubilidad acuosa del clorhidrato Se colocan 50 mg de la sal en un matraz volumétrico de 20 ml, y se añade agua en alícuotas de 2.5 ml. La muestra se somete a ultrasonido a 21 °C para ayudar a la disolución después de cada adición subsecuente de agua y después se analiza. Cuando se obtiene una solución transparente, la solubilidad aproximada en mg/ml se calcula. Entonces se analiza la solución a intervalos por hora para evidencia de la subsecuente precipitación o turbidez.

Agua total añadida (ml) Observación 2.5 ml Suspensión turbia 5.0 ml Predominantemente clara, solo parcialmente turbia 7.5 ml Solución clara obtenida. Permanece transparente después de encontrarse a 21 °C por 2 horas adicionales. Solubilidad aprox. de 7 mg/ml Conclusión El sólido cristalino blanco se disuelve fácilmente para proporcionar una solución clara con una buena solubilidad acuosa. La solución subsecuentemente permanece transparente sin evidencia de precipitación o turbidez de la solución. Estos datos confirman un experimento previo en un lote diferente del clorhidrato que también evidencia una buena solubilidad y proporciona un solución transparente sin evidencia de precipitación o turbidez de la solución.

Datos de caracterización registrados para el producto del ejemplo 1 : A Infrarrojo El espectro IR (figura 1) se registra como una suspensión de parafina líquida usando un instrumento Perkin-Elmer 170x FTIR a una resolución de 2 cm-1. El espectro obtenido se muestra en el cuadro 1. Las bandas se observaron a: 1745, 1696, 1641 , 1609, 1544, 1516, 1331 , 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841 , 811 , 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 y 505 crn"1.

B Difracción de polvo de ravos X (XRPD) El diagrama de XRPD del clorhidrato (figura 2) se registra usando las condiciones de adquisición siguientes: ánodo tubular: Cu, voltaje del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo de inicio: 2.0 °2T, ángulo final: 35.0 °2T, tamaño del intervalo: 0.02 °2T, tiempo por intervalo: 10 segundos. Los ángulos de XRPD característicos y los intensidades relativos se registran en el cuadro 1.

CUADRO 1 10 15 20 C Raman El espectro Raman (figura 3) se registra con la muestra en un frasco de vidrio en un sistema Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, a un resolución de 4 cm-1. La excitación es de un láser Nd: YAG (1064 nm) con una potencia de salida de 400 mW. Las bandas se observaron a: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611 , 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741 , 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471 , 440, 404, 333, 302, 262 cm'1.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Sales de clorhidrato, no hidratado y no higroscópico o ligeramente higroscópico de 5-[4-[2-(N-metil-N- (2piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona.

2.- Un compuesto de clorhidrato de 5-[4-[2-(N-metil-N- (2piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, caracterizado porque: (i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos en cerca de 1745, 1516, 1257, 1056 y 803 cm"1; (ii) proporciona un diagrama de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que contiene picos en cerca de 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 y 29.4 °2T; y/o (iii) proporciona un espectro Raman que contiene picos en cerca de 1314, 1242, 1185, 918 y 404 cm"1.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el clorhidrato proporciona un espectro infrarrojo substancialmente de acuerdo con la figura 1.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, caracterizado además porque el clorhidrato proporciona un diafragma de difracción de polvo de rayos X (XRPD) substancialmente de acuerdo con la figura 2.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque el clorhidrato proporciona un espectro raman substancialmente de acuerdo con la figura 3.

6.- Un procedimiento para la preparación del clorhidrato de acuerdo a la reivindicación, caracterizado además porque la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (compuesto I) o una sal de la misma, que preferiblemente se dispersa o disuelve en un solvente adecuado, reacciona con una fuente de cloruro de hidrógeno; y después se recupera el clorhidrato.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la reacción se realiza bajo condiciones anhidras.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque se usa como una substancia activa, terapéutica.

9.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, condiciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas.

10.- Una composición farmacéutica que comprende el clorhidrato y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.