EA005115B1 - Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона - Google Patents

Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона Download PDF

Info

Publication number
EA005115B1
EA005115B1 EA200200975A EA200200975A EA005115B1 EA 005115 B1 EA005115 B1 EA 005115B1 EA 200200975 A EA200200975 A EA 200200975A EA 200200975 A EA200200975 A EA 200200975A EA 005115 B1 EA005115 B1 EA 005115B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrochloride
compound
compound according
ethoxy
benzyl
Prior art date
Application number
EA200200975A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200975A1 (ru
Inventor
Эндрю Симон Крейг
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA200200975A1 publication Critical patent/EA200200975A1/ru
Publication of EA005115B1 publication Critical patent/EA005115B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает, по существу, не гидратированный и не гигроскопичный или слегка гигроскопичный гидрохлорид 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, способ получения такого соединения и применение такого соединения в медицине.

Description

Изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, к способу получения данного фармацевтического препарата и к применению фармацевтического препарата в медицине.
Европейская патентная заявка, публикация № 0306228, относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые раскрыты как соединения, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность. Соединение примера 30 ЕР 0306228 представляет собой 5-[4[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее также называемое как «соединение I»).
В международной патентной заявке, публикация № АО 94/05659, раскрыты определенные соли соединений ЕР 0306228 и, в частности, соль малеиновой кислоты.
В настоящее время было обнаружено, что соединение I образует новый, не сольватированный гидрохлорид (далее называемый «гидрохлорид»), который особенно устойчив и, следовательно, подходит для массового получения и манипулирования. К удивлению указывается, что гидрохлорид не является гигроскопичным и проявляет хорошую растворимость в воде. Кроме того, гидрохлорид устойчив в водном растворе и не диссоциируется в нем. Он также может быть получен с помощью эффективного, экономичного и воспроизводимого способа особенно подходящего для крупномасштабного получения.
Новый гидрохлорид также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, указывается, что он пригоден для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид, отличающийся тем, что он (ί) имеет инфракрасный спектр, содержащий пики при приблизительно 1745, 1516, 1257, 1056 и 803 см-1;
(ίί) имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ), содержащую пики при приблизительно
10,1, 13/4, 17,2, 22,2 и 29,4 °2θ;
и/или (ΐΐΐ) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при приблизительно 1314, 1242, 1185, 918 и 404 см-1.
В одном предпочтительном аспекте, гидрохлорид имеет инфракрасный спектр, по существу в соответствии с фиг. 1.
В одном предпочтительном аспекте, гидрохлорид имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с фиг. 2.
В другом аспекте, гидрохлорид имеет спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 3.
Настоящее изобретение охватывает гидрохлорид, выделенный в чистой форме, или с примесью других материалов.
Таким образом, в одном аспекте предлагается гидрохлорид в выделенной форме.
В другом аспекте предлагается гидрохлорид в чистой форме.
В еще одном аспекте предлагается гидрохлорид в кристаллической форме.
Как указано выше, гидрохлорид является не гигроскопичным. Изобретение далее включает по существу не гидратированные и не гигроскопичные (или слегка гигроскопичные) гидрохлоридные соли 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Изобретение также предлагает способ получения гидрохлорида, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Х-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированная или растворенная в подходящем растворителе, взаимодействует с источником хлористого водорода; и после этого выделяют гидрохлорид.
Предпочтительно реакция проводится в безводных условиях, например в атмосфере сухого азота.
Подходящий растворитель представляет собой алканол, например, пропан-2-ол, или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галоидированный углеводород, такой как дихлорметан.
Подходяще источник хлористого водорода представляет собой раствор хлористого водорода в соответствующем растворителе, обычно в реакционном растворителе, например, пропан-2оле. Альтернативно, источник хлористого водорода может быть обеспечен концентрированной соляной кислотой или водными растворами концентрированной соляной кислоты, которые могут быть разбавлены так, чтобы обеспечить требуемый продукт, хотя предпочтительна концентрированная соляная кислота.
Считается, что гидрохлорид может быть получен при указанных выше реакциях в присутствии небольших количеств воды, но как указано, реакция предпочтительно проводится в безводных условиях.
Реакция обычно проводится при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, хотя может использоваться любая подходящая температура, которая обеспечивает требуемый продукт. Предпочтительная температура находится в диапазоне от 20 до 120°С, таком как 30-80°С, например, 70°С.
Извлечение требуемого соединения в целом включает кристаллизацию из соответствующего растворителя, подходяще реакционного растворителя, обычно охлаждением до температуры в диапазоне от 0 до 40°С, например, 20°С.
В одной предпочтительной форме извлечение включает первоначальное охлаждение до первой температуры, такой как 35-70°С, предпочтительно 50-60°С, обеспечивая посредством этого инициирование кристаллизации, а затем охлаждение до второй температуры, подходяще в диапазоне 0-40°С, для завершения кристаллизации.
Кристаллизация может также инициироваться путем внесения затравки кристаллов гидрохлорида, но это не существенно.
Соединение I получают в соответствии с известными процедурами, такими как процедуры, раскрытые в ЕР 0306228 и АО 94/05659. Описания ЕР 0306228 и АО 94/05659 включены здесь в качестве ссылки.
Используемый здесь термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом» включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, нарушенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет, связанный с беременностью.
Используемые здесь термины, относящиеся к гигроскопичности, используются в соответствии с известными критериями, как изложено в публикации ЕС.Сабабап с1 а1., Эгид Осус1оршсп1 апб 1пби81г1а1 Рбагшасу, 1982, 8(3), 355-69, которая классифицирует гигроскопичность в отношении привеса (%) испытываемого соединения в регулируемых условиях температуры и влажности (25°С и относительной влажности 75%), при которых испытываемому соединению дают возможность достигнуть приблизительно постоянной массы; используется следующая классификация.
Привес (%) Классификация
<2% Не гигроскопичное
2-10% Слегка гигроскопичное
10-20% Умеренно гигроскопичное
>20% Очень гигроскопичное
Во избежание неопределенности при использовании в описании терминов «не гигроскопичное», «слегка гигроскопичное», «умеренно гигроскопичное» и «очень гигроскопичное» они должны иметь значения, определенные упомянутыми выше критериями.
Кроме того, термин «слегка гигроскопичное» может, в частности, обозначать соединение, в соответствии с упомянутыми выше критериями, показывающее % привес в любом из диапазонов 2-9%, 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 2-4% и 2-3%.
Сахарный диабет предпочтительно обозначает сахарный диабет II типа.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертензию, сердечнососудистые заболевания, особенно, атеросклероз, определенные расстройства приема пищи, в частности, регуляции аппетита и потребления пищи у субъектов, страдающих расстройствами, связанными с недоеданием, такими как невротическая анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и булимическая анорексия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и резистентность к инсулину, вызванную стероидами.
Входящие в настоящее описание осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, включают почечные заболевания, особенно почечные заболевания, связанные с развитием диабета II типа, включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечные заболевания в терминальной стадии.
Как упомянуто выше, соединение изобретения имеет полезные терапевтические свойства. Соответственно настоящее изобретение предлагает гидрохлорид для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно настоящее изобретение предлагает гидрохлорид для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
Гидрохлорид может вводиться сам по себе или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Композиция на основе гидрохлорида в целом представляет собой таковую, как раскрыто для соединения I в упомянутых выше публикациях.
Соответственно настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую гидрохлорид и его фармацевтически приемлемый носитель.
Гидрохлорид обычно вводится в единичной лекарственной форме.
Активное соединение может вводиться любым подходящим путем, но обычно пероральным или парентеральным путями. Для такого применения, соединение будет обычно применяться в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя точная форма композиции будет, естественно, зависеть от способа введения.
Композиции получают смешиванием и соответственно приспособлены для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые могут быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиторий и трансдермальных устройств. Предпочтительны перорально вводимые композиции, в частности, формированные пероральные композиции, поскольку они более удобны для общего применения.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в стандартной дозе и содержат обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазывающие вещества, дезинтегранты, красящие вещества, ароматизаторы и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными способами в данной области.
Подходящие для применения наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие дезинтегранты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции могут быть получены обычными способами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторные операции смешивания могут использоваться для распределения активного агента по всем тем композициям, в которых применяются большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, обычны в данной области.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или маслянистых суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; не водные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль, или этиловый спирт; консерванты, например, метил или пропилпарагидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, при желании, обычные ароматизирующие или красящие агенты.
Для парентерального введения получают жидкие единичные лекарственные формы, содержащие соединение настоящего изобретения, и стерильный носитель. В зависимости от носителя и концентрации, соединение может быть или суспендировано, или растворено. Растворы для парентерального введения обычно готовят растворением активного соединения в носителе и стерилизацией фильтрацией перед наполнением в подходящий флакончик или ампулу и запаиванием. Преимущественно, в носителе также растворяются адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные агенты. Для усиления устойчивости композиция может быть заморожена после наполнения во флакончик, и вода удалена в вакууме.
Суспензии для парентерального введения готовятся по существу таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируется в носителе вместо растворения и стерилизуется воздействием окиси этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно, для облегчения равномерного распределения активного соединения в композицию включается поверхностноактивный агент или смачивающий агент.
Как широко принято, композиции обычно будут сопровождаться письменными или печатными инструкциями по применению при соответствующем медикаментозном лечении.
Используемый в описании термин «фармацевтически приемлемые» охватывает соединения, композиции и ингредиенты и для медицинского, и для ветеринарного применения: например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает ветеринарно приемлемую соль.
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающий введение эффективного, нетоксичного количества гидрохлорида нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком.
Соответственно активный ингредиент может вводиться в виде фармацевтической композиции, определенной здесь выше, и это образует конкретный аспект настоящего изобретения.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает применение гидрохлорида для изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений гидрохлорид может приниматься в таких количествах, чтобы обеспечить соединение I в подходящих дозах, таких как дозы, раскрытые в ЕР 0306228 и νθ 94/05659.
При указанных выше способах лечения у соединений изобретения не было выявлено неблагоприятных токсикологических эффектов.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но ни в коем случае не ограничивают его.
Пример 1. Получение гидрохлорида 5-[4[2-Щ-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси|бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Ί
Смесь 5 - [4 - [2 -(Ν -метил-Ы-(2- пиридил )амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,0 г) и пропан-2-ола (120 мл) перемешивали и нагревали до 50°С в атмосфере азота. Добавляли раствор хлористого водорода в пропан-2-оле (5-6 Ν, 5,0 мл) и перемешанную смесь нагревали до 70°С, при этом наблюдали прозрачный раствор. После охлаждения до 45°С в течение 1 ч полученный в результате мутный раствор нагревали до 60°С и сохраняли при этой температуре в течение 1 ч. Полученную в результате густую белую суспензию охлаждали до 30°С и твердый продукт собирали фильтрацией, промывали пропан-2-олом (25 мл) и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 16 ч с получением целевого соединения в виде твердого белого кристаллического вещества (5,7 г).
Точка плавления 168-170°С.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (О8С):
Тначало=166,6°С, ТПИК=169,5°С
Элементный анализ:
Обнаружено: С; 54,88 Н; 5,16 Ν; 10,56 Теория: (С18Н20Ы3О3§С1) С; 54,89 Н; 5,12 Ν; 10,67
Ионный хлор: определен в количестве 9,0% мас./мас. (теоретически для: С18Н20Ы3О38С1: 9,0% мас./мас.).
Содержание воды: Определено в количестве 0,2% мас./мас. с использованием прибора Каг1 Бщсйет.
Пример 2. Получение гидрохлорида 5-[4[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона.
Смесь 5 - [4 - [2 -(Ν -метил-Ы-(2- пиридил )амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,0 г) и пропан-2-ола (100 мл) перемешивали и нагревали до 70°С. В перемешиваемую реакционную смесь добавляли концентрированную соляную кислоту (1,1 мл) и приблизительно через 3 мин наблюдали получение прозрачного раствора. Перемешанный раствор охлаждали до 58°С и затем сохраняли при температуре от 58 до 60°С в течение 1 ч. Полученную в результате белую суспензию охлаждали до 30°С и твердый продукт собирали фильтрацией, промывали пропан2-олом (20 мл) и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 64 ч с получением целевого соединения в виде твердого белого кристаллического вещества (4,3 г).
Гигроскопичность гидрохлорида.
Образец гидрохлорида (279 мг), полученного в соответствии с примером 1, подвергали воздействию атмосферы при относительной влажности 75% при 21°С в течение 43 дней. Образец приобрел постоянную массу в течение данного периода. Наблюдалось, что процентный привес образца составил 0,4%.
Вывод.
Гидрохлорид не гигроскопичен.
Устойчивость и растворимость гидрохлорида в воде.
мг соли помещали в мерную колбу емкостью 20 мл и добавляли воду аликвотными порциями по 2,5 мл. Образец обрабатывали ультразвуком при 21°С для содействия растворению после каждого последующего добавления воды и затем исследовали. Когда был получен прозрачный раствор, рассчитывали приблизительную растворимость в мг/мл. Затем раствор исследовали через часовые интервалы для выявления доказательств последующего помутнения или осаждения.
Общее количе- Наблюдение ство добавленной воды (мл)
2.5 мл Мутная суспензия
5,0 мл Преимущественно прозрачный раствор, лишь частично мутный
7.5 мл Получен прозрачный раствор.
Оставался прозрачным после отстоя при 21°С еще в течение 2 ч. Приблизительная растворимость 7 мг/мл.
Вывод.
Белое кристаллическое твердое вещество легко растворялось с получением прозрачного раствора с хорошей растворимостью в воде. Раствор в последующем оставался прозрачным без признаков осаждения или помутнения раствора. Эти данные подтверждают предыдущий эксперимент на другой партии гидрохлорида, который также свидетельствовал о хорошей растворимости и дал прозрачный раствор без признаков осаждения или помутнения раствора.
Характеристика данных, зарегистрированных для продукта примера 1
A. Инфракрасный спектр.
Инфракрасный спектр (фиг. 1) регистрировали, исследуя вещество в виде жидкого парафинового слоя с использованием прибора Регкш-Е1тет 1720х БТ1К. при разрешении 2 см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Полосы наблюдались при 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 и 505 см-1.
B. Порошковая дифракция рентгеновских лучей (ΧΒΡΌ).
Порошковую рентгенограмму гидрохлорида (фиг. 2) получали с использованием следующих условий получения данных: трубчатый анод Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0° 2θ, конечный угол: 35,0° 2θ, размер шага: 0,02° 2θ, время на шаг: 10,0 с.
Характеристические углы ΧΚΡΌ и относительные интенсивности приведены в таблице.
Таблица
Угол дифракции (° 2θ) Относительная интенсивность, %
10,1 4,9
11,8 15,2
12,4 8,1
13,4 24,7
14,0 4,5
14,6 2,6
15,0 10
16,1 38,2
16,3 91,6
17,2 28
17,7 69
18,1 49,5
19,3 14,2
19,6 46,1
20,4 14,2
20,9 6,9
21,2 24,9
22,2 100
22,4 72,5
22,7 36,4
23,6 98,2
23,8 79,8
24,8 49,1
25,5 10,6
26,1 18,9
26,4 35,9
27,1 35,2
27,4 22,9
28,1 32,6
29,4 32,9
30,0 18,8
30,6 21,4
31,1 11,8
32,1 20
32,6 20,5
33,0 19,8
33,9 23,5
34,5 29,6
С. Спектр комбинационного рассеяния.
Спектр комбинационного рассеяния (фиг.
3) регистрировали с образцом в стеклянном флакончике в системе Реткш-Е1тег 2000К ЕТКатап, при разрешении 4 см-1. Возбуждение было от лазера Νά:ΥΆΟ (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдались при: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 см-1.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение 5-[4-[2-Щ-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион, гидрохлорид, отличающееся тем, что оно (ί) имеет инфракрасный спектр, содержащий пики при приблизительно 1745, 1516, 1257, 1056 и 803 см-1;
    (ίί) имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ), содержащую пики при приблизительно
    10,1, 13,4, 17,2, 22,2 и 29,4° 2θ;
    и/или (ίίί) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при приблизительно 1314, 1242, 1185, 918 и 404 см-1.
  2. 2. Соединение по п.1, где гидрохлорид имеет инфракрасный спектр с полосами по существу при 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 и 505 см-1.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где гидрохлорид имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ) по существу со следующими характеристическими углами дифракции и относительными интенсивностями: 10,1 (4,9), 11,8 (15,2), 12,4 (8,1), 13,4 (24,7), 14,0 (4,5), 14,6 (2,6), 15,0 (10), 16,1 (38,2), 16,3 (91,6), 17,2 (28), 17,7 (69), 18,1 (49.5) , 19,3 (14,2), 19,6 (46,1), 20,4 (14,2), 20,9 (6.9) , 21,2 (24,9), 22,2 (100), 22,4 (72,5), 22,7 (36.4) , 23,6 (98,2), 23,8 (79,8), 24,8 (49,1),25,5 (10.6) , 26,1 (18,9), 26,4 (35,9), 27,1 (35,2),27,4 (22.9) , 28,1 (32,6), 29,4 (32,9), 30,0 (18,8),30,6 (21.4) , 31,1 (11,8), 32,1 (20), 32,6 (20,5),33,0 (19,8), 33,9 (23,5) и 34,5 (29,6%)° 2θ.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где гидрохлорид имеет спектр комбинационного рассеяния с полосами по существу при 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 см-1.
  5. 5. Способ получения гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что 5-[4-[2-Щ-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированное или растворенное в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником хлористого водорода; и после этого выделяют гидрохлорид.
  6. 6. Способ по п.5, в котором взаимодействие проводят в безводных условиях.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве активного терапевтического вещества.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид по любому из пп.1-4 и его фармацевтически приемлемый носитель.
EA200200975A 2000-03-14 2001-03-14 Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона EA005115B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0006133.3A GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-03-14 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/001131 WO2001068646A1 (en) 2000-03-14 2001-03-14 Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200975A1 EA200200975A1 (ru) 2003-02-27
EA005115B1 true EA005115B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=9887600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200975A EA005115B1 (ru) 2000-03-14 2001-03-14 Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7074811B2 (ru)
EP (1) EP1265893B1 (ru)
JP (1) JP2003527393A (ru)
KR (1) KR100746813B1 (ru)
CN (1) CN100516062C (ru)
AP (1) AP1545A (ru)
AT (1) ATE302202T1 (ru)
AU (1) AU777987B2 (ru)
BG (1) BG65924B1 (ru)
BR (1) BR0108870A (ru)
CA (1) CA2403109A1 (ru)
CZ (1) CZ20023074A3 (ru)
DE (1) DE60112729T2 (ru)
DK (1) DK1265893T3 (ru)
DZ (1) DZ3316A1 (ru)
EA (1) EA005115B1 (ru)
ES (1) ES2243458T3 (ru)
GB (1) GB0006133D0 (ru)
HK (1) HK1052502A1 (ru)
HU (1) HUP0300158A3 (ru)
IL (2) IL151425A0 (ru)
MA (1) MA25658A1 (ru)
MX (1) MXPA02008972A (ru)
NO (1) NO323448B1 (ru)
NZ (1) NZ520910A (ru)
OA (1) OA12229A (ru)
PL (1) PL357283A1 (ru)
SK (1) SK286399B6 (ru)
UA (1) UA73974C2 (ru)
WO (1) WO2001068646A1 (ru)
ZA (1) ZA200207292B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021865D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0023971D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DK1448559T3 (da) * 2001-11-21 2007-04-30 Smithkline Beecham Plc 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolodin-2,4-dionbenzensulfat; fremgangsmåde til dets fremstilling; polymorf i, II og III deraf; og dets anvendelse som farmaceutisk aktiv bestenddel
GB0129876D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2002350965A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Smithkline Beecham Plc Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2006018853A2 (en) 2004-08-19 2006-02-23 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of efavirenz
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
US20090076093A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rosiglitazone
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20100158821A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Eastman Chemical Company Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8106111B2 (en) * 2009-05-15 2012-01-31 Eastman Chemical Company Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US120078A (en) * 1871-10-17 Improvement in revolving flower-stands
US137940A (en) * 1873-04-15 Improvement in elevators
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
BR9810172A (pt) 1997-06-18 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Tratamento de diabete com tiazolidinadiona e metformina
US6664278B2 (en) * 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9909041D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909075D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
PE20010044A1 (es) 1999-04-23 2001-03-10 Smithkline Beecham Plc Polimorfo de sal del acido maleico de 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
CO5170419A1 (es) 1999-04-23 2002-06-27 Smithkline Beecham Plc Nuevo compuesto antidiabetico con base en sales del acido maleico
HUP0200929A3 (en) 1999-04-23 2004-03-29 Smithkline Beecham Plc Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof
HU225919B1 (en) 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates
CN1277965A (zh) 2000-06-14 2000-12-27 中国医药研究开发中心 盐酸罗格列酮及其应用
GB0021865D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
BG107012A (bg) 2003-04-30
EP1265893A1 (en) 2002-12-18
CZ20023074A3 (cs) 2003-02-12
KR20020079998A (ko) 2002-10-21
AU4084301A (en) 2001-09-24
KR100746813B1 (ko) 2007-08-06
MA25658A1 (fr) 2002-12-31
AP1545A (en) 2006-01-12
NO323448B1 (no) 2007-05-07
CN1358184A (zh) 2002-07-10
GB0006133D0 (en) 2000-05-03
EA200200975A1 (ru) 2003-02-27
HUP0300158A2 (en) 2003-05-28
DK1265893T3 (da) 2005-11-14
MXPA02008972A (es) 2003-02-10
US20040152901A1 (en) 2004-08-05
NO20024307L (no) 2002-09-09
SK13302002A3 (sk) 2003-02-04
DE60112729T2 (de) 2006-06-08
IL151425A0 (en) 2003-04-10
SK286399B6 (sk) 2008-09-05
NZ520910A (en) 2004-06-25
CA2403109A1 (en) 2001-09-20
WO2001068646A1 (en) 2001-09-20
DZ3316A1 (fr) 2001-09-20
CN100516062C (zh) 2009-07-22
ES2243458T3 (es) 2005-12-01
ZA200207292B (en) 2003-05-06
DE60112729D1 (de) 2005-09-22
JP2003527393A (ja) 2003-09-16
HK1052502A1 (en) 2003-09-19
AU777987B2 (en) 2004-11-11
EP1265893B1 (en) 2005-08-17
PL357283A1 (en) 2004-07-26
HUP0300158A3 (en) 2005-04-28
AP2002002600A0 (en) 2002-09-30
BR0108870A (pt) 2002-12-17
BG65924B1 (bg) 2010-05-31
UA73974C2 (en) 2005-10-17
IL151425A (en) 2009-08-03
ATE302202T1 (de) 2005-09-15
US7074811B2 (en) 2006-07-11
OA12229A (en) 2003-11-07
US20050267162A1 (en) 2005-12-01
NO20024307D0 (no) 2002-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005115B1 (ru) Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона
KR20020028873A (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
KR20010110791A (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도
EA004296B1 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона
EA004764B1 (ru) Тартратные соли производного тиазолидиндиона
KR20010112446A (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도
BG107357A (bg) Тиазолидиндионова сол за лечение hа захарен диабеt
EA005408B1 (ru) Тартратная соль производного тиазолидиндиона
KR20030022356A (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
EA004298B1 (ru) Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата
EA005110B1 (ru) Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства
EA005295B1 (ru) Тартратные соли производного тиазолидиндиона
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
EP1315722A1 (en) Thiazolidinone nitrate salt

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU