EA005115B1 - Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона - Google Patents
Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона Download PDFInfo
- Publication number
- EA005115B1 EA005115B1 EA200200975A EA200200975A EA005115B1 EA 005115 B1 EA005115 B1 EA 005115B1 EA 200200975 A EA200200975 A EA 200200975A EA 200200975 A EA200200975 A EA 200200975A EA 005115 B1 EA005115 B1 EA 005115B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hydrochloride
- compound
- compound according
- ethoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical class C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CSC(=O)N1 JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение раскрывает, по существу, не гидратированный и не гигроскопичный или слегка гигроскопичный гидрохлорид 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, способ получения такого соединения и применение такого соединения в медицине.
Description
Изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, к способу получения данного фармацевтического препарата и к применению фармацевтического препарата в медицине.
Европейская патентная заявка, публикация № 0306228, относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые раскрыты как соединения, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность. Соединение примера 30 ЕР 0306228 представляет собой 5-[4[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее также называемое как «соединение I»).
В международной патентной заявке, публикация № АО 94/05659, раскрыты определенные соли соединений ЕР 0306228 и, в частности, соль малеиновой кислоты.
В настоящее время было обнаружено, что соединение I образует новый, не сольватированный гидрохлорид (далее называемый «гидрохлорид»), который особенно устойчив и, следовательно, подходит для массового получения и манипулирования. К удивлению указывается, что гидрохлорид не является гигроскопичным и проявляет хорошую растворимость в воде. Кроме того, гидрохлорид устойчив в водном растворе и не диссоциируется в нем. Он также может быть получен с помощью эффективного, экономичного и воспроизводимого способа особенно подходящего для крупномасштабного получения.
Новый гидрохлорид также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, указывается, что он пригоден для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид, отличающийся тем, что он (ί) имеет инфракрасный спектр, содержащий пики при приблизительно 1745, 1516, 1257, 1056 и 803 см-1;
(ίί) имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ), содержащую пики при приблизительно
10,1, 13/4, 17,2, 22,2 и 29,4 °2θ;
и/или (ΐΐΐ) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при приблизительно 1314, 1242, 1185, 918 и 404 см-1.
В одном предпочтительном аспекте, гидрохлорид имеет инфракрасный спектр, по существу в соответствии с фиг. 1.
В одном предпочтительном аспекте, гидрохлорид имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с фиг. 2.
В другом аспекте, гидрохлорид имеет спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 3.
Настоящее изобретение охватывает гидрохлорид, выделенный в чистой форме, или с примесью других материалов.
Таким образом, в одном аспекте предлагается гидрохлорид в выделенной форме.
В другом аспекте предлагается гидрохлорид в чистой форме.
В еще одном аспекте предлагается гидрохлорид в кристаллической форме.
Как указано выше, гидрохлорид является не гигроскопичным. Изобретение далее включает по существу не гидратированные и не гигроскопичные (или слегка гигроскопичные) гидрохлоридные соли 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Изобретение также предлагает способ получения гидрохлорида, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Х-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированная или растворенная в подходящем растворителе, взаимодействует с источником хлористого водорода; и после этого выделяют гидрохлорид.
Предпочтительно реакция проводится в безводных условиях, например в атмосфере сухого азота.
Подходящий растворитель представляет собой алканол, например, пропан-2-ол, или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галоидированный углеводород, такой как дихлорметан.
Подходяще источник хлористого водорода представляет собой раствор хлористого водорода в соответствующем растворителе, обычно в реакционном растворителе, например, пропан-2оле. Альтернативно, источник хлористого водорода может быть обеспечен концентрированной соляной кислотой или водными растворами концентрированной соляной кислоты, которые могут быть разбавлены так, чтобы обеспечить требуемый продукт, хотя предпочтительна концентрированная соляная кислота.
Считается, что гидрохлорид может быть получен при указанных выше реакциях в присутствии небольших количеств воды, но как указано, реакция предпочтительно проводится в безводных условиях.
Реакция обычно проводится при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, хотя может использоваться любая подходящая температура, которая обеспечивает требуемый продукт. Предпочтительная температура находится в диапазоне от 20 до 120°С, таком как 30-80°С, например, 70°С.
Извлечение требуемого соединения в целом включает кристаллизацию из соответствующего растворителя, подходяще реакционного растворителя, обычно охлаждением до температуры в диапазоне от 0 до 40°С, например, 20°С.
В одной предпочтительной форме извлечение включает первоначальное охлаждение до первой температуры, такой как 35-70°С, предпочтительно 50-60°С, обеспечивая посредством этого инициирование кристаллизации, а затем охлаждение до второй температуры, подходяще в диапазоне 0-40°С, для завершения кристаллизации.
Кристаллизация может также инициироваться путем внесения затравки кристаллов гидрохлорида, но это не существенно.
Соединение I получают в соответствии с известными процедурами, такими как процедуры, раскрытые в ЕР 0306228 и АО 94/05659. Описания ЕР 0306228 и АО 94/05659 включены здесь в качестве ссылки.
Используемый здесь термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом» включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, нарушенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет, связанный с беременностью.
Используемые здесь термины, относящиеся к гигроскопичности, используются в соответствии с известными критериями, как изложено в публикации ЕС.Сабабап с1 а1., Эгид Осус1оршсп1 апб 1пби81г1а1 Рбагшасу, 1982, 8(3), 355-69, которая классифицирует гигроскопичность в отношении привеса (%) испытываемого соединения в регулируемых условиях температуры и влажности (25°С и относительной влажности 75%), при которых испытываемому соединению дают возможность достигнуть приблизительно постоянной массы; используется следующая классификация.
| Привес (%) | Классификация |
| <2% | Не гигроскопичное |
| 2-10% | Слегка гигроскопичное |
| 10-20% | Умеренно гигроскопичное |
| >20% | Очень гигроскопичное |
Во избежание неопределенности при использовании в описании терминов «не гигроскопичное», «слегка гигроскопичное», «умеренно гигроскопичное» и «очень гигроскопичное» они должны иметь значения, определенные упомянутыми выше критериями.
Кроме того, термин «слегка гигроскопичное» может, в частности, обозначать соединение, в соответствии с упомянутыми выше критериями, показывающее % привес в любом из диапазонов 2-9%, 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 2-4% и 2-3%.
Сахарный диабет предпочтительно обозначает сахарный диабет II типа.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертензию, сердечнососудистые заболевания, особенно, атеросклероз, определенные расстройства приема пищи, в частности, регуляции аппетита и потребления пищи у субъектов, страдающих расстройствами, связанными с недоеданием, такими как невротическая анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и булимическая анорексия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и резистентность к инсулину, вызванную стероидами.
Входящие в настоящее описание осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, включают почечные заболевания, особенно почечные заболевания, связанные с развитием диабета II типа, включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечные заболевания в терминальной стадии.
Как упомянуто выше, соединение изобретения имеет полезные терапевтические свойства. Соответственно настоящее изобретение предлагает гидрохлорид для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно настоящее изобретение предлагает гидрохлорид для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
Гидрохлорид может вводиться сам по себе или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Композиция на основе гидрохлорида в целом представляет собой таковую, как раскрыто для соединения I в упомянутых выше публикациях.
Соответственно настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую гидрохлорид и его фармацевтически приемлемый носитель.
Гидрохлорид обычно вводится в единичной лекарственной форме.
Активное соединение может вводиться любым подходящим путем, но обычно пероральным или парентеральным путями. Для такого применения, соединение будет обычно применяться в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя точная форма композиции будет, естественно, зависеть от способа введения.
Композиции получают смешиванием и соответственно приспособлены для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые могут быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиторий и трансдермальных устройств. Предпочтительны перорально вводимые композиции, в частности, формированные пероральные композиции, поскольку они более удобны для общего применения.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в стандартной дозе и содержат обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазывающие вещества, дезинтегранты, красящие вещества, ароматизаторы и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными способами в данной области.
Подходящие для применения наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие дезинтегранты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции могут быть получены обычными способами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторные операции смешивания могут использоваться для распределения активного агента по всем тем композициям, в которых применяются большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, обычны в данной области.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или маслянистых суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; не водные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль, или этиловый спирт; консерванты, например, метил или пропилпарагидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, при желании, обычные ароматизирующие или красящие агенты.
Для парентерального введения получают жидкие единичные лекарственные формы, содержащие соединение настоящего изобретения, и стерильный носитель. В зависимости от носителя и концентрации, соединение может быть или суспендировано, или растворено. Растворы для парентерального введения обычно готовят растворением активного соединения в носителе и стерилизацией фильтрацией перед наполнением в подходящий флакончик или ампулу и запаиванием. Преимущественно, в носителе также растворяются адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные агенты. Для усиления устойчивости композиция может быть заморожена после наполнения во флакончик, и вода удалена в вакууме.
Суспензии для парентерального введения готовятся по существу таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируется в носителе вместо растворения и стерилизуется воздействием окиси этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно, для облегчения равномерного распределения активного соединения в композицию включается поверхностноактивный агент или смачивающий агент.
Как широко принято, композиции обычно будут сопровождаться письменными или печатными инструкциями по применению при соответствующем медикаментозном лечении.
Используемый в описании термин «фармацевтически приемлемые» охватывает соединения, композиции и ингредиенты и для медицинского, и для ветеринарного применения: например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает ветеринарно приемлемую соль.
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающий введение эффективного, нетоксичного количества гидрохлорида нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком.
Соответственно активный ингредиент может вводиться в виде фармацевтической композиции, определенной здесь выше, и это образует конкретный аспект настоящего изобретения.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает применение гидрохлорида для изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений гидрохлорид может приниматься в таких количествах, чтобы обеспечить соединение I в подходящих дозах, таких как дозы, раскрытые в ЕР 0306228 и νθ 94/05659.
При указанных выше способах лечения у соединений изобретения не было выявлено неблагоприятных токсикологических эффектов.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но ни в коем случае не ограничивают его.
Пример 1. Получение гидрохлорида 5-[4[2-Щ-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси|бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Ί
Смесь 5 - [4 - [2 -(Ν -метил-Ы-(2- пиридил )амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,0 г) и пропан-2-ола (120 мл) перемешивали и нагревали до 50°С в атмосфере азота. Добавляли раствор хлористого водорода в пропан-2-оле (5-6 Ν, 5,0 мл) и перемешанную смесь нагревали до 70°С, при этом наблюдали прозрачный раствор. После охлаждения до 45°С в течение 1 ч полученный в результате мутный раствор нагревали до 60°С и сохраняли при этой температуре в течение 1 ч. Полученную в результате густую белую суспензию охлаждали до 30°С и твердый продукт собирали фильтрацией, промывали пропан-2-олом (25 мл) и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 16 ч с получением целевого соединения в виде твердого белого кристаллического вещества (5,7 г).
Точка плавления 168-170°С.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (О8С):
Тначало=166,6°С, ТПИК=169,5°С
Элементный анализ:
Обнаружено: С; 54,88 Н; 5,16 Ν; 10,56 Теория: (С18Н20Ы3О3§С1) С; 54,89 Н; 5,12 Ν; 10,67
Ионный хлор: определен в количестве 9,0% мас./мас. (теоретически для: С18Н20Ы3О38С1: 9,0% мас./мас.).
Содержание воды: Определено в количестве 0,2% мас./мас. с использованием прибора Каг1 Бщсйет.
Пример 2. Получение гидрохлорида 5-[4[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона.
Смесь 5 - [4 - [2 -(Ν -метил-Ы-(2- пиридил )амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,0 г) и пропан-2-ола (100 мл) перемешивали и нагревали до 70°С. В перемешиваемую реакционную смесь добавляли концентрированную соляную кислоту (1,1 мл) и приблизительно через 3 мин наблюдали получение прозрачного раствора. Перемешанный раствор охлаждали до 58°С и затем сохраняли при температуре от 58 до 60°С в течение 1 ч. Полученную в результате белую суспензию охлаждали до 30°С и твердый продукт собирали фильтрацией, промывали пропан2-олом (20 мл) и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 64 ч с получением целевого соединения в виде твердого белого кристаллического вещества (4,3 г).
Гигроскопичность гидрохлорида.
Образец гидрохлорида (279 мг), полученного в соответствии с примером 1, подвергали воздействию атмосферы при относительной влажности 75% при 21°С в течение 43 дней. Образец приобрел постоянную массу в течение данного периода. Наблюдалось, что процентный привес образца составил 0,4%.
Вывод.
Гидрохлорид не гигроскопичен.
Устойчивость и растворимость гидрохлорида в воде.
мг соли помещали в мерную колбу емкостью 20 мл и добавляли воду аликвотными порциями по 2,5 мл. Образец обрабатывали ультразвуком при 21°С для содействия растворению после каждого последующего добавления воды и затем исследовали. Когда был получен прозрачный раствор, рассчитывали приблизительную растворимость в мг/мл. Затем раствор исследовали через часовые интервалы для выявления доказательств последующего помутнения или осаждения.
Общее количе- Наблюдение ство добавленной воды (мл)
2.5 мл Мутная суспензия
5,0 мл Преимущественно прозрачный раствор, лишь частично мутный
7.5 мл Получен прозрачный раствор.
Оставался прозрачным после отстоя при 21°С еще в течение 2 ч. Приблизительная растворимость 7 мг/мл.
Вывод.
Белое кристаллическое твердое вещество легко растворялось с получением прозрачного раствора с хорошей растворимостью в воде. Раствор в последующем оставался прозрачным без признаков осаждения или помутнения раствора. Эти данные подтверждают предыдущий эксперимент на другой партии гидрохлорида, который также свидетельствовал о хорошей растворимости и дал прозрачный раствор без признаков осаждения или помутнения раствора.
Характеристика данных, зарегистрированных для продукта примера 1
A. Инфракрасный спектр.
Инфракрасный спектр (фиг. 1) регистрировали, исследуя вещество в виде жидкого парафинового слоя с использованием прибора Регкш-Е1тет 1720х БТ1К. при разрешении 2 см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Полосы наблюдались при 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 и 505 см-1.
B. Порошковая дифракция рентгеновских лучей (ΧΒΡΌ).
Порошковую рентгенограмму гидрохлорида (фиг. 2) получали с использованием следующих условий получения данных: трубчатый анод Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0° 2θ, конечный угол: 35,0° 2θ, размер шага: 0,02° 2θ, время на шаг: 10,0 с.
Характеристические углы ΧΚΡΌ и относительные интенсивности приведены в таблице.
Таблица
| Угол дифракции (° 2θ) | Относительная интенсивность, % |
| 10,1 | 4,9 |
| 11,8 | 15,2 |
| 12,4 | 8,1 |
| 13,4 | 24,7 |
| 14,0 | 4,5 |
| 14,6 | 2,6 |
| 15,0 | 10 |
| 16,1 | 38,2 |
| 16,3 | 91,6 |
| 17,2 | 28 |
| 17,7 | 69 |
| 18,1 | 49,5 |
| 19,3 | 14,2 |
| 19,6 | 46,1 |
| 20,4 | 14,2 |
| 20,9 | 6,9 |
| 21,2 | 24,9 |
| 22,2 | 100 |
| 22,4 | 72,5 |
| 22,7 | 36,4 |
| 23,6 | 98,2 |
| 23,8 | 79,8 |
| 24,8 | 49,1 |
| 25,5 | 10,6 |
| 26,1 | 18,9 |
| 26,4 | 35,9 |
| 27,1 | 35,2 |
| 27,4 | 22,9 |
| 28,1 | 32,6 |
| 29,4 | 32,9 |
| 30,0 | 18,8 |
| 30,6 | 21,4 |
| 31,1 | 11,8 |
| 32,1 | 20 |
| 32,6 | 20,5 |
| 33,0 | 19,8 |
| 33,9 | 23,5 |
| 34,5 | 29,6 |
С. Спектр комбинационного рассеяния.
Спектр комбинационного рассеяния (фиг.
3) регистрировали с образцом в стеклянном флакончике в системе Реткш-Е1тег 2000К ЕТКатап, при разрешении 4 см-1. Возбуждение было от лазера Νά:ΥΆΟ (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдались при: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 см-1.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение 5-[4-[2-Щ-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион, гидрохлорид, отличающееся тем, что оно (ί) имеет инфракрасный спектр, содержащий пики при приблизительно 1745, 1516, 1257, 1056 и 803 см-1;(ίί) имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ), содержащую пики при приблизительно10,1, 13,4, 17,2, 22,2 и 29,4° 2θ;и/или (ίίί) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при приблизительно 1314, 1242, 1185, 918 и 404 см-1.
- 2. Соединение по п.1, где гидрохлорид имеет инфракрасный спектр с полосами по существу при 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 и 505 см-1.
- 3. Соединение по п.1 или 2, где гидрохлорид имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ) по существу со следующими характеристическими углами дифракции и относительными интенсивностями: 10,1 (4,9), 11,8 (15,2), 12,4 (8,1), 13,4 (24,7), 14,0 (4,5), 14,6 (2,6), 15,0 (10), 16,1 (38,2), 16,3 (91,6), 17,2 (28), 17,7 (69), 18,1 (49.5) , 19,3 (14,2), 19,6 (46,1), 20,4 (14,2), 20,9 (6.9) , 21,2 (24,9), 22,2 (100), 22,4 (72,5), 22,7 (36.4) , 23,6 (98,2), 23,8 (79,8), 24,8 (49,1),25,5 (10.6) , 26,1 (18,9), 26,4 (35,9), 27,1 (35,2),27,4 (22.9) , 28,1 (32,6), 29,4 (32,9), 30,0 (18,8),30,6 (21.4) , 31,1 (11,8), 32,1 (20), 32,6 (20,5),33,0 (19,8), 33,9 (23,5) и 34,5 (29,6%)° 2θ.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где гидрохлорид имеет спектр комбинационного рассеяния с полосами по существу при 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 см-1.
- 5. Способ получения гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что 5-[4-[2-Щ-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированное или растворенное в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником хлористого водорода; и после этого выделяют гидрохлорид.
- 6. Способ по п.5, в котором взаимодействие проводят в безводных условиях.
- 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве активного терапевтического вещества.
- 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений.
- 9. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид по любому из пп.1-4 и его фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0006133.3A GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/001131 WO2001068646A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-03-14 | Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200975A1 EA200200975A1 (ru) | 2003-02-27 |
| EA005115B1 true EA005115B1 (ru) | 2004-10-28 |
Family
ID=9887600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200975A EA005115B1 (ru) | 2000-03-14 | 2001-03-14 | Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7074811B2 (ru) |
| EP (1) | EP1265893B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003527393A (ru) |
| KR (1) | KR100746813B1 (ru) |
| CN (1) | CN100516062C (ru) |
| AP (1) | AP1545A (ru) |
| AT (1) | ATE302202T1 (ru) |
| AU (1) | AU777987B2 (ru) |
| BG (1) | BG65924B1 (ru) |
| BR (1) | BR0108870A (ru) |
| CA (1) | CA2403109A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20023074A3 (ru) |
| DE (1) | DE60112729T2 (ru) |
| DK (1) | DK1265893T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3316A1 (ru) |
| EA (1) | EA005115B1 (ru) |
| ES (1) | ES2243458T3 (ru) |
| GB (1) | GB0006133D0 (ru) |
| HU (1) | HUP0300158A3 (ru) |
| IL (2) | IL151425A0 (ru) |
| MA (1) | MA25658A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02008972A (ru) |
| NO (1) | NO323448B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ520910A (ru) |
| OA (1) | OA12229A (ru) |
| PL (1) | PL357283A1 (ru) |
| SK (1) | SK286399B6 (ru) |
| UA (1) | UA73974C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001068646A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200207292B (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0021865D0 (en) * | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0023971D0 (en) * | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002343050A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione benzenesulfonate; process for its preparation; polymorphs i, ii and iii thereof; and its use as pharmaceutical active ingredient |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060235008A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-10-19 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of efavirenz |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
| CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
| EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| KR20200028498A (ko) | 2010-06-24 | 2020-03-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| HUE061596T2 (hu) | 2011-07-15 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US137940A (en) * | 1873-04-15 | Improvement in elevators | ||
| US120078A (en) * | 1871-10-17 | Improvement in revolving flower-stands | ||
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| EP0842925A1 (en) | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9413975D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5708012A (en) | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| CN1114404C (zh) | 1997-06-18 | 2003-07-16 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病 |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CN1167702C (zh) | 1999-04-23 | 2004-09-22 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 5-[4-[2-n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的多晶型物 |
| RS50114B (sr) | 1999-04-23 | 2009-03-25 | Smithkline Beecham P.L.C., | Novi polimorfni oblik 5-/4-/2-(n-metil- n-(2-piridil)amino/ etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline |
| EA003031B1 (ru) | 1999-04-23 | 2002-12-26 | Смитклайн Бичам Плс | Новый фармацевтический препарат |
| HU225919B1 (en) | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
| GB0021865D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-03-14 GB GBGB0006133.3A patent/GB0006133D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-14 WO PCT/GB2001/001131 patent/WO2001068646A1/en not_active Ceased
- 2001-03-14 MX MXPA02008972A patent/MXPA02008972A/es active IP Right Grant
- 2001-03-14 EA EA200200975A patent/EA005115B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 KR KR1020027011997A patent/KR100746813B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 HU HU0300158A patent/HUP0300158A3/hu unknown
- 2001-03-14 CN CNB018000010A patent/CN100516062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 PL PL01357283A patent/PL357283A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-14 BR BR0108870-0A patent/BR0108870A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 IL IL15142501A patent/IL151425A0/xx unknown
- 2001-03-14 US US10/221,686 patent/US7074811B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 UA UA2002097390A patent/UA73974C2/uk unknown
- 2001-03-14 OA OA1200200285A patent/OA12229A/en unknown
- 2001-03-14 NZ NZ520910A patent/NZ520910A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 JP JP2001567737A patent/JP2003527393A/ja active Pending
- 2001-03-14 DE DE60112729T patent/DE60112729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 AP APAP/P/2002/002600A patent/AP1545A/en active
- 2001-03-14 AU AU40843/01A patent/AU777987B2/en not_active Ceased
- 2001-03-14 CA CA002403109A patent/CA2403109A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-14 EP EP01911921A patent/EP1265893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 CZ CZ20023074A patent/CZ20023074A3/cs unknown
- 2001-03-14 DZ DZ013316A patent/DZ3316A1/fr active
- 2001-03-14 SK SK1330-2002A patent/SK286399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 ES ES01911921T patent/ES2243458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 AT AT01911921T patent/ATE302202T1/de active
- 2001-03-14 DK DK01911921T patent/DK1265893T3/da active
-
2002
- 2002-08-20 BG BG107012A patent/BG65924B1/bg unknown
- 2002-08-22 IL IL151425A patent/IL151425A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 NO NO20024307A patent/NO323448B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 ZA ZA200207292A patent/ZA200207292B/en unknown
- 2002-09-12 MA MA26814A patent/MA25658A1/fr unknown
-
2005
- 2005-07-18 US US11/183,353 patent/US20050267162A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005115B1 (ru) | Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| RS50080B (sr) | Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| KR20010110791A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도 | |
| KR20010112446A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도 | |
| EA004296B1 (ru) | Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| EA004764B1 (ru) | Тартратные соли производного тиазолидиндиона | |
| BG107357A (bg) | Тиазолидиндионова сол за лечение hа захарен диабеt | |
| EA005408B1 (ru) | Тартратная соль производного тиазолидиндиона | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| EA005110B1 (ru) | Калийная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и ее применение в качестве противодиабетического лекарственного средства | |
| EA005295B1 (ru) | Тартратные соли производного тиазолидиндиона | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| HK1052502B (en) | Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |