BG107012A - Хидрохлоридни соли на 5 - [4-[2-(n-метил-n-[2-пиридил]амино] етокси] бензил] тиазолидин - 2, 4 - дион - Google Patents

Хидрохлоридни соли на 5 - [4-[2-(n-метил-n-[2-пиридил]амино] етокси] бензил] тиазолидин - 2, 4 - дион Download PDF

Info

Publication number
BG107012A
BG107012A BG107012A BG10701202A BG107012A BG 107012 A BG107012 A BG 107012A BG 107012 A BG107012 A BG 107012A BG 10701202 A BG10701202 A BG 10701202A BG 107012 A BG107012 A BG 107012A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrochloride
provides
compound
ethoxy
thiazolidine
Prior art date
Application number
BG107012A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65924B1 (bg
Inventor
Andrew Craig
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107012A publication Critical patent/BG107012A/bg
Publication of BG65924B1 publication Critical patent/BG65924B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нехидратирани и нехигроскопични или слабо хигроскопични хидрохлоридни соли на 5-[4-[2-N-метил-N-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, както и до фармацевтиченсъстав, който съдържа съединението, до метод за получаването и до използването му в медицината.

Description

ХИДРОХЛОРИДНИ СОЛИ НА 5-[4-[2-(N-METMfl-N-(2ПИРИДИЛ)АМИН)ЕТОКСИ]БЕНЗИЛ]ТИАЗОЛИДИН-2,4ДИОН
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до ново лекарство, до метод за получаваj нето на лекарството и до използуването на лекарството в медицината.
I
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Европейска патентна заявка, Публикация номер 0,306,228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни, за които е открито, че притежават хипогликемична и хиполипидемична активност. Съединението от пример 30 на Европейски патент ЕР 0,306,228 е 5-[4-[2-М-метил-М-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (от сега нататък отнасяно също така, като “Съединение I”).
Международна патентна заявка, Публикация номер WO 94/05659 разкрива някои соли на съединенията от ЕР 0,306,228 и по-специално сол на малеиновата киселина.
ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Сега е открито, че Съединение I образува нова, несолватирана хидрохлоридна сол (от сега нататък отнасяна също така, като “Хидрохлорид”), която е особено стабилна и следователно е подходяща за получаване и обработка в голям обем. Изненадващо е показано, че Хидрохлоридът е нехигроскопичен и показва добра разтворимост във вода. Освен това, Хидрохлоридът е стабилен във воден разтвор и не се дисоциира в него. Той може също така да бъде получен чрез ефикасен, икономичен и възпроизводим метод, който е особено подходящ за получаване в голям мащаб.
Новият Хидрохлорид също така притежава полезни фармацевтични свойства и е показано, че е особено полезен за лечението и/или профилактиката на захарен диабет, състояния, които са свързани със захарен диабет и някои техни усложнения.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Следователно, настоящето изобретение се отнася до хидрохлорида на 5-[4-[2-М-метил-М-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, характеризиращ се с това, че той:
а) предоставя инфрачервен спектър, който съдържа ивици при около 1745, 1516, 1257, 1056 и 803 cm’1;
б) предоставя дифракционна рентгенограма на прах, който съдържа ивици при около 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 и 29.4°2Θ; и/или
в) предоставя Раманов спектър, който съдържа ивици при около 1314, 1242, 1185, 918 и 404 cm’1.
От една предпочетена срана, Хидрохлоридът предоставя инфрачервен спектър, който по същество е в съгласие с Фигура I.
От една предпочетена срана, Хидрохлоридът предоставя дифракционна рентгенограма на прах, който по същество е в съгласие с Фигура II.
От следваща предпочетена срана, Хидрохлоридът предоставя раманов спектър, който по същество е в съгласие с Фигура III.
Настоящето изобретение включва Хидрохлорида, който е изолиран в чиста форма или когато е смесен с други вещества.
Така, от една страна се предоставя Хидрохлорида в изолирана форма.
От следваща страна се предоставя Хидрохлорида в чиста форма.
От още по-следваща страна се предоставя Хидрохлорида в кристална форма.
Както е посочено по-горе, Хидрохлоридът е нехигроскопичен. По същество, по-нататък изобретенеието включва нехидратирани и нехигроскопични (или слабо хигроскопични) хидрохлоридни соли на 5-[4-[2-М-метилМ-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион.
Изобретението също така предоставя метод за получаването на Хидрохлорида, характеризиращ се с това, че 544-[2-И-метил-М-(2-пиридиламин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (Съединение I) или негова сол, предпочетено диспергирани или разтворени в подходящ разтворител, взаимодействат с източник на хлороводород; и след това Хидрохлоридът се възстановява.
Предпочетено взаимодействието се провежда при безводни условия, например в суха азотна атмосфера.
Подходящ разтворител е алканол, например пропан-2-ол или въглеводород, като толуен, кетон, като ацетон, естер, като етилацетат, етер, като тетрахидрофуран, нитрил, като ацетонитрил, или халогениран въглеводород, като дихлорметан.
Удобно, източникът на хлороводород е разтвор на хлороводород в подходящ разтворител, обикновенно разтворителят от реакцията, например пропан-2-ол. Алтернативно, източникът на хлороводород може да бъде осигурен чрез концентрирана солна киселина или водни разтвори на концентрирана солна киселина, които са подходящо разредени, така че да осигурят изисквания продукт, въпреки че е предпочетена концентрирана солна киселина.
Смята се, че Хидрохлоридът може да бъде получен по споменатите по-горе реакции в присъствието на малки количества вода, но като условие реакцията се провежда предпочетено в безводни условия.
Обикновенно реакцията се провежда при температура на околната среда или при повишена температура, въпреки че може да се използува всяка удобна температура, която осигурява искания продукт. Предпочетена температура е в интервала от 20-120°С, като 30°С до 80°С, например 70°С.
Възстановяване на исканото съединение обикновенно включва кристализация из подходящ разтворител, удобно е това да е разтворителят от реакцията, обикновенно чрез охлаждане до температура в интервала от 0°С до 40°С, например 20°С.
В една предпочетена форма, възстановяването включва първоначално охлаждане до първоначална температура, като 35°С до 70°С, предпочетено 50°С до 60°С, като по този начин се постига започване на кристализацията и след това се охлажда до втора температура, подходящо в интервала от 0°С до 40°С, до пълна кристализация.
Кристализацията може също така да бъде предизвикана чрез прибавяне на зародиши от кристали на Хидрохлорида, но това не е съществено.
Съединение I се получава, съгласно познати методи, като онези, които са показани в ЕР 0,306,228 и WO 94/05659. Откритията от ЕР 0,306,228 и WO 94/05659 са включени тук посредством цитат.
Изразът профилактика на състояния свързани със захарен диабет”, когато се използува тук, включва лечението на състояния, като инсулинова резистентност, понижена поносимост на глюкоза, хиперинсулинемия и диабет при бременност.
Изразите, отнасящи се до хигроскопичност, както са използувани тук, са използувани в съгласие с познати критерии, както е представено в J. С. Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69, където хигроскопичността се класифицира по отношение на % тегловно увеличение на тестувано съединение при контролирани условия на темпера тура и влажност (25°С и 75% относителна влажност), където тестуваното съединение се оставя да достигне приблизително постоянно тегло: използуват се следните класификации:
% тегловно увеличение Класификация
<2% нехигроскопично
2-10% слабо хигроскопично
- 20% средно хигроскопично > 20% силно хигроскопично
За отстраняването на съмнение, когато тук се използуват изразите нехигроскопично, “слабо хигроскопично, средно хигроскопично и силно хигроскопично”, имат значенията определени посредством по-горе споменатите критерии.
По-нататък, изразът “слабо хигроскопично може в частност да означава съединение показващо % тегловно увеличение под споменатия по-горе критерии от всеки един от 2 - 9%, 2 - 8%, 2 - 7%, 2 - 6%, 2 - 5%, 2 4% и 2 - 3%.
Захарен диабет означава предимно захарен диабет от тип II.
Състояния, които са свързани с диабет включват хипергликемия и инсулинова резистентност и затлъстяване. Следващи състояния, които са свързани с диабет включват хипертензия, сърдечносъдова болест, поспециално атеросклероза, някои смущения в храненето, по-специално регулирането на апетита и приема на храна при обекти, които страдат от смущения, които са свързани с недохранване, като анорексия на нервна почва, и смущения, които са свързани с прехранване, като затлъстяване и постояне глад (анорексия булимия). Допълнителни състояния, които са свързани с диабет включват поликистозен синдром на яйчниците и предизвикана от стероиди инсулинова резистентност.
(!
Усложненията на състояния, свързани със захарен диабет, които са обхванати тук включват бъбречна болест, по-специално бъбречна болест свързана с развитието на диабет от тип II, включваща диабетична невропатия, гломерулонефрит, гломеруларна склероза, невротичен синдром, нефросклероза при високо кръвно налягане и последен стадий на бъбречна болест.
Споменатото по-горе съединение от изобретението притежава полезни терапевтични свойства: Следователно, настоящето изобретение представя Хидрохлоридът за използуване, като активно терапевтично вещество.
По-специално, настоящето изобретение предлага Хидрохлоридът за използуване при лечението и/или профилактиката на захарен диабет, състояния, които са свързани със захарен диабет и някои техни усложнения.
Хидрохлоридът може да бъде приложен самостоятелно или за предпочитане, като фармацевтичен състав, който включва също така фармацевтично приемлив носител. Получаването на Хидрохлорида обикновенно е, както е описано за съединение I в споменатите по-горе публикации.
Следователно, настоящето изобретение предоставя също така фармацевтичен състав, включващ Хидрохлорида и негов фармацевтично приемлив носител.
Обикновенно, Хидрохлоридът се прилага в единична дозирана форма.
Активното съединение може да бъде приложено по всеки подходящ начин, но обикновенно по орален или парентерален път. За такава употреба, съединението нормално се използува под формата на фармацевтичен състав свързан с фармацевтичен носител, разредител и/или пълнител, въпреки че точната (форма на съставът естествено ще зависи от начина на приложение.
Съставите се приготвят чрез смесване и са подходящо приспособени за орално, парентерално или повърхностно приложение, и като такива могат да бъдат под формата на таблети, капсули, течни състави за орално приложение, прахове, гранули, бонбончета, таблетки за смучене, възстановяващи
се праховеразтвори и сузпензии за инжектиране и преливане, супозитории и съоръжения за проникване през кожата. Съставите за орално приложение са предпочетени, специално оформени състави за орално приложение, тъй като те са по удобни за обща употреба.
Таблетки и капсули за орално приложение обикновенно са представени под формата на единична доза и съдържат обичайните добавки, като свързващи средсва, пълнители, разредители, таблетиращи средства, смазващи вещества, разпръскващи вещества, оцветители, вкусови вещества и омокрящи средства. Таблетките могат да бъдат облицовани, съгласно добре познати методи в областта.
Подходящи пълнители, които се използуват включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни средства. Подходящи разпръскващи вещества включват нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни, като натриев нишестен гликолат. Подходящи смазващи вещества включват например магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи омокрящи средства включват натриев лаурилсулфат.
Твърди състави за орално приложение могат да бъдат приготвени чрез стандартни методи на смесване, пълнене, таблетиране и подобните. Процеси на повторно размесване могат да се използуват за разпределение на активното средство в тези състави при използуване на голямо количество пълнители. Такива процеси са разбира се стандартни в областта.
Течните състави за орално приложение могат да бъдат например под формата на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири, или могат да бъдат представени, като сух продукт за размесване с вода или друг подходящ разтворител преди употреба. Такива течни състави могат да съдържат стандартни добавки, като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метил целулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбокси метил целулоза, тел от алуминиев стеарат или хидрогенирани ядими мазнини, емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни разтворители (които могат да включват ядими масла), например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, мазни естери,
като естери на глицерин, пропиленгликол, или етилов алко-хол; консерванти, например метил- или пропил-пара-хидроксибензоат или сорбитолова киселина, и при желание стандартни вкусови и оцветяващи средства.
Течни дозирани форми за парентерално приложение се приготвят, като съдържат съединение от настоящето изобретение и стерилен разтворител. Взависимост от разтворителя и концентрацията, съединението може да бъде или суспендирано или разтворено. Обикновенно разтворите за парентерално приложение се приготвят чрез разтваряне на активното съединение в разтворител, филтруване и стерилизиране преди напълване в подходящо шишенце или ампула и запечатване. Полезно е добавки, като местен анестетик, консерванти и буфериращи средства се разтварят също така в разтворителя. За повишаване на стабилността, съставът може да бъде замръзен след напълване на шишенцето и водата да се отстрани под вакуум.
Суспензии за парентерално приложение се приготвят в основата си по същия начин освен, че активното съединение се суспендира в разтворителя, вместо да бъде разтворено и се стерилизира чрез излагане на етиленов оксид преди суспендиране в стерилният разтворител. Полезно е да се включи суспендиращо или омокрящо средство в състава за постигане на равномерно разпределение на активното съединение.
Като обща практика, съединенията обикновенно се съпровождат от написани или напечатани наставления за употреба при медицинското лечение, за което са предназначени.
Изразът фармацевтично приемлив”, както се използува тук, обхваща съединения, състави и съставки за хуманитарна и ветеринарна употреба: например изразът фармацевтично приемлива сол” обхваща ветеринарно приемлива сол.
Хастоящето изобретение по-нататък предлага метод за лечението и/или профилактиката на захарен диабет, състояния свързани със захарен диабет и някои техни усложнения при човек и не-човешки бозайници, който включва приложението на ефективно, нетоксично количество от хидрохлорид към човек и не-човешки бозайници при тяхна необходимост.
Удобно, активната съставка може да бъде приложена, като фармацевтичн състав определен тук преди това и това оформя отделна страна на настоящето изобретение.
В следваща страна настоящето изобретение предлага използуването на Хидрохлорида за производството на лекарство за лечението и/или профилактиката на захарен диабет, състояния свързани със захарен диабет и някои техни усложнения.
При лечението и/или профилактиката на захарен диабет, състояния свързани със захарен диабет и някои техни усложнения Хидрохлоридът може да бъде взет в такива количества, че да осигури съединение I в подходящи дози, като онези разкрити в ЕР 0,306,228 и WO 94/05659.
При споменатите по-горе лечения не са открити вредни токсикологични ефекти за съединенията от изобретението.
Следващите примери илюстрират изобретението, но не го ограничават по никакъв начин.
ОПИСАНИЕ НА ПРИМЕРИТЕ
Пример 1
ПолцчаОане на хидрохлорид на 5-[4-[2-N-Hemwi-N-(2пиридил)аяин)етокси]6ензил]тиазолидин-2,4-дион
Смес от 5-[4-[2-Н-метил-М-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (6.0 д) и пропан-2-ол (120 ml) се разбърква и загрява до 50°С под азотна атмосфера. Прибавя се разтвор на хлороводород в пропан* 2-ол (5-6 N, 5.0 ml) и разбъркваната смес се загрява до 70°С, при която температура се наблюдава бистър разтвор. След охлаждане до 45°С за период от един час полученият мътен разтвор се загрява до 60°С и се оставя при тази температура за период от 1 час. Получената гъста бяла суспензия се охлажда до 30°С и твърдият продукт се събира чрез филтруване, промива се с пропан-2-ол (25 ml) и се суши под вакуум, над двуфосфорен петоокис за 16 часа, при което се получава съединението от заглавието, като бяло кристално твърдо вещество (5.7 д).
Температура на топене 168 * 170°С
Диференциална сканираща колориметрия: Тначало= 166.6°С, Тпик= 169.5°С. Елементен анализ:
Намерено:
С; 54.88 Н; 5.16 N; 10.56
Теория: (C18H20N3O3SCI) С; 54.89 Н; 5.12 N; 10.67
Хлорен йон: Определен, като 9.0%тегло/тегло (теория за C18H20N3O3SCI: 9.0% тегло/тегло).
Съдържание на вода: Определено, като 0.2% тегло/тегло, при използуване на апарат Karl Fischer.
Пример 2
Получаване на хидрохлорид на 5-[4~[2-N-Memu^-N-(2пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
Смес от 5-{4-[2-М-метил-М-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (4.0 д) и пропан-2-ол (100 ml) се разбърква и загрява до 70°С. Към реакционната смес при разбъркване се прибавя концентрирана солна киселина (1.1 ml), при което след около 3 минути се наблюдава получаването на бистър разтвор. Разбъркваният разтвор се охлаждане до 58°С и се оставя при температура между 58 - 60°С за 1 час. Получената бяла суспензия се охлажда до 30°С и твърдият продукт се събира чрез филтруване, промива се с пропан-2-ол (20 ml) и се суши под вакуум, над двуфосфорен петоокис за 64 часа, при което се получава съединението от заглавието, като бяло кристално твърдо вещество (4.3 д).
Хигроскопичност на Хидрохлорида
Проба от хидрохлоридната сол (279 mg), която е получчена съгласно пример 1, се излага на атмосфера с 75% относителна влажност при 21 °C за период от 43 дни. Пробата достига до постоянно тегло през този период. Наблюдава се 0.4 процентно увеличение на теглото на пробата.
Заключение
Хидрохлоридната сол е нехигроскопична.
Стабилност и разтворимост на Хидрохлорида във вода
В мерителна колба от 20 ml се поставят 50 mg от солта и се пробавя вода на части от по 2.5 ml. Пробата се ултрасонифицира при 21 °C за постигане на разтваряне след всяко последователно прибавяне на вода и след това се изпитва. Когато се получи бистър разтвор се изчислява приблизителната разтворимост в mg/ml. След това разтворът се изпитва през интервали от един час за доказване на следващо помътняване или утаяване.
Общо прибавена вода (ml) Наблюдение
2.5 ml
5.0 ml
7.5 ml
Мътна суспензия
Предимно бистро, само частично помътняване
Получен бистър разтвор.
Остава бистър след престояване при °C за повече от 2 часа.
Приблизителна разтворимост 7 mg/ml.
Заключение
Бялото кристално твърдо вещество се разтваря лесно и дава бистър разтвор с добра стабилност във вода. Разтворът в последствие остава бистър, без доказателства за неговото утаяване или помътняване. Тези данни подтвърждават предишен опит на различна партида от Хидрохлорид, че също доказва добра разтворимост и дава бистър разтвор без доказателство за утаяване или помътняване на разтвора.
I
S я
I
Данни, които характеризират продуктът от Пример 1
А. Инфрачервена спектроскопия
Инфрачервеният спектър (Фигура I) е записан в течен парафинов слой при използуване на инструмент Perkin-Elmer 1720х със система с Фурие преобразуване, при разделителна способност от 2 cm'1. Полученият спектър е показан на Фигура I. Наблюдавани са ивици при:
1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 и 505 cm'1.
Б. Рентгеноструктурен дифракционен анализ на прах
Рентгенова дифрактограма на прах на Хидрохлорида (Фигура II) е записана при използуване на следните експериментални условия: Анодна тръба: Си, Напрежение на генератора: 40 kV, Генераторен ток: 40 mA, Начален ъгъл: 2.0 °2Θ, Краен ъгъл: 35.0 °2θ, Размер на стъпка: 0.02 °2θ, Време за стъпка: 10.0 секунди.
Характеристични ъгли и относителни интензитети от рентгеноструктурна дифракция на прах са представени в Таблица I.
Таблица!
Дифракционен ъгъл (°20) Относителен интензитет
10.1 4.9
11.8 15.2
12.4 8.1
13.4 24.7
14.0 4.5
14.6 2.6
15.0 10
16.1 38.2
16.3 91.6
17.2 28
17.7 69
18.1 49.5
19.3 14.2
19.6 46.1
20.4 14.2
20.9 6.9
21.2 24.9
22.2 100
22.4 72.5
22.7 36.4
23.6 98.2
23.8 79.8
24.8 49.1
25.5 10.6
26.1 18.9
26.4 35.9
27.1 35.2
27.4 22.9
28.1 32.6
29.4 32.9
30.0 18.8
30.6 21.4
31.1 11.8
32.1 20
32.6 20.5
33.0 19.8
33.9 23.5
34.5 29.6
В. Раманова спектроскопия
Рамановият спектър (Фигура III) е записан с пробата в стъклено шишенце на Perkin-Elmer 2000R със система с Фурие преобразуване, при разделителна способност от 4 cm’1. Възбуждането е от Nd:YAG лазер (1064 nm) със сила на мощността от 400 mW. Наблюдавани са ивици при: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 -1 cm .

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. По същество нехидратирани и нехигроскопични или слабо хигроскопични хидрохлоридни соли на 5-[4-[2-М-метил-М-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион.
  2. 2. Съединение 5-[4-[2-Ь1-метил-М-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид, характеризиращо се с това, че то:
    а) предоставя инфрачервен спектър, който съдържа ивици при около 1745, 1516, 1257, 1056 и 803 cm'1;
    б) предоставя рентгенова дифрактограма на прах, който съдържа ивици при около 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 и 29.4°2θ; и/или
    в) предоставя Раманов спектър, който съдържа ивици при около 1314, 1242, 1185, 918 и 404 cm'1.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че Хидрохлоридът предоставя инфрачервен спектър, който по същество е в съгласие с Фигура I.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 2 или претенция 3, характеризиращо се с това, че Хидрохлоридът предоставя рентгенова дифрактограма на прах, който по същество е в съгласие с Фигура II.
  5. 5. Съединение, съгласно всяка една от претенции 2 до 4, характеризиращо се с това, че Хидрохлоридът предоставя раманов спектър, който по същество е в съгласие с Фигура III.
  6. 6. Метод за получаване на Хидрохлорида, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-М-метил-М-(2-пиридил)амин)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (Съединение I) или негова сол, предпочетено диспергирано или разтворено в подходящ разтворител, взаимодейства с източник на хлороводород; и след това Хидрохлоридът се възстановява.
  7. 7. Метод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда в безводни условия.
  8. 8. Съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че се използува, като активно лекарствено вещество.
  9. 9. Съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че се използува при лечението и/или профилактиката на захарен диабет, състояния свързани със захарен диабет и някои техни усложнения.
  10. 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва Хидрохлорида и фармацевтично приемлив носител за него.
BG107012A 2000-03-14 2002-08-20 Хидрохлоридни соли на 5 - [4-[2-(n-метил-n-[2-пиридил]амино] етокси] бензил] тиазолидин - 2, 4 - дион BG65924B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0006133.3A GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-03-14 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/001131 WO2001068646A1 (en) 2000-03-14 2001-03-14 Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107012A true BG107012A (bg) 2003-04-30
BG65924B1 BG65924B1 (bg) 2010-05-31

Family

ID=9887600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107012A BG65924B1 (bg) 2000-03-14 2002-08-20 Хидрохлоридни соли на 5 - [4-[2-(n-метил-n-[2-пиридил]амино] етокси] бензил] тиазолидин - 2, 4 - дион

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7074811B2 (bg)
EP (1) EP1265893B1 (bg)
JP (1) JP2003527393A (bg)
KR (1) KR100746813B1 (bg)
CN (1) CN100516062C (bg)
AP (1) AP1545A (bg)
AT (1) ATE302202T1 (bg)
AU (1) AU777987B2 (bg)
BG (1) BG65924B1 (bg)
BR (1) BR0108870A (bg)
CA (1) CA2403109A1 (bg)
CZ (1) CZ20023074A3 (bg)
DE (1) DE60112729T2 (bg)
DK (1) DK1265893T3 (bg)
DZ (1) DZ3316A1 (bg)
EA (1) EA005115B1 (bg)
ES (1) ES2243458T3 (bg)
GB (1) GB0006133D0 (bg)
HK (1) HK1052502A1 (bg)
HU (1) HUP0300158A3 (bg)
IL (2) IL151425A0 (bg)
MA (1) MA25658A1 (bg)
MX (1) MXPA02008972A (bg)
NO (1) NO323448B1 (bg)
NZ (1) NZ520910A (bg)
OA (1) OA12229A (bg)
PL (1) PL357283A1 (bg)
SK (1) SK286399B6 (bg)
UA (1) UA73974C2 (bg)
WO (1) WO2001068646A1 (bg)
ZA (1) ZA200207292B (bg)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021865D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0023971D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2005513038A (ja) * 2001-11-21 2005-05-12 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩；その製造方法；多形体ｉ、ｉｉおよびｉｉｉ；および医薬上活性な成分としてのその使用
GB0129876D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2002350965A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Smithkline Beecham Plc Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20060235008A1 (en) 2004-08-19 2006-10-19 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of efavirenz
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US20090076093A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rosiglitazone
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20100158821A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Eastman Chemical Company Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8106111B2 (en) * 2009-05-15 2012-01-31 Eastman Chemical Company Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US137940A (en) * 1873-04-15 Improvement in elevators
US120078A (en) * 1871-10-17 Improvement in revolving flower-stands
DE3856378T2 (de) 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US6288095B1 (en) 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
GB9124513D0 (en) 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5708012A (en) 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
DE122007000054I1 (de) 1997-06-18 2007-12-13 Smithkline Beecham Plc Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
US20020137940A1 (en) 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9909041D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909075D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DZ3155A1 (fr) 1999-04-23 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Nouvelle composition pharmaceutique.
MXPA01010822A (es) 1999-04-23 2002-06-04 Smithkline Beecham Plc Composicion farmaceutica novedosa.
CO5170421A1 (es) 1999-04-23 2002-06-27 Smithkline Beecham Plc Nuevo compuesto farmaceutico maleico
HU225919B1 (en) 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates
CN1277965A (zh) 2000-06-14 2000-12-27 中国医药研究开发中心 盐酸罗格列酮及其应用
GB0021865D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
UA73974C2 (en) 2005-10-17
EP1265893A1 (en) 2002-12-18
HUP0300158A3 (en) 2005-04-28
DK1265893T3 (da) 2005-11-14
BG65924B1 (bg) 2010-05-31
DZ3316A1 (fr) 2001-09-20
SK13302002A3 (sk) 2003-02-04
DE60112729T2 (de) 2006-06-08
BR0108870A (pt) 2002-12-17
HK1052502A1 (en) 2003-09-19
IL151425A (en) 2009-08-03
NO20024307L (no) 2002-09-09
OA12229A (en) 2003-11-07
EA200200975A1 (ru) 2003-02-27
GB0006133D0 (en) 2000-05-03
ATE302202T1 (de) 2005-09-15
KR20020079998A (ko) 2002-10-21
NZ520910A (en) 2004-06-25
CA2403109A1 (en) 2001-09-20
AU4084301A (en) 2001-09-24
NO323448B1 (no) 2007-05-07
DE60112729D1 (de) 2005-09-22
CN1358184A (zh) 2002-07-10
NO20024307D0 (no) 2002-09-09
CN100516062C (zh) 2009-07-22
SK286399B6 (sk) 2008-09-05
AP2002002600A0 (en) 2002-09-30
ES2243458T3 (es) 2005-12-01
CZ20023074A3 (cs) 2003-02-12
WO2001068646A1 (en) 2001-09-20
MA25658A1 (fr) 2002-12-31
IL151425A0 (en) 2003-04-10
KR100746813B1 (ko) 2007-08-06
EP1265893B1 (en) 2005-08-17
JP2003527393A (ja) 2003-09-16
US7074811B2 (en) 2006-07-11
AP1545A (en) 2006-01-12
HUP0300158A2 (en) 2003-05-28
MXPA02008972A (es) 2003-02-10
PL357283A1 (en) 2004-07-26
AU777987B2 (en) 2004-11-11
US20040152901A1 (en) 2004-08-05
EA005115B1 (ru) 2004-10-28
ZA200207292B (en) 2003-05-06
US20050267162A1 (en) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107012A (bg) Хидрохлоридни соли на 5 - [4-[2-(n-метил-n-[2-пиридил]амино] етокси] бензил] тиазолидин - 2, 4 - дион
KR20020028873A (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
BG64850B1 (bg) Заместено производно на тиазолидиндион, метод за неговото получаване и фармацевтичното му използване
CN101302215A (zh) 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物
KR20010110804A (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
DE60133746T2 (de) Tartratsalze eines thiazolidinedione derivats
BG65428B1 (bg) Тиазолидиндионово производно, метод за получаването му, фармацевтичен състав и използването му катоантидиабетик
EA004296B1 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона
DE60115062T2 (de) Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
DE60132461T2 (de) Tartratsalze eines thiazolidindion-derivats
BG107357A (bg) Тиазолидиндионова сол за лечение hа захарен диабеt
KR100917953B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염
DE60132897T2 (de) Tartratsalze eines thiazolidindionderivats
DE60129576T2 (de) Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
EA004298B1 (ru) Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата
BG107605A (bg) Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно