JP2005513038A

JP2005513038A - ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩；その製造方法；多形体ｉ、ｉｉおよびｉｉｉ；および医薬上活性な成分としてのその使用

Info

Publication number: JP2005513038A
Application number: JP2003547396A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・サイモン・クレイグ; マイケル・ジョン・ミラン
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2001-11-21
Filing date: 2002-11-21
Publication date: 2005-05-12
Also published as: PT1448559E; ES2278977T3; CY1106397T1; EP1448559B1; DK1448559T3; WO2003045946A1; CN100390170C; ATE349444T1; EP1448559A1; CN1612875A; KR20040062963A; DE60217168D1; DE60217168T2; AU2002343050A1; SI1448559T1; HK1068884A1

Abstract

本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩または溶媒和物、塩の製造方法、塩を含む医薬組成物および医薬における塩の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規化合物、特に新規なある種のチアゾリジンジオンの塩である新規な医薬、該化合物の製造方法および医薬における該化合物の使用に関する。

ＥＰ−Ａ−０３０６２２８は、低血糖症および低脂血症活性を有するとして開示されている、ある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ−Ａ−０３０６２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書において以下「化合物（Ｉ）」と称する）である。
ＷＯ９４／０５６５９は、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８の化合物のある種の塩を開示している。ＷＯ９４／０５６５５９の好ましい塩はマレイン酸塩である。

本発明者らは、この度、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩（本明細書において、以下「ベンゼンスルホン酸塩」と省略する）を調製し、ベンゼンスルホン酸塩の新規形態が特に安定に形成され、したがって、大規模調製および操作に適していることを開示する。また、該ベンゼンスルホン酸塩は、高融点および良好なバルク流動特性を有する。したがって、該ベンゼンスルホン酸塩は、大規模医薬プロセシング、特に大規模製粉に驚くほど適している。

新規塩は、大規模調製に特に適した、効率的かつ経済的なプロセスにより調製することができる。
また、新規ベンゼンスルホン酸塩は、有用な医薬上の特性を有し、特に糖尿病、糖尿病に付随する症状およびそのある種の合併症の治療および／または予防に有用であることが指摘されている。

したがって、本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）またはその溶媒和物を提供する。

また、ベンゼンスルホン酸塩は、１種以上の多形体で存在することが見いだされた。本発明は、純粋な多形体であるか、または別の多形体のようないずれの他の物質と混合した場合のいずれでも、ベンゼンスルホン酸塩のかかるすべての多形体も範囲内に含む。本発明において、ベンゼンスルホン酸塩のある種の新規多形体を、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型と称する。

適当には、本発明は、赤外、ラマン、Ｘ線、炭素または水素各磁気共鳴スペクトルデータおよび融点データの少なくとも１つを含むスペクトルデータにより示されるデータにより特徴付けられる、ベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。

一の態様において、本発明は、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型またはその溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型またはその溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型またはその溶媒和物を提供する。

特定の態様において、本発明は：
（ｉ）約１６２０および１１６８ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約３０６５、８９６および６５４ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約９．９および２５．９°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
により特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩Ｉ型を提供する。

好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に図１と一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に図２と一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型は、実質的に図４と一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。

特定の態様において、本発明は：
（ｉ）約１６４６、８３７、５６５および５２３ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約１６９５、１５５０および６６４ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約６．３、８．１、１０．３、１２．３および１４．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型を提供する。

好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に図５と一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に図６と一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に表２または図７と一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型は、実質的に図８と一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。
さらに好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型は、１７５〜１８５℃、例えば１７７．６〜１８０．３℃の範囲の融点を示す。

最も好ましい態様において、本発明は：
（ｉ）実質的に図５に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図６に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表２または図７に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図８に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトル；
により特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型を提供する。

特定の態様において、本発明は：
（ｉ）約１３１３、１１６３、７０６、５６８および５１９ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約２９２０、１４４２、１２０７、１１４４、６５８および３０８ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約１１．５、１２．０、１３．１、１７．８および１８．３°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型を提供する。

好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型は、実質的に図９と一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型は、実質的に図１０と一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型は、実質的に表３または図１１と一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型は、実質的に図１２と一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。
さらに好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型は、１７３〜１８３℃、例えば１７６．９〜１７７．３℃の範囲の融点を示す。

最も好ましい態様において、本発明は：
（ｉ）実質的に図９に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図１０に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表３または図１１に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図１２に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトル；
により特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型を提供する。
上気したように、ベンゼンスルホン酸塩は用場和物を形成する。適当な溶媒和物は、水和物を含む医薬上許容される溶媒和物である。

さらに特定の態様において、本発明は：
（ｉ）約３５４１ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約８９３および３１７ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約９．５、１３．３、２０．１および２６．８°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物（ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物）を提供する。

好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物は、実質的に図１３と一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物は、実質的に図１４と一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物は、実質的に表４または図１５と一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
一の態様において、ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物は、１７６〜１８４℃、例えば１８０．４〜１８０．７℃の範囲の融点を示す。

本発明は純粋な形態で単離された、または他の物質と混合されたベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を包含する。
かくして、一の態様において、実質的にいずれの純粋でない形態から単離された単離形態のベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。かくして、特定の態様において、実質的に純粋な形態のベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、結晶形態のベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。

また、本発明は、固体の医薬上許容される形態、例えば、特に経口投与に適した固体剤形であるベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
さらに、また、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態のベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供し、かかる形態は特に製粉することができる。したがって、また、本発明は製粉形態のベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物も提供する。
さらに、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態のベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供し、かかる形態は良好な流動特性、特に良好なバルク流動特性を有する。

また、本発明は、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解された５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩を、適当なベンゼンスルホン酸イオン源と反応させ、ベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を回収することを特徴とする、ベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の製造方法も提供する。

適当な反応溶媒は、アルカノール、例えばプロパン−２−オール、または炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えばアセトン、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリルまたはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたは水、または有機酸、例えば酢酸あるいはその混合物である。

有利には、ベンゼンスルホン酸イオン源は、ベンゼンスルホン酸である。好ましくは、ベンゼンスルホン酸は、固体または、例えば水、エーテル、ケトン、ニトリルまたは低級アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパン−２−オールあるいはその溶媒混合物中の溶液として添加される。
例えば、プロパン−２−オールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のベンゼンスルホン酸の溶液は、同様の溶媒中の化合物（Ｉ）の溶液に添加することができる。

別のベンゼンスルホン酸イオン源は、ベンゼンスルホン酸の塩基性塩、例えばベンゼンスルホン酸アンモニウムまたはアミン、例えばエチルアミンまたはジエチルアミンのベンゼンスルホン酸塩により提供される。

好ましくは、化合物（Ｉ）の濃度は、３〜５０％重量／体積の範囲であり、より好ましくは５〜２０％の範囲である。ベンゼンスルホン酸溶液の濃度は、好ましくは５〜７５％重量／体積の範囲である。
反応は、通常、外界温度または高温、例えば溶媒の還流温度で行われるが、必要とする生成物を提供するのに有利な温度を用いることができる。
ベンゼンスルホン酸塩の溶媒和物、例えば、水和物は、慣用的な方法、例えば溶媒和部分を提供するか、または含有する溶媒から結晶化または再結晶することによるか、あるいは、ベンゼンスルホン酸塩を蒸気としての溶媒に曝すことにより調製される。

必要とする化合物の回収は、一般的には、通常、冷却することにより促進される、適当な溶媒、有利には反応溶媒からの結晶化を含む。例えば、ベンゼンスルホン酸塩は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アルカノール、例えばプロパン−２−オールから結晶化することができる。溶媒の一部またはすべてを蒸発させるか、あるいは高温で結晶化させ、ついで制御冷却することにより、塩の収率を改善することができる。生成物形態の再現性を向上させるために、沈殿温度の慎重な制御およびシーディングを用いることができる。
また、結晶化は、ベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶でシーディングすることにより開始することができるが、これは、本明細書に記載がない限り、必須ではない。

一方で、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型、ＩＩ型またはＩＩＩ型のいずれかまたはその混合物を、上記した方法により生成することができる。実質的に純粋な形態の特定の多形体の形成を確実にするために、結晶化工程において、好ましくは、必要とする多形体のシードをシーディングする。したがって、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型は、適当には、ベンゼンスルホン酸塩Ｉ型のシードをシーディングすることにより結晶化する。ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型は、適当には、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型のシードをシーディングすることにより結晶化する。ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型は、適当には、ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型のシードをシーディングすることにより結晶化する。

化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されている方法に従って調製される。ＥＰ−Ａ−０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示は、出典明示により本発明に組み入れる。
ベンゼンスルホン酸は市販されている化合物である。

本明細書において用いられる場合、「Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}」なる用語は、一般的には、示差走査熱量分析により測定され、当該分野において一般に理解されている意味を有し、例えば「Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications」、Ford and Timmins、1989「転移前のベースラインと転移の外挿された立ち上がりとの交点に対応する温度」と表現されている。

ある種の化合物に関して本明細書において用いられる場合、「良好な流動特性」なる用語は、適当には、１．５以下、特に１．２５以下のＨａｕｓｎｅｒ比を有する該化合物により特徴付けられる。
「Ｈａｕｓｎｅｒ比」は当該分野で承認された用語である。

本明細書において用いられる場合、「糖尿病に付随する症状の予防」なる用語は、インスリン耐性、低糖能異常、高インスリン血症および妊娠性糖尿病などの症状の治療を含む。
糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。

糖尿病に付随する症状は、高血糖症およびインスリン耐性および肥満を含む。さらなる糖尿病に付随する症状は、高血圧、心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に少食に関連する疾病を患っている対象における食欲および食物摂取の制限、例えば神経性食欲不振、および過食に関連する障害、例えば肥満および貪食症を含む。糖尿病に付随するさらなる症状は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性を含む。
本明細書に含まれる糖尿病に付随する症状の合併症は、腎臓病、特に糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期の腎臓病を含むＩＩ型糖尿病の進行に伴う腎臓病を含む。

上記したように、本発明の化合物は、有用な治療特性を有する：したがって、本発明は、活性治療物質として用いるためのベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供する。
より特別には、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防において用いるためのベンゼンスルホン酸塩を提供する。

ベンゼンスルホン酸塩は、それ自体で投与してよく、あるいは、好ましくは医薬上許容される担体も含む医薬組成物として投与してもよい。ベンゼンスルホン酸塩を処方するための適当な方法は、一般的には、上記した刊行物における化合物（Ｉ）に関して開示されているものと同様である。
したがって、また、本発明は、ベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物も提供する。

ベンゼンスルホン酸塩は、通常、単位剤形で投与される。
活性化合物はいずれの適当な経路により投与することができるが、通常、経口または非経口経路によりに投与される。かかる使用に関して、化合物は、通常、医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で用いられるだろうが、組成物の正確な形態は投与様式に依存する。

組成物は混合により調製され、適当には経口、非経口または局所投与用に適合させ、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、トローチ、復元可能な散剤、注射可能および注入可能な液体または懸濁液、坐剤および経皮デバイスの形態であってもよい。一般的な用途に有利であるので、経口投与可能な組成物が好ましく、特に成形された経口組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量であり、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤剤を含む。錠剤は当該分野で公知の方法によりコートすることができる。

使用に適した充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を含む。適当な崩壊剤は、スターチ、ポリビニルピロリドンおよびスターチ誘導体、例えばスターチグリコール酸ナトリウムを含む。適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。

固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの慣用的な方法により調製することができる。反復混合により、大量の充填剤を用いる組成物の全体にわたって活性剤を分布させることができる。かかる操作は、もちろん当該分野において慣用的である。

経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製剤であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸および要すれば慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。

非経口投与に関しては、液体単位剤形は、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含んで調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁または溶解してもよい。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解させ、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することにより調製する。また、有利には、アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤を、ビヒクル中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。

非経口懸濁液は、活性化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに曝して滅菌する以外は実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、活性化合物の均質な分配を促進すために組成物中に含まれる。

慣例として、組成物には、通常、関連する医学的治療における使用についての手書きまたは印刷された使用法が添付される。
本発明において用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方についての化合物、組成物および成分を含む：例えば、「医薬上許容される塩」なる用語は、獣医学的に許容される塩も含む。

さらに、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類の、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法であって、有効で無毒量のベンゼンスルホン酸塩を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与することを含む方法を提供する。

組成物は、慣用的な方法、例えば、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press)およびHarry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)などの標準的参考書に開示されている方法に従って処方される。
有利には、活性成分は、上記した医薬組成物として投与することができ、これは本発明の一の態様を形成する。

さらなる態様において、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造におけるベンゼンスルホン酸塩の使用を提供する。

糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防において、ベンゼンスルホン酸塩は、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８、ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１２２に開示されているような適当な投与量で化合物（Ｉ）を提供できる量で摂取される。

本発明の単位投組成物は、１２ｍｇまで、１〜１２ｍｇ、例えば２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）、特に、２〜４ｍｇ、４〜８ｍｇまたは８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）、例えば１、２、３、４、８、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量のベンゼンスルホン酸塩を含む。かくして、特にベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物であって、ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物が、１、２、３、４、８、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば１ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば３ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば４ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば８ｍｇの化合物（Ｉ）；１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する、医薬組成物を提供する。

また、本発明は、ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を、１つまたはそれ以上の別の医薬、例えば抗糖尿病剤および、所望により医薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。

また、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類の、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防方法であって、有効で無毒量のベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を１つまたはそれ以上の別の抗糖尿病剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造における、１つまたはそれ以上の抗糖尿病剤と組み合わせたベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。

上記治療において、ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物および多の抗糖尿病剤または薬剤の投与は、活性剤の、同時投与または連続投与を含む。

適当には、単位投与量を含む上記した組成物または治療において、ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１２ｍｇまで、１〜１２ｍｇ、例えば２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）、特に２〜４ｍｇ、４〜８ｍｇまたは８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）；例えば１、２、３、４、４〜８、８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する。かくして、例えば、単位投与量を含む上記した組成物または治療において、ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、２ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在し；ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、３ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在するか；または、ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物は、１ｍｇの化合物（Ｉ）を提供する量で存在する。

別の抗糖尿病剤は、適当には、ビグアニド、スルホニルウレアおよびアルファグルコシダーゼ阻害剤から選択される。適当な抗糖尿病剤は、ＷＯ９８／５７６４９、ＷＯ９８／５７６３４、ＷＯ９８／５７６３５、ＷＯ９８／３７６３６、ＷＯ９９／０３４７７、ＷＯ９９／０３４７６に記載されているものである。
上記刊行物の各々の内容は、出典明示により本明細書に組み入れる。

本発明の化合物に関する上記治療において有害な毒性はない。
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明をなんら制限しない。

実施例１５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩Ｉ型
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３０ｍＬ）および５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の混合物を５０℃に加熱した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（１．３３ｇ）の溶液を撹拌溶液に加え、白色懸濁液が形成するまで混合物を加熱還流した。撹拌混合物を、約１時間にわたって２１℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、減圧下五酸化二リンで１６時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（４．４ｇ）を白色結晶性固体として得た。
^１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：含有量０．８％ｗｔ／ｗｔのプロパン−２−オールを含有する、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩と一致した。
含水量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：０．８％ｗ／ｗ

実施例２５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩Ｉ型
プロパン−２−オール（９０ｍＬ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）を撹拌し、加熱還流して、透明な溶液を形成した。プロパン−２−オール（１０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（１．３３ｇ）の溶液を、溶液に加え、結晶化が観察されるまで加熱還流した。ついで、撹拌混合物を約１時間にわたって２１℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、２−プロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下五酸化二リンで１６時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（３．６ｇ）を白色結晶性固体として得た。

実施例１の生成物に関して記録されたベンゼンスルホン酸塩Ｉ型の特性データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ^−１の分解能で得た（図１）。データを１ｃｍ^−１間隔でデジタル化した。バンドは、２７８６、１７４２、１６９６、１６４３、１６２０、１５４６、１５１２、１４１１、１３３４、１２６９、１２４７、１２１４、１１６８、１１２４、１０５８、１０３３、１０１６、９９７、９３５、８２２、７６６、７２７、６８９、６１３、５６１、５２６、５０６ｃｍ^−１で観測された。

固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。バンドは、２９８０、２７８３、１７４２、１６９４、１６４３、１６２０、１５４６、１５１３、１４４６、１４１１、１３８８、１３３３、１２７０、１２４６、１２１４、１１６６、１１２４、１０５８、１０３３、１０１６、９９７、９３５、８２２、７５４、７２７、７１７、６８９、６５７ｃｍ^−１で観測された。

生成物のラマンスペクトル（図２）を、４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）で励起する、Ｎｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を用いて、４ｃｍ^−１の分解能で、ＮＭＲチューブ中の試料で記録した。バンドは、３１０３、３０６５、２９２９、１７４８、１６１３、１５８７、１５４６、１４６４、１４４９、１４１１、１３８８、１３３２、１２７０、１２１５、１１７９、１１５９、１１２５、１０３４、９９７、９８６、９３５、８９６、８４０、８２１、７４１、７２８、６１７、６０６、４７１、３２１ｃｍ^−１で観測された。

生成物のＸ線粉末回折パターン（図３）を、以下の取得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表１に記載する。

生成物の固相ＮＭＲスペクトル（図４）を、９０．５５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒＡＭＸ３６０装置で記録した。固体を、Ｋｅｌ−Ｆキャップを備えた４ｍｍジルコニアＭＡＳローター中に充填し、ローターを約１０ｋＨｚでスピンさせた。Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチプロトンからの公差分極により^１３ＣＭＡＳスペクトルを得（ＣＰ接触時間３ｍｓ、繰り返し時間５ｓ）、２パルスフェーズ調節（ＴＰＰＭ）コンポジット配列を用いて捕捉中にプロトンをデカップリングした。化学シフトはＴＭＳに対して１７６．４ｐｐｍでグリシンのカルボキシレートシグナルを基準とし、３７．３、４２．２、５２．８、５６．５、６７．６、６８．３、１１２．８、１１３．８、１２７．３、１２８．３、１３０．５、１３８．４、１４４．７、１５１．７、１５６．９、１７４．３、１７７．５ｐｐｍで観測された。

実施例３５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型
工業用メチル化溶剤（ＩＭＳ）（３０ｍＬ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液を加熱還流し、ついで、ＩＭＳ（１０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（１．３３ｇ）の溶液を加えた。混合物を５分間還流温度で撹拌し、この時点で透明な溶液を得、ついで、撹拌しながら約１時間にわたって２１℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、ＩＭＳ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１６時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（３．９ｇ）を白色結晶性固体として得た。

実施例４５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型
プロパン−２−オール（１０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（１．３３ｇ）の溶液を、プロパン−２−オール（３０ｍＬ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）の撹拌懸濁液に、還流温度で加えた。混合物を還流温度に維持し、最初に透明な溶液を得、ついで、結晶化させた。ついで、撹拌混合物を４０分にわたって２１℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、２−プロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で７２時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（４．１ｇ）を白色結晶性固体として得た。

実施例５５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型
プロパン−２−オール（６５ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（８．８５ｇ）の溶液を、プロパン−２−オール（２００ｍＬ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２０．０ｇ）の撹拌懸濁液に還流温度で加えた。反応混合物を５分間還流温度に維持し、ついで、約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体を濾過により回収し、プロパン−２−オール（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（２７．１７ｇ）を白色結晶性固体として得た。

実施例３の生成物に関して記録されたベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型の特性データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ^−１の分解能で得た（図５）。データを１ｃｍ^−１間隔でデジタル化した。バンドは、１７５１、１７０３、１６４６、１６１７、１５８４、１５４９、１５１２、１４６３、１４１５、１３３１、１３０４、１２３７、１１７６、１１２３、１０９７、１０８１、１０６８、１０３４、１０１６、９９７、９２６、９０４、８３７、８１６、７７２、７５７、７４０、７２６、７１３、６９３、６６６、６１１、５６５、５２３ｃｍ^−１で観測された。

固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。バンドは、３１０７、３０５８、２８７０、１７５０、１６９６、１６４６、１６１６、１５８５、１５４９、１５１２、１４７５、１４６４、１４４４、１４１６、１３８７、１３６７、１３２８、１３０４、１２３５、１１７５、１１５７、１１２３、１０９８、１０８２、１０６８、１０３４、１０１６、９９６、９７１、９２５、９０４、８３７、８１６、７７１、７５６、７４１、７２６、７１２、６９３、６６６ｃｍ^−１で観測された。

生成物のラマンスペクトル（図６）を、４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）で励起する、Ｎｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４ｃｍ^−１の分解能で、ＮＭＲチューブ中の試料で記録した。バンドは、３１０９、３０５９、２９３１、２８６９、１７４６、１６９５、１６１１、１５８７、１５５０、１４４７、１３８６、１３３２、１２７８、１２６０、１２４３、１２１２、１１８１、１１５９、１１２４、１０３５、９９７、９８５、９０４、８４２、７４１、７２７、６６４、６３６、６０４、５６０、５０８、４７５、４３５、４１７、３２０、３０３ｃｍ^−１で観測された。

生成物のＸ線粉末回折パターン（図７）を、以下の取得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表２に記載する。

生成物の固相ＮＭＲスペクトル（図８）を、９０．５５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒＡＭＸ３６０装置で記録した。固体を、Ｋｅｌ−Ｆキャップを備えた４ｍｍジルコニアＭＡＳローター中に充填し、ローターを約１０ｋＨｚでスピンさせた。Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチプロトンからの公差分極により^１３ＣＭＡＳスペクトルを得（ＣＰ接触時間３ｍｓ、繰り返し時間５ｓ）、２パルスフェーズ調節（ＴＰＰＭ）コンポジット配列を用いて捕捉中にプロトンをデカップリングした。化学シフトはＴＭＳに対して１７６．４ｐｐｍでグリシンのカルボキシレートシグナルを基準とし、３９．０、４１．０、５２．４、５５．０、６３．３、６５．１、１１２．５、１１３．４、１２４．２、１２７．８、１２９．６、１３１．６、１３８．７、１４１．３、１４６．７、１５０．５、１５７．０、１７１．７、１７６．３ｐｐｍで観測された。

実施例５の生成物に関して記録されたベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型の特性
ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型の溶解度
物質の溶解度を、粉末が溶解するまで、約１００ｍｇの薬物に対して１〜１０００ｍｌのアリコートで水を添加することにより測定した。可視的な溶解度を、飽和溶液のＨＰＬＣアッセイにより確認した。
溶解度：１．４ｍｇ／ｍｌ

ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型の流動特性
ベンゼンスルホン酸塩のかさ密度とタップかさ密度間の比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）を、標準的方法（「Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design」, editor M. Aulton, 1988, Churchill Livingstone出版）を用いて測定した。
Ｈａｕｓｎｅｒ比：１．４

ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型のＴ_{ｏｎｓｅｔ}
薬剤物質のＴ_{ｏｎｓｅｔ}を、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＤＳＣ７装置を用いる示差走査熱量法により測定した。
Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}（１０℃／分、密封パン）：１８０℃

ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型の融点範囲
ベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型の融点範囲を、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞「Melting range or temperature, Procedure for Class Ia」に従って、Ｂｕｃｈｉ５４５融点装置を用いて測定した。
融点範囲：１７７．６〜１８０．３℃

実施例６５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型
工業用メチル化溶剤（２０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（４．４３ｇ）の溶液を、ＩＭＳ（１００ｍＬ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ）の撹拌懸濁液に、還流温度で加えた。混合物を加熱還流し、約５分後に透明な溶液を得た。ついで、約１時間にわたって２１℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、ＩＭＳ（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１６時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（１２．５４ｇ）を白色結晶性固体として得た。

実施例６の生成物に関して記録されたベンゼンスルホン酸塩ＩＩ型の特性データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ^−１の分解能で得た（図９）。データを１ｃｍ^−１間隔でデジタル化した。バンドは、３１１８、２７７０、１７５０、１６９７、１６４０、１６１４、１５８６、１５４５、１５１１、１４６２、１４１８、１３３２、１３１３、１２９２、１２７２、１２３５、１２１０、１１６３、１１２３、１０９４、１０７８、１０６７、１０３３、１０１４、９９７、９２３、９００、８７４、８３２、８１７、７６８、７２８、７１７、７０６、６５９、６１９、６０８、５６８、５３４、５１９、４８４ｃｍ^−１で観測された。

固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。バンドは、３１２２、２９３７、２７７２、１７５１、１６９５、１６４０、１６１３、１５８７、１５４５、１５１１、１４６３、１４５３、１４４１、１４１９、１３８２、１３６６、１３３３、１３１３、１２９２、１２７３、１２３３、１２１０、１１６０、１１２２、１０９４、１０７８、１０６７、１０３３、１０３３、１０１４、９９７、７６７、７２８、７１６、７０６、６５８ｃｍ^−１で観測された。

生成物のラマンスペクトル（図１０）を、４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）で励起する、Ｎｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４ｃｍ^−１の分解能で、ＮＭＲチューブ中の試料で記録した。バンドは、３１０２、３０７６、３０６０、２９２０、１７５１、１６１２、１５８５、１５４４、１４４２、１４１９、１３８２、１３１３、１２９４、１２３９、１２０７、１１８２、１１７１、１１４４、１１２３、１０９７、１０３３、９９８、９７４、９２３、９０１、８４４、８２５、７７７、７３９、６５８、６３７、６１６、６０４、５６４、５１９、４６５、４１６、３９３、３６８、３２４、３０８ｃｍ^−１で観測された。

生成物のＸ線粉末回折パターン（図１１）を、以下の取得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表２に記載する。

生成物の固相ＮＭＲスペクトル（図１２）を、９０．５５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒＡＭＸ３６０装置で記録した。固体を、Ｋｅｌ−Ｆキャップを備えた４ｍｍジルコニアＭＡＳローター中に充填し、ローターを約１０ｋＨｚでスピンさせた。Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチプロトンからの公差分極により^１３ＣＭＡＳスペクトルを得（ＣＰ接触時間３ｍｓ、繰り返し時間５ｓ）、２パルスフェーズ調節（ＴＰＰＭ）コンポジット配列を用いて捕捉中にプロトンをデカップリングした。化学シフトはＴＭＳに対して１７６．４ｐｐｍでグリシンのカルボキシレートシグナルを基準とし、３６．０、４０．８、４８．５、５５．９、６４．４、１０８．６、１１２．１、１１４．６、１１８．３、１２７．０、１２７．７、１３０．１、１３１．４、１３９．１、１４２．８、１４６．６、１５０．２、１５６．６、１７１．６、１７５．０、１７６．３ｐｐｍで観測された。

実施例６の生成物に関して記録されたベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型の特性
ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型の溶解度
物質の溶解度を、粉末が溶解するまで、約１００ｍｇの薬物に対して１〜１０００ｍｌのアリコートで水を添加することにより測定した。可視的な溶解度を、飽和溶液のＨＰＬＣアッセイにより確認した。
溶解度：１．１ｍｇ／ｍｌ

ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型の流動特性
ベンゼンスルホン酸塩のかさ密度とタップかさ密度間の比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）を、標準的方法（「Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design」, editor M. Aulton, 1988, Churchill Livingstone出版）を用いて測定した。
Ｈａｕｓｎｅｒ比：１．２

ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型のＴ_{ｏｎｓｅｔ}
薬剤物質のＴ_{ｏｎｓｅｔ}を、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＤＳＣ７装置を用いる示差走査熱量法により測定した。
Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}（１０℃／分、密封パン）：１７６℃

ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型の融点範囲
ベンゼンスルホン酸塩ＩＩＩ型の融点範囲を、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞「Melting range or temperature, Procedure for Class Ia」に従って、Ｂｕｃｈｉ５４５融点装置を用いて測定した。
融点範囲：１７６．９〜１７７．３℃

実施例７５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物
プロパン−２−オール（２０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（４．４３ｇ）の溶液を、プロパン−２−オール（１００ｍＬ）中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ）の撹拌懸濁液に、還流温度で加えた。混合物を還流温度で１０分間撹拌し、透明な溶液を得た。撹拌溶液を８０℃に冷却し、その温度を結晶化が観測されるまで維持した。ちで、混合物を約６０分にわたって撹拌しながら２１℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、プロパン−２−オール（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下２１℃で３７時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物（１４．７ｇ）を白色結晶性固体として得た。
^１Ｎ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：含有量７．１重量％のプロパン−２−オールを含有する、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩と一致した。
含水量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：１．６％ｗ／ｗ

実施例７の生成物に関して記録されたベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の特性データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ^−１の分解能で得た（図１３）。データを１ｃｍ^−１間隔でデジタル化した。バンドは、３５４１、１７４３、１６９７、１６４２、１６１７、１５４５、１５１２、１４６４、１３３６、１２４７、１１７７、１１２４、１０５６、１０３４、１０１６、９９７、９３７、８２３、７６７、７５５、７２７、６９０、６１３、５５９、５３８、５０６ｃｍ^−１で観測された。

固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。バンドは、３５４５、３１３０、３０２１、２７８４、１７４３、１６９６、１６４２、１６１６、１５４５、１５１３、１４６５、１４４４、１４１２、１３８５、１３３４、１２６７、１２４６、１１７７、１１２３、１０５６、１０３３、１０１５、９９７、９３８、８９３、８２３、７６６、７５５、７２６、７１９、６９０ｃｍ^−１で観測された。

生成物のラマンスペクトル（図１４）を、４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）で励起する、Ｎｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４ｃｍ^−１の分解能で、ＮＭＲチューブ中の試料で記録した。バンドは、３１０７、３０６１、２９７０、２９２８、１７５０、１６１２、１５８６、１５４５、１４６４、１４４９、１４１２、１３９２、１３３１、１２６７、１２４８、１２３４、１２１４、１１７９、１１２４、１０３４、９９７、９３８、８９３、８４０、８２０、７４２、７２７、６３８、６１６、６０７、４６９、４４０、４２２、３１７ｃｍ^−１で観測された。

生成物のＸ線粉末回折パターン（図１５）を、以下の取得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表２に記載する。

実施例７の生成物に関して記録されたベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の特性
ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の溶解度
物質の溶解度を、粉末が溶解するまで、約１００ｍｇの薬物に対して１〜１０００ｍｌのアリコートで水を添加することにより測定した。可視的な溶解度を、飽和溶液のＨＰＬＣアッセイにより確認した。
溶解度：１．６ｍｇ／ｍｌ

ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の流動特性
ベンゼンスルホン酸塩のかさ密度とタップかさ密度間の比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）を、標準的方法（「Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design」, editor M. Aulton, 1988, Churchill Livingstone出版）を用いて測定した。
Ｈａｕｓｎｅｒ比：１．５

ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}
薬剤物質のＴ_{ｏｎｓｅｔ}を、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＤＳＣ７装置を用いる示差走査熱量法により測定した。
Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}（１０℃／分、密封パン）：１７２℃

ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物融点範囲
ベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物融点範囲を、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞「Melting range or temperature, Procedure for Class Ia」に従って、Ｂｕｃｈｉ５４５融点装置を用いて測定した。
融点範囲：１８０．４〜１８０．７℃

（本文に記載なし）

Claims

５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物。
（ｉ）約１６２０および１１６８ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約３０６５、８９６および６５４ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）約９．９および２５．９°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（Ｉ型）。
実質的に図１に一致する赤外スペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１または２記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に図２に一致するラマンスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１〜３いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に表１または図３に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示すことにより特徴付けられる、請求項１〜４いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に図４に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１〜４いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
（ｉ）実質的に図１に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図２に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表１または図３に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトル；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１〜６いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
（ｉ）約１６４６、８３７、５６５および５２３ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約１６９５、１５５０および６６４ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）約６．３、８．１、１０．３、１２．３および１４．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（ＩＩ型）。
実質的に図５に一致する赤外スペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項８に記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に図６に一致するラマンスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１、請求項８または請求項９いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に表２または図７に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項８〜１０いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に図８に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項８〜１１いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
（ｉ）実質的に図５に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図６に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表２または図７に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図８に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトル；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項８〜１２いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
（ｉ）約１３１３、１１６３、７０６、５６８および５１９ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約２９２０、１４４２、１２０７、１１４４、６５８および３０８ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約１１．５、１２．０、１３．１、１７．８および１８．３°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩（ＩＩＩ型）。
実質的に図９に一致する赤外スペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項１４に記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に図１０に一致するラマンスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１、請求項１４または１５いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に表３または図１１に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項１４〜１６いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に図１２に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項１４〜１７いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
（ｉ）実質的に図９に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図１０に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表３または図１１に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図１２に一致する固相^１３ＣＮＭＲスペクトル；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項１４〜１８いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
（ｉ）約３５４１ｃｍ^−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約８９３および３１７ｃｍ^−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約９．５、１３．３、２０．１および２６．８°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩プロパン−２−オール溶媒和物。
実質的に図１３に一致する赤外スペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項２０に記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に図１４に一致するラマンスペクトルを示すことにより特徴付けられる、請求項１、請求項２０または請求項２１いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
実質的に表４または図１５に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項２０〜２２いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
（ｉ）実質的に図１３に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図１４に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表４または図１５に一致するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）；
を示すことにより特徴付けられる、請求項１または請求項２０〜２２いずれか１項記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩。
単離形態である請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
実質的に純粋な形態である請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
結晶形態である請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物の製造方法であって、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解させた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩を、ベンゼンスルホン酸イオン源と反応させ、ベンゼンスルホン酸塩を回収することを特徴とする方法。
活性治療物質として用いるための、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防に用いるための、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造における、請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。
ヒトまたはヒト以外の哺乳類の糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類に、有効で無毒量の請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することを含む方法。
ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を、１つまたはそれ以上の他の医薬と組み合わせて投与する、請求項３２記載の方法。
ベンゼンスルホン酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を、１つまたはそれ以上の他の抗糖尿病剤と組み合わせて投与する、請求項３２または３３記載の方法。