SK287243B6 - Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom - Google Patents
Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK287243B6 SK287243B6 SK143-2003A SK1432003A SK287243B6 SK 287243 B6 SK287243 B6 SK 287243B6 SK 1432003 A SK1432003 A SK 1432003A SK 287243 B6 SK287243 B6 SK 287243B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salt
- ethoxy
- dione
- pyridyl
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát, spôsob prípravy tejto soli a jej použitie na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus.
Description
Vynález sa týka soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej, spôsobu jej prípravy a použitia a farmaceutickej kompozície s jej obsahom.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška, číslo publikácie 0 306 228, sa týka určitých derivátov tiazolidindiónu, pri ktorých bola opísaná hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Zlúčenina z príkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)ammo)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (ďalej v tomto texte tiež nazývaný „zlúčenina (I)“).
Medzinárodná patentová prihláška, číslo publikácie WO94/05659, opisuje určité soli zlúčenín z EP 0 306 228, z ktorých jedna je soľ kyseliny vínnej, tartrát. Výhodná soľ z WO94/05659 je soľ maleínovej kyseliny.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzyl]thiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát.
Prednostné uskutočnenia tejto látky zahŕňajú najmä uvedenú soľ, ktorá
- je v pevnej dávkovacej forme;
- je vo farmaceutický vhodnej forme spôsobilej na mletie;
- je vo farmaceutický vhodnej forme a má Hausnerúv pomer 1,5 alebo nižší.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob prípravy soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)armno)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo solvátu tejto soli, pri ktorom sa 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión alebo jeho soľ nechá reagovať so zdrojom L(+)tartrátového iónu a potom sa prípadne vzniknutá soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej prevedie na svoj solvát, a soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát sa izoluje.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát a farmaceutický vhodný nosič pre túto soľ alebo solvát.
Ďalej je predmetom vynálezu aj soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát na použitie ako terapeuticky účinná látka.
Nakoniec je predmetom vynálezu aj použitie soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]-benzyl]tiazolidin-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo solvátu tejto soli na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a určitých komplikácií stavov spojených s diabetes mellitus, vrátane choroby obličiek.
Nová forma zlúčeniny (I) môže byť pripravená účinným, ekonomickým a reprodukovateľným postupom obzvlášť vhodným na prípravu vo veľkom meradle.
Výhodne je L(+)tartrát monotartrát.
Monotartráty tiež voliteľne zahrnujú soli ďalších jednomocných iónov, ako je napríklad ión alkalických kovov alebo katión amónny.
Prehľad obrázkov na výkresoch
V jednom výhodnom aspekte L(+)tartrát poskytuje infračervené spektrum v podstate podľa obrázka 1.
V jednom výhodnom aspekte L(+)tartrát poskytuje Ramanové spektrum v podstate podľa obrázka 2.
V jednom výhodnom aspekte L(+)tartrát poskytuje práškový difraktogram (XRPD) v podstate podľa tabuľky 1 alebo obrázka 3.
V jednom výhodnom aspekte L(+)tartrát poskytuje ’3C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podľa obrázka 4.
V jednom výhodnom aspekte L(+)tartrát poskytuje teplotu topenia v rozsahu 180 až 185 °C, ako je napríklad 180 až 183 °C, napríklad 182,1 °C.
Vo výhodnom aspekte vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dion vo forme L(+)tartrátu, pre ktorý je charakteristické, že poskytuje:
(i) infračervené spektrum v podstate podľa obrázka 1 a (ii) Ramanové spektrum v podstate podľa obrázka 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstate podľa tabuľky 1 alebo obrázka 3 a (iv) *3C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podľa obrázka 4.
Predkladaný vynález zahrnuje L(+)tartrát alebo jeho solvát izolovaný v čistej forme alebo zmiešaný s ďalšími látkami. V jednom aspekte teda je poskytnutý L(+)tartrát alebo jeho solvát v izolovanej forme.
V ďalšom aspekte je poskytnutý L(+)tartrát alebo jeho solvát v purifikovanej forme.
V ešte ďalšom aspekte je poskytnutý L(+)tartrát alebo jeho solvát v kryštalickej forme.
Vynález tiež poskytuje L(+)tartrát alebo jeho solvát v tuhej farmaceutický prijateľnej forme, ako je napríklad pevná lieková forma, obzvlášť keď je upravená na perorálne podávanie.
Navyše, vynález tiež poskytuje L(+)tartrát alebo jeho solvát vo farmaceutický prijateľnej forme, obzvlášť vo voľne sypanej forme, taká forma je obzvlášť vhodná na mletie. Vynález preto tiež poskytuje L(+)tartrát alebo jeho solvát v mletej forme.
Okrem toho vynález poskytuje L(+)tartrát alebo jeho solvát vo farmaceutický prijateľnej forme, obzvlášť vo voľne sypanej forme, taká forma má dobré tokové vlastnosti, obzvlášť dobré tokové vlastnosti voľne sypanej látky.
Vhodný solvát je hydrát.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy L(+)tartrátu alebo jeho solvátu, pre ktorý je charakteristické, že 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dion (zlúčenina (I)) alebo jeho soľ, výhodne dispergovaná alebo rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle, sa reaguje so zdrojom L(+)tartrátového iónu a potom, ak je to žiaduce, je pripravený solvát výsledného L(+)tartrátu a je získaný L(+)tartrát alebo jeho solvát.
Vhodné reakčné rozpúšťadlo je alkanol, napríklad propán-2-ol alebo uhľovodík, ako je napríklad toluén, ketón, ako je napríklad acetón, ester, ako je napríklad etylacetát, etér, ako je napríklad tetrahydrofurán, nitril, ako je napríklad acetónitril alebo halogénovaný uhľovodík, ako je napríklad dichlórmetán, alebo voda, alebo organická kyselina, ako je napríklad octová kyselina, alebo ich zmesi.
Obyčajne zdrojom L(+)tartrátového iónu je L(+)vínna kyselina. L(+)vínna kyselina je výhodne pridávaná ako pevná látka alebo v roztoku, napríklad vo vode alebo nižšom alkohole, ako je napríklad metanol, etanol alebo propán-2-ol, alebo v zmesi rozpúšťadiel. Alternatívny zdroj L(+)tartrátového iónu je poskytnutý vhodnou rozpustnou bázickou soľou L(+)vínnej kyseliny, ako je napríklad L(+)tartrát amónny alebo soľou amínu L(+)vínnej kyseliny, ako je napríklad etylamín alebo dietylamín.
Koncentrácia zlúčeniny (I) je výhodne v rozsahu 2 až 25 % hmotnosť/objem, výhodnejšie v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrácia roztokov vínnej kyseliny je výhodne v rozsahu 5 až 130 % hmotnosť/objem.
Reakcia bola obvykle uskutočňovaná pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom, hoci môže byť použitá ktorákoľvek príhodná teplota, ktorá poskytne požadovaný produkt.
Solváty L(+)tartrátu, ako sú napríklad hydráty, sú pripravované podľa obvyklých postupov.
Znovu získanie požadovanej zlúčeniny všeobecne zahrnuje kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadla, obyčajne reakčného rozpúšťadla, obvykle za prítomnosti chladenia. Napríklad L(+)tartrát môže byť kryštalizovaný z alkoholu, ako je napríklad etanol alebo propán-2-ol, alebo nitrilu, ako je napríklad acetónitril alebo ich zmesi. Lepší výťažok soli môže byť získaný evaporáciou z niektorých alebo všetkých rozpúšťadiel alebo kryštalizáciou pri zvýšenej teplote nasledovanej riadeným ochladením, výhodne po štádiách. Pozorná kontrola teploty precipitácie môže byť použitá na zlepšenie reprodukovateľnosti formy produktu.
Kryštalizácia môže tiež byť iniciovaná naočkovaním kryštálmi L(+)tartrátu alebo jeho solvátu, ale to nie je esenciálne.
Keď monotartrát obsahuje soli ďalších jednomocných iónov, ako je napríklad ión alkalických kovov alebo katión amónny, ión je obyčajne vytvorený reakciou monotartrátu s roztokom vybraného jednomocného iónu soli, napríklad kovového iónu alebo amónneho iónu. Alternatívne zlúčenina (I) môže byť podrobená pôsobeniu monotartrátu jednomocného iónu soli.
Zlúčenina (I) je pripravená podľa známych postupov, ako sú napríklad postupy opísané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Opisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu.
L(+)vínna kyselina je komerčne dostupná zlúčenina.
Keď je v tomto texte použitý termín ,,Τρο<<;αΙοίηά je všeobecne určený diferenciálnou skenovacou kalorimetriou a má význam, ktorému sa v odbore všeobecne rozumie, ako je napríklad vyjadrený v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications“, Ford a Timmins, 1989 ako „teplota zodpovedajúca priesečíku východiskovej hodnoty pred prechodným štádiom s extrapólovanou prednou hranou prechodného štádia“.
Keď je v tomto texte použitý termín „dobré tokové vlastnosti“ týkajúci sa niektorých zlúčenín, je primerane charakterizovaný tým, že zlúčenina má Hausnerov koeficient menší alebo rovnajúci sa 1,5, najmä menší alebo rovnajúci sa 1,25.
„Hausnerov koeficient“ je v odbore prijatý a známy termín.
Keď je v tomto texte použitý termín „profylaxia chorobných stavov spojených s diabetes mellitus“, zahrnuje liečbu ochorení, ako je napríklad rezistencia na inzulín, zhoršená glukózová tolerancia, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.
Diabetes mellitus výhodne znamená diabetes mellitus typu II.
Chorobné stavy spojené s diabetes zahŕňajú hyperglykémiu a rezistenciu na inzulín a obezitu. Ďalšie chorobné stavy spojené s diabetes zahŕňajú hypertenziu, kardiovaskulárne ochorenie, obzvlášť aterosklerózu, niektoré poruchy príjmu potravy, obzvlášť regulácie chuti k jedlu a príjmu potravy pri pacientoch trpiacich chorobnými stavmi spojenými s nedostatočným príjmom potravy, ako je napríklad anorexia nervosa a chorobnými stavmi spojenými s prejedaním, ako je napríklad obezita a anorexia bulímia. Ďalšie chorobné stavy spojené s diabetes zahrnujú syndróm polycystických vaječníkov a rezistenciu na inzulín indukovanú steroidmi.
Komplikácie chorobných stavov spojených s diabetes mellitus obsiahnuté týmto textom zahrnujú ochorenie obličiek, obzvlášť ochorenie obličiek spojené s rozvojom diabetes typu II vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, neftotického syndrómu, hypertenznej nefŕosklerózy a konečné štádium ochorenia obličiek.
Ako bolo uvedené, zlúčenina podľa vynálezu má použiteľné terapeutické vlastnosti, predkladaný vynález v súlade s tým poskytuje L(+)tartrát alebo jeho solvát pre použitie ako účinná terapeutická látka.
Konkrétnejšie, predkladaný vynález poskytuje L(+)tartrát alebo jeho solvát pre použitie v liečbe a/alebo profylaxii diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
L(+)tartrát alebo jeho solvát môže byť podávaný per s e alebo výhodne ako farmaceutický prípravok taktiež obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič. Vhodné metódy pre formuláciu L(+)tartrátu alebo jeho solvátu sú všeobecne metódy opísané pre zlúčeninu (I) v uvedených publikáciách.
V súlade s tým predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci L(+)tartrát alebo jeho solvát a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
L(+)tartrát alebo jeho solvát je normálne podávaný v jednotkovej liekovej forme.
Účinná zlúčenina môže byť podávaná akoukoľvek vhodnou cestou, ale obvykle perorálne alebo parenterálne. Pre také použitie je zlúčenina normálne použitá vo forme farmaceutického prípravku v spojení s farmaceutickým nosičom, riedidlom a/alebo excipientom, hoci presná forma prípravku bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.
Prípravky sú pripravované zmiešaním a sú vhodne prispôsobené na perorálne, parenterálne alebo topické podávanie, a samy osebe môžu byť vo forme tabliet, toboliek, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, zdravotných bonbónov, pastiliek, rekonštitutovateľných práškov, roztokov alebo suspenzií pre injekcie a infúzie, čapíkov a transdermálnych zariadení. Prípravky na perorálne podávanie sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, pretože sú pohodlnejšie pre všeobecné použitie.
Tablety a tobolky na perorálne podávanie sú obvykle predkladané v liekovej jednotke a obsahujú obvyklé excipienty, ako sú napríklad väzobné činidlá, plnivá, riedidlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, rozvoľňovadlá, farbivá, aromatizačné činidlá a namáčadlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód v odbore dobre známych.
Plnivá vhodné na použitie zahrnujú celulózu, mannitol, laktózu a ďalšie podobné činidlá. Vhodné rozvoľňovadlá zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu, ako je napríklad sodná soľ glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnujú napríklad stearát horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné namáčadla zahrnujú laurylsulfát sodný.
Pevné perorálne prípravky môžu byť pripravené obvyklými metódami miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované procesy miešania môžu byť použité na distribúciu účinnej látky všade v prípravkoch, ktoré používajú veľké množstvá plnív. Také procesy sú však v odbore obvyklé.
Perorálne tekuté prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejnatých suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť predkladané ako suchý produkt pre rekonštitúciu vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Také tekuté prípravky môžu obsahovať obvyklé aditíva, ako sú napríklad suspendujúce činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gélovitý stearát hlinitý alebo hydrogénované jedlé tuky, emulgátory, napríklad lecitín, sorbitan monooleát alebo arabská guma, nevodné vehikuly (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery, ako sú napríklad estery glycerínu, propylenglykol alebo etylalkohol, konzervačné činidlá, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát, alebo kyselina sorbová a, ak je to žiaduce, obvyklé aromatizačné činidlá alebo farbivá.
Na parenterálne podávanie sú pripravené tekuté formy liekovej jednotky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a sterilné vehikulum. Zlúčenina, v závislosti od vehikula a koncentrácie, môže byť alebo suspendovaná, alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sú normálne pripravené rozpustením účinnej zlúčeniny vo vehikule a sterilizované filtráciou pred plnením do vhodných fľaštičiek alebo ampuliek a uzavrením. Výhodne sú vo vehikule tiež rozpustené adjuvanty, ako sú napríklad lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a pufŕovacie činidlá. Aby sa zvýšila stabilita, prípravok môže byť zmrazený po naplnení do fľaštičiek a voda odstránená vo vákuu.
Parenterálne suspenzie sú pripravované v podstate rovnakým spôsobom okrem toho, že účinná zlúčenina je suspendovaná vo vehikule miesto toho, aby bola rozpustená, a sterilizované expozíciou etylenoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne je v prípravku zahrnutý surfaktant alebo namáčadlo na uľahčenie rovnomernej distribúcie účinnej zlúčeniny.
Ako je bežná prax, prípravky budú obvykle sprevádzané opísanými alebo tlačenými pokynmi na použitie pri príslušnej medikamentóznej liečbe.
Ako sa v tomto texte používa, termín „farmaceutický prijateľný“ zahrnuje zlúčeniny, prípravky a ingrediencie tak na humánne ako veterinárne použitie: napríklad termín „farmaceutický prijateľná soľ“ zahŕňa veterinárne prijateľnú soľ.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo profylaxie diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií, u človeka alebo cicavca iného ako ľudského pôvodu, ktorý zahrnuje podávanie účinného netoxického množstva L(+)tartrátu alebo jeho solvátu človeku alebo cicavcovi iného ako ľudského pôvodu, ktorý túto liečbu potrebuje.
Obyčajne môže byť účinná zložka podávaná ako definovaný farmaceutický prípravok v tomto texte a toto tvorí konkrétny aspekt predkladaného vynálezu.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie L(+)tartrátu alebo jeho solvátu na výrobu lieku na liečbu a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
V liečbe a/alebo profylaxii diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií L(+)tartrát alebo jeho solvát môže byť prijímaný v takom množstve, aby bola poskytnutá zlúčenina (I) vo vhodných dávkach, ako sú napríklad dávky opísané v EP 0 306 228, WO94/05659 alebo WO98/55122.
Pri zlúčeninách podľa vynálezu v uvedenom liečení neboli preukázané žiadne nepriaznivé toxikologické účinky.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho nelimitujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 5-[4-[2-(N-Metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dion vo forme L(+)tartrátu
Zmes 3,82 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dionu a 120 ml denaturovaného etanolu bola zmiešaná a zahrievaná k varu pod spätým chladičom za vzniku číreho roztoku. Roztok bol ochladený na 70 °C a bolo pridaných 1,6 g L(+)vínnej kyseliny. Po zahrievaní k varu pod spätným chladičom počas 10 minút bola zmes chladená na 21 °C počas približne 1 hodiny. Produkt bol zbieraný filtráciou a sušený vo vákuu v 21 °C počas 3 hodín za vzniku 4,93 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dionu vo forme L(+)tartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 2
5-[4-[2-(N-Metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion vo forme L(+)tartrátu
Zmes 2,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dionu, 0,84 g L(+)vínnej kyseliny, 90 ml acetónu a 5 ml deionizovanej vody bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom za vzniku číreho roztoku. Reakčná zmes potom bola ochladená na 21 °C a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Bolo pridaných 100 ml toluénu a zmes bola miešaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. K zvyšku bolo pridaných 20 ml denaturovaného etanolu a 20 ml acetonitrilu a zmes bola miešaná a zahriata na 60 °C, a potom bola ochladená na 21 °C. Produkt bol zberaný filtráciou a usušený vo vákuu za vzniku 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dionu vo forme L(+)tartrátu ako bielej kryštalickej látky.
’H NMR (d(j-DMSO): súhlasí s L(+)tartrátom.
Príklad 3
5-[4-[2-(N-Metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dion vo forme L(+)tartrátu
Zmes 5,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionu a 100 ml propán-2-olu bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas desiatich minút, keď bol pozorovaný číry roztok. K reakčnej zmesi bol pridaný roztok 2,1 g L(+)vínnej kyseliny v 30 ml propán-2-olu, v 60 - 70 °C, zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 5 minút. Zmes bola chladená na 21 °C počas 90 minút. Produkt bol zbieraný filtráciou, premytý 50 ml propán-2-olu a usušený vo vákuu za vzniku
SK 287243 Β6
6,7 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dionu vo forme L(+)tartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 4
5-[4-[2-(N-Metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dion vo forme L(+)tartrátu
Roztok 8,4 g L(+)vínnej kyseliny v 70 ml propán-2-olu bol pridaný k miešanej suspenzii 20,0 g 5-[4-[2(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dionu v 400 ml propán-2-olu vo vare pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola miešaná vo vare pod spätným chladičom, dokiaľ nebol pozorovaný číry roztok, potom bola ochladená na 21 °C. Biela pevná látka bola zbieraná filtráciou, premytá 100 ml propán-2-olu, potom sušená vo vákuu počas 2 hodín v 21 °C za vzniku 27,0 g (95 %) 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dionu vo forme L(+)tartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Charakteristické dáta zaznamenané pre produkt z príkladu 2
Infračervené absorpčné spektrum disperzie produktu v minerálnom oleji bolo získané s použitím spektrometra Nicolet 710 FT-IR s rozlíšením 2 cm1 (obrázok 1). Dáta boli digitalizované v intervaloch 1 cm1. Pásy byli pozorované v: 3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 506 cm’1.
Infračervené spektrum pevného produktu bolo zaznamenávané s použitím spektrometra Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveným univerzálnym ATR príslušenstvom. Pásy boli pozorované v: 3385, 3133, 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210, 1167,1153, 1141, 1074,1058, 1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685, 658 cm1.
Ramanové spektrum produktu (obrázok 2) bolo zaznamenávané so vzorkou v NMR skúmavke s použitím Nicolet 960 E.S.P.FT-Ramanovho spektrometra pri rozlíšení 4 cm'1 s excitáciou z Nd:V04 lasera (1064 nm) so výstupným výkonom 400mW. Pásy boli pozorovaný v: 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506,468,431, 397,348, 281, 99 cm'1.
Práškový difŕaktogram produktu (obrázok 3) bol zaznamenávaný s použitím nasledujúcich podmienok zberu: trubicová anóda: Cu, generátorové napätie: 40 kV, generátorový prúd: 40 mA, štartový uhol: 2,0 °2q, konečný uhol: 35,0 °2q, veľkosť kroku: 0,02 °2q, čas kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD uhly a relatívne intenzity sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Uhol | Rel. intenzita |
| 2q° | % |
| 6,4 | 8,8 |
| 7,8 | 11,6 |
| 9,7 | 3,3 |
| 10,6 | 5 |
| 12,2 | 12,5 |
| 12,8 | 11,3 |
| 13,1 | 7,4 |
| 14,0 | 5,5 |
| 14,7 | 5 |
| 15,9 | 24,4 |
| 16,5 | 100 |
| 17,5 | 31,5 |
| 17,9 | 10,6 |
| 18,2 | 11,9 |
| 18,6 | 39,7 |
| 19,4 | 26,4 |
| 21,3 | 20,4 |
| 21,6 | 23,2 |
| 22,6 | 76,3 |
| 23,3 | 7,5 |
| 23,7 | 16,7 |
| 24,3 | 49,5 |
| 25,2 | 32,6 |
| 25,7 | 40,5 |
| 26,4 | 11,9 |
| 27,2 | 24,8 |
| 27,4 | 21,3 |
| 28,3 | 13,3 |
| 29,2 | 28 |
| 29,7 | 10,3 |
| 30,4 | 9 |
| 30,7 | 14,9 |
| 31,1 | 13,7 |
| 31,6 | 12,9 |
| 32,2 | 10,9 |
| 33,3 | 15,7 |
| 33,9 | 16,2 |
NMR spektrum pevnej fázy produktu (obrázok 4) bolo zaznamenávané na prístroji Bruker AMX360, ktorý pracuje v 90,55 Mhz. Pevná látka bola naložená do 4 mm zirkóniového MAS rotora vybaveného Kel-F vĺčkom a rotor sa točil približne v 10 kHz. 13C MAS spektrum bolo získané krížovou polarizáciou protónov podľa Hartmannovej-Hahnovej podmienky (CP kontaktný čas 3 ms, čas opakovania 15 s) a protóny boli dekaplované počas zberu s použitím modulovanej fázovej série dvoch kompozitných pulzov (TPPM). Chemické posuny boli externe vzťahované ku karboxylátovému signálu glycínu v 176,4 ppm relatívne k TMS a boli pozorované v: 181,0, 179, 177,2, 174,7, 173,0, 158,2, 150,3, 144,7, 141,6, 139,2, 136,1, 131,7, 118,1, 113,8, 111, 110, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 55,8, 50,7, 40,5, 38,7, 36,7, 34,9 ppm.
Vlastnosti L(+)tartrátu zaznamenané pre produkt z príkladu 4
Stabilita pevnej fázy L(+)tartrátu
Stabilita pevnej fázy liečivej látky bola určená uložením približne 1,0 g látky v sklenenej fľaštičke v i) 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti (RH), otvorenej, počas 1 mesiaca a b) v 50 °C, zatvorenej, počas 1 mesiaca. V obidvoch prípadoch bola látka testovaná HPLC na stanovenie konečného obsahu a degradačných produktov.
a) 40 °C/75 % RH (rel.vlhkosť): nebola pozorovaná žiadna významná degradácia (HPLC test 97 % východiskový).
b) 50 °C: nebola pozorovaná žiadna významná degradácia (HPLC test 98 % východiskový).
Tokové vlastnosti L(+)tartrátu
Pomer medzi denzitou voľne sypaného L(+)tartrátu a denzitou L(+)tartrátu po striasení (Hausnerov koeficient) bol určený s použitím štandardných metód („Pharmaceutics -The Science of Dosage Form Design“, editor M. Aulton, 1988, publikované: Churchill Livingstone).
Hausnerov koeficient: 1,2
Teplota topenia L(+)tartrátu
Teplota topenia L(+)tartrátu bola určená podľa spôsobu opísaného v Liekopise Spojených štátov, USP 23, 1995, <741> „Melting range or temperature, Procedúre for Class la“, s použitím prístroja na meranie teploty topenia Buchi 545.
Teplota topenia: 182,1 °C
T počiatočná L( + )tartrátu
Tpočiatočná liečivej látky bola určená diferenciálnou skenovacou kalorimetriou s použitím prístroja Perkin-Elmer DSC7.
Tpočiatočná (10 °C/minúta, zatvorený bubon): 187 °C.
Claims (8)
1. Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát.
2. Soľ podľa nároku 1 v pevnej dávkovacej forme.
3. Soľ podľa nároku 1 vo farmaceutický vhodnej forme spôsobilej na mletie.
4. Soľ podľa nároku 1 vo farmaceutický vhodnej forme s Hausnerovým pomerom 1,5 alebo nižším.
5. Spôsob prípravy soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo solvátu tejto soli, vyznačujúci sa tým, že sa 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión alebo jeho soľ nechá reagovať so zdrojom L(+)tartrátového iónu a potom sa prípadne vzniknutá soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L( + jvinnej prevedie na svoj solvát, a soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát sa izoluje.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidm-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát a farmaceutický vhodný nosič pre túto soľ alebo solvát
7. Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo jej solvát na použitie ako terapeuticky účinná látka.
8. Použitie soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a kyseliny L(+)vínnej alebo solvátu tejto soli na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a určitých komplikácií stavov spojených s diabetes mellitus, vrátane choroby obličiek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019223.7A GB0019223D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003506 WO2002012231A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1432003A3 SK1432003A3 (en) | 2004-03-02 |
| SK287243B6 true SK287243B6 (sk) | 2010-04-07 |
Family
ID=9897025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK143-2003A SK287243B6 (sk) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040087629A1 (sk) |
| EP (1) | EP1305310B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004505969A (sk) |
| KR (1) | KR100754701B1 (sk) |
| CN (2) | CN1455777A (sk) |
| AP (1) | AP1813A (sk) |
| AT (1) | ATE386739T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001276502A1 (sk) |
| BG (1) | BG107603A (sk) |
| BR (1) | BR0112983A (sk) |
| CA (1) | CA2417818A1 (sk) |
| CY (1) | CY1107421T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301281B6 (sk) |
| DE (1) | DE60132897T2 (sk) |
| DK (1) | DK1305310T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ3417A1 (sk) |
| EA (1) | EA005295B1 (sk) |
| EC (1) | ECSP034466A (sk) |
| ES (1) | ES2299498T3 (sk) |
| GB (1) | GB0019223D0 (sk) |
| HK (1) | HK1057360A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030067A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300724A3 (sk) |
| IL (2) | IL154274A0 (sk) |
| MA (1) | MA25831A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03001083A (sk) |
| NO (1) | NO324598B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ524029A (sk) |
| PL (1) | PL360693A1 (sk) |
| PT (1) | PT1305310E (sk) |
| SK (1) | SK287243B6 (sk) |
| UA (1) | UA76719C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002012231A1 (sk) |
| YU (1) | YU14503A (sk) |
| ZA (1) | ZA200300960B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| SG47100A1 (en) * | 1994-02-10 | 1998-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019223.7A patent/GB0019223D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020937A patent/UA76719C2/uk unknown
- 2001-08-03 CA CA002417818A patent/CA2417818A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 US US10/343,871 patent/US20040087629A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 DE DE60132897T patent/DE60132897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 IL IL15427401A patent/IL154274A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 NZ NZ524029A patent/NZ524029A/en unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276502A patent/AU2001276502A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 YU YU14503A patent/YU14503A/sh unknown
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003506 patent/WO2002012231A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 JP JP2002518206A patent/JP2004505969A/ja active Pending
- 2001-08-03 EA EA200300232A patent/EA005295B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 MX MXPA03001083A patent/MXPA03001083A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 AT AT01954155T patent/ATE386739T1/de active
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002735A patent/AP1813A/en active
- 2001-08-03 CZ CZ20030315A patent/CZ301281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 PL PL36069301A patent/PL360693A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 EP EP01954155A patent/EP1305310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 PT PT01954155T patent/PT1305310E/pt unknown
- 2001-08-03 KR KR1020037001603A patent/KR100754701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DK DK01954155T patent/DK1305310T3/da active
- 2001-08-03 ES ES01954155T patent/ES2299498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 SK SK143-2003A patent/SK287243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 HU HU0300724A patent/HUP0300724A3/hu unknown
- 2001-08-03 CN CN01815599A patent/CN1455777A/zh active Pending
- 2001-08-03 BR BR0112983-0A patent/BR0112983A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 CN CN200910225949A patent/CN101712678A/zh active Pending
- 2001-08-03 DZ DZ013417A patent/DZ3417A1/fr active
-
2003
- 2003-02-03 NO NO20030531A patent/NO324598B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 IL IL154274A patent/IL154274A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 MA MA27023A patent/MA25831A1/fr unknown
- 2003-02-03 HR HR20030067A patent/HRP20030067A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-04 ZA ZA200300960A patent/ZA200300960B/en unknown
- 2003-02-04 EC EC2003004466A patent/ECSP034466A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107603A patent/BG107603A/bg unknown
- 2003-10-24 HK HK03107711A patent/HK1057360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-23 CY CY20081100450T patent/CY1107421T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1305312B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| BG107607A (bg) | Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
| EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| SK1452003A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| SK287243B6 (sk) | Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom | |
| SK17152002A3 (sk) | Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo | |
| US20040038968A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110803 |